NO123529B

NO123529B - Fremgangsmate ved fremstilling av 1-substituerte 5-nitroimidazol-2-ylalkyl-carbamater

Info

Publication number: NO123529B
Application number: NO163799A
Authority: NO
Inventors: George Gal
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1965-07-07
Filing date: 1966-07-06
Publication date: 1971-12-06
Also published as: NL6609553A; DE1620019A1; BR6681061D0; DK139198B; CH498125A; BE683795A; DK139198C; SE328298B; FI46071C; ES329174A1; IL25952A; GB1153346A; FI46071B; US3458528A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-substituerte 5-nitroimidazol-2-yralkyl-carbamater.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved. fremstilling av nye 1-substituerte 5-nitroimidazol-2-ylalkyl-carbamater fra hydroxyalkylimidazoler.

l-substituert-5-nitroimidazol-2-ylalkyl-carbamater har en høy

grad av antiparasittisk virksomhet og er nyttige ved behandling av parasittiske lidelser, f.eks. trichomoniasis, enterohepatit is og schistosomiasis. Visse av dem er også virksomme mot anoebiasis og trypanosomiasis såvel som PPLO-organismene. Visse av forbindelsené fremstilt ifølge oppfinnelsen viser ogsa antibakteriell virksomhet.

Flere fremgangsmåter har vært utviklet for fremstilling av slike carbamater, men ikke alle av dem er helt tilfredsstillende og forsk-ningen fortsetter med det mål å utvikle forbedrede synteser. Det er et mål ved foreliggende oppfinnelse å skaffe en ny og meget tilfreds stillende syntese av 1 -substit uert-5-nitroimidazol-2-ylakyl-carbamater og N-substituerte og N,N-disubstituerte derivater derav. Et ytterligere mål er å skaffe en syntese som anvender lett til-gjengelige utgangsmaterialer. Et ytterligere mål er å skaffe en fremgangsmåte som gir de ønskede carbamater i høyt utbytte.

I henhold til foreliggende oppfinnelse har det nu vist seg at 1-substituert;-5-nitroimidazol-2-y-lalkyl-carbamater lett kan. fremstilles fra 1-substituert-2-hydroxyalkyl-5-imidazoler ved en to-trinns fremgangsmåte som innbefatter omsetning av 2-hydroxyalkyl-5-nitroimidazol med fenoxycarbonylklorid eller fenoxythiocarbonylklorid for å danne et nitroimidazolyl-alkylfenylcarbonat eller

-fenylthionocarbonat med ammoniakk eller med et primært eller sekundært amin. Denne fremgangsmåte kan anskueliggjøres ved følg-ende prosesskjema :

hvor R^er laverealkyl eller alkanoyloxy-laverealkyl,

Q er laverealkylen,

M er oxygen eller svovel, og

R2og R_ er hydrogen, hydroxy-laverealkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxy eller amino•

Ved det første trinn i denne nye syntese omsettes et l-R^-2-Q0H-5-nitroimidazol og enten et fenoxycarbonylhalogenid eller fénoxy-thiocarbonylhålogenid, som fenoxycarbonylklorid eller fenoxythiocarbonylklorid, eller de respektive bromider med hverandre i et passende oppløsningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel. Disse carbonylkloridreaktanter betegnes ofte i faget, og i foreliggende beskrivelse, som fenylklorformiat og fenylthioklorformiat. Det er bekvemt å anvende et overskudd av organisk tertiært amin,

som pyridin, et picolin eller lutidin, trialkylamin eller dimethyl-anilin, som både oppløsningsmiddel og syrebindende middel. Dette er imidlertid ikke vesentlig,og andre oppløsningsmidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene kan anvendes, eksempler på hvilke er tetrahydrofuran, dioxan, toluen, kloroform og lignende, sammen med tilstrekkelig tertiært amin eller alkalimetallhydroxyd til å binde den frigjorte syre.

Det foretrekkes å anvende et lite molart overskudd av carbonylhalogenid, passende carbonylklorid eller thiocarbonylklorid, som thiocarbonylkloridreaktant for å få de beste resultater i de fleste tilfeller, skjønt stort sett ekvimolare mengder gir tilfredsstillende utbytter og kan anvendes om ønskes. Molare overskudd på ca. 1 - 10%, og fortrinnsvis 2 -5%, av fenylklorformiat eller fenyl-thioklorf ormiat gir meget tilfredsstillende resultater. Prosessen utføres i alminnelighet ved en temperatur mellom ca. -15°C og 50°C. Reaksjonen er exoterm, og det foretrekkes å bringe reaktantene sammen i kulden, dvs. ved temperaturer fra -15°C til +15°C, og derpå fullføre reaksjonen ved temperaturer fra værelsetemperatur til +50°C efter at den første exoterme fase er avsluttet. Under disse betingelser er dannelsen av det ønskede carbonat eller thiocarbonat av formelen II praktisk talt fullstendig i fra 1/2 til 5 timer når Q er methylen. Når Q er 1-ethylen, er lengre reaksjonstider opp til ca. 30 timer optimale.

Efter avslutning av reaksjonen kan carbonatet eller thiono-carbonatet av formel II utvinnes som et fast stoff ved anvendelse av metoder som er kjent i faget. i alminnelighet er carbonatene og thionocarbonatene uoppløselige i vann, og en bekvem metode for å utvinne dem er å helle reaksjonsblandingen i isvann og derved be-virke felning av de ønskede forbindelser. Når slike produkter skal overføres direkte til carbamater, kan de anvendes direkte uten ytterligere rensning. i virkeligheten bør utstrakt rensning av fenylthionocarbonatene unngåes da slike forbindelser er tilbøyelige til

å være ustabile.

Representative eksempler på de nye fenylcarbonater og fenyl-thionocarbonater som kan fåes på denne måte, er 1-methyl-2-hydroxy- methy1-5-nitroimidazol-f enylcarbonat, 1-ethyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol-fenylthionocarbonat, l-propyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol-fenylthionocarbonat, l-methyl-2-(l-hydroxyethyl)- 5-nitroimidazol-fenylcarbonat og l-(2-acetoxyethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol-fenylcarbonat.

Ved et annet trinn i denne nye fremgangsmåte overføres fenyl-carbonatene og fenylthionocarbonatene av formel II til 1-substituert-imidazol-2-ylalkylcarbamater ved å bringe dem i kontakt med et amin i et passende oppløsningsmiddel. Valget av amin er ikke kritisk og ammoniakk selv kan anvendes, i hvilket tilfelle grunncarbamatet eller -thionocarbamatet dannes, eller et primært eller sekundært amin, i hvilket tilfelle et substituert carbamat eller thionocarbamat fåes. Naturen av aminreaktanten vil selvsagt bestemme betyd-ningen av symbolene R2og R (i formel II) i carbamat-sluttproduktet.

Når grunncarbamatet skal dannes, dvs. hvor R^og R«er hydrogen, omsettes fenylcarbonatet eller fenylthionocarbonatet med ammoniakk. I de tilfelle hvor et l-laverealkyl-5-nitroimidazol-carbamat fremstilles (dvs. hvor R^ „ og R 3 er laverealkyl og M er oxygen), er det bekvemt å utføre reaksjonen i et stort overskudd av flytende ammoniakk som også tjener som oppløsningsmiddel. Dette kan gjøres ved værelsetemperatur i et lukket system, men det foretrekkes å utføre reaksjonen ved ca. -35° til -40°C, dvs. ved kokepunktet for flytende ammoniakk. Efter avslutning av reaksjonen får ammoniakken lov til å koke bort, og det l-laverealkyl-5-nitroimidazol-2-ylalkyl-carbamat som er tilbake, utvinnes og renses ved vanlige metoder.

Ved fremstilling av det usubstituerte thionocarbamat fåes imidlertid de beste resultater ved å anvende ca. 2 mol ammoniakk pr. mol thionocarbonat, og utføre reaksjonen ved omtrent værelsetemperatur i et oppløsningsmiddel som kloroform eller dioxan. Det har vist seg bekvemt å fjerne fenolen som dannes som biprodukt, ved ekstraksjon med ether-petrolether hvori carbamatet er praktisk talt uoppløselig.

Når andre aminer anvendes, foretrekkes det å utføre prosessen

i et organisk oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Oppløsningsmidler som dioxan, kloroform, tetrahydrofuran eller ethylenglycol-dimethylether er typiske eksempler på passende oppløsningsmidler. Gode resultater fåes ved å anvende enten ekvimolare mengder av reaktantene eller å anvende et molart overskudd av aminet, idet fra ca. 1,5 - 5 mol amin pr. mol fenylcarbonat eller thionocarbonat foretrekkes. Reaksjonen er praktisk talt fullstendig

i løpet av fra ca. 1 til 8 timer ved værelsetemperatur, skjønt de optimale betingelser vil variere noe avhengig av det anvendte amin.

Foreliggende fremgangsmåte gir høye utbytter av imidazolalkyl-carbamater,av formel III. Under foretrukne betingelser er utbyttene over 75% av det teoretiske.

I tilfelle hvor fenylcarbonat-mellomproduktet av formel II har en acyloxyalkylsubstituent i 1-stillingen på imidazolringen (dvs. R er acyloxyalkyl), må denne ester selvsagt hydrolyseres med base når den 1-hydroxyalkylerte forbindelse ønskes. Dette oppnåes ved å anvende et overskudd av amin i den carbamatdannende reaksjon, og utføre reaksjonen ved mellom ca. 15 - 4o°C i et oppløsnings-middel. Når på lignende måte en 1-carboxyalkylert forbindelse fremstilles ved denne fremgangsmåte, og det er ønskelig å få den tilsvarende 1-carboxyforbindelse, kan dette oppnåes ved å anvende et overskudd av amin i den carbamatdannende reaksjon under de ovenfor angitte betingelser.

Representative eksempler på imidazolylalkylcarbamatene som kan fremstilles ved denne fremgangsmåte, er: 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat, 1-(1-methy1-5-nit roimidazol-2-yl)-ethy1-carbamat, l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-thionocarbamat og 1-methyl-5-nit roimidazol-2-yImet hyl-hydroxycarbarnat.

Nedenstående tabell viser den uventede tekniske effekt av fremgangsmåteforbindelsene sammenlignet med de mest aktive forbindelser ifølge nederlandske patentansøkninger 6 409 117 og 6 409 120. De i tabellen angitte verdier refererer seg til aktivitetsdata in vivo. Som det fremgår av tabellen, er visse fremgangsmåteforbind-elser, særlig forbindelsene 1, 2, 4 og 7»meget mere effektive enn forbindelsene ifølge ovennevnte nederlandske ansøkninger.

Følgende eksempler skal gies for å belyse oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

1- methyl- 5- nitroimidazol- 2- ylmethylcarbamat

15,9 ml tørr pyridin og 4,87 g (0,031 mol) l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol tilsettes til en kolbe forsynt med rører, termometer og tilsetningstrakt. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur til det faste stoff er oppløst og avkjøles så til 0°C. 5,05 g (0,0322 mol)<.>fenylklorformiat tilsettes til den omrørte opp-løsning i løpet av 80minutter mens temperaturen holdes ved 5 - 10° C ved utvendig avkjøling. Efter avslutning av tilsetningen om-røres reaksjonsblandingen ved ca. 25°C i 2,5 timer. Den helles så i 60 ml isvann under god omrøring. Den dannede suspensjon omrøres i 40 minutter, og det dannede faste l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-fenylcarbonat oppsamles ved filtrering. Det faste stoff vaskes omhyggelig med vann og tørres i vakuum ved 50°C. Man får et utbytte på 8,24 g med smeltepunkt 92 - 95°C. Omkrystållisasjon fra 1:3 methanol-hexan gir rent produkt med smeltepunkt lOO - 100,5°C.

23,5 g l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylfenylcarbonat tilsettes til lOO ml omrørt flytende ammoniakk i en kolbe avkjølt til ca. -6o°C. Tilsetningen utføres ved -6o°C i løpet av 5 minutter.Blandingen oppvarmes til mellom -33°C og -35°C og omrøres under forsiktig tilbakeløp i 6 timer. Ammoniakken får lov til å koke av i løpet av 15 timer, og kolben anbringes så under 10 - 14 mm vakuum i IO minutter for å fjerne de siste spor av ammoniakk.

En blanding av 25 ml ether og 25 ml petrolether tilsettes så til reaksjonskolben, og blandingen omrøres i. 30 minutter. Det faste l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat fjernes ved filtrering, vaskes med 25 ml av 1:1 ether-petroletherblanding, og tørres i vakuum ved 4o°C. Der fåes 16,8 g carbamat med smeltepunkt l6l,5 - 164 C. Omkrystållisasjon fra varm aceton (inneholdende 5% vann) gir praktisk talt rent materiale med smeltepunkt 167,5 -168,5°C.

Eksempel 2

l-( l- methyl- 5- nitroimidazol- 2- yl)- ethylcarbamat

3,26 g fenylklorformdat tilsettes i løpet av 20minutter til en oppløsning av 3,65 g l-methyl-2-(1-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol i 11 ml pyridin. Blandingen får så lov til å oppvarmes til værelsetemperatur og omrøres så ved værelsetemperatur i ca. 2 dager. Den helles så i 60 ml isvann, og det dannede faste produkt utvinnes ved

filtrering, hvorved man får 5,9 g 1-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-ethylfenylcarbonat. Produktet omkrystalliseres fra diethylether, hvilket gir et praktisk talt rent materiale med smeltepunkt 79 - 83°c..

0,46 g av det således erholdte carbonat oppløses i 10 ml kloroform, og den dannede oppløsning tilsettes dråpevis til IO ml flytende ammoniakk avkjølt i et tørrisbad. Det omrøres i 1/2 time, og blandingen får så lov til å oppvarmes til værelsetemperatur.

Det dannede faste produkt fjernes ved filtrering. Filtratet inndampes til tørrhet for å gi ytterligere produkt. Disse to faste materialer forenes og omkrystalliseres fra 5 ml ethylacetat, hvilket gir 0,2 g l-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-ethylcarbamat, med smeltepunkt 156 - 158,5°C.

Eksempel 3

1- methyl- 5- nit roimidazol- 2- ylmethylthionocarbamat

5,17 g fenoxythiocarbonylklorid tilsettes dråpevis til en kold oppløsning av 4,71 g l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol i 15 ml pyridin. Under tilsetningen avkjøles pyridinoppløsningen i et isbad. Efter at ca. 1/3 av carbonylkloridet var tilsatt, tilsettes 10 ml pyridin til reaksjonsblandingen. Efter at tilsetningen er fullstendig, får blandingen lov til å oppvarmes til værelsetemperatur og omrøres i 3,5 timer. Den helles så i ca. et like stort volum av en isvannblanding. Et gummiaktig bunnfall dannes.Vannet fradekanteres fra bunnfallet, og det faste stoff tritureres med 70 ml methanol. 70 ml vann tilsettes, og det faste produkt fjernes ved filtrering. Det omkrystalliseres fra benzen-hexan, hvilket gir 1-methyl-5-nit roimidazol-2-ylmethyl-fenylthionocarbonat med smeltepunkt 92 - 98°C. Ved videre omkrystallisasjon fra benzen-hexan smelter produktet ved 103 - 105,5°C.

48,6 ml 1 M ammoniakk i kloroform tilsettes til en oppløsning av 6,98 g l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-fenylthioncarbonat i 100 ml kloroform. Den dannede oppløsning får lov til å stå i ca. 14 timer ved værelsetemperatur, og det faste produkt fjernes ved filtrering. Det er praktisk talt rent 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylthionocarbamat med smeltepunkt 155 - 159°C. Produktet kan renses ytterligere ved omkrystållisasjon fra ethylacetat .

Eksempel 4

l- methyl- 5- nitroimidazol- 2- ylmeth. ylcarbazat

En blanding av 5 g l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylinethyl-fenylcarbonat, fremstilt som i eksempel 1,. 0,5 ml 95%-ig hydrazin og 25 ml kloroform omrøres ved værelsetemperatur il time. Ved ut-løpet av denne tid fjernes det faste materiale ved filtrering, hvilket gir 3,8 g materiale med smeltepunkt lOl - 105°C. Dette produkt tørres i vakuum ved 68°C for å fjerne fenol og omkrystalliseres så fra vann, hvilket gir praktisk talt rent l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylméthylcarbazat med smeltepunkt 135 - l40°C.

Eksempel 5

i-( 1'- methyl- 5'- nitroimidazol- 2'- yl)- ethylcarbamat

En oppløsning av 0,01 mol l-methyl-2-(1'-hydroxyethyl)-5-.nitroimidazol i 25 ml tørr pyridin omrøres ved 0°C og 1,85 g (0,012 mol) fenylklorformiat tilsettes langsomt. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 - 4 timer ved værelsetemperatur og felles i ca. 200 ml vann.- Blandingen avkjøles over natten, og bunnfallet av l-(1'-methyl-5'-nit roimidazol-2 *-yl)-ethylfenylcarbonat f raskilies ved filtrering.

En oppløsning av O,005 mol l-(1'-methyl-5'-nitroimidazol-2* - yl)-ethylfenylcarbonat i IO ml kloroform avkjøles i et isbad og mettes med tørr ammoniakk. Dette får loy til å stå i 5 dager ved 5°C. l-(1'-methyl-5'-nitroimidazol-2'-yl)-ethylcarbamat med smeltepunkt 156,5 - l6o°C fåes som et krystallinsk bunnfall.

Eksempel 6

1- methyl- 5- nit roimidazol- 2- yImethyl- N- 2'- hydroxyethylearbarnat

1,22 g ethanolamin tilsettes ved 15°C til en oppløsning av 2,93 g l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylfenylcarbonat, fremstilt som i eksempel 1, i 10 ml kloroform. Blandingen omrøres i 7 timer, og ved utløpet av denne tid fjernes det faste produkt ved filtrering. Omkrystållisasjon fra ethylacetat gir 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-2*-hydroxyethylearbamat med smeltepunkt 132 - 135°C.

Eksempel 7

l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N',N'-diethylaminoethyl)-carbamat

15,5 g (0,02 mol) l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylfenyl-

carbonat, fremstilt som i eksempel 1, oppløses i 70 ml kloroform, og 2,68 g (0,023 mol) diethylaminoethylamin tilsettes. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i'5timer, avkjøles og får stå i 18 timer. 170 ml kloroform t.ilsettes, og blandingen, ekstraheres med mettet vandig.kaliumbicarbonatoppløsning. Kloroformekstraktet vaskes med vann, og oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk. En porsjon på 0,1 g..av., den gjenværende brune olje oppløses i methyle.thylketon. En oppløsning av 8,53. 9 p-t.oluensulf onsyre i 80-ml . methylethylketon fremstilles. Et overskudd av p-toluensulfonsyreoppløsning.

(dvs. over 2 mol pr. mol carbonatderivat) tilsettes, og. blandingen får lov til å avkjøle. Oppløsningen inndampes til tørrhet, og 5 ml methylethylketon tilsettes. Efter henstand ved 0°C fåes di-p-toluensulfonsyresaltet av l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-(N* ,N*-diethylaminoethyl)-carbamat med smeltepunkt 101 103QC.

Eksempel 8

1- methyl- 5- nit roimidazol- 2- yImethyl- N- hydroxycarbarnat

0,386 g natrium oppløses i 40 ml methanol,, og oppløsningen av-kjøles i et isbad. 1,17 g hydroxylamin-hydroklorid tilsettes til den kolde methanoloppløsning. Til den dannede blanding tilsettes der i løpet av 45 minutter 2,33 g 1-methyl-5-nitroimidazol-2- yl methylfenylcarbonat, fremstilt som i eksempel 1, i 60 ml methanol. Den dannede blanding holdes i 1.5 timer ved kjøleskaptemperatur og derpå fjernes det faste materiale ved filtrering. Det faste materiale vaskes med alkohol og derpå med hexan og tørres , hvorved man _. får l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxycarbamat med smeltepunkt I89 - 190°C.

Eksempel 9

l-( 2'- acetoxyethyl)- 5- nit roimidazol- 2- ylmethyl- N- hydroxycarbamat

3,66 g l-(2'-acetoxyethyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-fenylcarbonat oppløses i 20 ml methanol og behandles, med friskt fremstilt hydroxylamin fra 0,72 g hydroxylamin-hydroklorid og 0,6 g natriummethoxyd i 20 ml methanol. Residuet omkrystalliseres.fra ethanol, hvilket gir l-(2•-acetoxyethyl)-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxycarbamat med smeltepunkt 153 - 155°C.

Eksempel IO

1- methyl- 5- nitroimidazol- 2- ylmethyl- N- hydroxythionocarbamat .

5,179fenoxythiocarbonylklorid tilsettes dråpevis til en kold

oppløsning av 4,71 g l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroiraidazol i 15 ml pyridin. Under tilsetningen avkjøles pyridinoppløsningen i et isbad. Efter at ca. 1/3 av carbonylkloridet er tilsatt, tilsettes IO ml pyridin til reaksjonsblandingen. Efter at tilsetningen er avsluttet får blandingen lov t il å oppvarmes til værelsetemperatur og omrøres i 3,5 timer. Den helles så i et like stort volum

isvannblanding. Et gummiaktig bunnfall dannes. Vannet fradekanteres fra dette bunnfall, og det faste stoff tritureres med 70 ml methanol. 70 ml vann tilsettes, og det faste produkt fjernes ved filtrering. Det omkrystalliseres fra benzen-hexan, hvorved man får 1-methyl-5-nitroimidazol-2-yImethylfenylthionocarbonat med smeltepunkt 92 - 98°c. Ved videre omkrystållisasjon fra benzen-hexan smelter produktet ved 103 - 105,5°C.

0,56 g (0,005 mol) kalium-t-butoxyd oppløses i 20 ml ethanol og 0,35 g (0,005 mol) hydroxylamin-hydroklorid tilsettes, og blandingen omrøres i 5 minutter. 0,732 g (0,0025 mol) 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-fenylthionocarbonat tilsettes, og blandingen får lov til å stå i 1 time. Oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk og vann tilsettes til residuet, hvilket gir 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-N-hydroxythionocarbamat med smeltepunkt 94 - 95°C under spaltning.

Utgangsmaterialene som anvendes ved foreliggende fremgangsmåte, fremstilles på følgende måte:

Metode 1

1- butyl- 5- nit roimidazol

24,2 g (0,2l4 mol) 4(5)-nitroimidazol oppvarmes med 25,0 g (0,11 mol) n-butyltosylat i 1 time ved l8o - 190°C og avkjøles, hvorved man får et hårdt fast stoff. Blandingen rystes med 175 ml 2,5 N vandig nat riumhydroxyd inntil den er oppløst og fortynnes med 175 ml vann, hvilket gir et oljeaktig bunnfall. Blandingen ekstraheres med ether, etherekstraktet vaskes med 2,5 N vandig saltsyre og vann. Den vandige syrevask behandles med overskudd av vandig natriumhydroxyd og ekstraheres med ether. Sistnevnte etherekstrakt inndampes til tørrhet og omkrystalliseres fra petrolether, hvilket gir l-butyl-5-nitroimidazol med smeltepunkt 51 - 54°C.

Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra methyl-tosylat, ethyltosylat og propyltosylat istedenfor n-butyltosylat, fåes det tilsvarende 1-methyl-5-nitroimidazol, 1-ethyl-5-nitroimida-

zol og 1-propyl-5-nitroimidazol.

Metode 2

l-( 2'- hydroxyethyl)- 5- nitroimidazol

78 g (0,615 mol) 5-nitroimidazol oppløses i 1500ml eddiksyre under tilsetning av 72 ml (0,57 mol) bortrifluorid-etherat. 175 ml (2,5 mol) ethylenoxyd i 175 ml hexan i en dråpetrakt forsynt med en kold finger, tilsettes langsomt i løpet av 1 time til ovenstående oppløsning som holdes ved 32 - 35°C med et vannkjølebad. Blandingen konsentreres under høyvakuum til lOO - 150 ml. Residuet fortynnes med 150 ml vann, nøytraliseres til pH 7 med vandig natriumhydroxyd og ekstraheres med 1,5 1 ethylacetat. Ekstraktet tørres og inndampes, hvorved man får l-(2'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol. Det er bekvemt å isolere forbindelsen som hydrokloridet. Hydrogenklorid føres gjennom ethylacetatekstraktet, og 1-(2'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazolium-hydroklorid isoleres og har smeltepunkt 172 - 175°C

Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra 1,2-epoxypropan, 1,2-epoxybutan, 1,2-epoxypentan, 1,3-epoxypropan, 1,3-epoxybutan og 1,3-epoxypentan istedenfor ethylenoxyd, fåes den tilsvarende l-(2•-hydroxypropyl)-5-nitroimidazol, l-(2•-hydroxybutyl)-5-nitroimidazol, l-(2'-hydroxypentyl)-5-nitroimidazol, l-(3'-hydroxypropyl)-5-nit roimidazol, 1-(3'-hydroxybutyl)-5-nit roimidazol og l-(3'-hydroxypentyl)-5-nitroimidazol.

Metode 3

l-( 2'- oxopropyl)- 5- nitroimidazol

17,1 g (0,1 mol) l-(2'-hydroxypropyl)-5-nitroimidazol opp-løses i 500 ml dimethylsulfoxyd og oppvarmes med 8 ml tørr pyridin og 4 ml trifluoreddiksyre og 6l,8 g (0,3 mol) dicyclohexylcarbodiimid i 8 timer ved i5 - 20°C.Blandingen behandles med et overskudd av oxalsyre, filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under et vakuum på under 1 mm kvikksølv. Blandingen taes opp i vann, nøytraliseres med vandig natriumhydroxyd til pH 8 - 9 og ekstraheres omhyggelig med ethylacetat. Ekstraktet blir efter tørring over natriumsulfat, behandlet med tørt gassformig hydrogenklorid og 1-(2'-oxopropyl)-5-nitroimidazolium-hydroklorid (smeltepunkt 198 - 200°C) felles og fjernes ved filtrering. Denne forbindelse overføres til den fri base (smeltepunkt 100°C) ved omrøring med en mettet oppløsning av natriumbicarbonat.

Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra l-(2'-hydroxybutyl)-5-nitroimidazol, l-(2'-hydroxypentyl)-5-nit roimidazol, l-(3'-hydroxybutyl)-5-nitroimidazol og 1-(3'-hydroxypentyl)-5~nitroimidazol, istedenfor l-(2•-hydroxypropyl)-5-nitroimidazol, fåes den tilsvarende l-(2•-oxobutyl)-5-nitroimidazol, l-(2•-oxopentyl)-5-nitroimidazol, l-(3'-oxobutyl)-5-nitroimidazol og l-(3'-oxopentyl)-5-nitroimidazol.

Metode 4

1-( 2'- acetoxypropyl)- 5- nit roimidazol

11,2 g (0,054 mol) 1-(2 *-hydroxypropyl)-5-nitroimidazolium-hydroklorid oppvarmes under tilbakeløp i 100 ml eddiksyreanhydrid i 1 time. Blandingen konsentreres så, og residuet oppløses i ether. Etheroppløsningen behandles med vandig hydrogenklorid, hvilket gir l-(2'-acetoxypropyl)-5-nitroimidazolium-hydroklorid med smeltepunkt166 - 175°C.

Metode 5

1-( 2 ' - acetoxyethyl)- 5- nitroimidazol

55 g (0,35 mol) l-(2'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol oppløses i 200 ml pyridin og behandles med 50 ml eddiksyreanhydrid. Oppløsningen oppvarmes under tilbakeløp i 1 time og konsentreres så under nedsatt trykk, hvorved man får 1-(2•-acetoxyethyl)-5-nitroimidazol med smeltepunkt 6l - 62°C.

Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra l-(2'-hydroxybutyl)-5-nit roimidazol, 1-(2'-hydroxypentyl)-5-nit roimidazol, 1-(3'-hydroxybut yl)-5-nit roimidazol, 1-(3'-hydroxypentyl)-5-nit roimidazol og 1-(3'-hydroxypropyl)-5-nitroimidazol, istedenfor l-(2'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol, fåes den tilsvarende 1-(2'-acetoxy-butyl)-5-nitroimidazol, 1-(2'-acetoxypentyl)-5-nitroimidazol, 1-(3' - acetoxybutyl)-5-nitroimidazol, 1-(3'-acetoxypentyl)-5-nitroimidazol og l-(3'-acetoxypropyl)-5-nitroimidazol.

Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra propion-syreanhydrid, smørsyreanhydrid eller valeriansyreanhydrid istedenfor eddiksyreanhydrid sammen med hvilken som helst av de før nevnte 1-(2•-hydroxyalkyl)-5-nitroimidazoler, fåes den tilsvarende l-(2'-alkanoyloxyalkyl)-5-nit roimidazol.

M etode 6

5- nitroimidazol- 1- yleddiksyre

1,5 g (0,01 mol) l-(2'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol taes opp

i 15 ml vann og behandles med 5,2 ml kromsyre/svovelsyreblanding (27 g kromtrioxyd og 2,35 ml konsentrert svovelsyre fortynnet til lOO ml med vann). Reaksjonsblandingen oppvarmes til 70°C i 1 time og får lov til å stå i 18 timer. Blandingen fortynnes med 200 ml vann og ekstraheres med kloroform. Oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk, og residuet taes opp i nat riumhydroxyd som ekstraheres med ether. Etherskiktet kastes. Nat riumhydroxydekstraktet syres med eddiksyre, ekstraheres med kloroform, og kloroformekstraktet inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får 5-nitroimidazol-1-yleddiksyre med smeltepunkt 225 - 230°C.

Metode 7

5- nit roimidazol- 1- yleddiksyre

15,7 g (0,1 mol) l-(2<*->hydroxyethyl)-5-nitroimidazol oppløses i 500 ml dimethylsulfoxyd og oppvarmes med 8 ml tørr pyridin og 4 ml trifluoreddiksyre og 6l,8 g (0,3 mol) dicyclohexylcarbodiimid i 8 timer ved 15 - 20°C. Blandingen behandles med overskudd av oxalsyre, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet ved en temperatur på 8o - 90°C under et vakuum på under 1 mm kvikksølv. Blandingen taes opp i vann, nøytraliseres med vandig natriumhydroxyd til pH 8 - 9 og ekstraheres omhyggelig med ethylacetat. Efter tørring over natriumsulfat behandles ethylacetatekstrakten med tørt gassformig hydrogenklorid og 5-nitroimidazol-1-ylacetaldehyd-hydrokloridet fjernes ved filtrering. 1,55 g (0,01 mol) av aldehyd-hydrokloridet oppløses i 30 ml vann, og 4 ml 2,5 N vandig nat riumhydroxyd tilsettes. 0,011 mol natriumhypo-klorit tilsettes, og blandingen får lov til å stå ved værelsetemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen syres så med eddiksyre og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakten blir, efter tørring over natriumsulfat , inndampet under' nedsatt trykk, hvorved man får 5-nitroimidazol-l-yleddiksyre med smeltepunkt 225 - 230°C.

Ved ovenstående fremgangsmåte, nen ved å gå ut fra l-(3'-hydroxypropyl)-5-nit roimidazol istedenfor l-(2•-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol, fåes den tilsvarende 5-nitroimidazol-l-ylpropionsyre.

Metode 8

Ethy1- 5- nit roimidazol- 1- ylacetat

22,6 g (0,2 mol) 5-nitroimidazol oppløses i 250 ml nitromethan og 26 ml (0,2 mol) bortrifluoridetherat tilsettes. Blandingen av-kjøles til 0°C og en oppløsning av 25 ml diazoeddiksyreester i 25 ml nitromethan tilsettes. Ytterligere 12 ml diazoeddiksyre tilsettes så, og oppløsningen konsentreres under nedsatt trykk. Residuet taes opp i ethylacetat, og ethylacetatoppløsningen vaskes med iskold vandig fortynnet ammoniakk. Et bunnfall av 5-nitroimidazol dannes og fraskilles ved filtrering. Filtratet vaskes omhyggelig med vann. Efter tørring av ethylacetatfasen over natriumsulfat , i^res tørr hydrogenkloiid raskt gjennom oppløsningen. Ethyl-5-nitroimidazol-l-ylacetat-hydroklorid med smeltepunkt 165 - 175°C fåes som et krystallinsk bunnfall.

Ester-hydrokloridet oppløses i vann hvorfra ethyl-5-nitroimidazol -1-ylacetat med smeltepunkt 76 - 77°C krystalliserer.

Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra methyldiazo-acetat , propyldiazoacetat eller benzyldiazoacetat istedenfor diazoeddiksyreester , fåes de tilsvarende methyl-, propyl- og benzyl-5-nit roimidazol-1-ylacetater.

Metode 9

Ethyl- 5- nit roimidazol- 1- ylpropionat

22,6 g (0,2 mol) 5-nitroimidazol oppløses i 250 ml nitromethan og 26 ml (0,2 mol) bortrifluoridetherat tilsettes. Blandingen av-kjøles til 0°C, og en oppløsning av 25 ml diazopropionsyreester i 25 ml nitromethan tilsettes. Ytterligere 12 ml diazopropionsyre tilsettes så, og oppløsningen konsentreres under nedsatt trykk. '*Resi-; duet taes opp i ethylacetat, og ethylacetatoppløsningen vaskes" med iskold vandig fortynnet ammoniakk. Et bunnfall av 5-nitroimidazol dannes og fraskilles ved filtrering. Filtratet vaskes omhyggelig med vann. Efter tørring av ethylacetatfasen over natriumsulfat, innføres tørr hydrogenkloridgass i oppløsningen.Ethyl-5-nitroimidazol-l-ylpropionat-hydroklorid fåes som et krystallinsk bunnfall.

Ester-hydrokloridet oppløses i vann hvorfra ethyl-5-nitroimidazol-1-ylpropionat krystalliserer.

Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra methyldiazo-propionat, propyldiazopropionat eller benzyldiazopropionat istedenfor diazopropionsyreester , fåes det tilsvarende methyl-5-ni-t roimidazol-1 - ylpropionat, propyl-5-nitroimidazol-1-ylpropionat og benzyl-5-nitroimidazol-l-ylproplonat.

Metode 10

5- nit roimidazo1- 1- yleddiksyre

IO g (0,05 mol) ethyl-5-nitroimidazol-l-ylacetat oppløst i

50 ml methanol behandles med 50 ml 1 N kaliumhydroxyd (0,05 mol) i 50 ml methanol. Efter lo minutter fortynnes oppløsningen med 50 ml ether, hvilket bevirker at kaliumsaltet krystalliserer. Det frafiltreres, vaskes med 50%-ig methanol-ether og tørres.

Dette kaliumsalt oppløses i 40 ml vann og syres langsomt med konsentrert saltsyre til pH 2 eller lavere. Den krystallinske syre frafiltreres, vaskes med vann og tørres og har smeltepunkt 226 -228°c.

U.V. ^3^°H 297,5 nu, 226,0mu; E \% ml 458,199

-CHo0H/HCl - f- f-<1%>- i- iz,

Ka& s. 266'°1ml

Metode 11

Ethyl- 5- nitroimidazol- 1- ylacetat

17,1 g (0,1 mol) 5-nitroimidazol-1-yleddiksyre taes opp i

200 ml ethanol og oppvarmes under tilbakeløp i 5 timer mens en lang-som strøm av tørt hydrogenklbrid føres gjennom reaksjonsblandingen. Ethanolen fjernes så ved fordampning under nedsatt trykk, og residuet krystalliseres fra aceton, hvorved man får ethyl-5-nitroimidazol-1-ylacetat-hydroklorid med smeltepunkt 1-65 - 175°C.

^1 --|s.terr-hydrokloridet oppløses i vann. Ved henstand i 10 minutter felles ethyl-5-nitroimidazol-l-ylacetat med smeltepunkt 76 - 77°C i krystallinsk form og isoleres ved filtrering.

Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å anvende methanol, propanol eller butanol istedenfor ethanol, fåes den tilsvarende methyl-, propyl- eller butylester.

Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra 5-nitroimidazol -1-ylpropionsyre istedenfor 5-nitroimidazol-1-yleddiksyre f fåes det tilsvarende ethyl-, methyl-, propyl- og butyl-5-nitroimidazol-1-ylpropionat.

Metode 12

5- nit roimidazol- 1- ylacetonitril

3,4 g (0,02 mol) 5-nitroimidazol-l-ylacetamid i 50 ml tørr benzen og 10 ml thionylklorid oppvarmes under tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmidlet og overskudd av thionylklorid fjernes ved fordampning under nedsatt trykk, og residuet oppløses i kloroform. Kloro-formen vaskes med fortynnet natriumcarbonatoppløsning og tørres over natriumsulfat. Tørr hydrogenkloridgass innføres i kloroformoppløs-ningen, og 5-nitroimidazol-l-ylacetonitril-hydroklorid isoleres som et krystallinsk bunnfall.

5-nitroimidazol-l-ylacetonitril-hydrokloridet behandles med natriumbicarbonatoppløsning.Blandingen ekstraheres med ethylacetat, og ethylacetatet fjernes under nedsatt trykk, hvorved man får 5-nitroimidazol-l-ylacetonitril.

Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å gå ut fra 5-nitroimidazol -1-ylpropionamid ist edenfor 5-nit roimidazol-1-ylacetamid, fåes det tilsvarende 5-nitroimidazol-l-ylpropionitril.

Metode 13

1- methyl- 2- hydroxymethyl- 5- nit roimidazol

27,9 g l-methyl-5-nitroimidazol og 30,1 g paraformaldehyd tilsettes til 154 ml dimethylsulfoxyd, og den dannede oppløsning for-segles i et glassforet rør. Oppløsningen oppvarmes ved HO°C i 24 timer, under rysting. Dimethylsulfoxydet fjernes ved destilla-sjon ved 53 - 56°C/2 mm. Residuet ekstraheres med 3 x 150 ml varm benzen. Benzenekstraktene forenes og avkjøles til værelsetemperatur. 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol krystalliserer og utvinnes ved filtrering. Utbyttet er 23 g med smeltepunkt 112 - ll4,5°C

Metode 14

1- methyl- 2- formy1- 5- nitroimidazol

lOO g (0,64 mol) l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol opp-løses i 3500 ml benzen ved 70°C. Der tilsettes i løpet av 20 minutter 46o g blytetraacetat (på forhånd vasket med iseddik og luft-tørret i mørke). Reaksjonsblandingen rystes ved 78°C i 8 timer, hvorunder hvitt, krystallinsk blydiacetat felles fra oppløsningen. Blandingen får lov til å stå over natten ved værelsetemperatur, og blydiacetatet fjernes så ved filtrering og vaskes med 2 x lOO ml benzen. Det forenede benzenfilt rat og vaskinger ekstraheres med

to 1 l's porsjoner mettet vandig kaliumbicarbonat, og derpå med

1500 ml vann, Vannekstraktene forenes og ekstraheres med 3 x 2500 ml's porsjoner kloroform.. Kloroformekstraktene vaskes tilbake indi-viduelt med 500 ml vann og forenes så med benzenoppløsningen og inndampes i vakuum til tørrhet. Residuet oppløses i 500 ml 10%-ig svovelsyre og varmes på dampkjegle ved 75 - 90°C i 35 minutter.

Den sure oppløsning avkjøles så til værelsetemperatur og nøy-traliseres med natriumbicarbonat. Denne vandige oppløsning ekstraheres så med 4 x 2500. ml*s porsjoner kloroform, og hver ekstrakt vaskes tilbake i sin tur med 500 ml vann. De organiske ekstrakter forenes og inndampes til tørrhet i vakuum. Det således erholdte krystallinske residuum oppløses i et minimalt volum kloroform og filtreres over ca. 250 g silicagel. Silicagelen elueres med 7500 ml methylendiklorid. Eluatet inndampes i vakuum, hvorved man får et residuum av praktisk talt rent l-methyl-2-formyl-5-nitroimidazol. Omkrystållisasjon av produktet fra 500 ml kokende hexan gir 79 g 1-methyl-2-formyl-5-nitroimidazol med smeltepunkt 90 - 94°C.

Metode 15

1- methyl- 2-( 1'- hydroxyethyl)- 5- nit roimidazol

En oppløsning av methylmagnesiumjodid fremstilles fra 4,5 g magnesium, 26,3 9 methyljodid og 90 ml diethylether. 2,8 mg av denne oppløsning fortynnes med 15 ml ether og tilsettes til en oppløs-ning av 0,5 g l-methyl-2-formyl-5-nitroimidazol I 20 ml diethylether. Blandingen kokes under tilbakeløp i 20 minutter. Ytterligere 15 ml diethylether tilsettes så, fulgt av 6,7 ml 0,5 N saltsyre. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum, hvorved man får 0,27 g 1-methyl-2-(1'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol. Dette materiale oppløses i ether, et like stort volum petrolether tilsettes, og den dannede oppløsning inndampes, hvorved man får krystallinsk l-methyl-2-(l•-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol .

Det sure vandige skikt ekstraheres med et like stort volum methylenklorid.Methylenkloridoppløsningen inndampes til et residuum som gjenoppløses i et minimalt volum methylenklorid. Et halvt volum petrolether tilsettes, og oppløsningen inndampes, hvorved man får et residuum av l-methyl-2-(1•-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol.

De således erholdte faste produkter forenes og oppløses i ethylacetat.Oppløsningen filtreres gjennom syrevasket aluminiumoxyd og filtratet inndampes til lite volum. 1-methyl-2-(1•-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol krystalliserer og har smeltepunkt 144 - l45°C, Det omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved man får ren 1-methyl-2-(1•-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol med smeltepunkt 145 - l47°C.

Metode 16

1- methyl- 2-( 1'- hydroxyethyl)- 5- nitroimidazol

Til en oppløsning av 1,5 g (0,01 mol) l-methyl-5-nitroimidazol-2- carboxaldehyd i 15 ml 1,2-dimethoxymethan ved 0°C inneholdende 1,33 ml bortrifluoridetherat tilsettes 0,99diazomethan i 50 ml diethyletheroppløsning dråpevis i løpet av ca. 20 minutter. Nitro-gengass utvikles. Efter omrøring i 1 time ved 0°C får oppløsningen lov til gradvis å oppvarmes til værelsetemperatur. Oppløsnings-midlet fordampes. lOO ml kloroform og 20 ml vann (inneholdende 5 ml 4 N ammoniumhydroxyd) tilsettes til residuet. Kloroformskiktet fraskilles, vaskes med lo ml vann, tørres over vannfritt natrium-sulf at og inndampes. Residuet kromatograferes på silicagel, hvorved man får 1-methyl-2-acetyl-5-nitroimidazol med smeltepunkt 98°C.

Til 1,83 g (0,01 mol) l-methyl-2-acetyl-5-nitroimidazol oppløst i 50 ml ethanol tilsettes 0,38 g hatriumborohydrid. Oppløsningen får lov til å stå over natten ved værelsetemperatur. Efter tilsetning av noen få dråper iseddik for å ødelegge uomsatt natriumborohydrid, tilsettes 20ml vann, og oppløsningen inndampes til ca. 20 ml. 1-methyl-2-(1 • -hydroxyethyl) -5-nitroimidazol fraskilles ved filtrering, vaskes med vann og lufttørres.

Ved ovenstående fremgangsmåte, men ved å anvende diazoethan, diazopropan eller fenyldiazomethan istedenfor diazomethan, fåes den tilsvarende l-methyl-2-(1'-hydroxypropyl)-5-nitroimidazol, 1-methyl-2-(1'-hydroxybutyl)-5-nitroimidazol og l-methyl-2-(1'-hydroxyfen-et-hyl) -5-nitroimidazol.

Metode 17

g-( 1- methyl- 5- nitroimidazol- 2^ yl)- benzylalkohol

6 g 2-benzylimidazol tilsettes til 17 ml konsentrert salpeter-syre i 75 ml eddiksyreanhydrid og kjøles i et isbad. Reaksjonsblandingen oppvarmes på dampbad i 30 minutter og helles så på knust is. Råproduktet ekstraheres med 3 x lOO ml kloroform. Den forenede klorofortnekstrakt vaskes med 3 x 15 ml vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i 5o ml aceton.Tilsetning av diethylether til blakningspunktet fører til

krystallisasjon av 2-benzyl-4(5)-nitroimidazol.

2,03 g 2-benzyl-4(5)-nitroimidazol og 1,3 g dimethylsulfat oppvarmes i 30 minutter ved 120°C. Efter avkjøling tilsettes lOO ml kloroform og 10 ml 4 N narriumhydroxydoppløsning. Kloroformekstrakten eftervaskes med 3 x 10 ml vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Det rå l-methyl-2-benzyl-5-nitroimidazol renses ved omkrystallisering fra ethanol.

3,22 g l-methyl-2-benzyl-5-nitroimidazol oppløses i en blanding av 45 ml vann og 15 ml svovelsyre.

5,25 g natriumdikromat-dihydrat i 30 ml vann tilsettes. 75 ml svovelsyre tilsettes slik at temperaturen holdes mellom 75 og 90°C.Oppvarmningen fortsettes i 1 time ved ca. 70°C. Reaksjonsblandingen helles så på knust is og konsentrert nat riumhydroxyd tilsettes til nøytralitet. produktet, l-methyl-2-benzoyl-5-nitroimidazol, frafiltreres.

Til 2,15 g 1-methyl-2-benzoyl-5-nitroimidazol i 100 ml ethanol tilsettes 0,28 g natriumborohydrid.Blandingen får lov til å stå over natten. Efter tilsetning av noen få dråper iseddik tilsettes 25 ml vann, og ethanolen fordampes. Produktet, a-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-benzylalkohol fjernes ved filtrering.

Metode l8

2-( l- methyl- 5- nitroimidazol- 2- yl)- ethanol

En blanding av 70 g (0,5 mol) 1,2-dimethyl-5-nitroimidazol,

75 g (2,5 mol) paraformaldehyd og 1 liter tørr dimethylsulfoxyd oppvarmes i en glassforet , vuggende autoklav ved 120 - 150°C over natten. Hovedmengden av dimethylsulfoxydet fjernes ved nedsatt trykk. Residuet oppløses i 400 ml 2,5 N saltsyre, og oppløsningen ekstraheres fullstendig med kloroform for å fjerne resten av dimethyl-sulf oxydet .Vannfasen innstilles på pH 7,5 ved tilsetning av 50%-ig natriumhydroxydoppløsning og ekstraheres igjen omhyggelig med kloroform. Ekstrakten tørres og konsentreres, hvorved man får et oljeaktig residuum som snart krystalliserer. Det faste stoff oppløses i litt ethylacetat, og oppløsningen mates på en kolonne av aluminiumoxyd. Eluering med ethylacetat og fordampning av oppløsningsmidlet gir 2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-ethanol med smeltepunkt 149 -I5i°c.

Amaks310 mV" (£ 88o°) 5 2-( l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-propan- 1,3-diol; sm.p. 123 - 125°C;

^maks310ml1'(É 90O0) ; og 2-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-propp-en-1-ol; sm.p. 140 - l42°C;

<*>ma£221 m^'fe 9900), 3,15 mn, (£ 9700).

Metode 19

3-( 1- methyl- 5- nitroimidazol- 2- yl)- prop- 2- en- l- al

En blanding av 0,1559(0,001 mol) l-methyl-2-formyl-5-nitroimidazol, 0,3049(0,001 mol) formylmethyltrifenylfosforan i 6 ml benzen oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer. Oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk, hvorved man får et krystallinsk residuum som oppløses i 75 ml ether. Oppløsningen vaskes med 1 N vandig saltsyre. Saltsyrefraksjonen gjøres alkalisk ved tilsetning av overskudd av kaliumbicarbonat, og den erholdte vandige oppløsning ekstraheres

med ether. Etherekstrakten tørres og oppløsningsmidlet fjernes. Residuet taes opp i varm benzen og kromatograferes på silicagel. Eluering med ether fulgt av omkrystållisasjon fra ethanol gir 3-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-en-l-al med smeltepunkt 147 - 149°C.

Metode 2Q

3-( l- methy1- 5- nitroimidazol- 2- yl)-prop-2-en-1-ol

8,29 g (0,046 mol) 3-(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-en-1- al taes opp i 2,2 liter ethanol og 0,979(0,026 mol) natriumborohydrid i 20 ml vann tilsettes, og blandingen får lov til å stå i 5 timer. Reaksjonsblandingen gjøres så nøytral mot pH-papir ved tilsetning av 7 ml iseddik og konsentreres under nedsatt trykk til 35 ml. De faste stoffer fraskilles ved filtrering. Produktet omkrystalliseres fra butanol, hvorved man får 3~(l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-prop-2-en-l-ol med smeltepunkt 132 - 134°C.

Metode 21

3-( 1- methyl- 5- nit roimidazol- 2- yl)- propanol

En blanding av 200 mg (0,001 mol) 3-(l-methyl-5-nitroimidazol-2- yl )^>rop-2-en-l-ol og 430 mg (0,0022 mol) kaliumazodicarboxylat i 15 ml methanol omrøres under nitrogen ved 15°C.0,264 ml (0,0044 mol) iseddik tilsettes, og den dannede oppløsning omrøres over natten. Oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk. Residuet oppløses i

5 ml vann, og oppløsningen ekstraheres kontinuerlig med kloroform i

1-2 timer. Ekstrakten tørres og konsentreres, hvorved man får et residuum. Residuet krystalliserer ved tilsetning av vann, hvorved man får 3-(1-methyl-5-nitroimidazol-2-yl)-propanol med smeltepunkt 170 - 175°C.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye forbindelser med den generelle formel:

hvor R^ er laverealkyl eller alkanoyloxy-laverealkyl, Q er laverealkylen, M er oxygen eller svovel, ogR^ ogR^ er hydrogen, hydroxyalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxy eller amino, karakterisert ved at en 2-hydroxyalkyl-imidazol av formelen:

hvor Q og R1 er som ovenfor angitt, omsettes med et carbonylhalogenid av formelen:

hvor M er som ovenfor angitt, og X er halogen, for å danne et imidazolylalkylcarbonat av formelen:

hvor M, Q og R^ er som ovenfor angitt, hvilket imidazolylalkylcarbonat omsettes med et amin av formelen:

hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt, og når R^ er alkanoyloxylaverealkyl, hydrolyseres eventuelt dette radikal til hydroxylaverealkyl.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-methyl-5-nit roimidazol-2-yImethyl-carbamat, karakterisert ved at 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol omsettes med fenylklorformiat i nærvær av et syrebindende middel for å danne l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol-fenylcarbonat som så behandles med ammoniakk. i