NO122644B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye kinonderivater.

Gjenstanden for foreliggende oppfin-nelse er fremstilling av 2,5-bis-etylen-imino-3,6-bis-acylamino-p-benzoekinoner. Acylaminogruppene inneholder særlig rester av alifatiske karbonsyrer med 2—6 kullstoffatomer, slik som f. eks. av eddiksyre, propionsyre eller smørsyre. Etylen-iminogruppen kan også være alkylert ved kullstoffatomene, fortrinnsvis med en metylgruppe.

Oppfinnelsen angår særlig 2,5-bis-etylenimmo-3,6-bis-acetylamino-p-benzoekinon med formelen

De nye benzoekinonforbindelser er virk-somme mot amøber, slik som f. eks. mot Entamoeba histolytica, samt mot bakterier og dertil viser de en utpreget tumorhem-mende virkning.

De nye forbindelser fåes når man omsetter 2,5-dihalogen-3,6-bis-acylamino-p-benzoekinoner med etyleniminer eller lar en metallforbindelse, særlig alkalimetall, slik som natriumforbindelser av karbon-syreamider innvirke på 2,5-bis-etylenimino-3,6-dihalogen-p-benzoekinoner. Blant di-halogenforbindelsene er særlig diklor- og dibromforbindelsene egnet.

Fortrinnsvis arbeider man i indifferente oppløsningsmidler, slik som dioksan, bensol og idet man går ut fra acylamino-benzoe-kinoner også i nærvær av alkoholer, slik som etyl-, isopropyl- eller butylalkohol eller isopropyleter.

Ved den sistnevnte omsetning med etyleniminer kan man også anvende kon-densasjonsmidler, slik som tertiære baser. Reaksjonen lar seg utføre ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur.

Utgangsstoffene er kjent eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte.

Kanonene som fåes ifølge fremgangs-måten kan anvendes som bakterisider samt som legemiddel, særlig ved kreftsykdommer eller sykdommer forårsaket av amøber, f. eks. i form av farmasøytiske preparater. Disse inneholder de nevnte forbindelser i blanding med et for enteral, parenteral eller lokal anvendelse egnet farmasøytisk organisk eller anorganisk bæremiddel. For dette kommer slike stoffer på tale som ikke reagerer med de nye forbindelser, slik som f. eks. gelatiner, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, benzylalkoholer, gummi, polyalkylen-glykoler, vaseliner, cholesterin eller andre kjente legemiddelbærere. De farmasøytiske preparater kan foreligge f. eks. som tab-letter, dragées, pulvere, salver, kremer, suppositorier eller i flytende form som opp-løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt har de sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpestoffer, slik som kon-serverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmiddel. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.

Oppfinnelsen beskrives i de følgende eksempler. Temperaturene er angitt i C-grader.

Eksempel 1:

43,65 g 2,5-diklor-3,6-bis-acetamino-p-benzoekinon suspenderes i 500 cm<3> dioksan. Under omrøring tildryppes en blanding av 33,5 g trietylamin og 25,5 cm<3> etylenimin i 100 cm<3> dioksan. Den innvendige temperatur stiger derved litt etter litt til 35°. Om-setningen er avsluttet etter 9 timers om-røring i vannbad ved 50°. Man skiller bunn-fallet fra, vasker det med etanol og oppløser de deri inneholdte krystaller av trietylaminhydroklorid ved omrystning med 200 cm<3> vann. Man suger på ny fra, vasker med vann og etanol, og tørker det således erholdte 2,5-bis-etylenimino-3,6-bis-acet-amino-p-benzoekinon. Dette danner røde krystaller med spaltningspunkt 203° og har formelen:

Eksempel 2:

31,92 g 2,5-diklor-3,6-bis-propionylamino-p-benzoekinon suspenderes i 340 cm<3 >dioksan. Under god omrøring tildryppes ved romtemperatur en blanding av 16,9 cm<3 >etylenimin og 22,25 g trietylamin i 65 cm<3 >dioksan innen 15—20 minutter. Temperaturen stiger litt etter litt til 40° og holdes etter at den eksoterme reaksjon er avsluttet videre i 7 timer på 45°. De gule krystaller av bis-propionylamino-diklorkinon er etter denne tid forsvunnet og i stedet er det oppstått en grøt av røde krystaller. Disse suges fra, vaskes med dioksan og suspenderes i 150 cm vann, for å skille fra det dannede trietylaminhydroklorid. De suspenderte krystaller isoleres igjen ved frasugning og vaskes med etanol. Det således erholdte 2,5-bis-etylenimino-3,6-bis-propionylamino-p-benzoekinon med formelen

smelter ved 213° under rask dekomponering.

Det som utgangsstoff anvendte 2,5-diklor-3,6-bis-propionylamino-p-benzoekinon kan fremstilles som følger: 62,1 g 2,5-diklor-3,6-diamino-p-benzoekinon suspenderes i 260 cm<3> propionsyre-anhydrid og tilsettes dråpevis 1,75 cm<3 >konsentrert svovelsyre. Temperaturen stiger ca. 5—10°. Deretter rører man 5 timer i vannbad ved 45° og lar stå natten over. Under isavkjøling tilsettes langsomt 200 cm<3> etanol og de dannede gule krystaller suges fra, vaskes grundig med etanol og omkrystalliseres av iseddik. Man får gule nåler av 2,5-diklor-3,6-bis-propionylamino-p-benzoekinon med smeltepunkt 253° (dekomponering).

Eksempel 3:

31,25 g 2,5-diklor-3,6-bis butyrylamino-p-benzoekinon suspenderes i 300 cm<3> dioksan.. Ved romtemperatur tildryppes en blanding av 15,3 cm<3> etylenimin og 20,33 g trietylamin i 60 cm<3> dioksan under om-røring i 20 minutter. Temperaturen stiger av seg selv til 35°. Deretter røres videre under oppvarming til 45° i ennå 7 timer. Det opparbeides som i eksemplene 1 og 2. Man får således røde krystaller av 2,5-bis-etylenimino -3,6 -bis -butyrylamino -p - benzoekinon med formelen

med smeltepunkt 214° (dekomponering).

Fremstillingen av det som utgangsstoff anvendte 2,5-diklor-3,6-bis-butyrylamino-p-benzoekinon som består av okergule krystaller med smeltepunkt 251—252° skjer idet man går ut fra 2,5-diklor-3,6-diamino-p-benzoekinon og smørsyreanhydrid analogt med fremstillingen av 2,5-diklor-3,6-bis-propionylamino-p-benzoekinon, som er beskrevet i eksempel 2.

Eksempel i:

I en suspensjon av 29,11 g 2,5-diklor-3,6-bis-acetamino-p-benzoekinon i 340 cm<3 >dioksan inndryppes en blanding av 23,3 cm<3 >C-metyl-etylenimin og 25,30 g trietylamin i 65 cm<3> dioksan. Temperaturen stiger derved eksotermt fra 25 til 50° C. Man holder deretter 9 timer under omrøring i vannbad på 45°. Opparbeidelsen er analogt med den som er angitt i eksemplene 1 og 2. Man får lyserød krystaller av 2,5-bis-(metyl-etylen-imino)-3,6-bis-acetamino-p-benzoekinon med formelen

med smeltepunkt 199—202° (dekomponering).

Eksempel 5:

Til en suspensjon av 15,96 g av det ifølge eksempel 2 fremstillbare 2,5-diklor-3,6-bis-propionylamino-p-benzoekinon i 200 cm<3 >dioksan tildryppes en blanding av 11,65 cm<3 >C-metyletylenimin og 12,65 g trietylamin i 35 cm<3> dioksan. Temperaturen stiger litt etter litt til 35° og holdes deretter med et vannbad i 9 timer ved 45°. Man opparbeider slik som i eksemplene 1 og 2 og får således lyserøde krystaller av 2,5-bis-( metyl-etylen-imino)-3,6-bis-propionylamino-p-benzoekinon med formelen

med smeltepunkt 209°.

Eksempel 6:

25,9 g 3,6-diklor-2,5-bis-etylenimino-p-benzoekinon suspenderes i 250 cm3 abso-lutt dioksan. I den godt omrørte suspensjon innføres ved en temperatur mellom 10 og 25° 16,2 g acetamid-natrium langsomt. Man omrører 18 timer ved romtemperatur, suger fra det krystallinske reaksjonsprodukt og vasker det grundig med vann for fjernelse av det dannede natriumklorid. Til slutt vaskes med alkohol og tørkes. Man får således 2,6-bis-acetamino-2,5-bis-etylen-imino-p-benzoekinon.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 2,5-bis-etylenimino-3,6-bis-acylamino-p-

benzoekinoner, karakterisert ved at man omsetter 2,5-dihalogen-3,6-bis-acylamino-p-benzoekinoner med etyleniminer eller lar N-metallforbindelser av karbonsyre-amider innvirke på 2,5-bis-etylenimino-3,6-dihalogen-p-benzoekinoner.

2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man går ut fra slike utgangsstoffer, hvori etyleniminresten er usubstitusert.

3. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man går ut fra slike utgangsstoffer, hvori etyleniminresten ved kullstoffatomene er alkylert, fortrinnsvis med en metylrest.

4. Fremgangsmåte ifølge påstand 1—3, karakterisert ved at man omsetter med N-alkalimetallforbindelser av karbonsyre-amider.

5. Fremgangsmåte ifølge påstandene 1—4, karakterisert ved at man går ut fra slike utgangsstoffer, hvori acylaminogruppene inneholder rester av alifatiske karbonsyrer med 2—6 kullstoffatomer. 6; Fremgangsmåte ifølge påstandene 1—5, karakterisert ved at man går ut fra slike utgangsstoffer hvori acylaminogruppene inneholder resten av eddiksyre.