NO122124B

NO122124B -

Info

Publication number: NO122124B
Application number: NO159059A
Authority: NO
Inventors: H Priewe; D Rahtz; R Hempel; H Richter
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1964-07-23
Filing date: 1965-07-22
Publication date: 1971-05-24
Also published as: DE1620449C3; NL6509573A; DE1470319B2; ES315729A1; DE1620450B2; DK121376B; DE1620450A1; DE1620450C3; NL143569B; DE1620449B2; DE1620449A1; BR6571550D0; CH494229A; BE667333A; SE339228B; GB1115390A; US3423413A; IL24007A; DE1470319A1

Description

Fra tysk patent nr. 890.644 er det kjent at kondenserte imida-zolderivater som i 1-stilling har en substituert eller usubstituert aralkyl-, aryl- eller heterocyclisk gruppe, respektive en heterocyclisk substituert alkylgruppe, og i 2-stilling har én eller flere basiske N-atomer, som kan være primære, sekundære eller tertiære,

som er bundet til imidazolkjernen med en carbonkjede som eventuelt kan være avbrutt av ett eller flere heteroatomer, eller ved grupper av hydroaromatisk eller heterocyclisk natur, oppviser farmakologisk virksomhet, som synes å gjøre forbindelsene utnyttbare som anti-allergica. Av denne store gruppe av forbindelser er imidlertid hittil bare slike blitt klart kjent som på C-2 har enten en pyrroli-dylmethylgruppe, en alkylaminomethyl- eller en (alkylamino)-alkyl-aminomethylgruppe.

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive substituerte benzimidazoler.

Fra U.S. patent nr. 2.689.853 er det kjent visse substituerte benzimidazoler av hvilke l-(4-klorbenzyl)-2-pyrrolidinomethyl-benzimidazol er den mest aktive. I nedenstående tabell III er denne forbindelse sammenlignet med fremgangsmåteforbindelsene, og forbindelsen er inaktiv i kaolin-vatersottprøven (tabell I nedenfor) og i kobberplateprøven (tabell II nedenfor).

Fra østerriksk patent nr. 212.311 er det også kjent visse terapeutisk aktive substituerte benzimidazoler av hvilke den mest aktive er l-ethyl-2-morfolinomethylbenzimidazol. Denne forbindelse har i kaolin-vatersottprøven en aktivitet på bare 20% av den for sammenligningsforbindelsen, 3,5-dioxy-l,2-difenyl-4-n-butylpyra-zolidin, (tabell I nedenfor) og i kobberplateprøven en aktivitet på 25% av den for sammenligningsforbindelsen 1-fenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon (tabell II nedenfor). I "Evans-Blue-testen" (tabell III nedenfor) har den en ED^0på 280.

Det har nu vist seg at av rekken av benzimidazoler har forbindelsene av den generelle formel:

hvor

A og B er rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen,

D er usubstituert eller med alkoxy, alkoxyalkoxy, lavere alkyl, hydroxy, acyloxy, nitro eller halogen mono- eller disubstituert fenyl eller pyridyl,

Y er hydrogen, halogen eller methoxy,

R^er hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenyl eller morfolinoalkyl,

R2er hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, alkenyl eller morfolinoalkyl , eller

R^ og R2danner sammen med nitrogenatomet en 6-leddet ring, som inneholder ytterligere ett nitrogen- eller oxygenatom, og som også kan være substituert med alkyl, hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, alkoxyalkyl med 1-4 carbonatomer eller benzyl,

samt syreaddisjonssalter derav,

evnen til å påvirke virkningen av biogene aminer i videste forstand, f.eks. histamin, serotonin og acetylcholin. Forbindelsene oppviser derfor ved siden av anti-allergiske og anti-inflammatoriske egenskaper, f.eks. virkning på det sentrale og vegetative nervesys-tem, de har psykofarmakologiske egenskaper og virker ved migrene. De forhindrer krampe av den glatte og tverrstripede muskulatur o.s.v. De er helt generelt potensielle legemidler for alle slike tilfelle hvor de biogene aminer spiller en rolle. I sin virkning rager særlig de forbindelser frem hvori R^og R_ sammen med N-atomet danner en morfolino- eller substituert piperazino-gruppe.

Tabell 1 gir en oversikt over forbindelsene ved hvilke den inflammasjonshemmende virkning er særlig utpreget. For å prøve de nye forbindelser på deres inflammasjonshemmende virkning bestemmes hemningen av kaolin-vatersott hos rotter ved peroral administrasjon. Som sammenligningsbasis tjener den terapeutiske indeks, som fåes av LD^q og ED^q. Som standard- og sammenligningssubstans tjener det for sine inflammasjonshemmende egenskaper kjente 3,5-dioxy-l,2-difenyl-4-n-butylpyrazolidin.

Som det fremgår av tabellen, har størstedelen av de nevnte forbindelser den samme inflammasjonshemmende virkning som 3,5-dioxy-1,2-difenyl-4-n-butylpyrazolidin. Enkelte forbindelser har imidlertid en langt høyere virkning.

Mange av de nevnte benzimidazolderivater har analgetisk virk ning. Den smertelindrende virkning av forbindelsene har vært sammenlignet med hensyn til giftighet og virksomhet ved kobberplate-prøven på mus med det kjente analgeticum 1-fenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon. I tabell II er anført den relative virksomhet sammenlignet med l-fenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolon = 1. Herved oppviser noen forbindelser en tydelig overlegen virkning i forhold til sammenligningsforbindelsen.

En ytterligere gruppe av benzimidazolderivatene oppviser en anti-allergisk virkning, som tildels er betraktelig overlegen over den for l-p-klorbenzyl-2-pyrrolidylmethylbenzimidazol og 3>5-dioxy-1,2-difenyl-4-n-butylpyrazolidin.

Ved allergiske fenomener kommer det til ødeleggelser av vev-mastceller og derved til frigjørelse av histamin, serotonin, plasmakininer og fermenter med proteolytisk, esterolytisk og fibrinolytisk virksomhet.

Dette forhold kan efterlignes eksperimentelt ved intracutan injeksjon av "Compound 48/80", et kondensasjonsprodukt av p-methoxy-fenylethyl-N-methylamin med formaldehyd» I denne såkalte Evans-Blue-Spreading-Test kan innflytelsen på frigjorte stoffer avleses.

Tabell III gjengir de verdier som erholdes ved hjelp av Evans-Blue-Testen.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsen av formel I ved at substituerte o-fenylendiaminer av den generelle formel:

hvor

A, D og Y har den ovenfor angitte betydning, omsettes med carbox-ylsyrederivater av den generelle formel: hvor R er hydrogen eller alkyl, X er oxygen, NH eller NhS^A®, hvor A^ er et anion, Z er halogen, og B er som ovenfor angitt, og med aminer av den generelle formel:

hvor R^og R2er som ovenfor angitt, under ringslutning til benz-imidazolderivatet, og at frie hydroxylgrupper derpå eventuelt forestres med fysiologisk godtagbare syrer på i og for seg kjent vis»

Det vil ikke i alle tilfelle bli beskrevet fremstillingen av et salt av benzimidazolderivatene. Alle frie baser løses imidlertid i den ekvivalente mengde saltsyre til en oppløsning av monohydro-klorider. De nye benzimidazolderivater kan anvendes i denne form eller som et salt av en annen, farmakologisk anvendbar syre.

Eksempel 1

l-(4-klorbenzyl)-2-klormethylbenzimidazol-hydroklorid over-føres ved rivning med vann og natriumbicarbonat i den frie base. Det fuktige produkt omkrystalliseres under rensning med kull fra fortynnet methanol.

Smeltepunkt 99 - 103°C ("Forbindelse A").

54,8 g av forbindelse A løses i 280 ml absolutt benzen og tilsettes en oppløsning av 40,25 g 2-ethylaminoethanol i 50 ml absolutt-benzen. Reaksjonsblandingen får stå i 2 dager under utelukkelse av fuktighet, og vaskes så nøytralt med vann. Efter tørring over

kaliumcarbonat inndampes oppløsningen i vakuum ved maksimalt 30°C. Det krystallinske residuum av l-(4-klorbenzyl)-2-[N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-amino]-methylbenzimidazol smelter ved 101 - 103°C, utbytte 50 g. Av den frie base kan hydrokloridet (smeltepunkt 154 - 156°C) utvinnes i nesten kvantitativt utbytte ved oppløsning i den beregnede mengde IN saltsyre og inndampning med påfølgende om krystallisasjon av residuet fra isopropanol.

Eksempel 2

45 g av forbindelse A, fremstilt ifølge eksempel 1, løses i 240 ml absolutt benzen. Under avkjøling med isvann tildryppes en oppløsning av 37,2 g N-methylpiperazin i 40 ml absolutt benzen.

Den videre opparbeidelse skjer som i eksempel 1 beskrevet. Den rå base omkrystalliseres fra petrolether, og man får 40 g farveløse krystaller av l-(4-klorbenzyl)-2-[l-methyl-4-piperazinyl}-methyl-benzimidazol med smeltepunkt 99 - 100,5°C.

For fremstilling av monoklorhydrater oppløses basen i den fem-dobbelte mengde aceton og tilsettes den beregnede mengde IN saltsyre. Oppløsningsmidlet drives av i vakuum, residuet kokes opp med aceton, hvorved det krystalliserer. Utbyttet er nesten kvantitativt, og forbindelsen har smeltepunkt 225 - 226°c.

Eksempel 3

Til en oppløsning av 4o g av forbindelse A i 300 ml absolutt benzen tilsettes en oppløsning av 439N-(2-hydroxyethyl)-piperazin i 50 ml absolutt benzen. Ved leilighetsvis neddykning av kolben i isvann holdes temperaturen i kolben på 25°C. Efter henstand over natten kokes reaksjonsoppløsningen 2 timer under til-bakeløp.. Efter avkjøling vaskes den nøytral med vann og uttrekkes med IN saltsyre. De forenede saltsyreekstrakter vaskes to ganger med ether, avfarves med kull og gjøres alkalisk med natrium-carbonat. Det derved utfallende bunnfall utrystes med methylenklorid, ekstraktet tørres med natriumsulfat og inndampes derpå ved maksimalt 4o°C. Residuet omkrystalliseres under kullrensning fra benzen.

Utbytte: 4o g farveløse krystaller av 1-(4-klorbenzyl)-2-[l-(2-hydroxyethyl)-4-piperazinyl]-methylbenzimidazol med smeltepunkt144 - i45°c.

Eksempel 4

15 g av forbindelse A og 79allylamin omsettes ifølge fremgangsmåten i eksempel 3 med hverandre og opparbeides. l-(4-klor-benzyl)-2-allylaminomethyl-benzimidazolen fåes som en brun olje og overføres i monohydrokloridet (smeltepunkt 198 - 199°C) med den beregnede mengde IN saltsyre.

Eksempel 5

Av 15 g av forbindelse A og 20 g N-(u>-aminopropyl) -morf olin fåes ved fremgangsmåten i eksempel 3 19 g l-(4-klorbenzyl)-2-morfolinopropylaminomethylbenzimidazol som en olje. Av denne kan utvinnes 15 g krystallinsk klorhydrat med smeltepunkt l8o - l82°C.

Eksempel 6

4,76 g av forbindelse A oppløses i 16,5 ml absolutt ethanol. Denne oppløsning tildryppes i løpet av 1/2 time under utelukkelse av fuktighet til en oppløsning av 3,8 g p-amino-p'-hydroxydiethyl-ether i 6,5 ml absolutt alkohol. Derpå blir blandingen kokt 2,5 timer under tilbakeløp. Derpå avdestilleres alkoholen i vakuum under nitrogen. Residuet oppløses i methylenklorid og vaskes nøy-tralt med vann. Efter tørring over natriumsulfat avdampes methylen-kloridet i vakuum. Tilbake blir 6 g av en seig, brun olje. Denne overføres i monohydrokloridet med den beregnede mengde IN saltsyre og omkrystalliseres fra en methanol-etherblanding. Utbyttet utgjør 3,5 g 1-(4-klorbenzy1)-2-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethylamino]-methyl-benzimidazol med smeltepunkt 199 - 201°C.

Eksempel 7

25 g 2,5-diklor-l-nitrobenzen og 36,994-klorbenzylamin oppvarmes langsomt til 135°C i oljebad. Ved denne temperatur blir reaksjonen eksoterm. Temperaturen i kolben skal ikke overstige l45°C. Efter 2 timer er reaksjonen avsluttet. Reaksjonsblandingen omkrystalliseres når den er blitt kold, fra ethanol. Utbyttet ut-gjør 23 g l-(4-klorbenzylamino)-2-nitro-4-klorbenzen med smeltepunkt 121 - 122°C. 22 g herav løses i 250 ml dioxan og hydreres med 2 g Raney-nikkel ved værelsetemperatur og et begynnelsestrykk av 115 atmosfærer. Efter vanlig opparbeidelse isoleres 19 g l-(4-klorbenzyl-amino)-2-amino-4-klorbenzen med smeltepunkt 138 - l4l°C.

IO g av denne forbindelse løses i 90 ml absolutt kloroform og tilsettes til en suspensjon av 6,1 g kloreddiksyre-iminoether-klorhydrat i 35 ml kloroform. Der omrøres i 1/2 time ved værelsetemperatur og derpå i 2 timer ved 4o°C. Derpå innrøres vann i chargen og reaksjonsblandingen nøytraliseres med natriumhydrogencarbonat.

Kloroformfasen fraskilles, vaskes med vann og tørres over natriumsulfat. Efter avdampning av kloroformen i vakuum blir der tilbake IO g l-(4-klorbenzyl)-2-klormethyl-5-klorbenzimidazol med smeltepunkt 134 - 136°C. Dette omsettes ved den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåte med N-( (3-hydroxyethyl) -piperazin og opparbeides. Utbyttet utgjør lo g l-(4-klorbenzy1)-2-[l-(2-hydroxyethyl)-4-piperazinyl]-methyl-5-klorbenzimidazol med smeltepunkt 137 - 138°C.

Eksempel 8

75,8 g 4-klorbenzylcyanid oppløses i 700 ml methanol mettet

med ammoniakk, og hydreres med 3 g Raney-nikkel ved et begynnelsestrykk på llO atmosfærer og en maksimaltemperatur på 70°C. Efter vanlig opparbeidelse isoleres 56,4 g 4-klorfenyl-ethylamin med kokepunkt 124 » 129°C. 499av denne forbindelse sammen med 49,5 g o-klornitrobenzen og 47,1 g pulverisert vannfritt kaliumcarbonat holdes i 3 timer i et oljebad på en innvendig temperatur på 150 - l6o°C. Efter avkjøling oppløses smeiten i kloroform og vann. Kloroformoppløsningen vaskes med fortynnet saltsyre, derpå med vann, tørres og inndampes.

Residuet omkrystalliseres fra methanol. På denne måte fåes 69 g 1-p-klorfenylethyl-2-nit robenzen.

Den katalytiske hydrering av denne forbindelse med Raney-nikkel i methanol gir 63 g l-(4-klorfenylethyl)-2-aminobenzen, en seig olje.

Denne forbindelse kondenseres med kloreddiksyreaminoether ved fremgangsmåten i eksempel 7. Man får 7o g l-(4-klorfenylethyl)-2-klormethylbenzimidazol med smeltepunkt lo4 - 107°C. Omsetning av 15,2 g av denne forbindelse med 15,6 g N-(2-hydroxyethyl)-piperazin gir 16 g l-[2-(4-klorfenyl)-ethyl]-2-[l-(2-hydroxyethyl)-4-pipera-zinyl]-methylbenzimidazol med smeltepunkt 123 - 124°C.

Eksempel 9

23,3 g av forbindelse A løses i l6o ml absolutt dioxan. Til denne oppløsning tilsettes 19,4 g diethanolamin. Under utelukkelse av fuktighet får denne blanding stå i 48 timer ved værelsetemperatur. Derpå blir der spylt over i en skilletrakt med ether og vann. Etherskiktet vaskes nøytralt med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Ved henstand krystalliserer residuet. Det omkrystalliseres fra eddiksyreester (utbytte 12,5 Q, smeltepunkt 111 - 113°C). 12,o5gav denne forbindelse oppløses i litt methanol og tilsettes den ekvivalente mengde lN svovelsyre. Oppløsningen inndampes i vakuum, og residuet omkrystalliseres fra methanol. Man får 10 g l-(4~klorbenzyl)-2-[di-(2-hydroxyethyl)-amino]-methylbenzimidazol som svovelsurt salt med smeltepunkt 150 - 152°C.

Eksempel IO

Til en oppløsning av 12,8 g formylpiperazin, 6,4 g natrium-carbonat og 150 ml 95%-ig ethanol tilsettes i kulden under omrøring 33,1 g av forbindelse A. Efter tilsetningen oppvarmes reaksjonsblandingen først svakt, senere kokes den i 2 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling filtreres oppløsningen, og inndampes så i vakuum. Det oljeaktige residuum tilsettes 32 ml saltsyre (spesifikk vekt 1,19) og 150 ml vann, og oppvarmes på dampbad i 10 timer. Derpå avdestilleres hovedmengden av saltsyren i vakuum. Residuet innrøres i vann. Basen felles med fortynnet natronlut. Den taes opp i methylenklorid, methylenkloridekstraktet tørres over kaliumcarbonat og inndampes. Residuet, 1-(4-klorbenzyl)-2-piperazinylmethylbenz-imidazol, smelter efter omkrystallisasjon fra eddiksyreester, ved l4o - 142°C. Utbyttet utgjør 20 g.

Eksempel 11

17,7 g o-fenylendiamin løses i 45 ml methanol og oppløsningen tilsettes noen dråper piperidin. Oppløsningen avkjøles med isvann. En oppløsning av 20,8 g 4-fluorbenzaldehyd i 45 ml methanol til-lattes dråpevis.

Efter noen henstand faller kondensasjonsproduktet ut. Det av-sages. Av morluten kan der ved inndampning utvinnes et annet krystallisat. Man får således tilsammen 30 g N-(4-fluor-benzal)-o-fenylendiamin med smeltepunkt 73 - 74°C. Forbindelsen kan om-

krystalliseres fra cyclohexan,

37.5 g N-(4-fluorbenzal}-o-fenylendiamin oppløses i 500 ml dioxan. Oppløsningen tilsettes 49Raney-nikkelc Derpå rystes den 1 flere timer i autoklav v/ed 130 atmosfærer hydrogentrykk og en temperatur på 70 -• 75°C, Katalysatoren avsuges så, og filtratet inndampes under vannst rålevakuum ved mak? Lmalt 35°C. Residuet består av 37,5 g krystallinsk N-(4-fluorbenzyl)-o-fenylendiamin med smeltepunkt 80 - 8l°Co

28.6 g kloreddiksyreiminoether-hydroklorid suspenderes i

164 ml vannfri kloroform. Til denne suspensjon tildryppes under utelukkelse av fuktighet en oppløsning av 37,5 g N-(4-fluorbenzyl)-o-fenylendiamin i 208 ml vannfri kloroform. Ved avkjøling med vann sikres at reaksjonsoppløsningen ikke oppvarmes over værelsetemperatur. Derpå omrøres i 1/2 time ved værelsetemperatur og derpå i 2 timer ved 40°C.

Under isavkjøling tilsettes oppløsningen vann. For nøytralis-ering tilsettes noen ml natriumhydrogencarbonatoppløsning. Vann-fasen fraskilles, og kloroformoppløsningen vaskes tre ganger med vann. Den tørres så over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det blir igjen 46 g l-(4-fluorbenzyl)-2-klormethylbenzimidazol med smeltepunkt 8o - 84°C. 15 g l-(4-fluorbenzyl)-2-klormethylbenzimidazol oppløses i 120 ml absolutt benzen. Til denne oppløsning tildryppes under is-avkjøling og utelukkelse av fuktighet en oppløsning av 17,3 g N-(2-hydroxyethyl)-piperazin i 50 ml absolutt benzen. Reaksjonsblandingen kokes efter henstand over natten i 2 timer under tilbakeløp. Derpå vaskes den nøytral med vann, tørres over kaliumcarbonat og befries for benzen i vakuum. Det krystallinske residuum omkrystalliseres under kulltilsetning fra eddiksyreester.

Man får 13 g l-(4-fluorbenzyl)-2-[1-(2-hydroxyethy1)-4-pipera-zinyl]-methylbenzimidazol med smeltepunkt 143 - l44°C.

Eksempel 12

Analogt med eksempel 11 fremstilles l-(4-fluorbenzyl)-2-[N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-amino]-methylbenzimidazol med smeltepunkt 116 - 117°c efter omkrystallisasjon fra benzen.

Eksempel 13

Analogt med eksempel 11 fremstilles l-(4-fluorbenzyl)-2-[l-methyl-4-piperazinyl]-methylbenzimidazol. Den frie base krystalliserer ikke. Den overføres i monohydrokloridet: 16,5 g base opp-løses i 48,7 al. 1 N saltsyre. Oppløsningen behandles med kull og inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres efter oppkokning med absolutt ether. Det omkrystalliseres under kullbehandling fra en methanol-etherblanding. Utbyttet er 11 g l-(4-fluorbenzyl)-2-[1-methyl-4-piperazinyl]-methylbenzimidazol-hydroklorid med smeltepunkt 233 - 234°C

Eksempel 14

Ved den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåte omsettes forbindelsen A med morfolin. Basen blir på vanlig vis overført i hydrokloridet. Man får på denne måte et 6o%-ig utbytte av l-(4-klor-benzyl)-2-(4-morfolinyl)-methylbenzimidazol-hydroklorid med smeltepunkt 209- 2lO°C(fra methanol).

Ved omsetning av forbindelsen A med primære og sekundære aminer fåes videre forbindelsene:

De i eksempel 3, 6, 9, 11 - 13 beskrevne fremgangsmåter ble også anvendt til fremstilling av ytterligere 1,2-disubstituerte derivater av benzimidazol.

Nedenstående liste gir en oversikt over forbindelsene og de efter/ølgende tabeller en oversikt over fremstillingen.

Eksempel 4l

15 g o-klomit robenzen , 6 g 4-f luoranilin og 15 g natrium-acetat blandes godt. Blandingen oppvarmes i IO timer ved 200 - 210°C. Den avkjøles så, tilsettes fortynnet saltsyra ng befries for overskudd av klornit robenzen ved vanndampdest il Las.ion. Dest.-illasjonsresiduet avkjøles, og de utfelte. brune krystaller avsuges. De omkrystalliseres fra ethanol og vann.

Utbytte: 6 g 4'-fluor-2-nitrodifenylamin med smeltepunkt 82 - 83°C. 25 g av denne nitroforbindelse oppløses i lOO mldioxan og hydreres med 1 g Raney-nikkel som katalysator ved værelsetemperatur og et begynnelsestrykk pa 115 atmosfærer. Efter vanlig opparbeidelse fåes 22 g 4'-fluor-2-aminodifenylamin med smeltepunkt 64 - 65°C. 22 g av aminoforbindelsen overføres ved kondensasjon med klor-eddiksyre-iminoether-hydroklorid analogt med. eksempel 11 i l-(4-fluorfenyl)-2-klormethylbenzimidazol med smeltepunkt HO - 111°C. Utbytte: 26 g. 9 g av klormethylforbindelsen omsettes analogt med eksempel 6 med N-(2-hydroxyethyl)-piperazin. Utbytte 6 g l-(4-fluorfenyl)-2-[1-(2-hydroxyethyl)-4-piperazinyl]-methylbenzimidazol med smeltepunkt 115 - ll6°c efter omkrystallisasjon fra eddiksyreester.

Eksempel 42

På analogt vis fremstilles l-(4-fluorfenyl)-2-[l-methyl-4-piperazinyl}-methylbenzimidazol med smeltepunkt 131 - 132°C efter omkrystallisasjon fra eddiksyreester.

Eksempel 43

Analogt med eksempel 4l fremstilles l-(4-klorfenyl)-2-klor-methylbenzimidazol med smeltepunkt 119 - 121°C. Denne forbindelse omsettes ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3 med N-(2-hydroxyethyl)-piperazin. Man får på denne måte 1-(4-klorfenyl)-2-[l-(2-hydroxyethyl)-4-piperazinyl]-methylbenzimidazol med smeltepunkt 156 - 158°C efter omkrystallisasjon fra eddiksyreester.

Eksempel 44

Den i foregående eksempel beskrevne klormethylforbindelse omsettes ved fremgangsmåten i eksempel 3 med N-methylpiperazin. Man får l-(4-klorfenyl)-2-[l-methyl-4-piperazinyl]-methylbenzimidazol med smeltepunkt 167 - l69°C efter omkrystallisasjon fra eddiksyreester.

Eksempel 45

Ved omsetning av l-[2-(4-klorfenyl)-ethyl]-2-klormethylbenz-imidazol (se eksempel 8) med N-methylpiperazin analogt med eksempel 11, får man l-[2-(4-klorfenyl)-ethyl]-2-[l-(methyl)-4-piperazinyl]-methylbenzimidazol med smeltepunkt 122 - 123°C efter omkrystallisasjon fra cyclohexan, i et utbytte på 90%.

Eksempel 46

En blanding av 11,9 g a-(4-klorfenyl)-ethylamin, 11,39o-klornitrobenzen og 9,8 g kaliumcarbonat oppvarmes i et metallbad i 5 timer ved 170 - l8o°C. Efter avkjøling fordeles reaksjonsblandingen mellom ether og vann. Den etheriske fase vaskes først med fortynnet saltsyre, derpå med vann, inntil vaskevannet reagerer nøytralt. Derpå tørres den etheriske oppløsning og inndampes. Residuet krystalliserer ved rivning med isopropanol. Utbyttet ut-gjør 14 g N-(2-nitrofenyl)-N-[a-(4-klorfenyl)-ethyl]-amin i form av gule krystaller med smeltepunkt 56 - 57°C.

Nitrogruppen i denne forbindelse reduseres ved fremgangsmåten

i eksempel 41.

N-(2-aminofenyl)-N-[a-(4-klorfenyl)-ethy1]-aminet isoleres

som en olje og omsettes med kloreddiksyreiminoether-hydroklorid ved fremgangsmåten i eksempel 11 til l-[a-(4-klorfenyl)-ethyl]-2-klor-methylbenzimidazol. Heller ikke denne forbindelse ble erholdt krystallinsk. Den ble anvendt i endetrinnet som råprodukt.

18 g av klormethylforbindelsen ble oppløst i 100 ml vannfri kloroform. Under utelukkelse av fuktighet tilsettes til denne opp-løsning dråpevis en oppløsning av 18,4 g N-(2-hydroxyethyl)-piperazin i loo ml absolutt kloroform. Efter henstand over natten kokes reaksjonsblandingen i 3 timer under tilbakeløp og efter avkjøling vaskes den nøytral med vann. Den nøytrale oppløsning ekstraheres med saltsyre. Saltsyreekstraktet behandles med kull og utrustes med ether. Derpå gjøres den sterkt alkalisk med natronlut, og den utfelte frie base ekstraheres med methylenklorid. Den frie base, l-[a-(4-klorfenyl)-ethyl]-2-[l-(2-hydroxyethyl)-4-piperazinyl]-methylbenzimidazol (smeltepunkt 149 - 150°C), isoleres fra denne oppløsning ved de vanlige metoder. Utbyttet utgjør 9 g»

Eksempel 47

En oppløsning av 10,8 g o-fenylendiamin og 8,14 g 4-nitro-benzylklorid i 150 ml ethanol kokes under tilbakeløp i 2 timer.

Den inndampes så i vakuum, residuet rives med vann og tørres. Man får 10,49N-(4-nitrobenzyl)-o-fenylendiamin med smeltepunkt 136 - 139°C

Ifølge eksempel 11 fremstilles herav l-(4-nitrobenzyl)-2-klor-methylbenzimidazol . Ved omsetning med N-methylpiperazin ved fremgangsmåten i eksempel 3, fåes i 60%-ig utbytte herav l-(4-nitro-benzy1)-2-[1-methy1-4-piperazinyl]-methylbenzimidazol (smeltepunkt 159 - l6l°C, omkrystallisert fra benzen)

Eksempel 48

Analogt med eksempel 47 skjer fremstillingen av l-(2-nitro-benzyl)-2-klormethylbenzimidazol med smeltepunkt 158 - l6o°C. Den omsettes med N-methylpiperazin. Reaksjonsproduktet, l-(2-nitro-benzyl)-2-[l-methyl-4-piperazinyl]-methylbenzimidazol (smeltepunkt l82 - 183°C) fåes i 62%-ig utbytte. Den kan omkrystalliseres fra fortynnet methanol.

Eksempel 49

23,3 g N-(4-klorbenzyl)-o-fenylendiamin og 16,3 g a-klor-propionsyre oppløses i lOO ml 4 N saltsyre. Oppløsningen kokes under tilbakeløp i 3 timer under nitrogen. Derpå avkjøles den med isvann, og bunnfallet fraskilles. Det består av 34,1 g av et mørkt, ikke krystallinsk materiale. Dette omsettes analogt med fremgangsmåten i eksempel 6 med N-(2-hydroxyethyl)-piperazin. Omsetnings-produktet krystalliserer ikke. Det overføres derfor i sitt mono-hydroklorid.

f it bytt pi utgjør IO g l-(4~klorbenzyl ) -2-f l-( 2-hydroxyethyl) - 4-piperazinvi :-ethylbenzimidazol-hydroklorid med smeltepunkt 193~iy5°c.

E ksempel 50

Analogt med eksempel 7 får man 1-( 4-kl>.rbenzyl) -2-j 1-met hy S. - if-piperazinyl !-methyl-5-klorbenzimidazoL men smeltepunkt l6o -

iM<u>C (benzen/bensin) i et utbytte på ^3%~

kksempel 51

l<f>"j,l g p-t oluensu 1 fonsyre ~2-ni t r. >-4-met noxyanil id suspenderes 1.2,5 ml 4 N ronlut. Til suspensjonen tilsettes 6,45 g p-klorbenzylklorid.Blandingen kokes under tilbakeløp og under omrøring 1 4 timer. Derpå tilsettes ytterligere 9.65 g p-klorbenzylklorid og kokningen fortsettes. Efter 45 minutter reagerer kolbeinn-holdet surt. Det tilsettes 2,7 ml 35%-ig natronlut og røres og kokes videre. Det kokes tilsammen i 8,5 timer. Den neste dag ekstraheres reaksjonsproduktet med ether. De forenede ekstrakter vaskes med vann, tørres og inndampes. N-(4-klorbenzyl)-N-(2-nitro-4-methoxyfenyl)-p-toluensulfonamid krystalliserer ut. Det avsuges, vaskes med kold ether og omkrystalliseres fra ethanol (smeltepunkt 122 - 123°C). Utbyttet utgjør 15 g. 30g av denne forbindelse oppløses ved 50 - 60°C i 440 ml propionsyre. Oppløsningen avkjøles til 20°C og tilsettes 28,2 ml konsentrert svovelsyre under isavkjøling. Derpå oppvarmes reaksjonsblandingen i 1,5 timer på dampbad, (temperaturen i kolben 93°C), og helles derpå i is. Der faller ut et klebrig bunnfall som blir fast efter noen tids henstand. Det avsuges, oppdeles og oppløses i 2 1 varm methanol. Oppløsningen inndampes til begynnende krystallisasjon, avkjøles og avsuges fra de utfelte krystaller. Man får på denne måte 12,5 g N-(4-klorbenzyl)-N-(2-nitro-4-methoxyfenyl)-amin i form av røde krystaller med smeltepunkt 129 - 13o°C. 30 g av denne forbindelse oppløses i 300 ml dioxan og hydreres med Raney-nikkel som katalysator under tilsetning av noen dråper pyridin ved normaltrykk. Efter den vanlige opparbeidelse og om-krystallisas jon fra bensin/benzen fåes 26 g N-(4-klorbenzyl)-N-(2-amino-4-methoxyfenyl)-amin med smeltepunkt 92 - 93°C.

Omsetning av denne forbindelse til l-(4-klorbenzyl)-2-klor-methyl-5-methoxybenzimidazol skjer ifølge eksempel 11. 13 g utgangs- produkt ga 13 g klormethylforbindelse med smeltepunkt 122 - 123°C (methanol).

Omsetningen med N-(2-hydroxyethyl)-piperazin skjer analogt

med eksempel 3. l-(4-klorbenzyl)-2-[l-(2-hydroxyethyl) -4-pipera-zinyl]-methyl-5-methoxybenzimidazol faller ut i form av sitt hydrat fra benzoloppløsningen (smeltepunkt lo6 - HO°C). Utbyttet utgjør

Eksempel 52

Analogt med eksempel 51 får man l-(4-klorbenzyl)-2-[l-methyl-4-piperazinyl]-methyl-5-methoxybenzimidazol-diklorhydrat med smeltepunkt 175°Co

Eksempel 53

Analogt med eksempel 51 og 52 får man l-(4-klorbenzyl)-2-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-met hyl-5-methoxybenzimidazol-hydroklorid med smeltepunkt 157 - l59°Co

Eksempel 54

l8 g l-(2-hydroxybenzyl)-2-[l-methyl-4-piperazinyl]-methyl-benzimidazol (smeltepunkt 243 - 245°C), fremstilt som forbindelse 35, suspenderes i 150 ml eddiksyreanhydrid. Efter 5 timers omrøring ved værelsetemperatur er forbindelsen oppløst. Overskuddet av eddiksyreanhydrid avdestilleres i vakuum, og residuet tilsettes isvann. Efter ødeleggelse av det ennu vedheftende eddiksyreanhydrid nøytraliseres oppløsningen med natriumhydrogencarbonat. Derpå felles basen med fortynnet natronlut. Den avsuges og taes opp i methylenklorid. Efter den vanlige opparbeidelse omkrystalliseres den av pentan/benzen„ Utbyttet utgjør 18 g 1-(2-acetoxybenzyl)-2-[l-methyl-4-piperazinyl]-methylbenzimidazol med smeltepunkt 145 - i47°c.

Eksempel 55

Analogt med eksempel 54 får man, når man går ut fra forbindelsen i eksempel 35, l-(2-acetoxybenzyl)-2-[l-(2-acetoxyethyl)-4-piperazinyl]-methylbenzimidazol med smeltepunkt IOI - 102°C.

Eksempel 56

Ved den i eksempel 54 beskrevne fremgangsmåte får man også l-(4-klorbenzyl)-2-[l-(2-acetoxyethyl)-4-piperazinyl]-methylbenz-imidazol med smeltepunkt 78 - 8o°C.

Eksempel 57

10 g N-(4~klorbenzyl)-o-fenylendiamin blandes med 4,6 g glycolsyre. Kolben settes under vannstrålevakuum„ Der opphetes i oljebad langsomt til 100°C. Derved setter vannavspaltningen inn. Temperaturen heves langsomt til 135°C og holdes der i 1 time.

Efter avkjøling blir residuet oppløst i varm alkohol og tilsatt så meget vann at intet bunnfall opptrer. Derpå tilsettes sodaoppløs-ning, og der avkjøles med isvann. l-(4-klorbenzyl)-2-hydroxymethyl-benzimidazol faller ut. Den suges av, vaskes med vann og omkrystalliseres mens den ennu er fuktig fra fortynnet alkohol under tilsetning av kull (smeltepunkt 131 - 132°C). Utbyttet utgjør 10 g.

Disse 10 g tilsettes under avkjøling med isvann 40 ml thionylklorid. Derpå kokes i 4 timer under tilbakeløp. Under nitrogenbeskyttelse avdestilleres så det overskytende thionylklorid i vakuum. Residuet tørres i vakuumekssikator over kaliumhydroxyd.

Det overføres så, som beskrevet i eksempel 1, ved hjelp av natriumbicarbonat til den frie base. Man får 10 g av forbindelse A (smeltepunkt lOO - 102°C). Den kan, som beskrevet i eksempel 3, ved omsetning med N-(2-hydroxyethyl)-piperazin overføres i l-(4-klor-benzyl)-2-[l-(2-hydroxyethyl)-4-piperazinyl]-methylbenzimidazol (smeltepunkt l45°C).

Eksempel 58

Fra N-(4-klorbenzyl)-o-fenylendiamin og hydroxy-eddiksyre-iminoether-hydroklorid utvinnes analogt med eksempel 10, i 58%-ig utbytte l-(4-klorbenzyl)-2-hydroxymethylbenzimidazol. Den overføres i overensstemmelse med eksempel 57 i klormethylforbindelsen. Omsetning med N-methylpiperazin i overensstemmelse med eksempel IO, gir l-(4-klorbenzyl)-2-(1-methyl-4-piperazinyl)-methylbenzimidazol i et utbytte på 73% av det teoretiske (smeltepunkt 91 - 100°C).

Eksempel 59

67,8 g Y-DromsmØrsyremethylester og 87,05 g morfolin kokes under tilbakeløp og utelukkelse av fuktighet i 392 ml absolutt toluen i 3,5 timer.

Efter at reaksjonsblandingen er blitt kold, avsuges det utfelte morfolinhydrobromid og vaskes med ether. Man får 65 g (77,5% av det teoretiske).

Filtratet befries i vakuum for toluol„ En gul olje blir tilbake. Den oppløses i 570 ml methanol og tilsettes 68,0 ml 6,ON kalilut. Reaksjonsblandingen får stå 1/2 time ved vaerelsetemperatur og kokes så i 1 time under tilbakeløp. Efter avkjøling tilsettes 68,0 ml 6,ON saltsyre. Det utfelte kaliumklorid avsuges og vaskes med methanol. Filtratet inndampes i vakuum. Residuet opptaes i kloroform. Uoppløst tilbakeblivende kaliumklorid frafiltreres. Filtratet tørres i vakuum, residuet krystalliserer ved rivning med absolutt ether eller pentan. Man får 62 g y- morfolino-smørsyre-monohydrat med smeltepunkt 73 - 74°C.

10,5 g av denne forbindelse oppløses sammen med 11,6 g N-(4-klorbenzyl)-o-fenylendiamin i en blanding av 12,7 ml vann, 3,2 ml ethanol, 2,4 ml konsentrert saltsyre og 2,4 ml konsentrert fosfor-syre.

Under nitrogenbeskyttelse oppvarmes oppløsningen i åpen kolbe inntil den innvendige temperatur utgjør 135 - l40°C. Denne temperatur holdes i 2 timer.Derpå avkjøles reaksjonsblandingen og tilsettes vann. Ikke-oppløselig materiale frafiltreres. Det fiolette filtrat avfarves så ved kullbehandling. Derpå gjøres det alkalisk med ammoniakkoppløsning, hvorved en olje utskilles. Blandingen ekstraheres med ether og etherekstraktet vaskes nøytralt med vann, tørres og inndampes.

Der blir igjen 9,1 g l-(4-klorbenzyl)-2-[3-(4-morfolinyl)-propyl]-benzimidazol med smeltepunkt 118 - il9°C.

For overføring i hydrokloridet oppløses 3,7 g (0,01 mol) av basen i IO ml IN saltsyre. Oppløsningen behandles med kull. Den oppbevares derpå i vakuumekssikator over kaliumhydroxyd og fosfor-pentoxyd, inntil ingen ytterligere vektsnedsettelse inntrer. Det krystallinske residuum omkrystalliseres under fornyet kullbehandling fra kloroform.

Utbyttet utgjør 3,5 g l-(4-klorbenzyl)-2-[3-(4-morfolinyl)-propylj-benzimidazol-hydroklorid med smeltepunkt 171 - 173°C.

Eksempel 6p

Ved fremgangsmåten i eksempel 6 omsettes 32 g l-benzyl-2-klormethylbenzimidazol (se eksempel 32 og 33) med 57,9 g p-amino-(3'-hydroxydiethylether. Man får 30 g av en oljeaktig base som opptaes i den ekvivalente mengde0,5N saltsyre.Oppløsningen inndampes i vakuum efter kullrensning. Det krystallinske residuum omkrystalliseres nok to ganger fra methanol/ether„ Man får på denne måte 7,7 g 1-benzyl-2-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethylamino]-methylbenzimidazol-hydroklorid med smeltepunkt 174 - 175°C

a) Oppløsningsmiddel kloroform

b) Gallagher, Bull. Soc. Chim. France (4), 29,

S.693 finner sm.p. 90 C.

c) Lite 157°C (Paal, Reckleben Ber. 28, 934) « Men forbindelsen ble fremstilt på annen måte» d) Klormethylforbindelsen falt ut av kloroformoppløsningen.

e) Klormethylforbindelsen suspendert i ethanol.

f) Residuet fra alkohol tatt opp i vann, gjort alkalisk med natronlut, ekstrahert med methylenklorid etc. g) Salt sur ekstrakt gjort sterkt alkalisk med natronlut.

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive forbindelser av den generelle formel:

hvor A og B er rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen, D er usubstituert eller med alkoxy, alkoxyalkoxy, lavere alkyl, hydroxy, acyloxy, nitro eller halogen mono- eller disubstituert fenyl eller pyridyl, Y er hydrogen, halogen eller methoxy, er hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenyl eller morfolinoalkyl, R2 er hydroxyalkyl, hydroxyalkoxyalkyl, alkenyl eller morfolinoalkyl , eller R^ og R2 danner sammen med nitrogenatomet en 6-leddet ring, som inneholder ytterligere ett nitrogen- eller oxygenatom, og som også kan være substituert med alkyl, hydroxyalkyl, acyloxyalkyl, alkoxyalkyl med 1-4 carbonatomer eller benzyl, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at substituerte o-fenylendiaminer av den generelle formel:

hvor A, D og Y har den ovenfor angitte betydning, omsettes med carboxyl-syrederivater av den generelle formel:

hvor R er hydrogen eller alkyl, X er oxygen, NH eller NH2® A <®> , hvor A <®> er et anion, Z er halogen, og B er som ovenfor angitt, og med aminer av den generelle formel:

hvor og R^ er som ovenfor angitt, under ringslutning til benz-imidazolderivatet, og at frie hydroxylgrupper derpå eventuelt forestres med fysiologisk godtagbare syrer på i og for seg kjent vis.