NO118335B

NO118335B -

Info

Publication number: NO118335B
Application number: NO17017167A
Authority: NO
Inventors: K Yamaguchi
Original assignee: Asia Sekiyu Kabushiki Kaisha
Priority date: 1967-10-18
Filing date: 1967-10-18
Publication date: 1969-12-15
Also published as: DK120323B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av estre og amider av para - amino -benzoesyre. Process for the production of esters and amides of para-amino-benzoic acid.

Blant de forbindelser som benyttes for lokal bedøvelse av para-amino-benzoesyre-estre av lavere alifatiske alkoholer med en tertiær amino-gruppe av særlig betydning. Disse estre benyttes i form av salter, som oftest i form av klorhydrater. I terapien benyttes det dessuten som medikamenter for kardia-arytmi eller takykardi-stoffer som er meget svakt lokalbedøvende og som er avledet av dem som er nevnt ovenfor og hvor estergruppen er erstattet med en amidgruppe. Among the compounds used for local anesthesia are para-amino-benzoic acid esters of lower aliphatic alcohols with a tertiary amino group of particular importance. These esters are used in the form of salts, most often in the form of chlorinated hydrates. In therapy, it is also used as drugs for cardiac arrhythmia or tachycardia substances which are very weak local anesthetics and which are derived from those mentioned above and where the ester group is replaced by an amide group.

Det er likeledes kjent lavere N-karbo-alkoksy-derivater av prokain hvor alkok-sygruppen er CHaO, C2HsO, C3H70 og n-C4H,,0 og som fremstilles ved å reagere alkylkiorkarbonat med prokain-klorhydrat i en vandig oppløsning. There are also known lower N-carbo-alkoxy derivatives of procaine in which the alkoxy group is CHaO, C2HsO, C3H70 and n-C4H,,0 and which are prepared by reacting alkyl chloride with procaine hydrochloride in an aqueous solution.

Videre er det kjent forbindelser med formelen: Furthermore, there are known compounds with the formula:

hvor x er en mettet lineær kullvannstoff-kjede, fortrinnsvis en n-propylen-gruppe (-CH2CH2CH2-). Denne forbindelse er kjent som «tridiurekain». where x is a saturated linear hydrocarbon chain, preferably an n-propylene group (-CH2CH2CH2-). This compound is known as "tridiurecaine".

Det har nå overraskende vist seg at N-karbo-isobutoksy-derivatet av prokain både har en lokalbedøvende overflatevirk-ning som er vesentlig bedre, og en giftig-het som er mindre enn for dets isomere N-karbo-n-butoksyforbindelse. Dette deriva- It has now surprisingly been shown that the N-carbo-isobutoxy derivative of procaine has both a local anesthetic surface effect which is significantly better, and a toxicity which is less than that of its isomeric N-carbo-n-butoxy compound. This deriva-

tet er også, på grunn av disse to egenska- is also, due to these two properties

per langt bedre enn de lavere homologer. Endelig byr N-karbo-isobutoksy-derivatene per far better than the lower homologues. Finally, the N-carbo-isobutoxy derivs

av henholdsvis butakain og av prokainamid liknende uventede fordeler overfor sine isomerer, henholdsvis lavere homologer. of respectively butacaine and of procainamide similar unexpected advantages over their isomers, respectively lower homologues.

Foreliggende oppfinnelse som bygger Present invention that builds

på disse erkjennelser angår en fremgangsmåte for fremstilling av klorhydrater av baser med formelen: to these realizations relates a process for the production of chlorhydrates of bases with the formula:

hvor X er -O- eller -NH-, n er 2 eller 3, R er en lavere alkylgruppe og som har lokal-anestetisk virkning og det særegne består i at isobutylklorkarbonat i vandig miljø bringes til å reagere på i og for seg kjent måte med et salt som er oppløselig i vann, fortrinnsvis klorhydratet eller sulfatet av basen hvoretter det ønskete klorhydrat isoleres fra reaksjonsproduktet. I stedet for å ar-beide i vandig oppløsning kan reaksjonen utføres i nærvær av et inert organisk opp-løsningsmiddel, f. eks. benzen. Karboisobutoksyradikalet kan tilknyt-tes para-aminobenzoesyren, f. eks. ved på kjent måte å omforme p-aminobenzoesyren til p-karboksy-fenyl-isocyanat og ved å bringe dette isocyanat til å reagere med isobutylalkohol og deretter p-(karbo-isobutoksy)-amino-benzoesyren med alkoho-len for å oppnå et prokain- eller butakain-de-rivat som tilsvarer den alminnelige formel som er angitt ovenfor. Videre kan først NH2-gruppen av basen med formel (2) omformes til isocyanat med formelen hvoretter dette isocyanat bringes til å reagere med butyl-aklohol. En sammenligning mellom den tidli-gere kjente forbindelse tridiurekain og en forbindelse i henhold til foreliggende oppfinnelse, nemlig med formelen where X is -O- or -NH-, n is 2 or 3, R is a lower alkyl group and which has a local anesthetic effect and the distinctive feature is that isobutyl chlorocarbonate in an aqueous environment is caused to react in a manner known per se with a salt that is soluble in water, preferably the chloral hydrate or sulfate of the base, after which the desired chloral hydrate is isolated from the reaction product. Instead of working in aqueous solution, the reaction can be carried out in the presence of an inert organic solvent, e.g. benzene. The carboisobutoxy radical can be attached to the para-aminobenzoic acid, e.g. by converting the p-aminobenzoic acid into p-carboxy-phenyl-isocyanate in a known manner and by reacting this isocyanate with isobutyl alcohol and then the p-(carbo-isobutoxy)-amino-benzoic acid with the alcohol to obtain a procaine - or butacain-de-rivate corresponding to the general formula given above. Furthermore, the NH2 group of the base with formula (2) can first be converted to isocyanate with the formula after which this isocyanate is brought to react with butyl alcohol. A comparison between the previously known compound tridiurecaine and a compound according to the present invention, namely with the formula

har vist seg at den sistnevnte forbindelse er 25—30 ganger så kraftig, men bare 4,5 ganger så giftig som tridiurekain som har omtrent samme styrke som prokainhydro-klorid. has shown that the latter compound is 25-30 times as powerful, but only 4.5 times as toxic as tridiurecaine, which has about the same strength as procaine hydrochloride.

Det skal nå gis noen eksempler på hvorledes oppfinnelsen kan utføres. Some examples will now be given of how the invention can be carried out.

Eksempel 1. Example 1.

Klorhydrat av para-(karboisobutoksyamino)benzjoesyre-ip;-dietylamino-etylester. Chlorohydrate of para-(carboisobutoxyamino)benzoic acid ip;-diethylamino-ethyl ester.

Til en oppløsning av 11 g (0,04 grammolekyl) av prokain-klorhydrat i 40 ems vann som var varmet opp til 40—45 °C ble det satt 5,5 g (0,04 grammolekyl isobutylklorkarbonat. To a solution of 11 g (0.04 gram molecule) of procaine chlorohydrate in 40 ems of water that had been heated to 40-45 °C was added 5.5 g (0.04 gram molecule of isobutyl chlorocarbonate.

Denne oppløsning ble rørt mekanisk i 4 timer, og derpå hensatt i isboks natten over uten at noe bunnfall skilte seg ut. This solution was stirred mechanically for 4 hours, and then placed in an ice box overnight without any precipitate separating.

Vannet ble drevet ut på vannbad un-der vakuum, hvoretter den gjenværende glassaktige masse ble malt i 25 ems ko-kende absolutt alkohol. En krystallinsk forbindelse skilte seg ut. The water was expelled on a water bath under vacuum, after which the remaining glassy mass was ground in 25 ems of boiling absolute alcohol. A crystalline compound separated.

Forbindelsen ble hensatt i nye 45 min. i isskap tørket i luften, vasket med absolutt alkohol og derpå tørket i vakuum over fosforsyreanhydrid. The connection was set aside for another 45 min. in an icebox dried in air, washed with absolute alcohol and then dried in vacuum over phosphoric anhydride.

Det ble på denne måten oppnådd 11 g av klorhydratet av para-(karbo-isobutok-syamino)-benzoesyre-(5-dietyl-aminoetyl-ester som etter omkrystallisering i absolutt alkohol på sort «Norit», fremkom i form av et hvitt krystallinsk stoff som var oppløselig i vann, lite oppløselig i kold, men oppløselig i varm alkohol og oppløse-lig i eter. Smp. 144° C. In this way, 11 g of the hydrochloride of para-(carbo-isobutoxy-cyamino)-benzoic acid (5-diethyl-aminoethyl-ester) were obtained which, after recrystallization in absolute alcohol on black "Norit", appeared in the form of a white crystalline substance which was soluble in water, sparingly soluble in cold, but soluble in hot alcohol and soluble in ether, mp 144° C.

Eksempel 2. Example 2.

Klorhydrat av para-(karboisobutoksyamino)-benzoesyre-Y-dibutylamino-pro-pylester. Chlorohydrate of para-(carboisobutoxyamino)-benzoic acid Y-dibutylamino-propyl ester.

Til en oppløsning av 7,1 g (0,01 grammolekyl) av butakain-sulfat i 30 ems vann som er oppvarmet til 50° C ble det satt 2,8 g (0,02 grammolekyl) isobutyl-klorkarbo-nat. To a solution of 7.1 g (0.01 gram molecule) of butacaine sulfate in 30 ems of water heated to 50° C. was added 2.8 g (0.02 gram molecule) of isobutyl chlorocarbonate.

Blandingen ble omrørt mekanisk i to timer. Etter 10. min viste det seg en hvit krystallisert forbindelse i oppløsningen. The mixture was stirred mechanically for two hours. After 10 min, a white crystallized compound appeared in the solution.

Den dannede forbindelse ble tørket i luft, vasket i vann og tørket over fosfor-anhydrid. The compound formed was dried in air, washed in water and dried over phosphoric anhydride.

Det ble oppnådd 7,4 g av et hvitt krystallisert stoff som etter to omkrystallise-ringer i vann smelter ved 163° C. 7.4 g of a white crystallized substance was obtained which, after two recrystallizations in water, melts at 163°C.

Eksempel 3. Example 3.

(3-dietylaminoetylamid-klorhydrat av (3-diethylaminoethylamide chlorohydrate of

para- (karboisobutoksyamino) -benzoesyre. para-(carboisobutoxyamino)-benzoic acid.

Til en oppløsning av 2,75 g (0,01 grammolekyl) prokainamid-klorhydrat i 15 cm» To a solution of 2.75 g (0.01 gram molecule) of procainamide chlorohydrate in 15 cm»

vann som var oppvarmet til 50° C ble det water that had been heated to 50° C became it

satt 1,4 g (0,01 grammolekyl) isobutylklorkarbonat. Det ble foretatt mekanisk added 1.4 g (0.01 gram molecule) of isobutyl chlorocarbonate. It was done mechanically

omrøring av blandingen i to timer hvoretter den ble hensatt i isskap i 4 timer stirring the mixture for two hours, after which it was placed in an icebox for 4 hours

uten at det ble noen bunnfelling. without any settling.

Vannet ble drevet av i vakuum på The water was driven off in a vacuum on

vannbad og den olje som ble tilbake ble water bath and the oil that remained remained

triturert i ca. 20 cm.3 absolutt alkohol. En triturated for approx. 20 cm.3 absolute alcohol. One

krystallinsk forbindelse skilte seg ut. crystalline compound separated.

Forbindelsen ble hensatt i nok en time The connection was delayed for another hour

i isskap, tørket i luften, vasket med abso- in a refrigerator, dried in air, washed with abso-

lutt alkohol og derpå tørket i vakuum over fosforsyreanhydrid. Det ble på denne måten oppnådd 1,35 g (3-dietylaminoetylamid-klorhydrat av para(karboisobutoksy-amino)benzoesyre som, etter rensning ved opp-løsning i litt alkohol og ny utfelling ved hjelp av et stort volum vannfri eter, forelå i form av et hvitt krystallinsk stoff som var oppløselig i vann og alkohol og uopp-løselig i eter. Smp. 157° C. alcohol and then dried in vacuo over phosphoric anhydride. In this way, 1.35 g of (3-diethylaminoethylamide chlorohydrate of para(carboisobutoxy-amino)benzoic acid) was obtained which, after purification by dissolving in a little alcohol and reprecipitating with a large volume of anhydrous ether, was in the form of a white crystalline substance which was soluble in water and alcohol and insoluble in ether, mp 157° C.

På samme måte kan det fremstilles klorhydrater hvis smeltepunkt er angitt i nedenstående tabell, hvor det er benyttet samme betegnelser som i den første formel i innledningen til beskrivelsen. In the same way, chloral hydrates can be prepared whose melting point is indicated in the table below, where the same designations are used as in the first formula in the introduction to the description.

Med utgangspunkt i klorhydratene er Based on the chloride hydrates are

det mulig å frigjøre basene, f. eks. ved be-handling med natriumkarbonat, men de it possible to release the bases, e.g. by treatment with sodium carbonate, but they

fremkommer i form av produkter som ikke appears in the form of products that do not

lar seg destillere. allows itself to be distilled.

Claims

Patent claims:

1. Procedure for the production of chlorhydrates of bases with the formula where X is -O- or -NH-, n is 2 or 3 and R is a lower alkyl group and which has a local anesthetic effect, characterized in that isobutyl chlorocarbonate in an aqueous environment is caused to react in a manner known per se with a salt which is soluble in water, preferably the chlorhydrate or sulphate of the base after which the desired chloral hydrate is isolated from the reaction product.

2. Method as stated in claim 1, characterized by the change that the reaction is carried out in the presence of an organic solvent, e.g. benzene.