NO118257B

NO118257B -

Info

Publication number: NO118257B
Application number: NO16400566A
Authority: NO
Inventors: H Gruenert
Original assignee: Praemeta Phaezisionsmetall Und
Priority date: 1965-07-23
Filing date: 1966-07-20
Publication date: 1969-12-01
Also published as: BE684498A; NL6610334A; DK114534B; CH456385A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme aminer. Process for the production of therapeutically active amines.

Foreliggende oppfinnelse angår en The present invention relates to a

fremgangsmåte for fremstilling av nye procedure for manufacturing new ones

terapeutisk virksomme aminer med den følgende generelle formel therapeutically active amines of the following general formula

i hvilken n, betegner tallet 0 eller 1, in which n denotes the number 0 or 1,

R vannstoff eller en alkyl- eller acyl-gruppe og R is hydrogen or an alkyl or acyl group and

R, en dialkylamino-, piperidin-, morfolin- eller pyrrolidinrest eller resten R, a dialkylamino, piperidine, morpholine or pyrrolidine residue or the residue

i hvilken in which

R2 betyr vannstoff eller en alkylgruppe, R2 means hydrogen or an alkyl group,

R;. en dialkylamino-, piperiden-, morfolin-eller pyrrolidinrest og R;. a dialkylamino, piperidine, morpholine or pyrrolidine residue and

n2 tallet 0 eller 1, og salter av disse aminer. n2 the number 0 or 1, and salts of these amines.

I formelen I henviser uttrykket «alky-len» til toverdige, alifatiske kullvannstoff-radikaler med rettlinjet eller forgrenet In the formula I, the term "alkyl-ene" refers to divalent, aliphatic carbon hydrogen radicals with straight or branched

kjede. De med bokstaven R henholdsvis chain. Those with the letter R respectively

R2 betegnede alkylradikaler er fortrinsvis R2 designated alkyl radicals are preferred

lavere alkylgrupper, som metyl, etyl, propyl og lignende. Den ved bokstaven R betegnede acylrest kan f. eks. være en ace-tyl-, proionyl-, benzoyl- eller difenylacetyl-rest. De med bokstaven R, henholdsvis R?>lower alkyl groups, such as methyl, ethyl, propyl and the like. The acyl residue denoted by the letter R can e.g. be an acetyl, proionyl, benzoyl or diphenylacetyl residue. Those with the letter R, respectively R?>

betegnede tertiære aminogrupper omfatter designated tertiary amino groups include

dialkyl-aminorester, som f. eks. dimetyl-aminoresten og mettede, basiske, monocyk-liske fem- eller seksleddete, heterocykliske dialkyl amino residues, such as e.g. the dimethyl amino residue and saturated, basic, monocyclic five- or six-membered, heterocyclic

radikaler, som f. eks. piperidin-, morfolin-, pyrrolidinradikalet. Oppfinnelsen omfatter også fremstillingen av salter av aminene med formelen I. Slike salter er f. eks. de med anorganiske syrer, f. eks. klorvannstoffsyre, bromvannstoffsyre, jodvannstoff-syre, svovelsyre, fosforsyre etc, med organ-iske syrer, som f. eks. oksalsyre, citronsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, benzolsul-fonsyre og lignende, og med kvaterniser-ende midler, f. eks. med alkylhalogenider, som metylbromid, etyljodid, n-butylklorid, med dialkylsulfater, f. eks. dimetylsulfat, og med aralkylhalogenider, f. eks. benzyl-bromid og lignende. radicals, such as the piperidine, morpholine, pyrrolidine radical. The invention also covers the production of salts of the amines with the formula I. Such salts are, e.g. those with inorganic acids, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., with organic acids, such as e.g. oxalic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, benzenesulfonic acid and the like, and with quaternizing agents, e.g. with alkyl halides, such as methyl bromide, ethyl iodide, n-butyl chloride, with dialkyl sulfates, e.g. dimethyl sulfate, and with aralkyl halides, e.g. benzyl bromide and the like.

Produktene etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har en bemerkelses-verdig virkning mot protozoer, f. eks. mot Trichomonas vaginalis, og mot patogene sopper, f. eks. Trichophyton mentagrophy-tes og Microsporon lanosum. Videre kan særlig de bis-kvaternære ammoniumsalter anvendes som Anthelmintica, f. eks. ved behandlingen av infeksjoner av Syphacia ob-velata. De bis-kvaternære ammoniumsalter har dessuten en dempende virkning på irritasjonsoverføring gjennom gangliene og kan derfor finne anvendelse som gang-lieblokkerende midler. The products according to the method according to the invention have a remarkable effect against protozoa, e.g. against Trichomonas vaginalis, and against pathogenic fungi, e.g. Trichophyton mentagrophytes and Microsporon lanosum. Furthermore, the bis-quaternary ammonium salts in particular can be used as Anthelmintics, e.g. in the treatment of infections by Syphacia ob-velata. The bis-quaternary ammonium salts also have a dampening effect on the transmission of irritation through the ganglia and can therefore find use as ganglia-blocking agents.

Fremgangsmåten iføige oppfinnelsen for fremstillingen av nevnte terapeutisk virksomme aminer etter foran angitte formel (I) henholdsvis disses salter karakteri-seres ved at man omsetter et amin med den generelle formel: i hvilken n1 betyr tallet 0 eller 1, med en forbindelse med den generelle formel: The method according to the invention for the production of said therapeutically active amines according to the above-mentioned formula (I) or their salts is characterized by reacting an amine with the general formula: in which n1 means the number 0 or 1, with a compound of the general formula :

i hvilken m betyr tallet 0 eller 1, X, hvis m = 1, resten CHO og, hvis m = 0, resten CHO eller halogen, og R3 en dialkylamino-, piperidin-, morfolin- eller pyrrolidinrest, hvorved reaksjonen, hvis X betyr resten CHO, utføres i nærvær av et reduksjonsmiddel, eller, hvis X betyr et halogen, i nærvær av et basisk middel, hvorpå hvis ønsket det erholdte amin acyleres eller alkyleres og/eller overføres i et normalt eller kvaternært salt. in which m is the number 0 or 1, X, if m = 1, the residue CHO and, if m = 0, the residue CHO or halogen, and R 3 a dialkylamino, piperidine, morpholine or pyrrolidine residue, whereby the reaction, if X means the residue CHO, is carried out in the presence of a reducing agent, or, if X means a halogen, in the presence of a basic agent, whereupon, if desired, the amine obtained is acylated or alkylated and/or transferred in a normal or quaternary salt.

Som reduksjonsmiddel anvendes fortrinsvis katalytisk aktivert vannstoff. Egnede basiske midler er f. eks. alkali-karbonater. Alkyleringen kan skje ved re-duksjon av de tilsvarende N-acylforbindel-ser ved hjelp av litium-aluminiumhydrid. N-acylderivatene utvinnes på sin side ved omsetning av aminet med et organisk syre-anhydrid eller et organisk syrehalogenid. På den annen side kan metyleringen av de først erholdte aminer også bevirkes f. eks. ved innvirkning av en formaldehyd-maur-syreblanding. Catalytically activated hydrogen is preferably used as a reducing agent. Suitable basic agents are e.g. alkali carbonates. The alkylation can take place by reduction of the corresponding N-acyl compounds using lithium aluminum hydride. The N-acyl derivatives are in turn recovered by reacting the amine with an organic acid anhydride or an organic acid halide. On the other hand, the methylation of the first obtained amines can also be effected, e.g. under the influence of a formaldehyde-formic acid mixture.

2-metyl-4-[2,6,6-trimetylcykloheksen-(l)-yl-(l)]-butylamin, som anvendes som utgangsmateriale, kan utvinnes ved reduk-tiv aminering av 4-[2,6,6-trimetylcyklo-heksen- (1) -yl) -2-metylbuten- (2) -al- (1) 2-methyl-4-[2,6,6-trimethylcyclohexene-(l)-yl-(l)]-butylamine, which is used as starting material, can be recovered by reductive amination of 4-[2,6,6- trimethylcyclohexen-(1)-yl)-2-methylbuten-(2)-al-(1)

med ammoniakk i alkoholisk oppløsning i nærvær av Raney-nikkel. Utgangsmateri-alene etter den generelle formel II, i hvilken X er en CHO-gruppe og m tallet 1, kan utvinnes ved omsetning av natriumsaltene av tilsvarende oksybenzaldehyder med di-alkylaminoalkylhalogenider, piperidin-alkylhalogenider, pyrrolidinalkylhalogen-ider eller morfolinalkylhalogenider etc. i klorbenzol. with ammonia in alcoholic solution in the presence of Raney nickel. The starting materials according to the general formula II, in which X is a CHO group and m is 1, can be recovered by reacting the sodium salts of corresponding oxybenzaldehydes with di-alkylaminoalkyl halides, piperidine alkyl halides, pyrrolidine alkyl halides or morpholine alkyl halides etc. in chlorobenzene.

Oppfinnelsen skal nærmere forklares ved de etterfølgende eksempler uten dog å være begrenset til disse. The invention shall be further explained by the following examples without, however, being limited to these.

Eksempel 1: Example 1:

15 g (0,068 mol) 4-(2-dietylamino-etoksy)-benzaldehyd og 14,5 g (0,074 mol) 1- metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen-(l)-yl-(l)]-propylamin oppløses i 100 ems etanol og hydreres i nærvær av en Raney-nikkel-katalysator ved en temperatur på 100° C og et trykk på 105 kg/cm2. Katalysatoren filtreres fra og derpå avdestilleres etanolet. Den tilbakeblivende olje under-kaster man en fraksjonert destillasjon. Man får en oljet fraksjon, som koker ved 180:— 190° C og et trykk på 0,08 mm og som inne-holder N-(l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propyl) -4- (2-dietyl-aminoetoksy) -benzylamin. Den slik erholdte olje oppløses i etanol, i denne oppløsning ledes klorvannstoffgass inn, inntil den reagerer surt på kongorødt, og oppløsningen inndampes til tørrhet. Den amorfe rest krystalliseres fra etanol-aceton -eter, hvorved man får dihydrokloridet av N- (1 -metyl-3- [2,6,6-trimetylcykloheksen-(1) -yl- (1) ] -propyl) -4- (2-dietyl-aminoetoksy)-benzylamin med smeltepunkt 69— 71° C. 15 g (0.068 mol) 4-(2-diethylamino-ethoxy)-benzaldehyde and 14.5 g (0.074 mol) 1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-( l)]-propylamine is dissolved in 100 ems of ethanol and hydrogenated in the presence of a Raney nickel catalyst at a temperature of 100° C. and a pressure of 105 kg/cm 2 . The catalyst is filtered off and then the ethanol is distilled off. The remaining oil is subjected to a fractional distillation. An oily fraction is obtained, which boils at 180:- 190° C and a pressure of 0.08 mm and which contains N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene- (1 )-yl-(1)]-propyl)-4-(2-diethylaminoethoxy)-benzylamine. The oil thus obtained is dissolved in ethanol, hydrogen chloride gas is introduced into this solution, until it reacts acidly with Congo red, and the solution is evaporated to dryness. The amorphous residue is crystallized from ethanol-acetone ether, whereby the dihydrochloride of N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-propyl)-4- (2-diethyl-aminoethoxy)-benzylamine with a melting point of 69-71° C.

Eksempel 2: Example 2:

20 g (0,05 mol) N-(l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propyl-4- (2-dietylaminoetoksy) -benzylamin, erholdt ifølge angivelser i eksempel 1, og 3,9 g (0,05 mol) acetylklorid oppløses i 200 ems. tørr benzol. Oppløsningen oppvarmes i 5 timer under tilbakeløp og kjøles derpå. De dannede krystaller avfiltreres, vaskes med benzol og tørres. Det slik erholdte hydro-klorid av N-acetyl-N-(l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propyl) - 4- (2-dietylamino-etoksy)-benzylamin med smeltepunkt 132—134° C omkrystalliseres fra acetonitril-eter. 20 g (0.05 mol) N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-(1)]-propyl-4-(2-diethylaminoethoxy)-benzylamine , obtained according to indications in example 1, and 3.9 g (0.05 mol) of acetyl chloride are dissolved in 200 ems. of dry benzene. The solution is heated for 5 hours under reflux and then cooled. The crystals formed are filtered off, washed with benzene and dried. The hydrochloride of N-acetyl-N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-(1)]-propyl)-4-(2- diethylamino-ethoxy)-benzylamine with melting point 132-134° C is recrystallized from acetonitrile ether.

Eksempel 3: Example 3:

122 g (1 mol) p-oksybenzaldehyd i 1 liter klorbenzol tilsettes 66 g (1,04 mol) natriummetoksyd (85 pst.'s) og 108 g(l mol) 2- dimetylaminoetylklorid. Blandingen rør-es og oppvarmes i 15 timer under tilbake-løp, derpå avkjøles og befris for uoppløse-lige bestanddeler ved filtrering. De flyktige bestanddeler avdestilleres i vakuum frem-brakt ved hjelp av en vannstrålepumpe, og oljen som blir igjen fraksjoneres i vakuu-met, hvorved man får 4-(2-dimetylaminoetoksy)-benzaldehyd, kokepunkt 145° C/ 122 g (1 mol) of p-oxybenzaldehyde in 1 liter of chlorobenzene are added to 66 g (1.04 mol) of sodium methoxide (85 percent) and 108 g (1 mol) of 2-dimethylaminoethyl chloride. The mixture is stirred and heated for 15 hours under reflux, then cooled and freed from insoluble components by filtration. The volatile components are distilled off in a vacuum produced by means of a water jet pump, and the oil that remains is fractionated in the vacuum, whereby 4-(2-dimethylaminoethoxy)-benzaldehyde is obtained, boiling point 145° C/

2,2 mm n^<5> = 1,5471. 2.2 mm n^<5> = 1.5471.

Man tilsetter en oppløsning av 39 g (0,02 mol) l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen-(l)-yl-(l)]-propylamin og 38 g (0,2 mol) 4-(2-dimetylaminoetoksy)-benzaldehyd i 300 cm? etanol en teskje Raney-nikkel-katalysator. Denne blanding hydreres ved 100° C og 105 kg/cm2 trykk, derpå filtreres katalysatoren fra og etanolet avdestilleres. Den tilbakeblivende olje fraksjoneres i vakuum, hvorved man får N-(l-metyl-3- [2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) - A solution of 39 g (0.02 mol) of 1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-(1)]-propylamine and 38 g (0.2 mol ) 4-(2-dimethylaminoethoxy)-benzaldehyde in 300 cm? ethanol one teaspoon Raney nickel catalyst. This mixture is hydrated at 100° C and 105 kg/cm2 pressure, then the catalyst is filtered off and the ethanol is distilled off. The remaining oil is fractionated in vacuum, whereby N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-

yl- (1) ] -propyl-4- (2-dimetylaminoetoksy) yl-(1)]-propyl-4-(2-dimethylaminoethoxy)

-benzylamin med kokepunkt 196° C/0,2 -benzylamine with boiling point 196° C/0.2

26 26

mm, nD = 1,5168. mm, nD = 1.5168.

Blir en del av denne forbindelse etter behandlingen med alkoholisk klorvannstoffsyre omkrystallisert fra metanol-acetoh, så får man det krystallinske di-hydrokloridhemihydrat med smeltepunkt 159—161° C (under spaltning). If, after the treatment with alcoholic hydrochloric acid, part of this compound is recrystallized from methanol-acetoh, then the crystalline dihydrochloride hemihydrate with a melting point of 159-161° C (under decomposition) is obtained.

Eksempel 4: Example 4:

15 g (0,04 mol) N-(l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propyl) 15 g (0.04 mol) N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-(1)]-propyl)

-4- (2-dimetylaminoetoksy) -benzylamin -4-(2-dimethylaminoethoxy)-benzylamine

(erholdt ifølge eksempel 3) løses i 8,05 cm« (obtained according to example 3) is solved in 8.05 cm«

(0,134 mol) 90 pst.'s maursyre, og denne oppløsning tilsettes 4,0 cm;! (0,046 mol) 35 pst.'s formaldehyd. Oppløsningen oppvarmes 3 timer på dampbad under omrøring og derpå avdestilleres overskuddet av formaldehyd og maursyre. Den tilbakeblivende olje gjøres sterkt alkalisk med 30 pst.'s na-triumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eterekstraktet vaskes med vann og tørres med kaliumkarbonat, hvorpå eteren avdestilleres. Den tilbakeblivende olje behandles med overskytende oksalsyre, oppløst i aceton. På denne måte får man et bunn-fall, som man lar krystallisere fra metanol-aceton, hvorved man får N-metyl-N-(l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen-(1) -yl- (1) ] -propyl) -4- (2-dimetyl-aminoetoksy)-benzylamin-dioksalat med smeltepunkt 190—191° C (under spaltning). (0.134 mol) of 90 percent formic acid, and this solution is added to 4.0 cm;! (0.046 mole) 35 percent formaldehyde. The solution is heated for 3 hours on a steam bath with stirring and then the excess of formaldehyde and formic acid is distilled off. The remaining oil is made strongly alkaline with 30% sodium hydroxide and extracted with ether. The ether extract is washed with water and dried with potassium carbonate, after which the ether is distilled off. The remaining oil is treated with excess oxalic acid, dissolved in acetone. In this way, a precipitate is obtained, which is allowed to crystallize from methanol-acetone, whereby N-methyl-N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)- yl-(1)]-propyl)-4-(2-dimethyl-aminoethoxy)-benzylamine dioxalate with melting point 190-191° C (under decomposition).

Eksempel 5: Example 5:

61 g (0,5 mol) m-oksybenzaldehyd og 95 g (0,7 mol) 2-dietylaminoetylklorid omsettes med hverandre ifølge angivelser i første avsnitt av eksempel 3, hvorved man 61 g (0.5 mol) of m-oxybenzaldehyde and 95 g (0.7 mol) of 2-diethylaminoethyl chloride are reacted with each other according to the instructions in the first section of example 3, whereby

får 3- (2-dietyl-aminoetbksy) -benzaldehyd 26 med kokepunkt 110° C/0,08 mm, nD = gives 3-(2-diethyl-aminoethoxy)-benzaldehyde 26 with boiling point 110° C/0.08 mm, nD =

1,5210. 1.5210.

19,5 g (0,1 mol) l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propylamin og 22,1 g (0,1 mol) 3-(2-dietylamino-etoksy)-benzaldehyd bringes til omsetning med hverandre på den måte som er beskrevet i annet avsnitt av eksempel 3, hvorved man får N-( l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propyl) -3- (2-dietylaminoetoksy)-benzylamin med koke-25 punkt 180—183° C/0,05 mm, n D = 1,5149. 19.5 g (0.1 mol) of 1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(1)]-propylamine and 22.1 g (0.1 mol) 3-(2-diethylamino-ethoxy)-benzaldehyde is reacted with each other in the manner described in the second section of example 3, whereby N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl- cyclohexene-(1)-yl-(1)]-propyl)-3-(2-diethylaminoethoxy)-benzylamine bp 180-183°C/0.05 mm, n D = 1.5149.

Blir en del av denne forbindelse be-handlet med en oppløsning av oksalsyre i aceton, så får man dioksalatet i krystallinsk form. Smeltepunktet for denne siste forbindelse er etter omkrystalliseringen fra metanol-acetonitril 163—164° C (under lett spaltning). If part of this compound is treated with a solution of oxalic acid in acetone, the dioxalate is obtained in crystalline form. The melting point of this last compound after the recrystallization from methanol-acetonitrile is 163-164° C (with slight decomposition).

Eksempel 6: Example 6:

61 g (0,5 mol) salicylsyrealdehyd og 95 g (0,7 mol) 2-dietylaminoetylklorid omsettes med hverandre ifølge angivelser i første avsnitt av eksempel 3, hvorved man får 2- (2-dietylamino-etoksy) -benzaldehyd, 61 g (0.5 mol) salicylic acid aldehyde and 95 g (0.7 mol) 2-diethylaminoethyl chloride are reacted with each other according to the instructions in the first paragraph of example 3, whereby 2-(2-diethylamino-ethoxy)-benzaldehyde is obtained,

26 kokepunkt 111° C/0,09 mm, n D - 1,5248. 26 boiling point 111° C/0.09 mm, n D - 1.5248.

19,5 g (0,1 mol l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl 19.5 g (0.1 mol 1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl

-cyklohek.sen- (1) -yl- (1) ] -propylamin og 22,1 g (0;1 mol 2-(2-dietylamino-etoksy) - benzaldehyd bringes til omsetning med hverandre på den måte som er beskrevet i annet avsnitt av eksempel 3, hvorved man får N-(l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propyl) - 2- (2-dietylaminoetoksy) -benzylamin med -cyclohex.sen-(1)-yl-(1)]-propylamine and 22.1 g (0.1 mol 2-(2-diethylamino-ethoxy)-benzaldehyde are reacted with each other in the manner described in second section of example 3, whereby one obtains N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-(1)]-propyl)-2-(2-diethylaminoethoxy) -benzylamine with

25 kokepunkt 165° C/0,03 mm, n D = 1,5138. 25 boiling point 165° C/0.03 mm, n D = 1.5138.

En del av den slik erholdte frie base gir etter behandling av samme med alkoholisk klorvannstoffsyre diklorhydratet i krystallinsk form med smeltepunkt 193— 195° C under ubetydelig spaltning etter omkrystallisering fra etanol-eter). Part of the free base thus obtained gives, after treatment of the same with alcoholic hydrochloric acid, the dihydrochloride in crystalline form with a melting point of 193-195° C with negligible cleavage after recrystallization from ethanol-ether).

Eksempel 7: Example 7:

22,2 g (0,05 mol) N-acetyl-N-(l-metyl-3- [2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl (1) ] 22.2 g (0.05 mol) N-acetyl-N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl (1)]

-propyl) -4- (2-dietylaminoetoksy) -benzylamin (erholdt fra klorhydratet i eksempel 2 ved nøytralisering med natriumkarbonat) -propyl)-4-(2-diethylaminoethoxy)-benzylamine (obtained from the hydrochloride in Example 2 by neutralization with sodium carbonate)

løses i 150 ems absolutt eter, og denne opp-løsning tilsettes under omrøring langsomt en suspensjon av 5 g (0,13 mol) litium-aluminiumhydrid i 300 cm<?>> absolutt eter. is dissolved in 150 ems absolute ether, and this solution is slowly added while stirring to a suspension of 5 g (0.13 mol) lithium aluminum hydride in 300 cm <?>> absolute ether.

hvorved man regulerer tilsetningen slik at et svakt tilbakeløp opprettholdes. Blandingen oppvarmes herpå under omrøring i 4 timer under tilbakeløp, kjøles derpå og tilsettes langsomt eddiksyreetylester for å spalte ikke omsatt litiumaluminiumhydrid. Derpå tilsetter man så lenge fortynnet vandig natriumhydroksydoppløsning inntil en pH-verdi på 10 er oppnådd. Etersjiktet skilles frå og det vandige, emulgerte sjikt ekstraheres to ganger med nye eterporsjo-ner. De forenede eterekstrakter vaskes med vann, tørkes derpå med natriumsulfat og eteren avdestillerer. Den tilbakeblivende olje behandles' så med oksalsyre i aceton, hvorved man får N-etyl-N-(l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen-(1) -yl- (1) ] - whereby the addition is regulated so that a weak reflux is maintained. The mixture is then heated with stirring for 4 hours under reflux, then cooled and acetic acid ethyl ester is slowly added to decompose unreacted lithium aluminum hydride. Diluted aqueous sodium hydroxide solution is then added until a pH value of 10 is achieved. The ether layer is separated and the aqueous, emulsified layer is extracted twice with new portions of ether. The combined ether extracts are washed with water, then dried with sodium sulphate and the ether distilled off. The remaining oil is then treated with oxalic acid in acetone, whereby N-ethyl-N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-(1) ] -

propyl) -4- (2-dietylaminoetoksy) -benzylamin-dioksalat-hemihydrat. Etter omkrystallisering fra metanol-aceton-eter smelter produktet ved 96—97° C. propyl)-4-(2-diethylaminoethoxy)-benzylamine dioxalate hemihydrate. After recrystallization from methanol-acetone-ether, the product melts at 96-97° C.

Eksempel 8: Example 8:

122 g (1 mol) p-oksybenzaldehyd og 168 g (1,4 mol) 2-dimetylaminoisopropylklorid omsettes med hverandre på den måte som er beskrevet i første avsnitt av eksempel 3 for å få 4-(2-dimetylaminoisopropoksy)-benzaldehyd med kokepunkt 143° C/2 mm, n D = 1,5408. 39 g (0,2 mol) l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propyl - amin og 39,3 g (0,19 mol) 4-(2-dimetylaminoisopropoksy) -benzaldehyd bringes til omsetning med hverandre på den måte som er beskrevet i annet avsnitt i eksempel 3, hvorved man får N-(l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propyl) -4- (2-dimetylaminoisopropoksy) -benzylamin med kokepunkt 200—202° C/0,2 mm, 122 g (1 mol) of p-oxybenzaldehyde and 168 g (1.4 mol) of 2-dimethylaminoisopropyl chloride are reacted with each other in the manner described in the first paragraph of Example 3 to obtain 4-(2-dimethylaminoisopropoxy)-benzaldehyde with boiling point 143° C/2 mm, n D = 1.5408. 39 g (0.2 mol) of 1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(1)]-propyl-amine and 39.3 g (0.19 mol) 4-(2-dimethylaminoisopropoxy)-benzaldehyde is reacted with each other in the manner described in the second section of example 3, whereby N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene- (1) -yl-( (1) ] -propyl) -4-(2-dimethylaminoisopropoxy) -benzylamine with boiling point 200-202° C/0.2 mm,

28 28

n ^ = 1,5139. n ^ = 1.5139.

Bilr en del av denne forbindelse be-handlet med en oppløsning av oksalsyre så får man det tilsvarende dioksalat i krystallinsk form med smeltepunkt 190—191° C (under spaltning) forsåvidt det omkry-stallisertes fra metanol-aceton. If part of this compound is treated with a solution of oxalic acid, the corresponding dioxalate is obtained in crystalline form with a melting point of 190-191° C (during cleavage) provided it is recrystallized from methanol-acetone.

Eksempel 9: Example 9:

67 g (0,55 mol) p-oksybenzaldehyd og 88 g (0,55 mol) 3-piperidinpropylklorid bringes til omsetning på den måte som er beskrevet i første avsnitt av eksempel 3, hvorved man får 4-[3-(l-piperidyl)-propoksy]-benzaldehyd med kokepunkt 157° 27 C/l mm, n D = 1,5483. 19,5 g (0,1 mol) l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propylamin og 24,7 g (0,1 mol) 4-[3-(l-piperidyl) -propoksy]-benzaldehyd omsettes med hverandre på den måte som er beskrevet i eksempel 3, annet avsnitt, hvorved man får N-(l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propyl) -4- [3- (1-piperidyl) -propoksy]-benzylamin med kokepunkt 190—200° C/0,05 mm, nD = 1,5239. 67 g (0.55 mol) of p-oxybenzaldehyde and 88 g (0.55 mol) of 3-piperidinepropyl chloride are reacted in the manner described in the first paragraph of example 3, whereby 4-[3-(l- piperidyl)-propoxy]-benzaldehyde with boiling point 157° 27 C/l mm, n D = 1.5483. 19.5 g (0.1 mol) of 1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(1)]-propylamine and 24.7 g (0.1 mol) 4-[3-(1-piperidyl)-propoxy]-benzaldehyde is reacted with each other in the manner described in example 3, second section, whereby N-(1-methyl-3-[2,6,6- trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-(1)]-propyl)-4-[3-(1-piperidyl)-propoxy]-benzylamine with boiling point 190—200° C/0.05 mm, nD = 1, 5239.

Behandler man en del av denne forbindelse med en oppløsning av oksalsyre i aceton så får man det tilsvarende dioksalat-monohydrat i krystallinsk form, som etter omkrystallisering fra metanol-aceton smelter ved 123—125° C. If you treat part of this compound with a solution of oxalic acid in acetone, you get the corresponding dioxalate monohydrate in crystalline form, which after recrystallization from methanol-acetone melts at 123-125°C.

Behandler man en del av den frie base med alkoholisk bromvannstoffsyre, så får man det tilsvarende dihydrobromid i krystallinsk form, som smelter etter omkrystallisering fra etanol-eter ved 166—168° C. If you treat part of the free base with alcoholic hydrobromic acid, you get the corresponding dihydrobromide in crystalline form, which melts after recrystallization from ethanol-ether at 166-168°C.

Eksempel 10: Example 10:

23 g (0,19 mol) p-oksybenzaldehyd og 31 g (0,19 mol) 3-morfolinyl-propylklorid bringes til omsetning med hverandre på den måte som er beskrevet i første avsnitt av eksempel 3 for å danne 4-[3-(4-morfolinyl) -propoksy ] -benzaldehyd, kokepunkt 164° C/0,2 mm, n^<7> = 1,5548. 10 g (0,05 mol) l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propylamin og 12,5 g (0,05 mol) 4-[3-(4-morfolinyl)-propoksy]-benzaldehyd bringes til omsetning på den måte som er beskrevet i annet og tredje avsnitt av eksempel 3, hvorved man får N-( l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (!) ] -propyl) -4- [3- (4-morfolinyl) -propoksy] -benzylamin-dihyd-roklorid-hemihydrat. Etter omkrystallisering fra acetonitril-eter smelter produktet ved 173—175° C. 23 g (0.19 mol) of p-oxybenzaldehyde and 31 g (0.19 mol) of 3-morpholinyl-propyl chloride are reacted with each other in the manner described in the first paragraph of Example 3 to form 4-[3- (4-morpholinyl)-propoxy]-benzaldehyde, bp 164° C/0.2 mm, n^<7> = 1.5548. 10 g (0.05 mol) 1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(1)]-propylamine and 12.5 g (0.05 mol) 4- [3-(4-morpholinyl)-propoxy]-benzaldehyde is reacted in the manner described in the second and third paragraphs of example 3, whereby N-(1-methyl-3-[2,6,6- trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(!)]-propyl)-4-[3-(4-morpholinyl)-propoxy]-benzylamine dihydrochloride hemihydrate. After recrystallization from acetonitrile ether, the product melts at 173-175°C.

Eksempel 11: Example 11:

4 teskjeer Raney-nikkel-katalysator innføres i en oppløsning på 310 g (1,5 mol) 4- [2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] - 2-metyl-buten-(2)-al-(l) og 200 ems fly-tende ammoniakk i 800 cm« metylalkohol. Den slik erholdte blanding hydreres ved en temperatur på 150° C og et trykk på 105 kg/cm-'. Deretter filtreres katalysatoren fra, den overskytende ammoniakk og metanol avdestilleres og den tilbakeblivende olje fraksjoneres i vakuum, hvorved man får 2-metyl-4- [2,6,6-trimetyl-cykloheksen-(l)-yl-(l)]-butylamin med kokepunkt 94° 28 C/1,3 mm, nD = 1,4850. 84 g (0,4 mol) 2-metyl-4-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -butylamin og 87 g (0,4 mol) 4-(2-dietylaminoetoksy) - benzaldehyd omsettes med hverandre på den måte som er beskrevet i annet avsnitt av eksempel 3 under dannelse av N-(2-metyl-4- [2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl-(1) ] -butyl) -4- (2-dietyl-aminoetoksy) - benzylamin, kokepunkt 192° C/0,01 mm, 4 teaspoons of Raney nickel catalyst are introduced into a solution of 310 g (1.5 mol) 4-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-(1)]-2-methyl-butene- (2)-al-(1) and 200 ems of liquid ammonia in 800 cm« of methyl alcohol. The mixture thus obtained is hydrated at a temperature of 150° C. and a pressure of 105 kg/cm -1. The catalyst is then filtered off, the excess ammonia and methanol are distilled off and the remaining oil is fractionated in vacuum, whereby 2-methyl-4-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(l)-yl-(l)]- butylamine with boiling point 94° 28 C/1.3 mm, nD = 1.4850. 84 g (0.4 mol) 2-methyl-4-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(1)]-butylamine and 87 g (0.4 mol) 4-(2 -diethylaminoethoxy) - benzaldehyde are reacted with each other in the manner described in the second section of example 3 to form N-(2-methyl-4-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-( 1) ] -butyl) -4-(2-diethyl-aminoethoxy)-benzylamine, boiling point 192° C/0.01 mm,

n ^ 1,5149. n ^ 1.5149.

En del av de slik erholdte produkt gir etter behandling med en oppløsning av oksalsyre i aceton det tilsvarende dioksalat i krystallinsk form, som, omkrystallisert fra metylalkohol, smelter ved 189— 190° C (under spaltning). Part of the product obtained in this way gives, after treatment with a solution of oxalic acid in acetone, the corresponding dioxalate in crystalline form, which, recrystallized from methyl alcohol, melts at 189-190° C (under decomposition).

Eksempel 12: Example 12:

20,7 g (0,05 mol) N-(2-metyl-4-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -butyl) - 4-(2-dietylaminoetoksy)-benzylamin (erholdt ifølge angivelser i eksempel 11), 9,5 cm- (0,176 mol) 90 pst.'s maursyre og 4,8 ems (0,055 mol) 35 pst.'s formaldehyd omsettes med hverandre på den i eksempel 4 beskrevne måte og behandles med oksalsyre, hvorved man får N-metyl-N-(2-metyl-4- [2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl-(1) ] -butyl) -4- (2-dietylaminoetoksy) -benzylamin-dioksalat med smeltepunkt 150— 152° C (etter omkrystallisering fra metyl-alkohol-aceton). 20.7 g (0.05 mol) N-(2-methyl-4-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-(1)]-butyl)-4-(2-diethylaminoethoxy )-benzylamine (obtained according to instructions in example 11), 9.5 cm - (0.176 mol) 90% of formic acid and 4.8 ems (0.055 mol) 35% of formaldehyde are reacted with each other on the one in example 4 described manner and treated with oxalic acid, whereby N-methyl-N-(2-methyl-4- [2,6,6-trimethyl-cyclohexen- (1)-yl-(1) ]-butyl)-4- (2-diethylaminoethoxy)-benzylamine dioxalate with melting point 150-152° C (after recrystallization from methyl alcohol-acetone).

Eksempel 13: Example 13:

42 g (0,2 mol) 2-metyl-4-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -butylamin og 39,3 g (0,19 mol) 4-(2-dimetylamino-iso-propoksy)-benzaldehyd (erholdt ifølge angivelser i første avsnitt av eksempel 8) bringes til omsetning med hverandre på den måte som er beskrevet i annet avsnitt i eksempel 3, hvorved man får N-(2-metyl-4- [2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] - butyl) -4- (2-dimetylaminoisopropoksy) - benzylamin med smeltepunkt 195—200° 25 C/0,01 mm, n D = 1,5155. 42 g (0.2 mol) 2-methyl-4-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(1)]-butylamine and 39.3 g (0.19 mol) 4- (2-dimethylamino-iso-propoxy)-benzaldehyde (obtained according to indications in the first paragraph of example 8) are reacted with each other in the manner described in the second paragraph of example 3, thereby obtaining N-(2-methyl- 4-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(1)]-butyl)-4-(2-dimethylaminoisopropoxy)-benzylamine with melting point 195—200° 25 C/0.01 mm, n D = 1.5155.

Behandler man en del av denne forbindelse med alkoholisk bromvannstoffsyre så får man i krystallinsk form dihyd-robromidet, som, omkrystallisert fra acetonitril-acetoneter, smelter ved 177—179° C (under spaltning). If you treat part of this compound with alcoholic hydrobromic acid, you get the dihydrobromide in crystalline form, which, recrystallized from acetonitrile-acetones, melts at 177-179° C (under decomposition).

Eksempel 14: Example 14:

76 g (0,62 mol) p-oksybenzaldehyd og 73 g (0,6 mol) 3-dimetylamino-propylklorid omsettes på den måte som er beskrevet i første avsnitt av eksempel 3, hvorved man får 4-(3-dimetylaminopropoksy) - benzaldehyd, kokepunkt 143° C/1,1 mm, 76 g (0.62 mol) p-oxybenzaldehyde and 73 g (0.6 mol) 3-dimethylaminopropyl chloride are reacted in the manner described in the first section of example 3, whereby 4-(3-dimethylaminopropoxy)- benzaldehyde, boiling point 143° C/1.1 mm,

n ^ = 1,5415. n ^ = 1.5415.

12,5 g (0,06 mol) 2-metyl-4-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -butylamin og 12,4 g (0,06 mol) 4-(3-dimetylaminopropoksy)-benzaldehyd omsettes med hverandre på den i annet avsnitt av eksempel 3 nevnte måte, hvorved man får N-(2-metyl-4- [2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] - butyl) -4- (3-dimetylaminopropoksy) -benzylamin, kokepunkt 215—217° C/1,8 mm, 12.5 g (0.06 mol) of 2-methyl-4-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-(1)]-butylamine and 12.4 g (0.06 mol) 4-(3-Dimethylaminopropoxy)-benzaldehyde is reacted with each other in the manner mentioned in the second section of example 3, whereby N-(2-methyl-4-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene- (1)- yl-(1)]-butyl)-4-(3-dimethylaminopropoxy)-benzylamine, boiling point 215—217° C/1.8 mm,

27 27

nD = 1,5148. nD = 1.5148.

En del av denne forbindelse overføres ved behandling med en oppløsning av oksalsyre i aceton til det tilsvarende dioksalat, som foreligger i krystallinsk form. Omkrystallisert fra metylalkohol smelter sist-nevnte ved 209—210° C (under spaltning). Part of this compound is transferred by treatment with a solution of oxalic acid in acetone to the corresponding dioxalate, which exists in crystalline form. Recrystallized from methyl alcohol, the latter melts at 209-210° C (under decomposition).

Eksempel 15: Example 15:

21 g (0,1 mol) 2-metyl-4-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -butylamin og 21 g (0.1 mol) 2-methyl-4-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(1)]-butylamine and

24,7 g (0,1 mol) 4-[3-(1-piperidyl)-propoksy]-benzaldehyd (erholdt etter angivelsene i første avsnitt av eksempel 9) bringes til omsetning på den i annet avsnitt av 24.7 g (0.1 mol) of 4-[3-(1-piperidyl)-propoxy]-benzaldehyde (obtained according to the indications in the first paragraph of Example 9) is brought into circulation on the second paragraph of

eksempel 3 beskrevne måte, hvorved man får N-(2-metyl-4-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -butyl-4- [3- (1 -piperidyl) -propoksy] -benzylamin, kokepunkt example 3 described way, whereby N-(2-methyl-4-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen- (1)-yl-(1)]-butyl-4-[3-(1-piperidyl ) -propoxy] -benzylamine, bp

26 26

210—215° C/0,02 mm, n D = 1,5232. 210-215° C/0.02 mm, n D = 1.5232.

En del av denne forbindelse behandles med en oppløsning av oksalsyre i aceton; A portion of this compound is treated with a solution of oxalic acid in acetone;

derved får man i krystallinsk form det tilsvarende dioksalat, som, omkrystallisert fra metyl-alkohol-etylalkohol, smelter ved 189—191° C (under spaltning). thereby obtaining in crystalline form the corresponding dioxalate, which, recrystallized from methyl-alcohol-ethyl alcohol, melts at 189-191° C (under decomposition).

Eksempel 16: Example 16:

19,5 g (0,1 mol) l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- ( 1) -yl- (1) ] -propylamin og 20,8 g (0,1 mol 4-(3-dimetylaminopropoksy)-benzaldehyd (fremstilt etter angivelsene i første avsnitt av eksempel 14) bringes til omsetning med hverandre 19.5 g (0.1 mol) 1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(1)]-propylamine and 20.8 g (0.1 mol 4 -(3-dimethylaminopropoxy)-benzaldehyde (prepared according to the indications in the first paragraph of example 14) are brought into circulation with each other

ifølge utførelser i annet avsnitt av eksempel 3, hvorved man får N-(l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] - propyl)-4-(3-dimetylaminopropoksy)-benzylamin, kokepunkt 180° C/0,08 mm, according to embodiments in the second section of example 3, whereby N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-(1)]-propyl)-4-(3 -dimethylaminopropoxy)-benzylamine, boiling point 180° C/0.08 mm,

n ^ = 1,5138. n ^ = 1.5138.

Behandler man en del av dette stoff med en oppløsning av oksalsyre i aceton så får man det tilsvarende dioksalat, som etter omkrystallisering fra metanol-aceton smelter ved 140—142° C. If you treat part of this substance with a solution of oxalic acid in acetone, you get the corresponding dioxalate, which after recrystallization from methanol-acetone melts at 140-142°C.

Eksempel 17: Example 17:

39 g (0,2 mol) l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propylamin, 25 g (0,14 mol) 3-dipropylaminopropyl-klorid og 29,6 g (0,28 mol) vannfri natriumkarbonat suspenderes i 150 ems etanol. Blandingen røres i 22 timer og oppvarmes under tilbakeløp og avkjøles til slutt, hvorpå de faste bestanddeler filtreres fra. Filt-ratet konsentreres for å fjerne etanolet, hvorpå den tilbakeblivende olje underkas-tes fraksjonert destillasjon i vakuum for å få Ni - (l-metyl-3- [2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propyl) -N2,N2-dipropyl-1,3-propandiamin med smeltepunkt 150— 39 g (0.2 mol) 1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(1)]-propylamine, 25 g (0.14 mol) 3-dipropylaminopropyl- chloride and 29.6 g (0.28 mol) of anhydrous sodium carbonate are suspended in 150 ems of ethanol. The mixture is stirred for 22 hours and heated under reflux and finally cooled, after which the solid components are filtered off. The filtrate is concentrated to remove the ethanol, whereupon the remaining oil is subjected to fractional distillation in vacuo to obtain Ni-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-( 1) ] -propyl) -N2,N2-dipropyl-1,3-propanediamine with melting point 150—

155° C/0,09 mm,n D = 1,4752. 155° C/0.09 mm, n D = 1.4752.

Blir en del av det erholdte produkt be-handlet med en acetonoppløsning så fås det krystallinske dioksalat, som etter omkrystallisering fra 95 pst.'s etanol smelter ved 170—172° C under spaltning. If part of the product obtained is treated with an acetone solution, crystalline dioxalate is obtained, which after recrystallization from 95% ethanol melts at 170-172° C during decomposition.

Eksempel 18: Example 18:

På den i eksempel 17 beskrevne måte fremstilles N- (l-metyl-3- [2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propyl) -3- (1 -pyr-rolidyl)-propylamin-dioksalat. Etter omkrystallisering fra vann smelter denne forbindelse ved 185—186° C under spaltning. In the manner described in example 17, N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-(1)]-propyl)-3-(1-pyrrolidyl )-propylamine dioxalate. After recrystallization from water, this compound melts at 185-186° C during decomposition.

Eksempel 19: Example 19:

På den i eksempel 17 beskrevne måte fremstilles N-(l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propyl) -2- (1 - piperidyl)-etylamin-dioksalat. Etter omkrystallisering fra vann smelter denne forbindelse ved 201—202° C under spaltning. In the manner described in example 17, N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-(1)]-propyl)-2-(1-piperidyl)- ethylamine dioxalate. After recrystallization from water, this compound melts at 201-202° C during decomposition.

Behandles en del av det erholdte produkt med en acetonoppløsning av oksalsyre så fås det tilsvarende krystallinske dioksalat, som etter omkrystallisering fra vann smelter ved 219—220° C under spaltning. If part of the product obtained is treated with an acetone solution of oxalic acid, the corresponding crystalline dioxalate is obtained, which after recrystallization from water melts at 219-220° C during decomposition.

Eksempel 20: Example 20:

25 g (0,14 mol) 3-dipropylaminopropyl-klorid og 42 g (0,2 mol) 2-metyl-4-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -butylamin (fremstilt på den i første avsnitt av eksempel 11 beskrevne måte) bringes til reaksjon på den i eksempel 17 beskrevne måte for å få Ni-(2-metyl-4-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -N2,N2-dipro-pyl-l,3-propandiamin med kokepunkt 160° C/0,3 mm, nD = 1,4778. 25 g (0.14 mol) 3-dipropylaminopropyl chloride and 42 g (0.2 mol) 2-methyl-4-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(1)] - Butylamine (prepared on it in the first paragraph of method described in example 11) is reacted in the method described in example 17 to obtain Ni-(2-methyl-4-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-(1)]-N2 ,N2-dipropyl-1,3-propanediamine with boiling point 160° C/0.3 mm, nD = 1.4778.

Behandles en del av det erholdte produkt med en acetonoppløsning av oksalsyre så fås det tilsvarende krystallinske dioksalat, som etter omkrystallisering fra vannetanol smelter ved 200—202° C under spaltning. If part of the product obtained is treated with an acetone solution of oxalic acid, the corresponding crystalline dioxalate is obtained, which after recrystallization from water ethanol melts at 200-202° C during decomposition.

Eksempel 21: Example 21:

42 g (0,02 mol) 2-metyl-4-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen (1) -yl- (1) ] -butylamin (fremstilt på den i første avsnitt av eksempel 11 beskrevne måte) og 28,4 g (0,18 mol) dimetylaminoisopropylklorid-klor-hydrat bringes til reaksjon med hverandre på den i eksempel 17 beskrevne måte for å få Ni-(2-metyl-4-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -butyl) -2-dimetylami-noisopropylamin med kokepunkt 140—150° 28 C/0,2 mm,nD = 1,4793. 42 g (0.02 mol) of 2-methyl-4-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene (1)-yl-(1)]-butylamine (prepared in the manner described in the first paragraph of Example 11) and 28.4 g (0.18 mol) of dimethylaminoisopropyl chloride chlorohydrate are reacted with each other in the manner described in example 17 to obtain Ni-(2-methyl-4-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene- (1) -yl-( (1) ] -butyl) -2-dimethylaminoisopropylamine with boiling point 140-150° 28 C/0.2 mm, nD = 1.4793.

Behandles en del av det erholdte produkt med en acetonoppløsning av oksalsyre så fås det tilsvarende krystallinske dioksalat, som etter omkrystallisering fra vannacetonitril smelter ved 198—199° C under spaltning. If part of the product obtained is treated with an acetone solution of oxalic acid, the corresponding crystalline dioxalate is obtained, which after recrystallization from water acetonitrile melts at 198-199° C during decomposition.

Eksempel 22: Example 22:

En oppløsning av 20 g 3-dietylamino-2,2-dimetylpropionaldehyd og 31,3 g 2-metyl-4- [2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl-(1)]-butylamin i 150 ems etanol tilsettes to teskjeer Raney-nikkel. Blandingen hydreres ved 150° C og 105 kg/cm2. Etter fra-filtrering av katalysatoren og avdestille-ring av etanolen destilleres den tilbakeblivende olje fraksjonert i vakuum, for å få N2,N2-dietyl-2,2-dimetyl-Ni-(2-metyl-4-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] - butyl)-1,3-propan-diamin med kokepunkt A solution of 20 g of 3-diethylamino-2,2-dimethylpropionaldehyde and 31.3 g of 2-methyl-4-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(1)]-butylamine in 150 ems ethanol, two teaspoons of Raney nickel are added. The mixture is hydrated at 150° C and 105 kg/cm2. After filtering off the catalyst and distilling off the ethanol, the remaining oil is fractionally distilled in vacuum to obtain N2,N2-diethyl-2,2-dimethyl-Ni-(2-methyl-4-[2,6,6 -trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(1)]-butyl)-1,3-propane-diamine with b.p.

27 27

135—145° C/0,07 mm, n D = 1,4751. 135-145° C/0.07 mm, n D = 1.4751.

Behandles en del av det erholdte produkt med en acetonoppløsning av oksalsyre så fåes det tilsvarende krystallinske dioksalat, som etter omkrystallisering fra etanol smelter ved 144—145° C. If part of the product obtained is treated with an acetone solution of oxalic acid, the corresponding crystalline dioxalate is obtained, which after recrystallization from ethanol melts at 144-145°C.

Eksempel 23: Example 23:

20 g N-metyl-N-(l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheiksen- (1) -yl- (1) ] -propyl) -3-(1-piperidyl) -propylamin bringes til reaksjon med overskytende metylbromid i aceton, for å få bis(metobromidet) av N-metyl-N-( l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) -yl- (1) ] -propyl) -3- (1 -piperidyl) - 20 g of N-methyl-N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(1)]-propyl)-3-(1-piperidyl)-propylamine are brought to reaction with excess methyl bromide in acetone, to give the bis(methobromide) of N-methyl-N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-(1)] -propyl)-3-(1-piperidyl)-

propylaminet, som etter omkrystallisering the propylamine, as after recrystallization

fra etanol-acetonitril-eter smelter ved 208 from ethanol-acetonitrile-ether melts at 208

—209° C under spaltning. -209° C during decomposition.

Eksempel 24: Example 24:

Ved omsetning av 29,2 g (0,15 mol) 1-metyl-3 - [2,6,6-trimetyl-cykloheksen- (1) - By reacting 29.2 g (0.15 mol) of 1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-

yl-(1)]-propylamin med 20 g (0,15 mol) 3-dietylamino-2,2-dimetylpropionaldehyd fås yl-(1)]-propylamine with 20 g (0.15 mol) of 3-diethylamino-2,2-dimethylpropionaldehyde is obtained

N2,N2-dietyl-2,2-dimetyl-Ni-(l-metyl-3-[2,6,6-trimetyl-cykloheksen-( 1) -yl-( 1) ] - N2,N2-diethyl-2,2-dimethyl-Ni-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(1)]-

propyl)-1,3-propandiamin med kokepunkt propyl)-1,3-propanediamine with boiling point

25 25

100—130° C/0,1 mm,nD = 1,4722. 100-130° C/0.1 mm, nD = 1.4722.

Behandles en del av det erholdte produkt med en acetonoppløsning av oksalsyre så fås hemihydratet av det tilsvarende dioksalat i krystallisert form, som etter omkrystallisering fra metanol-aceton-eter jsmelter ved 120—123° C. If part of the product obtained is treated with an acetone solution of oxalic acid, the hemihydrate of the corresponding dioxalate is obtained in crystallized form, which after recrystallization from methanol-acetone-ether melts at 120-123°C.

Claims

1. Process for the production of therapeutically active amines with the following general formula: in which n1 denotes the number 0 or 1, R hydrogen or an alkyl or acyl group and R, a dialkylamino-, piperidine-, morpholine- or pyrrolidine residue or the residue in which R 2 means hydrogen or an alkyl group, R3 a dialkylamino-, piperidine-, morpho lin or pyrrolidine residue and n2 the number 0 or 1 and salts thereof, characterized in that an amine with the general formula: in which nT means the number 0 or 1, is replaced by a compound with the general formula: in which m means the number 0 or 1, X, if m = l, the remainder CHO and, if m == 0, the remainder CHO or halogen, and R3 a dialkylamino-, piperidine-, morpho linseed or pyrrolidine residue, wherein the reaction, if X means the residue CHO, is carried out in the presence of a reducing agent, or, if X means a halogen, in the presence of a basic agent, after which, if desired, the amine obtained is acylated or alkylated in a known manner and/or transferred in a normal or quaternary salt.

2. Method according to claim 1, characterized in that 1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexen-(1)-yl-(1)]-propylamine is reacted with 3-piperidyl-propyl chloride in the presence of an alkali carbonate, treating the obtained N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethyl-cyclohexene-(1)-yl-(1)]-propyl)-3-(1-piperidyl)-propylamine with a mixture of formic acid and formaldehyde and converts the formed N-methylated product with methyl bromide into the bis(methobromide) of N-methyl-N-(1-methyl-3-[2,6,6-trimethylcyclohexene-(1 )-yl-(1)]-propyl)-3-(1-piperidyl)-propylamine.