NO116552B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til avgiftning av basiske antibiotika som er produsert av streptomyces-arter.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til avgiftning av basisk

antibiotika som er produsert av streptomyces-arter.

Det er kjent at de basiske antibiotika

som produseres av streptomyces-arter har

verdifulle antibiotiske egenskaper. Eksemp-ler på slike basiske antibiotika, som er produsert av streptomyces-arter, er streptomycin, dihydrostreptomycin, neomycin som

er fremstilt av streptomyces fradiae og

viomycin som er fremstilt av streptomyces

puniceus. De nevnte antibiotika anvendes

i den medisinske praksis som sådanne i

form av salter eller i form av kombina-sjonspreparater med andre legemidler.

Dessverre har de nevnte antibiotika i det

menneskelige og det animalske legeme en

rekke bivirkninger som sterkt hindrer deres

praktiske anvendelse. Som bivirkninger er

særlig blitt kjent forstyrrelse av høreevnen

og av likevekten, øresus, tilbøyelighet til

brekning og nyreforstyrrelser. Skjønt man

allerede lenge har tilstrebet en fjernelse

eller minskning av bivirkningene, er det

hittil ikke lykkes å finne en tilfredsstil-lende løsning på dette problem.

Det ble nu funnet at pantotensyre,

dens funksjonelle derivater silk som dens

salter, ester og amider og slike forbindelser

som i den levende organisme omdannes til

pantotensyre eller frigjør denne, er i stand

til overraskende på en enkel og vidtgående

måte å oppheve bivirkningene fra antibiotika som er produsert av streptomyces-arter, således at det dermed gis nye mulig-heter for terapien på disse områder. For-

bindelser av slik art er f. eks. pantotensyre, dens salter, pantotenal, pantotensyre-lacton, pantotenol, pantotensyreamider og ester av pantotensyre, hvor hydroksyl-gruppen i pantotensyren er forestret med syre f. eks. fosforsyre, eddiksyre eller ftal-syre eller karboksylgruppen i pantotensyren er forestret med alkoholer, f. eks. enverdige lavere alkoholder eller inosit.

Utførelsen av oppfinnelsen foregår ved at det basiske antibiotikum sammen med en pantotensyrekomponent av nevnte art overføres i formen av et ensartet legemiddel, slik som en injiserbar oppløsning eller salve som inneholder begge komponentene og gis pasienten i denne form. Utvalget av komponenter retter seg etter anvendelsen som legemiddel i det enkelte tilfelle det fremstilles for. Når det f. eks. skal fremstilles et lagringsbestandig pulver, anbefales det å anvende begge komponenter i form av derivater som er stabile, ikke hydroskopiske og lagringsbestandige. F.eks. er streptomycinet i form av sulfatet og pantotensyren i form av kalsiumsalt godt holdbare og lite hydroskopiske. Når det altså dreier seg om fremstilling av et lag-ringsegnet pulver av begge disse komponenter, kan oppfinnelsen utføres idet man forarbeider streptomycinsulfat, og pan-totensurt kalsium til et pulver som inneholder begge disse komponenter. Ved fremstilling av injiserbare oppløsninger må på den annen side komponentene være vann-oppløselige og være bestanddige i vandig oppløsning.

Ifølge en foretrukket utførelsesform for foreliggende oppfinnelse, og som også har vist seg som terapeutisk særlig verdifull, overføres det basiske antibiotikum med en forbindelse av pantotensyrerekken, som egner seg for saltdannelse, til det pantotensure salt av antibiotikum og anvendes i denne form som et legemiddel som inneholder begge komponenter. I pantotensure salter av de nevnte basiske antibiotika slik som av streptomycin, dihydrostreptomycin, neomycin og viomycin er nye, sterkt virksomme produkter med meget liten toksisitet, og som er en verdifull be-rikning av de hittil kjente antibiotiske legemidler.

Fremstillingen av de pantotensure salter av det basiske antibiotikum og forbindelsen av den pantotensure rekke ut-føres hensiktsmessig slik at man omsetter et salt av det basiske antibiotikum med et salt av forbindelsen fra pantotensyrerekken og derunder velger de saltdannende komponenter slik at det basiske antibiotikum forener seg med pantotensyren til det pantotensure salt av antibiotikumet. F. eks. lar sulfatet av streptomycin eller av dihydrostreptomycin uten vanskeligheter seg omsette med kalsiumsaltet av pantotensyren i vandig oppløsning til pantoten-surt salt av streptomycin eller av dihydrostreptomycin.

Med hensyn til mengdeforholdene i hvilke det basiske antibiotikum og forbindelsen av pantotensyrerekken anvendes eller omsettes med hverandre kjemisk, skal fastslås på følgénde: Streptomycinet har i form av basen en molvekt på 581,6 og er i stand til et mol streptomycin å binde 3 mol av en enbas- isk syre. Det kan altså omsettes 581,6 deler streptomycin-base med inntil 657 deler pantotensyre for å danne pantotensure salter. Forsøk på dyr og mennesker har vist at allerede vesentlig mindre deler av pantotensyren er egnet til på en utslags-givende måte å forringe henholdsvis å fjerne de toksiske egenskaper av streptomycin. DLr>0 utgjør for streptomycinsulfat ca. 18 mg/20 g mus, d. v. s. ved denne dose dør 50 pst. av forsøksdyrene. Når man i stedet for 18 mg streptomycinsulfat anvender en blanding av 18 mg streptomycinsulfat og 4 mg pantotensyre (i form av kalsiumsalter), dør bare 35—40 pst. av forsøksdyrene. Ved en tilsetning av 6 mg pantotensyre forminskes tallet på døende dyr til ca. 25 pst., ved tilsetning av 8 mg pantotensyre til ca. 14 pst. og ved tilsetning av 12 mg pantotensyre til mindre enn 5 pst. I alminnelighet er det altså til-strekkelig når man på 10 deler strepto mycinsulfat anvender ca. 6 deler pantotensyre, skjønt oppfinnelsen naturligvis ikke skal begrenses til disse mengdefor-hold.

Av streptomycinsulfat utgjør ved lang-som intravenøs injeksjon (7,4 mm»/ minutt) av en oppløsning av 50 mg streptomycinsulfat (beregnet på streptomycin-base) pr. cm» den letale dose hos rotter 23,66 mg streptomycin-base (død ved ånde-dretts opphør). Ved en tilsetning av 20 pst. pantotensyre (beregnet på fri streptomy-sinbase) utgjør den letale dose under de samme betingelser 45,8 mg, d. v. s. ved en tilsetning av 20 pst. pantotensyre økes den letale dose til ca. den dobbelte verdi.

For dihydrostreptomycin, hvis toksiske egenskaper i og for seg er mindre enn hos streptomycin, oppnår man med ennu mindre tilsetninger av pantotensyre, f. eks. 6 g pantotensyre til ca. 30—40 g dihydrostreptomycinsulfat en praktisk talt til-strekkelig avgiftning.

Hos neomycin og viomycin er det til-strekkelig med tilsetninger på ca. 3 g pantotensyre til 15 g neomycin henholdsvis 25 g viomycin.

De pantotensure salter av det basiske antibiotika kan anvendes i form av ens-artede eller blandede salter og forarbeides til legemiddel.

De fordelaktige virkninger som fåes ifølge foreliggende oppfinnelse kan sees av følgende: 1) Den bakteriostatiske virkning av de basiske antibiotika forminskes ikke ved tilsetning av pantotensyrekomponenter. Dette ble fastslått ved fosrøk in vitro, på rugehønseegg, på hvite mus, på marsvin og kaniner. Forsøkene førte i alle tilfelle til det samme resultat. 2) Minskning av toksisiteten ble prøvet dyreforsøk på hvite mus og gav den allerede nevnte sterke forminskning av de toksiske egenskaper. Dertil be-merkes at den for 50 pst. av forsøks-dyrene dødelige dose (DLf)0) ved pan-totensurt streptomycin 70 mg/ 20 g mus utgjør i sammenlikning 18 mg/20 g mus ved streptomycinsulfat. Dyrefor-søkene ble bekreftet ved kliniske resultater. 3) Forsøk på å undertrykke de funksjonelle skader ved nervus statoacusticus, d. v. s. opptreden av likevektsforstyrrelser og forminskning av høreevnen ble bl. a. utført på katter.

Behandlingstiden strakte seg over 20 til 40 dager. Mens streptomycin og dihydrostreptomycin viste forstyrrelser fra den 15. dag, og som mellom den 30. og 35. i alminnelighet allerede fore-lå i stor utstrekning, inntraff det ved anvendelse av stoffblandingen eller produkter ifølge foreliggende oppfinnelse inntil slutten av forsøkstiden ikke noe tilfelle neurologiske forstyrrelser eller andre tegn på bivirkninger. Også hos rotter og hos marsvin kunne de spesielle forgiftninger som skyldes streptomycin eller dihydrostreptomycin undertrykkes ved pantotensyretilset-ning. De dyreeksperimentelle resultater kunne bekreftes vidtgående ved klinisk behandling av mennesker. Kombina-sjonspreparater som foruten streptomycin og pantotensyre også inneholdt andre komponenter, slik som penicillin, procainpenicillin, oksyprocain-penicillin etc, lar seg hensiktsmessig frem-stille således at man først fremstiller det pantotensure salt av streptomycin-komponentene og forener det således erholdte salt med de andre komponenter. Når man anvender salter, ester eller amider av pantotensyre eller andre komponenter av pantotensyrerekken ifølge foreliggende oppfinnelse som komponenter for fremstilling av de nye stoffblandinger, skal det for dannelsen av pantotensyrekomponentene anvendes slike utgangsstoffer som ved en oppspaltning av pantotensyrekomponentene i det menneskelige eller animalske legeme ikke formår å gi noen skadelige virkninger for det menneskelige eller dyriske legeme.

Eksempel 1:

En oppløsning av 14,56 g streptomycinsulfat i 30 cm» vann tilsettes en vandig oppløsning av 14,22 g kalsium-pantotenat. Den klare reaksjonsoppløsning lar man stå natten over i et kjøleskap, filtrerer der-etter fra kalsiumsulfatet og inndamper det klare filtrat i vakuum ved 0°. Man får streptomycin-pantotenat i nesten kvan-titativt utbytte som hvit krystallinsk masse som er lett oppløselig i vann. Det nye salt spaltes mellom 130 og 140°.

Eksempel 2:

Man går frem som angitt i eksempel 1 under anvendelse av 14,6 g dihydrostreptomycinsulfat og 14,22 g kalsiumpantote-nat. Utbyttet utgjør ca. 86 pst. av det teoretiske. Saltet spaltes mellom 130 og 140° C. Det er meget godt oppløselig i vann.

Eksempel 3:

En grundig blanding av slike meng-der streptomycinsulfat og dihydrostreptomycinsulfat, som hver tilsvarer 0,5 g streptomycin- og dihydrostreptomycinbase, og 0,25 g kalsium-pantotenat tilsettes 2,5 cm» vann og det hele rystes noen tid, hvoretter omsetningen er avsluttet. ■

Eksempel 4:

70 mg penicillin-G-natrium, 400 mg procain-penicillin i en mengde dihydrostreptomycinsulfat som tilsvarer 500 mg dihydrostreptomycinbase og 200 mg kalsium-pantotenat blandes grundig og tilsettes 2,5 cm» vann. Etter en kraftig ryst-ning er reaksjonen mellom dihydrostreptomycinsulfat og kalsium-pantotenat avsluttet.

Eksempel 5:

400 mg oksyprocain-penicillin, 1,3 g dihydrostreptomycinsulfat og 500 mg kalsium-pantotenat blandes grundig og tilsettes 3 cm» vann. Suspensjonen rystes noen tid, hvoretter reaksjonen mellom dihydrostreptomycinsulfat og kalsium-pantotenat er avsluttet.

Eksempel 6:

12,8 g streptomycinsulfat utrives med 12,6 g natriumpantotenat i en steril beholder mekanisk, idet luftfuktigheten i omgivelsen ikke skal overstige 80 pst. Det resulter-ende produkt viser ikke noen nevneverdige hygroskopiske egenskaper. Dette er overraskende fordi begge utgangskomponenter er sterkt hygroskopiske. Sannsynligvis inn-trer det ved den mekaniske utrivning en reaksjon mellom utgangskomponentene til et nytt salt.

Eksempel 7:

En konsentrert vandig oppløsning av sulfatet av neomycin-komplekset tilsettes under omrøring langsomt en likeledes konsentrert vandig oppløsning av kalsium-pantotenat så lenge, inntil det ikke lenger utskilles noe kalsium-sulfat. Man lar stå natten over i kjøleskap, filtrerer fra kalsiumsulfatet og inndamper vann i vakuum ved lav temperatur. Det således erholdte pantotensure salt av neomycin-komplekset er en hvit krystallinsk masse som er meget lett oppløselig i vann.

Eksempel 8:

Man går frem som angitt i eksempel 1

under anvendelse av viomycin-sulfat og

kalsium-pantotenat. På denne måte fåes

viomycinpantotenatet som krystallinsk

masse som er meget lett oppløselig i vann.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til avgiftning av basiske antibiotika som produseres av streptomyces-arter, f. eks. streptomycin eller dets hydreringsprodukt, neomycin eller viomycin, karakterisert ved at et basisk antibiotikum som produseres av en streptomyces-art eller et salt av et sådant antibiotikum omsettes med pantotensyre, et funksjonelt derivat av pantotensyre, f.eks. et salt av pantotensyre, eller med en forbindelse som i den levende organisme omdannes til pantotensyre eller kan frigjøre denne.