NL8901007A - Pyridoncarbonzuurderivaten en zouten ervan, werkwijzen voor de bereiding van deze derivaten en zouten en preparaten met een werking tegen bacterien die ze bevatten. - Google Patents
Pyridoncarbonzuurderivaten en zouten ervan, werkwijzen voor de bereiding van deze derivaten en zouten en preparaten met een werking tegen bacterien die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8901007A NL8901007A NL8901007A NL8901007A NL8901007A NL 8901007 A NL8901007 A NL 8901007A NL 8901007 A NL8901007 A NL 8901007A NL 8901007 A NL8901007 A NL 8901007A NL 8901007 A NL8901007 A NL 8901007A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- salt
- group
- carboxylic acid
- protected
- unprotected
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 162
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 title description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 152
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 149
- -1 1-Aminocyclopropyl Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 33
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 25
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 CFLBIADORGSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- TXBKSZINANEDMC-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13),11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C1C(=O)OC2=CC=CC3=C2N1C=C(C(=O)O)C3 TXBKSZINANEDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N LSM-5745 Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1C1(N)CC1 XAGMUUZPGZWTRP-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1NC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- JNKURAJOPQTQEI-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C(C(C(O)=O)=CN2C(=C)CO3)=O)C2=C3C=1C1(N)CC1 Chemical compound FC=1C=C(C(C(C(O)=O)=CN2C(=C)CO3)=O)C2=C3C=1C1(N)CC1 JNKURAJOPQTQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 3
- RMYXASXFLAOBMO-QMMMGPOBSA-N (2S)-6-(1-aminocyclopropyl)-2-ethyl-7-fluoro-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)CC)OC2=C1C1(N)CC1 RMYXASXFLAOBMO-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 2
- QLUCKWIJEFIBNH-UHFFFAOYSA-N FC1=C(F)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1(N)CC1 Chemical compound FC1=C(F)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1(N)CC1 QLUCKWIJEFIBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SUTKMQZLGGPOQT-QMMMGPOBSA-N (2S)-7-fluoro-2-methyl-6-[1-(methylamino)cyclopropyl]-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C(C(C(C(O)=O)=CN2[C@@H](C)CO3)=O)C2=C3C=1C1(NC)CC1 SUTKMQZLGGPOQT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- KAIGPQKWKIOLJV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13),11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC=CC3=C2N1CC(C)O3 KAIGPQKWKIOLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAGMUUZPGZWTRP-UHFFFAOYSA-N 7H-Pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid, 2,3-dihydro-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluoro-3-methyl-7-oxo- Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1(N)CC1 XAGMUUZPGZWTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GIQPGLZDVHMFLK-UHFFFAOYSA-N FC1=C(N)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1(N)CC1 Chemical compound FC1=C(N)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1(N)CC1 GIQPGLZDVHMFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSIAQCPCYWQOMF-UHFFFAOYSA-N FC1=C(O)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1(N)CC1 Chemical compound FC1=C(O)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1(N)CC1 HSIAQCPCYWQOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAEOCRHMZVHDMN-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C(C(C(O)=O)=CN2C(CF)CO3)=O)C2=C3C=1C1(N)CC1 Chemical compound FC=1C=C(C(C(C(O)=O)=CN2C(CF)CO3)=O)C2=C3C=1C1(N)CC1 GAEOCRHMZVHDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N carbane Chemical group [15CH4] VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 142
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 68
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 57
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 34
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 34
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 26
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPKFQMSURLLUON-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxycarbonylphenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OC)=C(F)C(F)=C1C1(C(O)=O)CC1 NPKFQMSURLLUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCRNZIUYIXDWBG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxycarbonyl-2,3,6-trifluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C1C(C(O)=O)C1 QCRNZIUYIXDWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDEGCHZQHGTBCP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-benzhydryloxy-3-oxoprop-1-en-2-yl)-2,3,5,6-tetrafluorobenzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OC)=C(F)C(F)=C1C(=C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HDEGCHZQHGTBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXIKMNCIZWABIF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxycarbonylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C(F)=C(C(=C)C(O)=O)C(F)=C1F VXIKMNCIZWABIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQNOPFHAWMMARU-UHFFFAOYSA-N 2H-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid hydrochloride Chemical compound Cl.O1CC=NC2=C1C=CC(=C2)C(=O)O AQNOPFHAWMMARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzoxazine Chemical group C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNO2 QDEJGQKJMKXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKWVLYMQJIWVOB-UHFFFAOYSA-N 4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13),11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC=CC3=C2N1C=C(C(=O)O)C3 CKWVLYMQJIWVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOO MOMWFXLCFJOAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl formate Natural products COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- UZGMATGTXWXQMX-VIFPVBQESA-N ethyl (s)-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluoro-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylate Chemical compound C([C@H](C)N1C=C(C(C(=C11)C=C2F)=O)C(=O)OCC)OC1=C2C1(N)CC1 UZGMATGTXWXQMX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KCHVJIPNXSHQEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3,5-trifluoro-4-[2-(hydroxymethyl)cyclopropyl]benzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C1C(CO)C1 KCHVJIPNXSHQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILCMFKZTDPVEDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3,5-trifluoro-4-[2-[[methoxycarbonyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]methyl]cyclopropyl]benzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C1C(CN(C(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)C)C1 ILCMFKZTDPVEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXJSSHMCYLXTQW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-[2,3,5-trifluoro-4-[1-(phenylmethoxycarbonylamino)cyclopropyl]phenyl]propanoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)CC(=O)OCC)=CC(F)=C1C1(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 CXJSSHMCYLXTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSERSHIWIODRKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-cyclopropyl-2,3,5-trifluorobenzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C1CC1 CSERSHIWIODRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- OJTPKODTRRMZKM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorobenzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OC)=C(F)C(F)=C1C1CC1 OJTPKODTRRMZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHMVBKPIIOFQAV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethenyl-2,3,5,6-tetrafluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C(F)=C(C=C)C(F)=C1F NHMVBKPIIOFQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SGNMKYMJHZASQB-DTVQEZCTSA-N (s)-10-(2-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1C1CC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SGNMKYMJHZASQB-DTVQEZCTSA-N 0.000 description 1
- BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCOC(N(C)C)OCC BWKAYBPLDRWMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLDXEHLNJDTLGD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethoxycarbonyl-2,3,6-trifluorophenyl)-2-methylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C1(C(O)=O)C(C)C1 CLDXEHLNJDTLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWOZORWBLBQGE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethoxycarbonyl-2,3,6-trifluorophenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C1(C(O)=O)CC1 DQWOZORWBLBQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFKRXQKJTIYUAG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F SFKRXQKJTIYUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPXLRANFJEOFZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F WEPXLRANFJEOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDMPIOBHKKKNSF-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluoro-4-[1-(phenylmethoxycarbonylamino)cyclopropyl]benzoic acid Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)O)=C(F)C(F)=C1C1(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 KDMPIOBHKKKNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAWSHXKDJLNCJB-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trifluoro-4-[1-(phenylmethoxycarbonylamino)cyclopropyl]benzoic acid Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)O)=CC(F)=C1C1(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 RAWSHXKDJLNCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHDMKXKRYDEWEP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxycarbonylphenyl)acetic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C(F)=C(CC(O)=O)C(F)=C1F ZHDMKXKRYDEWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHJPEUHIZOUIRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxycarbonyl-2,3,6-trifluorophenyl)acetic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=C(CC(O)=O)C(F)=C1F WHJPEUHIZOUIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCXVRVUIFNBTR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxycarbonyl-2,3,6-trifluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=C(C(=C)C(O)=O)C(F)=C1F YJCXVRVUIFNBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- FPKBZMWDMQMUIV-UHFFFAOYSA-N 2-aminosulfanylethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.NSCCO FPKBZMWDMQMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMFHXCAROIIPN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzothiazine Chemical group C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNS2 SQMFHXCAROIIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-ethyl propanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGFZRFLUQJFOO-UHFFFAOYSA-N 4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-2,5,7,9(13),11-pentaene-11-carboxylic acid Chemical compound C1=COC2=CC=CC3=C2N1C=C(C(=O)O)C3 DUGFZRFLUQJFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAILPWOYRIRY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-10-cyclopropyl9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(N)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1CC1 YGYAILPWOYRIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYJMVRHDAYADRG-UHFFFAOYSA-N 8-benzylamino-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluoro- 3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)C2=C3N1C(C)COC3=C(C1(CC1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(F)=C2NCC1=CC=CC=C1 BYJMVRHDAYADRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJCSWIHUMEUFU-UHFFFAOYSA-N 8-benzylamino-10-cyclopropyl-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(NCC=2C=CC=CC=2)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1CC1 UIJCSWIHUMEUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RALURVWRJGKWMV-NSHDSACASA-N CN(C)C1(CC1)C=1C(=CC2=C3N([C@H](COC31)C)C=C(C2=O)C(=O)OCC)F Chemical compound CN(C)C1(CC1)C=1C(=CC2=C3N([C@H](COC31)C)C=C(C2=O)C(=O)OCC)F RALURVWRJGKWMV-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAVVOBBGNBPSTE-QRPNPIFTSA-N Cl.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)CC)OC2=C1C1(N)CC1 Chemical compound Cl.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)CC)OC2=C1C1(N)CC1 LAVVOBBGNBPSTE-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- YBUMVZKLZAJDPV-LTKFHHBFSA-N Cl.CC1CC1(N)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3[C@@H](C)COC1=C32 Chemical compound Cl.CC1CC1(N)C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3[C@@H](C)COC1=C32 YBUMVZKLZAJDPV-LTKFHHBFSA-N 0.000 description 1
- JFZGDTDFVQLMFI-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=C(N)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1(N)CC1 Chemical compound Cl.FC1=C(N)C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1C1(N)CC1 JFZGDTDFVQLMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGQBCDJBNGDMZ-QRPNPIFTSA-N Cl.FC=1C=C(C(C(C(O)=O)=CN2[C@@H](C)CO3)=O)C2=C3C=1C1(NC)CC1 Chemical compound Cl.FC=1C=C(C(C(C(O)=O)=CN2[C@@H](C)CO3)=O)C2=C3C=1C1(NC)CC1 HMGQBCDJBNGDMZ-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N OOOOOOO Chemical compound OOOOOOO JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- NWLKWRIHQBTKLL-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-(4-ethoxycarbonyl-2,3,6-trifluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxylate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C1C(C(=O)OC(C)(C)C)(C(=O)OC(C)(C)C)C1 NWLKWRIHQBTKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl propanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAUHOKLOHVSNJB-JTQLQIEISA-N ethyl (s)-10-(1-acetylaminocyclopropyl)-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylate Chemical compound C([C@H](C)N1C=C(C(C(=C11)C=C2F)=O)C(=O)OCC)OC1=C2C1(NC(C)=O)CC1 UAUHOKLOHVSNJB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JQXNOCGJLFMLJD-INIZCTEOSA-N ethyl (s)-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluoro-1,3-dimethyl-7-oxo-2,3-dihydro-1h,7h-pyrido[1,2,3-de]-quinoxaline-6-carboxylate Chemical compound C([C@H](C)N1C=C(C(C(=C11)C=C2F)=O)C(=O)OCC)N(C)C1=C2C1(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 JQXNOCGJLFMLJD-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VKARKRMLWGMWRC-IDKOKCKLSA-N ethyl (s)-10-(2-carboxycyclopropyl)-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carboxylate Chemical compound C([C@H](C)N1C=C(C(C(=C11)C=C2F)=O)C(=O)OCC)OC1=C2C1CC1C(O)=O VKARKRMLWGMWRC-IDKOKCKLSA-N 0.000 description 1
- SBYLGLUSSAXUSE-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluoro-3-fluoromethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylate Chemical compound FC1=CC(=C23)C(=O)C(C(=O)OCC)=CN2C(CF)COC3=C1C1(N)CC1 SBYLGLUSSAXUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSUGEHHFMMBHEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluoro-3-methylene-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carboxylate Chemical compound FC1=CC(=C23)C(=O)C(C(=O)OCC)=CN2C(=C)COC3=C1C1(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 MSUGEHHFMMBHEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASIJTVZHDXSKGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 10-cyclopropyl-8,9-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C(=C23)C(=O)C(C(=O)OCC)=CN2C(C)COC3=C1C1CC1 ASIJTVZHDXSKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMXRPPFZHAVRPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3,5-trifluoro-4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]cyclopropyl]benzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C1C(C(=O)OC(C)(C)C)C1 NMXRPPFZHAVRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGODBLQPGZFAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3,5-trifluoro-4-[2-methyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)cyclopropyl]benzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C1(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(C)C1 ABGODBLQPGZFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNMTELFQZIBBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)CC(=O)OCC)=C(F)C(F)=C1C1CC1 JPNMTELFQZIBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBYEIRYHQRTLV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1-benzhydryloxy-1-oxobut-2-en-2-yl)-2,3,5-trifluorobenzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C(=CC)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BTBYEIRYHQRTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYNCLMXFMIYTNL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1-benzhydryloxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorobenzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C1(C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 NYNCLMXFMIYTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPVHHSFZWEFHK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-benzhydryloxy-2-oxoethyl)-2,3,5-trifluorobenzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1CC(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMPVHHSFZWEFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZUFYBYULQDCNY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-benzhydryloxy-3-oxoprop-1-en-2-yl)-2,3,5-trifluorobenzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OCC)=CC(F)=C1C(=C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FZUFYBYULQDCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEHRSUPWLNYJDI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(2-amino-1-phenylmethoxycarbonylcyclopropyl)-7,8-difluoro-2-methyl-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13),11-tetraene-11-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1(C(C1)N)C=1C(=C(C2=C3N(C(COC31)C)C=C(C2=O)C(=O)OCC)F)F ZEHRSUPWLNYJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKSQEOUZHIYHE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-cyclopropyl-5,6,8-trifluoro-1-(1-hydroxypropan-2-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC=1C(F)=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(C(C)CO)C2=C(F)C=1C1CC1 LUKSQEOUZHIYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006534 ethyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N fluoro benzoate Chemical compound FOC(=O)C1=CC=CC=C1 OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- DVWUPYHFVYOPNV-UHFFFAOYSA-L magnesium;3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound [Mg+2].CCOC(=O)CC([O-])=O.CCOC(=O)CC([O-])=O DVWUPYHFVYOPNV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- STXPLXGWJXHLLY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1-benzhydryloxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorobenzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OC)=C(F)C(F)=C1C1(C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 STXPLXGWJXHLLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHWWDKIHOZACNC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-benzhydryloxy-2-oxoethyl)-2,3,5,6-tetrafluorobenzoate Chemical compound FC1=C(F)C(C(=O)OC)=C(F)C(F)=C1CC(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VHWWDKIHOZACNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- CMTPJMNSFKHJBR-FJXQXJEOSA-N pazufloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1C1(N)CC1 CMTPJMNSFKHJBR-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006235 propyl amino ethyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZIAQCYZPKDIKRM-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-f]quinoxaline Chemical group C1=CN=C2C3=CC=CN=C3C=CC2=N1 ZIAQCYZPKDIKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
i i - i - 5 Pyridoncarbonzuurderivaten en zouten ervan,werkwijzen voor de bereiding van deze derivaten en zouten en preparaten met een werking tegen bacteriën die ze bevatten.
Deze uitvinding heeft betrekking op een nieuw pyri-10 doncarbonzuurderivaat met een al of niet gesubstitueerde cyclopropylgroep op de 10-piaats van pyridobenzoxazine, pyridobenzothiazine of pyridochinoxaline en een zout daarvan, een werkwijze voor het bereiden van dit derivaat of zout en een farmaceutisch preparaat met een werking tegen 15 bacteriën dat ze bevat.
Ofloxacine is klinisch op grote schaal als synthetisch antibacterieel middel van het pyridobenzoxazine-type toegepast. Deze verbinding is echter niet geheel bevredigend wat betreft haar antibacteriele werking. Ze heeft in het 20 bijzonder geen bevredigend effect voor de behandeling van P. aeruginosa infectie, dat een hardnekkige ziekte is.
Er bestond daarom de wens een synthetisch antibacterieel middel te ontwikkelen dat niet alleen doeltreffend is tegen Gram-negatieve bacteriën, waaronder P.aeruginosa, doch 25 eveneens tegen Gram-positieve bacteriën, dat een breed antibacterieel spectrum heeft, een uitstekende oplosbaarheid bezit en een hoge concentratie in het bloed geeft en dat zeer veilig is (bijvoorbeeld een uiterst geringe nevenwerking op het centrale zenuwstelsel uitoefent).
30 Onder deze omstandigheden hebben de onderhavige uit vinders, als resultaat van uitgebreide onderzoekingen, gevonden dat een nieuw pyridoncarbonzuurderivaat en een zout daarvan de hiervoor geschetste moeilijkheden kan oplossen.
Een doel van deze uitvinding is het verschaffen van 35 een nieuw pyridoncarbonzuurderivaat en een zout daarvan met uitstekende eigenschappen, bijvoorbeeld krachtige anti-bac-teriele eigenschappen tegen niet alleen Gram-negatieve bacteriën, waaronder P. aeruginosa, doch eveneens tegen Gram- 89 010077 - 2 - positieve bacteriën, in het bijzonder tegen bacteriën die resistent zijn tegen antibiotica en een hoge concentratie in het bloed geven indien ze oraal of parenteraal worden toegediend en bovendien zeer veilig zijn.
5 Een ander doel van deze uitvinding is het verschaffen van een werkwijze ter bereiding van een nieuw pyridoncarbon-zuurderivaat en een zout daarvan.
Weer een ander doel van deze uitvinding is het verschaffen van een antibacterieel middel dat bruikbaar is ter 10 behandeling van bacteriele infecties en dat een nieuw pyridoncarbonzuurderivaat of een zout daarvan bevat.
Andere doelstellingen en voordelen van deze uitvinding zullen duidelijk zijn uit de hierna volgende beschrijving.
15 Volgens deze uitvinding wordt een pyridoncarbonzuur derivaat met de algemene formule I of een zout daarvan verschaft, waarin % een waterstofatoom of een carboxylgroep beschermende groep voorstelt, 2 0 R-2 een waterstofatoom, een halogeenatoom, een alkoxy- groep, een al of niet beschermde hydroxylgroep, een al of niet beschermde aminogroep, een al of niet beschermde lage alkylaminogroep of een di-lage alkylaminogroep weergeeft, R3 tenminste één groep gekozen uit de groep bestaande 25 uit waterstofatomen, lage alkylgroepen, al of niet beschermde aminogroepen, al of niet beschermde lage alkylaminogroe-pen , di-lage alkyl aminogroepen, al of niet beschermde car-boxylgroepen, al of niet beschermde amino lage alkylgroepen, al of niet beschermde lage alkylamino lage alkylgroe-30 pen, di-lage alkylamino-lage alkylgroepen en beschermde of onbeschermde hydroxy-lage alkylgroepen is , R4 tenminste één groep gekozen uit de groep bestaande uit waterstofatomen, lage alkylgroepen, halogeen-lage alkylgroepen, al of niet beschermde hydroxy-lage alkylgroe-35 pen, lage alkylideengroepen en groepen die met het koolstof-atoom waaraan R4 bindt een cycloalkaanring vormen, voorstelt, X een halogeenatoom weergeeft en A een zuurstof-· of zwavelatoom of een lage , door al- 8901007: * - 3 - kyl gesubstitueerde of ongesubstitueerde iminogroep is.
In deze beschrijving omvat de aanduiding "halogeen-atoom", tenzij anders vermeld, een fluor-, chloor-, broom-of een joodatoom? de aanduiding "alkylgroep" geeft een 5 alkylgroep met l-lO koolstofatomen, zoals de methyl-,ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, pentyl-, hexyl-, octyl- of een overeenkomstige groep weer, de aanduiding lage alkylgroep stelt een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen van de hiervoor genoemde alkyl-10 groepen voor , de aanduiding "alkoxygroep" stelt een -0-alkylgroep voor (alkyl is een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen) , de aanduiding "lage alkylaminogroep" geeft een alkylaminogroep met 1-5 koolstofatomen weer, zoals de methyl-amino-, ethylamino- of propylaminogroep enz., de 15 aanduiding "di-lage alkylaminogroep" stelt een di-C1_5 alkylaminogroep voor, zoals de dimethylaminogroep of een overeenkomstige groep, de aanduiding "amino-lage alkylgroep" geeft een amino-C1_5 alkylgroep weer, zoals de amino-methyl-, aminoethyl-, of aminopropylgroep of een overeenkom-20 stige groep, de aanduiding "lage alkylamino-lage alkylgroep" stelt een C^_5 alkylamino-C]^ alkylgroep voor, zoals de methylaminomethyl-, methylaminoethyl-, ethylaminomethyl-, methylaminopropyl- of propylaminoethylgroep enz., de aanduiding "di-lage alkylamino-lage alkylgroep" geeft een di-Ci_5~ 25 alkylamino-C1_5 alkylgroep weer, zoals de dimethylamino-methyl-, diethylaminomethyl-, diethylaminoethyl-, dimethyl-aminopropylgroep enz., de aanduiding "hydroxy-lage alkylgroep" geeft een hydroxy-C^_g alkylgroep weer, zoals de hydroxymethyl-, hydroxyethyl- of hydroxypropylgroep of een 30 overeenkomstige groep, de aanduiding "halogeen-lage alkylgroep" stelt een halogeen-C^.S alkylgroep voor, zoals de chloormethyl-, broommethyl-, dichloormethyl-, trichloor-methyl-, chloorethyl-, dichloorethyl-, trichloorethyl- of chloorpropylgroep of een overeenkomstige groep, de aandui-35 ding "lage alkylideengroep" geeft een alkylideengroep met 1-5 koolstofatomen, zoals de methyleen-, ethylideen-, propylideen-, of isopropylideengroep of een overeenkomstige groep en de aanduiding "cycloalkaanring" stelt een cyclo- 8901007; .-4- alkaanring met 3-6 koolstofatomen, zoals de cyclopropaan-, cyclobutaan-, cyclopentaan- of cyclohexaangroep of een overeenkomstige groep, voor.
Deze uitvinding zal nu uitvoeriger hierna worden be-5 sproken.
In de verbinding weergegeven door de algemene formule I, of een zout daarvan, vallen onder carboxylgroep beschermende groep voor R^ en R3 bijvoorbeeld estervormende groepen, die kunnen worden verwijderd door katalytische 10 reductie, chemische reductie of door andere behandelingen onder milde omstandigheden; estervormende groepen, die gemakkelijk in een levend organisme kunnen worden verwijderd, organische silyl bevattende groepen, organische fosfor bevattende groepen en organische tin bevattende groepen 15 die gemakkelijk door behandeling met water of een alkohol kunnen worden verwijderd en andere verschillende, bekende , estervormende groepen, zoals beschreven in de openbaargemaakte Japanse octrooiaanvrage van Kokai no. 80.665/84.
In de definities van R2 en R3 vallen onder de be-20 schermende groepen voor aminogroepen, lage alkylaminogroe-pen, amino lage alkylgroepen en lage alkylamino-lage alkyl-groepen die groepen welke gewoonlijk in de stand der techniek worden toegepast, zoals formyl, acetyl en benzyl en andere gebruikelijke, aminogroep beschermende groepen, zoals 25 beschreven in de openbaargemaakte Japanse octrooiaanvrage van Kokai no. 80.665/84.
Onder de definities van R2, R3 en R4 vallen onder de beschermende groepen voor hydroxylgroepen en hydroxyl-lage alkylgroepen die groepen welke gewoonlijk in de stand der 30 techniek worden toegepast, bijvoorbeeld gebruikelijke hydroxyl beschermende groepen, zoals beschreven in de openbaargemaakte Japanse octrooiaanvrage no. 80.665/84, zoals een organische silylgroep, die gemakkelijk kan worden verwijderd door behandeling met water of een alkohol, een formylgroep, 35 een acetylgroep, een benzyl groep of een overeenkomstige groep.
Onder het zout van de verbinding weergegeven door de algemene formule I vallen gebruikelijke zouten aan basische 8901 007 .1 * - 5 - groepen, zoals een aminogroep of een overeenkomstige groep en aan zure groepen, zoals een hydroxylgroep, carboxylgroep enz. Onder de zouten aan basische groepen vallen bijvoorbeeld zouten met minerale zuren, zoals waterstofchloride, 5 waterstofbromide , zwavelzuur en overeenkomstige zuren, zouten met organische carbonzuren, zoals wijnsteenzuur, miere-zuur, citroenzuur, trichloorazijnzuur, trifluorazijnzuur, enz., zouten met sulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur,mesityleensulfonzuur, 10 naftaleensulfonzuur,enz. Onder de zouten aan zure groepen vallen bijvoorbeeld zouten met alkalimetalen, zoals natrium, kalium enz., zouten met aardalkalimetalen, zoals calcium, magnesium, enz. , ammoniumzouten en zouten met stikstof bevattende organische basen, zoals trimethylamine, 15 triethylamine, tributylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorfoline, diethylamine, di-cyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-/3-fen-ethylamine, 1-efenamine, N,N'-dibenzylethyleendiamine enz.
i Indien de verbinding weergegeven door de algemene 20 formule I en een zout daarvan isomeren hebben (bijvoorbeeld optische isomeren, geometrische isomeren, tautomeren, enz.), omvat deze uitvinding alle isomeren,kristalvormen, solvaten en hydraten daarvan.
De anti-bacteriele eigenschappen en acute toxicitei-25 ten van typerende verbindingen volgens deze uitvinding zijn hierna aangegeven.
1. Anti-bacteriele werking.
Onderzoekmethode.
30
Volgens de standaardmethode van de Japanse sociëteit van Chemotherapy [CHEMOTHERAPY, 29 (1), 76-79 (1981)] werd een bacteriënoplossing verkregen door 20 uren bij 37 °C kweken in de Heart Infusion cultuurvloeistof(van Eiken Kagaku) 35 geent op en een Heart Infusion agar die een geneesmiddel bevatte en werd 20 uren gekweekt bij 37'C, waarna de groei van de bacteriën werd waargenomen ter bepaling van de minimale concentratie waarbij de groei van de bacteriën werd ge- 89 01007 ? * - 6 - remd alsMIC (^g/ml). De hoeveelheid geente bacteriën bedroeg 104 cellen/plaat (106 cellen/ml). De MIC-waarden van de volgende onderzochte verbindingen zijn die vermeld in tabel 1.
Het sterretje in tabel 1 duidt op β-lactamase-produ-5 cerende bacteriën.
Onderzoekverbindingen: 1. 10- (l-Aminocyclopropyl) -9-f luor-3-methyl-7-oxo-10 2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carbon- zuur.hydrochloride, 2. 8-Amino-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur.hydrochloride, 15 3.10-(l-Aminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo- 2.3- dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4]benzoxazine-6-carbon-zuur.hydrochloride, 4 . 10-(l-Aminocyclopropyl)-9-fluor-8-hydroxy-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [ 1,4 ]benzoxazi- 2 0 ne-6-carbonzuur. hydrochloride, 5 . (S) -10- (1-aminocyclopropyl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de] [l,4]benzoxazine-6-car-bonzuur.hydrochloride, 6. 10- (l-Aminocyclopropyl) -9-fluor-3-f luormethyl-7-25 oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de] [l,4]benzoxazine-6-car- bonzuur.hydrochloride, 7. (S)-10-(1-aminocyclopropyl)-3-ethyl-9-fluor-7-oxo- 2.3- dihydro-7H-pyrido[l, 2,3-de] [l,4]benzoxazine-6-carbon-zuur.hydrochloride, 30 8. 10-(l-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyleen-7-oxo- 2.3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carbon-zuur.hydrobromide, 9. 101-(l-Aminocyclopropyl)-91-fluor-7'-oxospiro-{cy-clopropaan-1,3'(2'H)-[7H]-pyrido[1,2,3-de][l,4]-benzoxazine} 35 6'-carbonzuur.hydrochloride, 10. (S) -10-(l-Amino-2-methylcyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazi-ne-6-carbonzuur.hydrochloride, 89 01 007 - 7 - 11. (S)-10-[1-(N-methylamino)cyclopropyl]-9-fluor-3- methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [ 1,4]-benzoxa-zine-6-carbonzuur.hydrochloride.
5 Controleverbinding (ofloxacine): (±) 9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-pipe-razinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxaz ine-6-carbon-zuur.
10 15 20 25 30 35 8901007.' rH - 8 - ε ο , \ Η I „ , σι ο Β ιη ιη ον σ> on m Ο Π CM PO rH Π ιΗ »> Ü Ή ϊ «ν'» «ν ν ·» ·’ ·> ·> § m Η Ο Ο Ο ο Ο · Ο Ο m υ u > ό νι νιι Η S -:-----:------:-- ιη ιη ιη Ο Ο Μ γΗ γΗ Ο rH cm ιΗ ·Ν 1\ «\ ·ν . ^ Η Ο 0.0 Ο Ο Ο Ο Ο va va vu in in in in
©OCMrHCMOOCM
O ·. r\ Is ·Ν Λ r"1 1\ ·.
ιΗΟΟΟΟΟΟΟΟ va va va va in σι σι σι rH o m cm m rH cm m
ON «X 'X 'X 1X
oooooooo
VI
in on on
iHOCMCMmiHiHm CO ^ 1N "> 1\ 1\ ·\ V
o o o o o o o o vu ' » m in in
OOCMrHCMOiHCM
f1·» 1s ri 1s »N 1s λ,·^
O O O O O O O O
va va va in in in
OOCMrHrHOrHCM
ID
O OOOOOOO
vu vu va m in in in in in m
OOOOOOOiH
in ·% r IN Λ 1\ Λ Λ
OOOOOOOO
va va va va va vu vu in in on in on co oomcMCMomr» "Μ1 O O O Ο Ο o o o va vu va rH "1 1 -————- —..................— — — m in on in co OOCOCMCMOCMt" m 1N v «Ν 1\ »> »V ». \ oooooooo vu va va ►3__;________ H--------: gin in on on - co Ο O m CM m rH rH r-
H CM ^ N
OOOOOOOO
va va in in in in OOCMrHrHOOCM rH <\«·»ινλ·ν·ν1ι
O'O O Ö O O O O
va va va va M·
* m rH
«3· rH rH ID \
I I rH rH
>H !2 I CM t"
rH . EH I I
rH Φ CO . EH S OS
•σ · rH CO C 0) « S3 I ·Η CL> ·Η ·Η ·Η Ο
WW C ü Η -H -H C
Z £H O CO -H C Ό 1tH
ε <u si io co ·<+ -H 3 ü (O O 3 3 1
rH rH CU Sj Jj J-l CU J-i CD
O O C 10 ·Η o U CU rH
o o cu ε ε ε ή m on 5¾ .. . . ..................
· · · · · · ·2 W Η « Ui (h S UAtü * - 9 - 2.Acute toxiciteit.
Een te onderzoeken verbinding werd intraveneus toegediend aan een groep van drie mannetjesmuizen van de ICR-stam 5 elk met een gewicht van 22 ± 1 g , ter bepaling van de acute toxiciteit.
De te onderzoeken verbinding werd opgelost in een 0,1 N oplossing van natriuxnhydroxyde in water en de verkregen oplossing werd toegepast.
10 Als resultaat bleek dat de 50% lethale dosis (LD50) van de te onderzoeken verbinding no. 5 > 1,000 mg/kg bedroeg.
De werkwijze ter bereiding van de verbindingen volgens deze uitvinding zal hierna worden toegelicht.
15 De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen bij voorbeeld worden verkregen volgens het op het formuleblad weergegeven schema A, waarin R^, R3/ R4/ A en X dezelfde betekenissen hebben als hiervoor, Rla dezelfde carboxylgroep beschermende groep als in de definitie van R^ voorstelt, R2a 20 een waterstofatoom of hetzelfde halogeenatoom als in de definitie van R2 weergeeft, R2b dezelfde alkoxygroep of beschermde of niet-beschermde hydroxylgroep als in de definitie van R2 weergeeft, R2c dezelfde, al of niet beschermde,aminogroep, al of niet beschermde lage alkylami-25 nogroep of di-lage alkylaminogroep als bij de definitie van R2 voorstelt en R5 een waterstofatoom of dezelfde , aminogroep beschermende groep als in de definitie van R2 en R3 weergeeft.
Onder de zouten van de verbindingen met de algemene 30 formules II, III, IV, V, VI, VII, VIII, Ia, Ib en Ic vallen dezelfde zouten als die van de verbindingen met de algemene formule I.
Elke stap van de hiervoor beschreven bereidingsmethode wordt hierna toegelicht.
35 (1) een verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan, kan worden verkregen door een verbinding met de algemene formule II, of een zout daarvan, te onderwerpen aan een gebruikelijke keto-veresteringsreactie, die 8901007: - 10 - bekend is in de stand der techniek.
(i) Zo kan bijvoorbeeld de carboxylgroep van een verbinding met formule II, of een zout daarvan, met een haloge-neringsmiddel, zoals thionylchloride of een overeenkomstige 5 verbinding, worden omgezet in een zuurhalogenide , daarna laat men het zuurhalogenide reageren met een metaalzout (bijvoorbeeld natriumzout of ethoxymagnesiumzout) van een diester van malonzuur en daarna verwijdert men van het verkregen produkt partieel de carboxylgroep beschermende groep 10 en decarboxyleert met p-tolueensulfonzuur in een waterbevat-tend oplosmiddel of met trifluorazijnzuur, ter verkrijging van een verbinding met de algemene formuel III, of een zout daarvan.
Het oplosmiddel dat kan worden gebruikt bij de reac-15 tie van het zuurhalogenide en het metaalzout van een diester van malonzuur kan elk oplosmiddel zijn, zolang dit maar geen ongunstig effect op de reactie heeft en hieronder vallen bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen enz. en overeenkomstige verbindingen,ethers, 20 zoals dioxan, tetrahydrofuran, diethylether en overeenkomstige verbindingen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride , chloroform, dichloorethaan en overeenkomstige verbindingen en amiden, zoals N,N-dimethylformami-de, Ν,Ν-dimethylaceetamide en overeenkomstige verbindingen. 25 Deze mengsels kunnen zowel alleen , als gemengd als twee of meer oplosmiddelen worden toegepast.
De hoeveelheid metaalzout van een diester van malonzuur die wordt gebruikt is tenminste 1 mol, bij voorkeur 1-3 mol, per mol van het zuurhalogenide van de verbinding met de 30 algemene formule II.
Deze reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen -50°C en 100°C , gedurende 5 min tot 30 uren.
35 (ii) De verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan, kan eveneens worden verkregen volgens bijvoorbeeld de methode beschreven in Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Vol. 18, blz. 72, (1979) . Dat wil zeggen de carboxyl- 89 01007 Γ - 11 - groep van een verbinding met de algemene formule II, of een zout daarvan, wordt met bijvoorbeeld Ν,Ν'-carbonyldiimida-zool omgezet in een actief zuuramide , dat men met een mag-nesiumzout van een monoester van malonzuur laat reageren tot 5 een verbinding met formule III, of een zout daarvan.
Het bij de reactie tussen het actieve zuuramide en het magnesiumzout van een monoester van malonzuur te gebruiken oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn als dat maar geen ongunstig effect op de reactie uitoefent. Hieronder 10 vallen specifiek dezelfde oplosmiddelen als vermeld onder 1 (i) hiervoor.
De te gebruiken hoeveelheid N,N1-carbonyldiimidazool en de toe te passen hoeveelheid magnesiumzout van een monoester van malonzuur zijn elk tenminste 1 mol, bij voorkeur 15 1-2 mol,per mol verbinding met de algemene formule II, of een zout daarvan.
Deze reactie kan gewoonlijk worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 100°c, bij voorkeur 10-80°C, gedurende 5 min tot 30 uren (2) (i). Een verbinding met de alge-20 mene formule V of een zout daarvan kan worden verkregen door reactie van de verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan, met methyl- of ethylorthoformiaat in azijnzuuranhydride en daarna reactie van het verkregen pro-dukt met een verbinding met de algemene formule IV, of een 25 zout daarvan. (In dit geval kan , indien een optisch actieve verbinding met de algemene formule IV of een zout daarvan wordt toegepast, een optisch actief pyridoncarbonzuurderi-vaat met de algemene formule I worden verkregen.
Het bij deze reactie te gebruiken oplosmiddel kan elk 30 oplosmiddel zijn als dit maar geen ongunstig effect op de reactie uitoefent. Hieronder vallen bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen en overeenkomstige verbindingen, ethers, zoals dioxan, tetrahydro-furan, anisool, de diethylether van diethyl eenglycol, 35 dimethylcellosolve en overeenkomstige verbindingen, alkoho-len zoals methanol, ethanol, propanol en overeenkomstige verbindingen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyl-eenchloride, chloroform, dichloorethaan en overeenkomstige 8901007.' - 12 - verbindingen, amiden, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-di-methylaceetamide en overeenkomstige verbindingen en sulfoxy-den , zoals dimethylsulfoxyde en overeenkomstige verbindingen. Deze verbindingen kunnen zowel alleen als als 5 mengsel van twee of meer oplosmiddelen worden toegepast.
De gebruikte hoeveelheid methyl- of ethyl-orthoformi-aat is tenminste 1 mol, bij voorkeur ongeveer 1-10 mol, per mol verbinding met de algemene formuel III, of een zout daarvan. Deze reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een 10 temperatuur tussen 0 en 150°C, bij voorkeur 50-150°C, gedurende 20 min tot 50 uren.
Bij de daarna volgende reactie met de verbinding met de algemene formule IV, of een zout daarvan, wordt de genoemde verbinding of een zout daarvan toegepast in een hoe-15 veelheid van tenminste 1 mol per mol verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan en de reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 100°C, bij voorkeur 10-60°C, gedurende 20 min tot 30 uren.
20 (2) (ii) Het is ook mogelijk de verbinding met de algemene formuel V , of een zout daarvan, te verkrijgen door reactie van de verbinding met de algemene formuel III, of een zout daarvan , met een acetaal , zoals N,N-dimethylform-amide-dimethylacetaal, N,N-dimethylformamide-diethylacetaal 25 of een overeenkomstige verbinding en daarna het verkregen produkt te laten reageren met de verbinding met de algemene formule IV, of een zout daarvan. (Indien een optisch actieve verbinding met de algemene formule IV, of een zout daarvan, wordt toegepast, kan in dit geval een optisch actief pyri-30 doncarbonzuurderivaat met de algemene formule I worden verkregen).
Het bij deze reactie te gebruiken oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn zolang dit maar geen ongunstig effect op de reactie uitoefent. Hieronder vallen bijvoorbeeld 35 dezelfde oplosmiddelen als vermeld onder (2)(i) hiervoor.
De toe te passen hoeveelheid acetaal is minstens 1 mol, bij voorkeur ongeveer 1,0-5,0 mol, per mol verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan.
8901007: > - 13 -
Deze reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 100"C,bij voorkeur 50-85*0, gedurende 20 min tot 50 uren.
Bij de daarna volgende reactie met de verbinding met 5 de algemene formule IV of een zout daarvan, wordt deze verbinding, of een zout daarvan, toegepast in een hoeveelheid van tenminste 1 mol per mol verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan, en de reactie kan in het algemeen worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 10 100‘C, bij voorkeur tussen 10 en 60"C, gedurende 20 min tot 30 uren.
(3) Een verbinding met de algemene formule VI, of een zout daarvan, kan worden verkregen door de verbinding met de 15 algemene formule V, of een zout daarvan, te onderwerpen aan een ringsluitingsrectie, in de aan- of afwezigheid van een metaalfluoride of een base.
Het bij deze reactie te gebruiken oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn zolang dit maar geen ongunstig effect op de 20 reactie uitoefent . Hieronder vallen bijvoorbeeld amiden, zoals N,N-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide en overeenkomstige verbindingen, ethers, zoals dioxan, ani-sool, diethyleenglycoldimethylether, dimethylcellosolve en overeenkomstige verbindingen en sulfoxyden , zoals dimethyl-25 sulfoxyde en overeenkomstige verbindingen. Deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen of als mengsel van twee of een aantal oplosmiddelen worden gebruikt.
Onder het desgewenst bij deze reactie te gebruiken metaalfluoride vallen bijvoorbeeld natriumfluoride, kalium-30 fluoride enz. Onder de desgewenst toe te passen base vallen bijvoorbeeld natriumwaterstofcarbonaat, kaliumcarbonaat, kalium tert.-butoxyde, natriumhydride en overeenkomstige verbindingen. De te gebruiken hoeveelheid metaalfluoride of base is tenminste 1 mol, bij voorkeur 1,0-1,5 mol, per mol 35 verbinding met de algemene formule V , of een zout daarvan.
Deze reactie wordt gewoonlijk bij een temperatuur tussen 0 en 180"C , gedurende 5 min tot 30 uren, uitgevoerd.
89 01007.' - 14 - (4) (i) Een verbinding met de algemene formule Ia, of een zout daarvan, kan worden verkregen door de verbinding met de algemene formule VI, of een zout daarvan, in de aan-of afwezigheid van een metaalfluoride of een base, te onder-5 werpen aan een ringsluitingsreactie.
Deze reactie kan onder dezelfde omstandigheden als hiervoor onder (3) vermeld worden uitgevoerd.
(4) (ii) Het is ook mogelijk de verbinding mét de allo gemene formule Ia, of een zout daarvan, te verkrijgen door de verbinding met de algemene formule V, of een zout daarvan, in de aan- of afwezigheid van een metaal fluoride of een base te onderwerpen aan een ringsluitingsreactie.
De toe te passen hoeveelheid metaalfluoride of base 15 is tenminste 2 mol per mol verbinding met de algemene formule V, of een zout daarvan.
Deze reactie wordt gewoonlijk bij een temperatuur tussen 0 en 180°C, gedurende 5 min tot 30 uren, uitgevoerd.
20 (5) Een verbinding met de algemene formule Ib, of een zout daarvan, kan worden verkregen door de verbinding met de algemene formule Ia, waarin R2a een halogeenatoom voorstelt, of een zout daarvan, te laten reageren met een alkohol met de algemene formule VII, of een zout daarvan, in 25 de aan- of afwezigheid van een base.
Het bij deze reactie te gebruiken oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn als dit maar geen ongunstig effect op de reactie uitoefent. Hieronder vallen bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen , zoals benzeen, tolueen , xyleen en over-30 eenkomstige verbindingen, ethers , zoals dioxan, tetrahydro-furan, diethylether en overeenkomstige verbindingen, gehalo-geneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, dichloorethaan en overeenkomstige verbindingen,nitril-len, zoals acetonitril en overeenkomstige verbindingen en 35 amiden, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-dimethylaceetamide en overeenkomstige verbindingen. Deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen als als mengsel van twee of meer oplosmiddelen worden gebruikt.
89 01007:* - 15 -
De desgewenst bij deze reactie te gebruiken base omvat bijvoorbeeld natrium, kalium, kalium tert.-butoxyde, natriumhydride en overeenkomstige verbindingen.
De hoeveelheid alkohol met de algemene formule VII, 5 of een zout daarvan,die wordt gebruikt en de hoeveelheid van de desgewenst toe te passen base zijn elk tenminste 1 mol per mol verbinding met de algemene formule Ia, waarin R2a een halogeenatoom voorstelt, of een zout daarvan.
Deze reactie wordt gewoonlijk bij een tempertuur 10 tussen 0 en 150"C, gedurende 10 min tot 20 uren uitgevoerd.
(6) Een verbinding met de algemene formule Ic, of een zout daarvan, kan worden verkregen door reactie van de verbinding met de algemene formule Ia, waarin R2a een halogeen-15 atoom voorstelt, of een zout daarvan, met een amine met de algemene formule VIII, of een zout daarvan, in de aan- of afwezigheid van een base.
Het bij deze reactie te gebruiken oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn zolang dit maar geen ongunstig effect op 20 de reactie uitoefent. Hieronder vallen bijvoorbeeld dezelfde oplosmiddelen als vermeld onder (5) hiervoor.
De desgewenst te gebruiken base bij deze reactie omvat bijvoorbeeld organische en anorganische basen, zoals triethylamine, diisopropylethylamine, l,8-diazabicyclo[5,4,-25 0Jundec-7-een (DBU) , pyridine, kalium tert.-butoxyde, kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriumhydride enz.
De te gebruiken hoeveelheid amine met de algemene formule VIII, of een zout daarvan, is bij voorkeur 2-10 mol per mol verbinding met de algemene formule Ia, of een zout 30 daarvan. De hoeveelheid amine met de algemene formule VIII, of een zout daarvan, kan worden verminderd door op een geschikte wijze gebruik te maken van een base.
Deze reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 150‘C, bij voorkeur 15-100°C, geduren-35 de 5 min tot 30 uren.
De verbinding met de algemene formule I, of een zout daarvan, kan volgens een op zichzelf bekende wijze, zoals oxydatie, reductie, omlegging, substitutie, halogenering, 890ί007.
* - 16 - dehydratatie, hydrolyse of een overeenkomstige reactie, of een geschikte combinatie ervan, in een andere verbinding met de algemene formule I, of een zout daarvan, worden omgezet.
Van de verbindingen met de algemene formules II, III, 5 IV, V, VI , VII en VIII kunnen die met een aminogroep, hydroxylgroep of een carboxylgroep worden verkregen door eerst een dergelijke groep met een gebruikelijke , beschermende groep te beschermen en na de reactie de beschermende groep volgens een op zichzelf bekende wijze te 10 verwijderen.
De verbinding met de algemene formule II, of een zout daarvan, die als uitgangsmateriaal bij de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding wordt toegepast, is een nieuwe verbinding en kan volgens bijvoorbeeld schema B op 15 het formuleblad worden verkregen.
Bij de hiervoor genoemde bereidingswijze hebben Ria, R2a en x dezelfde betekenissen als hierboven gedefinieerd, stelt Ru, dezelfde carboxylgroep beschermende groep als in de definitie van R^ voor, geeft R3a een waterstofa-20 toom of dezelfde beschermde of niet-beschermde aminogroep, beschermde of onbeschermde lage alkylaminogroep, di-lage alkylaminogroep, al of niet beschermde amino-lage alkyl-groep, al of niet beschermde lage alkylamino-lage alkyl-groep, di-lage alkylamino-lage alkylgroep of al of niet be-25 schermde hydroxy-lage alkylgroep zoals in de definitie van R3 weer , stelt R^ dezelfde lage alkylgroep als in de definitie van R3 voor en is R3c een waterstofatoom of dezelfde lage alkylgroep als in de definitie van R3.
In elk van de verbindingen met de algemene formules X 30 en XI, en de zouten ervan, kunnen de twee R^ substituenten al of niet gelijk zijn.
Onder de zouten van de verbindingen met de algemene formules IX, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII , Ha, Ilb en IIc vallen dezelfde zouten als die van de verbinding 35 met de algemene formule I.
Onder de zouten aan het actieve methyl een van de verbindingen met de algemene formules X en XII vallen zouten met alkalimetalen, zoals natrium, kalium, lithium, enz.
8901 007.' - 17 -
Een verbinding met de algemene formule XII, of een zout daarvan , kan worden verkregen door reactie van een verbinding met de algemene formule IX, of een zout daarvan, met een verbinding met de algemene formule X, of een zout 5 daarvan, volgens de methode beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.590.036 , teneinde deze verbinding om te zetten in een verbinding met de algemene formule XI, of een zout daarvan, daarna van deze verbinding, of een zout ervan, de beschermende groep te verwijderen en te decarboxyleren, 10 volgens een gebruikelijke methode en tenslotte een carboxyl-groep beschermende groep in het verkregen produkt in te voeren.
De verbinding met de algemene formule XII, of een zout daarvan, kan in de verbinding met de algemene formule 15 XIII, of een zout daarvan, volgens de methode beschreven in Chem. Ber. Vol. 99, blz. 2407 (1966) worden omgezet.
De verbinding met de algemene formuel XIII, of een zout daarvan kan in een verbinding met de algemene formule XIV, of een zout daarvan worden omgezet door de eerstgenoem-20 de verbinding te laten reageren met een diazoalkaan.
Een verbinding met de algemene formuel Ilb of een zout daarvan, kan worden verkregen door van de verbinding met de algemene formule XIII, of een zout daarvan, de beschermende groep te verwijderen en te decarboxyleren, 25 volgens een gebruikelijke methode, teneinde deze verbinding om te zetten in een verbinding met de algemene formule XVI, of een zout daarvan en vervolgens deze verbinding, of een zout daarvan, een 1,3-dipolaire additiereactie met een diazoalkaan te laten ondergaan en verder stikstof af te 30 splitsen door verhitting.
Het is ook mogelijk de verbinding met de algemene formule Ilb , of een zout daarvan, te verkrijgen door reactie van de verbinding met de algemene formule XIII, of een zout daarvan, of de verbinding met de algemene formule XIV, 35 of een zout daarvan ,met trimethylsulfoxoniumjodide in aanwezigheid van een base, zoals natriumhydride , of een overeenkomstige verbinding, teneinde eerstgenoemde verbinding om te zetten in een verbinding met de algemene formule XV, of 8901007.' y - 18 - een zout daarvan, en vervolgens van de genoemde verbinding, of een zout daarvan, de beschermende groep te verwijderen en op een gebruikelijke wijze te decarboxyleren.
Een verbinding met de algemene formule Ha, of een 5 zout daarvan, kan worden verkregen door een verbinding met de algemene formule XV, of een zout daarvan, te onderwerpen aan een bekende reactie, zoals verwijdering van een beschermende groep, reductie, aminering, Curtius-reactie, alkylering enz.
10 Een verbinding met de algemene formule XVIII, of een zout daarvan, kan worden verkregen door de verbinding met de algemene formule XVI, of een zout daarvan, te bromeren of te chloreren, daarna het verkregen produkt te laten reageren met een base,zoals l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-een-(DBU), 15 of een overeenkomstige verbinding en vervolgens het verkregen produkt te laten reageren met een verbinding met de algemene formule X of een zout daarvan, teneinde deze verbinding om te zetten in een verbinding met de algemene formule XVII, of een zout daarvan en daarna van de genoemde 2 0 verbinding, of een zout daarvan, de beschermende groep te verwijderen en te decarboxyleren, volgens een gebruikelijke methode, teneinde de verbinding om te zetten in een verbinding met de algemene formule XVIII, of een zout daarvan. Een verbinding met de algemene formule IIc, of een zout daarvan, 25 kan worden verkregen door de verbinding met de algemene formule XVIII, of een zout daarvan, te onderwerpen aan een bekende reactie, zoals verwijdering van de beschermende groep, reductie, amidering, de Curtius-reactie, alkylering of een overeenkomstige reactie of aan een geschikte combina-30 tie daarvan.
Van de verbindingen met de algemene formules IX, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII en XVIII kunnen de verbindingen met een aminogroep, hydroxylgroep of carboxyl-groep worden verkregen door deze groep van te voren te be-35 schermen met een gebruikelijke beschermende groep en na de reactie de beschermende groep volgens een op zichzelf bekende wijze te verwijderen.
De verbinding met de algemene formule I, of een zout 8801007/ - 19 - daarvan, die volgens een hiervoor beschreven methode werd verkregen, kan op een gebruikelijke wijze, zoals door extractie, kristallisatie, kolomchromatografie, enz., worden afgescheiden en gezuiverd.
5 Indien de verbinding volgens deze uitvinding als ge neesmiddel of medicijn wordt toegepast, kan ze geschikt worden gecombineerd met dragers, die in gebruikelijke farmaceutische preparaten worden toegepast en worden omgezet in tabletten, capsules, poeders, siropen, korrels, zet-10 pillen, zalven, injectiepreparaten , enz., op een gebruikelijke wijze. De toedieningswegen, doseringen en aantal toedieningen kunnen geschikt variëren, afhankelijk van de symptomen van de patiënten en het preparaat wordt gewoonlijk oraal of parenteraal ( bijvoorbeeld door injecteren, drup-15 pelinfusie, rectale toediening) aan een volwassene in een hoeveelheid van 0,1-100 mg/kg/dag in één of een aantal porties toegediend.
Deze uitvinding wordt nauwkeuriger hierna aan de hand van referentievoorbeelden, voorbeelden en bereidingsvoor-20 beelden toegelicht,
In deze voorbeelden is de mengverhouding van gemengd oplosmiddel altijd een volumeverhouding. Als drager bij kolomchromatografie werd gebruik gemaakt van een silicagel (Kieselgel 60 ,Art. 7734 van Merck Co,).
25 De volgende afkortingen werden in de voorbeelden toe gepast :
Me : methyl,
Et ï ethyl,
Boe : tert.-butoxycarbonyl, 30 Z : benzyloxycarbonyl, THP ï 2-tetrahydropyranyl, -I- : tert.-butyl, TFA : trifluorazijnzuur DMSO : N,N-dimethylsulfoxyde, 35 D20 : zwaar water
Referentievoorbeeld 1
Men suspendeerde in 500 mg N,N-dimethylformamide 8901 007 :
V
- 20 - 10,2 g 60%-ige natriumhydride. Hierin druppelde men onder koelen met ij s gedurende 1 uur 55,0 g di-tert.-butylmalo-naat. Daarna roerde men hét verkregen mengsel 10 min bij dezelfde temperatuur. Vervolgens voegde men 48,0 g methylpen-5 tafluorbenzoaat toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 2 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan een mengsel van 1 1 water en 400 ml ethyl-acetaat. De pH van het verkregen mengsel werd met 6 N zoutzuur ingesteld op 3. De organische laag werd afgescheiden, 10 gewassen met water en een verzadigde oplossing van natrium-chloride in water , in deze volgorde, en boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd opgelost in 150 ml trifluorazijnzuur. Daarna 15 werd de verkregen oplossing 20 uren geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens werd het reactieemngsel onder verminderde druk geconcentreerd. Aan het verkregen residu werden 200 ml diethylether en 600 ml water, in deze volgorde, toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en 20 een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde,en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd.Daarna voegde men aan het verkregen residu 50 ml tolueen toe. Het verkregen mengsel werd 1,5 uur onder terug-25 vloeiing verhit. Vervolgens werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en voegde men aan het verkregen residu n-hexaan toe. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 31,3 g (55,5%) methyl 4-carboxy-methyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werd verkregen.
30 IR (KBr) cm-1 : ^c=0 1735, 1720 (sch) .
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen:
Ethyl 4-carboxymethyl-2,3,5-trifluorbenzoaat IR (KBr) cm-1 : 1710 35
Referentievoorbeeld 2
Men loste in 50 ml diethylether 31,3 g methyl 4-car-boxymethy 1-2,3,5-, 6-tetraf luorbenzoaat toe. In de aldus ver- 8901007: - 21 - kregen oplossing druppelde men bij kamertemperatuur een di-fenyldiazomethaan-petroleumetheroplossing toe totdat de kleur van de oplossing wat rood werd. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 48,6 g (opbrengst 95,7%) 5 methyl-4-difenylmethoxycarbonylmethyl-2,3,5,6-tetrafluorben-zoaat werden verkregen.
IR (KBr) cm-1 :'v?c=0 1730
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen: 10 Ethyl-4-difenylmethoxycarbonylmethyl-2,3,5-trifluorbenzoaat IR (KBr) cm-1 : c=0 1730
Referentievoorbeeld 3
Men loste in 486 ml N, N-d imethy 1 f ormamide 48,6 g 15 methyl 4-dif enylmethoxycarbonylmethyl-2,3,5,6-tetraf luorbenzoaat toe. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 3,54 g paraformaldehyde en 61 mg natriummethylaat, in deze volgorde, toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 2 uren geroerd bij kamertemperatuur. Daarna voegde men aan het 20 reactiemengsel 300 ml ethylacetaat en 800 ml water , in deze volgorde,toe. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natrium-chloride in water, in deze volgorde, en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door des-25 tilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemid-del: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 10:1),waardoor 35,0 g (opbrengst 67,0%) methyl-4-(l-difenylmethoxycarbonyl- 2-hydroxyethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werden 30 verkregen.
IR (puur) cm-1 :^ ¢=0 1735
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen:
Ethyl-4-(l-difenylmethoxycarbonyl-2-hydroxyethyl)-2,3,5-tri-35 fluorbenzoaat IR (puur) cm-1 : ^ ς-Q 1720
Referentievoorbeeld 4
Men loste in 175 ml methyleenchloride 35,o g methyl 8901007: ( - 22 - ( 4- (1-dif enylmethoxycarbonyl-2-hydroxyethyl) -2,3,5,6-tetra-fluorbenzoaat op. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs, 7,9 g methaansulfonylchloride toe. Vervolgens druppelde men in dit mengsel, in 10 min, 5 16,8 g triethylamine toe. Het verkregen mengsel werd 1 uur geroerd bij dezelfde temperatuur en daarna voegde men 200 ml water aan het reactiemengsel toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. Vervolgens werd de organische laag afgescheiden, gewassen met water en 10 een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor 33,0 g (97,9%) methyl 4-(1-difenyl-methoxycarbonylvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werden ver-15 kregen.
IR (puur) cm-1: ^c=0 1730
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen:
Ethyl 4 - (1-difenylmethoxycarbonylvinyl) -2,3,5-trifluorben-20 zoaat IR (puur) cm"1 : v* c=0 1715 Referentievoorbeeld 5
Men loste in 30 ml diethylether 3,08 g ethyl 4-(l-di-25 fenylmethoxycarbonylvinyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat op. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs, een oplossing van diazomethaan in diethylether, bereid uit 2,00 g N-methyl-N-nitrosoureum , toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 12 uren geroerd bij kamertemperatuur.Het 30 reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd opgelost in 30 ml tolueen. De verkregen oplossing werd 1 uur geroerd bij 60‘C. Daarna werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie 35 (elutiemiddel:tolueen) waardoor 2,90 g (91,2%) ethyl-4-(l-difenylmethoxycarbonyl-2-methylvinyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat werd verkregen.
IR (puur) cm"1 : ^c=0 1715 8901007: - 23 -
Referentievoorbeeld 6
Men loste in 15 ml anisool 3,2 g methyl 4-(l-difenyl-methoxycarbonylvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat op. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 15 ml trifluorazijn-5 zuur toe. Het verkregen mengsel werd vervolgens 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd gemengd met 20 ml n-hexaan. De pH van het verkregen reac-tiemengsel werd met een verzadigde oplossing van natriumwa-10 terstofcarbonaat in water ingesteld op 7,5. Daarna werd de waterlaag afgescheiden en gemengd met 50 ml ethylacetaat. Vervolgens werd de pH van het verkregen mengsel met 6 N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden , gewassen met water en een verzadigde oplossing van na-15 triumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor 1,9 g (95,0%) methyl-4-(l-carboxyvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werd verkregen.
20 IR (KBr cm-1 :^c=0 1730, 1695
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen:
Ethyl-4-(1-carboxyvinyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat IR (KBr) cm"1 :v^c=0 1710, 1695 (sch).
25
Referentievoorbeeld 7
Men loste 3,0 g methyl 4-(1-carboxyvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat op in 20 ml N,N-dimethylformamide Daarna roerde men de verkregen oplossing 1,5 uur bij een 30 temperatuur tussen 130 en 140 °C. Vervolgens werd het reac-tiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elu-tiemiddel: een mengsel van tolueen en n-hexaan 1:1) , waardoor 2,0 g (79,1%) methyl 2,3,5,6-tetrafluor-4-vinylbenzo-35 aat werden verkregen.
IR (zuiver) cm”l :\?C=Q 1740
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen: 89 010 07 ; - 24 -
Ethyl-2,3,5-trifluor-4-vinylbenzoaat IR (zuiver) cm-1 : c=0 1720
Referentievoorbeeld 8 5 Men loste in 10 ml diethylether 2,0 g methyl 2,3,5,6- tetrafluor-4-vinylbenzoaat op. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs, een oplossing van di-azomethaan in diethylether, bereid uit 3,0 g N-methyl-N-nitrosoureum, toe. Vervolgens roerde men het verkregen meng-10 sel 2 uren bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd opgelost in 15 ml xyleen en de verkregen oplossing werd 1 uur onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd, waardoor 2,1 g 15 (99,1%) methyl 4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werd verkregen.
IR (puur) cm-1 : ^G_0 1735
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze bereid: Ethyl 4-cyclopropyl-2,3,5-trifluorbenzoaat 20 IR (puur) cm-1 : \) q=q 1715
Referentievoorbeeld 9
Men suspendeerde 3,7 g 60%-ige natriumhydride in 330 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen 25 suspensie 20,2 g trimethylsulfoxoniumjodide, onder koelen met ijs, toe. Het verkregen mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Hieraan voegde men 33,0 g methyl 4-(l-difenylmethoxycarbonylvinyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat toe. Vervolgens roerde men het verkregen mengsel 2 uren bij de-30 zelfde temperatuur. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 300 ml ethylacetaat en 900 ml water , in deze volgorde, toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in 35 water, in deze volgorde, en gedroogd boven watervrij magne-siumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd gezui-verd door kolomchromatografie (elutiemiddel: tolueen), ¢901007.1 - 25 - waardoor 22,5 g (66,1%) methyl 4-(l-difenylmethoxycarbonyl-cyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werd verkregen.
IR (puur) cm-1 : ^c-o 1735
De volgende verbindingen werden op dezelfde wijze 5 bereid:
Ethyl 4-(l-difenylmethoxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat IR (KBr) cm"1 ï V>c=0 1725,
Ethyl 4-(l-difenylmethoxycarbonyl-2-methylcyclopropyl)-2,3, 10 5-trifluorbenzoaat IR (puur) cm _1 :VC=0 1715 ·
Referentievoorbeeld 10
Men loste in 60 ml anisool 22,5 g methyl 4-(l-dife-15 nylmethoxycarbonylcyclopropyl) -2,3,5,6-tetraf luorbenzoaat op. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 80 ml tri-fluorazijnzuur toe. Het verkregen mengsel werd 2 uren geroerd bij kamertemperatuur. Daarna werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en men voegde n-hexaan 20 aan het verkregen residu toe. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd,waardoor 12,7 g (88,8%) methyl 4-(l-carbo-xycyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werden verkregen. IR (KBr) cm"1 : c=0 1745, 1690
De volgende verbindingen werden op dezelfde wijze 25 verkregen:
Ethyl 4-(1-carboxycyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat IR (KBr) cm"1 : v>c=0 1715, 1685 en
Ethyl 4-(l-carboxy-2-methylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat 30 IR (KBr) cm"1 : ^ c=0 1715, 1690 Referentievoorbeeld 11
Men verhitte 500 mg methyl 4-(l-carboxycyclopropyl)- 2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat direkt met een brander gedurende 35 ongeveer 20 sec,, teneinde de decarboxylatie te voltooien. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatogra-fie (elutiemiddel: tolueen) waardoor 210 mg (opbrengst 49,5 %) methyl 4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werden 8901007: % - 26 - verkregen.
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze bereid: Ethyl-4-cyclopropyl-2,3,5-trifluorbenzoaat.
De fysische eigenschappen van deze verbindingen waren 5 identiek met die van referentievoorbeeld 8.
Referentievoorbeeld 12
Men loste in 90 ml N,N-dimethylformamide 9,0 g methyl 4- (l-carboxycyclopropyl) -2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat 10 op. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing onder koelen met ijs 4,0 g ethylchloorcarbonaat en 3,7 g triethyl-amine, in deze volgorde, toe. Het verkregen mengsel werd 30 min bij dezelfde temperatuur geroerd. Daarna voegde men hieraan 2,6 g natriumazide onder koelen met ijs toe. Het 15 verkregen mengsel werd 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd. Vervolgens voegde men aan het reactiemengsel 150 ml ethylacetaat en 300 ml water , in deze volgorde toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2 N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water 20 en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsul-faat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd opgelost in een mengsel van 90 ml dioxan en 8,1 g benzylalkohol. De 25 verkregen oplossing werd 1 uur onder terugvloeiing verhit. Daarna werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd gezuiverd door kolom-chromatografie ( elutiemiddel:tolueen), waardoor 10,6 g (86,9%) methyl 4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl) -30 2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat werd verkregen.
IR (KBr) cm”1 : ^c=0 1740 , 1700
De volgende verbindingen werden op dezelfde wijze verkregen:
Ethyl 4- (1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl) -2,3,5,-35 trifluorbenzoaat IR (KBr) cm-1 :^c=0 1735, 1700 en
Ethyl 4-(l-benzyloxycarbonylamino-2-methylcyclopropyl) - 2,3,5-trifluorbenzoaat 89 01 007 Γ - 27 - IR (puur) cm”1 : n)c=o 1710
Referentievoorbeeld 13 (1) Men loste 15,65 g ethyl 2,3,5-trifluor-4-vinyl-5 benzoaat op in 160 ml methyleenchloride. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 11,40 g broom toe . Het verkregen mengsel werd 3 uren geroerd bij kamertemperatuur, waarna 100 ml water aan het reactiemengsel werden toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en 10 een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd en het verkregen residu werd opgelost in 100 ml methyleenchloride. Aan deze verkregen oplossing voegde men onder koe-15 len met ijs 20,7 g l,8-diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-een toe. Het verkregen mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur, waarna men aan het reactiemengsel 100 ml water toevoegde. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1,5. De organische laag werd 20 afgescheiden , ge-wassen met water en een verzadigde oplossing van natrium-chloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven water-vrij magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destille-ren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd opgelost in 30 ml N,N-2 5 dimethylformamide.
(2) Men suspendeerde 1,09 g 60%-ige natriumhydride in 150 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Daarna druppelde men in de verkregen suspensie, onder koelen met ijs, in 15 min 10,15 g di-tert.-butylmalonaat toe. Het verkregen mengsel werd 1 uur 30 bij dezelfde temperatuur geroerd. De bij (1) hiervoor verkregen oplossing in Ν,Ν-dimethylformamide werd hieraan onder koelen met ijs in 5 min toegedruppeld. Het verkregen mengsel werd 12 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan een mengsel van 250 ml 35 ethylacetaat en 300 ml water. Daarna werd de pH van het verkregen mengsel met 2N zoutzuur ingesteld op 3. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het 89010077 - 28 - oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolom-chromatografie (elutiemiddel: tolueen) , waardoor 12,69 g 5 (opbrengst: 42,0%) ethyl 4—(2,2-di-tert.-butoxycarbonylcy- clopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat werden verkregen.
IR (KBr) cm-1 : ^c=o 1720 (sch) # 1710
Referentievoorbeeld 14 10 Men voegde 18 ml trifluorazijnzuur toe aan 9,3 g ethyl 4-(2,2-di-tert.-butoxycarbonylcyclopropyl)-2,3,5-tri-fluorbenzoaat. Daarna roerde men het verkregen mengsel 12 uren bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd 15 direkt met een brander gedurende ongeveer 20 sec. verhit, teneinde de decarboxylatie te voltooien. Vervolgens voegde men aan het reactiemengsel 100 ml diethylether en 200 ml water, in deze volgorde toe. De pH van het verkregen mengsel werd met een 10%-ige oplossing van natriumcarbonaat in water 20 ingesteld op 9,5. De waterlaag werd afgescheiden en men voegde hieraan 100 ml diethylether toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1,5. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze 25 volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor 3,30 g (54,7%) ethyl 4-(2-carboxycyclo-propyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat werden verkregen.
IR (KBr) cm-1 : \/ c=0 1725 (sch) , 1700 30
Referentievoorbeeld 15
Men loste 1,00 g ethyl 4-(2-carboxycyclopropyl)-2,3,- 5-trifluorbenzoaat op in 10 ml tert.-butylacetaat. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 0,2 ml van een 70%-ige 35 oplossing van perchloorzuur in water toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Daarna werden aan het reactiemengsel 40 ml ethylacetaat en 20 ml water, in deze volgorde, toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadig- 8901007: - 29 - de oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd.
5 Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatogra-fie (elutiemiddel: een mengsel van n-hexaan en tolueen 1:1), waardoor 0,81 g ( opbrengst: 68,1%) ethyl 4-(2-tert.-butoxy-carbonylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat werden verkregen.
10 IR (puur) on-1 : ^c=0 1720
Referentievoorbeeld 16
Men loste 6,00 g ethyl 4-(2-carboxycyclopropyl)-2,3,- 5- trifluorbenzoaat op in 60 ml watervrije tetrahydrofuran.
15 Daarna voegde men aan de verkregen oplossing onder koelen met ijs 42 ml van een 1 M oplossing van boraan in tetrahydrofuran toe. Het verkregen mengsel werd 1,5 uur geroerd bij kamertemperatuur. Daarna werd het reactiemengsel toegevoegd aan een mengsel van 100 ml ethylacetaat en 100 ml water. De 20 pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden,gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Vervolgens werd het oplosmiddel onder vermin- 25 derde druk afgedestilleerd en het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 4:1), waardoor 4,40 g (77,1%) ethyl 4-(2-hydroxymethylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat werden verkregen.
30 IR (puur) cm”1 :^c=0 1720
Referentievoorbeeld 17
Men loste 4,00 g ethyl 4-(2-hydroxymethylcyclopro^ pyl)-2,3,5-trifluorbenzoaat op in 60 ml methyleenchloride.
35 Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 1,62 g tri-ethylamine en 1,84 g methaansulfonylchloride, in deze volgorde , onder koelen met ijs toe. Het verkregen mengsel werd 2 uren geroerd bij kamertemperatuur en daarna voegde men aan het reactiemengsel 60 ml water toe. De pH van het verkregen 89 01007 : - 30 - mengsel werd met 2 N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water, een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze 5 volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het verkregen residu werd opgelost in 60 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing onder koelen met ijs 3,42 g van het kaliumzout van 10 tert.-butylmethyliminodicarboxylaat toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 48 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan een mengsel van 100 ml ethylacetaat en 100 ml water. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1,5. De organische 15 laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water , in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie 20 (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 20:1), waardoor 5,22 g (82,9%) ethyl 4-[2-(N-tert.-butoxy-carbonyl-N-methoxycarbonylaminomethyl) cyclopropyl] -2,3,5-trifluorbenzoaat werden verkregen.
IR (puur) cm-1 : \) c=o 1780, 1740 (sch), 1715 25
Referentievoorbeeld 18
Men loste 5,22 g ethyl 4-[2-(N-tert.-butoxycarbonyl-N-methoxycarbonylaminomethyl)cyclopropyl]-2,3,5-trifluorben-zoaat op in 60 ml ethanol. Daarna voegde men aan de verkre-30 gen oplossing 60 ml van een IN natriumhydroxyde oplossing in water toe. Het verkregen mengsel werd 2 uren geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men aan het reactiemengsel 60 ml water toe en stelde de pH van het verkregen mengsel met 6 N zoutzuur in op 8. Vervolgens voegde men 150 ml 35 ethylacetaat toe. De waterlaag werd afgescheiden en men voegde hieraan 100 ml ethylacetaat toe. Vervolgens werd de pH van het verkregen mengsel met 6 N zoutzuur ingesteld op 2.De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water 89010077 - 31 - en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd, waardoor 4,10 g (98,1%) 4-(2-tert.-butoxycarbonylaminome-5 thylcyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoëzuur werd verkregen.
IR (KBr) cm-1 : v> c=0 1720, 1700.
Referentievoorbeeld 19
Men loste 1,8 g methyl 4-(l-benzyloxycarbonylamino-10 cyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoaat op in een mengsel van 14 ml methanol en 14 ml dioxan. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 14 ml van een 1 N oplossing van natrium-hydroxyde in water toe. Het verkregen mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men aan het 15 reactiemengsel 50 ml water toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2 N zoutzuur ingesteld op 1 en men voegde vervolgens 50 ml ethylacetaat toe. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd 20 boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen residu n-hexaan toe. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 1,7 g (97,7%) 4-(l-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-25 tetrafluorbenzoëzuur werd verkregen.
IR (KBr) cm”1: V?c=0 1735.
De verbindingen vermeld in tabel 2 werden op dezelfde wijze verkregen.
30 R2 en in tabel 2 komen overeen met die in R3 formule XIX.
Tabel 2 35 -R2 >. IR (KBr)
Xj cm"1: c=0 _ Rj__ -H _¢1 1700 8901007.' - 32 -
NHZ
-H |>j 1710,1675 -H ✓COO-f- 1710 5 —<] -H NHZ 1715,1665 __xMe___ 10 -F ^ 1705
Referentievoorbeeld 20 (1) (i) Men voegde aan 1,50 g 4-(l-benzyloxycarbo- 15 nylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoëzuur 4,66 g thionylchloride en 0,1 ml Ν,Ν-dimethylformamide, in deze volgorde, toe. Het verkregen mengsel werd 1 uur geroerd bij een temperatuur tussen 40 en 50 eC. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen resiïu 20 werd opgelost in 20 ml tolueen.
(1) (ii) Men suspendeerde 470 mg 60%-ige natriumhy-dride in 10 ml watervrije tetrahydrofuran. In de verkregen suspensie druppelde men onder koelen met ijs gedurende 15 25 min 2,20 g tert.-butylethylmalonaat toe. Daarna roerde men het verkregen mengsel 20 min bij dezelfde temperatuur. Vervolgens werd het reactiemengsel afgekoeld tot -20°C en hieraan druppelde men in 10 min bij dezelfde temperatuur de tolueenoplossing verkregen bij (1)(i) hiervoor toe. Vervol-30 gens werd het verkregen mengsel 30 min geroerd bij een temperatuur tussen -20°C en -10“C. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 20 ml ethylacetaat en 20 ml water, in deze volgorde, toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgeschei-35 den, gewassen met water en een verzadigde oplossing van na-triumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Vervolgens voeg- 89010077 - 33 - de men aan het verkregen residu 10 ml trifluorazijnzuur toe. Het verkregen mengsel werd 12 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en aan het verkregen residu werden 20 ml ethylace-5 taat en 20 ml water, in deze volgorde, toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water, water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water,in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. 10 Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolom-chromatografie (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 20:1) , waardoor 1,56 g (opbrengst: 87,6%) ethyl 4-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5,6-tetra-15 fluorbenzoylacetaat werd verkregen.
IR (KBr) cm"1 : ^c=0 1710.
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen:
Ethyl-4-cyclopropyl-2,3,5,6-tetrafluorbenzoylacetaat 20 IR (puur) cm-1: vPc=0 1745,1705.
(2) Men loste 7,50 g 4-(1-benzyloxycarbonylaminocy-clopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoëzuur op in 75 ml watervrije tetrahydrofuran. Daarna voegde men aan de verkregen oplos-25 sing, onder koelen met ijs, 4,99 g N,N'-carbonyldiimidazool toe. Daarna werd het verkregen mengsel 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens werden 4,40 g magnesiumethoxycar-bonylacetaat toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 20 uren geroerd bij dezelfde temperatuur. Daarna werd het reactie-30 mengsel toegevoegd aan een mengsel van 150 ml ethylacetaat en 200 ml water. Vervolgens werd de pH van het verkregen mengsel met 2 N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water, water en een verzadigde 35 oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie 89010 07 : - 34 - (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 50:1), waardoor 8,10 g (90,6%) ethyl 4-(1-benzyloxycarbonyl-aminocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoylacetaat werd verkregen.
5 IR (puur) cm"1 : e=0 1725, 1700 (sch).
De verbindingen vermeld in tabel 3 werden op dezelfde wijze verkregen. __^J in tabel 3 komt overeen met r3 deze substituent in formule XX.
10 Tabel 3
Λ IE
cm-l^oo _Bi__ 15 . (puur) --\J 1740, 1685 yCOCH- j (puur) A 1720, 1700 (sch) 20__ NHZ (puur) Y/l 1730, 1700 (sch) 25 λ (KBr) A NHBOC 1740 (sch), 1670 30 Referentievoorbeeld 21 (1) Men loste 3,00 g ethyl 4-(1-benzyloxycarbonylami-nocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoylacetaat op in 30 ml benzeen, Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 3,69 g N, N-dimethylformamide-dimethylacetaal toe. Het verkregen meng-35 sel werd 30 min onder terugvloeiing verhit. Het reactie-mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd opgelost in 15 ml tolueen. Vervolgens voegde men aan de verkregen oplossing 518 mg DL-2-amino-l- 89 01 007 .
V
- 35 - propanol toe. Het verkregen mengsel werd 17 uren geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel:een mengsel 5 van tolueen en ethylacetaat 5.1) , waardoor 3,09 g (86,1%) ethyl 2-[4-(l-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-2,3,5-tri-fluorbenzoyl]-3-(2-hydroxy-l-methylethylamino)acrylaat werd verkregen.
IR (KBr) cm"1 : Ό c==0 1690.
10 De verbindingen weergegeven in tabel 4 werden op de
zelfde wijze verkregen. V
en R5A —in tabel 4 komen overeen R3 R4 met die in formule XXI.
15 20 25 30 35 8901007: - 36 - TABEL 4 R3 ; .
-e2 —v) IR o»'1! vc=o _____**Λ4__ -H <1 (puur) 1665
Me
NHZ
-H __Ul (KBr) 1695 \1 £*Me
H
.coo -f-
y ho I
-H ““sj 'Ss^-^=Nh. (puur) 1715
I - Me H
NHZ
-H -J<1 H0\--4^ (KBr) 1690
^"Me H
~Λ H0\ 1 -Η Λ 'NHBoc X—ÏN-Me (KBr) 1680
^ H
NHZ HO. I
-H __Ul VJ\Et (KBr) 1690
^ H
89 01 0 07 Γ % - 37 -
Tabel. 4 .
NHZ j
-H · -J<3 HOx^A^OTHP (puur) 169Q
fZ HO
-H 1^1 N^JL (KBr) 1690 SI ^ch2f HO | Me -η —<Ί V--S (κβγ) 1690 f Z HO J^l -H —\/^ (KBr) 1700
NHZ I
-h —k] HO.^^/ (KBr) 1690
fZ ΜβΝ I
-H iS^K {KBc) 1690
Boe = -F -<l HOv-L (KBr) 1695 ^ Me
NHZ HO I
_F —kj X^S (KBr) i'685 XMe 8901 007 ; t - 38 - (2) Men loste 500 mg ethyl 4-(l-benzyloxycarbonylami-nocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoylacetaat op in 5 ml benzeen. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 411 mg N, N-dimethylformamide-dimethylacetaal toe en verhitte het ver-5 kregen mengsel 40 min onder terugvloeiing. Vervolgens concentreerde men het reactiemengsel onder verminderde druk en loste het verkregen residu op in 5 ml ethanol. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 157 mg 2-aminothioethanol.-hydrochloride en 139 mg triethylamine toe en roerde het ver-10 kregen mengsel 16 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 5:1), waardoor 250 mg (41,7%) ethyl 2-[4-(l-benzyloxycarbonylami-15 nocyclopropyl)-2,3,5-trifluorbenzoyl]-3-(2-mercaptoethylamino) -acrylaat werd verkregen.
IR (KBr) cm-1: Ό C=Q 1695
Referentievoorbeeld 22 20 Men loste 300 mg ethyl 2-(4-cyclopropyl-2,3,5,6-te- trafluorbenzoyl) -3-(2-hydroxy-l-methylethylamino) acrylaat op in 3 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 130 mg kaliumcarbonaat toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 30 min bij 80-90°C geroerd en 25 werd aan het reactiemengsel 20 ml water toegevoegd. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 240 mg (84,5%) ethyl 7-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-l-(2-hydroxy-l-methylethyl) -l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinecarboxylaat werd verkregen.
30 IR (KBr) cm*"1 : c=0 1725, 1705.
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen :
Ethyl (S) -7- (1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-6,8-di-fluor-1- [2 - (N-tert. -butoxycarbonyl-N-methylamino) -1-methyl-35 ethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinecarboxylaat IE (KBr) cm"1: 0 c_0 1720, 1680.
6301007: h - 39 -
Referentievoorbeeld 23
Men voegde onder koelen met ijs 300 mg ethyl (S)-7-(i-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-6,8-difluor-l-[2-(N-tert-5 butoxycarbonyl-N-methylamino) -1-methylethyl ] -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinecarboxylaat toe aan 2 ml trifluorazijnzuur.
Daarna roerde men het verkregen mengsel 2,5 uur bij dezelfde temperatuur. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en aan het verkregen residu werden 20 ml 10 ethylacetaat en 10 ml water, in deze volgorde, toegevoegd.
De pH van het verkregen mengsel werd met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water ingesteld op 8. De organische laag werd afgescheiden , gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in wa-15 ter, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesi-umsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor 240 mg (96,0%) ethyl (S) -7- (1—benzyloxycarbonylaminocyclopropyl) -6,8-difluor-l-[2-(N-methylamino)-1-methylethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino-20 linecarboxylaat werd verkregen.
IR (KBr) cm-1 : v* c=0 1720,1685
Voorbeeld 1
Men loste 170 mg ethyl 7-cyclopropyl-5,6,8-trifluor-25 1- (2-hydroxy-l-methylethyl) -l,4-dihydro-4-oxo-3-chinoline- carboxylaat op in 1,7 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 20 mg 60%-ige natriumhy-dride toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 15 uren geroerd bij 80-90°C. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan 30 een mengsel van 5 ml ethylacetaat en 5 ml water. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1,5.
De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 63 mg (39,1%) ethyl 10-cyclopropyl-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazine-6-carboxylaat 35 werd verkregen.
IR (KBr) cm”1: >? c=0 1725, 1690 89 01007 Γ 4 - 40 -
Voorbeeld 2
Men loste 240 mg ethyl (S)-7-(1-benzyloxycarbonylami-nocyclopropyl) -6,8-difluor-l-[2- (N-methylamino) -1-methyl-ethyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinecarboxylaat op in 5 ml 5 Ν,Ν-dimethylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 80 mg kaliumcarbonaat toe. Het verkregen mengsel werd 6 uren geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men het reactiemengsel toe aan een mengsel van 20 ml ethylacetaat en 20 ml water. De pH van het verkregen mengsel werd 10 met 2 N zoutzuur ingesteld op 3. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Daarna voegde 15 men aan het verkregen residu diethylether toe. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd , waardoor 120 mg (52,2%) ethyl (S)-10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor- 1,3 - dimethyl-7-oxo-2,3-dihydro-lH, 7H-pyrido [1,2,3-de]-chinoxaline-6-carboxylaat werd verkregen.
20 IR (KBr) cm"1 :^c=0 1715
Voorbeeld 3
Men loste 3,07 g ethyl 2-[4-(1-benzyloxycarbonylami-nocyclopropyl )-2,3,5-trif luorbenzoyl] - 3- (2-hydroxy-l-25 methylèthylamino)acrylaat op in 25 ml Ν,Ν-dimethylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs, 519 mg 60%-ige natriumhydride toe. Het verkregen mengsel werd 18 uren geroerd bij kamertemperatuur. Vervolgens werd het reactiemengsel toegevoegd aan een 30 mengsel van 50 ml ethylacetaat en 50 ml water. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het 35 oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolom-chromatografie (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 1:1) , waardoor 760 mg (26,9%) ethyl 10-(l-ben- 8901007: -41- zyloxycarbonylaminocyclopropyl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2, 3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylaat werd verkregen.
IR (KBr) cm"1: ^ c=0 1715 5 De verbindingen vermeld in tabel 5 werden op dezelfde wijze verkregen . R2 in tabel 5 komt overeen met die in formule XXII.
Tabel 5 10 -R2 IR (KBr) cm"1: V> c=0 -H 1715, 1685 15 -F 1725, 1690
Voorbeeld 4
Men loste 2,07 g ethyl 2-[4-(l-benzyloxycarbonylami-nocyclopropyl) -2,3,5,6-tetrafluorbenzoyl] -3-(2-hydroxy-l-20 methylethylamino) acrylaat op in 20 ml N,N-dimethylformami-de. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 1,17 g ka-liumcarbonaat toe. Het verkregen mengsel werd 3,5 uur geroerd bij 90-100’C. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan een mengsel van 40 ml ethylacetaat en 40 ml water. De pH 25 van het verkregen mengsel werd met 2 N zoutzuur ingesteld op 1,5. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magne-siumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk af-30 gedestilleerd en aan het verkregen residu werd diethylether toegevoegd. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 1,40 g (72,9%) ethyl 10-(l-benzyloxycarbonyl-ami-nocyclopropyl) -8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxazine-6-carboxylaat werd verkre-35 gen. IR (KBr) cm"1: \) c=0 1720.
De in tabel 6 weergegeven verbindingen werden op de-
R / I
zelfde wijze verkregen. . 3v^| en a J in tabel 6 komen overeen met die in formule XXIII. NR4 89 01007 Γ - 42 -TABEL· 6 . . ER (KBr) Cm'X= 't-ο R4
NHZ II
-k] Q^/I^Me J 1715
H
sCOO-\- 1 j —<J 0^4—Me 1720
H
NHZ
-ki u- Me 1720
lyie H
H
^/"^NBoc | | \ Me 1715
H
NHZ
O^XmEt 1715
H
NHZ
-¾ Ο^/Ί^’ΟΤΗΡ 17 20
NHZ I I
_0Vn/^CH2F 1715, 1680 NHZ . .
-Λζ\ °\J< 1720
Me NHZ I .
-½ Ον^^4<] 1725, 1695
NHZ I
—k] 1710 NHZ I .
-1<] S J 1715 8901 007.' - 43 -
Voorbeeld 5
Men loste 90 mg ethyl 10-(l-benzyloxycarbonylamino-cyclopropyl)-9-fluor-3-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[l, 2,3-de] [l,4]benzoxazine-6-carboxy-5 laat op in 2 ml ethanol. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 10 mg p-tolueensulf onzuur. monohydraat toe. Het verkregen mengsel werd 4 uren geroerd bij kamertemperatuur. Daarna werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en voegde men aan het verkregen residu ethanol 10 toe. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 47 mg (61,0%) ethyl 10-(1-benzyloxycarbonylamino-cyclopropyl) -9-f luor-3-hydroxymethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazine-6-carboxylaat werd verkregen.
15 IR (KBr) cm”1 : 0 c=sQ 1715.
Voorbeeld 6
Men suspendeerde in 4 ml methyleenchloride 380 mg ethyl 10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-20 hydroxymethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4] benzoxazine-6-carboxylaat. Daarna voegde men onder koelen met ijs aan de verkregen suspensie 230 mg triethylamine en 260 mg methaansulfonylchloride, in deze volgorde , toe.Het verkregen mengsel werd 30 min geroerd bij kamertemperatuur. 25 Vervolgens voegde men aan het reactiemengsel 10 ml methyleenchloride en 10 ml water , in deze volgorde, toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op l.De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in 30 deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Aan het verkregen residu voegde men 4,4 ml benzeen en 1,75 mg l,8-diazabicyclo-[5,4,0]undec-7-een, in deze volgorde, toe. Het verkregen mengsel werd 1 uur onder 35 terugvloeiing verhit. Daarna werd het reactiemengsel toegevoegd aan een mengsel van 20 ml ethylacetaat en 20 ml water. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, gewassen 8§01007Γ - 44 - met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije mag-nesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Het verkregen residu werd gezuiverd door 5 kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat 3:2) , waardoor 260 mg (71,0%) ethyl 10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl) -9-fluor-3-methyleen-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carboxylaat werd verkregen.
10 IR (KBr) cm”1 : 0c=o 1720,1685
Voorbeeld 7
Hen voegde 5 ml trifluorazijnzuur toe aan 570 mg ethyl (S)-10-(2-tert.-butoxycarbonylcyclopropyl)-9-fluor-3-15 methyl - 7 - o xo -2,3 -dihydro-7H-pyrido [1,2,3 -de ] [ 1,4 ] benzoxaz i-ne-6-carboxylaat.Het verkregen mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Daarna concentreerde men het reactie-mengsel onder verminderde druk en voegde aan het verkregen residu diethylether toe. De verkregen kristallen werden 20 afgefiltreerd, waardoor 460 mg (92,9%) ethyl (S)-10-(2-car-boxycyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazine-6-carboxylaat werd verkregen.
IR (KBr) cm-1 : \)c=0 1720 25
Voorbeeld 8
Men suspendeerde 200 mg ethyl (S)-10-(2-carboxycyclo-propyl) -9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [l, 2,3-de] [l,4]-benzoxazine-6-carboxylaat in 4 ml N,N-dimethylform-30 amide. Daarna voegde men aan de verkregen suspensie, onder koelen met ijs, 70 mg ethylchloorcarbonaat en 65 mg tri-ethylamine toe. Het verkregen mengsel werd nog 15 min bij dezelfde temperatuur geroerd. Daarna voegde men aan het re-actiemengsel , onder koelen met ijs, 45 mg natriumazide toe. 35 Het verkregen mengsel werd 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 20 ml chloroform en 20 ml water , in deze volgorde, toe. de pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op l.De 8901007Γ - 45 - organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd en aan het ver-5 kregen residu werden 5 ml dioxan en 115 mg benzylalkohol, in deze volgorde, toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 1,5 uur geroerd bij 100“C. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een 10 mengsel van chloroform en ethanol 15:1), waardoor 160 mg (64,0%) ethyl (S)-10-(2-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)- 9—fluor— 3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-crboxylaat werd verkregen.
IR (KBr) cm"1 : \)c=0 1715 15
Voorbeeld 9
Men voegde 1 ml van een 30%-ige oplossing van waterstof bromide in azijnzuur toe aan 52 mg ethyl 10-(l-benzyl-oxycarbonylaminocyclopropyl) -9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-20 2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de] [1,4]benzoxazine-6-carboxy- laat. Daarna roerde men het verkregen mengsel 1 uur bij kamertemperatuur. Vervolgens werd het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en aan het verkregen residu voegde men eerst 10 ml diethylether en daarna 20 ml water 25 toe. De waterlaag werd afgescheiden en men voegde hieraan 20 ml ethylacetaat toe. De pH van het verkregen mengsel werd met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water ingesteld op 8,5. Daarna werd de organische laag afgescheiden, gewassen met een verzadigde oplossing van na-30 triumchloride in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor 35 mg (90,8%) ethyl 10- (l-aminocyclopropyl) -9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2,3-di-hydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylaat werd 35 verkregen.
IR (KBr) cm"1: 1705 89010077 - 46 -
Voorbeeld 10
Men loste 10 g ethyl (S)-lO-(l-benzyloxycarbonylami-nocyclopropyl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3 -dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylaat op in 100 ml azijn-5 zuur. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 2 g 5%-ige palladium op kool toe. Het verkregen mengsel werd 2 uren bij atmosferische druk in een water stof stroom bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel gefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk droogge-10 dampt. Daarna voegde men aan het verkregen residu eerst 200 ml methyleenchloride en daarna 200 ml water toe. De pH van het verkregen mengsel werd met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water ingesteld op 7,7. Vervolgens werd de organische laag afgescheiden, gewassen met wa-15 ter en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesi-umsulfaat . Het oplosmiddel werd onder verminderde druk af-gedestilleerd en aan het verkregen residu voegde men die-thylether toe. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, 20 waardoor 6,43 g (89,2%) ethyl (S)-10-(1-aminocyclopropyl)- 9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylaat werd verkregen.
IR (KBr) cm"1 : c=0 1705.
25 Voorbeeld 11
In een mengsel van 2 ml acetonitril en 4 ml methanol werden 200 mg ethyl (S)-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazi-ne-6-carboxylaat gesuspendeerd. Daarna voegde men aan de 30 verkregen suspensie eerst 230 mg van een 37%-ige oplossing van formaldehyde in water en daarna 73 mg natriumcyaanbo-riumhydride toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 2 uren geroerd bij kamertemperatuur. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 0,1 ml azijnzuur toe. Het verkregen mengsel 35 werd onder verminderde druk geconcentreerd. Aan het verkregen residu voegde men 20 ml chloroform en 20 ml water, in deze volgorde, toe.De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 1. De waterige laag werd afgeschei- 8901007; - 47 - den en hieraan voegde men 20 ml chloroform toe. De pH van het verkregen mengsel werd met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water ingesteld op 7,5. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water en 5 een verzadigde oplossing van natriumchloride in water, in deze volgorde en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd en het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromato-grafie (elutiemiddel: een mengsel van chloroform en ethanol 10 20:1), waardoor 100 mg (47,6%) ethyl (S)-10-[l-(N,N-di- methylamino)cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazine-6-carboxylaat werd verkregen.
IR (KBr) cm-1: 0c=0 1715.
15
Voorbeeld 12
Men suspendeerde in 33 ml methyleenchloride 6,43 g ethyl (S)-10-(l-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,- 3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [ 1,4 ] -benzoxazine-6-carboxy-20 laat. Daarna voegde men aan de verkregen suspensie onder koelen met ijs 2,27 g azijnzuuranhydride toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 1 uur geroerd bij kamertemperatuur, waarna 30 ml water aan het reactiemengsel werd toegevoegd. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, 25 waardoor 5,85 g (81,1%) ethyl (S)-10-(1-acetylaminocyclo-propyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,-3-de][l,4]benzoxazine-6-carboxylaat werd verkregen.
IR (KBr) cm"1: \>c=0 1710,1665.
30 Voorbeeld 13
In een mengsel van 3 ml watervrije tetrahydrofuran en 1 ml watervrije hexamethylfosforzuurtriamide werd 300 mg ethyl (S)-10-(1-acetylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[i,2,3-de] [l,4]benzoxazine-6-car-35 boxylaat opgelost. Daarna voegde men aan , de verkregen oplossing onder koelen met ijs 30 mg 60%-ige natriumhydride toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 30 min bij dezelfde temperatuur geroerd. Vervolgens voegde men onder koe- 8901007." - 48 - len met ijs 340 mg methyljodide toe. Het verkregen mengsel « werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Daarna werden aan het reactiemengsel eerst 20 ml chloroform en daarna 20 ml water toegevoegd. De pH van het verkregen mengsel werd met 5 2N zoutzuur ingesteld op 2. De organische laag werd afgescheiden, eerst gewassen met water en daarna met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het 10 verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (elutiemiddel: een mengsel van chloroform en ethanol 15:1), waardoor 100 mg (19,2%) ethyl (S)-10-[l-(N-acetyl-N-methyl-amino) cyclopropyl] -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro 7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylaat werd verkre-15 gen.
IR (KBr) cm'1: 1715, 1645.
Voorbeeld 14
Men voegde aan 250 mg ethyl lO-cyclopropyl-9-fluor-20 3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de] [l,4]benzoxa-zine-6-carboxylaat eerst 2,5 ml van een IN oplossing van natriumhydroxyde in water, daarna 2,5 ml ethanol en tenslotte 2,5 ml dioxan toe. Vervolgens roerde men het reactie-mengsel 1,5 uur bij kamertemperatuur. Daarna voegde men aan 25 het reactiemengsel 10 ml water en vervolgens 20 ml ethyl-acetaat toe. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zoutzuur ingesteld op 3. De organische laag werd afgescheiden , gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije mag-30 nesiumsulfaat. Vervolgens werd het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk verwijderd en aan het verkregen residu voegde men diethylether toe . De gevormde kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 200 mg (87,3%) 10-cyclopro-pyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l, 2,3-de]-35 [1,4]benzoxazine-6-carbonzuur werd verkregen .
Smeltpunt: 263-265°C (herkristalliseerd uit een mengsel van chloroform en methanol).
IR (KBr) cm"1: ^c=0 1710 89010077 - 49 - NMR (dj-TFA) δ waarde: 0,90-2,00 (7H,m), 2,10-2,70 (1H, m), 4,30-5,35 (3H,m), 7,91 (1H, d, J=10,5 Hz),9,26 (1H,S)
De verbindingen weergegeven in tabel 7 werden op de-5 zelfde wijze verkregen.
‘Wi i I
r2, —i en \s>\ in tabel 7 komen overeen met die in formule XXIV.
10
Tabel 7 R2 ƒ * IR(KBr) cm-1: c=0 j “ ^ ^4__ -F , . 1725 -< __ 20 -F NHZ , | 1720 -Μ I UsH8 I_ 25 30 35 89 01007 ? - 50 - (vervolg tabel 7)
NHZ
-H J<r Α^λ-Me 1705
NHZ
-H J<] 1705
H
NHZ
-H —<T 1720
H
NHZ
Ή _U 1705 ^Me §
NHZ
'H J<] 1705
H
NHZ
-H ~k[ 1715
NHZ
-H -k\ «LA
NHZ
"H -ki iJ<Me 1720
Me
NHZ
;H Ά «Uo
NHZ
-« -k] . 1705
* -NHZ
o -h -k] 1710 -r- NHZ | | O -H —<1 MeN^^i-^Me 1710
«* ... ^ I
oo |__1 __ - 51 -
Voorbeeld 15
Men loste 200 mg 10(1-benzyloxycarbonylaminocyclo-propyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1, - 2,3-de][l,4]benzoxazine-6-carbonzuur op in 2 ml N,N-di-5 methylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 319 mg benzylamine toe. Vervolgens werd het verkregen mengsel 4,5 uren geroerd bij 90-100eC. Het verkregen reac-tiemengsel werd toegevoegd aan een mengsel van 5 ml ethyl-acetaat en 5 ml water. De pH van het verkregen mengsel werd 10 met 2N zoutzuur ingesteld op l.De organische laag werd afgescheiden, eerst gewassen met water en daarna met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waarna 15 men aan het verkregen residu diethylether toevoegde en de verkregen kristallen affiltreerde, waardoor 110 mg (46,4%) 8-benzylamino-lO- (l-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de] [1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur werd verkregen.
20 IR (KBr) cm-1: 0c=zQ 1710.
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen: 8-Benzylamino-10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-di-hydro-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxazine-6-carbonzuur 25 IR (KBr) cm”1: v>c=0 1695.
Voorbeeld 16
Men loste 230 mg benzylalkohol op in 2 ml N,N-di-methylformamide. Daarna voegde men aan de verkregen oplos-30 sing onder koelen met ijs 85 mg 60%-ige natriumhydride toe. Vervolgens roerde men het verkregen mengsel 30 min bij kamertemperatuur. Hiertoe voegde men , onder koelen met ijs, 250 mg 10-(1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-8,9-difluor- 3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxa-35 zine-6-carbonzuur toe. Het verkregen mengsel werd 7 uren geroerd bij kamertemperatuur. Daarna voegde men het reac-tiemengsel toe aan een mengsel van 15 ml ethylacetaat en 15 ml water. De pH van het verkregen mengsel werd met 2N zout- BSOt007: - 52 - zuur ingesteld op 1. De organische laag werd afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven water-vrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destille-5 ren onder verminderde druk verwijderd en het verkregen residu werd kolomchromatografisch gezuiverd ( elutiemiddel: een mengsel van chloroform en ethanol 10:1) , waardoor 73,0 mg (24,6%) 8 -benzyloxy-10- (1-benzyloxycarbonylaminocyclopro- pyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-10 de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur werd verkregen.
IR (KBr) cm"1: v>Cs=0 1715.
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen : 8-Benzyloxy-10-cyclopropyl-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy-15 dro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur IR (KBr) cm"1: \]c=0 1720
Voorbeeld 17
Men loste in 9 ml azijnzuur 90,0 mg 8-benzylamino-10-20 (1-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de] [l,4]benzoxazine-6-car-bonzuur op. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 80,0 mg 5%-ige palladium op kool toe. Vervolgens roerde men het verkregen mengsel 2 uren bij kamertemperatuur bij atmos-25 ferische druk in een water stof stroom. Vervolgens Werd het reactiemengsel gefiltreerd en voegde men aan het filtraat 5 ml 2N zoutzuur toe. Het verkregen mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en aan het verkregen residu werd ethanol toegevoegd en de verkregen kristallen werden afge-30 filtreerd, waardoor 45,9 mg (76,9%) 8-amino-10-(l-amino-cyclopropyl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de] [l,4]benzoxazine-6-carbonzuur.hydrochloride werd verkregen.
Smeltpunt: 277-281°C (herkristalliseerd uit een mengsel van 35 ethanol en methanol).
IR (KBr) cm"1: \) c=o 1695 NMR (d^-TFA) δ waarde: 1,30-2,20 (7H,m), 4,40-5,40 (3H, m), 9,25 (lH,s),
De verbindingen vermeld in tabel 8 werden op dezelfde 89 01 007 - 53 -
r I I
wijze verkregen. R2r —en \Ar4 in tabel 8 komen overeen VIII komen overeen met het hydrochloride van een verbinding met formule XXIV.
TABEL· 8 5 '
N
tc
N M
o ® 1§ - - , ' * * - ^ 5 ε ε εε ε ε *-ι 5 ii * ^ ^ . (Λ 33 K KM. S3 33 10 r-tn—* r— m — t-n .
— WW ÖI WW (Q W w T3 W
H
,2 oo * o o - oo - - λ Nina — cn ιη κ — n «a: e *H < *\ »V—I < *\ •'i-f < ·» «si—I 1-1 B Cu cn tn —- Cu cn m —- Cu CN m w w
O EH I I ^ I I E-1 I I
° I oom l o o cn i o o co m
pi o, HNin<*) HNNO r-I <N <sO O TT
SO Ό N Λ ·Λ Ό *Ν·ν·ν Ό «Ν ·\ ν *-\ 2-- w ,η Vr σ\ — «η -β· σ\ — ηνόο&» 15 -----:--- ο Η
— U
U ρ.
cq oom
ϊ£ ·· r-Η ·Ν* ι—I
w (—{ I— t— I
! ι—I «Η <Η « ε Μ ϋ 20 _;____ —4 I +> (8 ®
10 4J 0 Ό £0 +J
U Η II ι —. ι Λ ι-Η Ο® * Ε ι-r «Η ^ ,Η Ο
+ι Ό ο ο oo oo C
C 3 Λ > CC CC 2
3 Η to (0 . to (0 JZ
Ο· Ο 0 0 Α ΟΛΛ JZ Si -U
-- oo -u -u t— η ϋ xi ντγ-ο oauew cn ο ο ιη^,νο φ <u m-/tn ε
6 0 0 W ft Λ w E CN CN W £ CN CN W
B w Ο Ή ® _> H 01______________________ φ m <u ε ε ε Ύ 1 1.- — < —ο —ο —ο ·· «Ύ sy s-γ s-y.
S3 CN Cu O 33 •Οί I » » 89 010077- - 54 - (vervolg tabel 8)
~ KJ -v- N
N DB N DB
B O DB O
v «in **»··ν ^ *»ιη —« ·\ ^ ^ Ο ε e σ> εεη ε ε® εεη
II II II II
D3DB EDE DB® Ε® t~- η ·.σ\ η * — σ> η >·^ ^ ιη ***** ww*o W *—*-"0 ο} —· *^ Ό Cfl ww.ro 0} Ο Ο * * Ο Ο * * Ο Ο ·* * ·— Ο Ο * * — ruo κ Κ —* cn m Β Ε —« ιη *3· Β Ε ο co cn Β Ε
<J r\ Al—I I—I <i **> HrH I—I <3 «yH I—I 03 *\ \rI iH
in cn m.—· —· cn in *-* *— cn cn in w w s ή in — *-*
Eh I I Eh I I B I I Ell I o o m m I ooidh l οοιη> l 00¾1¾1 Η Μ Γ' Ο V H O ^ 1—I Ο I Ο ΓΟ ΙΟΟΠΰΟΟ Ό Λ ·Λ Λ ·"' Ό ·ν **. ο, λ Ό ·\ *S λ Ό *\*\*v*>
*— W H'S’COm w rH ^ ΟΟ Όλ w i—I N< Γ* CO
o o o in
1—1 rH σι O
Γ* t*» VO Γ“~
I—! rH r—I 1—I
I C I
B o Ö 0 C 3
I N (0 N
Η H ti & I
? e OH 2 0 0 C C NO £ N - fl in in nj as 1 g Cl, / ro a Λ£ jc 2 fl O 2 Λ ci miu n ο η r-~ σ w lo σ> ' 'jr-^rr ο α> mr^cn 10 ΐί σ»~ο ·η irwtn ό w <Ν <Ν w g CM CN w w ιΗ CM w (N CN w
TTTT
—0 —0 —0 —0
<D
a s"-y r_y §-_γ -ιγ
EE E S
* I t I I
8901007T
(vervolg tabel 8) - 55 - ·* 1 ^ - — * ^ — N —*
N N te N
^ te w o a
ΛΟ - o v·.·^ *·** CO
e<n e os e ε -η ε ε ε σ* - η ii ii “ S’ *. Λ «· ·» *0 ** *· Ό * * * *0 q ,.—, 53 *—~ te S3 te te te
,_! w 00 co «*-* m< m< <^r CSJ CM
— Arjen — χιό m —oio — — — o co o .. «, ·>. o * * *' - o o - * o o o - * «β· te te cc ^ te te te — cm •«s* te re « nomsa
<c »NHH «C *<M «Η «H < «\ ·ν«Η |H C *\ *v. *-H rH
£ cm^wC 2 cmwww tu rtin —— fe cM^in —w
Si BI Bil Bill
I ovcom I OHUH^ I O O CM TJ< I O O O Π O
.mfvO-i H CM 00 O O HHCOOM rH-M'^CTiCM^r ΓΠ Λ ► ^ Ό «\ ·>- ·· «V Ό ·Λ »x «. i"V «o ^ •v-'f «Ί ·> — r-i ^ co cs «— i-i rr oo m ^ Η^οοσι ^ hm νοσι m in m m «η ή ® j? r— t— ^
i-i <H rH «H
M I § B £ § jS 6 | 3 +J 3 —*
o ~ 3 H OH
N H 0 0 NO
,0 N 3 . fi ‘ β X ® X 2
21 5 Z j* S
cm co Λ · rH μ· ί in o -P ojn ν^Λ]1 so 5 m-^in so ,<u vo^r" so β)
CM CM 0 CM CM'-- CM CM— CM CM
+ 1 pT ^ i-y s'-γ iiy e-γ tc te w ?
I III
69 01007 ; (vervolg tabel 8) - 56 - * N’ 32
O
•— <— ^ O EÊËH II
^ ^ 32 32 32 M/l H * ^ -—· -w- XJ (β O O O «· ·« — 'ïmin 22 33 <J ·> »v *- P—I »—I Eli CS rj< in *— —' H I I I I OOOUlO η νιησ\οηη Ό «Λ *» ·ν ΗΠνΜΠ
0 CS
r-~
rH
g 3
N
P
- 3 -* 0 H N 0 zj CS co £ --
in invoï O
CS CS W CS
_._ 33 <u *· S- in _r -V'" 33 / υ —2 ^
<U
S e _ in r\
CS
co 32^ \7 ™ Ö *\ 1 - *Je ,j.
tc 1 tn c
•H
- Ij o 8901007 7 - 57 -
Voorbeeld 18
Men loste 50 mg 8-benzylamino-10-cyclopropyl-9-fluor- 3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [ 1,4]benzoxa-5 zine-6-carbonzuur op in 5 ml azijnzuur. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 50 mg 5%-ige palladium op kool toe. Het verkregen mengsel werd bij kamertemperatuur 1,5 uur bij atmosferische druk in een waterstof stroom geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd onder 10 verminderde druk drooggedampt. Daarna voegde men aan het verkregen residu ethanol toe. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 19,7 mg (50,5%) 8-amino-10-cyclo-propyl-9-f luor-3-methyl-7-OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de][l,4]benzoxazine-6-carbonzuur werd verkregen.
15 Smpt.: > 280eC (herkristalliseerd uit chloroform-ethanol) IR (KBr) cm-1: e==01705 NMR (dx-TFA) S waarde: 1,10-2,00 (7H,m), 2,10-2,60 (1H, m), 4,30-5,40 (3H, m) , 9,32 (1H, s).
20
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen: 10-Cyclopropyl-9-fluor-8-hydroxy-3-methyl-7-oxO“2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxazine-6-carbonzuur 25 Smpt.: 262-263°C (herkristalliseerd uit ethanol) IR (KBr) cm-1: \> c=01720 NMR (dg-DMSO) δ waarde: 0,90-1,60 (7H, m) , 1,80-2,40 (1H, m) , 4,20-5,20 (3H,m), 8,93 (1H, s).
30
Voorbeeld 19
Men voegde 2,5 ml 6N zoutzuur toe aan 90 mg ethyl (S) -10-[l-(N-acetyl-N-methylamino) cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[l, 2,3-de] [l,4]benzoxa-35 zine-6-carboxylaat. Daarna verhitte men het verkregen meng— sel 4 uren onder terugvloeiing. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en aan het verkregen residu voegde men ethanol toe.De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 50 mg (62,5%) (S)-10-(l-methyl- 8301007.' -58- aminocyclopropyl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-py-rido [1,2,3-de] [1,4]benzoxazine-6-carbonzuur .hydrochloride werd verkregen.
Smpt.: 240-244°C (herkritalliseerd uit een mengsel van 6N
5 zoutzuur en ethanol).
IR (KBr) cm-1: v>c=0 1720 NMR (d^-TFA) δ waarde: 1,30-2,20 (7H,m), 3,03 (3H, s), 4,70-5,50 (3H, m), 8,10 (1H, d, J=10,0 Hz), 9,46 (1H, s).
10
De verbindingen weergegeven in tabel 9 werden op overeenkomstige wijze verkregen.
R3 ^ I
—ad en \A in 9 komen overeen 15 met die in formule XXV.
4 20 25 30 35 88 01 0 07.” - 59 - TABEL 9
·. V
__ ^ I £ 1 S E μ £ E E Μ εεΤ S-S ~~ S5S — 5S ~ 1
< — W —Ό W «^0 Ό W
H o -O *·* OOO - » SS~aT
l tntntntncn to oo in x s r- Φ * Ό *>fH M *» «' *M-1 Ή /uin^w Ό Ό ΟΙ Π in ^ —' , , S ό σ» ó rj* as o o o co om °°?? OS § r- m -a- "Htomn S « * «\ “ V *" _Γ-ίΓη Π\ S «o nn^ioffi rtn^fNm o u
— O
U ^ _ iD
0Q O O q fcc! ^ m r—.
— rH Γ- Γ" ‘ I r-l Ή ^
OS S MO
___ __— ·**“' ''" l
jj i I 'I I
« α Ό y Η α 0 ό *h m g g 2 o Li dl o ~ s «η λ > S 13 13
® u +j -y ti H
£ !§ J! -S O OH § H |g
3 .H -P W MO MO. N C
Qi g ® 0 0 I g I g I 12 +Γ S «S n a z« s JS I --21¾ Η0 ΗΦ on S too 5 !2_^} yo φ 1 O, 0 Η Φ Ό o ^ o 00000 . ON OM — MM—. I ™ T -v t Tl —< —o —o °
ON
ffl **Ύ Y_i Sj7 8 901007? - 60 -
Men voegde aan 0,5 ml van een 30%-ige oplossing van waterstofbromide in azijnzuur onder koelen met ijs 50 mg (S) -10-(2-benzyloxycarbonylaminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2 ,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4] 5 benzoxazine-6-carbonzuur toe. Daarna roerde men het verkregen mengsel 1 uur bij dezelfde temperatuur. Het reactie-mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en aan het verkregen residu voegde men eerst 5 ml chloroform en daarna 5 ml water toe. De waterlaag werd afgescheiden en het 10 oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Men voegde aan het verkregen residu diethylether toe en filtreerde de verkregen kristallen af , waardoor 30 mg (68,2%) (S) -10 - (2-aminocyclopropyl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-di-hydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur. 15 hydrobromide werd verkregen.
Smpt.: 245-250°C (herkristalliseerd uit ethanol) IR (KBr) cm-1: \) c=0 1700 NMR (d^-TFA) δ waarde: 1,10-2,30 (5H, mi), 2,80-3,40 (1H, m) , 20 3,50-4,10 (1H, m) , 4,40-5,50 (3H, m) , 7,98 (1H, d, J=10,0 Hz), 9,40 (1H, s).
De volgende verbinding werd op dezelfde wijze verkregen : (S) -10 - (2-aminocyclopropyl) -9-fluor-3-methyleen-7-oxo-2,3-25 dihydro-7H-pyrido[l, 2,3-de] [1,4]benzoxazine-6-carbonzuur. hydrobromide
Smpt.: 270-275°C (herkristalliseerd uit ethanol-methanol) IR (KBr) cm-1: \) c=0 1705 NMR (d^-TFA) δ waarde: 30 1,30-2,30 (4H, m), 5,34 (2H, s), 5,95 (1H, d, J=4,5 Hz), 6,28 (1H, d, J=4,5 Hz), 8,04 (1H, d, J=9,5 Hz), 9,55 (1H, s).
Voorbeeld 21 35 Men loste in 8,57 ml water 730 mg (S)-10-(l-amino- cyclopropyl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de][l,4]benzoxazine-6-carbonzuur.hydrochloride op en 89010077 - 61 - voegde aan de verkregen oplossing eerst 242 mg kaliumhy-droxyde en daarna 5,84 ml ethanol toe. Vervolgens druppel-de men daaraan bij 60°C in 30 min 0,19 ml geconcentreerd zoutzuur toe en koelde vervolgens het verkregen mengsel in 2 5 uren af tot 20eC. Het mengsel werd nog 30 min bij 20 °c geroerd en de verkregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 570 mg (87,0%) (S)-lO-(l-aminocyclopropyl)-9- f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carbonzuur werd verkregen.
10 smpt.: 269-271,5°C.
IR (KBr) cm-1: \) c=01705 NMR (d^-TFA) δ waarde: 1,30-2,20 (7H,m), 4,45-5,55 (3H, m) , 8,06 (1H, d, J=9,5 Hz), 9,42 (lH,s) 15 [C]25 - 88,0
D
(C= 0,5, 0,05 N oplossing van natriumhydroxyde in water). Voorbeeld 22 20 Men suspendeerde in 120 ml ethanol 3,00 g (S)-lO-(l- aminocyclopropyl) -9 -fluor-3 -methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-py-rido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur en voegde bij 50°C aan de verkregen suspensie 996 mg methaansulfonzuur toe.Daarna koelde men het verkregen mengsel in 2 uren af tot 25 20eC en filtreerde de verkregen kristallen af, waardoor 3,05 g (78,1%) van het methaansulfonzuurzout van (S)-10-(l-amino-cyclopropyl) -9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[1,2,3-de][l,4]benzoxazine-6-carbonzuur werd verkregen.
Smpt.: 263-265°C 30 IR (KBr) cm-1: v>c_gl710 NMR (d20) 5 waarde: 1,30—1,90 (7H, m), 2,84 (3H, s), 4,25-5,20 (3H, m), 7,53 (1H, d, J=10,0 Hz), 8,84 (1H, s).
35 Preparaatvoorbeeld 1
Men mengde met 50 g (S)-lO-(l-aminocyclopropyl)-9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur.hydrochloride 49 g kristallijne 8301007.
- 62 - cellulose , 50 g maïszetmeel en 1 g magnesiumstearaat en perste dit mengsel tot 1000 tabletten van het platte type.
Preparaatvoorbeeld 2 5 Men mengde 50 g maïszetmeel met 100 g (S) -10-(l-ami- nocyclopropyl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyri-do[l,2,3-de] [1,4]benzoxazine-6-carbonzuur.hydrochloride en vulde 1000 capsules met het verkregen mengsel, waardoor met geneesmiddel gevulde capsules werden verkregen.
10 15 20 25 30 35 6901007.
Claims (55)
- 5 R^ een waterstofatoom of een carboxylgroep bescher mende groep voorstelt, R2 een waterstofatoom, een halogeenatoom, een alkoxy-groep, een al of niet beschermde hydroxylgroep, een al of niet beschermde aminogroep, een al of niet beschermde lage 10 alkylaminogroep of een di-lage alkylaminogroep weergeeft, R3 tenminste één groep gekozen uit de groep bestaande uit waterstofatomen, lage alkyl groepen, al of niet beschermde aminogroepen, al of niet beschermde lage alkylami-nogroepen, di-lage alkylaminogroepen, al of niet beschermde 15 carboxylgroepen, al of niet beschermde amino-lage alkylgroe-pen, al of niet beschermde lage alkylamino lage alkylgroe-pen, di-lage alkylamino-lage alkylgroepen en al of niet beschermde hydroxy-lage alkylgroepen is, R4 tenminste een groep gekozen uit de groep bestaande 20 uit waterstofatomen , lage alkylgroepen, halogeen-lage alkylgroepen, al of niet beschermde hydroxy-lage alkylgroepen , lage alkylideengroepen en groepen die met het kool-stofatoom waaraan R4 is gebonden een cycloalkaanring vormen voorstelt, 25. een halogeenatoom en A een zuurstof- of zwavelatoom of een lage ,door alkyl gesubstitueerde of ongesubstitueerde iminogroep weergeeft.
- 2. Een pyridoncarbonzuurderivaat of een zout daarvan 30 volgens conclusie 1, waarin R2 een waterstof- of halogeenatoom, een al of niet beschermde hydroxylgroep of een al of niet beschermde aminogroep voorstelt en R3 tenminste één groep gekozen uit de groep bestaande 35 uit waterstofatomen, lage alkylgroepen, al of niet beschermde aminogroepen, al of niet beschermde lage alkylaminogroepen, di-lage alkylaminogroepen, al of niet beschermde carboxylgroepen en al of niet beschermde amino-lage alkylgroe- 89 01007,' * - 64 - pen weergeeft.
- 3. Een pyridoncarbonzuurderivaat of een zout daarvan volgens conclusie 1 of 2, waarin R3 tenminste één groep gekozen uit de groep bestaan-5 de uit lage alkylgroepen, al of niet beschermde aminogroepen en al of niet beschermde lage alkylaminogroepen voorstelt.
- 4. Een pyridoncarbonzuurderivaat, of een zout daarvan, volgens één der conclusies 1-3, waarin R4 tenminste een groep gekozen uit de groep bestaande 10 uit lage alkylgroepen, halogeen-lage alkylgroepen, lage alkylideengroepen en groepen die met het koolstofatoom waaraan R4 is gebonden een cycloalkaanring vormen , weergeeft.
- 5. Een pyridoncarbonzuurderivaat, of een zout daar-15 van, volgens conclusie 1, waarin R3 een waterstofatoom of een al of niet beschermde aminogroep die aan de 1-plaats van de cyclopropylgroep is gebonden, voorstelt, R4 een waterstofatoom of een lage alkylgroep weer-20 geeft en A een zuurstof- of zwavelatoom is.
- 6. Een pyridoncarbonzuurderivaat, of een zout daarvan volgens conclusie 1 of 5, waarin R2 een waterstof- of halogeenatoom, een al of niet 25 beschermde hydroxylgroep of een al of niet beschermde aminogroep voorstelt.
- 7. Een pyridoncarbonzuurderivaat, of een zout daarvan, volgens één der conclusies 1-6, waarin R]_ een waterstofatoom weergeeft.
- 8. Een pyridoncarbonzuurderivaat, of een zout daar van volgens één der conclusies 1-7, waarin A een zuurstofatoom voorstelt.
- 9. Een pyridoncarbonzuurderivaat of een zout daarvan volgens één der conclusies 1-8, waarin X een fluoratoom 35 voorstelt. 10 . 10- (1-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur of een zout daarvan. $901007/ - 65 - ft 11. 8-Amino-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de] [1,4]-benzoxazine-6-carbonzuur of een zout daarvan. 12. 10 -(1-Aminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-5 oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l, 2,3-de] [l,4]benzoxazine-6-car- bonzuur of een zout daarvan. 13. lO-(l-Aminocyclopropyl)-9-fluor-8-hydroxy-3-methy 1 -7 -oxo-2,3 -dihydro-7H-pyrido [1/2,3 -de] [ 1,4 ] benzoxazi-ne-6-carbonzuur of een zout daarvan. 10 14. (S) -10-(l-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7- oxo-2 , 3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de [ 1,4]benzoxazine-6-car-bonzuur of een zout daarvan. 15. 10-(l-Aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2 , 3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4]benzoxazine-6-car- 15 bonzuur of een zout daarvan. 16. (S) -10-(l-Aminocyclopropyl) -3-ethyl-9-fluor-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazine-6-car-bonzuur of een zout daarvan. 17. 10-(1-Aininocyclopropyl) -9-fluor-3-methyleen-7- 20 oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de] [ 1,4]benzoxazine-6-car- bonzuur of een zout daarvan. 18 . 101 - (1-Aminocyclopropyl)-9'-fluor-7’-oxo-spiro- {cyclopropaan-1,3 * (2 Ή) -[7H]-pyrido[l,2,3-de] [l,4]benzoxa-zine}-6f-carbonzuur of een zout daarvan. 25 19. (S) -10-(l-Amino-2-methylcyclopropyl) -9-fluor-3- methy 1 -7 -oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3 -de ] [ 1,4 ] benz oxaz i-ne-6-carbonzuur of een zout daarvan. 20- (S)—10—[1—(N-methylamino)cyclopropyl]-9-fluor-3- methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxaz i- 30 ne-6-carbonzuur of een zout daarvan. 21.Werkwijze voor het bereiden van een heterocyclische verbinding, of een zout daarvan, met het kenmerk, dat men een pyridoncarbonzuurderivaat met formule I , of een zout daarvan , waarin 35 een waterstofatoom of een carboxylgroep bescher mende groep voorstelt, R2 een waterstof- of halogeenatoom, een alkoxygroep, een al of niet beschermde hydroxylgroep, een al of niet be- 8901007. - 66 - schermde aminogroep, een al of niet beschermde lage alkyl-aminogroep of een di-lage alkylaminogroep voorstelt, R3 tenminste één groep gekozen uit de groep bestaande uit waterstofatomen, lage alkylgroepen, al of niet bescherm-5 de aminogroepen, beschermde of niet-beschermde lage alkyl-aminogroepen, di-lage alkylaminogroepen, al of niet beschermde carboxylgroepen, al of niet beschermde amino-lage alkylgroepen, al of niet beschermde lage alkylamino-lage alkylgroepen, di-lage alkylamino-lage alkylgroepen en al of 10 niet beschermde hydroxy-lage alkylgroepen weergeeft, R4 tenminste één groep gekozen uit de groep bestaande uit waterstofatomen, lage alkylgroepen, halogeen-lage alkylgroepen, al of niet beschermde hydroxy-lage alkylgroepen, lage alkylideengroepen en groepen die met het koolstof-15 atoom waarin R4 is gebonden een cycloalkaanring vormen voorstelt , X een halogeenatoom weergeeft en X een zuurstof- of zwavelatoom of een door een lage alkylgroep gesubstitueerde of ongesubstitueerde iminogroep 20 voorstelt,bereidt door een verbinding met formule VI, of een zout daarvan, waarin R]_, R3, R4 , X en A dezelfde betekenissen als hiervoor gedefinieerd hebben, R2a een waterstof- of halogeenatoom voorstelt en 25 R5 een waterstofatoom of een aminogroep beschermende groep is, of een verbinding met formule V, of een zout daarvan, waarin R2a, r3' r4' r5' x en A dezelfde betekenissen hebben als hiervoor en
- 30 Rla een carboxylgroep beschermende groep voorstelt,te onderwerpen aan een ringsluiting en , indien nodig, het halogeenatoom als R2a van het reactieprodukt in een beschermde of onbeschermde hydroxylgroep , een al of niet beschermde aminogroep, een al of niet beschermde lage 35 alkylaminogroep of een di-lage alkyl-aminogroep volgens een gebruikelijke substitutiereactie omzet.
- 22. Werkwijze voor het bereiden van een pyridoncar-bonzuurderivaat, of een zout daarvan, volgens conclusie 21, 89 01007.*’ « - 67 - waarin R2 een waterstof- of halogeenatoom, een al of niet beschermde hydroxylgroep of een al of niet beschermde amino-groep voorstelt en
- 5 R3 tenminste één groep gekozen uit de groep bestaande uit waterstofatomen, lage alkylgroepen , al of niet beschermde aminogroepen, al of niet beschermde lage alkylaminogroepen, di-lage alkylaminogroepen, al of niet beschermde carboxylgroepen en al of niet beschermde amino-lage alkyl-10 groepen voorstelt.
- 23. Werkwijze voor het bereiden van een pyridoncar-bonzuurderivaat , of een zout daarvan, volgens conclusie 21 of 22, waarin R3 tenminste één groep gekozen uit de groep bestaande 15 uit lage alkylgroepen, al of niet beschermde aminogroepen en al of niet beschermde lage alkylaminogroepen voorstelt.
- 24. Werkwijze voor het bereiden van een pyridoncar-bonzuurderivaat, of een zout daarvan, volgens één der conclusies 21-23, waarin R4 tenminste één groep gekozen uit de 20 groep bestaande uit lage alkylgroepen, halogeen-lage alkylgroepen, lage alkylideengroepen en groepen die met het koolstof atoom waaraan R4 is gebonden een cycloalkaanring vormen, weergeeft.
- 25. Werkwijze voor het bereiden van een pyridoncar-25 bonzuurderivaat, of een zout daarvan, volgens conclusie 21, waarin R3 een waterstofatoom of een al of niet beschermde aminogroep die op de 1-plaats van de cyclopropylgroep is gebonden, R4 een waterstofatoom of een lage alkylgroep en A een zuurstof- of zwavelatoom voorstellen.
- 26. Werkwijze voor het bereiden van een pyridoncar- bonzuurderivaat, of een zout daarvan, volgens conclusie 25, waarin R2 een waterstof- of halogeenatoom, een al of niet beschermde hydroxylgroep of een al of niet beschermde aminogroep voorstellen.
- 27. Werkwijze voor het bereiden van een pyridoncar- bonzuurderivaat, of een zout daarvan, volgens één der conclusies 21-26, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt.
- 28. Werkwijze voor het bereiden van een pyridoncar- 89 01 007/ * - 68 - bonzuurderivaat, of een zout daarvan, volgens één der conclusies 21-23, waarin A een zuurstofatoom weergeeft.
- 29. Werkwijze voor het bereiden van een pyridoncar-bonzuurderivaat, of een zout daarvan,volgens één der conclu- 5 sies 21-27, waarin X een fluoratoom voorstelt.
- 30. Werkwijze volgens conclusie 21 ter bereiding van 10- (l-aminocyclopropyl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de] [l,4]benzoxazine—6-carbonzuur of een zout daarvan.
- 31. Werkwijze volgens conclusie 21 ter bereiding van 8-amino-lO (l-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazine-6-carbonzuur of een zout daarvan.
- 32. Werkwijze volgens conclusie 21 ter bereiding van 15 10 - (l-aminocyclopropyl) -8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-di- hydro-7H-pyrido[l, 2,3-de] [1,4]benzoxazine-6-carbonzuur of een zout daarvan.
- 33. Werkwijze volgens conclusie 21 ter bereiding van 10-(1-aminopropyl)-9-fluor-8-hydroxy-3-methyl-7-oxo-2,3- 20 dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazine-6-carbonzuur of een zout daarvan.
- 34. Werkwijze volgens conclusie 21 ter bereiding van (S) -10- (l-aminocyclopropyl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-di-hydro-7H-pyrido[l, 2,3-de] [l,4]benzoxazine-6-carbonzuur of 25 een zout daarvan.
- 35. Werkwijze volgens conclusie 31 ter bereiding van 10-(l-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluormethyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur of een zout daarvan.
- 36. Werkwijze volgens conclusie 21 ter bereiding van (S) -10-(l-aminocyclopropyl)-3-ethyl-9-fluor-7-oxo-2,3-dihy-dro-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazine-6-carbonzuur of een zout daarvan.
- 37. Werkwijze volgens conclusie 21 ter bereiding van 35 10- (l-aminocyclopropyl) -9-fluor-3-methyleen-7-oxo-2,3-dihy- dro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur of een zout daarvan.
- 38. Werkwijze volgens conclusie 21 ter bereiding van 8901007.1 - 69 - 10 * - (l-aminocyclopropyl) -9' -fluor-71 -oxospiro{cyclopropaan- 1,3 1 (2Ή) -[7H]-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazine}-6'-carbon-zuur of een zout daarvan.
- 39. Werkwijze volgens conclusie 21 ter bereiding van 5 (S)-10-(l-amino-2-methylcyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo- 2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de][1,4]benzodazine-6-carbonzuur of een zout daarvan.
- 40. Werkwijze volgens conclusie 21 ter bereiding van (S) -10-[1- (N-methylamino) cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl-7- 10 oxo-2 ,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de[1,4]benzoxazine-6-carbon-zuur of een zout daarvan.
- 41. Werkwijze volgens conclusies 21-40, met het kenmerk, dat men de ringsluitingsreactie uitvoert in aanwezigheid van een metaalfluoride of een base.
- 42. Werkwijze volgens één der conclusies 21-41, met het kenmerk,dat men de ringsluitingsreactie uitvoert bij een temperatuur tussen 0 en 180°C.
- 43, Een preparaat tegen bacteriën dat een pyridoncar-bonzuurderivaat met formule I , en/of een zout daarvan, 20 waarin R^ een waterstofatoom of een carboxylgroep beschermende groep voorstelt, R2 een waterstofatoom , een halogeenatoom, een al-koxygroep, een al of niet beschermde hydroxylgroep , een al of niet beschermde aminogroep, een al of niet beschermde 25 lage alkylaminogroep of een di-lage alkyl aminogroep weergeeft, R3 tenminste één groep gekozen uit de groep bestaande uit waterstofatomen, lage alkylgroepen , al of niet beschermde aminogroepen, al of niet beschermde lage alkyl-30 aminogroepen, di-lage alkylaminogroepen,al of niet beschermde carboxylgroepen,al of niet beschermde amino-lage alkylgroepen, al of niet beschermde lage alkylamino-lage alkylgroepen, di-lage alkylamino-lage alkyl-groepen en al of niet beschermde hydroxy-lage alkylgroepen is,
- 35 R4 tenminste één groep gekozen uit de groep bestaande uit waterstofatomen, lage alkylgroepen, halogeen-lage alkylgroepen, al of niet beschermde hydroxy-lage alkylgroepen , lage alkylideengroepen en groepen die met de koolstofatomen 8901007.’ 4 - 70 - waaraan R4 is gebonden een cycloalkaanring vormen,voorstelt, X een halogeenatoom weergeeft en A een zuurstof- of zwavelatoom of een lage, door alkyl gesubstitueerde of ongesubstitueerde iminogroep weer-5 geeft, bevat.
- 44. Een anti-bacterieel preparaat volgens conclusie 43, waarin R2 een waterstof- of halogeenatoom, een al of niet beschermde hydroxylgroep of een al of niet beschermde amino- 10 groep voorstelt, en R3 tenminste één groep gekozen uit de groep bestaande uit waterstofatomen, lage alkylgroepen, al of niet beschermde aminogroepen, al of niet beschermde lage alkylamino-groepen, di-lage alkylaminogroepen, al of niet beschermde 15 carboxylgroepen en al of niet beschermde amino-lage alkylgroepen weergeeft.
- 45. Een anti-bacterieel preparaat volgens conclusie 43 of 44, waarin R3 tenminste één groep gekozen uit de groep bestaande uit lage alkylgroepen, al of niet beschermde 20 aminogroepen en al of niet beschermde lage alkylaminogroepen voorstelt.
- 46. Preparaat met anti-bacteriele werking volgens één der conclusies 43-45, met het kenmerk, dat R4 tenminste één groep gekozen uit de groep bestaande uit lage alkylgroepen, 25 halogeen-lage alkylgroepen, lage alkyl ideengroepen en groepen die met het koolstofatoom waaraan R4 is gebonden een cycloalkaanring vormen, voorstelt.
- 47. Een anti-bacterieel preparaat volgens conclusie 43, met het kenmerk, dat R3 een waterstofatoom of een al of 30 niet beschermde aminogroep die aan de 1-plaats van de cyclopropylgroep is gebonden, R4 een waterstofatoom of een lage alkylgroep en A een zuurstof- of zwavelatoom voorstellen.
- 48. Een antibacterieel middel volgens conclusie 43 of 35 47, met het kenmerk, dat R2 een waterstof- of halogeenatoom, een al of niet beschermde hydroxylgroep of een al of niet beschermde aminogroep voorstellen.
- 49. Een anti-bacterieel preparaat volgens één der 8901007/ « - 71 - conclusies 43-48, met het kenmerk, dat % een waterstofatoom voorstelt.
- 50. Een anti-bacterieel preparaat volgens één der conclusies 43-49, met het kenmerk, dat A een zuurstofatoom 5 voorstelt.
- 51. Een anti-bacterieel preparaat volgens één der conclusies 43-50, met het kenmerk, dat X een fluoratoom voorstelt.
- 52. Een anti-bacterieel preparaat volgens conclusie 10 43, dat 10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benz oxaz ine-6-carbonzuur en/of een zout daarvan, bevat.
- 53. Een anti-bacterieel preparaat volgens conclusie 43, dat 8-amino-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7- 15 oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-de] [1,4]benzoxazine-6-car-bonzuur , en/of een zout daarvan, bevat.
- 54. Een antibacterieel preparaat volgens conclusie 43 dat 10-(1-aminocyclopropyl)-8,9-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carbonzuur of 20 een zout daarvan, bevat.
- 55. Een anti-bacterieel preparaat volgens conclusie 43, dat 10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-8-hydroxy-3-methyl- 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxaz ine-6-carbonzuur , en/of een zout daarvan, bevat.
- 56. Een anti-bacterieel preparaat volgens conclusie 43, dat (S)-10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo- 2.3- dihydro-7H-pyrido[l, 2,3-de] [1,4]benzoxazine-6-carbon-zuur, en/of een zout daarvan, bevat.
- 57. Een anti-bacterieel middel volgens conclusie 43, 30 dat 10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-fluor-methyl-7-oxo- 2.3- dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazine-6-carbon-zuur, en/of een zout daarvan ,bevat.
- 58. Een anti-bacterieel preparaat volgens conclusie 43, dat (S) -10- (1-aminocyclopropyl) -3-ethyl-9-fluor-7-oxo- 35 2,3-dihydro-7H—pyrido [1,2,3 -de] [ 1,4 ] benzoxazine-6-carbon- zuur, en/of een zout daarvan, bevat.
- 59. Een anti-bacterieel preparaat volgens conclusie 43, dat 10-(1-aminocyclopropyl)-9-fluor-3-methyleen-7-oxo- 8901007.’ ( * - 72 - 2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de ] [1,4] benzoxazine-6-carbon-zuur, en/of een zout daarvan, bevat.
- 60. Een anti-bacterieel preparaat volgens conclusie 43, dat 10'-(1-aminocyclopropyl)-9'-fluor-7'-oxo-spiro{cy- 5 clopropaan-1,3'(2 Ή)-[7H]-pyrido[1,2,3-de][l,4]benzoxazine}-6'-carbonzuur, en/of een zout daarvan , bevat.
- 61. Een anti-bacterieel preparaat volgens conclusie 43,dat (S)-10-(l-amino-2-methylcyclopropyl)-9-fluor-3- 10 methyl-7-oxo-2, 3-dihydro-7H-pyrido[l, 2,3-de] [1,4]-benzoxa-zine-6-carbonzuur, en/of een zout daarvan, bevat.
- 62. Een anti-bacterieel preparaat volgens conclusie 43, dat(S)-10-[1-(N-methylamino)cyclopropyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazi- 15 ne-6-carbonzuur , en/of een zout daarvan, bevat.
- 63. Verbindingen, preparaten en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.
- 64. Toepassing van een pyridoncarbonzuurderivaat, en/of een zout daarvan,zoals gedefinieerd in conclusie 1, 20 ter bereiding of vervaardiging van een therapeutisch preparaat tegen bacteriele infectieziekten. -o-o-o-o- 25 30 88010077
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10062888 | 1988-04-23 | ||
| JP10062888 | 1988-04-23 | ||
| JP1075873A JPH0228178A (ja) | 1988-04-23 | 1989-03-28 | 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法 |
| JP7587389 | 1989-03-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8901007A true NL8901007A (nl) | 1989-11-16 |
| NL192832B NL192832B (nl) | 1997-11-03 |
| NL192832C NL192832C (nl) | 1998-03-04 |
Family
ID=26417038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8901007A NL192832C (nl) | 1988-04-23 | 1989-04-21 | 1,8 gebrugde 6-halogeen-4-chinolon-3-carbonzuurderivaten en farmaceutisch preparaat dat een dergelijk derivaat bevat. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4990508A (nl) |
| JP (1) | JPH0228178A (nl) |
| KR (1) | KR910005833B1 (nl) |
| AT (1) | AT398422B (nl) |
| AU (1) | AU601324B2 (nl) |
| BE (1) | BE1003252A4 (nl) |
| CA (1) | CA1340493C (nl) |
| CH (1) | CH680793A5 (nl) |
| DE (1) | DE3913245C2 (nl) |
| DK (1) | DK175649B1 (nl) |
| ES (1) | ES2016012A6 (nl) |
| FI (1) | FI91529C (nl) |
| FR (1) | FR2630441B1 (nl) |
| GB (1) | GB2217710B (nl) |
| HU (2) | HU205759B (nl) |
| IL (1) | IL89931A (nl) |
| IT (1) | IT1231760B (nl) |
| NL (1) | NL192832C (nl) |
| NO (1) | NO171214C (nl) |
| NZ (1) | NZ228847A (nl) |
| SE (1) | SE504625C2 (nl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5104868A (en) * | 1988-06-21 | 1992-04-14 | Pfizer Inc. | Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters |
| EP0997466A1 (en) * | 1988-10-24 | 2000-05-03 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| EP0449445A3 (en) * | 1990-03-27 | 1993-08-25 | Pfizer Inc. | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics |
| IT1248011B (it) * | 1991-06-07 | 1995-01-05 | Mediolanum Farmaceutici Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 9-fluoro-10- (4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-diidro-7h-pirido (1,2,3-de) (1,4)benzotiadin-6-carbossilico cloridrato. |
| EG20543A (en) * | 1992-10-30 | 1999-07-31 | Procter & Gamble | Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones |
| TW252107B (nl) * | 1993-08-27 | 1995-07-21 | Hokuriku Pharmacetical Co Ltd | |
| IT1270836B (it) * | 1993-10-27 | 1997-05-13 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazione di rufloxacina e suoi sali |
| IT1270834B (it) * | 1993-10-27 | 1997-05-13 | Archimica Spa | Disolfuro chinolico |
| USH1480H (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | The Procter & Gamble Company | Methods of using dyphylline for the promotion of hair growth |
| CN1343128B (zh) | 1999-03-17 | 2010-04-21 | 第一制药株式会社 | 药物组合物 |
| PL372978A1 (en) * | 2002-03-21 | 2005-08-08 | Basf Aktiengesellschaft | Fungicidal triazolopyrimidines, methods for producing the same, use thereof for combating harmful fungi and agents containing said substances |
| CN1332962C (zh) * | 2005-07-12 | 2007-08-22 | 武汉人福药业有限责任公司 | 一种合成甲磺酸帕珠沙星中间体的方法 |
| DK2383271T3 (da) * | 2006-03-13 | 2013-10-07 | Kyorin Seiyaku Kk | Aminoquinoloner som GSK-3-inhibitorer |
| KR101563018B1 (ko) * | 2007-09-11 | 2015-10-23 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | Ｇｓｋ-３ 억제제로서의 시아노아미노퀴놀론 및 테트라졸로아미노퀴놀론 |
| CN102344457B (zh) | 2007-09-12 | 2015-07-22 | 杏林制药株式会社 | 作为 gsk-3 抑制剂的螺环状氨基喹诺酮 |
| KR101748891B1 (ko) * | 2009-03-11 | 2017-06-19 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | Ｇｓｋ-3 억제제로서의 7-시클로알킬아미노퀴놀론 |
| CN101928290B (zh) * | 2009-11-27 | 2011-11-09 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种甲磺酸帕珠沙星的纯化方法 |
| CN102295652A (zh) * | 2011-06-27 | 2011-12-28 | 辽宁海神联盛制药有限公司 | 一种甲磺酸帕珠沙星合成工艺的改进方法 |
| CN102850375A (zh) * | 2012-03-06 | 2013-01-02 | 江西师范大学 | 一类多取代吡啶并[4, 3-d]噁嗪化合物及制备方法 |
| CN103772412B (zh) * | 2012-10-23 | 2016-03-16 | 浙江海森药业有限公司 | 一种帕珠沙星中间体的制备方法 |
| CN105622632B (zh) * | 2014-10-29 | 2018-06-29 | 浙江海森药业股份有限公司 | 一种喹诺酮类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3883522A (en) * | 1974-02-11 | 1975-05-13 | Riker Laboratories Inc | Substituted pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines |
| DE3211984C2 (de) * | 1981-05-21 | 1986-04-03 | Dieter Dr. 7900 Ulm Benz | Rotierende Zahnbürste |
| JPS591489A (ja) * | 1982-06-29 | 1984-01-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ピリドベンゾオキサジン誘導体 |
| DE3234529A1 (de) * | 1982-09-17 | 1984-03-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte benzoxazin-derivate |
| US4603199A (en) * | 1982-10-25 | 1986-07-29 | Riker Laboratories, Inc. | Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agent intermediates |
| US4607032A (en) * | 1984-04-26 | 1986-08-19 | Abbott Laboratories | Quino-benoxazine antibacterial compounds |
| US4540694A (en) * | 1984-04-26 | 1985-09-10 | Abbott Laboratories | 1-Pyridine substituted quino-benoxazines and antibacterial use |
| US4822801A (en) * | 1984-07-20 | 1989-04-18 | Warner-Lambert Company | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents |
| US4623650A (en) * | 1984-12-06 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | Antibiotic derivatives of 7-phenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| DE3517709A1 (de) * | 1985-01-05 | 1986-07-10 | Bayer Ag | Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| DE3522406A1 (de) * | 1985-06-22 | 1987-01-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren |
| DE3522405A1 (de) * | 1985-06-22 | 1987-01-02 | Bayer Ag | 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| DE3543513A1 (de) * | 1985-12-10 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| DE3601567A1 (de) * | 1986-01-21 | 1987-07-23 | Bayer Ag | 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
| US4777253A (en) * | 1986-04-25 | 1988-10-11 | Abbott Laboratories | Process for preparation of racemate and optically active ofloxacin and related derivatives |
| IT1196429B (it) * | 1986-07-01 | 1988-11-16 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Processo per la preparazione di pirido benzotiazine ad attivita' antibatterica e loro sali con acidi solfonici |
| DE3623757A1 (de) * | 1986-07-15 | 1988-01-21 | Bayer Ag | Neue 1,8-verbrueckte 4-chinoloncarbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3639465A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-05-19 | Hoechst Ag | Optisch aktive gyrasehemmer, ihre herstellung und verwendung als antibiotika |
| DE3641661A1 (de) * | 1986-12-05 | 1988-06-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeureestern |
| DE3711193A1 (de) * | 1987-04-02 | 1988-10-13 | Bayer Ag | 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| JP2598921B2 (ja) * | 1987-10-05 | 1997-04-09 | 富山化学工業株式会社 | 新規なキノリン誘導体およびその塩 |
| DE3810080A1 (de) * | 1988-03-25 | 1989-10-05 | Bayer Ag | Trisubstituierte 1,3,5-triazin-2,4,6-trione |
| DE3815481A1 (de) * | 1988-05-06 | 1989-11-16 | Sandoz Ag | Sulfonsaeuregruppenfreie basische verbindung |
| US5039682A (en) * | 1988-06-21 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
-
1989
- 1989-03-28 JP JP1075873A patent/JPH0228178A/ja active Granted
- 1989-04-11 GB GB8908096A patent/GB2217710B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-11 CA CA000596351A patent/CA1340493C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-12 AU AU32661/89A patent/AU601324B2/en not_active Expired
- 1989-04-12 IL IL89931A patent/IL89931A/xx unknown
- 1989-04-13 US US07/337,656 patent/US4990508A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-20 DK DK198901925A patent/DK175649B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 IT IT8947875A patent/IT1231760B/it active
- 1989-04-21 KR KR1019890005253A patent/KR910005833B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 NO NO891650A patent/NO171214C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 FR FR898905335A patent/FR2630441B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 FI FI891910A patent/FI91529C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 AT AT0095989A patent/AT398422B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 NZ NZ228847A patent/NZ228847A/en unknown
- 1989-04-21 SE SE8901464A patent/SE504625C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 ES ES8901409A patent/ES2016012A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-21 CH CH1530/89A patent/CH680793A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 NL NL8901007A patent/NL192832C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-04-21 HU HU891938A patent/HU205759B/hu unknown
- 1989-04-21 DE DE3913245A patent/DE3913245C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-24 BE BE8900452A patent/BE1003252A4/fr not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00674P patent/HU211568A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8901007A (nl) | Pyridoncarbonzuurderivaten en zouten ervan, werkwijzen voor de bereiding van deze derivaten en zouten en preparaten met een werking tegen bacterien die ze bevatten. | |
| JP5000828B2 (ja) | ＩｋＢキナーゼ阻害活性を有する置換ベーターカルボリン | |
| EP0379314B1 (en) | 3-(1,2,5,6-Tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines | |
| US8394792B2 (en) | Heterocyclic derivatives | |
| HU194561B (en) | Process for preparing novel, aminopyrrolidinyl group-substituted 1,8-naphthyridine derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds as active substance | |
| DK149062B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere | |
| NO177638B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv spiroforbindelse | |
| JP2022501334A (ja) | キナーゼ阻害剤としてのインダゾールカルボキサミド | |
| US9975906B2 (en) | Tricyclic heterocycle derivatives having HIV replication inhibitory effect | |
| JP3280388B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
| WO1999054303A1 (fr) | Derives tetrahydrobenzindoles actifs au plan optique | |
| JP2787713B2 (ja) | 新規なイソチアゾローナフチリジンおよびイソチアゾローキノリン誘導体並びにそれらの塩 | |
| EP2254893A1 (fr) | Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens | |
| NO169125B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 10-substituerte 9-fluor-7-okso-2,3-dihydro-7h-pyrido(3.2.1-ij)-1,3,4-benzoksadiazin-6-karboksylsyrederivater | |
| JPH02264724A (ja) | キノロンカルボン酸またはその塩の可溶化法 | |
| TW304196B (nl) | ||
| JP2848538B2 (ja) | ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン | |
| EP0514268A1 (fr) | Dérivés de pyridone amino acide azétidinyl substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| JP2704428B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 | |
| JP2884094B2 (ja) | 新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法 | |
| JPH0324477B2 (nl) | ||
| JP2779948B2 (ja) | 新規なキノリン誘導体およびその塩 | |
| CN112239457B (zh) | 一种乙酰基连接的加替沙星-1,2,3-三氮唑-靛红杂合体及其制备方法和应用 | |
| JPH03200789A (ja) | ラクタム誘導体の製造法 | |
| JPH04356491A (ja) | ６−無置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20090421 |