NL8803126A - Waterige preparaten die een piperidinylcyclopentylhepteenzuurderivaat bevatten. - Google Patents
Waterige preparaten die een piperidinylcyclopentylhepteenzuurderivaat bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8803126A NL8803126A NL8803126A NL8803126A NL8803126A NL 8803126 A NL8803126 A NL 8803126A NL 8803126 A NL8803126 A NL 8803126A NL 8803126 A NL8803126 A NL 8803126A NL 8803126 A NL8803126 A NL 8803126A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- cyclodextrin
- hydrochloride
- solution
- water
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 33
- -1 PIPERIDINYL CYCLOPENTYL Chemical class 0.000 title claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 title 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 74
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 66
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 29
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 24
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 20
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 20
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 11
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 10
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 4
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000019980 sodium acid phosphate Nutrition 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JAIYKLJZOBJGSG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-3-piperidin-1-ylhept-2-enoic acid Chemical class C1CCCC1C(C(O)=O)=C(CCCC)N1CCCCC1 JAIYKLJZOBJGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010050902 Postoperative thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- CJCPHVRHJKYIJC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].COC(=O)C1=CC=CC=C1O CJCPHVRHJKYIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- JWYIRZRIDBKTPH-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O JWYIRZRIDBKTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
* * - 1 -
Waterige preparaten die een piperidinylcyclopentyl- hepteenzuurderivaat bevatten.
Deze uitvinding heeft betrekking op waterige preparaten die als actief bestanddeel / IR-/ Ια(Z) ,2(3,3β,5β 7 7-(+)-7-/ 5-/ / (1, 5 1’-bifenyl-4-yl 7methoxy 7-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)cyclopenyl 7-4- hepteenzuur (hierna aangeduid als "verbinding A") bevatten, op werkwijzen voor hun bereiding en op hun toepassing in geneesmiddelen.
Verbinding A is beschreven in het Britse octrooischrift 2097397 van aanvraagster als één uit een groep van aminocyclopentaan-10 derivaten met endoperoxyde en tromboxaan antagonistische werking en daarin is beschreven, dat dergelijke verbindingen van belang zijn voor de behandeling van astma en cardiovasculaire ziekten. Onlangs werd gevonden dat het hydrochloride zout van verbinding A voordelen heeft ten opzichte van verbinding A en andere zouten en sulfaten daar-15 van, zowel bij de bereiding als bij de toepassing ervan op geneeskundig gebied. Het hydrochloride-zout is beschreven in het Britse octrooischrift 2127406 van aanvraagster.
Verbinding A is ongelukkigerwijze slechts matig oplosbaar in water en preparaten in water die het hydrochloride van 20 verbinding A tezamen met standaard-excipiënten en/of dragers bevatten bleken onaanvaardbaar voor intraveneuze toediening te zijn, omdat het hydrochloride van verbinding A in de buurt van de fysiologische pH wordt omgezet in de vrijwel onoplosbare verbinding A.
Er werd nu gevonden dat de oplosbaarheid in water van 25 verbinding A of het hydrochloride ervan in de buurt van de fysiologische pH in aanzienlijke mate wordt verbeterd in aanwezigheid van een ongesubstitueerd of gesubstitueerd α-, β- of γ-cyclodextrine (of een hydraat daarvan). Eveneens werd gevonden dat waterige preparaten die verbinding A of het hydrochloride ervan en een al of niet ge-30 substitueerd α-, β- of γ-cyclodextrine (of een hydraat daarvan) bevatten, geschikt zijn om als geneesmiddel te worden toegepast, meer in het bijzonder bij de behandeling of ter voorkoming van aandoeningen die door tussenkomst van tromboxaan A^ verlopen, indien ze oraal, door inhaleren of parenteraal, in het bijzonder door injectie 35 (bijvoorbeeld intraveneus) worden toegediend.
8003 126.’ Λ - 2 -
Een aspect van de onderhavige uitvinding heeft dus betrekking op het verschaffen van een waterig pceparaat dat verbinding A en/of het hydrochloride ervan en een al of niet gesubstitueerd α-, β-, en/of γ-cyclodextrine (of een hydraat daarvan) 5 bevat.
Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt een hiervoor gedefinieerd waterig preparaat voor toepassing in geneesmiddelen, in het bijzonder voor de behandeling of ter voorkoming van aandoeningen die via tromboxaan verlopen, verschaft.
10 Volgens nog een ander aspect van de uitvinding wordt een werkwijze gegeven voor het behandelèn van aandoeningen die via tromboxaan A^ verlopen, welke werkwijze het toedienen van een doeltreffende hoeveelheid van . verbinding A in een waterig preparaat, zoals hiervoor gedefinieerd, aan een humane of dierlijke patiënt 15 omvat.
Onder geschikte ziekten of aandoeningen die met de waterige preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden behandeld vallen die beschreven in de Britse octrooischriften 2097397 en 2127406 die zijn behandeld onder toepassing van andere 20 (bijvoorbeeld orale) preparaten van respectievelijk verbinding A
en het hydrochloride van verbinding A. De waterige preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen in het bijzonder worden gebruikt ter behandeling of voorkoming van occlusieve vasculaire ziekten, waaronder myocardinfarct, fatale hartinfarcten,instabiel an-25 gina pectoris, voorbijgaande cerebrale ischemie en cerebraalinfarct, atherosclerose en ziekten van de vaatwand,perifere vasculaire ziekte, retinopatie, postoperatieve thrombosé en pulmonaire embolie. De waterige preparaten kunnen eveneens worden aangewend ter voorkoming van peri- en postoperatieve complicaties na orgaantransplan-30 taties (in het bijzonder van het hart en de nieren), bypassen van kransslagaderen, bypassen van perifere arteriën en thrombolyse.
De waterige preparaten zijn eveneens van potentieel nut in verband met maagzweren, in het bijzonder ter voorkoming van de opleving van geheelde maagzweren.
35 Bij voorkeur wordt in de waterige preparaten volgens de onderhavige uitvinding verbinding A als het hydrochloridezout ervan toegepast.
Het zal deskundigen duidelijk zijn dat de gunstige 8803126.' - 3 - *! effekten van de onderhavige uitvinding kunnen worden verkregen door toepassing van meer dan één cyclodextrine, hoewel het gebruik van één enkel cyclodextrine in het algemeen de voorkeur heeft.
Bij toepassing van een gesubstitueerd cyclodextrine, 5 kan elk geschikt gesubstitueerd cyclodextrine dat bekend is uit de stand der techniek volgens de onderhavige uitvinding worden toegepast. Geschikte gesubstitueerde cyclodextrinen om bij de onderhavige uitvinding te worden toegepast zullen deskundigen op het gebied bekend zijn en hieronder vallen zwavel bevattende cyclodextrinen, 10 stikstof bevattende cyclodextrinen, gealkyleerde (bijvoorbeeld ge-methyleerde) cyclodextrinen, zoals mono-, di- of trigemethyleerde derivaten van een cyclodextrine (bijvoorbeeld 3-cyclodextrine) en hydroxyalkyl (bijvoorbeeld hydroxypropyl) cyclodextrinen, zoals hydroxypropyl β-cyclodextrine en geacyleerde derivaten daarvan.
15 Hydroxyalkyl (bijvoorbeeld hydroxypropyl) cyclodextrinen, zoals hydroxypropyl 8-cyclodextrine^bleken bijzonder geschikt te zijn om bij de onderhavige uitvinding te worden toegepast.
Geschikt wordt een enkel, ongesubstitueerd cyclodextrine volgens de onderhavige uitvinding toegepast. Bijzonder 20 aanbevolen wordt 0-cyclodextrine, geschikt in de gehydrateerde vorm ervan toegepast.
Opdat het waterige preparaat de gewenste eigenschappen zal vertonen, is het belangrijk dat de juiste molaire verhouding van verbinding A of het hydrochloride ervan ten opzichte van de 25 cyclodextrine(n) wordt toegepast. Gevonden werd dat een molverhouding van verbinding A of het hydrochloride ervan ten opzichte van de cyclodextrine(n) binnen het trajekt van 1:1 tot 1:4 geschikt is.
Het zal deskundigen op dit gebied duidelijk zijn dat de waterige preparaten volgens de onderhavige uitvinding desgewenst 30 één of een aantal farmaceutische dragers of excipiënten kan bevatten.
Onder geschikte excipiënten die in het waterige preparaat kunnen worden opgenomen vallen middelen die het preparaat isotonisch met bloedplasma maken (bijvoorbeeld natriumchloride, dextrose en bij voorkeur mannitol) en buffermiddelen (bijvoorbeeld fosfaatbuffer of 35 een mengsel van natriumzuurfosfaat en dinatriumfosfaat).
De waterige preparaten volgens de onderhavige uitvinding zijn in het bijzonder geschikt voor parenterale toediening, in het bijzonder door injectie (bijvoorbeeld intraveneus). Bij toepassing 8803126.
1» - 4 - voor parenterale toediening is het wenselijk dat het preparaat ongeveer de fysiologische pH heeft. Het kan daarom geschikt zijn de pH met behulp van gebruikelijke middelen, bijvoorbeeld onder toepassing van een geschikte base, zoals een hydroxyde (bijvoorbeeld 5 een alkalimetaalhydroxyde, zoals een natriumhydroxydeoplossing) op ongeveer de fysiologische pH te brengen. Geschikt wordt de pH op ongeveer 6,0 ingesteld.
Voor parenterale toediening, in het bijzónder door injectie (bijvoorbeeld intraveneus), is het erg gewenst dat het 10 preparaat als een heldere oplossing wordt aangeboden. Een heldere oplossing vereist geen verdere behandeling (bijvoorbeeld constitutie van een droog poeder) en kan zonder uitstel worden toegediend.
Het gebruik van een heldere oplossing verzekert eveneens dat het produkt gemakkelijk op deeltjesvormige of andere zichtbare veront-15 reinigingen kan worden geïnspecteerd. Bovendien kan een intraveneuze injectie van een waterige oplossing van een geneesmiddel direkt een fysiologische werking teweeg brengen. Gevonden werd dat tenminste éën mol van het cyclodextrine per elk mol hydrochloride van verbinding A moet worden gebruikt, teneinde een heldere oplossing 20 bij de fysiologische pH bij normale opslagtemperaturen moet te verkrijgen; in het geval van β-cyclodextrine moet tenminste ongeveer 1.2 mol worden toegepast.
Volgens een aanbevolen uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding wordt dus een helder, waterig preparaat verschaft 25 dat het hydrochloride van verbinding A en β-cyclodextrine (of een hydraat daarvan) bevat, met ongeveer de fysiologische pH, welk preparaat tenminste ongeveer 1,2 mol β-cyclodextrine (bijvoorbeeld 1.2 tot 2 mol) per elk mol hydrochloride van verbinding A bevat.
Het verdient aanbeveling dat de molverhouding ongeveer 1:1,4 is.
30 De concentratie van verbinding A of het hydrochloride ervan in de hiervoor genoemde, waterige preparaten die geschikt zijn voor parenterale toediening, in het bijzonder voor toediening door Injectie (bijvoorbeeld intraveneus), ligt geschikt in het trajekt 0,1-10 mg/ml, bijvoorbeeld 0,1-5 mg/ml, uitgedrukt als vrije base.
35 Bij voorkeur is de concentratie 1 mg per ml, uitgedrukt in de vrije base, indien het waterige preparaat door intraveneus injecteren wordt toegediend. Desgewenst kan een hogere concentratie worden toegepast en de oplossing kan voor het gebruik bijvoorbeeld worden ver- 8803126.
- 5 - dund met een isotonische zoutoplossing of een dextrose- of mannitol-oplossing. Geschikt worden oplossingen die goed voor injecteren kunnen worden toegepast aangeboden in een geschikt dosisvolume (bijvoorbeeld 1-100 ml). Verdunningen die geschikt zijn voor continu in-5 infuseren kunnen een concentratie van verbinding A of het hydro chloride ervan van 0,01-0,2 mg/ml, uitgedrukt als de vrije base, hebben. De oplossing voor continu infuseren kan in deze vorm worden aangeboden, bijvoorbeeld in pakken van 50-100 ml, of kan worden aangeboden in meer geconcentreerde vormen die voor de toepassing 10 moeten worden verdund,met bijvoorbeeld een isotonische zoutoplossing of een dextrose- of mannitoloplossing. Het is ook mogelijk geringe volumen van een geconcentreerdere oplossing (bijvoorbeeld 0,1-5 mg/ml) toe te passen voor een continue infusie, geschikt met een snelheid van 0,5 tot 9,9 ml per uur toegediend.
15 De hierin beschreven preparaten kunnen geschikt worden bereid door verbinding A of, bij voorkeur, het hydrochloride ervan, met de overige bestanddelen in water te mengen. Het verdient aanbeveling verbinding A cf het hydrochloride ervan op te lossen in water en de overige bestanddelen daaraan toe te voegen. Voor paren-20 t erale toediening, in het bijzonder door injecteren (bijvoorbeeld intraveneus), wordt de voorraadoplossing bij voorkeur gefiltreerd, daarna gebracht in geschikte houders en tenslotte gesteriliseerd, bijvoorbeeld door verhitten. Het is ook mogelijk de oplossing door filtreren te steriliseren en daarna aseptisch geschikte houders 25 er mede te vullen.
Het zal duidelijk zijn dat water dat geschikt is voor injectiedoeleinden zal worden toegepast indien het parenterale preparaat intraveneus of door continu infuseren zal worden toegediend.
Preparaten voor injectiedoeleinden kunnen in een een-30 heidsdoseringsvorm in geschikte houders, zoals ampullen, flesjes of van tevoren gevulde injectiespuiten, of in houders met veelvuldige doses, met een toegevoegd verduurzamingsmiddel, worden aangeboden.
Zoals hiervoor reeds werd vermeld, zijn de waterige preparaten volgens de onderhavige uitvinding eveneens geschikt voor 35 orale toediening (bijvoorbeeld als capsule, siroop of oplossing) of voor toediening door inhaleren (bijvoorbeeld als een aerosolspray geschikt aangeboden als een nevel). In de Britse oc- trooischriften 2097397 en 2127406 zijn geschikte, algemene methoden 8805 126 r - 6 - voor het bereiden of vervaardigen van orale preparaten of door inhaleren toe te dienen preparaten gegeven, die gemakkelijk, zonder veel experimenteren, voor de onderhavige doeleinden kunnen worden aangepast.
5 W&terige preparaten kunnen eveneens worden verkregen doorheen vast cyclodextrinecomplex van verbinding A en/of het hydrochloride ervan samen op te. lossen in water, indien gewenst met één of een aantal andere bestanddelen, zoals hiervoor vermeld.
Volgens een ander aspect van de onderhavige uit-10 vinding wordt dus een waterig preparaat verschaft dat een complex van verbinding A, en/of het hydrochloride ervan, en een cyclo-dextrine bevat.
Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt een complex van verbinding A, en/of het hydrochloride ervan, en 15 een cyclodextrine verschaft. De verhouding van verbinding A of het hydrochloride van verbinding A tot het cyclodextrine in het genoemde complex zal natuurlijk in aanzienlijke mate variëren, afhankelijk van het toegepaste cyclodextrine en de voor de bereiding van het complex toegepaste omstandigheden. Gebleken is echter dat een mol-20 verhouding van verbinding A of het hydrochloride ervan tot het cyclodextrine geschikt tussen 1:1 en 1:3 zal liggen.
Het in het vaste complex toegepaste cyclodextrine kan ongesubstitueerd of gesubstitueerd α-, β- of γ-cyclodextrine, zoals hiervoor gedefinieerd, of een mengsel van dergelijke cyclodextrinen 25 (bijvoorbeeld een mengsel van twee van dergelijke cyclodextrinen) zijn Bij voorkeur wordt γ-cyclodextrine of vooral β-cyclodextrine gebruikt .
Volgens een speciaal effekt van de onderhavige uitvinding wordt een complex van verbinding A en β-cyclodextrine ver-30 schaft, waarin de molverhouding van verbinding A tot β-cyclodextrine tussen 1:1 tot 1:2 ligt en bij voorkeur ongeveer 1:1 is.
Volgens een ander bijzonder aspekt van de onderhavige uitvinding wordt een complex van verbinding A en γ-cyclodextrine verschaft waarin de molverhouding van verbinding A tot γ-cyclo-35 dextrine ongeveer 1:1,5 is.
Complexen van verbinding A of het hydrochloride ervan en cyclodextrine kunnen worden verkregen door verbinding A of het hydrochloride ervan in een geschikt oplosmiddel, onder de dm- 8803 126/ * - 7 - standigheden waarbij het gewenste complex wordt gevormd, te mengen met de cyclodextrine(n) of een hydraat ervan. Zo kunnen bijvoorbeeld de complexen worden verkregen door verbinding A of het hydrochloride ervan, op te lossen in water of in een organisch 5 oplosmiddel dat mengbaar is met water (bijvoorbeeld een alkanol, zoals methanol) en aan deze oplossing een oplossing van het geschikte cyclodextrine(n) of een hydraat ervan in water en/of een organisch oplosmiddel dat mengbaar is met water, toe te voegen.
De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur 10 tussen 0 en 80°C, doch hét mengsel wordt bij voorkeur in de buurt van kamertemperatuur gehouden en het gewenste complex verkregen door het mengsel onder verminderde druk te concentreren of door het mengsel te laten afkoelen. De mengverhouding van organisch oplosmiddel en water kan aanzienlijk variëren, afhankelijk van 15 de oplosbaarheden van de uitgangsmaterialen en produkten. Bij voor keur worden 1-4 mol cyclodextrine per mol verbinding A of het hydrochloride ervan toegepast.
De verkregen complexen kunnen worden verkregen als witte, vaste produkten met een goede thermische stabiliteit en 20 een goede oplosbaarheid in water. Deze fysische eigenschappen maken ze in het bijzonder geschikt voor formulering tot farmaceutische preparaten voor medische toepassing. Behalve de hiervoor genoemde waterige formuleringen van complexen van verbinding A en/of het hydrochloride ervan, en cyclodextrine, in het 25 bijzonder geschikt voor parenterale toediening, kunnen de complexen eveneens worden geformuleerd voor orale of parenterale toediening of voor toediening via inhaleren, volgens de algemene methoden beschreven in de Britse octrooischriften 2097397 en 2127406.
Een geschikt dagelijks dosisregime voor verbinding 30 A of het hydrochloride ervan, indien toegepast in één van de formuleringen volgens de onderhavige uitvinding, zal natuurlijk afhangen van de speciale, te behandelen aandoening, de leeftijd en conditie van de patiënt en de wijze van toediening. In het algemeen zullen echter de doseringen vermeld in de Britse octrooischriften 35 2097397 en 2127406 geschikt zijn.
In de volgende voorbeelden werden de molverhoudingen bepaald door Ή N.M.R. analyse.
8803 12 6 - 8 -
Voorbeeld 1.
(a) /~lR-/~lot(Z) , 2β,3β,5β 7 7- (+) -7-/~5-/~/~ (1,1 '-bi-fenyl)-4-yl /methoxy /-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)cyclopentyl /-4-heptenoaat; β-cyclodextrine (1:1) complex.
5 Men loste 0,954 g β-cyclodextrine,hydraat vrijwel ge heel op in 35 ml water, De suspensie werd gefiltreerd en het filtraat werd toegevoegd aan een oplossing van 0,2 g verbinding A (voorbeeld 10 in GB-B-2097397) in 10 ml methanol. Daarna roerde men de reactie-oplossing 26 uren bij 21°C, waardoor een heldere oplossing werd ver-10 kregen, die werd ingedampt tot een volume van 12 ml, toen een lichte kristallisatie begon op te treden. De suspensie werd gedurende 1 uur afgekoeld tot 5°C, te verkrijging van een dik neerslag, dat werd afgefiltreerd en gedroogd, waardoor 0,273 g van de in de titel genoemde verbinding werd verkregen met smeltpunt: >310°, waarbij de 15 verbinding boven 230°C donker werd.
(b) Uit het filtraat verkregen bij de hiervoor beschreven proef begon meer kristallijn materiaal bij staan uit te kristalliseren en daarom werd dit filtraat ingedampt, waardoor een wit, vast produkt werd verkregen dat werd opgelost in 3 ml water, 20 werd afgekoeld tot 5°p en dat men uit liet kristalliseren, waardoor 121 mg van een wit, kristallijn, vast produkt werd verkregen, dat volgens N.M.R.(DMSO) analyses het / IR-/ lg(Z),2β,3β,5α / 7~(+)~ 7-/ 5-/ / (1,1'-bifenyIJ-4-yl /methoxy /-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)-cyclopentyl /-4-heptenoaat: β-cyclodextrine (1:1.5) complex bevatte.
25 Voorbeeld 2.
/~lR-/~la(Z),2β,3β,5α 7 7-(+)-7-/~5-/~/~(1,1'-bi-fenyl)-4-yl /methoxy /-3-hydroxy-2-(1-piperidinyl)cyclopentyl 7- 4-heptenoaat:_γ-cyclodextrine (1:1,5) complex.
Men voegde een oplossing van 1,09 g γ-cyclodextrine 30 in 25 ml water toe aan een oplossing van 0,20 g verbinding A in 10 ml methanol. Daarna roerde men de reactieoplossing 26 uren bij 21°C, ter verkrijging van een dikke, witte suspensie. Het neerslag werd afgefiltreerd en onder verminderde druk gedroogd, waardoor 880312$; f - 9 - 0,612 g van de in de titel genoemde verbinding als een wit, vast produkt, smeltpunt >310°, dat boven 250°C donker werd, werd verkregen.
Farmaceutische voorbeelden van parenterale injecties/-5 infusies.
(i) Hydrochloridezout van verbinding A equivalent aan 50 mg base β-cyclodextrine hydraat 143 mg 166 mg 238 mg
Natriumhydroxydeoplossing tot pH7 tot pH7 tot pH7 10 Water geschikt voor tot 50ml tot 50ml tot 50ml injectie
Het hydrochloride van verbinding A werd opgelost in 35 ml water dat geschikt is voor injectiedoeleinden en hieraan voegde men β-cyclodextrine toe. Deze oplossing werd met een 0,02M 15 natriumhydroxydeoplossing getitreerd tot pH7 en daarna werd het volume met water geschikt voor injectiedoeleinden ingesteld.
Vervolgens kan de oplossing door filtreren worden gesteriliseerd en in flesjes of ampullen worden gebracht.
(ii) Hydrochloridezout van verbinding A 20 equivalent aan 50 mg base β-Cyclodextrine hydraat 166 mg
Natriumchloride 450 mg pH7,0 fosfaatbuffer 2,5 ml
Natriumhydroxydeoplossing tot pH7 25 Water geschikt voor injectie tot 50 ml
Het hydrochloride van verbinding A werd opgelost in ongeveer 25 ml water dat geschikt is voor injectiedoeleinden. Het β-cyclodextrine werd hierin opgelost en de pH van de verkregen oplossing werd met een 0,02M natriumhydroxydeoplossing ingesteld op 30 6 en fosfaatbuffer. werd toegevoegd. Het natriumchloride werd aan de oplossing toegevoegd en de pH werd met natriumhydroxyde ingesteld op 7. De oplossing werd met water dat geschikt is voor injectiedoeleinden aangevuld tot het gewenste volume. Een monster van deze oplossing werd in een glazen flesje gebracht, dat werd afge- 8803126.' 4 - 10 - sloten met een rubber stop en een metalen afdichting. Tenslotte werd dit in een autoclaaf behandeld.
(iii) Hydrochloridezout van verbinding A equivalent aan 50 mg base 5 Hydroxypropyl-β-cyclodetrine 170 mg
Mannitol 2,5 g pH 6,0 fosfaatbuffer 5,0 ml
Natriumhydroxydeoplossing tot pH 6
Water geschikt voor injectie tot 50 ml 10 Het hydrochloride van verbinding A werd opgelost in ongeveer 25 ml water dat geschikt is voor injectiedoeleinden en het hydroxypropyl-8-cyclodextrine werd toegevoegd. Daarna werd mannitol toegevoegd en de pH van de oplossing werd met een 0,02M natriumhydroxydeoplossing ingesteld op 6. Vervolgens voegde men 15 de fosfaatbuffer toe en stelde de oplossing met water dat geschikt is voor injectiedoeleinden in op het gewenste volume. Tenslotte werd de oplossing gefiltreerd en gebracht in glazen flesjes, die met rubber stoppen werden afgesloten en met metaal werden afgedicht. Deze werden daarna in een autoclaaf behandeld,
20 (iv) Hydrochloridezout van verbinding A
equivalent aan 50 mg base 3-Cyclodextrine hydraat 166 mg
Mannitol 2,5 g
Natriumzuurfosfaat 46 mg 25 Watervrij dinatriumfosfaat 5 mg
Natriumhydroxydeoplossing tot pH 6
Water geschikt voor injectie tot 50 ml
Het hydrochloride van verbinding A werd opgelost in ongeveer 25 ml water dat geschikt is voor: injectiedoeleinden. Daarna 30 werden β-cyclodextrine en mannitol er in opgelost en de oplossing werd met een 0,02M natriumhydroxydeoplossing getitreerd tot pH 6.
Het natriumzuurfosfaat en watervrije dinatriumfosfaat werden opgelost in water voor. injectiedoeleinden en deze oplossing werd toegevoegd aan de voorraadoplossing, die met water geschikt voor in- 8803126 - 11 - jectiedoeleinden werd aangevuld tot het gewenste volume. De oplossing werd gefiltreerd en gebracht in glazen ampullen, die werden afgedicht en vervolgens in een autoclaaf werden behandeld.
(v) Cyclodextrine 5 α γ β + γ
Hydrochloridezout van verbinding A
Cyclodextrine 143 mg 190 mg 119 mg 136 mg
Mannitol 2,5 g 2,5 g 2,5 g 10 pH 6,0 fosfaatbuffer 5,0 ml 5,0 ml 5,0 ml
Natriumhydroxydeoplossing tot pH 6 tot pH 6 tot pH 6
Water geschikt voor injectie tot 50mL tot 50ml tot 50 ml
Het hydrochloride van verbinding A werd opgelost in ongeveer 25 ml water dat geschikt is voor injectiedoeleinden en cyclo-15 dextrine(n) werd (werden) toegevoegd. Vervolgens werd de mannitol toegevoegd en de oplossing werd met een 0,02 M natriumhydroxydeoplossing getitreerd tot pH 6. Vervolgens werd de fosfaatbufferop-lossing toegevoegd en de oplossing werd met water dat geschikt is voor injectiedoeleinden ingesteld op het geschikte volume. Tenslotte 20 werd de oplossing gefiltreerd en gebracht in glazen flesjes die met rubber stoppen werden afgesloten en met metaal werden afgedicht.
Farmaceutisch voorbeeld van een orale siroop. Hydrochloridezout van verbinding A equivalent aan 2,5 rag base 25 β-cyclodextrinehydraat 9 mg
Citroenzuur tot pH 4,5
Methylhydroxybenzoaat natrium 5 mg
Propylhydroxybenzoaat natrium 2 mg
Vloeibare sinaasappelsmaakstof qs 30 Sucrose 3,25 g
Gezuiverd water tot 5,0 ml
Men loste de sucrose op in een minimale hoeveelheid water. Daarna voegde men het hydrochloride van verbinding A en vervolgens het β-cyclodextrine onder roeren toe, waarna de pH met citroenzuur 8803126.
- 12 - werd ingesteld op 4,5. Onder voortdurend roeren werd een oplossing van de hydroxybenzoaten en tenslotte de smaakstof toegevoegd. Men vulde met water aan tot bijna het gewenste voltime werd verkregen en roerde. Men controleerde de pH en stelde deze, indien nodig, met 5 citroenzuur in op 4,5. Daarna vulde men het volume aan met water.
Farmaceutisch voorbeeld van een oplossing voor inhaleren.
Per 2 ml dosis.
Hydrochloridezout van verbinding A equivalent aan 2 mg base 10 β-cyclodextrinehydraat 7 mg
Natriumchloride 18 mg
Natriumhydroxydeoplossing tot pH 7,2 pH 7,2 fosfaatbuffer 0,2 ml
Water geschikt voor injectie tot 2 ml 15 Men loste het hydrochloride van verbinding A op in water dat geschikt is voor injectiedoeleinden. Vervolgens loste men het β-cyclodextrine hierin op en stelde de pH. van de verkregen oplossing met een natriumhydroxydeoplossing in op 6 en voegde de fosfaatbuffer oplossing toe. Daarna voegde men het natriumchloride toe en stelde 20 de pH met een natriumhydroxydeoplossing in op 2. Men vulde de op lossing met water dat geschikt is voor injectiedoeleinden aan tot het gewenste volume en steriliseerde de oplossing door filtreren. Tenslotte bracht men de oplossing aseptisch in houders die geschikt zijn voor inhaleren door verstuiven.
8803 123.'
Claims (14)
1. Een waterig preparaat dat / IR-/ la(Z),26,36,5a 7_7-(+)-7-/ 5-/ / (1,1 '-bifenyl)-4-yl 7methoxy 7-3-hydroxy-2-(1-piperidi-nyl)cydopentyl 7-4-hepteenzuur (verbinding A) en/of het hydrochloride 5 ervan, en één of een aantal ongesubstitueerde en/of gesubstitueerde a-, 3- of γ-cyclodextrinen,en/of een hydraat ervan, bevat.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat verbinding A wordt toegepast als het hydrochloride ervan.
3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, 10 dat het cyclodextrine 3-cyclodextrine is.
4. Preparaat volgens één der voorgaande conclusies in een vorm die geschikt is voor injectiedoeleinden.
5. Een helder, waterig, preparaat volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit het hydrochloride van verbinding A en S-cyclo- 15 dextrine, en/of een hydraat ervan, bij een ongeveer fysiologische pH bevat, welk preparaat tenminste ongeveer 1,2 mol 3-cyclodextrine per elk mol hydrochloride van verbinding A bevat.
6. Preparaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de molverhouding van het hydrochloride van verbinding A tot 3-cyclo- 20 dextrine ongeveer 1:1,4 is.
7. Preparaat volgens één der conclusies 4-6, met het kenmerk, dat de pH ongeveer 6,0 is.
8. Preparaat volgens één der conclusies 4-7, met het kenmerk, dat dit ook natriumhydroxyde bevat.
9. Preparaat volgens één der conclusies 4-8, met het ken merk, dat dit een concentratie van 0,1-5 mg/ral verbinding A, en/of het hydrochloridezout ervan, bevat, uitgedrukt als vrije base.
10. Preparaat volgens één der conclusies 4-8 in een vorm die geschikt is voor continu infuseren met een concentratie van 30 0,01-0,2 mg per ml verbinding A, en/of het hydrochloride ervan, uit gedrukt als vrije base.
11. Werkwijze voor het bereiden van een preparaat volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men verbinding A, en/of het hydrochloride ervan, met de overige bestanddelen 35 mengt in water.
12. Een complex van verbinding A,en/of het hydrochloride 6803 126/ - 14 - ervan, en een al of niet gesubstitueerd α-, β- of γ-cyclodextrine.
13. Een complex van verbinding A en β-cyclodextrine, waarbij de molverhouding van verbinding A tot β-cyclodextrine ongeveer 1:1 is.
14. Preparaten en complexen zoals beschreven in de be schrijving en/of voorbeelden. -o-o-o-o-o-o-o-o-o- y / ^88G3 126.1
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8729823 | 1987-12-22 | ||
| GB878729823A GB8729823D0 (en) | 1987-12-22 | 1987-12-22 | Complexes |
| GB888804422A GB8804422D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-02-25 | Complexes |
| GB8804422 | 1988-02-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8803126A true NL8803126A (nl) | 1989-07-17 |
Family
ID=26293226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8803126A NL8803126A (nl) | 1987-12-22 | 1988-12-21 | Waterige preparaten die een piperidinylcyclopentylhepteenzuurderivaat bevatten. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02210A (nl) |
| KR (1) | KR890009402A (nl) |
| CN (1) | CN1034132A (nl) |
| AT (1) | AT395943B (nl) |
| AU (1) | AU615245B2 (nl) |
| BE (1) | BE1001704A3 (nl) |
| CA (1) | CA1328078C (nl) |
| CH (1) | CH676665A5 (nl) |
| DE (1) | DE3843059A1 (nl) |
| DK (1) | DK712888A (nl) |
| ES (1) | ES2011727A6 (nl) |
| FI (1) | FI885920A (nl) |
| FR (1) | FR2624731B1 (nl) |
| GB (1) | GB2211737B (nl) |
| GR (1) | GR880100854A (nl) |
| HU (1) | HU204700B (nl) |
| IE (1) | IE61995B1 (nl) |
| IL (1) | IL88764A0 (nl) |
| IT (1) | IT1224835B (nl) |
| LU (1) | LU87411A1 (nl) |
| MY (1) | MY103952A (nl) |
| NL (1) | NL8803126A (nl) |
| NO (1) | NO885689L (nl) |
| NZ (1) | NZ227446A (nl) |
| PH (1) | PH24982A (nl) |
| PL (1) | PL276595A1 (nl) |
| PT (1) | PT89301B (nl) |
| SE (1) | SE502288C2 (nl) |
| ZW (1) | ZW18088A1 (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8814725D0 (en) * | 1988-06-21 | 1988-07-27 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| AU616571B2 (en) * | 1988-10-28 | 1991-10-31 | Shiseido Company Ltd. | Cosmetic composition containing inclusion product with hydroxyalkylated cyclodextrin |
| IT1269578B (it) * | 1994-04-22 | 1997-04-08 | Chiesi Farma Spa | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base. |
| KR100825736B1 (ko) * | 2005-12-07 | 2008-04-29 | 한국전자통신연구원 | 무선 ｘｍｌ 전자 서명 서비스 제공 장치 및 그 방법 |
| KR100832740B1 (ko) * | 2007-01-17 | 2008-05-27 | 한국과학기술원 | 분지쇄 아미노산 생성능이 개선된 변이 미생물 및 이를이용한 분지쇄 아미노산의 제조방법 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS503362B1 (nl) * | 1970-06-10 | 1975-02-04 | ||
| JPS5443569B2 (nl) * | 1972-07-05 | 1979-12-20 | ||
| HU181703B (en) * | 1980-05-09 | 1983-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents |
| JPS57183772A (en) * | 1981-04-29 | 1982-11-12 | Glaxo Group Ltd | Aminocyclopentanol acids and esters, manufacture and medicinal composition |
| JPS58116423A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | メタノプロスタサイクリン製剤組成物 |
| JPS58192821A (ja) * | 1982-04-30 | 1983-11-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤 |
| JPS5946228A (ja) * | 1982-09-08 | 1984-03-15 | Zeria Shinyaku Kogyo Kk | 生物学的に活性な有機化合物の水溶性及びリンパ移行性薬剤の製造方法 |
| JPS5973576A (ja) * | 1982-09-16 | 1984-04-25 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | ピペリジニルシクロペンタノ−ルヘプテン酸塩 |
| GB2127406B (en) * | 1982-09-16 | 1986-03-05 | Glaxo Group Ltd | Piperidinlycyclopentanolheptenoic acid salt |
| DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS60150039A (ja) * | 1984-01-17 | 1985-08-07 | Minolta Camera Co Ltd | 水陸両用固定焦点カメラ |
| DE3504044A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 9-halogenprostaglandin-clathrate und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS6327440A (ja) * | 1986-07-18 | 1988-02-05 | Sanraku Inc | グルコシル化分岐シクロデキストリン含有組成物 |
-
1988
- 1988-12-21 HU HU886537A patent/HU204700B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 LU LU87411A patent/LU87411A1/fr unknown
- 1988-12-21 JP JP63320759A patent/JPH02210A/ja active Pending
- 1988-12-21 DK DK712888A patent/DK712888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 AU AU27356/88A patent/AU615245B2/en not_active Ceased
- 1988-12-21 BE BE8801423A patent/BE1001704A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 AT AT0313088A patent/AT395943B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 ZW ZW180/88A patent/ZW18088A1/xx unknown
- 1988-12-21 DE DE3843059A patent/DE3843059A1/de not_active Ceased
- 1988-12-21 FI FI885920A patent/FI885920A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 PT PT89301A patent/PT89301B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 PH PH37963A patent/PH24982A/en unknown
- 1988-12-21 GB GB8829793A patent/GB2211737B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-21 GR GR880100854A patent/GR880100854A/el unknown
- 1988-12-21 CH CH4758/88A patent/CH676665A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 NZ NZ227446A patent/NZ227446A/xx unknown
- 1988-12-21 CN CN88108916A patent/CN1034132A/zh active Pending
- 1988-12-21 ES ES8803876A patent/ES2011727A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-21 NO NO88885689A patent/NO885689L/no unknown
- 1988-12-21 FR FR8816902A patent/FR2624731B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-21 PL PL27659588A patent/PL276595A1/xx unknown
- 1988-12-21 IE IE382088A patent/IE61995B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 KR KR1019880017106A patent/KR890009402A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 CA CA000586606A patent/CA1328078C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-21 IT IT8848702A patent/IT1224835B/it active
- 1988-12-21 SE SE8804607A patent/SE502288C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 NL NL8803126A patent/NL8803126A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-12-22 MY MYPI88001508A patent/MY103952A/en unknown
- 1988-12-22 IL IL88764A patent/IL88764A0/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100983376B1 (ko) | 우수한 저장안정성을 갖는 도세탁셀 함유 주사제 조성물의 제조방법 | |
| CA2414064C (en) | Clear aqueous anaesthetic composition | |
| CZ289746B6 (cs) | Ve vodě rozpustná sůl nimesulidu, způsob její přípravy, vodný roztok, jenľ ji obsahuje, kombinace zaloľené na nimesulidu a jejich pouľití | |
| EP2150245A1 (en) | Compounds and methods for enhancing solubility of florfenicol and structurally-related antibiotics using cyclodextrins | |
| US4036954A (en) | Stable prostaglandin E group-containing formulation | |
| WO2001041757A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant de la cyclodextrine | |
| NL8803126A (nl) | Waterige preparaten die een piperidinylcyclopentylhepteenzuurderivaat bevatten. | |
| JPS61286325A (ja) | 後天的免疫不全症の治療剤 | |
| US7259153B2 (en) | Drug formulation and delivery using crystalline methylated cyclodextrins | |
| JPH08500330A (ja) | ３−ジアルキルアミノエトキシベンゾイル−ベンゾフランを含有する非経口溶液 | |
| NL8102362A (nl) | Farmaceutische antitumor-preparaat; werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| FI90824B (fi) | Menetelmä kylmäkuivattujen farmaseuttisten fenyylikinoliinikarboksyylihappokoostumusten valmistamiseksi | |
| US5221695A (en) | Aqueous formulation containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative and beta-cyclodextrin | |
| IE51568B1 (en) | Vincamine saccharinate and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0348150A2 (en) | Use of thromboxane receptor antagonist in renal diseases and dysfunction | |
| NL8101987A (nl) | De verbinding 4-amino-1-beta-d-ribofuranosyl-1h-imidazo/4.5-c/-pyridine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan; farmaceutisch preparaat. | |
| WO1996041646A2 (en) | Pharmaceutical compositions containing lornoxicam and cyclodextrin | |
| CA2486571C (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP0055593B1 (en) | Compositions comprising e-prostaglandins | |
| JPH0343251B2 (nl) | ||
| JPS61171421A (ja) | 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製造方法 | |
| RU2135474C1 (ru) | Соли 1-дезокси-1-n-метиламиногексаспиртов с n-акридонуксусной кислотой, обладающие иммуномодулирующей активностью, и лекарственное средство на их основе | |
| US4322424A (en) | Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same | |
| US4575509A (en) | Water-soluble formulations of m-AMSA with pyroglutamic acid | |
| KR20240121186A (ko) | 주사용 조성물, 이를 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |