NL8800805A - SUBSTITUTED 1,3-DIOXOLANE AND 1,3-DIOXANE DERIVATIVES, METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND THEIR USE. - Google Patents
SUBSTITUTED 1,3-DIOXOLANE AND 1,3-DIOXANE DERIVATIVES, METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND THEIR USE. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8800805A NL8800805A NL8800805A NL8800805A NL8800805A NL 8800805 A NL8800805 A NL 8800805A NL 8800805 A NL8800805 A NL 8800805A NL 8800805 A NL8800805 A NL 8800805A NL 8800805 A NL8800805 A NL 8800805A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- tolyl
- dioxolane
- formula
- compound
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
- Gesubstitueerde 1,3-dioxolaan en 1,3-dioxaanderivaten, werkwijzen voor de bereiding van deze derivaten en hun toepassing -- Substituted 1,3-dioxolane and 1,3-dioxane derivatives, processes for the preparation of these derivatives and their use -
Deze uitvinding heeft betrekking op gesubstitueerde, in het bijzonder 2-meta- of 2-para-tolyl-2-tert.koolwaterstof gesubstitueerde 1,3-dioxolaan- en 1,3-dioxaanderivaten, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing als farmaceutica, in het bijzonder als anti-diabetische middelen.This invention relates to substituted, in particular 2-meta or 2-para-tolyl-2-tert-hydrocarbon substituted 1,3-dioxolane and 1,3-dioxane derivatives, pharmaceutical preparations containing them and their use as pharmaceuticals especially as anti-diabetic agents.
De uitvinding verschaft in het bijzonder farmaceutische preparaten die een verbinding met formule I, waarin m = 1 of 2, n = 1 of 2, 10 R.J een groep met formule Ia of Ib , een -0(02^)2 of adamantylgroep voorstelt, p = 0-4, q = 1-4 en R0 een waterstofatoom, een methyl-, fenyl- of 15 benzylgroep weergeeft en waarin de methylgroep van de tolylsubstituent zich op de meta- of paraplaats bevindt , desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager, bevatten.In particular, the invention provides pharmaceutical compositions comprising a compound of formula I, wherein m = 1 or 2, n = 1 or 2, 10 RJ represents a group of formula Ia or Ib, an -0 (02 ^) 2 or adamantyl group, p = 0-4, q = 1-4 and R0 represents a hydrogen atom, a methyl, phenyl or benzyl group and in which the methyl group of the tolyl substituent is at the meta or para site, optionally together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
De verbindingen met formule I vertonen een farmacologische , in het bijzonder anti-diabetische , werking, zoals 20 blijkt uit acute en chronische hypoglykemische proeven op Sprague-Dawley-mannetjesratten, waaraan oraal 10-100 mg/kg geneesmiddel waren toegediend. De ratten^met een leeftijd van 2-3 maanden en een gewicht van 250-280 g , werden in een kamer met een geregelde omgevingstemperatuur van 22,2°C en een 12/12 uren licht/donker cyclus 25 gehouden. Purina voedsel en water waren ad libitum, beschikbaar en in een gevoede toestand werden 40 mg streptozoticine/kg lichaamsgewicht via de staartader geïnjecteerd. Eén week later werden die ratten met een gevoed bloedglucosegehalte groter dan 200 mg per dl diabetisch beschouwd. Het bloedglucosegehalte werd bepaald 30 ...The compounds of formula I exhibit a pharmacological, in particular anti-diabetic, activity, as evidenced by acute and chronic hypoglycaemic tests on male Sprague-Dawley rats administered 10-100 mg / kg drug orally. The rats, 2-3 months of age and weighing 250-280 g, were kept in a room with a controlled ambient temperature of 22.2 ° C and a 12/12 hour light / dark cycle. Purina food and water were available ad libitum, and in a fed state, 40 mg streptozoticin / kg body weight were injected through the tail vein. One week later, those rats with fed blood glucose levels greater than 200 mg per dl were considered diabetic. The blood glucose level was determined 30 ...
met een YSI glucoseanalyseerinrichting. De acute en chronische onder- zoekingsproeven werden op de volgende wijze uitgevoerd: 1. Acuut.with a YSI glucose analyzer. The acute and chronic examination tests were performed in the following manner: 1. Acute.
Op dag 1 werd voedsel op 7.00 voormiddags van de ratten weggehaald en nadat een eerste bloedglucosebepaling was uit-35 ...On day 1, food was removed from the rats at 7:00 AM and after an initial blood glucose reading was out-35.
gevoerd, waarbij het bloed via de staartader werd af genomen, werd oraal .8800805' : i - 2 - drager ( controle) of verbinding ( 6 ratten/behandeling) toegediend.with blood drawn through the tail vein, oral .8800805: 1 - 2 vehicle (control) or compound (6 rats / treatment) was administered.
6 Uren later werd weer het bloedglucosegehalte bepaald en onmiddellijk daarna werd een tweede dosis verbinding toegevoegd. Een derde glucosebepaling werd 1,5 uren later , dat wil zeggen 7,5 uren na ^ de dosering van de eerste verbinding, bepaald.6 hours later, the blood glucose level was again determined and immediately after that a second dose of compound was added. A third glucose determination was determined 1.5 hours later, that is, 7.5 hours after dosing the first compound.
2. Chronisch2. Chronic
Dezelfde ratten werden hetzij drager, hetzij geneesmiddel, twee maal daags, voor een volgende drie achtereenvolgende dagen toegediend. Het bloedglucosegehalte werd daarna na 7 uren 10 vasten op dag 5 bepaald,The same rats were administered either vehicle or drug, twice a day, for the next three consecutive days. The blood glucose level was then determined on day 5 after 7 hours of fasting,
De ED 50 waarden werden berekend als de hoeveelheid verbinding die nodig is om een 50%-ige verlaging op dag 5 van de gemiddelde toename van de bloedglucosespiegel geïnduceerd door streptozotocine te geven.The ED 50 values were calculated as the amount of compound needed to give a 50% reduction on day 5 of the mean blood glucose increase induced by streptozotocin.
15 .15.
De verbindingen met formule I zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing als farmaceutica, in het bijzonder als anti-diabetische middelen. Een geïndiceerde, geschikte dagelijkse dosis voor deze indicatie ligt tussen ongeveer 200 en 2000 mg, 2 tot 4 malen daags in eenheidsdoseringen die 50-1GD0mg actief middel 20 bevatten of m een langzaam vrijkomende vorm toegediend.The compounds of formula I are therefore indicated for use as pharmaceuticals, in particular as anti-diabetic agents. An appropriate daily dose indicated for this indication is between about 200 and 2000 mg, 2 to 4 times daily in unit doses containing 50-1GD0mg active agent 20 or administered in a slow release form.
De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een methode voor het behandelen van diabetes, welke omvat het toedienen van een anti-diabetisch doeltreffende hoeveelheid van één of een aantal verbindingen met formule I aan empatient die een 25 dergelijke behandeling behoeft, alsmede op verbindingen met formule ,$ voor toepassing als farmaceutica, in het bijzonder als anti-diabetische middelen en op het toepassen van verbindingen met formule I voor het bereiden of vervaardigen van geneesmiddelen voor het behandelen van diabetes.Thus, the invention also relates to a method of treating diabetes, which comprises administering an anti-diabetic effective amount of one or more compounds of formula I to empatient in need of such treatment, as well as compounds of formula, for use as pharmaceuticals, in particular as anti-diabetics, and for the use of compounds of formula I for the preparation or manufacture of medicaments for the treatment of diabetes.
30 · ·30
Voor de hiervoor beschreven toepassing kunnen de verbindingen met formule I oraal of parenteraal als zodanig, of gemengd met gebruikelijke, farmaceutisch aanvaardbare , dragers worden toegediend. Ze kunnen oraal in vormen als tabletten , disper- geerbare poeders ,korrels, capsules, siropen en elixers en parenteraal 35 als oplossingen of suspensies worden toegediend. De preparaten voor orale toepassingen kunnen één of een aantal gebruikelijke adjuvantia, zoals zoetstoffen^bevatten, teneinde een elegant en smakelijk .8800805 - 3 - ï : preparaat te verkrijgen. De tabletten kunnen bet actieve bestanddeel gemengd met gebruikelijke, farmaceutisch aanvaardbare, excipienten, bijvoorbeeld inerte verdunningsmiddelen, zoals calciumcarbonaat, natriumcarbonaat, lactose en talk, verkorrelingsmiddelen en middelen die het uiteenvallen bevorderen, bijvoorbeeld zetmeel en alginezuur, bindmiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, stearinezuur en talk, bevatten. De verbindingen kunnen volgens bekende method®zijn bekleed teneinde het uiteenvallen en absorptie in het maag-darmstelsel te vertragen en daardoor een aanhoudende werking gedurende een langere 10 ...For the above-described use, the compounds of formula I may be administered orally or parenterally as such, or mixed with conventional pharmaceutically acceptable carriers. They can be administered orally in tablets, dispersible powders, granules, capsules, syrups and elixirs and parenterally as solutions or suspensions. The preparations for oral use may contain one or a number of conventional adjuvants, such as sweeteners, to obtain an elegant and tasty preparation. The tablets may contain the active ingredient mixed with conventional pharmaceutically acceptable excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and talc, granulating agents and disintegrants, for example starch and alginic acid, binders, for example magnesium stearate, stearic acid and talc, contain. The compounds may be coated according to known method® in order to delay break-up and absorption in the gastrointestinal tract and thereby sustained action for a longer 10 ...
periode te geven. Eveneens kunnen suspensies, siropen , elixers het actieve bestanddeel gemengd met elk van de gebruikelijke excipienten die bij het bereiden van dergelijke preparaten worden toegepast bevatten, zoals bijvoorbeeld suspendeermiddelen, zoals methylcellulose, tragacant en natriumalginaat, bevochtigende middelen, zoals lecithine, polyoxyethyleenstearaat en polyoxyethyleensorbitanmono- oleaat en verduurzamingsmiddelen, zoals ethyl p-hydroxybenzoaat.period. Also, suspensions, syrups, elixirs may contain the active ingredient mixed with any of the usual excipients used in preparing such preparations, such as, for example, suspending agents such as methyl cellulose, tragacanth and sodium alginate, wetting agents such as lecithin, polyoxyethylene stearate and polyoxyethylene sorbitan monooleate and preservatives, such as ethyl p-hydroxybenzoate.
Capsules kunnen het actieve bestanddeel alleen of gemengd met een inert , vast verdunningsmiddel, bijvoorbeeld calciumcarbonaat, calciumfosfaat en kaoline, bevatten. De injecteerbare preparaten 20 kunnen op een m de stand der techniek beschreven wijze worden geformuleerd. Deze farmaceutische preparaten kunnen maximaal ongeveer 90% actief bestanddeel gecombineerd met de drager of adjuvans bevatten.Capsules may contain the active ingredient alone or in admixture with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate and kaolin. The injectable preparations 20 can be formulated in a manner described in the prior art. These pharmaceutical preparations can contain up to about 90% active ingredient combined with the carrier or adjuvant.
Aanbevolen:·- verbindingen met formule I zijn 25 ' .Recommended: - compounds of formula I are 25 '.
die waarin m, n , en q de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, p = 0, 1 of 2 en R.2 een waterstofatoom of de methylgroep voorstelt.those in which m, n, and q have the previously defined meanings, p = 0, 1 or 2 and R.2 represents a hydrogen atom or the methyl group.
Verbindingen met formule I die eveneens worden aanbevolen zijn die waarin m = 2 , n en R, de hiervoor ge- 30 . . 1 definieerde betekenissen hebben, p= 0, q=1 en R2 een waterstofatoom of de methylgroep weergeeft en waarin de methylgroep van de tolylgroep zich op de para-plaats bevindt.Compounds of formula I which are also recommended are those wherein m = 2, n and R, the above. . 1 have defined meanings, p = 0, q = 1 and R2 represents a hydrogen atom or the methyl group and in which the methyl group of the tolyl group is in the para position.
In het bijzonder.aanbevolen worden verbindingen waarin m - 2, R. een tert.butylgroep of cyclopropylgroep en R0 35 1 1 een waterstofatoom of de methylgroep voorstellen en waarin de methylgroep van de tolylgroep zich op de para-plaats bevindt.Particularly recommended are compounds in which m-2, R. represents a tert-butyl group or cyclopropyl group and R0 35 1 1 represents a hydrogen atom or the methyl group and wherein the methyl group of the tolyl group is in the para position.
Een verbinding die vooral aanbeveling verdient .8800305 - 4 - is 2-(t-butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolaan.A compound which is especially recommended .8800305-4 - is 2- (t-butyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane.
De verbinding met formule I waarin n = 1, een tert.butylgroep en R£ een waterstofatoom voorstellen en waarin de methylgroep van de tolylsubstituent zich op deThe compound of formula I wherein n = 1, a tert.-butyl group and R R represent a hydrogen atom and wherein the methyl group of the tolyl substituent is on the
^ para-plaats bevindt is bekend. De overige verbindingen met formule I^ para place is known. The other compounds of formula I.
zijn nieuw en maken dus deel uit van de uitvinding.are new and are therefore part of the invention.
De uitvinding verschaft dus verder verbindingen met formule I, zoals hiervoor gedefinieerd, onder de voorwaarde dat indien n = 1 , R„ een waterstofatoom voorstelt en de methylgroep 10 1 van de tolylsubstituent zich op de para-plaats bevindt^ R^ een andere betekenis heeft dan de tert.butylgroep (verbindingen met formule Ia).Thus, the invention further provides compounds of formula I, as defined above, provided that when n = 1, R 'represents a hydrogen atom and the methyl group 10 L of the tolyl substituent is in the para position ^ R ^ has a different meaning then the tert-butyl group (compounds of formula la).
Indien m = 2 kunnen de R2~substituenten dezelfde of verschillende plaatsen van de dioxalaan-dioxaanring met ^ formule I of Ia innemen , bij voorkeur verschillende plaatsen, indien n= 1.If m = 2, the R 2 substituents may occupy the same or different positions of the dioxalane-dioxane ring of formula I or Ia, preferably different positions, if n = 1.
De verbindingen met formule I, waaronder die met*f ormule Ia, kunnen worden bereid door reactie van een verbinding / met formule II met een verbinding met formule III, waarin 20 ...The compounds of formula I, including those of formula Ia, can be prepared by reacting a compound / of formula II with a compound of formula III, wherein 20 ...
m , n , R,j en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben.m, n, R, j and R ^ have the meanings defined above.
De reactie wordt in aanwezigheid van een zure katalysator uitgevoerd. De katalysator kan elke zure katalysator zijn, doch p-tolueensulfonzuur verdient aanbeveling. Hoewel geen oplosmiddel nodig is, kunnen inerte oplosmiddelen, zoals aromatische 25 koolwaterstoffen , bijvoorbeeld benzeen of tolueen of niet-aromatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld cyclohexaan ,worden gpbruikt, bij voorkeur is dit benzeen. De glycol met formule III of een overmaat daarvan kan eveneens als oplosmiddel worden toegepast. De temperatuur waarbij de reactie wordt uitgevoerd is niet kritisch; doch het 30 verdient aanbeveling dat de reactie bij een temperatuur tussen ongeveer 50 en 150°C, bij voorkeur onder terugvloeiing, wordt uitgevoerd indien een oplosmiddel wordt toegepast en tussen 80 en 120°C indien de reactie in de glycol met formule III wordt uitgevoerd.The reaction is carried out in the presence of an acidic catalyst. The catalyst can be any acidic catalyst, but p-toluenesulfonic acid is recommended. Although no solvent is required, inert solvents such as aromatic hydrocarbons, for example benzene or toluene or non-aromatic hydrocarbons, for example cyclohexane, can be used, preferably this is benzene. The glycol of formula III or an excess thereof can also be used as a solvent. The temperature at which the reaction is carried out is not critical; however, it is recommended that the reaction be conducted at a temperature between about 50 and 150 ° C, preferably under reflux, if a solvent is used, and between 80 and 120 ° C if the reaction is conducted in the glycol of formula III.
Het verdient aanbeveling dat de reactie in een inerte atmosfeer, 35 . .It is recommended that the reaction be carried out in an inert atmosphere, 35. .
zoals argon , helium of stikstof, bij voorkeur stikstof,verlooptsuch as argon, helium or nitrogen, preferably nitrogen
De verbindingen met formule I kunnen op een gebruikelijke wijze worden afgescheiden en gezuiverd.The compounds of formula I can be separated and purified in a usual manner.
De werkwijze voor het bereiden van verbindingen «BBOöSOii - 5 - met formule Ia maakt eveneens deel uit van de uitvinding.The method of preparing compounds of BBOSOii - 5 - of formula la is also part of the invention.
Vele verbindingen met formule II en III zijn bekend en in de literatuur beschreven, De verbindingen met formule II die niet specifiek in de stand der techniek zijn 5 beschreven kunnen uit bekende meta- en para-tolyl Grignard-reagentia en bekende acylhalogeniden van , onder toepassing van standaardmethoden,worden verkregen. De verbindingen met formule III die niet specifiek in de literatuur zijn beschreven kunnen eveneens volgens standaardmethoden uit bekende uitgangsmaterialen worden tO bereid.Many compounds of formulas II and III are known and described in the literature. The compounds of formula II which are not specifically described in the prior art may be from known meta and para-tolyl Grignard reagents and known acyl halides of, using of standard methods. The compounds of formula III not specifically described in the literature can also be prepared from known starting materials by standard methods.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.The following examples illustrate the invention.
Voorbeeld I: 2-(t-butyI)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolaan Men verhitte een mengsel van 105 g (0,595 m) p-pivaloyltolueen, 43,4 g ( 0,70 m) ethyleenglycol en 0,5 g p-tolueensulfonzuur in een stikstofatmosfeer in 1400 ml benzeen onder terugvloeiing , onder toepassing van een Dean-Stark val ter verwijdering van het gevormde water. Men verhitte het mengsel 16-20 uren onder terugvloeiing, koelde af en waste het met water en een 20 natriumchlorideoplossing . Daarna werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt. De verkregen olie werd bij -60°C gekristalliseerd uit ether, waardoor 2-(tert.butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolaan met een smeltpunt van 65-67°C werd verkregen.Example I: 2- (t-butyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane. A mixture of 105 g (0.595 m) p-pivaloyl toluene, 43.4 g (0.70 m) ethylene glycol was heated and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid in a nitrogen atmosphere in 1400 ml of reflux benzene, using a Dean-Stark trap to remove the water formed. The mixture was refluxed for 16-20 hours, cooled and washed with water and sodium chloride solution. It was then dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The resulting oil was crystallized from ether at -60 ° C to give 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane, m.p. 65-67 ° C.
Indien de hiervoor genoemde reactie werd uit-^5 gevoerd waarbij een equivalente hoeveelheid van a) 1,1-dimethylbutyl p-tolylketon; b) 1-methylcyclohexylp-tolylketon; c) 1-methylcyclopropyl p-tolylketon; d) 1,1-dimethylpropyl p-tolylketon; 50 e) adamantyl p-tolylketon; f) 1,1-diethylpropyl p-tolylketon, of g) t-butyl m-tolylketon in plaats van p-pivaloyltolueen bij de reactie wordt toegepast, wordt resp.If the aforementioned reaction was carried out, an equivalent amount of a) 1,1-dimethylbutyl p-tolyl ketone; b) 1-methylcyclohexylp-tolyl ketone; c) 1-methylcyclopropyl p-tolyl ketone; d) 1,1-dimethylpropyl p-tolyl ketone; 50 e) adamantyl p-tolyl ketone; f) 1,1-diethylpropyl p-tolyl ketone, or g) t-butyl m-tolyl ketone instead of p-pivaloyl toluene used in the reaction, respectively.
55 a)2-(1,1-dimethylbutyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolaan; b) 2-(1-methylcyclohexyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolaan (67-68°C); c) 2-(1-methylcyclopropyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolaan; d) 2—(t,1-dimethylpropyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolaan (45-46°C); .880080555 a) 2- (1,1-dimethylbutyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane; b) 2- (1-methylcyclohexyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane (67-68 ° C); c) 2- (1-methylcyclopropyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane; d) 2 - (t, 1-dimethylpropyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane (45-46 ° C); 8800805
« XX
- 6 - e) 2-adamantyl-2-(p-tolyl)~1,3-dioxolaan (122,5-123°C); f) 2-(1,1-diethylpropyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolaan of g) 2-(t-butyl)-2-(m-tolyl)-1,3-dioxolaan (97~99°C), verkregen.- 6 - e) 2-adamantyl-2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane (122.5-123 ° C); f) 2- (1,1-diethylpropyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane or g) 2- (t-butyl) -2- (m-tolyl) -1,3-dioxolane ( 97 ~ 99 ° C).
Op overeenkomstige wijze worden, indien de 5 hiervoor beschreven reactie wordt uitgevoerd en een equivalente hoeveelheid h) 2,2-dimethylpropyleenglycol; i) propyleenglycol; j) 1,2-dimethylethyleenglycol, of ^ k) 1-methylethyleenglycol in plaats van de ethyleenglycol bij de reactie wordt toegepast, respectievelijk h) 2-(t-butyl)-2-(p-tolyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxaan(106-107°C); i) 2-(t-butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxaan (74-75°C); ^ j) 2-(t-butyl)-2-(p-tolyl)-4,5-dimethy1-1,3-dioxolaan (64-65°C) of k) 2-(t-butyl)-2-(p-tolyl)-4-methy1-1,3-dioxolaan (29-31°C), verkregen.Likewise, if the above reaction is carried out and an equivalent amount of h) 2,2-dimethylpropylene glycol; i) propylene glycol; j) 1,2-dimethyl ethylene glycol, or ^ k) 1-methyl ethylene glycol instead of the ethylene glycol used in the reaction, respectively h) 2- (t-butyl) -2- (p-tolyl) -5,5-dimethyl -1,3-dioxane (106-107 ° C); i) 2- (t-butyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxane (74-75 ° C); ^ j) 2- (t-butyl) -2- (p-tolyl) -4,5-dimethyl-1,3-dioxolane (64-65 ° C) or k) 2- (t-butyl) -2- (p-tolyl) -4-methyl-1,3-dioxolane (29-31 ° C).
NMR: (200 mHz tegen tetramethylsilaan in CDCl^)NMR: (200 mHz against tetramethylsilane in CDCl ^)
Verbinding a_Verbinding c 20 0j83 3H triplet 0,27 2H kwartet 0,91 6h singlet 0,82 2h kwartet 2,32 3H singlet 0,99 3H singlet 3,67 2H multiplet 2,32 3H singlet 3,93 2H multiplet 3,72 2H multiplet 25 7,10 2H doublet 3,96 2H multiplet 7,30 2H doublet 7,11 2H doublet 7,31 2H doubletConnection a_Connection c 20 0j83 3H triplet 0.27 2H quartet 0.91 6h singlet 0.82 2h quartet 2.32 3H singlet 0.99 3H singlet 3.67 2H multiplet 2.32 3H singlet 3.93 2H multiplet 3.72 2H multiplet 25 7.10 2H doublet 3.96 2H multiplet 7.30 2H doublet 7.11 2H doublet 7.31 2H doublet
Voorbeeld IIExample II
2q Tabletten en capsules die geschikt zijn voor orale toediening2q Tablets and capsules suitable for oral administration
Tabletten en capsules die de hierna vermelde bestanddelen bevatten kunen volgens gebruikelijke methoden worden vervaardigd: 35 .8800805 -S' - 7 -Tablets and capsules containing the ingredients listed below can be prepared by conventional methods: 35 .8800805 -S '- 7 -
Gewicht/mg Zachte gelatineWeight / mg Soft gelatin
Bestanddeel Tablet capsule capsule 2-(t-butyl-2-(p-tolyl)- 1,3-dioxolaan 250 250 250 5 polyvinylpyrrolidon 15 - lactose 332,5 396 maïszetmeel 25 - talk 15 - - 10 coloidaal siliciumdioxyde 50 50 magnesiumstearaat 2,5 stearinezuur - 4 sojabonenolie - - 450 15 700 mg 700 mg 700 mgIngredient Tablet capsule capsule 2- (t-butyl-2- (p-tolyl) - 1,3-dioxolane 250 250 250 5 polyvinylpyrrolidone 15 - lactose 332.5 396 corn starch 25 - talc 15 - - 10 coloidal silicon dioxide 50 50 magnesium stearate 2 .5 stearic acid - 4 soybean oil - - 450 15 700 mg 700 mg 700 mg
Op overeenkomstige wijze kunnen onder toepassing van de verbindingen a-k hiervoor in plaats van 2-(tert.butyl)-2-(p- 20 tolyl)-1,3-dioxolaan tabletten en capsules worden vervaardigd.Similarly, using compounds a-k above, instead of 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -1,3-dioxolane, tablets and capsules can be prepared.
Voorbeeld IIIExample III
Steriele emulsie voor injectiedoeleinden en orale vloeibare emulsie 25 -Sterile injection emulsion and oral liquid emulsion 25 -
De volgende farmaceutische preparaten werden onder toepassing van gebruikelijke methoden geformuleerd met de aangegeven hoeveelheid actief middel. De injecteerbare emulsie en de orale , vloeibare emulsie zijn preparaten die bruikbaar zijn als eenheidsdoses en kunnen ter behandeling van diabetes worden toegediend.The following pharmaceutical preparations were formulated with the indicated amount of active agent using conventional methods. The injectable emulsion and the oral liquid emulsion are formulations useful as unit doses and can be administered to treat diabetes.
30 -- -30 - -
Gewicht (mg)Weight (mg)
Bestanddeel Steriele injecteer- Orale vloeibare _bare emulsie_emulsie_ 2-(t-butyl)-2~(p-tolyl)- 1,3-dioxolaan 250 250 35 natriumcarboxymethylcellulose U.S.P. - 12,5 polyvinylpyrrolidon 5 - benzylalkohol 0,Ö1 - .8800805 Ψ w - 8 - (vervolg) natriumchloride in te stellen tot een isotonische concentratie smaakstof - q.s.Ingredient Sterile Injectable Oral Liquid Emulsion Emulsion 2- (t-butyl) -2 ~ (p-tolyl) - 1,3-dioxolane 250 250 35 Sodium Carboxymethyl Cellulose U.S.P. - 12.5 polyvinylpyrrolidone 5 - benzyl alcohol 0, Ö1 - .8800805 Ψ w - 8 - (continued) sodium chloride to be adjusted to an isotonic concentration of flavor - q.s.
kleurstof - q.s.dye - q.s.
methylparabeen U.S.P. - 4,5 propylparabeen U.S.P. - 1,0 polysorbaat 80 (bijv.methyl paraben U.S.P. - 4.5 propyl paraben U.S.P. - 1.0 polysorbate 80 (e.g.
Tween 80). U.S.P. 1 5 sorbitoloplossing - 2.500 70% U.S.P.Tween 80). U.S.P. 1 5 sorbitol solution - 2,500 70% U.S.P.
10 buffer ter instelling van de pH voor de gewenste stabiliteit q.s. q.s.10 buffer for adjusting the pH for the desired stability q.s. q.s.
water voor injectie q.s.water for injections q.s.
q.s. tot 1 ml tot 5 ml 15q.s. to 1 ml to 5 ml 15
Overeenkomstige injecteerbare emulsies en orale vloeibare emulsies voor toepassing bij de behandeling van diabetes kunnen volgens gebruikelijke methoden onder toepassing van de verbin-2Q dingen a-k in plaats van 2-(tert.butyl)-2-(p-tolyl)-1,3-dioxolaan worden bereid .Corresponding injectable emulsions and oral liquid emulsions for use in the treatment of diabetes can be used according to conventional methods using the compounds-2Q instead of 2- (tert-butyl) -2- (p-tolyl) -1,3- dioxolane.
De aanbevolen farmaceutische preparaten vanuit het standpunt van bereiding en gemak van toediening zijn tabletten of capsules die ongeveer 250 tot 1000 mg actief bestanddeel bevatten.The recommended pharmaceutical preparations from the viewpoint of preparation and ease of administration are tablets or capsules containing about 250 to 1000 mg of the active ingredient.
25 .880080525,800805
Claims (14)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3411887A | 1987-04-01 | 1987-04-01 | |
| US3411887 | 1987-04-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8800805A true NL8800805A (en) | 1988-11-01 |
Family
ID=21874422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8800805A NL8800805A (en) | 1987-04-01 | 1988-03-30 | SUBSTITUTED 1,3-DIOXOLANE AND 1,3-DIOXANE DERIVATIVES, METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND THEIR USE. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63277672A (en) |
| KR (1) | KR880012224A (en) |
| AU (1) | AU1400788A (en) |
| BE (1) | BE1000783A3 (en) |
| DE (1) | DE3810874A1 (en) |
| DK (1) | DK179288A (en) |
| ES (1) | ES2011831A6 (en) |
| FR (1) | FR2613226B1 (en) |
| GB (1) | GB2202849A (en) |
| GR (1) | GR880100196A (en) |
| HU (1) | HUT50156A (en) |
| IL (1) | IL85920A0 (en) |
| IT (1) | IT1219895B (en) |
| LU (1) | LU87176A1 (en) |
| NL (1) | NL8800805A (en) |
| PT (1) | PT87127B (en) |
| SE (1) | SE8801166L (en) |
| ZA (1) | ZA882350B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8701961D0 (en) * | 1987-01-29 | 1987-03-04 | Unilever Plc | Perfumery materials |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3235589A1 (en) * | 1982-09-25 | 1984-03-29 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | BENZYL ETHER FROM PHENOL-MANNICH-BASEN, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THEIR USE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED ON THESE COMPOUNDS, INTERMEDIATE PRODUCTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
-
1988
- 1988-03-23 LU LU87176A patent/LU87176A1/en unknown
- 1988-03-28 FR FR888804153A patent/FR2613226B1/en not_active Expired
- 1988-03-28 BE BE8800360A patent/BE1000783A3/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-29 SE SE8801166A patent/SE8801166L/en not_active Application Discontinuation
- 1988-03-29 GB GB08807503A patent/GB2202849A/en not_active Withdrawn
- 1988-03-29 GR GR880100196A patent/GR880100196A/en unknown
- 1988-03-30 NL NL8800805A patent/NL8800805A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-03-30 IL IL85920A patent/IL85920A0/en unknown
- 1988-03-30 AU AU14007/88A patent/AU1400788A/en not_active Abandoned
- 1988-03-30 PT PT87127A patent/PT87127B/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-30 HU HU881581A patent/HUT50156A/en unknown
- 1988-03-30 ES ES8801002A patent/ES2011831A6/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-30 KR KR1019880003491A patent/KR880012224A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-03-30 DE DE3810874A patent/DE3810874A1/en not_active Withdrawn
- 1988-03-30 IT IT47797/88A patent/IT1219895B/en active
- 1988-03-30 DK DK179288A patent/DK179288A/en not_active Application Discontinuation
- 1988-03-31 ZA ZA882350A patent/ZA882350B/en unknown
- 1988-03-31 JP JP63081182A patent/JPS63277672A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR880100196A (en) | 1989-01-31 |
| PT87127A (en) | 1988-04-01 |
| AU1400788A (en) | 1988-10-06 |
| IL85920A0 (en) | 1988-09-30 |
| DK179288A (en) | 1988-10-02 |
| DE3810874A1 (en) | 1988-10-20 |
| ES2011831A6 (en) | 1990-02-16 |
| GB8807503D0 (en) | 1988-05-05 |
| ZA882350B (en) | 1989-12-27 |
| FR2613226B1 (en) | 1989-09-15 |
| KR880012224A (en) | 1988-11-26 |
| FR2613226A1 (en) | 1988-10-07 |
| BE1000783A3 (en) | 1989-04-04 |
| LU87176A1 (en) | 1988-11-17 |
| IT8847797A0 (en) | 1988-03-30 |
| PT87127B (en) | 1992-07-31 |
| SE8801166L (en) | 1988-10-02 |
| SE8801166D0 (en) | 1988-03-29 |
| JPS63277672A (en) | 1988-11-15 |
| HUT50156A (en) | 1989-12-28 |
| DK179288D0 (en) | 1988-03-30 |
| IT1219895B (en) | 1990-05-24 |
| GB2202849A (en) | 1988-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0017195B1 (en) | Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| US3174901A (en) | Process for the oral treatment of diabetes | |
| JPH07502487A (en) | Hypoglycemic thiazolidinediones and their intermediates | |
| BE1003632A3 (en) | Novel adenosine, their preparation and their use as drugs. | |
| NL8800805A (en) | SUBSTITUTED 1,3-DIOXOLANE AND 1,3-DIOXANE DERIVATIVES, METHODS FOR PREPARING THESE DERIVATIVES AND THEIR USE. | |
| US3923994A (en) | Anti-arthritic compositions comprising a 3-aryl 2-thiohydantoin and methods of producing anti-arthritic acitvity | |
| JPS61275275A (en) | 1,3-dithio-2-ylidene derivative | |
| US3953601A (en) | Dibenzothiophene derivatives as serum lipid lowering agents | |
| NL8101987A (en) | THE COMPOUND 4-AMINO-1-BETA-D-RIBOFURANOSYL-1H-IMIDAZO / 4.5-C / -PYRIDINE OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALT; PHARMACEUTICAL PREPARATION. | |
| US3332846A (en) | Method of inducing hypoglycemia with a substituted indole | |
| EP0534655B1 (en) | Thiazolidine-2,4-diones in the treatment of hypertension | |
| US4320135A (en) | Inhibiting growth hormone secretion with 5,5-substituted hydantoin derivatives | |
| US4801589A (en) | Method for suppressing the immune response | |
| US3968247A (en) | Substituted or unsubstituted p-alkanoyl toluenes as anti-diabetic agents | |
| KR950003499B1 (en) | 1,3,5-trithyan derivative | |
| US3941888A (en) | Substituted or unsubstituted p-alkanoyl toluenes as hypolipidemics | |
| FR2605006A1 (en) | 5-FLUOROURACIL DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, ANTICANCER COMPOSITION CONTAINING THEM AND THEIR USE FOR THE PREPARATION OF A COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF CANCER | |
| US3953600A (en) | Citronellyl benzimidazoles | |
| US3222365A (en) | 4-halophenyl-2-alkyl-1(2)-phthalazinones | |
| US3562256A (en) | 1,3-dialkyl-5-(substituted arylsulfonyl)-tetrahydro-1,3,5-triazine-4-thiones | |
| US4057630A (en) | Antiarthritic compositions comprising bis-coordinated gold(1+) salts and methods of producing antiarthritic activity | |
| JPS6029693B2 (en) | Process for producing 1-oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxyalkanoic acid | |
| JPH05953A (en) | Cataract prevention and treatment agent | |
| US3821378A (en) | 2-amino-4,6-diphenethylamino-s-triazine as active serum cholesterol lowering agent | |
| JPH0256424A (en) | Liver disease treatment agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |