NL8702294A - PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH SUSTAINABLE DELIVERY. - Google Patents
PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH SUSTAINABLE DELIVERY. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8702294A NL8702294A NL8702294A NL8702294A NL8702294A NL 8702294 A NL8702294 A NL 8702294A NL 8702294 A NL8702294 A NL 8702294A NL 8702294 A NL8702294 A NL 8702294A NL 8702294 A NL8702294 A NL 8702294A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- composition according
- preparation
- hydroxypropylmethylcellulose
- microcrystalline cellulose
- acetylsalicylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
«*«*
Reg.No.127533/ThU/MMReg.No. 127533 / ThU / MM
-Farmaceutische preparaten met aanhoudende afgifte -- Sustained-release pharmaceutical preparations -
De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten met aanhoudende afgifte.The invention relates to sustained-release pharmaceutical preparations.
Er werd verrassenderwijs gevonden, dat men een vast oraal preparaat met aanhoudende afgifte kan bereiden uit de gemakke-5 lijk verkrijgbare en alom aanbevolen excipienten microkristallijne cellulose en hydroxypropylmethylcellulose.It has surprisingly been found that a sustained-release solid oral preparation can be prepared from the readily available and widely recommended excipients microcrystalline cellulose and hydroxypropylmethylcellulose.
Aldus heeft één aspekt van de uitvinding betrekking op een farmaceutisch preparaat met aanhoudende afgifte, dat een farmacologisch aktieve stof bevat, gemengd met a) microkristallijne 10 cellulose en b) hydroxypropylmethylcellulose, waarbij de gewichtsverhouding van a) tot b) tenminste 1:1 is, met dien verstande , dat,als de aktieve stof geen acetylsalicylzuur in vrije vorm of zoutvorm is, dé aktieve stof ook met voorverstijfseld zetmeel vermengd is.Thus, one aspect of the invention relates to a sustained-release pharmaceutical composition containing a pharmacologically active substance mixed with a) microcrystalline cellulose and b) hydroxypropylmethylcellulose, the weight ratio of a) to b) being at least 1: 1, with the proviso that, if the active substance is not acetylsalicylic acid in free form or salt form, the active substance is also mixed with pre-gelatinized starch.
Een ander aspekt van de uitvinding heeft betrekking 15 op een werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met aanhoudende afgifte,waarbij men een farmacologisch aktieve stof en a) microkristallijne cellulose en b) hydroxypropylmethylcellulose mengt bij een gewichtsverhouding van a) en b) van tenminste 1:1, met dien verstande,dat als aktieve stof geen acetylsalicylzuur in vrije 20 vorm of zoutvorm is, de aktieve stof ook met voorverstijfseld zetmeel vermengd is.Another aspect of the invention relates to a method of preparing a sustained-release pharmaceutical composition comprising mixing a pharmacologically active substance and a) microcrystalline cellulose and b) hydroxypropylmethylcellulose at a weight ratio of a) and b) of at least 1: 1, with the proviso that as the active substance is not acetylsalicylic acid in free form or salt form, the active substance is also mixed with pre-gelatinized starch.
Men kan een groot aantal uiteenlopende farmacologisch aktieve stoffen (hierna "middelen") gebruiken.Deze kunnen in water oplosbare of in water onoplosbare verbindingen 25 omvatten. De middelen kunnen vochtgevoelig zijn of niet. De dosis van het middel kan binnen wijd uiteenliggende grenzen variëren.A wide variety of pharmacologically active substances (hereinafter "agents") can be used. These may include water-soluble or water-insoluble compounds. The agents can be moisture sensitive or not. The dose of the agent may vary within widely varying limits.
Representatieve aktieve stoffen zijn bijvoorbeeld analgetica, antipyretica, antiinflammatoire middelen, antihistaminica, antihypertensiva, vasodilatoren, tranquillizers, 30 antidepressiva, neuroleptica, vasoconstrictoren, anti-convulsiva, antiasthmatica, enz.Representative active agents include, for example, analgesics, antipyretics, antiinflammatory agents, antihistamines, antihypertensives, vasodilators, tranquilizers, antidepressants, neuroleptics, vasoconstrictors, anti-convulsants, antiasthmatics, etc.
De uitvinding wordt toegelicht met onderstaande voorbeelden, die betrekking hebben op acetylsalicylzuur (hierna ASA), maar ze is natuurlijk van toepassing op elke aktieve 35 stof.The invention is illustrated by the examples below which relate to acetylsalicylic acid (hereinafter ASA), but of course it applies to any active substance.
Het ASA verkeert bij voorkeur in de vorm van het vrije zuur.Eventueel kan het verkeren in de vorm van een zout, bijvoorbeeld een natrium- of calciumzout. Het ASA verkeert 870 L; * - 2 - bij voorkeur in de vorm van fijne kristallen, bijvoorbeeld van een deeltjesgrootte van minder dan 40 mesh, bijvoorbeeld 5-40 mesh.The ASA is preferably in the form of the free acid, and may also be in the form of a salt, for example, a sodium or calcium salt. The ASA is in 870 L; * - 2 - preferably in the form of fine crystals, for example of a particle size of less than 40 mesh, for example 5-40 mesh.
Bij voorkeur bedraagt het gemiddelde polymerisatiegetal van de microcellulose 200-2000, bij voorkeur 200-5 300. Het gemiddelde molecuulgewicht bedraagt bij voorkeur 20.000- t00.000, bijvoorbeeld 30.000-50.000. De gemiddelde deeltjesgrootte bedraagt bij voorkeur 5-140 micron. De deeltjesgrootte bedraagt bij voorkeur 20-100 micron , bijvoorbeeld tot 80 micron. Het soortelijk gewicht kan goed 1,40-1,60 zijn. Men kan de microkristallijne cellu-10 lose goed verkrijgen door mechanische behandeling van op glucose gebaseerde polysacchariden, bijvoorbeeld originele cellulose, eventueel met behandeling met zuur.Preferably, the average polymerization number of the microcellulose is 200-2000, preferably 200-5, 300. The average molecular weight is preferably 20,000-4,000,000, for example 30,000-50,000. The average particle size is preferably 5-140 microns. The particle size is preferably 20-100 microns, for example up to 80 microns. The specific gravity may well be 1.40-1.60. The microcrystalline cellulose can be obtained well by mechanical treatment of glucose-based polysaccharides, for example original cellulose, optionally with acid treatment.
Voorkeursvormen zijn verkrijgbaar als AVICEL (geregistreerd handelsmerk van FMC Corporation).Preferred forms are available as AVICEL (registered trademark of FMC Corporation).
15 Het methoxygehalte van de hydroxypropyl- methylcellulose kan goed 15-34 gew.% bedragen, bij voorkeur 19-30 gew.%, in het bijzonder 19-24 gew.%. Bij voorkeur bedraagt het hydroxypropylgehalte 4-32 gew.%, liever 4-12 gew.%.The methoxy content of the hydroxypropylmethylcellulose may well be 15-34% by weight, preferably 19-30% by weight, especially 19-24% by weight. Preferably, the hydroxypropyl content is 4-32% by weight, more preferably 4-12% by weight.
De viscositeit van de hydroxypropylmethyl-20 cellulose bedraagt goed 15-50.000 cps (gebaseerd op een 2 gew % oplossing in water van 20°C) bijvoorbeeld 4000-50.000 cps.The viscosity of the hydroxypropylmethyl-20 cellulose is good 15-50,000 cps (based on a 2 wt% aqueous solution of 20 ° C), for example 4000-50,000 cps.
Het gemiddelde molecuulgewicht kan goed 20.000-200.000 zijn, bijvoorbeeld 90.000-130.000.The average molecular weight may well be 20,000-200,000, for example 90,000-130,000.
Voorkeursvormen van hydroxypropylmethyl-25 cellulose zijn verkrijgbaar onder de namen Methocel A, K en E vanPreferred forms of hydroxypropylmethyl-25 cellulose are available under the names Methocel A, K and E of
Dow Chemical Company Michigan.Dow Chemical Company Michigan.
Bij voorkeur bedraagt de gewichtsverhouding van microkristallijne cellulose tot hydroxypropylmethylcellulose 10:1 tot 1:1, bijvoorbeeld 3:1 tot 1:1 , in het bijzonder 3:1 tot 2:1. 50 Bij voorkeur bedraagt de gewichtsverhouding van microkristallijne cellulose tot middel 1:5 tot 1:10, bijvoorbeeld 1:6 tot 1:7,5, in het bijzonder 1:6,5 tot 1:7. Er kan goed voorverstijfseld zetmeel aanwezig zijn. Het zetmeel kan goed tot een hoeveelheid van 5-25 gew.%, bijvoorbeeld 10-20 gew.% in koud water 35 oplosbaar zijn. Het voorverstijfselde zetmeel kan goed worden bereid door zetmeel, bij voorkeur maïszetmeel ( gebaseerd op 80% amylopectine-resten en 20% amyloseresten ) zodanig te laten reageren, dat de 87 0 2 4 ψ ' - 3 - waterstofbinding tussen de daarin aanwezige amylose- en amylopecti-neresten wordt verbroken. Het produkt kan goed 60-85 gew.% maïszetmeel bevatten,terwijl de rei vrije amylose en amylopectine is.Preferably, the weight ratio of microcrystalline cellulose to hydroxypropylmethylcellulose is 10: 1 to 1: 1, for example 3: 1 to 1: 1, especially 3: 1 to 2: 1. Preferably, the weight ratio of microcrystalline cellulose to agent is 1: 5 to 1:10, for example 1: 6 to 1: 7.5, in particular 1: 6.5 to 1: 7. Good pre-gelatinized starch may be present. The starch may well be soluble in cold water up to an amount of 5-25% by weight, for example 10-20% by weight. The pre-gelatinized starch can be well prepared by reacting starch, preferably corn starch (based on 80% amylopectin residues and 20% amylose residues), such that the 87 0 2 4 ψ '- 3 - hydrogen bond between the amylose and amylopectin residues are broken. The product may well contain 60-85% by weight of corn starch, while the pure is free amylose and amylopectin.
Bij voorkeur bedraagt de gewichtsverhouding 5 van voorgestijfseld zetmeel tot hydroxypropylmethylcellulose 1:1 tot 1:5, bijvoorbeeld 1:2.Preferably, the weight ratio of pre-starched starch to hydroxypropylmethylcellulose is 1: 1 to 1: 5, for example 1: 2.
Er kunnen natuurlijk andere excipienten aanwezig zijn. Deze excipienten kunnen de excipienten zijn , die men gewoonlijk in farmaceutische preparaten gebruikt, zoals anti-10 frictiemiddelen, bijvoorbeeld smeermiddelen, zoals stearinezuur of magnesiumstearaat en glijmiddelen, zoals siliciumdioxyde, antikleef-mxddelen, oplosbare vulmiddelen , zoals lactose, smaakstoffen en kleurstoffen .Of course, other excipients may be present. These excipients can be the excipients commonly used in pharmaceutical preparations, such as anti-friction agents, for example, lubricants, such as stearic acid or magnesium stearate, and lubricants, such as silicon dioxide, non-stick materials, soluble fillers, such as lactose, flavors, and dyes.
De gewichtsverhouding van middel tot alle 15 andere aanwezige excipienten kan goed 0,2:1 tot 0,4:1 zijn, bijvoorbeeld 2:1 tot 4:1. Het hydroxypropylmethylcellulosegehalte kan goed 5-10% van het totale gewicht zijn, bijvoorbeeld 6-9 %, in het bijzonder 6,5 of 8,5%.The weight ratio of agent to all other excipients present may well be 0.2: 1 to 0.4: 1, for example 2: 1 to 4: 1. The hydroxypropylmethylcellulose content may well be 5-10% of the total weight, for example 6-9%, in particular 6.5 or 8.5%.
Het farmaceutische preparaat verkeert hij 20 voorkeur in vaste vorm. Bij voorkeur verkeert het in een doseereen-heidsvorm. Het kan goed de vorm van een tablet hebben.The pharmaceutical preparation is preferably in solid form. Preferably it is in a dosage unit form. It may well be in the form of a tablet.
De hoeveelheid ASA per doseereenheid kan goed 300-400 mg of 600-700 mg bedragen. Dergelijke farmaceutische preparaten kunnen volgens in de techniek welbekende methoden worden 25 bereid.The amount of ASA per dosage unit may well be 300-400 mg or 600-700 mg. Such pharmaceutical preparations can be prepared by methods well known in the art.
Tabletten worden bij voorkeur samengeperst tot een hardheid van 8-12 kilopond (gebaseerd op de Heberleinmethode).Tablets are preferably compressed to a hardness of 8-12 kilopounds (based on the Heberlein method).
De biobeschikbaarheid van de preparaten van de uitvinding kan op gebruikelijke wijze worden bepaald.The bioavailability of the compositions of the invention can be determined in a conventional manner.
30 Bij een proef dient men bijvoorbeeld far maceutische ASA-preparaten van de uitvinding toe om 7 uur s’morgens, 3 uur s middags , 11 uur s avonds of om 7 uur s morgens en 7 uur 1s avonds. Men dient ASA-preparaten met onmiddellijke afgifte als referentiepreparaten toe om 7 uur's morgens, 11 uur's morgens, 3 uur 35 *s middags , 7 uur's avonds en 11 uur's avonds.For example, in a trial, pharmaceutical ASA compositions of the invention are administered at 7 am, 3 pm, 11 pm, or 7 am and 7 pm. Immediate-release ASA preparations are given as reference preparations at 7:00 am, 11:00 am, 3:35 pm, 7:00 pm and 11:00 pm.
Vrij en totaal salicylzuur (SA) kunnen op gebruikelijke wijze worden gemeten door hogedrukvloeistpfchromato- a?o 'l : η ft - 4 - grafie (HPLC) (nagenoeg volgens Hamson et al, J. Pharm. Sci.(1980) 69 1268).Free and total salicylic acid (SA) can be measured in a conventional manner by high pressure liquid chromatography: η ft -4 -graphy (HPLC) (substantially according to Hamson et al, J. Pharm. Sci. (1980) 69 1268) .
Bepalingsmethode vrij SADetermination method free SA
Men neemt gehepariniseerde bloedmonsters.Heparinized blood samples are taken.
Het plasma wordt binnen 15 min. na het nemen van het bloed afgescheiden, in twee porties verdeeld en gebracht in polypropyleenbuizen, die zijn afgesloten met polypropyleenstoppen met kleurcode.The plasma is separated within 15 min after blood draw, aliquoted and placed in polypropylene tubes closed with color-coded polypropylene stoppers.
0,5 ml Monsters worden gedurende enkele minuten aangezuurd met 1 druppel geconcentreerd fosforzuur en 10 geextraheerd met tolueen/ethylacetaat (50:50) . De extracten worden geanalyseerd onder gebruik van omgekeerde fase HPLC met UV-detectie bij 305 mm onder gebruik van 3,4-dimethoxybenzoezuur als interne standaard. De methode geeft een minimum kwantificeerbaar gehalte van 0,1 microgram vrij SA per ml.0.5 ml Samples are acidified with 1 drop of concentrated phosphoric acid for several minutes and extracted with toluene / ethyl acetate (50:50). The extracts are analyzed using reverse phase HPLC with UV detection at 305 mm using 3,4-dimethoxybenzoic acid as an internal standard. The method gives a minimum quantifiable content of 0.1 micrograms of free SA per ml.
1515
Detectiemethode totaal SADetection method total SA
Totaal SA wordt uit urine bepaald als salicylzuur. Telkens werd eai urinemonster van 1 ml met 1 ml geconcentreerd zoutzuur gemengd, afgesloten en 16 uur op 98°C verhit.Total SA is determined from urine as salicylic acid. Each 1 ml urine sample was mixed with 1 ml concentrated hydrochloric acid, sealed and heated at 98 ° C for 16 hours.
2q Men laat het monster afkoelen. Men voegt 1 ml azijnzuurnitril toe, dat de inwendige standaard bevat. De monsters worden aan HPLC-analyse onderworpen en het SA wordt bepaald door ultravioletspectroscopie bij 313 mm.2q The sample is allowed to cool. 1 ml of acetic nitrile containing the internal standard is added. The samples are subjected to HPLC analysis and the SA is determined by ultraviolet spectroscopy at 313 mm.
De proeven op biobeschikbaarheid worden 2^ tenminste 8 dagen voortgezet. Verdere details blijken uit de onder beschreven proeven. De gemeten gemiddelde salicylaatconcentraties tonen een onverwacht grote beschikbaarheid van vrij salicylaat in het bloed uit de farmaceutische preparaten van de uitvinding, in het bijzonder met antiinflammatoire therapeutische spiegels.The bioavailability tests are continued for at least 8 days. Further details are apparent from the tests described below. The measured mean salicylate concentrations show an unexpectedly high availability of free salicylate in the blood from the pharmaceutical compositions of the invention, especially with anti-inflammatory therapeutic levels.
2q De proeven als onder beschreven laten zien, dat de ASA-kinetica niet lineair zijn, aangezien de 0-8 uur AUC voor vrij salicylaat voor een dosis van 3,9 g ASA (1300 mg ASA, 3 maal daags toegediend bij proef A) onevenredig hoger is dan voor 2,6 g ASA (1300 mg, 2 maal daags toegediend bij proef B). De urine-25 extractiegegevens laten zien, dat voor doses van 2,6 g ASA en 3,9 g ASA de cumulatieexcretie van totaal SA gelijk en onafhankelijk van de dosis is.2q The tests as described below show that the ASA kinetics are not linear, since the 0-8 hours AUC for free salicylate for a dose of 3.9 g ASA (1300 mg ASA, administered 3 times daily in test A) is disproportionately higher than for 2.6 g ASA (1300 mg, administered twice daily in Trial B). The urine extraction data show that for doses of 2.6 g ASA and 3.9 g ASA, the cumulation excretion of total SA is equal and dose-independent.
Deze resultaten doen vermoeden, dat ; A O : ƒ- ' ' - ei- b-z, v/ ü - 5 - er bij hoge doses ASA , waarbij een antiinflammatoir effekt optreedt, een constante verzadiging optreedt van metabolische wegen (als aangegeven door de van de dosis onafhankelijke cumulatieve urine-excretiewaarden). Er werd gevonden, dat de plasmaconcentratie van vrij SA bij hoge doses SA onevenredig toeneemt met de dosis.These results suggest that; AO: ƒ- '' - egg, v / ü - 5 - at high doses of ASA, with an anti-inflammatory effect, constant saturation of metabolic pathways (as indicated by dose independent cumulative urinary excretion values) . It has been found that the plasma concentration of free SA at high doses of SA increases disproportionately with dose.
Aangenomen wordt, dat dit kan worden toegeschreven aan een combinatie van het effekt van de opruiming van het ongebonden ASA en de verhouding van aan proteïne gebonden SA tot ongebonden SA in plasma.This is believed to be attributable to a combination of the effect of the clearance of unbound ASA and the ratio of protein-bound SA to unbound SA in plasma.
Als het metabolisme verzadigd is moet de opruiming afnemen, maar 10 ... . .If the metabolism is saturated, the clearance should decrease, but 10 .... .
als de protemebinding verzadigd is neemt de opruiming toe. De gestadige concentratie van vrij SA kan dan ook van de grootte van elk van deze twee effekten afhangen.when the prime bond is saturated, the clearance increases. Therefore, the steady concentration of free SA may depend on the size of each of these two effects.
De farmaceutische preparaten van de uitvinding hebben een langere halveringstijd ( bijvoorbeeld meer dan 15 ...The pharmaceutical compositions of the invention have a longer half-life (e.g., more than 15 ...
9 uur ) dan farmaceutische ASA-preparaten met onmiddellijke afgifte.9 hours) then immediate release ASA pharmaceutical formulations.
Bij ASA-preparaten met onmiddellijke afgifte kunnen er grote piek-dalverhoudingen van vrij SA optreden , die perioden kunnen geven van verhoogd metabolisme van SA, wat resulteert in lagere spiegels bij gestadige toestand. De farmaceutische preparaten van de uit- 20 ....In immediate release ASA formulations, large peak to trough ratios of free SA can occur, which may produce periods of increased metabolism of SA, resulting in lower steady-state levels. The pharmaceutical preparations of the ...
vinding geven anderzijds therapeutische concentraties van SA bij lagere dagelijkse doses dan farmaceutische ASA-preparaten met onmiddellijke afgifte en hebben een lagere GI-irriterende potentiaal.invention, on the other hand, provide therapeutic concentrations of SA at lower daily doses than immediate-release pharmaceutical ASA preparations and have a lower GI irritant potential.
De farmaceutische preparaten van de uitvinding kunnen worden toegediend voor alle indicaties ,waarvoor 25 . . . ....The pharmaceutical preparations of the invention can be administered for all indications, for which 25. . . ....
ASA geïndiceerd is, m het bijzonder bij rheumatische pijnen, arthritis, lumbago, neuralgie, neuritis,ischias en bursitis (antiinflammatoir e indicaties ) , koorts en cerebraal ischemische aanvallen.ASA is indicated, especially in rheumatic pains, arthritis, lumbago, neuralgia, neuritis, sciatica and bursitis (anti-inflammatory indications), fever and cerebral ischemic attacks.
Voor antiinflammatoire indicaties is 30 een dosis van 600-1300, bijvoorbeeld 650-1300 mg ASA , elke 8 tot 12 uur voldoende . In aanmerking komende dagelijkse doses bedragen 2,6-3,9 g. Analgetisch en antipyretisch geïndiceerde doses bedragen 300-700 mg, bijvoorbeeld 325-650 mg. Voor rheumatische koorts kunnen dagelijkse doses van 100 mg ASA/kg lichaamsgewicht kunnen 35 . ...For anti-inflammatory indications, a dose of 600-1300, eg 650-1300 mg ASA, every 8 to 12 hours is sufficient. Eligible daily doses are 2.6-3.9 g. Analgesic and antipyretically indicated doses are 300-700 mg, for example 325-650 mg. For rheumatic fever, daily doses of 100 mg ASA / kg body weight can be 35. ...
worden gegeven m deeldoses elke 8 tot 12 uur , ter bestrijding van pijn, zwelling en koorts. Voor cerebraal ischemische aanvallen is een geïndiceerde dosis 650 mg elke 12 uur.are given in partial doses every 8 to 12 hours to relieve pain, swelling and fever. For cerebral ischemic attacks, an indicated dose is 650 mg every 12 hours.
'•70 2 29 4 ♦ *> - 6 -'• 70 2 29 4 ♦ *> - 6 -
Een ander aspekt van de uitvinding heeft betrekking op een oraal vast farmaceutisch preparaat, dat tenminste 300 mg acetylsalicylzuur in een vorm met aanhoudende afgifte bevat en in de gestadige toestand bij toediening van 5 een dagelijkse acetylsalicylzuurdosis van 2,6 g in deeldoses 2 of 3 maal daags een aanzienlijk hogere bloedplasmaconcentratie van vrij salicylzuur geeft dan wordt verkregen bij toediening van acetylsalicylzuurtabletten met onmiddellijke afgifte, die bij dezelfde dagelijkse dosis elke 4 uur in deeldoses worden gegeven.Another aspect of the invention relates to an oral solid pharmaceutical preparation containing at least 300 mg of acetylsalicylic acid in a sustained release form and in the steady state upon administration of a daily dose of 2.6 g acetylsalicylic acid in divided doses 2 or 3 times gives a significantly higher blood plasma concentration of free salicylic acid on a daily basis than is obtained when immediate-release acetylsalicylic acid tablets are administered, given in divided doses every 4 hours at the same daily dose.
Het farmaceutische preparaat kan goed 300-700 mg ASA bevatten en heeft een oplossnelheid bij 37°C in water van 15-40% in 1 uur en niet minder dan 70% na 8 uur.The pharmaceutical preparation can well contain 300-700 mg ASA and has a dissolution rate at 37 ° C in water of 15-40% in 1 hour and no less than 70% after 8 hours.
Bij voorkeur wordt in 1 uur 20-35% afgegeven. Na 8 uur is liefst 70-90%, bijvoorbeeld 80-90% afgegeven. ^ De volgende voorbeelden lichten de uit vinding toe.Preferably 20-35% is released in 1 hour. After 8 hours, no less than 70-90%, for example 80-90%, is released. The following examples illustrate the invention.
In de voorbeelden geldt het volgende:In the examples, the following applies:
Microkristallijne cellulose heeft een molecuulgewicht van 30.000-50.000, een gemiddelde deeltjesgrootte 20 van 30-100 micron, een soortelijk gewicht van 1,55 en een klop- volume van 0,30-0,80. Het gebruikte materiaal was Avicel PH 102 (geregistreerd handelsmerk ) verkrijgbaar bij FMC Corporation,Microcrystalline cellulose has a molecular weight of 30,000-50,000, an average particle size of 30-100 microns, a specific gravity of 1.55 and a whipping volume of 0.30-0.80. The material used was Avicel PH 102 (registered trademark) available from FMC Corporation,
Marcus Hook , USA. Het voldoet aan de specificaties, die voor microkristallijne cellulose worden gegeven in USP/National 25 Formulary XXI.Marcus Hook, USA. It meets the specifications given for microcrystalline cellulose in USP / National 25 Formulary XXI.
Hydroxypropylmethylcellulose 2208 heeft een over het aantal gemiddeld molecuulgewicht van 120.000, een viscositeit van ongeveer 15.000 cps , een methoxylgehaltevan 19-24 gew.% en een hydroxypropylgehalte van 4- 12 gew.%. Men 20 gebruikte Methocel K15M Premium (geregistreerd handelsmerk) verkrijgbaar bij Dow Chemical Company Michigan USA. Het voldoet aan de specificaties, die voor hydroxypropylmethylcellulose 2208 worden gegeven in USP XXI.Hydroxypropylmethylcellulose 2208 has an number average molecular weight of 120,000, a viscosity of about 15,000 cps, a methoxyl content of 19-24 wt%, and a hydroxypropyl content of 4-12 wt%. Methocel K15M Premium (registered trademark) was used available from Dow Chemical Company Michigan USA. It meets the specifications given for hydroxypropylmethylcellulose 2208 in USP XXI.
Voorverstijfseld zetmeel is een gemodi-ficeerd maïszetmeel en bevat 5% amylose, 15% amylopectme en 80% niet gemodificeerd maïszetmeel. Het is gedeeltelijk oplosbaar in koud water. Het gebruikte materiaal was Starch 1500 (geregistreerd handelsmerk ) verkrijgbaar bij Colorcon Inc., West Point, 8702294 EU 0 118 933 - 7 -Pre-gelatinized starch is a modified corn starch and contains 5% amylose, 15% amylopectm and 80% unmodified corn starch. It is partially soluble in cold water. The material used was Starch 1500 (registered trademark) available from Colorcon Inc., West Point, 8702294 EU 0 118 933 - 7 -
Pennsylvania, USA. Het voldoet aan de specificaties, die voor voorverstijfseld zetmeel worden gegeven in USP/National Formulary XXI.Pennsylvania, USA. It meets the specifications given for pre-gelatinized starch in USP / National Formulary XXI.
Colloidaal siliciumdioxydewas Cab-O-Sil (geregistreerd handelsmerk), verkrijgbaar bij Cabot Corporation , 5 Boston, Mass. USA. Het voldoet aan de specificaties, die worden gegeven in ISP/National Formulary XXI.Colloidal Silicon Dioxide Wax Cab-O-Sil (Registered Trademark), available from Cabot Corporation, 5 Boston, Mass. USA. It meets the specifications, which are given in ISP / National Formulary XXI.
Het gebruikte ASA zijn 40 mesh kristallen. Het preparaat met onmiddellijke afgifte, dat als referentie werd gebruikt bij de proeven op biobeschikbaarheid, was Aspirine van 10 Bayer (geregistreerd handelsmerk).The ASA used are 40 mesh crystals. The immediate release formulation used as a reference in the bioavailability tests was Aspirin from 10 Bayer (registered trademark).
Verdere specificaties omtrent bovenstaande produkten kan men vinden in de brochures van de fabrikanten en in Lexikon der Hilfsstoffe door H.P. Fiedler, Second Edition 1981, Editio Cantor, Aulendorf, West-Duitsland.Further specifications regarding the above products can be found in the brochures of the manufacturers and in Lexikon der Hilfsstoffe by H.P. Fiedler, Second Edition 1981, Editio Cantor, Aulendorf, West Germany.
15 Alle andere gebruikte bestanddelen voldoen aan de specificaties, die zijn neergelegd in de USP XXI.15 All other components used meet the specifications laid down in the USP XXI.
Voorbeeld I: 325 mg ASA-tabletten mg/tablet 20 ASA 325,000Example I: 325 mg ASA Tablets mg / tablet 20 ASA 325,000
Microkristallijne cellulose 47,500Microcrystalline cellulose 47,500
Hydroxypropylmethylcellulose 27,625Hydroxypropylmethylcellulose 27,625
Voorverstijfseld zetmeel 22,100 25 Stearinezuur 2,125Pre-gelatinized starch 22,100 25 Stearic acid 2,125
Colloidaal siliciumdioxyde 0,650Colloidal silicon dioxide 0.650
Men bereidt als volgt een lading voor het vervaardigen van 1 miljoen tabletten.A batch is prepared as follows to produce 1 million tablets.
^ Bovenstaande hoeveelheden worden vermenig vuldigd met 1 miljoen en men gebruikt bijvoorbeeld 325 kg acetylsalicylzuur. Men mengt 50 kg acetylsalicylzuur met het siliciumdioxyde. Het overige acetylsalicylzuur, hydroxypropylmethylcellulose , siliciumdioxyde/acetylsalicylzuurmengsel, microkristallijne cellulose en voorverstijfseld zetmeel worden afwisselend ingebracht in 35 . 3 een tweelingschaalmenger van 30 ft . Het mengen duurt 15 minuten.The above amounts are multiplied by 1 million and 325 kg of acetylsalicylic acid are used, for example. 50 kg of acetylsalicylic acid are mixed with the silicon dioxide. The remaining acetylsalicylic acid, hydroxypropylmethylcellulose, silica / acetylsalicylic acid mixture, microcrystalline cellulose and pre-gelatinized starch are alternately introduced into 35. 3 a twin bowl mixer of 30 ft. Mixing takes 15 minutes.
40 kg Mengsel wordt verwijderd. Het overblijvende mengsel wordt door een 20 mesh (opening 1,00 mm , draadmiddellijn 0,63 mm) ro'estvrij- * 7 0 2 i:^.· - 8 - stalen zeef op een oscillerende granulator geleid. De 40 kg ongezeefd mengsel en het stearinezuur worden 5 min. gemengd, gezeefd door een 20 mesh roestvrijstalen zeef als boven beschreven met een oscillerende granulator en met het eerder gezeefde mengsel gemengd. Het mengen 5 duurt 15 min. onder gebruik van een tuimelwerking ter verkrijging van een granulaat. Het granulaat wordt daarna tot tabletten verwerkt op een roterende tabletpers. Tabletgewicht 425 mg. Dikte 4,68-4,85 mm. Hardheid 8-12 kilopond (Heberleinmethode ).40 kg of mixture is removed. The remaining mixture is passed through a 20 mesh (aperture 1.00 mm, wire diameter 0.63 mm) rust-free steel screen on an oscillating granulator. The 40 kg unsieved mixture and the stearic acid are mixed for 5 min, sieved through a 20 mesh stainless steel sieve as described above with an oscillating granulator and mixed with the previously sieved mixture. Mixing takes 15 minutes using a tumbling action to obtain a granulate. The granulate is then processed into tablets on a rotary tablet press. Tablet weight 425 mg. Thickness 4.68-4.85 mm. Hardness 8-12 kilopounds (Heberlein method).
10 Afgifte in oplossing(gemiddeld 6 tabletten) aan water bij 37°C:10 Delivery in solution (on average 6 tablets) to water at 37 ° C:
Procent afgifte ASA Partij 1 Partij 2 15 1 uur 23,1 30,3 2 uur 39,4 45,4 3 uur 51,2 57,0 4 uur 61,4 65,9 6 uur 72,5 76,5 20 8 uur 80,7 86,6 12 uur 87,1 93,6Percent delivery ASA Lot 1 Lot 2 15 1 hour 23.1 30.3 2 hours 39.4 45.4 3 hours 51.2 57.0 4 hours 61.4 65.9 6 hours 72.5 76.5 20 8 hour 80.7 86.6 12 hours 87.1 93.6
Voorbeeldii; 650 mg ASA tablettenExampleii; 650 mg ASA tablets
Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld X vervaardigt men tabletten, die elk bevatten: 25 mg/tablet ASA 650,000In an analogous manner as described in Example X, tablets are prepared, each containing: 25 mg / tablet ASA 650,000
Mircokristallijne cellulose 95,000Microcrystalline cellulose 95,000
Hydroxypropylmethylcellulose 55,25 30 Vóórverstijfseld zetmeel 44,20Hydroxypropylmethylcellulose 55.25 30 Pre-gelatinized starch 44.20
Stearinezuur 4,25Stearic acid 4.25
Colloidaal siliciumdioxyde 1,30Colloidal silicon dioxide 1.30
De grootte van de lading is voor 500.000 tabletten.De resulterende tabletten hebben elk een gewicht van 35 850 mg en een dikte van 6,25 - 6,40 mm.The loading size is for 500,000 tablets. The resulting tablets each have a weight of 35 850 mg and a thickness of 6.25 - 6.40 mm.
Afgifte in oplossing (gemiddeld 6 tabletten) aan water bij 37°C: . &7Q2iv.Release in solution (6 tablets on average) to water at 37 ° C:. & 7Q2iv.
- 9 -- 9 -
Procent afgifte ASA Partij 1 Partij 2 1 uur 21,5 26,8 2 uur 34,4 39,9 5 3 uur 44,2 49,8 4 uur 53,4 57,7 6 uur 66,1 69,0 8 uur 75,7 77,1 12 uur 86,9 85,7 10Percentage of ASA delivery Lot 1 Lot 2 1 hour 21.5 26.8 2 hours 34.4 39.9 5 3 hours 44.2 49.8 4 hours 53.4 57.7 6 hours 66.1 69.0 8 hours 75.7 77.1 12 hours 86.9 85.7 10
Proef A:Trial A:
Biobeschikbaarheid in gestadige toestand van 1300 mg ASA volgens de uitvinding, drie maal daags toegediendSteady state bioavailability of 1300 mg ASA according to the invention, administered three times a day
Het farmaceutische preparaat van de uitvin-15 ding, beschreven in voorbeeld II ( 650 mg ASA-tablet) werd in een dosis van 2 tabletten toegediend aan 12 gezonde mannelijke vrijwilligers om 7 uur fs ochtends , 3 uur 's midddags en 11 uur 's avonds op dagen 1-8 en om 7 uur 's ochtends op dag 9. De totale dagelijkse dosis was 3,9 g ASA .The pharmaceutical composition of the invention described in Example II (650 mg ASA tablet) was administered in a dose of 2 tablets to 12 healthy male volunteers at 7 a.m., 3 p.m. and 11 a.m. evening on days 1-8 and 7am on day 9. The total daily dose was 3.9 g ASA.
20 Een preparaat met onmiddellijke afgifte werd in een dosis van 325 mg tabletten elke 4 uur vanaf 7 uur 's ochtends tot 11 uur te avonds op dagen 1-8 en om 7 uur 's ochtends en 11 uur te ochtends op dag 9. De totale dagelijkse dosis was 3,25 g ASA.An immediate-release preparation was administered in a dose of 325 mg tablets every 4 hours from 7 a.m. to 11 p.m. on days 1-8 and at 7 a.m. and 11 a.m. on day 9. The total daily dose was 3.25 g ASA.
Elke persoon ontving de twee preparaten 25 tijdens een 9 dagen durend onderzoek volgens een willekeurige volgorde. De uitspoelperiode aan het einde van het onderzoek bedroeg 6 dagen.Each person received the two preparations in a random order over a 9 day study. The washout period at the end of the study was 6 days.
Men nam bloedmonsters op dag 8 om 7 uur 's ochtends (predosis) en om 11 uur 's ochtends (predosis) en op dag 30 9 om 7 uur's ochtends (predosis) en 1,2,3,4(predosis ‘in het geval van het preparaat met onmiddellijke afgifte), 5,6,8,10 en 12 uur na toediening van geneesmiddel om 7 uur 's ochtends.Blood samples were taken on day 8 at 7 a.m. (predose) and at 11 a.m. (predose) and on day 30 9 at 7 a.m. (predose) and 1,2,3,4 (predose) in the case of the immediate-release preparation), 5,6,8,10 and 12 hours after drug administration at 7 a.m.
Statistische evaluatie voor beide preparaten op dagen 8 en 9 wees erop, dat beide in de gestadige toestand 35 verkeerden op de 9e dag van het onderzoek op biobeschikbaarheid.Statistical evaluation for both preparations on days 8 and 9 indicated that both were in steady state on the 9th day of the bioavailability study.
De resultaten, die werden verkregen voor de meting van vrij plasmasalicylaat in het bloed waren als volgt ê7 0 i c. « ·· - 10 - (Referentie = preparaat met onmiddellijke afgifte) :The results obtained for the measurement of free plasma salicylate in the blood were as follows. «--· - 10 - (Reference = immediate release preparation):
Resultaten:Results:
Dag 9(gestadige toestand) 5 Gemiddelde plasmasalicylaatconcentra- ties ()ig (ml)Day 9 (steady state) 5 Mean plasma salicylate concentrations () ig (ml)
Tijdstip monster 3,9 g/dag 3,25 g/dag (uur) Voorbeeld II Referentie 2 x 650 mg q8h 2 x 325 mg q4h 10 0 . 113,90+56,14* 56,29 ± 36,90 1.00 117,91 ± 56,02 * 68,55 ± 37,07 2.00 114,17 ± 57,27 * 72,53 1 31,12 3.00 118,58 ± 61,07 * 68,54 ± 39,81 15 4,00 117,15 ± 59,25 * 54,49 ± 32,29 5.00 115,66 1 58,85 * 67,02 ± 27,50 6.00 111,82157,34* 64,28+21,55 8.00 94,20 ± 57,19 * 54,57 ± 29,53 10,00 82,82149,36* 41,94+26,46 20 12,00 68,11 1 52,07 * 30,02 + 23,23 * . .....Sample time 3.9 g / day 3.25 g / day (hour) Example II Reference 2 x 650 mg q8h 2 x 325 mg q4h 10 0. 113.90 + 56.14 * 56.29 ± 36.90 1.00 117.91 ± 56.02 * 68.55 ± 37.07 2.00 114.17 ± 57.27 * 72.53 1 31.12 3.00 118, 58 ± 61.07 * 68.54 ± 39.81 15 4.00 117.15 ± 59.25 * 54.49 ± 32.29 5.00 115.66 1 58.85 * 67.02 ± 27.50 6.00 111 .82 157.34 * 64.28 + 21.55 8.00 94.20 ± 57.19 * 54.57 ± 29.53 10.00 82.82 149.36 * 41.94 + 26.46 20 12.00 68. 11 1 52.07 * 30.02 + 23.23 *. .....
De twee preparaten verschillen statistisch bij een niveau van 5% of meer.The two preparations differ statistically at a level of 5% or more.
25 .....25 .....
Farmacokmetische indices voor salicylaat in gestadige toestand ( dag 9)Pharmacological indices for steady state salicylate (Day 9)
Voorbeeld 2 Referentie 2 x 650 mg q8h 2 x 325 mg q4h 30 0 - 8 uur AUC (pg-uur/ml) 902,35 1 456,88* 510,26 1 227,46 cmax (jig/ml) 128,00 1 60,54* 83,81 1 33,20 ^max (uur) 3,08 1 1,51 3,42 + 1,88 1/2 (uur) 10,15 1 5,38* 5,00 + 2,37*Example 2 Reference 2 x 650 mg q8h 2 x 325 mg q4h 30 0 - 8 hours AUC (pg-hour / ml) 902.35 1 456.88 * 510.26 1 227.46 cmax (jig / ml) 128.00 1 60.54 * 83.81 1 33.20 ^ max (hours) 3.08 1 1.51 3.42 + 1.88 1/2 (hours) 10.15 1 5.38 * 5.00 + 2 , 37 *
Kei (uur-1)1) 0,09 1 0,04 0,17 1 0,09* 35 *Kei (hour-1) 1) 0.09 1 0.04 0.17 1 0.09 * 35 *
Statistisch verschillend bij een niveau van 5% of meer *Berekening op getallen na tweede dosis 1) Eliminatieconstante • % ? 0 2 2 9 4 - 11 -Statistically different at a level of 5% or more * Calculation of numbers after second dose 1) Elimination constant •%? 0 2 2 9 4 - 11 -
Relatief O - 8 uur AÜG (%) 177,26 ± 57,61Relative O - 8 hours AÜG (%) 177.26 ± 57.61
Relatief C (Z) 153,18 ± 47,92 max ’Relative C (Z) 153.18 ± 47.92 max "
Evaluatie van resultaten 5 Statistische evaluatie van plasmasalicylaat- cöncentraties in gestadige toestand onder gebruik van passende statistische proeven (gepaarde t—proeven) toonde aanzienlijk hogere plasmaconcentraties voor het preparaat van voorbeeld II aan op elk tijdstip . De toeneming in vrij salicilaatgehalte in plasma is 10 groter dan voorspeld , zelfs indien een 3,9 g dosis van het referentie- preparaat was toegediend. Statistische evaluatie toonde aan, dat de gemiddelde 0-8 uur AUC en de gemiddelde C significant hoger waren voor het preparaat van voorbeeld II. Instelling van de gemiddelde 0-8 uur AUC op een 3,9 g dosis voor elk produkt geeft een 15 geschatte relatieve biobeschikbaarheid van het preparaat van voor beeld II van de uitvinding van 147% van die van het referentieprodukt. Het preparaat van voorbeeld II van de uitvinding vertoonde een significant langere halfwaardetijd en kleinere . De totale salicylaatconcentratie in urine werd op dag 9 gemeten over 24 uur .Evaluation of Results Statistical evaluation of steady-state plasma salicylate concentrations using appropriate statistical tests (paired t-tests) showed significantly higher plasma concentrations for the preparation of Example II at each time point. The increase in plasma free salicilate content is greater than predicted, even if a 3.9 g dose of the reference preparation was administered. Statistical evaluation showed that the mean 0-8 hours AUC and the mean C were significantly higher for the preparation of Example II. Setting the mean 0-8 hours AUC to a 3.9 g dose for each product gives an estimated relative bioavailability of the preparation of Example II of the invention of 147% of that of the reference product. The preparation of Example II of the invention showed a significantly longer half-life and smaller. Total salicylate concentration in urine was measured over 24 hours on Day 9.
20 De voor het preparaat van voorbeeld II verkregen waarden waren 1488,42 ± 531,08 mg en voor het referentiepreparaat 1265,97 ±572,16 rag. Deze waarden zijn gelijk.The values obtained for the preparation of Example II were 1488.42 ± 531.08 mg and for the reference preparation 1265.97 ± 572.16 rag. These values are equal.
Proef B; 25 Biobeschikbaarheid in gestadige toestand van 300 mg ASA volgens de uitvinding, twee maal daags toegediendTest B; Steady-state bioavailability of 300 mg ASA according to the invention, administered twice daily
Het preparaat van voorbeeld II (650 mgASA-tablet) werd in een dosis van twee tabletten toegediend aan zes gezonde mannelijke vrijwilligers. Drie van hen hadden de bovenge- 30 noemde proef A afgewerkt door om 7 uur 's ochtends en 7 uur- 's avonds gedurende 8 dagen en een einddosis om 7 uur‘s ochtends op dag 9 in te nemen. De totale dagelijkse dosis ASA was 2,6 g. Het gebruiksvoorschrift was hetzelfde als boven besproken,behalve dat nu een lagere dosis werd gebruikt.The preparation of Example II (650 mgASA tablet) was administered at a dose of two tablets to six healthy male volunteers. Three of them had completed the aforementioned Trial A by taking at 7 a.m. and 7 p.m. for 8 days and taking a final dose at 7 a.m. on Day 9. The total daily dose of ASA was 2.6 g. The instructions for use were the same as discussed above, except that a lower dose was now used.
35 Statistische evaluatie op dag 8 en dag 9 wees erop, dat de gestadige toestand op dag 9 was bereikt.Statistical evaluation on days 8 and 9 indicated that the steady state had been reached on day 9.
... 870 2 294 Λ % - 12 -... 870 2 294 Λ% - 12 -
De resultaten, die tot 12 uur na inneming van geneesmiddel werden verkregen, worden onder gegeven:Results obtained up to 12 hours after drug intake are given:
Dag 9 (gestadige toestand) 5 gemiddelde plasmasalicylaatconcen-Day 9 (steady state) 5 mean plasma salicylate concentric
Tijdstip monster tratie (pg/ml) (uur) 2 x 650 mg q 12 h 0 49,70 ± 21,16 10 1.0 54,82 ± 22,75 2.0 58,72 ± 22,53 3.0 62,19 + 23,31 4.0 59,90 ± 23,18 5.0 55,87 ± 25,84 6.0 55,18 + 22,04 8.0 47,22 ± 24,77 10.0 42,98 ± 24,19 12.0 34,72 ± 20,09 20Time of sample sample (pg / ml) (h) 2 x 650 mg q 12 h 0 49.70 ± 21.16 10 1.0 54.82 ± 22.75 2.0 58.72 ± 22.53 3.0 62.19 + 23, 31 4.0 59.90 ± 23.18 5.0 55.87 ± 25.84 6.0 55.18 + 22.04 8.0 47.22 ± 24.77 10.0 42.98 ± 24.19 12.0 34.72 ± 20.09 20
De 0 - 8 uur AUC werd berekend als 446 ± 182,46 pg-uur/ml. ^max was 64,11 ± 21,78 (jag/ml).The 0-8 hours AUC was calculated as 446 ± 182.46 pg-hours / ml. ^ max was 64.11 ± 21.78 (jag / ml).
De resultaten wijzen erop, dat de dosis van 2,6 g ASA, gegeven als een dosis van 1300 mg ASA 2 maal daags 25 in een preparaat volgens de uitvinding plasmaspiegels van vrij salicylaat geeft , die vergelijkbaar zijn met die, welke worden verkregen met een preparaat met onmiddellijke afgifte in een dosis van 3,25 g ASA, gegeven als een dosis van 650 mg ASA 5 maal daags.The results indicate that the dose of 2.6 g ASA given as a dose of 1300 mg ASA 2 times daily in a composition according to the invention produces plasma levels of free salicylate comparable to those obtained with a immediate-release preparation in a dose of 3.25 g ASA, given as a dose of 650 mg ASA 5 times daily.
De totale SA-concentraties in urine wor- 30 den ook gemeten over een periode van 24 uur. Het cumulatieve totaal SA was 1322 ± 162 mg. Deze waarde is gelijk aan de bij proef A gevonden waarden.Total SA concentrations in urine are also measured over a 24 hour period. The cumulative total SA was 1322 ± 162 mg. This value is equal to the values found in test A.
35 • ¢70229435 • ¢ 702294
Claims (37)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868624213A GB8624213D0 (en) | 1986-10-09 | 1986-10-09 | Sustained release pharmaceutical compositions |
| GB8624213 | 1987-10-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8702294A true NL8702294A (en) | 1988-05-02 |
Family
ID=10605478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8702294A NL8702294A (en) | 1986-10-09 | 1987-09-25 | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH SUSTAINABLE DELIVERY. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63101334A (en) |
| KR (1) | KR880004801A (en) |
| AU (1) | AU7942087A (en) |
| BE (1) | BE1000732A5 (en) |
| CA (1) | CA1332809C (en) |
| CH (1) | CH675831A5 (en) |
| DE (1) | DE3733540A1 (en) |
| DK (1) | DK527487A (en) |
| ES (1) | ES2014518A6 (en) |
| FI (1) | FI874414A (en) |
| FR (1) | FR2604902B1 (en) |
| GB (2) | GB8624213D0 (en) |
| GR (1) | GR871550B (en) |
| HU (1) | HU201875B (en) |
| IL (1) | IL84104A0 (en) |
| IT (1) | IT1221493B (en) |
| LU (1) | LU87009A1 (en) |
| NL (1) | NL8702294A (en) |
| NO (1) | NO874200L (en) |
| NZ (1) | NZ222083A (en) |
| PH (1) | PH24227A (en) |
| PT (1) | PT85880B (en) |
| SE (1) | SE8703889L (en) |
| ZA (1) | ZA877617B (en) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5948437A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-07 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions using thiazepine |
| US5895663A (en) * | 1997-07-31 | 1999-04-20 | L. Perrigo Company | Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets |
| EA200401009A1 (en) * | 1999-03-31 | 2004-12-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | PRELIMINARY GELATINIZED STARCH IN COMPOSITION WITH CONTROLLED DELIVERY |
| US6242003B1 (en) | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20060127474A1 (en) | 2001-04-11 | 2006-06-15 | Oskar Kalb | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
| SE0102886D0 (en) * | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0102887D0 (en) * | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0102888D0 (en) * | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| TWI338583B (en) | 2004-05-20 | 2011-03-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | Solid pharmaceutical formulation |
| WO2006028362A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Psicofarma, S.A. De C.V. | Pharmaceutical composition for the sustained release of hydralazine and use thereof as a support for cancer treatment |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE795766A (en) * | 1972-02-22 | 1973-08-22 | Lilly Co Eli | PROPOXYPHENE DELAY NAPSYLATE PARTICLES AND PROCESS FOR MANUFACTURING SUCH PARTICLES |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4520009A (en) * | 1983-11-28 | 1985-05-28 | Verex Laboratories, Inc. | Sustained released aspirin formulation |
| DE3346571A1 (en) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | ORAL RETARDED ACETYLSALICYL ACID FORMULATIONS |
| JPS61501511A (en) * | 1984-03-21 | 1986-07-24 | アメリカン・ホ−ム・プロダクツ・コ−ポレイション | sustained release pharmaceutical capsules |
-
1986
- 1986-10-09 GB GB868624213A patent/GB8624213D0/en active Pending
-
1987
- 1987-09-25 NL NL8702294A patent/NL8702294A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-09-25 HU HU874311A patent/HU201875B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-02 BE BE8701131A patent/BE1000732A5/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-02 FR FR878713759A patent/FR2604902B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-02 CH CH3838/87A patent/CH675831A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-03 DE DE19873733540 patent/DE3733540A1/en not_active Withdrawn
- 1987-10-06 IL IL84104A patent/IL84104A0/en unknown
- 1987-10-06 LU LU87009A patent/LU87009A1/en unknown
- 1987-10-06 KR KR870011168A patent/KR880004801A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-10-07 AU AU79420/87A patent/AU7942087A/en not_active Abandoned
- 1987-10-07 NZ NZ222083A patent/NZ222083A/en unknown
- 1987-10-07 GR GR871550A patent/GR871550B/en unknown
- 1987-10-07 NO NO874200A patent/NO874200L/en unknown
- 1987-10-07 PT PT85880A patent/PT85880B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-07 FI FI874414A patent/FI874414A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-07 GB GB8723515A patent/GB2195893B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-08 ES ES8702873A patent/ES2014518A6/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-08 IT IT48469/87A patent/IT1221493B/en active
- 1987-10-08 DK DK527487A patent/DK527487A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-10-08 CA CA000548872A patent/CA1332809C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-08 JP JP62256149A patent/JPS63101334A/en active Pending
- 1987-10-08 PH PH35906A patent/PH24227A/en unknown
- 1987-10-08 SE SE8703889A patent/SE8703889L/en not_active Application Discontinuation
- 1987-10-09 ZA ZA877617A patent/ZA877617B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8703889D0 (en) | 1987-10-08 |
| AU7942087A (en) | 1988-04-14 |
| HU201875B (en) | 1991-01-28 |
| FI874414A (en) | 1988-04-10 |
| FI874414A0 (en) | 1987-10-07 |
| NZ222083A (en) | 1991-05-28 |
| PT85880A (en) | 1987-11-01 |
| IT1221493B (en) | 1990-07-06 |
| GB2195893B (en) | 1991-05-08 |
| ZA877617B (en) | 1989-05-30 |
| NO874200L (en) | 1988-04-11 |
| DE3733540A1 (en) | 1988-04-14 |
| DK527487D0 (en) | 1987-10-08 |
| GB8624213D0 (en) | 1986-11-12 |
| BE1000732A5 (en) | 1989-03-21 |
| FR2604902A1 (en) | 1988-04-15 |
| GB8723515D0 (en) | 1987-11-11 |
| IL84104A0 (en) | 1988-03-31 |
| HUT52958A (en) | 1990-09-28 |
| KR880004801A (en) | 1988-06-27 |
| IT8748469A0 (en) | 1987-10-08 |
| CH675831A5 (en) | 1990-11-15 |
| PT85880B (en) | 1990-07-31 |
| FR2604902B1 (en) | 1991-04-26 |
| NO874200D0 (en) | 1987-10-07 |
| PH24227A (en) | 1990-05-04 |
| LU87009A1 (en) | 1988-05-03 |
| ES2014518A6 (en) | 1990-07-16 |
| GR871550B (en) | 1988-02-15 |
| GB2195893A (en) | 1988-04-20 |
| JPS63101334A (en) | 1988-05-06 |
| CA1332809C (en) | 1994-11-01 |
| SE8703889L (en) | 1988-04-10 |
| DK527487A (en) | 1988-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI330080B (en) | Solid pharmaceutical compositions containing pregabalin | |
| AU2009326084B2 (en) | Ulipristal acetate tablets | |
| AU776645B2 (en) | Pregelatinized starch in a controlled release formulation | |
| US20170007543A1 (en) | Sustained release of guaifenesin | |
| SE453797B (en) | THERAPEUTIC, SOLID UNIT DOSAGE FORM WITH EXTENDED DISPOSAL SAMPLES WHERE BERARM MATERIALS INCLUDE HYDROXYPROPYLMETHYL CELLULOSA WITH HIGH MOLECULES WEIGHT | |
| JP2009501801A (en) | Medicament containing ibuprofen and famotidine and its administration | |
| BRPI0709847A2 (en) | pharmaceutical composition, swallowable tablet, use of a composition, process for preparing a pharmaceutical composition | |
| CN102387802A (en) | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone | |
| KR102158948B1 (en) | Drug delivery system | |
| JP2000511170A (en) | Pharmaceutical composition | |
| AU2004275469A1 (en) | HRT formulations | |
| Mohapatra et al. | Formulation, development and evaluation of patient friendly dosage forms of metformin, Part-I: Orally disintegrating tablets | |
| JP2008536922A (en) | Olanzapine pharmaceutical orally disintegrating tablets | |
| NL8702294A (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH SUSTAINABLE DELIVERY. | |
| CA2583517C (en) | Composition comprising acetaminophen, caffeine and optionally aspirin together with an alkaline agent for enhanced absorption | |
| US20040022851A1 (en) | Sustained release of guaifenesin combination drugs | |
| CN105997909A (en) | Oral disintegrating tablet of obeticholic acid, and preparation method thereof | |
| HUE030609T2 (en) | New pharmaceutical formulations useful in the treatment of insomnia | |
| KR101046789B1 (en) | Amlodipine quick disintegrating tablet with improved stability and preparation method thereof | |
| JPS6087217A (en) | Solid theophilline blend with constant release speed | |
| JP2003095981A (en) | Pharmaceutical composition | |
| DK166563B1 (en) | Buccal composition | |
| Prema | Formulation and Evaluation of Immediate Release Tablets of a Model Anti-Migraine Drug | |
| Lokhande | Design and Evaluation of Sustained Release Matrix Tablets of Atenolol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |