NL8602002A - Afgifteinrichting voor veterinair gebruik. - Google Patents

Description

N.0. 34.002 ii • ' . 1 AFGIFTEINRICHTING VOOR VETERINAIR GEBRUIK.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een zowel nieuwe als nuttige afgifteinrichting. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een afgifteinrichting die oraal kan worden toegediend en bij toediening aan een herkauwer over lange tijd een beheerste hoeveel-5 heid van een therapeutisch middel, zoals een infectie onderdrukkend middel, toevoegsel of voedingsstof in de netmaag-pens van een herkauwer afgeeft.

ACHTERGROND VAN DE UITVINDING

10

Het is bekend dat herkauwers, waaronder runderen, schapen, giraffen, herten, geiten, bisons en kamelen, en meer in het bijzonder runderen en schapen, dagelijks grote hoeveelheden voeder verwerken. Dit voeder bestaat voor het grootste deel uit cel 1ulose-achtig materiaal en 15 wordt zonder veel kauwen door de herkauwer ingeslikt. Het voer wordt opgenomen in de de grootste van de vier magen van de herkauwer, n.1. de pens. De pens is geen echte maag omdat deze geen spijsverteringsklieren heeft. De pens is een soort opslagruimte waarin menging plaats vindt en waarin zich een hoge concentratie bacteriën bevindt. De bacteriën 20 in de pens splitsen het in het voer aanwezige cellulosemateriaal in eenvoudiger stoffen, die de herkauwer gemakkelijk kan verteren. Na deze bacteriele behandeling van het voer wordt het door het dier weer naar de bek teruggehaald, tot fijnere deeltjes verkauwd en opnieuw inge-slikt. Wanneer de voederdeeltjes verder tot een kritische afmeting zijn 25 verkleind gaan zij voor verdere vertering uit de pens naar de werkelijke maag van het dier.

In de veterinaire industrie en de diergeneeskunde is men al lang op zoek naar een afgifteinrichting die therapeutische middelen, zoals infectiewerende middelen, voedertoevoegsels en voedingsstoffen op een 30 beheerste wijze gedurende lange tijd in de pens kan afgeven. Een dergelijke afgifteinrichting is nodig om de gezondheid van het dier in stand te houden en te verbeteren, ongewenste infecties te bestrijden, voedertoevoegsels die het rendement van het voer verhogen toe te dienen en voedingsstoffen die de groei van het dier bevorderen toe te dienen.

35 Vaak moeten deze heilzame middelen oraal worden gegeven en voor een optimaal resultaat met regelmatige tussenpozen in kleine hoeveelheden worden gebruikt. Deze eisen maken een juiste toediening van deze werk- 8602002 ϊ Λ 2 zame middelen moeilijk.

Gezien het bovenstaande is het duidelijk dat er behoefte bestaat aan een afgifteinrichting die een heilzaam middel in van te voren ingestelde hoeveelheden in een beheerste snelheid in de loop van de tijd 5 kan afgeven. Ook is het duidelijke dat er dringend behoefte is aan een goedkope, gemakkelijk te vervaardigen afgifteinrichting die er speciaal op is gemaakt een therapeutisch middel, zoals een infectie werend middel, een voedertoevoegsel of een voedingsstof in een vooraf ingestelde hoeveelheid in een beheerste snelheid in verloop van de tijd in het 10 maag-pens van een herkauwer af te geven.

DOELEINDEN VAN DE UITVINDING

Hoofddoel van de uitvinding is het verschaffen van een zowel nieu- ' 15 we als nuttige afgifteinrichting voor het gebruik in de diertherapie, voor het bevorderen van de groei van het dier en voor het handhaven van de gezondheid van het dier, in het bijzonder een herkauwer, welke afgifteinrichting aan de uit de stand van de techniek bekende dringende behoefte tegemoet komt.

20 Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een afgif teinrichting die eenvoudig van opbouw en goedkoop te vervaardigen is en die verder alle praktische voordelen bezit van een langdurige beheerste toediening van uiteenlopende heilzame middelen aan dieren, w.o. warmbloedige dieren zoals herkauwers.

25 Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een verbe terde afgifteinrichting waarin grote hoeveelheden heilzaam middel kunnen worden opgeslagen en waaruit het heilzame middel over een lange tijd in kleine hoeveelheden kan worden afgegeven.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een voor 30 toediening aan een dier bestemde afgifteinrichting, die een heilzaam middel bevat en dit tijdens opslag beschermt en die uitloging van het heilzame middel uit de afgifteinrichting en afname van de activiteit van het heilzame middel gedurende de opslag in de afgifteinrichting verhindert.

35 Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een afgif teinrichting die een heilzaam werkend middel bevat, dat bij kamertemperatuur vast of halfvast is, bij gebruik van afgifteinrichting wordt beschermd tegen het biologische milieu en bij de lichaamstemperatuur van een dier een toedienbare pasta of een toedienbare vloeistof wordt.

40 Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een duur- 8602002 3 zame afgifteinrichting die lange tijd in de pens-netmaagzak kan blijven en in die tijd een beheerst aanhoudend afgiftepatroon heeft.

Een verder doel van de uitvinding is het verschaffen van een afgifte! nrichting die een heilzaam middel voor het daarmee beoogde effect 5 aan een voedsel producerende herkauwer kan toedienen.

Andere doelen, kenmerken en voordelen van de uitvinding worden de deskundigen in de medische en veterinaire sector duidelijker uit de hierna volgende uitvoerige beschrijving in samenhang met de tekeningen en de bijbehorende conclusies.

10

BEKNOPTE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN

In de tekeningen, die niet op schaal zijn maar dienen ter illustratie van de verschillende uitvoeringsvormen van de uitvinding, hebben 15 de figuren de volgende betekenissen.

Fig. 1 is een aanzicht van een afgiftesysteem dat is ontworpen en vervaardigd voor orale toediening van een heilzaam middel aan een warmbloedige dier, fig. 2 is een opengewerkt beeld van de afgifteinrichting van fig.

20 1, dat de opbouw toont van de afgifteinrichting die een wand, een op warmte reagerende samenstelling en een gas voortbrengend koppel met daarin homogeen of heterogeen gemengd een dichtheidsonderdeel omvat, fig. 3 is een opengewerkt beeld van de afgifteinrichting van fig.

1 dat overeenkomt met fig. 2 met als toevoeging dat de afgifteinrich-25 ting van fig. 3 een afzonderlijk gevormd gewichtsonderdeel bevat, fig. 4 is een opengewerkt beeld van de afgifteinrichting van fig.

1, dat de opbouw toont van de afgifteinrichting die een wand, een op warmte reagerende samenstelling en een expandeerbaar hydrogel met daarin een gas voortbrengend koppel omvat, 30 fig. 5 is een opengewerkt beeld van de afgifteinrichting van fig.

1 dat de opbouw toont van de afgifteinrichting die een wand, een op warmte reagerende samenstelling, een gas voortbrengend koppel en een dichtheid verhogend middel bevat, fig. 6 is een opengewerkt beeld van de veterinaire afgifteinrich-35 ting van fig. 1 dat de uitvoeringsvorm toont waarin de afgifteinrichting een voor gas ondoorlatend onderdeel tussen een op warmte reagerende samenstelling en een gas voortbrengend koppel omvat, fig. 7 is een opengewerkt beeld van de afgifteinrichting van fig.

1, dat de uitvoeringsvorm toont waarin de afgifteinrichting een binnen-40 wand en een buitenwand die laagsgewijs zijn aangebracht en gevormd zijn 860 2 002 4 S- 4 van verschillende wandvormende materialen omvat, fig. 8 is een opengewerkt beeld van een afgifteinrichting die een afzonderlijk gevormd gewichtsonderdeel dat is aangebracht tussen een preparaat van een heilzaam middel en een gas voortbrengend middel om-5 vat.

In de figuren en in de beschrijving zijn gelijke onderdelen in overeenkomst vertonende figuren aangeduid met gelijke getallen. De eerder in de beschrijving van de uitvinding en in de beschrijving van de tekeningen voorkomende begrippen en uitvoeringsvormen daarvan worden 10 elders in de beschrijving nader toegelicht.

UITVOERIGE BESCHRIJVING VAN DE TEKENINGEN

De tekeningen zijn voorbeelden van een nieuwe en nuttige afgifteinrichting waarin de uitvinding voorziet en deze voorbeelden mogen niet 15 als beperkend worden uitgelegd. In fig. 1 is een afgifteinrichting 10 afgebeeld die een lichaam 11 omvat dat wordt gevormd door een wand 12 die een in fig. 1 niet zichtbaar inwendig compartiment omgeeft. Afgif-tesysteem 10 omvat een doorgang 13 voor de afgifte van een heilzaam middel uit afgifteinrichting 10. Inrichting 10 heeft een voorkant 9 en 20 een achterkant 8.

Fig. 2 is een opengewerkt beeld van een afgifteinrichting 10 van fig. 1, die nu wordt vervaardigd voor veterinair gebruik waarin bij 7 een deel van wand 12 is verwijderd. Inrichting 10 van fig. 2 omvat lichaam 11, wand 12, doorgang 13, voorkant 9 en achterkant 8. Lichaam 25 11 kan verschillende vormen hebben met afmetingen die zijn aangepast aan orale toediening aan een dier. Vormen die thans de voorkeur hebben zijn een buisvorm, cilindervorm en dergelijke. Wand 12 omgeeft en begrenst een inwendig compartiment 14. Wand 12 wordt in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm gevormd door een samenstelling die 30 een half doorlatende wand vormt en in een andere thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm wordt wand 12 volledig door een half doorlatende samenstelling gevormd. De half doorlatende samenstelling is grotendeels doorlatend voor een externe vloeistof en is vrijwel ondoorlatend voor een heilzaam middel of andere in inrichting 10 aanwezige bestanddelen.

35 Wanneer wand 12 voor een deel bestaat uit een half doorlatende samenstelling wordt de rest van wand 12 gevormd door een wandvormende samenstelling die vrijwel ondoorlatend is voor een vloeistof en vrijwel ondoorlatend is voor een heilzaam middel en andere in inrichting 10 aanwezige bestanddelen. In beide gevallen wordt wand 12 gevormd door niet-40 giftige materialen die fysisch en chemisch intact blijven, d.w.z. dat o0ö2 002 4f i 5 de wand gedurende de afgifte niet erodeert of wordt aangetast. Compartiment 14 bevat een op warmte reagerende, warmtegevoelige samenstelling 15 aangeduid met golflijnen. Warmtegevoelige samenstelling 15 bevat een preparaat van een heilzaam middel 16 aangegeven door stippen. Comparti-5 ment 14 bevat ook een gas voortbrengend middel 17, aangegeven met verticale strepen, dat contact heeft met warmtegevoelige samenstelling 15.

Het gas voortbrengende middel 17 vormt een osmotische, drukgradient over half doorlatende wand 12 tegenover een in de gebrulksomgeving aanwezige externe vloeistof. In een thans geldende voorkeursuitvoeringsvorm omvat 10 gas voortbrengend middel 12 een bruisend koppel en wordt het gevormd door ten minste een zure stof en een basische stof. Wanneer vloeistof door de half doorlatende wand 12 in compartiment 14 is opgezogen reageert gas voortbrengend middel 17 in aanwezigheid van die vloeistof en wekt het gasdruk op die op warmtegevoelige samenstelling 15 wordt uit-15 geoefend. Deze gasdruk tegen warmtegevoelige samenstelling 15 veroorzaakt een afgifte van een samenstelling 15 in een beheerste snelheid door doorgang 13 naar de buitenkant van de inrichting 10. Compartiment 14 van inrichting 10 omvat verder een dichtheidsonderdeel 21 aangegeven met horizontale strepen. Dichtheidsonderdeel 21 is een dichtheid verho-20 gend middel en is in inrichting 10 aanwezig om deze tijdens de afgifte van een heilzaam middel in de pens van een dier te houden. Dichtheidsonderdeel 21 is homogeen of heterogeen gemengd met gasvoortbrengend middel 17 en is aanwezig in de vorm van een poeder, korrels, deeltjes o.i.d. Doorgang 13 loopt door half doorlatende wand 12 voor de verbin-25 ding van compartiment 14 met de buitenwand van inrichting 10.

Fig. 3 geeft een ander door de uitvinding verschaft produkt weer.

Fig. 3 is een opengewerkt beeld van de afgifteinrichting 10 van fig. 1 en omvat lichaam 11, met voorkant 9 en achterkant 8, half doorlatende wand 12 die bij 7 is weggesneden, doorgang 13 en inwendig compartiment 30 14 dat een op warmte reagerende samenstelling 15 met daarin verspreid preparaat met heilzaam middel 16 en gas voortbrengend middel 17 bevat. Compartiment 14 bevat ook een dichtheidsonderdeel 18 in contact met gas voortbrengend middel 17. Dichtheidsonderdeel 18 is hier een massief onderdeel dat in compartiment 14 op afstand van warmtegevoelige samen-35 stelling 15 is gelegen. Dichtheidsonderdeel 18 is aanwezig om inrichting 10 gedurende lange tijd in het dier vast te houden. In een uitvoeringsvorm kan dichtheidsonderdeel 18 laagsgewijs in contact zijn met warmtegevoelige samenstelling 15.

Fig. 4 geeft een ander door de uitvinding verschaft produkt weer.

40 Fig. 4 is een opengewerkt beeld van afgifteinrichting 10 van fig. 1 en

SoüZ 0 02 ♦ '* 6 omvat lichaam 11 met voorkant 9 en achterkant 8 en wand 12 rondom compartiment 14, die bij 7 is weggesneden. Wand 12 in fig. 14 wordt gevormd door een wand vormende samenstelling die ondoorlatend is zowel voor vloeistof als voor andere stoffen, behalve een gedeelte van wand 5 12 aan zijde 19 dat wordt gevormd door een wand vormend materiaal dat doorlatend is voor vloeistof en ondoorlatend voor een heilzaam middel. In fig. 4 bevat compartiment 14 op warmte reagerende samenstelling 15 die heilzaam middel 16 omvat, laagsgewijs aangebracht tegen een combi-natie-stuwonderdeel 20, dat in een expandeerbaar stuwonderdeel 20 hete-10 rogeen of homogeen gedispergeerd, gas voortbrengend middel 17 omvat. Op warmte reagerende samenstelling 15 en expandeerbaar stuwonderdeel 20 hebben een vorm die overeenkomt met de inwendige vorm van compartiment 14. Stuwonderdeel 20 werkt door de gecombineerde effecten van (1) gas voortbrengend middel 17 dat vloeistof door half doorlatende wand 19 in 15 compartiment 14 opzuigt waardoor het gas voortbrengt en (2) expandeerbaar onderdeel 20 dat vloeistof door half doorlatende wand 19 in compartiment 14 opzuigt waardoor het expandeert en in omvang toeneemt waarbij door de combinatie van gasdruk en expansiedruk samenstelling 15 met heilzaam middel in de loop van de tijd door doorgang 13 uit inrich-20 ting 10 wordt gedrukt.

Fig. 5 geeft een ander door de uitvinding verschaft produkt weer. Fig. 5 is een opengewerkt beeld van afgifteinrichting 10 van fig. 1 en omvat lichaam 11 met voorkant 9, achterkant 8, wand 12 die bij 7 is weggesneden en inwendig compartiment 14 omgeeft en begrenst, en een 25 doorgang 13 aan voorkant 9. Compartiment 14 bevat op warmte regerende samenstelling 15 met daarin gedispergeerd preparaat 16 met het heilzame middel. Compartiment 14 bevat ook stuwonderdeel 20 gelaagd aangebracht tegen op warmte reagerende samenstelling 15. Stuwonderdeel 20 omvat een gas voortbrengend middel 17 in een expandeerbaar stuwonderdeel 20 dat 30 wordt gevormd door een hydrogelmateriaal. Inrichting 10 bevat tevens een dichtheidsonderdeel 22 dat laagsgewijs tegen expandeerbaar onderdeel 20 is aangebracht. Dichtheidsonderdeel 22 is vast of een samengestelde vaste stof en maakt inrichting 10 zwaar waardoor deze gedurende de afgifte in de pens van het dier kan blijven.

35 Fig. 6 geeft een andere door de uitvinding verschafte afgiftein richting 10 weer. Fig. 6 is een opengewerkt beeld 10 van inrichting 10 waarbij een deel van de wand 12 bij 7 is verwijderd. Inrichting 10 omvat de bij de beschrijving van de fig. 1 t/m 5 vermelde onderdelen en daarnaast bevat inrichting 10 van fig. 6 een tussenschot 25 tussen op 40 warmte reagerende samenstelling 15 en gas voortbrengend middel 17. Tus- 8602002 ϊ * 7 senschot 15 is vervaardigd van een materiaal dat ondoorlatend of weinig doorlatend is voor een gas. De aanwezigheid van tussenschot 25 zorgt ervoor dat inrichting 10 onder druk komt doordat de kans op gasverlies uit de inrichting wordt verlaagd. Door de aanwezigheid van tussenschot 5 25 wordt de interne druk rechtstreeks op de op warmte reagerende samenstelling 15 uitgeoefend waardoor een bepaalde hoeveelheid samenstelling uit inrichting 10 wordt afgegeven.

Fig. 7 is een opgewerkt beeld van een andere door de uitvinding verschafte afgifteinrichting 10. Inrichting 10 van fig. 7 komt overeen 10 met inrichting 10 van de fig. 1 t/m 6 met als toegevoegd kenmerk dat in fig. 7 een inwendige capsule 23 aanwezig is. Deze inwendige capsule is gelaagd aangebracht met buitenwand 12 en omgeeft compartiment 14. De inwendige capsule 23 vormt een binnenwand die wordt omgeven door de buiten!iggende half doorlatende wand 12. De inwendige capsule kan uit 15 een stuk bestaan of kan een tweedelige capsule zijn. Doorgang 13 loopt door de buitenste half doorlatende wand 12 en door de binnenste capsu-lewand 23 voor de afgifte van de op warmte reagerende heilzame samenstelling naar de buitenkant van inrichting 10,

Fig. 8 is een andere door de uitvinding verschafte inrichting 20 waarin een enkelvoudig dichtheidselement 18 is opgenomen gelegen tussen een samenstelling 15 van een heilzaam middel en een gas voortbrengende samenstelling 17.

Afgifteinrichting 10 van de fig. 1 t/m 8 geeft wanneer zij in werking is samenstelling 15 met daarin het heilzame middel af door een 25 combinatie van onderling afgestemde thermodynamische en kinetische werkingen. De warmtegevoelige samenstelling absorbeert daarbij als reactie op de temperatuur van de omgeving thermische energie en vormt een toe-dienbare samenstelling, bijvoorbeeld een pasta of pasta-achtige of vloeibare toedienbare samenstelling die door doorgang 13 kan worden af-30 gegeven. Wanneer samenstelling 15 smelt en vloeibaar wordt komt er tegelijk externe vloeistof door half doorlatend wand in compartiment 14.

De vloeistof komt in aanraking met gas voortbrengend middel 17 waardoor dit gaat reageren en gas en gasdruk voortbrengt die tegen de gesmolten samenstelling 15 wordt uitgeoefend. Naarmate meer gas wordt gevormd 35 neemt dit meer volume in compartiment 14 in, waarbij samenstelling 15 uit inrichting 10 wordt gedrukt. In een uitvoeringsvorm levert het gas voortbrengende middel gas en vormt het op het scheidingsvlak 24 een niet mengbare grens zoals te zien is in fig. 7. Inrichting 10 wordt in de biologische omgeving, dus de pens, gehouden door de aanwezigheid van 40 een dichtheidsonderdeel dat hetzij gemengd met het gas voortbrengende 8602092 < "* 8 middel hetzij als afzonderlijk onderdeel in de inrichting 10 aanwezig is.

Afgifteinrichting 10 kan in vele maten en vormen worden vervaardigd voor het toedienen van een heilzaam middel aan herkauwers. Een 5 thans de voorkeur hebbende vorm is een cilinderachtige of capsuleachtige vorm. Voor schapen bijvoorbeeld kan afgifteinrichting 10 een capsu-leachtige vorm hebben met een doorsnede van ongeveer 1,3 tot 2,5 cm en een lengte van ongeveer 1,3 tot 6,5 cm. Voor gebruik met runderen heeft inrichting 10 een doorsnede van 1,3 tot 3,8 cm en een lengte van onge-10 veer 2,5 tot 9 cm. De fig. 1 t/m 8 illustreren de verschillende afgif-teinrichtingen die volgens de uitvinding kunnen worden gemaakt; het spreekt vanzelf dat de afgebeelde inrichtingen niet beperkend zijn voor de uitvinding, aangezien de afgifteinrichting andere vormen en afmetingen kan hebben voor het afgeven van heilzame middelen aan een biologi-15 sche gebruiksomgeving. De afgifteinrichting kan worden gebruikt in veterinaire klinieken, dierentuinen, laboratoria, in en om landbouwbedrijven en in andere gebruiksomgevingen.

UITVOERIGE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING

20

Overeenkomstig de praktijk van de uitvinding is nu gevonden dat representatieve materialen voor het vormen van een wand 12 o.m. half doorlatende homopolymeren, half doorlatende copolymeren en dergelijke zijn. In een uitvoeringsvorm omvatten typerende materialen cellulose-25 esters, cellulosemonoesters, cellulosediesters, cellui osetriesters, cellulose-ethers, cellulose-ester-ethers, mengsels daarvan en dergelijke. Deze celluloseachtige polymeren hebben een substitutiegraad (SG) op de anhydroglucose-eenheid groter dan 0 en oplopend tot en met 3. Onder substitutiegraad wordt verstaan het gemiddelde aantal oor-30 spronkelijk op de anhydroglucose-eenheid aanwezige hydroxyl groepen dat is vervangen door een substituerende groep of in een andere groep is omgezet. De anhydroglucose-eenheid kan volledig of gedeeltelijk gesubstitueerd zijn met groepen als acyl, alkanoyl, aroyl, alkyl, alkenyl, alkoxy, halogeen, carboxyalkyl, alkylcarbamaat» alkylcarbonaat, alkyl-35 sulfonaat, alkyl sulfamaat en dergelijke half doorlatend-polymeervormen-de groepen.

Tot de half doorlatende materialen behoren celluloseacylaat, cellulosediacylaat, cellulosetriacylaat, celluloseacetaat, cellulose-diacetaat, celluiosetriacetaat, cellulosemono-, di- en tri-alkylaten, 40 mono-, di- en tri-alkenylaten, en mono-, di- en triaroylaten en derge- 8602002 i·' i 9 lijke. Polymeren die tot voorbeeld kunnen dienen zijn o.m. cellulose-acetaat met een SG van 1,8 tot 2,3 en een acetyl gehalte van 32 tot 39,9%; cel!ulosediacetaat met een SG van 1 tot 2 en èen acetyl gehalte van 21 tot 35%; cel!ulosetriacetaat met een SG van 2 tot 3 en een ace-5 tylgehalte van 34 tot 44,8% en dergelijke. Meer specifieke cellulose-polymeren zijn o.m. celluloseacetaatpropionaat met een acetyl gehalte van 1,5 tot 7% en een propionylgehalte van 39 tot 45%; cel luioseacetaat propionaat met een acetylgehalte van 2,5 tot 3%, een gemiddeld pro-pianylgehalte van 39,2 tot 42% en een hydroxyl gehalte van 2,8 tot 5,4%; 10 celluloseacetaatbutyraat met een SG van 1,8, een acetylgehalte van 13 tot 15% en een butyrylgehalte van 34 tot 39%; celluloseacetaatbutyraat met een acetylgehalte van 2 tot 29,5%, een butyrylgehalte van 17 tot 53% en een hydroxyl gehalte van 0,5 tot 4,7%; cellulosetriacylaten met een SG van 2,9 tot 3 zoals cellulosetrivaleraat, cellulosêtrilauraat, 15 cellulosetripalmitaat, cellulosetrioctanoaat en celluiosetripropionaat; cel!ulosediesters met een SG van 2,2 tot 2,6 zoals cellulosedisucci-naat, cellulosedipalmitaat, cellulosedioctanoaat, cellulosepropionaat-morfolinobutyraat, cel 1uloseacetaatbutyraat, celluioseacetaatftalaat e.d.; gemengde cellulose-esters zoals celluloseacetaatvaleraat, cellu-20 loseacetaatsuccinaat, cellulosepropionaatsuccinaat, celluloseacetaat-octanoaat, ceUulosevaleraatpalmitaat, cellui os eacetaatheptanoaat en dergelijke. Half doorlatende polymeren zijn bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 4.077.407 en kunnen worden gemaakt volgens werkwijzen die zijn beschreven in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, 25 deel 3, blz. 325-354, 1964, uitgegeven door Interscfence Publishers,

Inc. New York.

Andere half doorlatende polymeren zijn o.m. celluloseaceetaldehyd-dimethylcelluioseacetaat, celluloseacetaatethylcarbamaat, celluloseace-taatmethylcarbamaat, cel!ulosedimethylaminoacetaat, een cellulosesamen-30 steili ng welke cel 1uloseacetaat en hydroxypropylmethyl cel1ulose omvat, een samenstelling welke celluioseacetaat en cel!uloseacetaatbutyraat omvat, een cellulosesamenstelling die celluloseacetaatbutyraat en hy-droxypropylmethyl cel!ulose omvat, half doorlatende polyamiden; half doorlatende polyurethanen, half doorlatende polysulfanen, half doorla-35 tende gesuifoneerde polystyrenen, verknoopte, selectief half doorlatende polymeren die worden gevormd door coprecipitatie van een polyanion en een polykation zoals geopenbaard in de Amerikaanse octrooischriften 3.173.876; 3.276.586; 3.541.005; 3.541.006 en 3.546.142; selectief half doorlatende siliconenrubbers, half doorlatende polymeren als geopen-40 baard door Loeb en Sourirajan in het Amerikaanse octrooischrift 8002002 10 3.133.132; half doorlatende poly sty reenden'vaten, half doorlatend poly-natriumstyreensulfonaat, half doorlatend polyviny1 benzyl trimethylammo-. niumchloride, een half doorlatend polymeer met een vloeistofdoorlaat-baarheid van 10" * tot 10"? embroil (25,4 /um) per cm^, per 5 uur, per atm, uitgedrukt per atm hydrostatisch of osmotisch drukverschil over de half doorlatende wand. De polymeren zijn in de techniek bekend en uit de Amerikaanse octrooi schriften 3.845.770, 3.916.899 en 4.160.020 en in het Handbook of Common Polymers, van Scott, J.R. en Roff. W.J., 1971, uitgegeven door CRC Press, Cleveland, Ohio.

10 Wand 12 kan ook een doorstroming regulerend middel omvatten. Het doorstroming regulerende middel is een verbinding die aan de wandvor-mende samenstelling wordt toegevoegd en die bijdraagt aan de regulering van de vloeistofdoorlatendheid ofwel de doorstroming door de wand. Het doorstromingsregulerende middel kan een doorstroming verhogend middel 15 of een doorstroming verlagend middel zijn. Het middel kan vooraf worden gekozen om de vloeistofdoorstroming te verhogen of te verlagen. Middelen die een sterke verhoging in de doorlatendheid van vloeistoffen zoals water teweeg brengen zijn meestal voornamelijk hydrofiel terwijl de middelen die tot een sterke verlaging van de doorlatendheid voor vloei-20 stoffen als water leiden in wezen hydrofoob zijn. De in de wand aanwezige hoeveelheid regulator ligt in het algemeen tussen 0,01 en 20 gew.% of meer. De doorstroming regulerende middelen die in een uitvoerings-vorming de doorstroming verhogen zijn o.m. veelvoudige alcoholen, poly-alkyleenglycolen, polyalkyleendiolen, polyesters van alkyleenglycolen 25 en dergelijke. Typerende doorstromingversnellers zijn o.a. polyethy-leenglycol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 en dergelijke; glycolen met laag molecuul gewicht als polypropyleenglycol, polybutyleenglycol en polyamyleenglycol; de polyalkyleendiolen zoals poly-l,3-propaandiol, poly-l,4-butaandiol, poly-l,6-hexaandiol en dergelijke; alkaandiolen 30 zoals 1,3-butaandiol, 1,4-pentaandiol, 1,4-hexaandiol en dergelijke; alkaantriolen zoals glycerol, 1,2,3-butaantriol, 1,2,4-hexaantriol, 1,3,6-hexaantriol en dergelijke; esters zoals ethyleenglycoldipropio-naat, ethyleenglycolbutyraat, butyleenglycoldipropionaat, glycerolace-taatesters en dergelijke. Representatieve doorstroming verlagende mid-35 delen zijn o.m. met alkyl of alkoxy of met zowel alkyl als alkoxygroe-pen gesubstitueerde ftalaten zoals diethylftalaat, bismethoxyethylfta-laat, dimethylftalaat en bis(2-ethylhexyl)ftalaat; arylftalaten zoals difenylftalaat en butyl benzylftalaat; onoplosbare zouten zoals calciumsulfaat, bariumsulfaat, calciumfosfaat en dergelijke; onoplosbare oxi-40 den zoals titaanoxide; poedervormige, korrelvormige en dergelijke poly- ss o 2 o 02 11 meren zoals polystyreen, polymethylmethacrylaat, polycarbonaat en poly-sulfon; esters zoals citroenzuuresters van alcoholen met lange ketens; inerte en voor water vrijwel ondoorlatende vulstoffen; met wandvormende materialen op celluiosebasis verenigbare harsen en dergelijke.

5 Andere materialen die kunnen worden gebruikt om de wand flexibel en rekbaar te maken om deze minder bros te maken en de scheursterkte te verhogen zijn o.m. weekmakers met thans als voorbeelden ftalaatweek-makers zoals dibenzylftalaat, dihexylftalaat, butyl octylftalaat, ftala-ten van alcoholen met onvertakte keten van 6 tot 11 koolstofatomen, di-10 isononylftalaat, diisodecylftalaat en dergelijke. Ook andere stoffen dan ftalaten kunnen worden gebruikt zoals citroenzuuresters, triaceti-ne, dioctylazelaat, geëpoxideerd tal!aat, triisoöctyltrimellitaat, triisononyltrimellitaat, sucroseacetaatisobutyraat, geëpoxideerde so-jaolie en dergelijke. De hoeveelheid in een wand aanwezige weekmaker 15 bedraagt ongeveer 0,01 tot 20 gew.% of meer.

In de uitvoeringsvorm waarin wand 12 ten minste voor een deel wordt gevormd door een half doorlatende polymere samenstelling, kan de rest van de wand 12 bestaan uit een materiaal dat vrijwel ondoorlatend is voor een uitwendige vloeistof, bijvoorbeeld roestvrij staal, staal 20 met laag koolstofgehalte bekleed met een legering of metaal, nylon, polyethyleentereftalaat, polyhexamethyleenadipamide, polytetrafl uor-etheen, polychloortrifluoretheen, polyethyleentetrasulfide, polyvinyli-deenchloride, polyvinylideenfluoride en dergelijke.

In de uitvoering waarin inrichting 10 een binnen een buitenwand 25 gelegen capsule omvat, is de capsule in het algemeen buisvormig en heeft deze aan een einde een mondstuk en aan het andere einde een afsluiting in de vorm van een halve bol. Het capsuleonderdeel dient als een hol lichaam dat een wand heeft die een inwendig compartiment omgeeft en vormt, welk compartiment is voorzien van een opening voor de 30 verbinding met de buitenkant van de capsule en voor het vullen van de capsule. In een uitvoeringsvorm wordt een capsule gemaakt door een spil, zoals een roestvrij stalen spil, te dompelen in een bad dat een oplossing van een capsulewand vormend materiaal bevat waarmee de spil wordt bedekt. Vervolgens wordt de spil uit de oplossing genomen, afge-35 koeld en in een luchtstroom gedroogd. De capsule wordt dan van de spil afgenomen en afgewerkt waarna een capsule met een inwendige holte ontstaat. De voor het vormen van de capsules gebruikte materialen zijn in de handel verkijgbare materialen waaronder gelatine, gelatine met een viscositeit van 15 tot 50 millipoise en een Bloom-sterkte tot 150 g, 40 gelatine met een Bloom-waarde van 160 tot 250 g, een samenstelling om- SÜÖ20Ö2

Λ W

12 vattende gelatine, glycerol, water en titaandioxide, een samenstelling omvattende gelatine, erytrosine, ijzeroxide en titaandioxide, een samenstelling omvattende gelatine, glycerol, sorbitol, kaliumsorbaat en titaandioxide, een samenstelling omvattende gelatine, Arabische gom, 5 glycerol en water, in water oplosbare polymeren waardoor watertransport mogelijk is en die tot capsules kunnen worden gevormd en dergelijke.

Voorbeelden van materialen die geschikt zijn voor de vorming van tussenschot 25 dat dient als afscheiding tussen de op warmte reagerende samenstelling en het gas voortbrengende middel zijn polymere films die 10 vrijwel ondoorlatend zijn of een zeer geringe doorlaatbaarheid hebben voor gas, meer in het bijzonder kooldioxide. Polymere films die voor dit doel geschikt zijn zijn o.m. polyvinylbutyral, polyvinyltrifluor-acetaat, polytereftaalester, neopreen, polystyreen, butadieenrubber, methyl rubber, Buna S en dergelijke. De doordringing van een gas door 15 een polymeerfilm is voornamelijk een door diffusie gecontroleerd proces. Werkwijzen en een permeabiliteitscel die bruikbaar zijn voor het bepalen van de doorlaatbeid van films worden beschreven in Ind. Eng. Chem., deel 48, blz. 821-824, 1956; Ind. Eng. Chem., blz. 49, blz. 1933-1936, 1957; en in J. Appl. Phys., deel 17, blz. 972-985, 1946.

20 Gas voortbrengend middel 17 dat voor het doel van de uitvinding in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm geschikt is omvat een bruiskoppel. Het bevat ten minste een bij voorkeur vast zuur materiaal en ten minste een bij voorkeur vast basisch materiaal. Het zure materiaal en het basische materiaal zuigen vloeistof in afgifteinrichting 25 10 op, lossen op en reageren in de opgezogen waterachtige vloeistof waarbij kooldioxidegas wordt geproduceerd. Dit gas vult geleidelijk het uiteinde van de afgifteinrichting en de gasdruk zorgt ervoor dat heilzaam middel uit de afgifteinrichting wordt afgegeven. Het zure en het basische materiaal zijn in het compartiment aanwezig in de vorm van een 30 poeder, kristallen, korrels, pellets of als laag. Bruikbare zuren zijn o.m. organische zuren, zoals maleinezuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, itaconzuur, maleinezuur, citroenzuur, adipinezuur, barnsteenzuur, mesa-conzuur, mengsels daarvan en de overeenkomstige anhydriden zoals ita-conzuuranhydride, citroenzuuranhydride en dergelijke. Ook anorganische 35 zuren kunnen worden gebruikt zoals sulfaminezuur of fosforzuur en het in het Amerikaanse octrooi schrift 3.325.357 geopenbaarde zuur. Zure zouten kunnen worden gebruikt zoals mononatriumcitraat en monokalium-tartraat. De gas voortbrengende basische verbindingen zijn bijvoorbeeld carbonaten en bicarbonaten zoals al kal imetaalcarbonaten en -bicarbona-40 ten of aardalkalimetaalcarbonaten en -bicarbonaten en mengsels daarvan.

8602002 13 2l w ♦

Voorbeelden zijn de carbonaten en bicarbonaten van de alkalimetalen lithium, natrium en kalium en van de aardalkalimetalen magnesium en calcium. Ook bruikbaar zijn ammoniumcarbonaat, ammoniumbicarbönaat en ammoniumsesquicarbonaat. Een combinatie van bepaalde van deze zuren en 5 basische verbindingen leidt tot snellere gasvorming, zo zijn citroen-zuur of een mengsel van citroenzuur en wijnsteenzuur met natriumbicarbonaat bruikbaar voor het beoogde doel. De voorkeur heeft een aanvankelijk vrijwel watervrij of droog gas voortbrengend middel, bij voorkeur aanwezig in vrijwel stoechiometrische verhoudingen van zuur en base 10 voor de vorming van kooldioxide. De zure en basische materialen kunnen in elke geschikte verhouding worden gebruikt zoals 1 tot 200 gew.delen en 200 tot 1 gew.delen om de gewenste resultaten te verkrijgen.

Een gewichtsonderdeel of dichtheid verhogend onderdeel, ook aangeduid als verdichter, die voor het onderhavige doel kan worden gebruikt, 15 wordt homogeen of heterogeen met het gas voortbrengende middel gemengd.

Het gewichtsonderdeel wordt gebruikt om inrichting 10 aanvankelijk in de pens-netmaagzak van een herkauwer te houden. Inrichting 10 blijft daardoor in de pens gedurende de afgifte van heilzaam middel voordat het in het spijsverteringskanaal komt en daaruit wordt afgevoerd. Zo-20 lang afgifteinrichting 10 in de pens blijft, wordt het heilzaam werkende middel in een beheerste snelheid in de loop van de tijd aan de herkauwer afgegeven. In het algemeen is de met het gas voortbrengende middel gemengde hoeveelheid gewichtsverhogende middel voldoende om de afgifteinrichting aanvankelijk een dichtheid groter dan 1 tot 8 te geven, 25 waarbij in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm een totale dichtheid wordt verkregen van 2,2 en 7,6. Voor runderen en schapen wordt er thans de voorkeur aan gegeven dat de combinatie van gas voortbrengend middel en gewichtsonderdeel aanvankelijk een zodanige dichtheid hebben dat de totale systeemdichtheid ongeveer 3 is. Materialen 30 met een dichtheid tussen 1 en 8 die met het gas voortbrengende middel kunnen worden gemengd zijn o.m. ijzer, ijzerkorrels (hagel), ijzerkor-rels bekleed met ijzeroxide, legering van ijzer en magnesium, staal, roestvrij staal, koperoxide, een mengsel van kobaltoxide en ijzerpoe-der, een mengsel van ijzer en koperoxide en dergelijke. Het gewichts-35 onderdeel kan de vorm van een poeder, korrels, pellets en dergelijke hebben om te kunnen worden gemengd het gas voortbrengende middel. Het dichtheidsonderdeel kan ook een massief onderdeel zijn waarvan de vorm overeen komt met de inwendige vorm van de afgifteinrichting 10. Het massieve onderdeel kan eventueel een gat hebben waardoor middelen kun-40 nen worden gevoerd. Het dichtheidsonderdeel kan als afzonderlijk mas- 8 ö Ü 2 0 ö 2 * 14 sief onderdeel worden opgenomen teneinde in de afgifteinrichting te blijven gedurende de levensduur van de herkauwer, of met het stuwonder-deel of met het heilzame middel in de desbetreffende uitvoeringsvorm worden gemengd waardoor de afgifteinrichting na de afgifte van het 5 heilzame middel uiteindelijk uit het spijsverteringskanaal wordt afgevoerd.

Het gas voortbrengende middel kan met een expandeerbaar hydrogel zijn gedispergeerd of gemengd voor het verkrijgen van de gecombineerde voordelen van gasdruk en druk van het expanderende hydrogel.

10 Het expandeerbare onderdeel heeft bij voorkeur een vorm die over eenkomt met de inwendige vorm van compartiment 14 en is gemaakt van een hydrogel samenstel ling. De hydrogelsamenstel 1 ing is al dan niet verknoopt, bezit osmotische eigenschappen zoals het vermogen om externe vloeistof door de wand op te nemen en/of op te zuigen en heeft over de 15 wand een osmotische drukgradient ten opzichte van de vloeistof buiten afgiftesysteem 10. De voor de vorming van het zwel bare, expandeerbare hydrogel gebruikte materialen die met het gasvoortbrengende middel worden gemengd zijn polymere materialen die reageren met water of een biologische vloeistof, vloeistof absorberen en zwellen of expanderen tot 20 een evenwichtstoestand. Het polymeer heeft het vermogen een aanzienlijk gedeelte van de opgezogen vloeistof in de moleculaire structuur van het polymeer vast te houden. In een voorkeursuitvoeringsvorm zijn de polymeren gelpolymeren die in zeer grote mate kunnen opzwellen en daarbij doorgaans een 2- tot 50-voudige*volumevergroting ondergaan. De zwelba-25 re, hydrofiele polymeren met osmotische eigenschappen zijn ook bekend als osmopolymeren, die niet of licht verknoopt kunnen zijn. De verknopingen kunnen covalente of ionogene bindingen zijn, waarbij het polymeer het vermogen heeft in aanwezigheid van vloeistof op te zwellen en wanneer het niet verknoopt is, niet in een waterachtige vloeistof op-30 lost. De polymeren kunnen van plantaardige, dierlijke of synthetische oorsprong zijn. Voor het onderhavige doel bruikbare polymere materialen zijn o.m. polyhydroxyalkylmethacrylaat met een molecuul gewicht van 5000 tot 5.000.000, polyvinyl pyrrolidon met een molecuul gewicht van 10.000 tot 360.000, anionische en kationische expandeerbare hydrogel en, poly-35 elektrolytcomplexen, polyvinyl alcohol met een laag acetaatresidu, een zwel baar mengsel van agar en carboxymethylcellulose, een zwel bare samenstelling omvattende methyl cellulose gemengd met een zeer weinig verknoopte agar, een met water zwel baar copolymeer dat wordt gemaakt door dispersie van een fijn verdeeld copolymeer van maleinezuuranhydride met 40 styreen, etheen, propeen of isobuteen, een met water zwel baar polymeer 86 0 2 002 c- ^ 15 van N-vinyllactamen en dergelijke.

Andere hydrogel polymeren of geleerbare vloeistof opzuigende en vloeistof vasthoudende polymeren die bruikbaar zijn voor de vorming van het hydrofiele, expandeerbare stuwonderdeel zijn o.a. pectine met een 5 molecuul gewicht uiteenlopend van 30.000 tot 300.000, polysacchariden als agar, Arabische gom, karaya, tragacant, alginen en guar,

Carbopol^ zuur carboxypolymeer en zoutderivaten daarvan, poly- acrylamiden, met water zwel bare indeenmaleinezuuranhydridepolymeren, (R)

Good-rite' ' polyacrylzuur met een molecuul gewicht van 80.000 tot fR) 10 200.000, Polyox^ ' polyethyleenoxide met een molecuul gewicht van 100.000 tot 5.000.000, zetmeelentcopolymeren, Aqua-keep^ acry-laatpolymeren met een waterabsorptievermogen van 400 maal het eigen gewicht, diesters van polyglucan, een mengsel van verknoopte polyvinyl-alcohol en polyvinylpyrrolidon, als prolamine beschikbaar zefne, 15 polyethyleenglycol met een mol ecuul gewicht van 4000 tot 100.000 en der-gelijke. In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt het expandeerbare onderdeel gevormd door polymeren en polymere samenstellingen die thermisch vormbaar zijn. De term "thermisch vormbaar" duidt op een standaardproces waarin het polymeer door warmte zacht wordt, in een mal wordt ge-20 drukt en de vorm van een mol aanneemt. Het gas voortbrengende middel kan met het hydrogel worden gemengd tijdens polymerisatie, door mengen met oplosmiddel, gieten en verdampen, door het persen van een mengsel en dergelijke. De hoeveelheid met een hydrogel gemengd gewichtsonder-deel bedraagt ongeveer 0,5 tot 50 vol.% of een hoeveelheid die voldoen-25 de is om de gewenste dichtheid te bereiken. Bepalingen van de dichtheid, specifieke dichtheid en specifiek volume worden eenvoudig verricht volgens in de techniek bekende werkwijzen zoals geopenbaard in Remington's Pharmaceutical Sciences, deel 14, blz. 95 tot 100, van Osol, 1970, Mack Publishing Co., Easton, Pa. Representatieve polymeren 30 met hydrofiele eigenschappen zijn bekend uit de Amerikaanse octrooi -schriften 3.865.108, 4.002.173, 4.207.893 en 4.327.725 en in Handbook of Common Polymers, van Scott en Roff, uitgegeven door Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio.

De op warmte reagerende samenstelling die homogeen of heterogeen 35 daarin gedispergeerd of opgelost een heilzaam middel bevat wordt in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm gevormd door een warmtege-voelig, hydrofoob materiaal dat bij een temperatuur van 25°C en enige graden daar omheen min of meer de eigenschap van een vaste stof heeft, en een smeltpunt heeft van 25 tot 45°C. Met de in de uitvinding ge-40 bruikte termen "smeltpunt", "verzachtingspunt", "giet punt “of "vloei- 860^002 16 baar worden" wordt bedoeld de temperatuur waarbij de op warmte reagerende samenstelling smelt, in oplossing gaat of een pasta-achtig lint vormt en/of oplost tot een toedienbare drager zodat deze kan worden gebruikt voor het afgeven van het heilzame middel uit afgifteinrichting 5 10. De voor de uitvinding gebruikte term "op warmte reagerend" omvat thermoplastische samenstellingen die als reactie op warmte zacht kunnen worden, kunnen smelten, extrudeerbaar, vloeibaar of toedienbaar kunnen worden en bij afkoeling weer hard worden. De term omvat tevens thermo-trope samenstellingen die als reactie op de geleidelijke toevoer van 10 energie verandering kunnen ondergaan en toedienbaar kunnen worden. Deze materialen zijn ook temperatuurgevoelig in hun reactie op de toevoer en de onttrekking van energie. De term "op warmte reagerend" zoals gebruikt voor deze uitvinding in een voorkeursuitvoeringsvorm duidt op de fysisch-chemische eigenschap van een samenstelling van middel en drager 15 om bij temperaturen tot 25°C vaste of vastachtige eigenschappen te vertonen en bij toevoer van warmte, bij temperaturen vanaf 31°C, doorgaans in het gebied tussen 25 en 45°C vloeibaar, halfvast of viskeus te worden. De op warmte reagerende drager is warmtegevoelig en bij voorkeur watervrij en heeft de eigenschap bij hogere temperatuur te smelten, op 20 te lossen, in oplossing te gaan, zacht te worden of vloeibaar te worden, waardoor afgifteinrichting 10 de op warmte reagerende drager met daarin het heilzame middel homogeen of heterogeen gemengd kan afgeven.

De op warmte reagerende drager kan lipofiel of hydrofoob zijn. Een andere belangrijke eigenschap van de drager is het vermogen de stabili-25 teit van het daarin aanwezige middel tijdens opslag en tijdens afgifte van het middel te handhaven.

Representatieve op warmte reagerende samenstellingen en hun smeltpunten zijn als volgt: petroleumwas van levensmiddelenkwaliteit 25-45°C, cacaoboter 32-34°C, cacaoboter plus 2% bijenwas 35-37°C, propyleengly-30 col-monostearaat en -distearaat 32-35°C, gehydrogeneerde oliën zoals gehydrogeneerde plantaardige olie 36-37,5°C, 80% gehydrogeneerde plantaardige olie en 20¾ sorbitan-monopalmltaat 39-39,5°C, 80¾ gehydrogeneerde plantaardige olie en 20¾ polysorbaat 60 36-37°C, 77,5¾ gehydrogeneerde plantaardige olie, 20¾ sorbitantrioleaat en 2,5¾ bijenwas 35 35-36°C, 72,5% gehydrogeneerde plantaardige olie, 20¾ sorbitantrioleaat, 2,5¾ bijenwas en 5,0¾ gedestilleerd water 37-38°C, mono-, dien triglyceriden van zuren met 8-22 kool stofatomen waaronder verzadigde en onverzadigde zuren zoals palmitinezuur, stearinezuur, oliezuur, li-nolzuur, linoleenzuur en arachidonzuur, triglyceriden van vetzuren met 40 een smeltpunt van ten minste 32°C zoals monoglyceriden, diglyceriden en 1602002 Λ Λ 17 triglyceriden van plantaardige vetzuren met 10-18 kool stof at omen verkregen uit kokosnootolie, olijfolie en dergelijke, gedeeltelijk gehy-drogeneerde katoenzaadolie 35-39°C, geharde vetalcoholen en vetten 33-36°C, hexadienol en watervrij lanolinetriethanolami neglycerylmono-5 stearaat 38°C, eutectische mengsels van mono-, di- en triglyceriden 35-39°C, Witepsol^# 15, triglyceride van verzadigd plantaardig vetzuur met monoglyceriden, 33,5-35,5°C, Witepsol^ H32 vrij van hydroxyl groepen 31-33°C, Witepsol^ W25 met een verzepingswaarde van 225-240 en een smeltpunt van 33,5-35,5°C, Witepsol^ "#*75 met 10 een verzepingswaarde van 220-230 en een smeltpunt van 37-39°C, een po-lyalkyleenglycol zoals polyethyleenglycol 1000, een onvertakt polymeer van ethyleenoxide 38-41°C, polyethyleenglycol 1500, smeltpunt 38-41°C, polyethyleenglycolmonostearaat 39-42,5°C, 33% polyethyleenglycol 1500, 47% polyethyleenglycol 6000 en 20% gedestilleerd water 39-41°C, 30% po-15 lyethyleenglycol 1500, 40% polyethyleenglycol 4000 en 30% polyethyleenglycol 400 33-38°C, mengsel van mono-, di- en triglyceriden van verzadigde vetzuren met 11-17 kool stofatomen 33-35°C, blokpolymeer van 1,2-butyleenoxide en ethyleenoxide, blokpolymeer van propyleenoxide en ethyleenoxide, blokpolymeer van polyoxyalkyleen en propyleenglycol, en 20 dergelijke. De op warmte reagerende samenstelling is een middel voor het opslaan van een heilzaam middel in een vaste samenstelling bij een temperatuur tot 25°C, voor het handhaven van een niet mengbare grens op het scheidingsvlak met de zwellende samenstelling en voor het afgeven van het middel in een min of meer vloeibare samenstelling bij een tem-25 peratuur hoger dan 25°C en bij voorkeur in het gebied van 25 tot 45°C.

Bij de afgifte van de op warmte reagerende samenstellingen in een biologische omgeving worden deze gemakkelijk uitgescheiden, gemetaboli-seerd, geassimileerd of dergelijke zodat het heilzame middel doeltreffend kan worden gebruikt.

30 De term "heilzaam middel" zoals hier gebruikt omvat geneesmiddelen, voedingsstoffen, vitaminen, biociden, middelen tegen parasieten, middelen tegen wormen, voedingsaanvullingen en andere middelen die van nut zijn voor een herkauwer. Het heilzame middel kan onoplosbaar tot goed oplosbaar zijn in het in het afgiftesysteem opgenomen temperatuur-35 gevoelige materiaal. De in een afgiftesysteem aanwezige hoeveelheid heilzaam middel kan uiteenlopen van 10 ng tot 40 g of meer, bijvoorbeeld 75 ng, 1 mg, 5 mg, 100 mg, 250 mg, 750 mg, 1,5 g, 2 g, 5 g, 10 g, 15 g enz. Een herkauwer kan een enkel afgiftesysteem toegediend krijgen tijdens een therapeutisch programma, in een hoeveelheid uiteenlopend 40 van 10 /ug tot 1500 mg per uur van een heilzaam middel.

8602002 18

Representatieve voorbeelden van heilzame middelen die met het af-giftesysteem volgens de uitvinding kunnen worden toegediend zijn wormverdrijvende middelen zoals mebendazool, levamisol, albendazool, cam-bendazool, fenbendazool, parbendazool, oxfendazool, oxybendazool, thia-5 bendazool, tichloorfon, praziquantel, morantel en pyrantel en dergelijke; parasieten bestrijdende middelen als avermectine en ivermectine zoals geopenbaard in de Amerikaanse octrooi schriften 4.199.569 en 4.389.397, en in Science, deel 221, blz. 823-828, 1983 waarin genoemde ivermectine-antiparasitaire geneesmiddelen worden geopenbaard als nut-10 tig voor de bestrijding van veel voorkomende plagen bij dieren zoals rondwormen, longwormen en dergelijke; en het genoemde ivermectine ook als zijnde nuttig voor de beheersing van insectenplagen zoals larven, luizen, schurftmijten en dergelijke, antimicrobiële middelen als chloortetracycline, oxytetracycline, tetracycline, streptomycine, dihy-15 drostreptomycine, bacitracinen, erytromycine, ampicillinen, penicilli- nen, cefalosporinen en dergelijke; sulfageneesmiddelen als sulfametha- (R) zine, sulfathiazool en dergelijke, groei stimulatoren als MonesiV - (R) natrium en Elfazepanr '; ontvlooiingsmiddelen als dexamethazon en flumethazon, pensfermentatiemanipulatoren en ionoforen zoals lasalocid, 20 virginiamycine en ronnel; mineralen en minerale zouten, antizwellings-middelen als organopolysiloxanen, hormoongroeisupplementen als stil-bestrol, vitaminen, anti-enteritismiddelen als furazolidon, voedingssupplementen zoals lysinemonohydrochloride, methionine, magnesiumcarbo-naat, en dergelijke.

25 Voor de vorming van de inrichting en als buitenwand van de capsule kan de wand vormende samenstelling worden aangebracht door vormen, luchtsproeien, dompelen, gieten of borstelen met een half doorlatende wand vormende samenstelling. Andere en thans de voorkeur verdienende werkwijzen die kunnen worden gevolgd voor het aanbrengen van de wand 30 zijn de luchtsuspensiemethode en de "pan coating" methode. De luchtsus-pensiemethode bestaat uit het suspenderen en doen tuimelen van de samenstellende onderdelen van de inrichting in een luchtstroom en een wand vormende samenstelling totdat de onderdelen of de capsule met de wand zijn omgeven en bekleed. De werkwijze kan worden herhaald met een 35 andere half doorlatende wand vormende samenstelling zodat een gelaagde wand ontstaat. De luchtsuspensieprocedure wordt beschreven in het Amerikaanse octrooi schrift 2.799.241, J. Am. Pharm. Assoc., deel 48, blz. 451-459, en ibid., deel 49, blz. 82-84, 1960. Andere standaardvervaar-digingsprocedures worden beschreven in Modern Plastics Encyclopedia, 40 deel 46, blz. 62-70, 1969 en in Pharmaceutical Sciences, van Remington, 8602002 JF- .¾.

19 14de druk, blz. 1626-1678, 1970, uitgegeven door Mack Publishing Co.,

Easton, PA.

Oplosmiddelen die geschikt zijn voor vervaardiging van de wanden zijn bijvoorbeeld inerte anorganische en organische oplosmiddelen die 5 de materialen, de capsule, het heilzame middel, de op warmte reagerende samenstelling, het expandeerbare onderdeel, het diehtheidsonderdeel en de uiteindelijke afgifteinrichting niet beschadigen. Hiertoe behoren in het algemeen oplosmiddelen op waterbasis, alcoholen, ketonen, esters, ethers, alifatische koolwaterstoffen, gehalogeneerde oplosmiddelen, 10 alicyclische koolwaterstoffen, aromatische koolwaterstoffen, heterocyclische oplosmiddelen en mengsels daarvan. Gangbare oplosmiddelen zijn o.m. aceton, diacetonalcohol, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butanol, methyl acetaat, ethyl acetaat, isopropyl acetaat, butyl acetaat, methylisobutylketon, methyl propylketon, hexaan, heptaan, ethyleengly-15 coImonoethylether, ethyleenglycolmonoethylacetaat, dichloormethaan, 1,2-dichloorethaan, 1,2-dichloorpropaan, kool stof tetrachloride, nitro-ethaan, nitropropaan, tetrachloorethaan, diethyl ether, diisopropyl-ether, cyclohexaan, cyclooctaan, benzeen, tolueen, nafta, 1,4-dioxaan, tetrahydrofuran, diglyme, water en mengsels daarvan zoals aceton/water, 20 aceton/methanol, aceton/ethanol, dichloormethaan/methanol en dichloor-ethaan/methanol. In het algemeen wordt in deze uitvinding de wand aangebracht bij temperaturen die enige graden onder het smeltpunt van de op warmte reagerende samenstelling liggen. In plaats daarvan kan de thermoplastische samenstelling op de afgifteinrichting worden aange-25 bracht nadat de half doorlatende wand is aangebracht.

De uitdrukking "doorgang" of "opening" zoals hier gebruikt omvat voorzieningen in de wand of in een gelaagde wand die geschikt zijn voor de afgifte van een preparaat met heilzaam middel uit de afgifteinrichting. De doorgang kan ook worden gevormd door mechanisch boren of la-30 serboren of door erosie van een erodeerbaar element in de wand zoals een gelatinestop. De doorgang kan door de half doorlatende wand alleen of door de gelaagde capsulewand met half doorlatende wand zijn geboord.

In deze uitvoeringsvormen wordt, wanneer de doorgang alleen door de half doorlatende wand is geboord, de doorgang door de capsulewand in de 35 gebruiksomgeving gevormd door het laten springen, eroderen of oplossen, van een doorgang in de capsulewand. De doorgang kan een poreuze polyme-re samenstelling zijn met ten minste een porie, of een mi croporeuze po-lymere samenstelling met ten minste een microporie of meer dan een microporie die dienen als meer dan een geschikte doorgang door Έθη deel 40 van de wand van het afgiftesysteem. De microporeuze afgiftevoorziening 8602002 20 kan worden gevormd door het uitlogen van een porievormer uit de wand.

De plaats van de doorgang op de wand kan vooraf worden bepaald door visuele controle, optische dichtheidsmeting waarbij de inrichting langs een lasermachine loopt, oriëntering en vol ging van de inrichting tij-5 dens de fabricagestappen, fotodetectie en respons op een teruggekaatste golflengte van de inrichting, magnetische oriëntatie en dergelijke standaardprocedures. Een uitvoerige beschrijving van een aantal openin-gen en de bij voorkeur geldende maximum- en minimumafmetingen voor een opening worden geopenbaard in de Amerikaanse octrooi schriften 3.845.770 10 en 3.916.899.

BESCHRIJVING VAN DE VOORBEELDEN VAN DE UITVINDING

De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding en dienen niet te worden gezien als beperking van de toepassingsmogelijkheden van de 15 uitvinding.

Voorbeeld I

Een afgiftesysteem voor de beheerste afgifte van ivermectine wordt (R\ als volgt vervaardigd: 193 g Butronic ' L-l polyol, een blokpoly-20 meer gevormd door polymerisatie van butyleenoxide waaraan ethyleenoxide is toegevoegd, zoals vermeld in Cosmetics and Toiletries, deel 97, blz.

61-66, 1982, welk polymeer vloeit bij een gietpunt van 39°C, wordt bij 55°C gesmolten en daaraan wordt vervolgens 13,98 g ivermectine toegevoegd met een ultrasone menger met hoge afschuiving. Het gevormde meng-25 sel wordt in een vacuumoven van 55°C geplaatst en de druk verminderd tot minder dan 10 mm kwik. De ivermectine-Butronicsamenstelling blijft ongeveer 10 min. onder vacuum ter verwijdering van ingevangen lucht.

Vervolgens wordt 4 g van de gevormde thermoplastische geneesmiddel formulering door de open achterkant in de voorkant van een gelatinecapsule 30 van 1/2 oz gegoten. Vervolgens wordt een gas voortbrengend middel dat 2,4 g watervrije citroenzuur en 8,5 g watervrij natriumbicarbonaat omvat tot een homogeen poeder gemengd en door het open einde van de capsule in contact met de warmte gevoelige geneesmiddel-polyolsamenstelling gebracht. Vervolgens wordt de capsule in een pan coater bekleed 35 met een snelheidsregelende wand die 1,8 g 91¾ celluloseacetaatbutyraat en 9¾ polyethyleenglycol 400 omvat. De wand wordt aangebracht uit een 5 gew.%-ige oplossing in 90 vol^ dichloormethaan en 10 vol.X methanol.

De met een wand beklede afgiftesystemen worden dan 24 uren bij 30°C gedroogd. Daarna wordt de inrichting op het oog gericht en wordt er door 40 de half doorlatende wand en de gelatinecapsule met een mechanische boor ________________ 860 2 002 / 21 van hoge snelheid een doorgang van 0,75 mm geboord. De doorgang vormt de verbinding met de warnrtegevoelige geneesmiddel samenstelling zodat deze uit het systeem kan worden afgegeven. De afgifteinrichting die volgens dit voorbeeld is vervaardigd verspreidt de afgifte van het 5 heilzame middel over een lange tijd.

Voorbeeld II

De werkwijze van voorbeeld I wordt met alle daar beschreven bijzonderheden gevolgd. In dit voorbeeld worden het watervrije citroenzuur en het watervrije natriumbicarbonaat gemengd net 30 g ijzerspaantjes en 10 worden de gemengde bestanddelen tot een massieve tabletvorm geperst.

Het persen geschiedt in een tabletteerwerktuig van 18,2 ran met een com-pressiekracht van 3,5 ton. De vorm van het tablet komt overeen met de inwendige vorm van de capsule. Het gas voortbrengende dichtheidstablet wordt in de capsule gebracht tot deze in contact is met de warmtegevoe-15 lige geneesmiddelsamenstelling. De capsule wordt omgeven met een buitenwand die 95¾ celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8¾ en 5¾ polyethyleenglycol met een molecuul gewicht van 3350. De doorgang wordt door de beide wanden geboord waarbij het richten geschiedt met foto-detectiegel eiding.

20 Voorbeeld III

Een afgiftesysteem dat wordt vervaardigd voor de beheerste afgifte van het veterinaire middel ivermeetine wordt als volgt gemaakt: 193 g Butronic^ L-l polyol, een in de handel verkrijgbaar blokpolymeer van butyleenoxide en ethyleenoxide, waarvan de polymerisatie is vermeld 25 in Cosmetics and Toiletries, deel 97, blz. 61-66, 1982, welk polymeer vloeit bij een gietpunt van 39°C, wordt bij 55°C gesmolten en daaraan wordt vervolgens 14 g ivermeetine toegevoegd met een ultrasone menger met hoge afschuiving. Het gevormde mengsel wordt in een vacuumoven van 55°C geplaatst en de druk verminderd tot minder dan 10 mm kwik. De 30 ivermectine-Butronicsamenstelling blijft ongeveer 10 min. onder vacuum ter verwijdering van ingevangen lucht. Vervolgens wordt 7,5 g van de gevormde thermoplastische op warmte reagerende ivermectinesamenstelling in een gelatinecapsule gebracht. Dan wordt een gas voortbrengend middel bereid door grondig mengen van 6,4 g kaliumcarbonaat, 2,5 g citroenzuur 35 en 4,9 g van het natriumzout van polyacrylzuur verkrijgbaar als Carbopol^ 934-P. Het gas voortbrengende hydrogel mengsel wordt geperst tot een vorm die past in de capsule en daarin tegen de op warmte reagerende samenstelling wordt aangebracht.

Vervolgens wordt de capsule omgeven met een wand vormende samen-40 stelling die celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8% en poly- 8602002

» V

22 ethyleenglycol 3350 omvat, als boven beschreven. Door de wand wordt een doorgang geboord waardoor de op warmte reagerende geneesmiddel samenstelling gedurende lange tijd in de pens kan worden afgegeven.

Voorbeeld IV

5 Volgens de hierboven vermelde werkwijzen wordt een veterinaire af- gifteinrichting gemaakt met de aldaar vermelde bijzonderheden behalve dat in dit voorbeeld de op warmte reagerende samenstelling 46,5 g iver-mectine en 200 g polyethyleenglycol-400-distearaat omvat en het gas voortbrengende middel een mengsel van 16 gew.delen met watervrije alco-10 hol bevochtigd citroenzuur en 21 gew.delen natriumcarbonaat omvat, dat gegranuleerd is door samen kneden in een menger, alsmede 20 gew.% van een 50:50 mengsel van ijzerkorrels en kobaltoxide omvat.

Voorbeeld V

Volgens de hierboven vermelde werkwijze wordt een veterinaire af-15 gifteinrichting gemaakt met de aldaar vermelde bijzonderheden behalve dat in dit voorbeeld de op warmte reagerende toedienbare samenstelling 46,6 g ivermectine en 200 g polyethyleenglycol-400-distearaat omvat en het gas voortbrengende middel'70 gew.% polyethyleenoxide met een molecuul gewicht van 3.000.000, 10 gew.% van een gas voortbrengende samen-20 stelling die hoofdzakelijk uit 16 gew.delen watervrij citroenzuur en 21 gew.delen watervrij natriumbicarbonaat bestaat en 20 gew.% van een 50:50 mengsel van ijzerkorrels en kobaltoxide omvat.

Voorbeeld VI

Een afgifteinrichting wordt als volgt bereid: Een capsule wordt 25 met het mondstuk omhoog geplaatst en in het half bol vormige einde wordt een laag gas voortbrengende samenstelling gebracht. De vorm van de laag komt overeen met de inwendige vorm van de capsule. De gas voortbrengende samenstelling omvat 5 gew.% van een stoechiometrisch mengsel van barnsteenzuur en magnesiumcarbonaat, 70 gew.% polyethyleenoxide met een 30 molecuul gewicht van 200.000 en 25 gew.% roestvrij staaldeeltjes, welke samenstelling het stuwelement vormt. De bestanddelen worden in een in de handel zijnde menger gedurende 20 min. onder verwarming gemengd tot een homogene samenstelling. De warme samenstelling wordt in de capsule gebracht en vormt een laag die ongeveer een derde van de capsule in-35 neemt. Vervolgens wordt een warmtegevoelige geneesmiddelsamenstelling die een eutectisch mengsel van 77% natuurlijk vet met een smeltpunt van 35-37°C en 19,5% paraffine met een smeltpunt van 52°C omvat verwarmd en wordt daaraan 3,5% levamisol toegevoegd. Het mengsel wordt afgekoeld tot ongeveer 40°C en in de capsule in contact gebracht met de expande-40 rende gas voorbrengende laag en vervolgens wordt de capsule tot kamer- 8602002 23 temperatuur afgekoeld.

Daarna wordt een oplossing van 15 gew.% celluloseacetaat met een acetyl gehalte van 39,8¾ bereid in een oplossing van dichloormethaan en methanol en wordt de capsule daarmee in de vorm van een half door!aten-5 de wand bekleed. De wand wordt aangebracht door 15 maal dompelen in de bekledingsoplossing, eerst een dompeling van 5 sec. dan 1 min. per dompel ing met telkens 5 min. drogen er tussen. Na het dompelen wordt de afgifteinrichting bij kamertemperatuur (ongeveer 22°C) gedurende 5 dagen gedroogd. Volgens deze procedure wordt een half doorlatende wand 10 van ongeveer 2 mm dik aangebracht. Door de half doorlatende wand wordt met een laser een met fotodetectie gerichte doorgang geboord die de buitenkant van de afgifteinrichting verbindt met het warmtegevoelige geneesmiddelpreparaat zodat deze in een beheerste snelheid in verloop van tijd kan worden afgegeven.

15 Voorbeeld VII

Een afgiftesysteem voor de afgifte van heilzame voedingsstoffen aan warmbloedige herkauwers wordt als volgt bereid: een mal met een vorm en afmetingen die overeenkomen met de binnenzijde van het half bol vormige einde van een capsule wordt gevuld met een gas voortbrengen-20 de samenstelling die 30 delen ethyleenglycolmonomethacrylaat, die 0,12 delen ethyleenglycoldimethaerylaat bevatten, 10 delen van een 0,13¾ oplossing van natriumdisulfaat in ethanol, 30 delen ijzerpoeder en magnesium en 30 delen natriumbicarbonaat, citroenzuur en adipinezuur omvat.

De samenstelling polymeriseert bij 30°C en 20 min. na evenwichtsinstel-25 ling bij kamertemperatuur wordt de vaste laag uit de mal genomen. De vaste gas voortbrengende laag wordt dan door de opening van een capsule in het half bol vormige einde daarvan gebracht. Vervolgens wordt de capsule gevuld met een gesmolten samenstelling die 2,5¾ L-lysine-HCl, 1,5% DL-methionine, 21% glycerogelatine en 75% theobroomolie, een glyceride 30 van stearinezuür, palmitinezuur en laurinezuur omvat die bij afkoelen tot kamertemperatuur een op warmte reagerende samenstelling vormt in gelaagde opstelling met het gas voortbrengende dichtheidsonderdeel. Vervolgens wordt de gevulde capsule bekleed met een wand die celluioseacetaat met 10% polyethyleenglycol 400 bevat. De half doorlatende wand 35 wordt in een pan type Hi-coater aangebracht. Het oplosmiddel voor het vormen van de wand bestaat hoofdzakelijk uit 95 gew.% dichloormethaan en 5 gew.% methanol. Op de buitenkant van de capsule wordt een laag cellui ose-acetaatbutyraat van 0,30 mm dikte aangebracht. Tenslotte wordt een doorgang in de half doorlatende wand en de capsulewand ge-40 boord met een laser zodat de op warmte reagerende, voedingsstoffen be- 8502002 ' "V - 24

vattende samenstelling aan de gebruiksomgeving kan worden afgegeven. Voorbeeld VIII

Volgens de werkwijze van voorbeeld I wordt een afgifteinrichting gemaakt met alle daar beschreven bijzonderheden, behalve dat in dit 5 voorbeeld een wand van wisselende dikte die cellulose-acetaat en poly-ethyleenglyol 400 omvat op de inrichting wordt aangebracht. De dikte van de wand loopt uniform af van 0,76 mm aan de achterkant tot 0,38 mm aan de voorkant.

Voorbeeld IX

10 Volgens de bovenvermelde werkwijze wordt een afgiftesysteem be reid. De inrichting omvat een eerste geperste samenstelling die 25 g polyethyleenoxide met een molecuul gewicht van 500.000, 25 g ijzerpoe-der, 10 g citroenzuur en 10 natriumbicarbonaat omvat, gedrukt tegen een tweede geperste samenstelling die 38,5 g neutraal vet, 9,7 g paraffine 15 en 1,7 g purbendazool bevat. De geperste lagen worden omgeven door een half doorlatende wand die 60¾ cellulose-acetaatbutyraat, 45% polysulfon en 5% citroflex (acetyltributylcitraat of acetyl-tris-2-ethylhexylci-traat) bevat. De afgifteinrichting heeft een doorgang door de half doorlatende wand waardoor het heilzame geneesmiddel preparaat buiten de 20 afgifteinrichting kan treden.

Een uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft betrekking op (1) een werkwijze om de toedienbaarheid van een heilzaam middel te verbeteren door een warmtegevoelige samenstelling met daarin een heilzaam middel 25 te bereiden en (2) een werkwijze voor de vervaardiging van een afgiftesysteem dat de toedienbaarheid van het heilzame middel verbetert. Een uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het toedienen van een heilzaam geneesmiddel in een beheerste snelheid aan de pens van een herkauwer, welke werkwijze de volgende stappen 30 omvat: (A) in de pens wordt een afgifteinrichting gebracht die omvat: (1) een buitenwand gevormd door een half doorlatende polymere samenstelling die doorlatend is voor vloeistof en vrijwel ondoorlatend is voor een geneesmiddel, welke wand (2) een inwendig compartiment omgeeft, dat een laag van een heilzaam geneesmiddel preparaat bevat waarin 35 een doseringseenheid voor het afwikkelen van een vooringestelde therapeutisch kuur is vervat in een warmtegevoelige farmaceutisch aanvaardbare drager die bij lichaamstemperatuur smelt en een middel is om het geneesmiddel uit de afgifteinrichting te transporteren; (3) een gas voortbrengende samenstelling in het compartiment die een dichtheidsver-40 hogend onderdeel bevat om de afgifteinrichting gedurende lange tijd in 8602002 - »5* 25 de pens te houden; en (4) een doorgang door de half doorlatende wand die verbinding geeft met het warmtegevoelige geneesmiddel preparaat; (8) met een snelheid die wordt bepaald door de doorlaatbaarheid van de half doorlatende wand en de osmotische drukgradient over de half doorlatende 5 - wand wordt door de half doorlatende wand vloeistof opgezogen waardoor het gas voortbrengende middel gasvormig kooldioxide vormt dat geleidelijk het compartiment vult; (C) het geneesmiddelpreparaat smelt en een vloeibaar preparaat vormt; en (D) het heilzame geneesmiddel preparaat uit het compartiment afgegeven wordt doordat het gas voortdurend druk 10 uitoefent op de smeltende geneesmiddel samenstelling waardoor het geneesmiddel preparaat in een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid door de doorgang met een door het afgiftesysteem geregelde snelheid in de loop van de tijd in de pens wordt afgegeven.

Voorzover de voorafgaande beschrijving voorkeursuitvoeringsvormen 15 van de uitvinding omvat wordt opgemerkt dat variaties en aanpassingen in overeenstemming met de geopenbaarde inventieve principes kunnen worden gemaakt zonder dat van de strekking van de uitvinding wordt afgeweken.

8302002

Claims (14)

1. Afgifteinrichting voor de afgifte van een samenstelling van een heilzaam middel aan een gebruiksomgeving, met het kenmerk, dat deze in- 5 richting omvat: (a) een wand die een inwendig compartiment omgeeft en begrenst; (b) een doorgang in de wand die het inwendige compartiment verbindt met de buitenkant van de afgifteinrichting; (c) een samenstelling in het inwendige compartiment die een heil - 10 zaam geneesmiddel preparaat omvat en thermische energie uit de gebruiks- omgeving absorbeert waardoor het heilzame geneesmiddel preparaat een toedienbare samenstelling wordt; en (d) een gas voortbrengend middel in het compartiment dat in aanwezigheid van een vloeistof die door de wand stroomt reageert en een gas 15 produceert dat druk uitoefent op de toedienbare warmtegevoelige samenstelling, waarbij de toedienbare samenstelling in de loop van de tijd door de doorgang uit de afgifteinrichting naar de gebruiksomgeving wordt gestuwd,

2. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de 20 wand wordt gevormd door een cellulose-ester, cel!ulosediester, cellu- losetriester, cellulose-ether, cellulose-ester-ether, celluloseacylaat, cellulosediacylaat, cellulosetriacylaat, celluloseacetaat, cellulose-acetaatbutyraat, cellulosepropionaatmorfolinobutyraat of celluloseace-taatftalaat.

3. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het heilzame middel een antibioticum, een anti zwel!ings-, antiwormen-, anti-infectie-, anti parasieten-, antimicroben- of antivlooienmiddel is.

4. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het gas voortbrengende middel is gemengd met polyethyleenoxide, polyacryl- 30 amide, polyhydroxyalkylacrylaat, polyacrylzuur, polysaccharide, een hydrofiel hydrogel of een carboxyvinylpolymeer.

5. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het inwendige compartiment een gewiehtheidsonderdeel omvat dat een dichtheid groter dan 1,0 heeft en dient ter verhoging van de dichtheid van 35 de afgifteinrichting waardoor deze gedurende de afgifte in de gebruiksomgeving wordt gehouden.

6. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het gas voortbrengende middel een zure component en een basische component omvat die wanneer deze in een vloeistof worden gebracht een gas produ- 40 ceren. 8652002 «·

7. Afgifteinrichting volgens conclusie 1/ met het kenmerk, dat het gas voortbrengende middel een van de zuren appel zuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, itaconzuur, maleinezuur, citroenzuur, adipinezuur, barn-steenzuur, mesaconzuur en aminozuren omvat.

8. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het gas voortbrengende middel een van de stoffen natriumcarbonaat, kalium-carbonaat, calciumcarbonaat, magnesiumcarhonaat, natriumbicarbonaat, kaliumbicarbonaat, magnesiumbicarbonaat en calciumbicarbonaat omvat.

9. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de 10 samenstelling warmtegevoelig is en het heilzame middel mebendazool, levamisol, praziquantel, morante!, pyrantel, avermectine, ivermectine, cefalosporine, sulfamethazine, sulfathiazool, dexamethazon of flumetha-zon is.

10. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 15 gas voortbrengende middel gemengd is met ijzer, staal, een ijzer-magne- siumlegering of een mengsel van kobalt en ijzer.

11. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de samenstelling een blokpolymeer van butyleenoxide en ethyleenoxide, propyl eenglycolmonostearaat, propyleenglycoldistearaat, een triglyceride 20 van een verzadigd plantaardig vetzuur, polyethyleenglycolmonostearaat, een mengsel van cacaoboter en bijenwas en een was van levensmiddelenkwaliteit omvat.

12. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het gas voortbrengende middel is gemengd met een expandeerbaar middel dat 25 een hydrogel omvat dat overgaat van een rustpositie naar een geëxpandeerde positie en daarbij een toenemend volume in het inwendige compartiment inneemt en in samenwerking met het geproduceerde gas de samenstelling van het heilzame middel in de loop van de tijd door de doorgang stuwt.

13. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de wand een doorstroming regelend middel omvat bestaande uit diethyl fta-laat, di(methoxyethyl)ftalaat, dimethylftalaat, difenylftalaat, ci-troenzuuresters, glycerolacetaatesters of butylbenzylftalaat.

14. Afgifteinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de 35 wand een doorstroming regelend middel omvat dat een veelwaardige alcohol, polyalkyleenglycol, polyalkyleendiol of een polyester van een al-kyleenglycol is. 8602C02