NL8600302A - Farmaceutische preparaten met analgetische werkzaamheid, alsmede de bereiding en toepassing ervan. - Google Patents

Description

N.0. 33623 1

Farmaceutische preparaten met analgetische werkzaamheid, alsmede de bereiding en toepassing ervan._

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe farmaceuti-5 sche preparaten met analgetlsche werkzaamheid, die twee verschillende werkzame stoffen met dezelfde werkingseigenschap bezitten, waarbij een vergroting van de gewenste analgetische werkzaamheid optreedt.

Een van de lang bestaande primaire doelen van de geneeskunde is de pijnstilling. Deze wordt in het algemeen door de toediening van analge-10 tisch werkzame geneesmiddelen bereikt, die een verhoging van de pijndrempelwaarde teweeg brengen. Het is moeilijk aan deze eisen met een enkele chemische werkzame stof te voldoen, omdat in het algemeen een sterk analgeticum aanzienlijke begeleidende bijwerkingen teweeg brengt, terwijl een geneesmiddel met weinig of geen bijwerkingen ook als anal-15 geticum minder werkzaam is. Bijna alle analgetica kunnen zoals vermeld ook andere ongewenste reacties dan de pijnverlichting bewerkstelligen.

Enkele van deze ongewenste reacties kunnen eventueel maagdarmstoornissen, duizelingen, verstopping, misselijkheid en braken zijn. Derhalve wordt bij gebruik van analgetica bij de mens niet alleen het primaire 20 effect (analgesie) in aanmerking genomen, maar wordt er naar nieuwe pijnstillende middelen gezocht, die bij een maximaal anal getisch effect minimale bijwerkingen bezitten. Er bestaat derhalve een permanente vraag naar een combinatie van werkzame stoffen, waarbij de totale hoeveelheid van de werkzame stoffen kan worden verminderd en die in zoda-25 nige hoeveelheden gebruikt kunnen worden, dat zij bij een maximale analgetische werking geen of slechts geringe bijwerkingen tonen. Gewenst wordt een bekrachtiging van de therapeutische, d.w.z. analgetische werking, enerzijds en anderzijds een vermindering van ongewenste bijwerkingen.

30 Verrassenderwijze werd gevonden, dat een dergelijke bekrachtigende werking bij een combinatie van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van Diclofenac met een farmaceutisch aanvaardbaar zout van code"ine optreedt en wel in een gewichtsverhouding van ongeveer 1:1 tot ongeveer 3:1, bij voorkeur echter in een gewichtsverhouding van ongeveer 1:1.

35 Verrassenderwijze is de aanvang van de werking van de combinatie volgens de uitvinding zo snel als die van de afzonderlijke stoffen, echter bij een langere werkingsduur van de combinatie; bijvoorbeeld houdt de werking van de combinatie ongeveer 6 uren langer aan dan die van de afzonderlijke stoffen Diclofenacnatrium en codefnefosfaat.

40 Voorts is gevonden, dat de analgetische werkzaamheid verrassender- ' ;. ‘ ·' 5 o 2 2 r . * i wijze duidelijk beter is dan die van het verdovingsmiddel piichtige Pentazocine. Bijvoorbeeld werkt de combinatie, bestaande uit 50 mg Diclofenacnatrium en 50 mg codeinefosfaat (gewichtsverhouding 1:1) aanzienlijk beter analgetisch dan 50 mg Pentazocine en analgetisch even 5 goed als 100 mg Pentazocine bij een aanzienlijk betere verdraagzaamheid. De daardoor bereikbare werkzame dosis bewerkstelligt een vermindering van ongewenste bijwerkingen.

Bi j beide werkzame stoffen gaat het om in de geneesmiddel toerusting welbekende stoffen.

10 Diclofenac (o-(2,6-dichlooranilino)-fenylazijnzuur), in het bij zonder het natriumzout ervan, met zijn anti-inflammatore en analgeti-sche werking wordt in grote mate bij de behandeling van ontstekingspro-cessen gebruikt. Daarbij worden de overeenkomstige preparaten overwegend oraal, voorts rectaal of parenteraal, toegediend. Als sterk anal-15 geticum kan echter Diclofenac in geringere doses niet steeds volledig bevredigen. Zo zijn bij orale toedieningswijze eventueel bij afzonderlijke patiënten ongewenste bijwerkingen mogelijk, in het bijzonder in het bovenste deel van het maagdarmgebied.

Codeïne is een centraal werkend analgeticum van het opiaattype.

20 Met betrekking tot het afhankelijkheidspotentieel van codeïne kan men aan de literatuur ontlenen, dat het gevaar van inductie een afhankelijkheid met de gebruikelijke orale codelnedoses onder toezicht van de arts als gering wordt gezien.

De toepassing van de farmaceutische preparaten volgens de uitvin-25 ding maakt het mogelijk, al naar gelang de dosering, een zeer aanzienlijke uitschakeling van bijwerkingen en/of een intensievere therapeutische werking te bereiken. De preparaten volgens de uitvinding kunnen voor de behandeling van pijntoestanden gebruikt worden.

Geschikte eenheidsdosisvormen voor de orale toediening zijn bijv. 30 tabletten, beklede tabletten (tabletten met een samengeperste bekleding), dragees en capsules, die 25-150 mg, bij voorkeur 50-125 mg Diclofenacnatrium en 50-75 mg, bij voorkeur 50 mg codelnefosfaat bevatten, waarbij de hoeveelheidsverhoudingen van de beide componenten steeds in het hiervoor aangegeven traject moeten liggen. Suppositoria 35 en capsules voor de rectale toediening bevatten 25-100 mg, bij voorkeur 25-75 mg Diclofenacnatrium en bij voorkeur 50 mg codefnefosfaat, onder het aanhouden van de hiervoor aangegeven hoeveel heidsverhoudingen.

De eenheidsdosisvormen worden een- tot driemaal per dag in een aantal toegediend, dat met een dagdosis van 75 mg tot 150 mg Diclofenacnatrium 40 en met de enkelvoudige tot halve hoeveelheid codeïnefosfaat voor vol- i-"0 3.ö2 » > ij- 3 wassen pattenten resp. volgens leeftijd en lichaamsgewicht verminderde doses voor kinderen overeenkomt.

In eenheidsdosisvormen voor de perorale toediening ligt het gehalte van de beide als werkzame stof toegepaste verbindingen tezamen bij 5 voorkeur tussen 20% en 90%. Voor de vervaardiging van tabletten of dra-geekernen combineert men de werkzame stoffen bijv. met vaste poedervormige dragers, zoals melksuiker (lactose), saccharose, sorbitol, mannitol ; zetmel en, zoals aardappelzetmeel, maïszetmeel of amylopectine, voorts laminariapoeder of citruspulppoeder; cel!ulosederivaten, gelati-10 ne of polyvinyl pyrrolidon, eventueel onder toevoeging van glijmiddelen, zoals magnesium- of calciumstearaat of polyethyleenglycolen, zoals met sterk dispers kiezelzuur. Drageekernen bekleedt men hierna bijvoorbeeld met geconcentreerde suikeroplossingen, die bijvoorbeeld nog arabische gom, talk en/of titaandioxide kunnen bevatten, of met een in gemakke-15 lijk vluchtige organische oplosmiddelen of oplosmiddelmengsels opgeloste lak. Aan deze bekledingen kunnen kleurstoffen worden toegevoegd, bijvoorbeeld voor het kenmerken van verschillende doses werkzame stof.

Voorts kan men ook beklede tabletten vervaardigen, doordat men analoog aan de homogene tabletten, echter onder toevoeging van slechts een 20 werkzame stofcomponent, bij voorkeur het Diclofenac, eerst tabletkernen vervaardigt en daarom een mantel, die de tweede werkzame stof component, bij voorkeur codeinefosfaat, tezamen met dezelfde of soortgelijke dragers en glijmiddelen bevat, perst. Als orale eenheidsdosisvormen zijn voorts steekcapsules uit gelatine alsmede zachte, gesloten capsu-25 les uit gelatine en een weekmaker, zoals glycerol, geschikt. De eerste bevatten de werkzame stoffen bij voorkeur als granulaat gemengd met glijmiddelen, zoals talk of magnesiumstearaat, en eventueel stabilisatoren, zoals natriummetabisulfiet (^132^205) of ascorbinezuur. In zachte capsules zijn de werkzame stoffen bij voorkeur in geschikte 30 vloeistoffen, zoals vloeibare polyethyleenglycolen, opgelost of gesuspendeerd, waarbij eventueel stabilisatoren kunnen zijn toegevoegd.

Als eenheidsdosisvormen voor de rectale toepassing komen bijvoorbeeld suppositoria in aanmerking, die uit een combinatie van de werkzame stoffen met een suppositoriënbasismassa op basis van natuurlijke ' 35 of synthetische triglyceriden met een geschikt smeltpunt (bijvoorbeeld cacaoboter), polyethyleenglycolen of geschikte hogere vetalcoholen be- i staan, en rectale gelatinecapsules, die een combinatie van de werkzame stof met polyethyleenglycolen bevatten. j

De volgende voorbeelden zullen de bereiding van een aantal gebrui-40 kelijke toepassingsvormen nader toelichten, zonder de omvang van de ' : ' C ; 0 2 *

5 V

4 uitvinding op enigerlei wijze te beperken.

Voorbeeld I

Vervaardiging van beklede tabletten 200 g Diclofenacnatrium en 200 g codefnefosfaat worden met 480 5 g dicalciumfosfaat, 280 g maïszetmeel en 48 g colloidaal siliciumdi-oxide goed gemengd. Het mengsel wordt met de oplossing van 64 g hy-droxypropylcellulose (Klucel L) in 1216 g gedemineraliseerd water in een daarvoor geschikte inrichting door sproeien gegranuleerd en gedroogd. Het gedroogde granulaat wordt door een zeef van 1 mm geleid.

10 Vervolgens worden met het gezeefde granulaat nog 225 g natriumcarboxy-methylcellulose (Primojel), 20 g collofdaal siliciumdioxide en 8 g magnesiumstearaat gemengd. Het gerede mengsel wordt op bekende wijze tot tabletten met een gewicht van 340 mg geperst. De tabletten bezitten een langwerpige vorm en hebben een breukgroef. Vervolgens worden de ta-15 bletkernen van een bekleding voorzien. Deze dient ertoe de bittere smaak te maskeren, de werkzame stof Diclofenacnatrium tegen invloed van licht te beschermen en de tabletten gemakkelijker doorslikbaar te maken. Tot dit doel worden per tablet 10 mg lakstof (niet maagresistent) op bekende wijze in een daarvoor geschikt apparaat opgebracht. Daartoe 20 worden hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat), polyoxyethyleensorbi-tanvetzuurester (Tween), titaandioxide en talk in gedemineraliseerd water opgelost resp. gesuspendeerd.

Het beklede tablet ontleedt in water resp. fysiologische milieus snel en maakt de werkzame stoffen vrij.

25 1 Bekleed tablet met een gewicht van 350 mg bevat: 50 mg Diclofenacnatrium en 50 mg codefnefosfaat.

30 Voorbeeld II

Bereiding van een druppel oplossing 30 g Diclofenacnatrium worden in een oplossing van 240 g polyvinyl pyrrolidon (Kol!idon) in 1035 g 1,2-propyleenglycol opgelost. 30 g codefnefosfaat worden in 159 g gedemineraliseerd water opgelost. De 35 beide oplossingen worden verenigd. Voor het verbeteren van de smaak kunnen saccharinenatrium, natriumcyclamaat en aroma's toegevoegd worden. De gerede oplossing wordt in bruine glazen flessen afgevuld.

^ "» ' * > !>j O’ 'J -·» 5 » 5 . <r •jt- _ 2,32 ml druppel oplossing bevatten: 50 mg Diclofenacnatrium en 50 mg codeinefosfaat.

Voorbeeld III

Vervaardiging van suppositoria

Diclofenacnatrium en codeïnefosfaat, zeer fijn gemalen, worden in een gesmolten basismassa voor suppositoria (hardvet, Ph. Eur. deel 10 III, met een hydroxyl getal < 5) gesuspendeerd. In vet oplosbare kleurstoffen (bijvoorbeeld chlorofyl) of kleurpigmenten kunnen toegevoegd worden. De suspensie wordt op bekende wijze in vormen gegoten. Deze vormen zijn uit kunststof vooraf gevormd en dienen na het aaneenlassen als verpakking of de vormen zijn van metaal. Daaruit worden de supposi-15 toria na het afkoelen gelost en in foelies gelast. De suppositoria zijn in de regel torpedovormig, wit of gekleurd en hebben een gewicht van ongeveer 2 g. Na de rectale toediening smelten de suppositoria en geven de opgenomen werkzame stoffen af.

20 1 suppositori urn bevat: 50 mg Diclofenacnatrium en 50 mg codeïnefosfaat.

" Λ ƒ *

> S

Claims (10)

1. Farmaceutische preparaten met analgetische werkzaamheid, gekenmerkt door een gehalte aan een farmaceutisch aanvaardbaar zout van Diclofenac en een farmaceutisch aanvaardbaar zout van codeïne in de 5 gewichtsverhouding van ongeveer 1:1 tot 3:1.

2. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 1, gekenmerkt door een gehalte van Diclofenacnatrium en codeïnefosfaat in de verhouding van ongeveer 1:1 tot 3:1.

3. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 1, gekenmerkt door 10 een gehalte van Diclofenacnatrium en codeïnefosfaat in de gewichtsverhouding van ongeveer 1:1.

4. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 1-3 in de vorm van dosiseenheden, zoals bijvoorbeeld tabletten, capsules, suppositoria of druppel oplossingen.

5. Merkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat met analgetische werkzaamheid in de vorm van dosiseenheden, met het kenmerk, dat men een antinociceptieve werkzame hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van Diclofenac en een farmaceutisch aanvaardbaar zout van codeïne in de gewichtsverhouding van ongeveer 1:1 20 tot 3:1 grondig mengt.

6. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat met analgetische werkzaamheid in de vorm van dosiseenheden, met het kenmerk, dat men een antinociceptieve werkzame hoeveelheid van Diclofenacnatrium en codeïnefosfaat in de gewichtsverhouding van on- 25 geveer 1:1 tot 3:1 grondig mengt.

7. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat met analgetische werkzaamheid in de vorm van dosiseenheden, met het kenmerk, dat men een antinociceptieve werkzame hoeveelheid van Diclofenacnatrium en codeïnefosfaat in de gewichtsverhouding van on- 30 geveer 1:1 grondig mengt.

8. Werkwijze volgens conclusies 5 tot 7 voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat de dosiseenheid een tablet, capsule, suppositori urn of ook een druppel oplossing is.

9. Toepassing van een farmaceutisch preparaat, dat een combinatie 35 bevat van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van Diclofenac en een farmaceutisch aanvaardbaar zout van codeïne in de gewichtsverhouding van ongeveer 1:1 tot 3:1, als anal geticum.

10. Toepassing van een farmaceutisch preparaat, dat een combinatie van Diclofenacnatrium en codeïnefosfaat in de gewichtsverhouding van 40 ongeveer 1:1 bevat, als analgeticurn. o - .. - ·- ·- J L·