NL8403974A - Cefalosporine antibiotica en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze cefalosporinen. - Google Patents

Description

- 1 - \ 1 * . * ^ \

Cefalosporine antibiotica en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze cefalosporinen.

Deze uitvinding heeft betrekking op verbeteringen 5 van of verband houdende met cefalosporine-antibiotica. De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op esters van (6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-£(Z) -2-(fur-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido7cef-3-em-4-carbonzuur (dat wil zeggen het syn-isomeer), dat de aangenomen naam "cefuroxim" bezit.

IÖ Cefuroxim, zoals beschreven in GB 1453049, is een waardevol antibioticum met breed spektrum dat gekenmerkt is door een krachtige werking tegen een grote verscheidenheid van gram-posi*tiève en gram-negatieve microorganismen, welke eigenschap nog begunstigd wordt door de zeer grote stabiliteit van 15 de verbinding tegen (2 -lactamasen gevormd door een reeks gram- y positieve en gram-negatieve microorganismen. Het wordt goed verdragen in het lichaam van zoogdieren en wordt op grote schaal als antibiotica in de klinische praktijk toegepast.

Cefuroxim en de zouten ervan zijn voornamelijk van 20 belang als injekteerbare antibiotica, aangezien ze slecht door het maag-darmstelsel worden geabsorbeerd en daardoor sléchts in lage concentraties., na orale toediening, in sera en urine aanwezig zijn. Uitgebreide onderzoekingen betreffende hetresultaat van het toedienen van verschillende derivaten van cefuroxim 25 via de orale weg hebben dientengevolge geleid tot de wetenschap dat de ontwikkeling van derivaten, die na orale toediening door het maag-darmstelsel worden geabsorbeerd en in het lichaam in het moederantibioticum worden omgezet, de waardevolle therapeutische toepassing van cefuroxim nog verder zal uitbreiden.

30 Het is uit de literatuur die betrekking heeft op β -laetamantibiotica bekend dat na de orale toediening van bepaalde penicilline-encefalosporine-antibiotica de absorptie door het maag-darmstelsel kan worden verbeterd (vergeleken met het moederantibioticum) door de vrije 3-carboxylgroep in het 35 geval van penicillineverbindingen of van de vrije 4-carboxylgroep 8403974 * ï - 2 - * in het geval vart cefalosporineverbindingen, in speciaal ver-esterde carboxy1groepen /^De eaanwezigheid van een geschikte veresterende groep kan dus de absorptie van het moederanti-bioticum door het maag-darmstelsel verbeteren, doch aangezien 5 de ester op zichzelf een geringe of geen antibacteriele werking bezit, is het belangrijk dat ze na de absorptie snel in het antibacteriele moederzuur wordt omgezet. De estergroep moet dus voldoende gevoelig voor enzymatische hydrolyse na de absorptie r zijn, doch het is aan de andere kart nodig dat de ester voldoende 10 stabiel zal zijn om de absorptieplaats te bereiken, zonder dat ze in het spijsverteringsstelsel in belangrijke mate wordt ontleed. De absorptie van de ester hangt dus af van een aanvaardbare combinatie van waterige, en lipide oplosbaarheden. De nauwkeurige aard van de vèrestêrerende groep is dus kritisch indien 15 dit nauwluisterende evenwicht van eigenschappen moet worden bereikt .

Er zijn vele esters van cefuroxim als mogelijk bruikbaar voor orale toediening beschreven. Zo zijn bijvoorbeeld in GB 1572993 acyloxymethylesters, in GB 1571683 andere acyl-20 oxyalkylesters en in GB 1598568 alkoxycarbonyloxycarbonylesters van cefuroxim beschreven. Door het delicate evenwicht van de eigenschappen die voor dergelijke esters vereist zijn, is het onderzoek naar nieuwe esters met een bijzonder wenselijke combinatie van eigenschappen voor orale toediening voortgezet.

25 Onder de vele esters van cefuroxim die aan een in leidend onderzoek en beoordeling.zijn onderworpen zijn twee ervan de pivaloyloxymethyl- en pivaloyloxyethylester. Zoals bijvoorbeeld in GB 1571683 is beschreven, is van de pivaloyl-oxymethylester van ampieilline bekend dat ze de orale absorptie 30 van ampieilline verbetert, doch het bleek dat de pivaloyloxy-methylester van cefuroxim weinig effekt bij orale toediening heeft. Hoewel de pivaloyloxymethylester goed door enkele diersoorten wordt geabsorbeerd, wordt ze in onvoldoende mate voor therapeutische toediening geabsorbeerd indien ze aan mensen 35 wordt toegediend. Dientengevolge zijn de pivaloyloxymethyl- 8403974 y ' * - 3 - * (en. pivaloyloxyethy 1)esters. van cefuroxim tot nu toe van weinig belang geweest.

De onderhavige uitvinding is mogelijk geworden door een beter begrip van de eigenschappen van de pivaloyloxymethyl-5 en p ivaloy loxye thyles ter van cefuroxim. Men heeft nu namelijk gevonden dat deze esters,de zeer wenselijke eigenschap van een goede stabiliteit ten opzichte van esterasen, die in de lumen van de ingewanden aanwezig zijn, bezitten en dus bij orale toediening in staat zijn de absorptieplaats te bereiken, zonder dat 10 ze in aanzienlijke mate worden ontleed. Aan de andere kant bezitten deze esters een betrekkelijk geringe oplosbaarheid in water en worden in onvoldoende mate voor toepassing als humaan geneesmiddel geabsorbeerd. Overwogen werd dat de goede stabiliteit ten opzichte van esterasen die in de lumen van de ingewanden 15 aanwezig zijn toe te schrijven is aan de blokkerende werking van het volumineuze, pivaloylgedeelte dat in de esters aanwezig is en men heeft pogingen* gedaan de oplosbaarheid in water en dus de absorptie te verbeteren door, onder handhaving van het volume van de estergroep* polaire funktionaliteit in te 20 voeren, dat wil zeggen door een van de waterstofatomen van het pivaloylgedeelte door een hydroxyl-.of methoxygroep te vervangen. Verbindingen van dit type dj.e bereid en in vivo zijn onderzocht geven in het algemeen echter slechte resultaten.

Men heeft nu verrassenderwijze gevonden dat ver-25 bindingen waarin een van de methylgroepen.van het pivaloylgedeelte vervangen is door een alkoxygroep met 1-4 koolstof— atomen, een goede stabiliteit ten opzichte van esterasen die in de lumen aanwezig zijn met een goede oplosbaarheid in waterige milieus en absorptie door het maag-darmstelsel combineren. In 30 weerwil dus van de ontmoedigende resultaten die vroeger met de pivaloylóxymethyl- en pivaloyloxyethylester van cefuroxim werden verkregen, heeft men nu volgens de onderhavige uitvinding gevonden dat verwante esters een combinatie van eigenschappen bezitten die vooral wenselijk is voor orale 35 toediening. Verder is gebleken dat andere verwante esters waarin 8403974 ' 9 Λ ? % - 4 - een of beide overige methylgroepen van het pivaloylgedeelte vervangen zijn door waterstof of alkylgroepen met 2-4 koolstof-atomen eveneens een wenselijke combinatie van eigenschappen ; ( voor orale toediening bezitten.

5 Volgens de uitvinding worden dus verbindingen met formule 1 verschaft, waarin R, Rj en R2, die al of niet gelijk kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen en R0 een: alkylgroep met 1-4 kool- * , ! stofatomen weergeeft, onder de voorwaarde dat indien beide sub-10 stituenten Rj en R2 waterstof zijn, R^ een andere betekenis heeft dan een methylgroep. Afzonderlijke diastereoisomeren van de estergroep en mengsels daarvan worden.eveneens door de uitvinding omvat.

Zoals hierboven reeds is toegelicht, bezitten de 15 verbindingen volgens de uitvinding een wenselijke combinatie van eigenschappen voor orale toediening en zijn dus waardevol voor het verschaffen van oraal toe te dienen vormen van het antibioticum cefuroxim. De esters met formule 1 bezitten in het bijzonder een geschikte stabiliteit, waaronder die voor 20 esterasen die in de lumen van de ingewanden aanwezig zijn, zodat, ze bij orale toediening^zonder dat een aanzienlijke ontleding optreedt^de slijmvliezen van de darmen kunnen bereiken, een goede combinatie van oplosbaarheden in waterige milieus en lipiden bezitten, zodat ze goed door het maag-darmstelsel 25 worden geabsorbeerd en na absorptie door de esterasen die in de lichaamsweefsels en het bloed aanwezig zijn worden ge-hydrolyseerdj. hetgeen tot de vorming van het waardevolle antibioticum cefuroxim. met breed spektrum leidt.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden 30 toegepast voor het. behandelen van verschillende ziekten die door pathologische bacteriën in mensen en dieren wordt veroorzaakt, zoals infekties van het ademhalings- en urinestelsel.

Aanbevolen verbindingen met formule 1, zoals gedefinieerd hiervoor, zijn die waarin R een waterstofatoom of een 35 methylgroep voorstelt, Rj en R2 elk een methylgroep weergeven en 8403974 v - 5 -

Rg een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is., in het bijzonder een methylgroep.

Bijzonder aanbevolen verbindingen volgens de uitvinding wegens hun bijzonder gunstige eigenschappen zijn bij-5 voorbeeld: (R en S) 1-(2-methoxy-2-methy Ipropiony loxy) ethyl (6R, 7R) -3-carba-moy lo2ymethyl-7-/"(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidQ2-cef- 3- em-4-carboxylaat (verbinding A) en diastereoisomere mengsels 10 daarvan en (2-methoxy-2-methylpropionyloxy) methyl (6R, 7R) -3-carbamoyloxy-methyl-7-£(Z ) -2- (fur-2-y 1) -2-me thoxyimino-ace tamidoj-cef-3-em- 4- carboxylaat (verbinding B).

15 De verbindingen met formule I, waarin Rj en R^ waterstofatomen voorstellen en R^ een methylgroep is, bezitten een te hoge toxiciteit om mogelijk bruikbaar voor orale toediening te zijn en vallen daardoor niet onder, het kader van de uitvinding.

20 Verbinding A is onderworpen geweest aan een zeer uitgebreid onderzoek. Het is gebleken dat deze verbinding in sterke mate de wenselijke combinatie van eigenschappen voor orale toediening die kenmerkend is voor de verbindingen volgens de uitvinding bezit, namelijk een geschikte stabiliteit* waar-25 onder een goede stabiliteit voor de esterasen die in de lumen in de ingewanden aanwezig zijn, een goede combinatie van oplosbaarheid in waterige milieus en lipiden, zodat ze goed door het maag-darmstelsel wordt geabsorbeerd en na absorptie wordt gehydrolyseerd. Wat de mate van absorptie van verbinding A 30 betreft, vertonen de resultaten van een onderzo.ek uitgevoerd op menselijke vrijwilligers een gemiddelde orals absorptie die groter is dan 50 Z, met waarden voor afzonderlijke proefpersonen die in het algemeen binnen het trajekt van 40-60 Z liggen. Dit is een grote en constante mate, van absorptie, waar-35 bij de constantheid van de absorptie een belangrijke eigenschap 8403374 ' , - 6 - i ΐ voor klinische toepassing is. Verbinding A bezit een goede stabiliteit ten opzichte van darmenzymen en aangenomen wordt dat de constantheid van de absorptie voor tenminste ten dele hieraan is toe te schrijven. Verbinding A kan door neerslaan 5 gemakkelijk in een zeer zuivere, amorfe vorm, die geschikt is voor farmaceutisch verwerken, worden verkregen. Verbinding A bezit eveneens een aanvaardbare smaak voor de verwerking in suspensies toegepast in de kindergeneeskunde.

Eveneens is verbinding B onderworpen geweest aan 10 een zeer uitgebreid onderzoeken het bleek dat deze verbinding in het algemeen overeenkomstig gunstige eigenschappen bezit als verbinding A.

Volgens een ander aspekt van de uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor het bereiden van de cefuroxim-15 esters met formule 1, welke omvat A) de verestering van een verbinding met formule 2, waarin B is ^ S of —>0,en de stippellijn die de 2-,.: 3- en 4-plaatsen verbindt aangeeft dat de verbinding, een cef-2-em of cef-3-em verbinding is, of een zout daarvan, bijvoorbeeld 20 een alkalimetaalzout, zoals het natrium- of kaliumzout, of een oniumzout, bijvoorbeeld een ammoniumzout, zoals een kwatemair ammoniumz o uto f een :i3-N-carbamoyl beschermd derivaat daarvan, met een verbinding met formule 3., waarin R, Rj, R£ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, en X een afsplits-25 bare groep is, bijvoorbeeld een halogeenatoom, zoals een chloor-, broom- of joodatoom of eenacyloxygroep, bijvoorbeeld een hydrocarbylsulfonyloxygroep,.zoals een mesyloxy- of tosyloxy-groep., of een halogeenalkanoyloxygroep, zoals een dichloor-aeetoxygroep, of 30 B) acylering van een verbinding met formule 4, waarin R, Rj, R^, R^» B en de gestippelde lijn de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, of een zout daarvan, bijvoorbeeld een zuuradditiezout, bijvoorbeeld gevormd met een mineraal zuur, zoals waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, salpeter-35 zuur of fosforzuur, of een organisch zuur, zoals methaansulfon- 8403974 •i *» - 7 - zuur of tolueen-p-sulfonzuur, of een. 7-N-silylderivaat daarvan, of een 3-N-carbamoyl beschermd derivaat daarvan, met een zuur met formule 5, of een acyleringsmiddel dat daarmede overeenkomt, of 5 C) reaktie van een verbinding met formule 6, waarin R, Rj, R£, R^, B en de stippellijn de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, met een geschikt carbamoylerings-middel, of D) oxLmering van een verbinding met formule 7, 10 waarin R, Rj, R^, R^, B en de stippellijn de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, of een 3-N-carbamoyl beschermd derivaat daarvan, door reaktie met methoxyamine met formule 8, of een zout daarvan, of E) methylering van een verbinding met formule 9, 15 waarin R, Rj, R^, R^> B en de stippellijn de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben* of een 3-N-carbamoyl beschermd derivaat daarvan, door reaktie met een methyleringsmiddel, bijvoorbeeld diazomethaan, dimethylsulfaat of een verbinding met formule 10, waarin Y een afsplitsbare groep voorstelt, bijvoorbeeld een 20 halogeenatoom, zoals een chloor-, broom- of joodatoom, of een acyloxygroep, bijvoorbeeld een hydrocarbylsulfonyloxygroep, zoals mesyloxy of tosyloxy, of een halogeenalkanoyloxygroep, zoals een dichlooracetoxygroep; of F) alkylering van een verbinding met formule 11, 25 waarin R, Rj, R2> B en- de stippellijn de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een 3-N-carbamoyl beschermd derivaat daarvan, door reaktie met een geschikt alkyleringsmiddel, bijvoorbeeld een diazoalkaan, een dialkyl (bijvoorbeeld dimethyl) sulfaat, een trialkylorthoformiaat of een verbinding 30 met formule 12, waarin R^ een hiervoor gedefinieerde betekenis hééft en Y een afsplitsbare groep voorstelt, bijvoorbeeld een halogeenatoom, zoals een chloor-, broom- of joodatoom, of een acyloxygroep, bijvoorbeeld een hydrocarbylsulfonyloxygroep, zoals een mesyloxy- of tosyloxygroep, of een halogeenalkanoyl-35 oxygroep, zoals een dichlooracetoxygroep, of 2 A Π 7 Q 7 i V “ v v w / 1 t “ .

- 8 - G) isomerisatie. van een verbinding met formule 13, waarin R, Rj, R^, R^, B en de stippellijn de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een 3-N-carbamoyl beschermd derivaat daarvan, telkens indien nodig en/of desgewenst gevolgd 5 door, in elke geschikte volgorde, een van de volgende stappen, i; i) omzetting van een cef-2-emisomeer in het gewenste cef-3-emisomeer, ii) reduktie vans een verbinding waarin B S—»0 10 voorstelt, onder vorming van een verbinding' waar in B is ^ S, iii) verwijdering van een eventueel aanwezige N-beschermende groep of groepen, of iv) als eindstap, winning van een verbinding met 15 formule 1 in een vrijwel amorfe vorm uit een oplossing daarvan.

Bij de hiervoor beschreven werkwijzen zijn de cefa-losporineuitgangsmaterialen met formules 2, 4, 6, 7, 9, 11 en 13 20 bij voorkeur verbindingen waarin B is yS en de stippellijn cef-3-em verbindingen weergeeft.

Werkwijze A) wordt geschikt in oplossing in een inert, organisch oplosmiddel uitgevoerd. Onder geschikte organische oplosmiddelen vallen bijvoorbeeld een N,N-digesub-25 stitueerd amide, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-dimethy1aceta-mide en hexamethylfosforzuurtriamide, ketonen, zoals aceton, sulfoxyden, zoals dimethylsulfoxyde, nitrilen, zoals acetonitril of vloeibaar zwavêldioxyde. De reaktie kan bij een temperatuur tussen -50° C, tot +150° C, bijvoorbeeld -10 tot +50° C, geschikt 30 tussen -10° C en + 30° C, worden uitgevoerd. Wordt als uitgangsmateriaal een cefuroximzout, bijvoorbeeld het natriumzout, toegepast en geschiedt de reaktie bijvoorbeeld in een nitril als oplosmiddel, dan kan desgewenst een kroonether, zoals 15-kroon-5, worden gebruikt. Wordt cefuroxim vrij zuur als uitgangs-35 materiaal aangewend, dan wordt de verestering in aanwezigheid 8403974 « _ ............

* \ - 9 - van een base uitgevoerd. Geschikte basen om bij de verestering te worden toegepast zijn bijvoorbeeld anorganische basen, zoals natriumcarbonaat of kaliumcarbonaat. Het is geschikt de base aan het cefuroximbevattende reaktiesysteem, voor het toevoegen 5 van de verbinding met formule 3, toe te voegen.

Geschikt gebruikt men vrijwel equivalente hoeveelheden cefuroxim en base, bijvoorbeeld ongeveer 0,5 mol van een dizuurbase, zoals kaliumcarbonaat per mol cefuroxim. Het gebruik van· een verbinding met formule 3 waarin X een broom- of jood-10 atoom voorstelt bleek gunstig te zijn omdat onder deze omstandigheden de vorming van een cef-2-em esterprodukt tot een minimum beperkt blijft,

De hiervoor beschreven uitgangsmaterialen met formule 2 kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid, bij-15 voorbeeld volgens de methoden beschreven in GB 1453049. De uitgangsmaterialen met formule 3 kunnen eveneens op een gebruikelijke wijze worden verkregen. Zo kunnen bijvoorbeeld verbindingen met formule 3 waarin X een halogeenatoom is worden verkregen door reaktie van een verbinding met formule 14, waar-20 in Rj, R2 en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en Xj een halogeenatoom, zoals een broom- of chlooratoom voorstelt,, met een aldehyde met formule R CHO in aanwezigheid van een Lewis-zuurkatalysator, zoals zinkchloride.of aluminium-chloride. De reaktie wordt geschikt uitgevoerd in een organisch 25 oplosmiddel, zoals een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld dichloormethaan en chlorform, en geschikt bij een temperatuur tussen -10 en +10° C.

Verbindingen met formule 3 waarin X een halogeenatoom voorstelt en R een methylgroep weergeeft, kunnen eveneens 30 door reaktie van een verbinding met formule 15, waarin Rj, R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, met een waterstofhalogenide, zoals waterstofbromide of waterstofchloride, worden verkregen. Desgewenst wordt de reaktie uitgevoerd in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een 35 gehalogeneerde koolwaterstof, zoals chloroform en geschikt bij

S

8403974 -10- ψ * een temperatuur„tussen -20 en +30° C.

Verbindingen met formule 3 kunnen eveneens door halogeenuitwisseling worden verkregen; zo kan bijvoorbeeld een verbinding waarin X jodium is uit de overeenkomstige chloor-5 of broomverbinding worden bereid onderttoepassing van een jodiumzout, zoals natriumjodide.

De uitgangsmaterialen met formule 3 zijn nieuwe verbindingen en vormen een ander aspekt van de onderhavige uitvinding.

10 Acyleringsmiddelen die bij werkwijze B). voor het bereiden van verbindingen met. formule 1 kunnen worden toegepast omvatten zuurhalogeniden, in het bijzonder zuurchloriden of zuurbromiden. Dergelijke acyleringsmiddelen kunnen worden bereid door reaktie van een zuur met formule 5, of een zoüt 15 daarvan, met een halogeneringsmiddel, bijvoorbeeld fosfor- pentachloride, thionylchloride. of oxalylchloride. Acyleringen onder toepassing van zuurhalogeniden kunnen in waterige en niet-waterige reaktiemedia worden uitgevoerd, geschikt bij een temperatuur tussen -50 en +50° C, bij voorkeur tussen -20 20 en +30° C...

Onder geschikte reaktiemedia vallen waterige ketonen, zoals waterige aceton, waterige alkoholen, zoals waterige ethanol, esters, zoals ethylacetaat, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, amiden, zoals di-25 methylaeetamide, nitrilen,.zoals acetonitril, of mengsels van twee of een aantal van dergelijke oplosmiddelen.

De acylering met een zuurhalogenide kan in aanwezigheid van een zuurbindénd..middel worden uitgevoerd, bijvoorbeeld een tertiair amine, zoals triethylamine of dimethyl-‘ \ 30 aniline;een anorganische base, zoals calciumcarbonaat of natrium bicarbonaat, of een oxriran, bij voorkeur een laag -1,2-alkyleen-oxyde, zoals ethyleenoxyde of propyleenoxyde, dat dient om het bij de acyleringsreaktie vrijgekomen waterstofhalogenide te binden.

35 Ook kan het vrije zuur met formule 5 zelf als acy- 8403974 « —----------- -11- leringsmiddel worden aangewend. Dergelijke acyleringen worden bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een condensatie-middel, bijvoorbeeld een carbodiimide, zoals N ,Nf-dicyclohexyl-carbodiimide, een carbonylverb inding, zoals carbony1-diimida-5 zool, of een isoxazoliumzout,.zoals N-ethyl-5-fenyl isoxazolium-3’-sulfonaat of N-fc.butyl-5-methylisoxazoliumperchloraat. Het is wenselijk de condensatiereaktie in een watervrij reaktie-milieu uit te voeren, zoals een~gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld methyleenchloride, een amide, bijvoorbeeld dimethyl-10 formamide, een nitril, bijvoorbeeld acetonitril, of een ether, zoals tetrahydrofuran.

De acylering kan eveneens met andere derivaten van zuren met formule 5 worden uitgevoerd, zoals een geakti— veerde ester. Een geaktiveerde ester kan geschikt in situ 15 onder toepassing van bijvoorbeeld I-hydroxybenzotriazopl, ia aanwezigheid van een condensatiemiddel, bijvoorbeeld N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, worden gevormd.

Het acylerén kan eveneens met andere amide-vormende derivaten van het zuur met formule 5 geschieden, zoals bij-20 voorbeeld een symmetrisch anhydride of een gemengd anhydride, bijvoorbeeld gevormd met pivalinezuur of met een halogeen-formiaat» zoals een laag alkylhalögeenformiaat. De gemengde of symmetrische anhydriden kunnen in situ worden gevormd.

Zo kan bijvoorbeeld een gemengd anhydride worden verkregen 25 onder toepassing van N-ethoxycarbony1-2-ethoxy-I,2-dihydro- chinoline. Gemengde anhydriden. kunnen eveneens worden gevormd met fosfórzuren, bijvoorbeeld fosforzuur of fosforig-züur, zwavelzuur of alifatische of aromatische sulfonzuren, bijvoorbeeld tolueen-p-sulfonzuur, 30 Een alternatieve methode omvat de reaktie van een zuur met formule 5 met een oplossing of suspensie die van tevoren is gevormd door toevoegen van een carbonylhalogenide, in het bijzonder oxalylchloride of fosgeen, of een fosforylhalogenide, zoals fosforoxychloride, aan een oplosmiddel, zoals een gehalo-35 geneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld methyleenchloride, dat een 8403974

A

ί - -12- laag acyl tert.amide, zoals Ν,Ν-dimethylf ormamide, bevat. De geaktiveerde vorm van het zuur met formule 5 kan daarna in reaktie worden gebracht met een verbinding met formule 4, in een geschikt oplosmiddel, of mengsel van oplosmiddelen, 5 bijvoorbeeld een alkanol, zoals een alkohol, bijvoorbeeld wate rige ethanol of waterige, industriële methyl alkohol.. De acyle-ringsreaktie kan geschikt worden uitgevoerd bij een temperatuur van -50 tot +50° C, bij voorkeur tussen -40 en +30° C, desgewenst in aanwezigheid van een zuurbindend middel, bijvoorbeeld tri-10 ethylamine.

^ Indien gewenst kunnen de hiervoor beschreven acyle- ringsreakties in aanwezigheid van een katalysator, zoals 4-dimethylaminopyridine, worden uitgevoerd.

De hiervoor beschreven uitgangsmaterialen met 15 formule 4 kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid, bijvoorbeeld onder toepassing van de methoden beschreven in US 3905963, GB 1041985 of DOS 2818025, of ze kunnen worden verkregen door verestering van het overeenkomstige, vrije zuur onder toepassing van de hiervoor beschreven methoden.

20 Het carbamoyleren van 3-hydroxymethylverbindingen volgens werkwijze C) ' , . .

met formule 6/kan volgens gebruikelijke methoden onder toepassing van geschikte carbamoyleringsmiddelen, bijvoorbeeld iso-cyanaten met formule R^.NCO (waarin R^ een labiele substituent is) geschieden, waardoor een verbinding met: een substituent 25 met formule -CH^O.CONHR^, waarin R^ een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, op de 3-plaats wordt verkregen. Het kan wenselijk zijn de carbamoyleringsreaktie in aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen gekozen uit koolwaterstoffen, bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals 30 benzeen en tolueen, gehalogeneerde koolwaterstoffen., bijvoorbeeld dichloormethaan, amiden, bijvoorbeeld formamide of dimethylformamide, esters, bijvoorbeeld ethylacetaat, ethers, bijvoorbeeld cyclische ethers, zoals tetrahydrofuran en dioxan, ketonen, bijvoorbeeld aceton, sulfoxyden, bijvoorbeeld dimethyl-35 sulfoosyde en mengsels van deze oplosmiddelen uit te voeren.

8403974 -13-

De reaktie kan geschikt worden, uitgevoerd hij een temperatuur tussen -80° C en de kooktemperatuur van het reaktiemengsel, bijvoorbeeld tot 100° C, bij voorkeur tussen -20 en +30° C.

De labiele groep R^ kan daarna worden afgesplitst, bijvoorbeeld 5 door hydrolyse, onder vorming van.een 3-carbamoyloxymethylgroep. Voorbeelden van labiele groepen R^ die gemakkelijk bij de daarna-volgende behandeling kunnen worden af gesplitst zijn bijvoorbeeld een acylgroep, in het bijzonder een lage alkanoylgroep, zoals acetyl, een door halogeen gesubstitueerde lage alkanoyΙ-ΙΟ groep, zoals mono-, di- of triehlooracetyl, een chloorsulfonyΙοί broomsulfonylgroep, een gehalogeneerde alkoxycarbonylgroep, zoals 2,2,2-trichloorethoxyearbonylgroep of een trimethylsilyl-groep. Dergelijke labiele groepen kunnen in het algemeen door een door zuur of base gekatalyseerde hydrolyse worden af gesplitst, 15 bijvoorbeeld volgens,een. door base gekatalyseerde hydrolyse onder toepassing van natriumbicarbonaat. Gehalogeneerde groepen, zoals chloorsulfonyl, dichloorfosforyl, triehlooracetyl en 2,2,2-triehloorethoxycarbonyl, kunnen eveneens reduktief worden afgesplitst, terwijl groepen zoals chlooracetyl door behandeling 20 met thioamiden» zoals thioureum, kunnen worden gesplitst.

Het is wenselijk het carbamoyleringsmiddel in overmaat van bijvoorbeeld tenminste 1,1 mol, ten opzichte van de verbinding met formule 6, toe te passen. De carbamoylering kan worden bevorderd door de aanwezigheid van een base, bijvoor-25 beeld een tertiaire organische base, zoals een tri-(laag alkyl)-amine, bijvoorbeeld triethylamine, of door gebruik te maken van de verbinding met formule 6 in de vorm van een alkalimetaal-{$ ij voorbeeld natriu$zotit, hoewel een dergelijke hulp niet nodig behoeft te zijn in het geval van meer aktieve isocyanaten, 30 bijvoorbeeld verbindingen waarin R^ een krachtige elektronen- aantrekkende groep, zoals een chloorsulfonyl- of trichlooracetyl-groep, is. Carbamoyleringen die de reaktie van een ester met formule 6 met een overmaat isocyanaat, waarin R^ een groep, zoals de chloorsulfonyl- of trichlooracetylgroep., met zich 35 meebrengen, zijn dus van bijzonder praktisch voordeel door de 8403974 f ** -14- eenvoud van de reaktieomstandigheden, aangezien het niet nodig is tijdelijk de carboxylgroep op de 4-plaats van het cefalo-sporine té. blokkeren en daarna weer van de beschermende groep te ontdoen en omdat de elektronenaantrekkende R^-groep in het 5 verkregen N-beschermde 3-earbamoyloxymethylcefalosporine- produkt gemakkelijk wordt verwijderd.door bijvoorbeeld hydrolyse met waterige natriumbicarbonaat.

Er wordt op gewezen dat het geschikt kan zijn tijdens omzettingen van de 3-carbamoyloxymethyl-tussenprodukten 10 een N-substituerende groep te behouden of zelfs in te voeren, teneinde ongewenste nevenreakties waarbij' de carbamoylcxymethyl-groep is betrokken tot een minimum terug te brengen.

Een ander bruikbaar carbamoyleringsmiddel is cyaan-zuur, dat geschikt in situ wordt ontwikkeld, bijvoorbeeld uit 15 een alkalimetaalcyanaat, zoals natriumcyanaat, waarbij de reaktie door de aanwezigheid van een zuur, bijvoorbeeld een sterk organisch zuur, zoals trifluorazijnzuur, wordt''vergemakkelijkt. Cyaanzuur komt doeltreffend overeen met de isocyanaatverbindingen die hiervoor werden vermeld, waarin R^ een waterstofatoom voor-20 stelt, en zet daardoor verbindingen met formule 6 rechtstreeks om in hun 3-carbamoyloxymethylanaloga.

Het is ook mogelijk de carbamoylering uit te voeren door reaktie van de verbinding met formule 6 met fosgeen of earbonyldiimidazool, gevolgd door ammoniak of het geschikt ge-25 substitueerde amine, desgewenst in een waterig of niet-waterig reaktiemilieu.

Be hiervoor beschreven uitgangsmaterialen met formule 6 kunnen in situ worden bereid door verestering. van het overeenkomstige 4-carbonzuur of een zout daarvan, bijvoorbeeld een 30 alkalimetaalzout, zoals het natrium- of kaliumzout, met een verbinding met formule 3 zoals hiervoor beschreven, behalve dat bij voorkeur een temperatuur:tussen -100° C en +150° C, geschikt tussen -70° C en +30° C, wordt toegepast.

De oximeringsreaktie volgens werkwijze D) kan. in 35 een waterig of niet-waterig reaktiemilien, geschikt bij een tem- 8403974 -15- * peratuur tussen -20 en 100° C, bijvoorbeeld tussen +100 en 50° C, bij voorkeur bij ongeveer 0° C, worden uitgevoerd. Het is geschikt methoxyamine in de vorm van een zout aan te wenden, bijvoorbeeld een zuuradditiezaut, zoals waterstofchloride.

5 Wordt een dergelijk zout toegepast, dan wordt de reaktie geschikt uitgevoerd in aanwezigheid van een zuurbindend middel, bijvoorbeeld een organische base, zoals pyridine.

Onder oplosmiddelen die kunnen worden toegepast vallen water, alkoholen, bijvoorbeeld methanol en ethanol, 10 amiden, bijvoorbeeld Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-dimethylaceet- amide of hexamethylfosforamide, ethers, bijvoorbeeld cyclische ethers, zoals tetrahydrofuran en dioxan en acyclische ethers, zoals dimethoxyethaan of diethylether, nitrilen, bijvoorbeeld : acetonitril, nitroalkanen, bijvoorbeeld nitromethaan, sulfoxyden, 15 bijvoorbeeld dimethylsulfaxyde, sulfonen, bijvoorbeeld sulfoiaan, koolwaterstoffen, zoals gehalogeneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld methyleenchloride en esters, zoals ethylacetaat, evenals mengsels van twee of een aantal van dergelijke oplosmiddelen.

20 Worden waterige omstandigheden toegepast, dan kan de reaktie geschikt worden uitgevoerd bij een pH tussen 2,0 en 9,0, bij voorkeur tussen 3 en 8. De pH kan geschikt in dit trajekt worden gehandhaafd door een geschikt zuur of base toe te voegen, bijvoorbeeld een mineraal zuur, zoals 25 waters tof chloride of zwavelzuur, of een alkalimetaalcarbonaat of -bicarbonaat, bijvoorbeeld natriumbicarbonaat.

De uitgangsmaterialen met formule 7 zijn nieuwe verbindingen en vormen dus een ander aspekt van de onderhavige uitvinding. Ze kunnen worden bereid volgens een acylerings— 30 reaktie analoog aan de hiervoor beschreven methode B) uit een verbinding met formule 4 en fur-2-yl-glycoxy1zuur of een acyleringsmiddel dat daarmee overeenkomt.,

Indien bij de reaktie volgens de werkwijze E) diazomethaan als methyleringsmiddel wordt toegepast, dan kan 35 de reaktie geschikt worden uitgevoerd in een organisch milieu, 3403974 -16- bijvoorbeeld in cyclische of acyclische ethers, zoals tetra-hydrofuran, dioxan, diethylether of diglyme, amiden, bijvoorbeeld N, N-dimethylformamide, N ,N-dimethylaeetamide of hexamethyl-fosforamide, nitrilen, bijvoorbeeld aeetonitril, esters, 5 bijvoorbeeld ethylacetaat, gehalogeneerde koolwaterstoffen,.

bijvoorbeeld methyleenehloride of koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen, evenals in mengsels van dergelijke oplosmiddelen.

De reaktie wordt geschikt bij een temperatuur tussen -50 en +50° C, bij voorkeur tussen 0 en 30° C» desgewenst in aanwezigheid 10 van een Lewis-zuur, bijvoorbeeld BF^, geschikt in de vorm van een solvaat, bijvoorbeeld een etheraat., uitgevoerd.

Onder voorbeelden van reaktiemilieuls die kunnen worden toegepast indien dimethylsulfaat of een verbinding met formule 10 èls methyleringsmiddel wordt toegepast, vallen elk.

15 van. die welke hiervoor in verband met gebruik van het hiervoor genoemde. diazomethaan zijn genoemd, en bovendien lage ketonen, i bijvoorbeeld aceton, nitroalkanen, bijvoorbeeld nitromethaan, sulfoxyden, bijvoorbeeld dimethylsulfoxyde en sulfonen, bijvoorbeeld sulfolan, evenals mengsels van dergelijke oplos-20 middelen. Eet reaktiemilieu kan wat water bevatten, doch is bij voorkeur watervrij. De reaktie kan geschikt bij een temperatuur tussen -50 en +100° C, bij voorkeur tussen 0 en 50° C, worden uitgevoerd.

De verbindingen met formule 9 die als uitgangs-25 materialen voor de methylering worden gebruikt kunnen worden verkregen door verestering, op analoge wijze aan de hiervoor beschreven werkwijze A), van het overeenkomstige vrije 4-carbonzuur. Dergelijke zuren kunnen worden verkregen volgens werkwijzen beschreven in GB 1389194. De verbindingen met formule 30 9 en de overeenkomstige vrije ,4-carbonzuren zijn nieuwe verbin dingen en vormen als zodanig weer een ander aspekt van de onderhavige uitvinding.

De alkyleringsreaktie volgens werkwijze F) wordt geschikt in een inert, organisch oplosmiddel' uitgevoerd. Past 35 men een diazoalkaan als alkyleringsmiddel toe, dan zijn geschikte 8403974 w -17- oplosmiddelen en reaktietemperaturen en desgewenst toegepaste Lewis-zuren die welke hiervoor voor het gebruik van diazomethaan als methyleringsmiddel bij werkwijze E.), zijn; .toegepast, bijvoorbeeld BF^-etheraat in een mengsel van dichloormethaan en 5 diethylether, of altiminiumchloride in ether. Eveneens geldt dat indien een dialkyl (bijvoorbeeld dimethyl)sulfaat, een trialkylorthoformiaat of een verbinding met formule 12 als alkyleringsmiddel wordt gebruikt,, geschikte oplosmiddelen en reaktietemperaturen die welke hiervoor zijn beschreven voor 10 het gebruik van dimethylsulfaat of een verbinding met formule IÖ als methyleringsmiddel bij werkwijze E) zijn. Past men een trialkylorthoformiaat als alkyleringsmiddel toe, dat wordt de reaktie bij'’voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een sterk zuur, zoals zwavelzuur of perchloorzuur. Indien een verbinding 15 met formule 12 als alkyleringsmiddel wordt gebruikt, wordt de reaktie bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een base, zoals een alkalimetaalhydroxyde of—carbonaat, bijvoorbeeld natriumhydroxyde of natriumcarbonaat.

De verbindingen met formule 11 die als uitgangs-20 materiaal voor het alkyleren worden aangewend, kunnen worden bereid door verestering van het overeenkomstige 4-carbonzuur^op analoge wijze als beschreven is voor de hiervoor genoemde werkwijze A). De hydroxylgroep in het veresterings-middel kan tijdens de verestering worden beschermd, bijvoor-25 beeld onder gebruikmaking van een veresteringsmiddel in de vorm van een ester. Tetrahydropyran-2-yl is een geschikte, beschermende groep.

De verbindingen met formule 11 en de overeenkomstige vrije zuren zijn nieuwe verbindingen en vormen als 30 zodanig weer een ander aspekt van de onderhavige uitvinding.

De isomerisatiereaktie volgens werkwijze G) wordt geschikt in een inert,organisch oplosmiddel, onder toepassing van U.V. licht waarvan het wenselijk is dat de golflengte groter dan 290 nm. is , uitgevoerd. Onder geschikte oplosmiddelen 35 vallen nitrilen (bijvoorbeeld acetonitril), alkoholen (bijvoorbeeld 8403974 -18- t.butanol) of ethers (bijvoorbeeld tetrahydrofuran). De iso-merisatie kan geschikt bij een temperatuur tussen 0 en 100° C, bij voorkeur tussen 10 en 30° C, verlopen.

Een cef-2-emesterdérivaat dat volgens een van de 5 werkwijzen volgens de uitvinding wordt verkregen kan in het overeenkomstige cef-3-emderivaat.worden omgezet, bijvoorbeeld door behandeling, van de cef-2-emester met een base,, zoals pyridine of triethylaminev

Indien het gewenste cef-3-emesterprodukt in aan-10 zienlijke mate is verontreinigd met het overeenkomstige cef-2-em-isomeer, kan het produkt worden geoxydeerd, bijvoorbeeld door behandeling met een perzuur, zoals metaperjoodzuur, perazijnzuur, monoperftaalzuur of m-chloorperbenzoezuur, of met t.butylhypo-chloriet, in aanwezigheid van een zwakke base, zoals pyridine, 15 ter verkrijging van de cef-3-em 1-oxydeester, die daarna op de hierna te beschrijven wijze kan worden gereduceerd, waardoor de vrijwel zuivere cef-3-emester wordt verkregen.

Wordt een verbinding verkregen waarin B * —*0, dan kan deze in het overeenkomstige sulfide worden omgezet, 20 bijvoorbeeld door reduktie van het overeenkomstige acyloxy- - sulfonium- of alkoxysulfoniumzout, in situ bereid door reaktie met bijvoorbeeld acetylchlorid^ in het geval van een acetoxy-sulfoniumzout, waarbij de reduktie bijvoorbeeld wordt uitgevoerd met natriumdithioniet of door het jodideion, zoals in 25 een oplossing van kaliumjodide in een oplosmiddel, bijvoorbeeld azijnzuur, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamide of dimethylacetamide. De reaktie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen -50 en +50° C, bij voorkeur tussen -20 en +20° C.

30 Geschikte N-carbamoyl-beschermende groepen diectij- dens de hiervoor beschreven werkwijzen kunnen worden toegepast omvatten bijvoorbeeld een acylgroep, zoals acetyl, een door halogeen gesubstitueerde lage alkanoylgroep, zoals een mono-, di- of trichlooracetyl- of chloors'ulfonylgroep, of een tri-35 methylsilylgroep. Dergelijke groepen kunnen door met zuur- of base- 8403974 -19- gekatalyseerde hydrolyse worden gesplitst. De gehalogeneerde groepen kunnen eveneens reduktief worden afgesplitst, terwijl groepen, zoals dichlooracetyl, eveneens door behandeling met thioamiden kunnen worden gesplitst.

5 De verbindingen met formule 1 kunnen gemakkelijk in een zeer zuivere, amorfe vorm, die vrijwel geen kristallijn materiaal bevat, worden bereid. Methoden die voor het winnen van de amorfe verbindingen met formule 1 kunnen worden toegepast omvatten die waarin het produkt uit een oplossing wordt 10 neergeslagen en die waarin oplosmiddel van de oplossing wordt verwijderd, bij voorkeur snel en waarbij het produkt neerslaat. Methoden die het gebruik van deze werkwijzeimet zich meebrengen en die bevredigend bleken te verlopen omvatten oplosmiddelpre-cipitatie, vriesdrogen, sproeidrogen en drogen met walsen.

15 Eet neerslaan met een oplosmiddel is de aanbevolen methode voor het bereiden van de amorfe verbindingen met formule 1. Past men een dergelijke methode van neerslaan toe, dan vallen onder geschikte oplosmiddelen waarmee de verbindingen met formule I kunnen worden neergeslagen ketonen, bijvoorbeeld’ 20 aceton, alkoholen, bijvoorbeeld methanol of ethanol, desgewenst in de vorm van gedenatureerde alkohol, bijvoorbeeld IMS, acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, esters, bijvoorbeeld methyl- of ethylacetaat, gechloreerde oplosmiddelen, bijvoorbeeld dichloormethaan of chloroform en mengsels daarvan, 25 desgewenst met andere oplosmiddelen, bijvoorbeeld water, waarbij dit een homogene fase oplevert. Het neerslaan kan geschieden door mengen, met geschikte hoeveelheden van een niet-oplosmiddel voor de verbindingen. Onder geschikte oplosmiddelen hiervoor vallen water, alkanen en mengsels van alkanen, bijvoorbeeld 30 hexaan of een midden in het trajekt kokende aardoliefraktie, bijvoorbeeld met een kookpunt tussen 60 en 80° C, ethers, bijvoorbeeld isopropylether, of aromatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen of tolueen. Het oplosmiddel en niet-oplosmiddel zullen verenigbaar zijn, dat wil zeggen ze zullen 35 tenminste ten dele mengbaar zijn en bij voorkeur zelfs geheel~ 8403974 -20- mengbaar zijn. Voorbeelden van combinaties van een oplosmiddel en niet-oplosmiddel zijn een mengsel van dichloormethaan en isopropylether, ethylacetaat en benzine, ethylacetaat en isopropylether, aceton en water en methanol en water. Het vaste 5 produkt zal zo snel mogelijk uit de oplossing worden verwijderd en eveneens zo snel mogelijk worden gedroogd, teneinde vorming van eventueel kristallijn materiaal te vermijden. Als hulpmiddel voor het snel winnen kan een dragergas, bijvoorbeeld lucht, door de oplossing worden geleid.

10 De methode van het neerslaan met een oplosmiddel kan geschikt worden toegepast op het reaktiemengsel. dat na een veresteringsreaktie waarbij de verbindingén met formule 1 zijn gevormd achterblijft, teneinde de amorfe verbindingen direkt t te verkrijgen. Dit kan geschieden door het reaktiemengsel 15 te mengen met een oplosmiddel, bijvoorbeeld een ester, zoals ethylacetaat en een geschikt, niet-ορlosmiddel, bijvoorbeeld benzine, of door het reaktiemengsel met water te verdunnen.

Onmiddellijk na het neerslaan kunnen variërende hoeveelheden resterend oplosmiddel in het eindprodukt aanwezig 20 zijn. Indien nodig kan dit door een verdere behandeling, bijvoorbeeld drogen onder verminderde druk, worden verwijderd.

Volgens weer een ander aspekt van de onderhavige uitvinding worden farmaceutische preparaten voor orale toediening verschaft, die een of een aantal verbindingen met formule .1 zoals 25 hiervoor gedefinieerd, desgewenst tezamen met tenminste een farmaceutische drager ,of excipient bevatten.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen, bijvoorbeeld de vorm hebben van tabletten of capsules, die volgens gebruikelijke methoden desgewenst onder toepassing 30 van farmaceutisch aanvaardbare excipienten, zoals bindmiddelen, bijvoorbeeld van tevoren, gegelatineerd maïszetmeel, polyvinyl-pyrrolidon of hexapropyl-methyl-cellulose, vulstoffen, bijvoorbeeld zetmeel, lactose, microkristallijne cellulose of calciumfosfaten, smeermiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, 35 gehydrogeneerde plantaardige oliën, talk, siliciumdioxyde, poly- 8403974 -21- ethyleenglycolen, middelen die het uiteenvallen bevorderen, bijvoorbeeld aardappelzetmeel of natr iumzetmeelgly colaat, of bevochtigende middelen, bijvoorbeeld natriumlaurylsulfaat, worden bereid of vervaardigd. Desgewenst kunnen eveneens midde- v * 5 len ter verbetering van de rulheid, bijvoorbeeld silicium-dioxyde, worden gebruikt.

Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld de vorm hebben van oplossingen, siropen of suspensies, of ze kunnen als een droog produkty hetzij voor ver-10 werking met water of een andere geschikte drager voor toediening als vloeistof, hetzij voor direkte.toediening en daarna doorspoelen met water of een andere geschikte vloeistof, worden aangeboden. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen volgens gebruikelijke methoden met farmaceutisch aanvaardbare toevoeg-15 seis, zoals suspendeermiddelen, bijvoorbeeld sorbitolsiroop, methylcellulose of gehydrogeneerde eetbare vetten, en oliën, zoals gehydrogeneerde ricinusolie,.emulgeermiddelen of verdikkingsmiddelen, bijvoorbeeld lechitine, aluminiumstearaten of acacia, niet-waterige dragers', bijvoorbeeld amandelolie, 20 gefraktioneerde kokosnotenolie, olieachtige esters of ethyl- alkohol, verduurzamingsmiddelen, bijvoorbeeld methyl- of butyl-p-hydroxyhenzoaten of sorbinezuur en geschikte smaakstoffen en zoetmiddelen, worden bereid.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen tussen 25 0,1 en 99 % aktief bestanddeel, geschikt 30-95 % voor tabletten en capsules en 3-50 % voor vloeibare preparaten, bevatten.

Prepaten in een eenheidsdoseringsvorm bevatten geschikt 50-500 mg dosermgs- aktief bestanddeel per eenheid. De voor humane behandeling toegepaste doses zullen bijvoorbeeld 100-3000 mg per dag, bijvoor-30 beeld 250-2000 mg per dag voor volwassenen en 125-1000 mg per dag voor kinderen,bevatten, hoewel de nauwkeurige dosis onder andere af zal hangen van het aantal malen toedienen.

Volgens nog weer een ander aspekt van de onderhavige . uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor het bestrijden van i f 35 bacteriele infekties van het menselijk·, of dierlijk·, lichaam, 8403974 -22- welke omvat het oraal toedienen, aan een patient van een doeltreffende hoeveelheid van een of een aantal verbindingen met formule I, zoals hiervoor gedefinieerd.

De volgende voorbeelden lichten de onderhavige 5 uitvinding toe.

Cefuroxim is de goedgekeurde naam van (6R,7R)-3-carbamoyloxymeth.yl-7-/‘(Z) -2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidQ.7-cef-3-em-4-carbonzuur.

Petroleumether geeft de frakties met een kookpunt 10 tussen 40 en 80° C aan.

Tenzij anders is vermeld, werden de U.V.-spektra bepaald in ethanol, de I.R.-spektra in bromoform,werden de optische draaiingen gemeten-.van een 1 % oplossing in ethyl-acetaat, werden de PMR-spektra gemeten met een 60 MHz of 100 MHz 15 spektrometer en paste men de volgende afkortingen toe: s - singlet, d = doublet, tr = triplet, q = kwartet.

Tussenprodukt 1 20 1,1-Dimethylethoxyaeetylchloride „

Men loste 13,2 g 1,1-dimethylethoxyazijnzüur op in 100 ml van een 1 N oplossing van natriumhydroxyde in een mengsel van water en methanol. De oplossing werd onder ver-25 minderde druk geconcentreerd en door azeotropisch afdestilleren van het water met tolueen (2 x 100 ml) drooggedampt. Het verkregen natriumzout werd een nacht onder verminderde druk boven fosforpentoxyde gedroogd. Vervolgens werden 300 ml watervrije ether en 0,2 ml N,N-dimethylformamide toegevoegd en gedurende 30 30 minuten werd een oplossing van 8,5 ml her-destilleerde \ oxalylchloride in 50 ml watervrije ether toegedruppeld, waardoor het oplosmiddel zachtjes onder terugvloeiing kookte. Het mengsel werd 5 uren geroerd, gefiltreerd, met een roterende verdampings-inrichting geconcentreerd, waardoor men 13,5 g van een vloei-35 stof verkreeg, die onder verminderde druk werd gedestilleerd, 8403974 -23- waardoor men 3,24 g van het in de titel genoemde zuurchloride, kookpunt: 58-60° C (22 mm Hg), verkreeg.

Tussenprodukt 2 , 5

Ethoxyacetylhromide

Aan een oplossing van 20,82 g ethoxyazijnzuur in 100 ml watervrije petroleumether, die tot 0° C was afgekoeld, 10 werden 22,19 g fosfortribromide toegedruppeld. Daarna werd het koelhad verwijderd en de oplossing 3 uren geroerd. Vervolgens werden de lagen gescheiden en de onderlaag werd een aantal malen geextraheerd met petroleumether. De oplossingen in petroleumether werden samengevoegd, het oplosmiddel werd verdampt 15 en de verkregen vloeistof werd onder verminderde druk gedestilleerd, waardoor het in de titel genoemde zuurbromide (29,4 g) met een kookpunt van 72° C/54 mm Hg, werd verkregen.

Tussenprodukt 3 20

De ethenylester van 2-methoxy-2-methylpropaanzuur.

Men roerde een mengsel van 5,9 g 2-methoxy-2-methyl-propaanzuur, 5 ml vinylacetaat, 172 mg mercuri-.acetaat, 27 mg 25 palladiumacetaat en 225 mg kaliumhydroxyde gedurende 4 uren in een stikstofatmosfeer bij ongeveer 50° C. Daarna voegde men nog 10 ml vinylacetaat toe en liet de reaktie nog 18,5 uren verder verlopen. Vervolgens werd het mengsel afgekoeld tot 2° C en voegde men 45 ml van een N oplossing van natriumhydroxyde 30 in water toe. De lagen werden gescheiden en de water laag werd geextraheerd met 50 ml ether. De samengevoegde organische lagen werden gewassen met 20 ml van een verzadigde natriumchloride-oplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en met een roterende verdampingsinrichting geconcentreerd, waardoor men 4,44 g van 35 een gele vloeistof verkreeg, die onder verminderde druk werd ge- 84 ö 3 9 7 4 Λ * -24- destilleerd, waardoor men 2,52 g van de in de titel genoemde ethenylester, kookpunt: 43-45° C/ ongeveer 20 mm Hg, verkreeg.,

Tussenprodukt 4.

5 (Nieuwe verbindingen met formule 3).

(a) De chloormethylester van 2-methoxy-2-methylpropaanzuur.

Men roerde 2,36 g 2-methoxy-2-methylpropaanzuur 10 en 1,38 g gepoederde kaliumcarbonaat 17 uren in 50 ml water-vrije Ν,Ν-dimethylformamide. Daarna voegde men 7,06 g chloor-joodmethaan toe en roerde het mengsel nog 2,5 uren. Vervolgens goot men het uit in 200 ml water en extraheerde de waterige oplossing twee malen met 200 ml ether. De samengevoegde,

15 organische fasen werden achtereenvolgens gewassen met 2 N

zoutzuur (3 x 60 ml), 50 ml water , 70 ml van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing in water, twee malen met 60 ml water en 50 ml van een. verzadigde· natriumchlorideoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afge-20 dampt, waardoor men 1,4 g van een olie verkreeg. Uit PMR

bleek dat dit een ongeveer 2:3 mengsel van de chloormethyl-ester en di(2-methoxy-2-methylpropionyloxy)methaanj T (CDCl^) 4,12 (s, -C02)2CÏÏ2, 4,23 (s, CH^l), 6,72 (s, OCR^) en 8,56 (s, CCCH^)^ Y (CHBr^) 1760 cm * (ester C=0), was.

25 b) De joodmethylester van..2-methoxy-2-methylpropaanzuur.

Men verhitte een oplossing van 1,36 g van de ruwe chloormethylester van 2-methoxy-2-methylpropaanzuur en 4,5 g 30 natriumjodide in aceton 50 min. onder terugvloeiing. Daarna verdampte men het oplosmiddel en verdeelde het verkregen residu tussen 20 ml van een 20 % oplossing van natriummetabisulfiet in water en ether (3 x 50 ml), De organische lagen werden samengevoegd, gewassen met 20 ml van een verzadigde natrium-35 ehlorideoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder 8403974 -25- verminderde druk ingedampt? waardoor 1,56 g olie werden verkregen, Volgens FMR was het een ongeveer 2:3 mengsel van de joodmethylester en di(2-methoxy-2-methylpropionyloxy)methaan, r (cdci3> 4,02 (s, ch2i>, 4,12 (s, (-eo2)2cH2), 6,70 Cs, CH30), 5 8,55 (s, C(CH3)2 in de joodmethylester) en 8,56 (s, C(CH3)2 in de acylal);\» max (CHBr3) 1750 cm * (ester C = 0).

Xnssenprodukt 5 .

(Nieuwe verbinding met formule 3) .

10

De 1-broomethylester van (R en S) ethoxyazijnzuur.

Onder roeren en in een droge stikstofatmosfeer werd bij -5° C aan een oplossing van 24,3 g ethoxyacetylbromide 15 in 60 ml watervrije dichloormethaan die 100 mg. zinkchloride. : bevatte gedurende 20 minuten^ een oplossing van 12,3 ml acetaldehyde in 20 ml dichloormethaan toegedruppeld. De oplossing werd 45 minuten geroerd bij -5° Q, waarna men de temperatuur ervan liet oplopen tot 10° C. Men voegde .100 ml koude dichloor-20 methaan toe en filtreerde de oplossing door neutrale aluminium-oxyde en dampte, zonder: de kolf te verhitten, onder verminderde druk in, waardoor men de broomethylester als een bruine olie verkreeg. (19,7 g), T (CDC13) 3,26 (t, J 6Hz, CHBr), 5,90 (s, CH2), 6,40 (q, J 7Hz, 0CH2CH3), 8,01 (d, J 6Bz, CHCH3), 8,76 (t, J 25 7 Hz, 0CH2CH3).

Tussenprodukt 6 .

(Nieuwe verbinding met formule 3 ) ^ 30 De l-broom-2-methylpropylester van (R en S) ethoxyazijnzuur.

Aan een oplossing van 3,0 g ethoxyacetylbromide in 15 ml watervrije dichloormethaan, die 50 mg zinkchloride bevatte, die in een droge stikstofatmosfeer bij -4° C werd 35 geroerd, werd gedurende 10 minuten een oplossing van 2,45 ml 8403974 -26- herdestilieerde 2-methylpropanol in 5 ml dichloormethaan toegedruppeld. De oplossing werd 1 uur geroerd bij -4° C, waarna men de temperatuur liet oplopen tot 10° G._ De oplossing werd door een neutrale siliciumdioxydegel gefiltreerd en werd, 5 zonder verhitten, onder verminderde druk geconcentreerd, waardoor men de ester als een donkere olie verkreeg,., (3,42 g), T (CDC13) 3,45 (d, J 5Hz, CHBr), 6,40 (q, J 7Hz, 0CH2CH3), 7,9 (m, CH(CH3)2). 8,76 (t, J 7Hz, 0CH2CH3), 8,95 (d, J 6 Hz, c(ch3)2).

10

Tussenprodukt 7t (Nieuwe verbinding met formule 3)

De 1-broomethylester van (R en S) 2-methoxy-2-methylpropaan-15 zuur.

Gedurende 7 minuten werd waterstofbromide in 3,03 g van' de ethenylester van 2-methoxy-2-methylpropaanzuur, gekeeld in een mengsel van ijs en IMS bad, geleid. De overmaat waterstof-20 bromide werd met stikstof uitgedreven en het produkt werd onder de druk van een waterstraalpomp (ongeveer 20 mm Hg) gedestilleerd, waardoor de in de titel genoemde 1-broomethylester (2,86 g), kookpunt: 86-88° C, werd verkregen.

25 Tussenprodukt 8 A

(Nieuwe verbinding met formule 3).

De 1-broomethylester van 2-methoxypropaanzuur.

30 Gedurende 10 minuten werd een langzame stroom waterstofbromide door een met ijs gekoelde oplossing van 2,9 g van de ethenylester van 2-methoxypropaanzuur in 15 ml chloroform geleid., De overmaat waters tofbromide werd in een stroom stikstof verwijderd en de oplossing werd boven natriumsulfaat ge-35 droogd en onder verminderde druk ingedampt, waardoor men de in 8403974 -27- de titel genoemde I-broomethylester verkreeg (4,05 g); T (CDCl^) 3,21 (q, J 6Hz, Cpr), 6,08 (q, J 7Hz, Cïï OCH^, 6,58 (s, )CS3), 7,97 (d, J 6Hz, Cïï3 CHBr) en 8,60 (d, J 7Hz, CH3 CS 0CÏÏ3).

5 Tussenprodukt 9, (Nieuwe verbinding met formule 3).

De 1-ehloorethylester van (R en S) 1,1-dimethylethoxyazijnzuur.

10 Gedurende 5 minuten werd aan een oplossing van 3,33 g 1,1-dimethylethoxyacetylchloride in 30 m,l watervrije dichloor-methaan, bevattende 120 mg zinkchloride, die in een stikstof-atmosfeer in een bad van ijs en IMS werd geroerd, een oplossing van 1,5 ml acsetaldehyde in 10 ml dichloormethaan toegevoegd. Het 15 koelbad werd verwijderd en het reaktiemengsel werd 5,5 uren geroerd. De oplossing werd gefiltreerd door neutrale aluminium-oxyde (2,5 g) en onder verminderde druk ingedampt, waardoor men de in de titel genoemde I-chloorethylester als een vloeistof verkreeg (3,13 g); V" max (CS^) 1765 cm * (C=0); Τ' (CDC13) 20 3,42 (I, j 5Hz, CHC1); 5,95 (s, CH2) 8,39 (d, J 5Hz, CH3CH) en 8,74 (s, C(CS3)3).

Tus s enprodukt 10 ^ 25 (6R, 7R)-7- (2-Thienylacetamido)-3- (trichlooracetylcarbamoyloxy- methyl)eef-3-em-4-carbonzuur.

Men voegde bij 6° C 4,3 ml tricbloqracetylisocyanaat snel toe aan een geroerde suspensie van 10,62 g (6R,7R)-3-hydroxy-30 metbyl-7-(2-tbienylacetamido)cef-3-em-4-carbonzuur in 70 ml etbylacetaat. Daarna roerde men bet reaktiemengsel 40 minuten bij 5° C. Daarna werd gedurende 15 minuten petroleumether toegedruppeld. Het mengsel werd 30 minuten geroerd, gefiltreerd en het vaste produkt werd gewassen met petroleumether en ge-35 droogd-, waardoor men de in de titel genoemde verbinding als een 8403974 -28- 22 q vast produkt verkreeg. (16,48 1), + 73 (c 1,2 in

Me2S0).

Tussenprodukt 11 % , , 5 (R en S) I-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)ethyl (6R,7R)-7-(2-thienylacetamido)-3-(trichlooraeetylcarbamoyloxymeth.yl)cef-3-em- 4-carboxylaat.

10 Een oplossing van 8,075 g tussenprodukt 10 in 75 ml dimethylformamide werd 50 minuten bij 20° C geroerd met 1,035 g kaliumearbonaat. De oplossing werd afgekoeld en bij 4° C geroerd en snel behandeld met 4,50 g tussenprodukt 7.

Het mengsel werd 1 uur bij 4° C en daarna 2 uren en 35 minuten 15 bij 22° C geroerd en uitgegoten op 300 ml ethylacetaat en 100 ml 2 .M zoutzuur. De water laag werd drie malen met 50 ml ethylacetaat geextraheerd en de samengevoegde, organische lagen werden gewassen met 100 ml 2 M zoutzuur, 100 ml water, 100 ml van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, 100 ml 20 water en met een natriumchlorideoplossing (2 x 100 ml). De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en er werd ingedampt tot een schuim. Deze schuim werd opgelost in 40 ml ethylacetaat en het gevormde neerslag werd afgefiltreerd. Het filtraat werd onder roeren toegevoegd aan 600 ml petroleum-25 ether, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een vast θ') Λ produkt werd verkregen. (5,72 g) , +47 (c 1,1 in chci3).

Tussenprodukt. 12.

30 (R en S) l-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)ethyl (6R,7R)-7-amino-3- (trichlooracetylcarbamoyloxymethyl)cef-3-em-4-carboxylaat.

In een stikstofatmosfeer en bij 3° C werd 1,30 ml 35 pyridine toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,34 g fosfor- 8403974 -29-

* V

\

pentachloride in 40 ml dich.loormeth.aan. De temperatuur liep op tot 8° C, Het mengsel werd afgekoeld tot 4° C en gedurende 5 minuten Behandeld met tussenprodukt 11 (4,5 g). De oplossing werd 1 uur en 20 minuten geroerd bij ongeveer 0° C en bij -40° C 5 in een stikstofatmosfeer toegevoegd aan een geroerde oplossing van 7 ml methanol in 14 ml dichloormethaan. De verkregen oplossing werd 30 minuten geroerd en de temperatuur ervan liep op tot -5° C toen 20 ml water werden toegevoegd. Het mengsel werd eerst 1,5 uur op ongeveer -5° C en daarna 30 minuten op 15° C

10 geroerd. De waterlaag werd afgescheiden en geëxtraheerd· met dichloormethaan (2 x 50. ml). De organische lagen werden samengevoegd en gewassen met 50 ml van een verzadigde natriumbi-carbonaatoplossing, 50 ml water en 50 ml van een natrium-chlorideoplossing. De oplossing werd gedroogd, geconcentreerd 15 tot ongeveer 20 ml en toegevoegd aan 200 ml petroleumether.

Het neerslag werd gewassen en gedroogd, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een vastprodukt werd verkregen. (3,00 g), ^ 258,5 nm (E? 111).

max * v 1 20 Tussenprodukt 13.

(R en S) l-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)ethyl (6R,7R)-7-amino- 3-carbamoyloxymethylcef-3-em-4-carboxylaat.

25 Een oplossing van 2,8 g van tussenprodukt 12 in 40 ml methanol werd 2 uren bij 20° C geroerd met een oplossing van 0,834 g natriumformiaat in 10 ml water. Daarna voegde men 0,3 g natriumformiaat toe en roerde de oplossing nog 2,5 uur bij 20 C. De oplossing werd geconcentreerd en uitgegoten in 30 100 ml ethylacetaat en 50 ml natriunbicarbonaatoplossing.

De waterlaag werd geextraheerd met ethylacetaat en de organische lagen werden samengevoegd en gewassen met 100 ml water, daarna 100 ml van een natriumchlorideop los sing, gedroogd boven magne-siumsulfaat en ingedampt, waardoor een olie werd verkregen.

35 Deze olie werd opgelost in 20 ml ethylacetaat en de oplossing 8403974 » -30- werd toegevoegd aan 200 ml petroleumether, waardoor een neerslag werd verkregen, dat werd gewassen en gedroogd, waardoor men 1,33 g van de in de titel genoemde verbinding als een vast pro- dukt verkreeg:— , , ( 5 λ 257,5 nm (E? 136). max 1

Tussenprodukt 14 .

Kalium (6R, 7R)-7-£(Z)-2- (fur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido7~3-10 hydroxymethylcef-3-em-4-carboxylaat.

Een oplossing van 10,038 g (6R,7R)-7-£’(Z)-2-(£ur-2- yl)-2-methoxyiminoaceetamidoJ-3-hydroxymethylcef-3-em-4-carbonzuur in 150 ml ethanol werd bij ongeveer 40° C geklaard door filtreren 15 door kiezelgoer. Aan het filtraat werd daarna gedurende 20 minuten 52,6 ml van een 0,5 M oplossing van kaliumacetaat toegedruppeld. Het kristalliserende mengsel werd gedurende 1,5 uur gekoeld tot 4° C en werd daarna gefiltreerd. Het vaste produkt werd drie malen gewassen met 40 ml ethanol, daarna twee malen 20 met 40 ml ether en werd vervolgens bij ongeveer 1 mm Hg en 20° C gedurende 20 uren gedroogd boven fosforpentoxyde, waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen. (11,11 g), CoLj™ + 65° (c 1,2 in H20).

25 Tussenprodukt 15 .

(R en S) l-(2-Methoxy-2-methoxy-2-methylpropionyloxy)ethyl (6R,7R)-3-hydroxymethyl-7-/r(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoaceta-mido7-eef-3-em-4-carboxylaat, 30

Een oplossing van 4,213 g tussenprodukt 14 in 200 ml dimethylformamide werd in een stikstofatmosfeer gekoeld tot -4° C. Daarna werden onder roeren 3,067 g tussenprodukt 7 toegevoegd en de temperatuur steeg snel tot 6° C., Het mengsel werd afgekoeld 35 tot -5° C, daarna eerst 15 minuten geroerd bij -5° G en vervolgens 8403974 -3ï- \l \

V

nog 70 minuten geroerd bij 0° C. Deze oplossing .van de in de titel genoemde verbinding werd zonder karakterisering toegepast.

Tus s enprodukt 16» 5 (R en S) 1 -(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)ethyl (6R,7R)-3-trichlooracetylcarbamoyloxymathyl-7-/*(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy-imino-acetamido?-cef-3-em-4-carboxylaat.

10 Men roerde een oplossing van tussenprodukt 15 in 100 ml dimethylformamide in een stikstofatmosfeer bij 0° C met 3,44 ml trichlooraeetylisocyanaat. De temperatuur liep op tot 10° C. Het mengsel werd gedurende 5 minuten af gekoeld tot 5° C en werd uitgegoten in een geroerd mengsel van 200 ml ijs, 15 400 ml 2 M zoutzuur en 200 ml ethylacetaat. De waterige laag werd geextraheerd met nogkens 200 ml ethylacetaat en de organische lagen werden samengevoeg^ en gewassen met 2 M zoutzuur (2 x 100 ml) drie malen met 100 ml water, doch nog zuur, en twee malen met 100 ml van een natriumchlorideoplossing (nog·zuur). De organische 20 laag werd gedroogd, geconcentreerd tot ongeveer 30 ml en toegevoegd aan 400 ml petroleumether,. waardoor 2,373 g van de in de titel genoemde verbinding als een vast: produkt werd verkregen.

Een gedeelte hiervan (1,50 g) werd gezuiverd door oplossen in ethylacetaat dat afgekoeld was tot -20° C, af te filtreren en 25 te wassen. De filtraten werden samengevoegd, verdund met 50 ml ethylacetaat, gewassen met 30 ml van een verzadigde natriumbi-carbonaatoplossing, twee malen met 30 ml water, 30 ml van een natriumchlorideoplossing en gedroogd. De oplossing werd tot ongeveer 15 ml geconcentreerd en:toegevoegd aan 300 ml petroleum-30 ether, waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen. ^ 275 nm (E? 307).

IQcUv i

Tussenprodukt: 17 .

35 8403974 Λ, ♦ -32-

Kalium (4R,6R,7R)-3-hydroxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-ce£-2-em-4-carboxylaat.

i ;|: Een oplossing van (4R,6R,7R)-3-hydroxymethyl-7-(2- 5 thienylacetamido)-cef-2-em-4-carbonzuur (5,064 g) in 150 ml o ethanol werd hij ongeveer 40 C gefiltreerd^ en hieraan werd onder roeren een oplossing van 1,417, g kaliumacetaat in 10 ml ethanol töegedruppeld. Er kristalliseerde een vast produkt uit · en het mengsel werd 2 uren geroerd bij 20° C en gefiltreerd.

10 Het vaste produkt werd gewassen en gedroogd, waardoor men 4,927 g van de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt 222-240° C (ontl.) verkreeg.

Tussenpyodukt 18 ♦ 15 (R en S) 1 -(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)ethyl (6R,7R)-3-carhamoyloxyme thyl-7-£(E)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7~ cef-3-em-4-carboxylaat.

20 Men roerde een oplossing van 8,528 g van de 1—(2— methoxy-2-methylpropionyloxy)ethylester van cefuroxim in 250 ml tolueen 24 uren onder terugvloeien met 12,5 g 2-mercaptobenzo-thiazool. Daarna koelde men de oplossing af, tot 22° C en liet haar 24 uren staan, waardoor kristallen werden gevormd die 25 werden afgefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt, waardoor 6,10 g van een schuim werd verkregen. Een gedeelte (6,0 g) van deze schuim werd gechromatografeerd over een kolom kiezelgel 60. (70-230 mesh; 600 g), vervaardigd met een mengsel van ethylacetaat en dichloormethaan (1:4). De kolom werd geelueerd 30 met dichloormethaan dat toenemende hoeveelheden ethylacetaat bevatte, waardoor frakties werden verkregen die werden samen-geyoegd en.ingedampt tot een olie. Deze olie werd opgelost in 25 ml ethylacetaat,. welke oplossing werd toegevoegd aan 400 ml petroleumether, waardoor de in de titel genoemde verbin-35 ding als een vast produkt werd verkregen (2,594 g), Ϋ 276 nm 8403974 V ‘ -33-

CeJ 293);.

Tussenprodukt 19 5 (R en S) 1 -(2-Methoxy—2-methylpropionyloxy) ethyl (4R,6R,7R)-7- (2-thienylacetamido)-3-(trichlooracetyIcarbamoylmethyl)cef-2-em- 4-carboxylaat.

Men. koelde onder roeren, en in een stikstofatmosfeer 10 een oplossing van 4,00 g tussenprodukt 17 in 200 ml dimethyl-formamide af tot 0° C. Daarna voegde men 2,98 g tussenprodukt 7 toe'en roerde het mengsel 1,65 uur bij een temperatuur tussen 0 en 6° C. Vervolgens werd het mengsel afgekoeld tot -4° C en behandelde het bij een temperatuur tussen -4 en 1°.C met 1,5 ml 15 trichlooracetylisocyanaat. Het mengsel werd eerst 15 minuten bij -4° C en daarna 1 uur bij 8° C geroerd. Vervolgens werd het mengsel uitgegoten in 400 ml ethylacetaat en 200 ml 2 M zoutzuur. De waterlaag werd twee malen geextraheerd met isomethyl-ethylacetaat. De organische lagen werden samengevoegd en gewassen 20 met 150 ml 2 N zoutzuur, 200 ml water, twee malen met 150 ml van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en twee malen met 150 ml van een natriumchlorideoplossing. Tenslotte werd de oplossing gedroogd boven magnesiumsulfaat, geconcentreerd tot een volume van ongeveer 25 ml en gefiltreerd. Het filtraat 25 werd toegevoegd aan 400 ml isopropylether, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt werd verkregen. (2,015 g), U 7p2 + 208° (c 1,2 in CHC13).

Tussenprodukt 20 30 (R en S) l-(2-Methoxy“2-methylpropionyloxy)ethyl (4R,6R,7R)-7-am-i no-3- (trichlooracetylcarbamoylmethyl) cef-2-em-4-carboxy-laat.

35 Men voegde 0,56 ml.pyridine in een stikstofatmosfeer 8403974 j» * 9 -34- en bij ongeveer 4° C toe aan een oplossing van 1,44 g fosfor-pentachloride in 20 ml dichloormethaan van 4° C. Daarna voegde men gedurende 5 minuten 1,90 g tussenprodukt 19 aan de suspensie . * toe. De oplossing werd eerst 15 minuten bij ongeveer 0° C, daar- 5 na bij -5° C geroerd, waarna gedurende 2 uren werd opgewarmd tot 10° C. Vervolgens werd het mengsel afgekoeld tot -5° C en in een stikstofatmosfeer toegevoegd aan een oplossing van 3,5 ml methanol in 7 ml dichloormethaan bij een temperatuur tussen -40 en -20° C. Het reaktiemengsel werd 30 minuten ge-10 roerd bij -5° C, waarna 10 ml water werd toegevoegd en het mengsel 1,5 uur bij een temperatuur tussen -5 en -3° C werd geroerd. Daarna werd het mengsel verwarmd tot 15° C en de waterlaag werd afgescheiden, en geextraheerd met dichloormethaan. De organische lagen werden gecombineerd, gewassen 15 met 25 ml van-een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, 25 ml water en 25 ml van een natriumchlorideoplossing. Tenslotte werd de oplossing gedroogd boven magnesiumsulfaat, geconcentreerd tot ongeveer 10 ml en toegevoegd aan· 100 ml isopropylether, waardoor de in de titel genoemde verbinding 20 als een vast produkt werd verkregen, (0,795 g), X mav 251 nm (eJ 122).

Tussenprodukt 21 25 Φ en S) 1-(2~Methoxy-2-methylpropionyloxy)ethyl (4R,6R,7R)-amino-3-carbamoyloxymethylcef-2-em-4-earboxylaat.

Men roerde gedurende 2 uur een oplossing van 0,700 g tussenprodukt 20 in 10 ml methanol met een oplossing van 0,208 g 30 natriumformiaat in 3 ml water bij een temperatuur van 22° C.

Daarna voegde men nog 69 mg (1,0 mmol) natriumformiaat toe en roerde de oplossing nog 1 uur bij 22° C. Vervolgens werd de oplossing geconcentreerd en het produkt geschud- met 25 ml ethylacetaat en 15 ml van een verzadigde natriumbicarbonaat-35 oplossing. De waterlaag werd twee malen geextraheerd met 20 ml 8403974 i \ - -35- . ethylacetaat. De organische lagen worden samengevoegd, gewassen met water (20 ml), daarna met 20 ml van een natriumchloride-oplossing en de oplossing werd boven magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt tot een olie. De olie werd weer bij ongeveer 1 mm 5 Hg en 22° C gedroogd, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een schuim werd verkregen, (437 mg), \ 224,5 nm (E, 175), K . .. 245 nm (E, 128)\ 290,5 nm (E , 20) .

I mrl i max i

Tussenprodukt 22 10 (R en S) 1 -(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy) ethyl (4R,6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/TZ) -2- (f ur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido7-cef-2-em-4-carboxylaat.

15 Hen roerde een mengsel van 400 ml tussenprodukt 21 / en 171 mg (Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoazijnzuur in 15 ml dichloormêthaan 1 uur bij 22° C met 230 mg dicyclohexylcarbo-diimide. Daarna voegde men 2 druppels azijnzuur toe en filtreerde het vaste produkt af en waste het. Het filtraat werd 20 ingedampt en daarna verdeeld tussen 50 ml ethylacetaat en 15 ml van een verzadigde natriumbicahonaatoplossing. De organische laag werd twee malen gewassen met 15 ml water en 15 ml van een natriumchlorideop loss ing en werd vervolgens boven magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt tot een olie (490 mg). Dit produkt 25 werd daarna aan 2,5 g siliciumdioxyde geabsorbeerd en gechroma-tografeerd over een kolom van siliciumxdioxyde (50 g) vervaardigd met een mengsel van dichloormêthaan en ethylacetaat (3:1). Dit mengsel elueerde een geringe hoeveelheid niet-polair materiaal. Een mengsel van dichloormêthaan en ethylacetaat (2:1) 30 elueerde frakties die werden samengevoegd en ingedampt, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt werd verkregen, (22 mg), + 286° .

Tussenprodukt 23 35 ' 8403974 * * -36- (R en S) 1 -(2-Mathoxy-2-methylpropionyloxy)ethyl ¢13,65.,75.)-3-c arb amoy 1 oxyme thyl - 7 -£( Z) - 2 - (f ur-2 -y 1) -2-methoxyiminoacetamido7-cef-3-em-4-carboxylaat-1-oxyde.

5 (i) Men roerde een oplossing van 14 g tussenprodukt 22 en 4,9 mg 85 % m-chloorperbenzoezuur in 2 ml dichloormethaan 1 uur bij een temperatuur tussen 0 en 4° C..Daarna dampte men de oplossing in en behandelde het vaste produkt met ether,

, I

waardoor men de in de titel genoemde verbinding als een vast 10 produkt verkreeg.(8 mg), ^ max (Nujol) 3385,3270, en 3200 (NH, Nïï^), 1788 (jö -lactam), 1745 en 1730 (CO^R), 1698 (waarschijnlijk OCONH^, 1660 en 1530 cm ^ (CONH).

(ii) Men roerde een oplossing van tussenprodukt 22 15 (bevattende ongeveer 25 % van het isomeer: 1,144 g) en 497 mg 85 % m-chloorperbenzoezuur in 30 ml dichloormethaan 1 uur bij 20° C. Daarna waste men de oplossing met een natriummeta-bisulfietoplossing, natriumbicarbonaatoplossing, water en een natriumchlorideoplossing. Men verdunde met ethylacetaat, droogde 20 en dampte.droog, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt werd verkregen, (o,84 g), CcL.1^ + 46°.

Tussenprodukt 24 25 ' Djfenylmethyl (6R, 7R) -3~carbamoyloxyinethyI-7-jr(fur-2-yl) glycox- amidoJ-cef-3-em-4-earboxylaat.

Men loste 4,28 g difenylmethyl (6R,7R)-7-amino-3-carbamoyloxymethylcef-3-em-4-carboxylaat.tolueen-p-sulfonzuur-30 zout op in 200 ml ethylacetaat en 200 ml van een natriumbi-earhonaatoplossing. Men scheidde de ethylacetaatoplossing af, waste met water, droogde boven magnesiumsulfaat en koelde af tot 0° C. Aan deze oplossing voegde men oplossingen in ethylacetaat van 1,46 g dicyclóhexylcarbodiimide en 991 mg 2-furylglyoxalzuur 35 toe. Vervolgens roerde men het mengsel 20 minuteiT bij 0° C, fil- 8403974 treerde en dampte het filtraat onder verminderde druk droog.

Door behandelen van het residu met ethanol verkreeg men 3,53 g van de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 165-171° C.

-37- 5 Tussenprodukt 25 (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-£(fur-2-yl) glyoxamido7 cef-3-em-4-carbonzuur.

10 Men voegde 5,5 ml trifluorazijnzuur toe aan een koud (Q° G) geroerd mengsel van 5*5 ml anisoolilen 1,84 g tussenprodukt 24. Na 10 minuten goot men het reaktiemengsel uit in 100 ml waterige natriumbicarbonaat en 100 ml ethylacetaat.

De waterlaag werd afgescheiden, gewassen met 100 ml ethyl-15 acetaat en onder ethylacetaat aangezuurd tot pH 2. Onoplosbaar materiaal werd afgefiltreerd en gecombineerd met het vaste produkt dat na wassen, drogen boven magnesiumsulfaat en indampen van de ethylacetaatlaag werd verkregen. Het produkt werd gekristalliseerd uit methanol, waardoor de in de titel 20 genoemde verbinding werd verkregen, (678 mg) + 64 (c, 0,988 in waterige natriumbicarbonaat).

Tussenprodukt 26 (Nieuwe verbinding met formule 7).

25 (R en S) l-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy) ethyl (6R,7R)-3- carb£anoyloxymethyl-7-£(fur-2-yl)glycoxamido_7-cef-3-em-4- carhoxylaat.

30 Men roerde een oplossing van (6R,7R)-3-carbamoyloxy- methyl-7-£(fur-2-yl) glyoxamidojcef-3-em-4-carbonzuur in 30 ml dimethylformamide 1 uur in een stikstofatmosfeer bij 22° C met 0,524 g kaliumcarbonaat. Daarna koelde men de oplossing af tot ongeveer 0° C en roerde met 1*88 g tussenprodukt 7 2,5 uur 35 bij een temperatuur tussen 0 en 4° C. Het reaktiemengsel werd 840397a ·* < -38- uitgegoten in 200 ml ethylacetaat en 100 ml 2 M zoutzuur en de waterlaag werd afgescheiden en twee malen geextraheerd met 50 ml ethylacetaat. De organische lagen werden samengevoegd en gewassen met 50 ml 2 M zoutzuur, 100 ml water, twee malen 5 met 100 ml van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en met natriumchlorideop los sing en de oplossing werd gedroogd boven magnesiumsulfaat. Tenslotte werd de oplossing geconcentreerd tot ongeveer 30 ml en toegevoegd aan 300 ml petroleumether, waardoor men de in de titel genoemde verbinding als een vast 10 produkt verkreeg, (2,940 g), C<J.J^ + 107° (c 0,94 in CHCl^).

Tussenprodukt 27 (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-/~(Z)-2-/fur-2-yl)-2-hydroxyimino-15 acetamido7-cef-3-em-4-carbonzuur.

Men roerde een suspensie van 3,00 g (Z)-2-(fur-2-yl)“ 2-hydroxyiminoazij nzuur in 100 .ml dichloormethaan bij 10° C met 10 ml 2-methoxypropeen. Vervolgens roerde men de gevormde 20 oplossing 15 minuten bij ongeveer 22° C en dampte in tot een olie. Deze olie werd weer opgelost in 100 ml dichloormethaan en gedurende 15 minuten bij 22° C geroerd met 5 ml methoxy-propeen. De oplossing werd ingedampt en de verkregen olie werd opgelost in 50 ml dichloormethaan, waardoor een oplossing van 25 het beschermde zuur werd verkregen.

Men voegde 1,85 ml oxalylchloride onder roeren in een stikstofatmosfeer en bij -20° C .toe aan een oplossing van 1,9 ml dimethylformamide in 40 ml dichloormethaan. Men roerde het mengsel gedurende 10 minuten bij ongeveer 0° C, koelde 30 daarna af·.: tot -20° C en roerde met de oplossing van het op de hiervoor beschreven wijze beschermde zuur. Dit mengsel werd 10 minuten geroerd bij ongeveer 0° C, afgekoeld tot -20° G en bij ongeveer 0°,C toegevoegd aan een oplossing van 5,465 g (6R,7R)-7-amino-3-carboyloxymethylcef-3-em-4-carbonzuur en 35 8 ml triethylamine 4n 40 ml industriële, gedenatureerde alkohol 8403974 -39- en 12 ml water. Daarna werd het mengsel geroerd en gedurende 25 minuten verwarmd tot 22° C. Het werd uitgegoten op 300 ml dichloormethaan en 50 ml water en de waterlaag werd twee malen gewassen met 100 ml dichloormethaan. Men liet de waterlaag 5 ongeveer 2 uren staan hij 22° C en een pH van 8. De pH werd met 2 M zoutzuur ingesteld op 1,5 en het mengsel werd vier malen geëxtraheerd met 200 ml ethylacetaat. De organische lagen werden samengevoegd en gewassen met 100 ml 2 M zoutzuur, 100 ml water en een natriumchlorideoplossing. Tenslotte werd 10 de oplossing gedroogd hoven magnesiumsulfaat en ingedampt, waardoor een schuim werd verkregen die met ether werd behandeld, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt werd verkregen. (4,115 g), X 270,5 nm (e' 420).

max ( 15 Tussenprodukt 28 (Nieuwe verbinding met formule 9) (R en S) l-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy) ethyl (6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/r(Z)-2-(fur-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido7” 20 cef-3-em-4-carboxylaat.

Men roerde een oplossing van 1,00 g van.tussenprodukt 27 en 20 ml dimethylformamide 1 uur in een stikstof atmosfeer en bij 22° C met 168 mg kaliumcarbonaat. Daarna roerde men het 25 mengsel bij een temperatuur tussen 0 en 4° C gedurende 90 minuten met 0,822 g tussenprodukt 7 en goot het uit in 100 ml ethylacetaat en 50 ml 2 M zoutzuur. De waterlaag werd afgescheiden en twee malen geextraheerd met 50 ml ethylacetaat. De organische lagen werden samengevoegd en gewassen met 50 ml 2 . zoutzuur, 30 100 ml water, drie malen met 30 ml van een verzadigde natrium- bicarbonaatoplossing en 50 ml van een natriumchlorideoplossing. Tenslotte werd de oplossing gedroogd boven magnesiumsulfaat, geconcentreerd tot ongeveer 15 ml en toegevoegd aan 200 ml petroleumether, waardoor de in de titel genoemde verbinding 35 als een vast produkt werd verkregen (0,617 g), 2^ + 38° 8403974 * € -40- (c 1,1).

Tussenprodukt 29 5 Chloormethyl. (2-hydroxy-2-methyl)propionaat.

Men loste 5,20 g (2-hydraxy-2-methyl)propaanzuur op in 31 ml 40 % waterige tetra n-butylammoniumhydroxyde en destilleerde de oplossing azeotroop met tolueen· (6 x 100 ml).

10 De verkregen olie werd onder verminderde druk gedroogd en opgelost, in. 250 ml chloroform. Daarna voegde men 17,65 g joodchloormethaan toe en liet de oplossing 112 uren staan bij 22° C. De oplossing werd onder verminderde druk ingedampt en de verkregen olie werd geroerd met benzine (3 x 50 ml). De 15 verkregen kristallen werden behandeld met ether (2 x 100 ml).

De oplossingen in ether werden ingedampt, waardoor 2,41 g van een olie werd verkregen, die met benzine (2 x 50 ml) werd geroerd, waarna de benzine werd verdampt, waardoor 0,37 g van de chloor-methylester werd verkregen.

20

Tussenprodukt 30

Joodmethyl (2-hydroxy-2-methyl)propionaat.

25 Men verhitte een oplossing van 1,0 g tussenprodukt 29· en 3 g natriumjodide in 50 ml aceton 50 minuten onder terug-vloeiing.. Daarna dampte men het oplosmiddel af en verdeelde het residu tussen 20 ml van een 20 % oplossing van natriummeta-bisulfiet in water en chloroform (2 x 50 ml). De organische lagen 30 werden samengevoegd, gewassen met 20 ml van een verzadigde natriumchlorideoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt, waardoor men de in de titel genoemde verbinding als een olie verkreeg (0,89 g) V* 3540

1 HLclX

(OH) en 1742 cm (ester 0*0)v - 35 8403974 -41-

Tussenprodukt 31 (Nieuwe verbinding·, met formule 11).

(2-Hydroxy-2-methylpropionyloxy)methyl (6R, 7R.)-3-carbamoyloxy-5 methy 1-7-/(2) -2- (f ur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamidQ7--cef-3-em- 4-carhoxylaat.

Men roerde 1,697 g cefuroxim én 276 mg gepoederde kaliumcarbonaat I uur bij 22° C in 20 ml N, N-dimethylf ormamide 10 en koelde de verkregen oplossing in een ijs-zoutbad af tot -10° C. Daarna voegde men een oplossing van 0,8 g van tussenprodukt 30 en 6 ml watervrije N, N-dimethy If ormamide toe en roerde de oplossing gedurende 45 minuten. Vervolgens voegde men 75 ml water toe en extraheerde het mengsel twee malen met 100 ml ethyl-15 acetaat. De samengevoegde organische lagen werden achtereenvolgens gewassen met telkens 50 ml van 2 N zoutzuur (2 x), water, een verzadigde natriumbicarbonaatop los sing in water, water, een 10 % oplossing van natriummetabisulfiet in water, water (2 x) eneen verzadigde natriumchlorideoplossing, gedroogd 20 boven magnesiumsulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd tot ongeveer 10 ml . De oplossing werd toegedruppeld aan geroerde petroleumether (100 ml), waardoor men een neerslag verkreeg dat werd afgefiltreerd, gewassen met 'petroleumether en onder verminderde druk werd gedroogd, waardoor men de ester verkreeg., 25 (o,788 g), smeltpunt: 133° (Mettler), 2^° + 45° (c 1,165 in dioxan).

Voorbeeld I

30 l-(2-Methoxypropionyloxy)ethyl (6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7- JX Z)~(2)-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-cef-3-em-4-carboxy-laat.

Men voegde aan een geroerde oplossing van 4,24 g 35 cefuroxim in 100 ml watervrije Ν,Ν-dimethylformamide bij 20° C

§403974 • « -42- 0,69 g kaliumcarbonaat, na 10 minuten gevolgd door 2,11 g van de 1-broomethylester van 2-methoxypropaanzuur toe. Daarna roerde men het mengsel gedurende 2 uren en goot het vervolgens uit op een mengsel van 100 ml ethylacetaat en 100 ml 2 N zoutzuur. De 5 organische fase werd gewassen met 100 ml 2 N zoutzuur en de samengevoegde waterige fasen werden twee malen geextraheerd met 50 ml ethylacetaat. De organische lagen werden samengevoegd, achtereenvolgens gewassen met 100 ml van een verzadigde oplossing.

van natriumbicarbonaat in water, 100 ml water en 100 mil/ van 10 een verzadigde natriumchlorideoplossing, gedroogd boven natrium- sulfaat en ingedampt tot een schuim (3,56 g). Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatograferen over 110 g silicagel onder elntie met een 4:1 mengsel'van dichloormethaan en aceton. De geschikte frakties werden samengevoegd en ingedampt, waardoor 15 de in de titel genoemde ester als een witte schuim (2,85 g) werd verkregen. Dit PMR bleek dat ongeveer 20 % van het A ^-iso- meer als verontreiniging aanwezig was.

Aan een geroerde en in ijs gekoelde oplossing van 2 3 het mengsel van A 1 en A isomeren (4,91 g), twee overeen-20 komstige ladingen werden samengevoegd,'in 100 ml dichloormethaan werd 1,8 g m-chloorperoxybenzoezuur toegevoegd. Daarna werd aan de verkregen suspensie 100 ml dichloormethaan toegevoegd teneinde het roeren te vergemakkelijken en het mengsel . werd nog 1,5 uren geroerd. Men voegde nogfeens 100 ml dichloor- 25 methaan toe en verdampte het oplosmiddel onder verminderde druk. Het vaste residu werd behandeld met ether, afgefiltreerd, gewassen met ether en onder verminderde druk gedroogd, waardoor het β -sulfoxydederivaat van de in de titel genoemde verbinding / 220 als een l.wit, vast produkt werd verkregen. (3,99 g), ZSkJ-q 30 + 67° (c 0,903 in DMS0), X Et0H 276,5 nm e! 307.

Aan een oplossing van 3,768 g van het sulfoxyde in 100 ml watervrije N,N-dimethylformamide, die in ijs werd gekoeld, werden 4,39 g kaliumjodide en 0,94 ml acetylchloride toegevoegd 35 en het mengsel werd 1 uur bij 0° C geroerd. Daarna werd het 8403974 -43- reaktiemengsel verdeeld tussen 100 ml ethylacetaat en 100 ml van een waterige natriummetabisulfietoplossing en de organische laag werd gewassen met 100 ml waterige natriummetabisulfiet-oplossing. De samengevoegde waterige fasen werden twee malen 5 geextraheerd met 50 ml ethylacetaat en de organische lagen werden samengevoegd, achtereenvolgens gewassen met 100 ml 2 N zoutzuur, 100 ml water ,en 100 ml van een verzadigde natrium-chlorideoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt,, waardoor 4,02 g van een geel, vast 10 produkt werd verkregen. Het ruwe produkt werd opgelost in 20 ml dichloormethaan, onoplosbaar materiaal (ongeveer 400 mg) werd afgefiltreerd en het filtraat werd geabsorbeerd aan een kolom van silicagel 60 (110 g). De kolom werd geelueerd met een 3:1 mengsel van dichloormethaan en ace ton en de geschikte frakties 15 werden samengevoegd en onder verminderde druk ingedampt, waardoor de cefuroximester als een lichtgele schuim werd verkregen, (2,99 g), + 35° (c 1,445 in chloroform), % 277 cm Ej 344.

20 De in tabel A opgenomen verbindingen werden op een overeenkomstige wijze bereid, met de volgende uitzonderingen.

Voorbeeld III

25 Er werd gebruik gemaakt van tweemaal het aantal molequivalenten kaliumjodide en acetylchloride, Het eindprodukt werd niet gechromatografeerd, doch werd uit dichloormethaan en benzine neergeslagen. Inplaats van cefuroxim en kaliumcarbonaat werd het natriumzout van cefuroxim gebruikt.

30

Voorbeeld IV

Het mengsel van A ^ en Δ ^-isomeren werd niet gechromatografeerd; zowel dit mengsel als het eindprodukt werd 35 door toevoegen van de oplossing aan benzine uit ethylacetaat neer- Λ * 8403974 -44- geslagen. Het door reduktie verkregen reaktiemengsel werd verdeeld tussen ethylacetaat en 2 N zoutzuur»

Voorbeeld V 5

Inplaats van cefuroxim en kaliumcarbonaat werd het natriumzout van cefuroxim gebruikt. Noch het Λ / A mengsel, noch het eindprodukt werden gechromatografeerd; beide werden door toevoegen van de oplossing aan benzine uit dichloormethaan 10 neergeslagen. Bij de reduktie van het sulfoxyde gebruikte men tweemaal het aantal molequivalenten acetylchloride en kalium-jodide.

15 8403974 -45- i

(U

•Η · ii · /-s

,M O.U o o o o te S o CM CM CM

<ü <J)0 p- N Μ N

μ -u '-p' l <u •rï

•U /-N

,ϋ-β μ β ή 3 _

Q) .μ 3 \0 P'* VO

μ μν N - vO - 0

(U

4J

e i <D ra

t—i 00 0 0 > Ή •H M 3 OJH

σ*ι-ι <u <u m <f Η,ΪΌ o 00 ΟΛ «5 O I—I ·Η « » » * B te g — — o o /-*

CO

S 8 ^ JeT* fad S Bi ia 0 >5 co en ™ 33 λ ra 64 co o en » co pc cm es o cü u S ö m 00 ** O Z, 33 c O O vj Ό 0 CO -rl

CM 33 pQ

Pi g B s s μ > ·0 Μ μ ο cu — ο > ρί 0 0 0 0 ·-* *2 — ,0 3 Λ1 ϋ Ν

<U

^ 0 00

g CM <U

μ /-ν αι Λ 0 co ϋ ,2 3ί w w 44 co co cou ω ·η ν 33 33 03 '-Τ S ^ 1 « ouug »2 Β 0 00 d « » 2 •I » 5 1 0 0 ri* .° .5 ο cm pi μ Λ ΐι . - Η 0 S Ο Μ — 0 Ü ^ > 0 Η Η Η > CM — 8403974 s* ^ -46-

(vervolg) Tabel A

. ΛΑ \ (nm) -1 Vmax voor ee I β -lactam es tercarbamaat 5 no. %S=Qj /S ^S=Oj S \.ς q. \.g ν,ς

(tHClj) (EtOH) ' ' /S °’ /S /S"°’ /S

II 276,5 277 307 344 1790 1788 1770 1754 (EtOH) 1730 1736 10 1698 III 278 277,5 170 347 1785 1780 1770 1780 1695 1730 15 IV 279 277,5 263 328 1790 1784 1735 1754 1700 1732 5* 279,5 277 262 338 .1792 1780 1780 1780 1730 1732 20 1702 *

Het infraroodspektrum van het sulfideeindprodukt werd verkre-25 gen onder toepassing van bromoform inplaats van Nujol.

Voorbeeld VI

30 (R en S) (2-Methoxy-2-methyl-propionyloxy)methyl (6R,7R)-3-car-bamoyloxymethyl-7-Z'(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-cef-3-em-4-carboxylaat.

Men roerde 1,697 g cefuroxim en 276 mg gepoederde 35 kaliumcarbonaat 1, uur bij 22° C in 20 ml watervrije Ν,Ν-dimethyl- 8403974 -47- formamide en koelde de verkregen oplossing in een ijs-zoutbad af tot -8° G. Daarna voegde men een oplossing van 1,52 g van de ruwe joodmethylester van 2-me thoxy-2-methylpropaanzuur in 6 ml watervrije N, N-dimethylformamide toe en roerde de oplos-5 sing gedurende 35 minuten. Vervolgens voegde men 75 ml water toe en extraheerde het mengsel twee malen met 100 ml ethylace-taat, De samengevoegde organische lagen werden achtereenvolgens gewassen met 50 ml van telkens 2 N zoutzuur (3 x), water, een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water, 10 water, een 10 % oplossing van natriummetabisulfiet in water, water (2 x) en een verzadigde natriumchlorideoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd tot ongeveer 10 ml. De oplossing werd toegedruppeld aan 100 ml geroerde petroleumether, waardoor een neerslag werd verkregen, 15 dat werd afgefiltreerd, gewassen met petroleumether en onder verminderde druk werd gedroogd, waardoor de in de titel genoemde ester werd verkregen. (1,532 g); \ (ethanol 277) nm Ej 323; V* max ^CHBr3^ 3520 en 3400 en * 1788 ^ “lactam c“°); 1735 (ester en carbamaat OO) en 1685 en 1510 cm * (amide 0=0)., 20

Voorbeeld VII

(R en S) l-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)ethyl (6R,7R)-3-car-bamoyloxymethyl-7-/,(Z)-2-(fur-2-yl)-methoxyiminoacetamido7-cef-25 3-em-4-carboxylaat.

Men roerde 4,24 g cefuroxim en 0,690 g gepoederde kaliumcarbonaat in 40 ml watervrije N, N-dime thylf ormamide totdat een oplossing was verkregen. De oplossing werd afgekoeld tot 30 -3° C, waarna 2,50 g van de 1-broomethylestèr van 2-methoxy-2- methylpropaanzuur werd toegevoegd en de oplossing 1 uur werd geroerd. Ze werd daarna verdeeld tussen 100 ml 2 N zoutzuur en ethylacetaat (200 ml en 100 ml) en de samengevoegde organische lagen werden achtereenvolgens gewassen met 100 ml telkens van 35 2 N zoutzuur (2 x), water, een verzadigde oplossing van natrium- 8403974

. . V

\

. Y

-48- bicarbonaat in water, water (2 x) en een verzadigde natrium-cblorideoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verminderde druk geconcentreerd tot ongeveer 20 ml. De oplossing werd langzaam toegevoegd aan 200 ml petroleumether en 5 bet verkregen neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met petroleumether en onder verminderde druk gedroogd, waardoor de in de titel genoemde ester werd verkregen. (2,20 g);*^ (ethanol) • max 277,5 nm E 342; V (CHBrJ 3520 en 3400 (NH en NH„), 1 max 3 2 1788 (^ -lactam C=0) , 1750 (ester 0=0), 1732 ( ci/3 onverzadigde 10 ester en carbamaat C=0), en 1688 en 1514 cm * (amide 0=0).

Voorbeeld VIII

(R en S) l-(2-Methoxy-2-meth'yl- _ .propionyloxy)ethyl (6R,7R)- 15 3-carbamoyloxymethyl-7-/'(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7- cef-3-em-4-carboxylaat.

Men roerde een oplossing van 1,085 g tussenprodukt i 13 en 463 mg (Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoazijnzuur in di-20 chloormethaan 1 uur bij 20°, C met 632 mg dicyclohexylcarbodiimide. Daarna behandelde men het mengsel met 2 druppels azijnzuur, filtreerde, dampte in en verdeelde tussen 100 ml ethylacetaat en 30 ml van een verzadigde natriumbiearbonaatoplossing. De organische laag werd gewassen met water, daarna in een natrium-25 chlorideoplossing en werd vervolgens gedroogd en ingedampt, waardoor 1,74 g van een schuim werd verkregen. Deze schuim werd opgeroerd met diehloormethaan, gefiltreerd en geconcentreerd en de oplossing werd aangebracht op een kolom (4 cm'diameter x 14 cm) van 80 g siliciumdioxyde; vervaardigd met een mengsel van di-» 30 chloormethaan en ethylacetaat (3:1). De frakties geelueerd met dit mengsel werden weggedaan. De met een mengsel van dichloor-methaan en ethylacetaat (3:2) geelueerde frakties werden geconcentreerd en toegevoegd aan petroleumether, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt werd verkregen.

35 (191 mg), £<ίή2 + 47°, }) - 277 nm (E? 338).

d max i 8403974

- I

-49-

Voorbeeld XX

(R en S) l-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy) ethyl (6R,7R)-3-earbamoy loxymethy l-7-£(Z )-2- (f ur-2-yl) -2-methoxyimlaoacetamido7~ 5 cef-3-em-4-carboxylaat.

Men druppelde onder roeren en in een stikstof atmosfeer aan een oplossing van tussenprodukt 15 (in 100 ml dimethyl-formamxde) 1,691 g chloorsulfonylisocyanaat toe en roerde daar-10 na 20 minuten bij 0° C, Vervolgens goot men de oplossing uit in een geroerd mengsel van 200 g ijs, 200 ml 2M' zoutzuur en 200 ml ethylacetaat en roerde gedurende 30 minuten. Daarna werden

J

de twee lagen gescheiden en de waterlaag werd geextraheerd met 200 ml ethylacetaat. De samengevoegde organische lagen werden 15 twee malen gewassen met 200 ml water en twee malen met 50 ml van een natriumchlorideoplossing en de oplossing werd gedroogd en tot 30 ml geconcentreerd. Dit concentraat werd toegevoegd aan petroleumether, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt werd verkregen. (959 mg), \ 275 nm 20 (Ej 383).

De samengevoegde waterige lagen die aldus werden verkregen werden 2 uren geroerd bij 20° C en op een overeenkomstige wijze geextraheerd neergeslagen, waardoor een overeenkomstige tweede fraktie (373 mg) werd verkregen. De twee frakties 25 werden samengevoegd en het grootste gedeelte (1,198 g) ervan werd opgelost in ethylacetaat en de oplossing werd gefiltreerd.

Het filtraat werd geabsorbeerd aan 12 g silicagel en gechroma-tografeerd over een kolom (diameter 4 cm x 10 cm) van 60 g silicagel, onder elutie met een mengsel van dichloormethaan en 30 ethylacetaat (3:1), gevolgd doof een mengsel van dichloormethaan en ethylacetaat (3:2), en de frakties werden weggedaan. Vervolgens werd de kolom geelueerd met een mengsel van dichloormethaan en ethylacetaat (1:1) en de frakties werden samengevoegd, geconcentreerd en toegevoegd aan petroleumether, waardoor 300 mg 35 van de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt werd 8403974 -50- . . \s \ verkregen. /To(7^ + 66°, X max 277 nm (eJ 343).

Voorbeeld X

5 (¾. en S) 1 *(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)ethyl (6R,7R)-3- carbamoyloxymethyl-7-/r(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-cef-3-em-4-carboxylaat.

Methode (i).

10

Een oplossing van 150 mg natriumformiaat in 2 ml water werd bij 20° C toegevoegd aan een geroerde oplossing van 719 mg tussenprodukt 16 in 15 ml methanol. Na 3,5 uur werd nog 51 mg natriumformiaat toegevoegd. De oplossing werd 15 nog een uur geroerd, ingedampt en verdeeld tussen 20 ml natriumbicarbonaat en 100 ml ethylacetaat. De waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de organische lagen werden samengevoegd, twee malen gewassen met 50 ml water en twee malen met 30 ml van een natriumchlorideoplossing, gedroogd, gecon-20 centreerd en toegevoegd aan petroleumether, waardoor het carba-maat als een vast^produkt (317 mg) werd verkregen. Het grootste gedeelte (302 mg) van het vaste produkt werd opgelost in. di-chloormethaan en gechromatografeerd over een kolom (2 cm diameter x 9 cm) siliciumdioxyde (15 g). De kolom werd geelueerd 25 met een mengsel van dichloormethaan en ethylacetaat (3:1) en de frakties werden weggedaan. Daarna werd de kolom geelueerd met een mengsel van dichloormethaan .en ethylacetaat (3:2) en de frakties werden samengevoegd, geconcentreerd en toegevoegd aan petroleumether, waardoor 86 mg van de in de titel genoemde 30 verbinding als een vast produkt werd verkregen, Ld< 2-q + 95 , \ 277 nm (e! 332).

'v max 1

Methode (ii).

35 Tussenprodukt 16 (409 mg) werd geabsorbeerd aan 4 g 8403974 « * -51- siliciumdiaxyde en gechromatografeerd over een kolom (2,5 cm diameter x 8 cm) siliciumdiaxyde (20 g) in een mengsel van dichloormethaan en ethylacetaat (3:1)» De kolom werd geelueerd met een mengsel van dichloormethaan en ethylacetaat (3:1) en 5 de frakties werden weggedaan. Dit werd gevolgd door elutie met een mengsel van dichloormethaan en ethylacetaat (3:2) en de frakties werden samengevoegd, geconcentreerd en toegevoegd aan petroleumether, waardoor de in de titel genoemde 20 verbinding als een vast produkt werd verkregen. (68 mg), /Tö(_7D 10 + 80°, \ 277 nm (eJ 345).

Voorbeeld XI

(R en S) 1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)ethyl (6R,7R)-3-15 carbamoyloxymethyl-7-£(Z)-2-(fnr-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidq2- cef-3-em-4-carboxylaat.

(i) Door reduktie van het sulfoxyde.

20 Een oplossing van 0,500 g van tussenprodukt 23 in 15 ml dimethylformamide werd 15 minuten bij 0° C geroerd met 1,14 g kaliumjodide. Daarna werd afgekoeld tot -15° C en eerst 15 minuten bij -15° C en daarna 10 minuten bij -5° C geroerd met 0,24 ml acetylehloride. Daarna werd de oplossing 25 toegevoegd aan een 10 % oplossing van natriummetabisulfiet in water, waardoor een neerslag werd verkregen, dat werd afgefiltreerd, gewassen en gedroogd, waardoor een gom werd verkregen. Vervolgens werd het waterige filtraat twee malen geëxtraheerd met 30 ml ethylacetaat, dat werd toegepast om de gom op 30 te lossen. De oplossing in ethylacetaat werd twee malen gewassen met 30 ml water, daarna met 50 ml van de natriumchlorideoplossing en werd vervolgens boven magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd tot ongeveer 5 ml . Deze oplossing werd aan petroleumether toegevoegd, waardoor de in de titel genoemde verbinding 26 o 35 als een vast produkt werd verkregen. (0,368 g), £o( 7^ + 16 , 8403974 * *

V

-52- V 276 nm (e! 338).

Λ max 1 (ii) Door isomerisatie.

5 Een oplossing van tussenprodukt 22 (bevattende ongeveer 10 % van het A -isomeer: 112 mg) in 5 ml ethyl-acetaat werd 2 uren bij 20° C geroerd met 0,15 ml triethyl-amine, waarbij de optische draaiing niet meer daalde. Daarna werd de oplossing gewassen met 2 M’ zoutzuur, water en een 10 natriumchlorideoplossing. Vervolgens werd ze gedroogd en geconcentreerd en toegevoegd aan petroleumether, waardoor 16 mg van een vast produkt en een filtraat, dat tot 105 mg gom werd ingedampt, werden verkregen. Het vaste produkt en de gom bevatten beide ongeveer 35 % van hetA isomeer door h.p.l.i.

15 Een overeenkomstig mengsel (1,445 g) werd gechromatografeerd over een kolom (4,5 cm diameter x 14 cm) siliciumdioxyde (100 g)^ onder aanvankelijke elutie met een mengsel van dichloormethaan en ethylacetaat (3:1). Het mengsel van dichloormethaan en ethylacetaat (2:1) elueerde een oplossing, die werd geconcen-20 treerd en aan petroleumether werd toegevoegd, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt werd verkregen. (H8 mg), £θί 7*1 + 103°,Λ ^ 277,5 nm (E} 333).

Voorbeeld XXI 25 (R en S) l-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)ethyl (6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-T‘(Z) -2- ('f ur-2-y 1) -2-methoxyiminoacetamido7-cef-3-em-4-carboxylaat.

30 Men roerde een mengsel van 500 mg van tussenprodukt 26 en 93 mg me thoxy amine, hydro chloride in 10 ml ethanol bij ongeveer 0° C. Daarna druppelde .men dimethylformamide toe totdat een heldere oplossing ' werd verkregen. Vervolgens voegde men 0?12 ml pyridine toe en roerde'het reaktiemengsel 26 uren bij 35 een temperatuur tussen 0 en 4° C. Daarna werden 93 mg methoxy- 8403974 -53- amine, hydro chloride en 0,12 ml pyridine toegevoegd en het reaktie-mengsel werd nog 5 uren geroerd bij een temperatuur tussen 0 en 4° C en een pH van 5,3. Vervolgens werden 93 mg methoxyamine. hydrochloride toegevoegd en de pH werd met 2 ® zoutzuur inge-5 steld op 4,2. Het reaktiemengsel werd nog 19 uren geroerd bij 0-4° C en daarna verdeeld tussen 50 ml ethylacetaat en 50 ml 2 M zoutzuur. De waterlaag werd twee malen geextraheerd met 30 ml ethylacetaat en de organische lagen werden samengevoegd, gewassen met 50 ml water, 30 ml van. een verzadigde natriumbi-10 carbonaatoplossing en 50 ml van een natriumchlorideoplossing.

De oplossing werd boven magnesiumsulfaat gedroogd en droög-gedampt, waardoor men een olie verkreeg:. .Deze olie werd opgelost in 5 ml ethylacetaat en de oplossing werd toegevoegd aan 50 ml petroleumether, waardoor men als vast produkt (270 mg) een 15 mengsel verkreeg dat de in de titel genoemde verbinding bevatte.

\ 282 nm (e! 282),^ (Nujol) 3700 tot 3100 (NHJSH), 1782 -lactam), 1750 en 1730 (-C02R en -OCOMy, 1663 en 1516 cm”1 (GONE).

20 Voorbeeld XXII

(R en S) 1 -(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)ethyl (6R,7R)-3-carbamoyloxymethyf-7-£‘(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido7-ce£-3~e>m-4-carboxy laat.

25

Men roerde een oplossing van 0,300 g van tussen-prodükt 28 in 10 ml ethylacetaat 4 uren bij 22° C met een oplossing van diazoethaan (overmaat) in ongeveer 20 ml ether. Daarna koelde men de oplossing a£ tot ongeveer 0° C, roerde men azijn-30 zuur (overmaat), verdunde met 30 ml ethylacetaat en waste met 30 ml ether, 30 ml van een verzadigde natriumbicarbonaatoplos-sing, 30 ml water en 30 ml van een natriumchlorideoplossing en droogde boven magnesiumsulfaat. De oplossing werd tot ongeveer 5 ml geconcentreerd en toegevoegd aan 50 ml petroleumether, 35 waardoor 207 mg van een vast produkt werden verkregen. Een ge- 8403974 4 « <* -54- deelte (200 mg) van dit vaste produkt werd gechromatografeerd over twee Whatman 20 x 20 . cm PK 6F siliciumdioxydeplaten, die werden ontwikkeld met een mengsel van dichloormethaan en ethylacetaat (3:2). De geschikte band werd verwijderd en 5 geelueerd met ethylacetaat, welk _eluaat werd ingedampt, waardoor de in de titel genoemde verbinding als een schuim (19 mg) werd verkregen. De spektraalwaarden ervan geleken op die van het produkt van voorbeeld VII.

10 Voorbeeld XIV

(R en S)-l-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)ethyl (6R,7R)-3-carbamoylüxymethy.l-7-^‘(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamid(£7-cef-3-em-4-carboxylaat.

15

Een oplossing van 101 mg van tussenprodukt 18 in 120 ml acetonitril werd bij ongeveer 20° C bestraald met. een Hanan hoge druk ZI 125 watt kwikdamplamp door pyrex gedurende 45 minuten. Daarna werd de oplossing ingedampt en de gom opgelost 20 in· 2 ml ethylacetaat, waaraan door toevoegen aan 40 ml petroleum-ether de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt (71 mg) werd verkregen. *X ^ 276 nm (e| 293).

Voorbeeld XV 25 (R en S) l-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)ethyl (6R,7R)-3-carbamoyloxyme thyl.-7-£(Z) -2- (f ur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido7-cef-3-em-4-carboxylaat.

30 Een oplossing van 69,8 g natriumjodide in 260 mg aceton werd bij 20° C behandeld met 65,5 g tussenprodukt 7.

Het mengsel werd 20 minuten bij 20° C geroerd, waarna 460 ml petroleumether (kookpunt; 60-80° C) en een oplossing van 13,1 g natriumbicarbonaat en 100 g natriumchloride in 660 ml water werd 35 toegevoegd. De lagen werden gescheiden en de bovenlaag werd ge- 8403974 c »* -55- wassen met een. oplossing van 13,1 g natriumbicarbonaat en 100 g natriumchloride in 660 ml water. Ondertussen werd 100 g van het natriumzout van cefuroxim met 520 ml Ν,Ν’-dimethyacetamide geroerd. De verkregen oplossing werd afgekoeld tot 0° C en daar- 5 na behandeld met de organische fase- van hiervoor, gewassen met 50 ml N,Nr-dimethylacetamide en 1 uur geroerd bij een temperatuur o tussen 5 en 8 C. Vervolgens werd ze behandeld met een oplossing van 5,6 g natriumsulfiet en 8,5 g natriummetabisulfiet in 380 ml water. Vervolgens werd het mengsel 90 minuten geroerd 10 bij een pH tussen 6,5 en 5,3. De lagen werden gescheiden en de onderste fase werd gedurende 15 minuten toegevoegd aan 7500 ml geroerd water. De verkregen suspensiè werd geroerd en gedurende 60 minuten afgekoeld tot 12° C. Door affiltreren, wassen met water en drogen onder verminderde druk verkreeg men 100,9 g 15 van de in de titel genoemde verbinding, met overeenkomstige spektrale gegevens als het produkt van voorbeeld VII.

Voorbeeld XVI

20 (R en S) 1-(2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)ethyl (6R,7R)-3- carbamoyloxymethyl-y-ZXZ) -2-(f ur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido_7-cef-3-em-4-carboxylaat.

Men loste de l-(2-methoxy-2~methylpropionyloxy)-25 ethylester van cefuroxim op in 350 ml methanol en behandelde deze oplossing met 5 g aktieve houtskool. De houtskool werd door kiezelgoer afgefiltreerd en het bed werd gewassen met 50 ml methanol. De gecombineerde wasvloeistof en het filtraat werden toegevoegd aan 1000 ml water, 20 minuten geroerd bij 30 20° C en daarna werd de verkregen suspensie afgekoeld tot 10° C.

Door filtreren, wassen met water en drogen onder verminderde druk verkreeg men 78,1 g van de in de titel genoemde ester als een vrijwel zuiver, amorf, vast produkt met overeenkomstige spektrale gegevens als het produkt van voorbeeld VII.

35 8403974 Λ -56-

Voorbeeld XVII

(2-Meth.oxy-2-methylpropionyloxy)methyl. (6R, 7R)-3-carbamoyloxy-methyl-7-/~(Z)-2- (f ur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido7~cef-3-em-4-5 carboxylaat.

Men roerde een oplossing van 81 mg van tussen-produkt 31 in 10 ml dichloormethaan ongeveer 20 minuten met een oplossing van diazomethaan (overmaat) in 10 ml ether. Daar-10 na voegde men 1 druppel boriumtrifluoride.etheraat toe en daarna nog 10 ml van de diazomethaanoplossing. Men roerde het mengsel 1 uur bij 20° £ en roerde het vervolgens met 1 ml azijnzuur, ethylacetaat en water. De waterlaag werd afgescheiden en geëxtraheerd met ethylacetaat, De organische lagen werden samenge-15 voegd, drie malen gewassen met water, twee malen.met een natrium-chlorideoplossing, gedroogd en ingedampt tot een gom. Deze gom werd opgelost in '2 ml-ethylacetaat., welke oplossing werd toegevoegd aan 40 ml petroleumether» waardoor de in de titel genoemde verbinding als een vast produkt werd verkregen. (34 mg), \ I rnax 20 276 nm (E j 354). Het I.R.- en de kernmagnetische resonantie- spektra geleken pp die van het produkt van voorbeeld VII.

Farmaceutische voorbeelden

25 Voorbeeld A

mg/tablet

Cefuroxim 1-(2-methoxy-2-methyl-propionyloxy)-ethylester equivalent aan 250 mg cefuroxim 334 microkristallijne cellulose 31

Croscarmellose natrium 40 natriumlaurylsulfaat 10 gehydrogeneerde plantaardige olie 2 "siliciumdioxyde 3 2^ polyvinylpyrrolidon 5

Tablet 425 mg _____«_ 8403974 -57-

De cefuroximester werd gezeefd door een zeef van 100 mesh. Ze werd daarna gemengd met de microkristallijne cellulose, siliciumdioxyde, natriumlaurylsulfaat en de helft van de croscarmellose natrium. Tevens bereidde men een waterige 5 oplossing van het polyvinylpyrrolidon'(1,5 % gew/vol). Daarna voegde men deze oplossing toe aan het poedervormige mengsel in de menginrichting. Voor het vormen van korrels was het nodig nog een voltime water . (0,14 % van de polyvinylpyrrolidonoplossing) toe te voegen. Vervolgens werd het korrelvormige produkt door 10 een zeef van 20 mesh geleid. Daarna werden de korrels hij 35-40° C gedroogd in een oven. De droge korrels werden vervolgens gemengd met de overblijvende excipienten, die van tevoren door een zeef van 36 mesh waren gezeefd. Het materiaal werd met een F machine met ponsen in de vorm van capsules samengeperst.

15

Voorbeeld B

.mg/tablet

Cefuroxim l-(2-methoxy-2-methyl-propionyloxy)-2Q ethylester equivalent aan 250 mg cefuroxim 334

Croscarmellose natrium 43 natriumlaurylsulfaat 5 gehydrogeneerde plantaardige olie 5 microkristallijne cellulose 36,9375 siliciumdioxyde 1,0625

Tablet 425 mg

De cefuroximester werd gezeefd door een zeef van 100 mesh. Daarna werd ze vermengd met de croscarmellose natrium, 30 natriumlaurylsulfaat, gehydrogeneerde plantaardige olie en microkristallijne cellulose. Het siliciumdioxyde werd tezamen met wat van het mengsel door een zeef van 60 mesh gezeefd. Dit mengsel werd met de rest van het mengsel in een kubusvormige menginrichting gebracht en het mengen werd nog 10 minuten voort-35 gezet. Het materiaal werd met een F machine met 7/16 schuin- 84 0 3 9 7 4 * « -58- randige tabletpons samengeperst.

Voorbeeld C

5 mg/capsule

Cefuroxim· l-(2-methoxy-2-methylpropionyloxy)-ethylester equivalent aan 250 mg cefuroxim 335 microkristallijne cellulose 41,5

Croscarmellose natrium 20 jq natriumbicarbonaat 22,7 watervrij citroenzuur 17,3 natriumlaurylsulfaat 10 gehydrogeneerde plantaardige olie 1,5 siliciumdioxyde 2 15 Totaal gewicht 450 mg

De cefuroximester werd gezeefd door een zeef van 100 mesh. Alle andere excipienten behalve de gehydrogeneerde plantaardige olie en het watervrije citroenzuur werden samen 20 gemengd en daarna· door een zeef van 100 mesh geleid. Het mengsel en de cefuroximester werden daarna met het citroenzuur, dat tevoren: door een zeef van 60 mesh was geleid, gemengd. Dit materiaal werd vervolgens door een microverpoederinrichting, voorzien van een wiel van 20,0 cm en een visgraatzeef^geleid. Ver-25 volgens werd het1 verkregen mengsel door een zeef van 20 mesh geleid. De vereiste hoeveelheid gehydrogeneerde plantaardige olie werd door een zeef van 20 mesh gezeefd en met het mengsel gemengd* Bet materiaal werd aangebracht in harde gelatine-capsules maat 0 met behulp van een Zanasi LZ64 machine.

30 35 8403974 f -¾ -59-

Voorbeeld D

mg/dosis 5 Cefuroximl-(2-niethoxy-2-methyl)propionyloxy- ·... - .

methylester equivalent aan 125 mg cefuroxim 167,7 natritnncarboxyletmylcellulose 40 poedersuiker 3000 smaakstof 5,0-70,0 10

De cefuroximester werd gezeefd door een zeef van 100 mesb en de gepoederde suiker door een- 30 mesh zeef. De cefuroximester werd daarna met het natriumcarboxymethylcellulose 15 en de gepoederde suiker gemengd.

Vervolgens werd het poedervormige mengsel onder toepassing van een waterige oplossing van 0,08 % natriumlauryl-sulfaat en de toegevoegde smaakstof tot korrels verwerkt.

20 Voorbeeld E

mg/dosis

Cefuroxim (2-methoxy-2-methyl)propionyloxy-22 methylester equivalent aan 250 mg cefuroxim 327 natriumzetmeel glycollaat 6 microkristallijne cellulose 65 magnesiumstearaat 2

Gewicht van een tablet 400 mg 30

Het magnesiumstearaat werd met de cefuroximester en stukken tablet, verkregen door direkt samenpersen, gemengd.

Deze werden fijngemaakt door achtereenvolgens te zeven door .35 zeven van 12 mesh, 16 mesh en 20 mesh, waarna de korrels werden 8403974 , -60- s * gemengd met het natriumzetmeelglycolaat en microkristallijne cellulose. Het samenpersen geschiedde met geschikte ponsen met een automatische tabletteerpers. De tabletten kunnen worden bekleed met een dunne polymeer bekledingslaag aangebracht met 5 behulp van de gebruikelijke filmbekledingstechnieken . In de filmbekledingslaag kan een pigment worden opgenomen.

8403974 / ^ ------

Claims (16)

1. Verbindingen met formule 1_, waarin R, en R£·» die al of niet gelijk kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen voorstellen en R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen weergeeft, onder de voorwaarde 5 dat indien beide substituenten Rj en R^ waterstofatomen zijn, R^ een andere betekenis heeft dan een methylgroep.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt, Rj en R^ elk een methylgroep weergeven en R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen 10 is. 3. (R en S) 1-(2-Methoxy-2-methyIpropionyloxy)ethyl ( 6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7-/TZ ) -2- (fur-2-y1)-2-methoxyimino-acetamido/-cef-3-em-4-carboxylaat en diastereoisomere mengsels daarvan . 15 4. (2-Methoxy-2-methylpropionyloxy)methyl (6R,7R)- 3-carbamoyloxymethyl-7-/XZ)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidq/-cef-3-em-4-carboxylaat.

5. Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies in een vrijwel amorfe vorm.

6. Werkwijze voor het bereiden van een heterocyclische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1 bereidt door (A) een verbinding met formule 2, waarin B ^ S of ^ S—*0 is en de stippellijn die de 2-, 3- en 4-plaatsen ver- 25 bindt aangeeft dat de verbinding een cef-2-em of cef-3-em-verbinding is, of een zout daarvan, of een 3-N-carbamoyI beschermd derivaat daarvan, te veresteren met een verbinding met formule 3, waarin R, Rj, R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en X een afsplitsbare groep' voorstelt, 30 of (B) een verbinding met formule 4, waarin R, R^, R , R^, B en de stippellijn de hiervoor aangegeven betekenissen heb- 8403974 „ -62- Λ Ζ, * ben, of een zout daarvan^of een 7-N-silyIderivaat daarvan, of een 3-N-carbamoyl beschermd derivaat daarvan, te aeyleren met •een verbinding met formule 5, of met een acyleringsmiddel dat daarmee overeenkomt, of 5 (C) eén verbinding met formule 6, waarin R, Rj, R£, R^, B en de stippellijn de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te laten:-reageren met een geschikt carbamoylerings-middel, of (D) een verbinding met formule 7, waarin R, Rj, R^,

10 R^j B en de stippellijn de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een 3-N-carbamoyl· beschermd derivaat daarvan, te oxi meren door reaktie met methoxyamine met formule 8, of een zout daarvan, of (E) een verbinding met formule 9, waarin R, Rj, R£,

15 Rg, B en de stippellijn de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een 3-N-carbamoyl beschermd derivaat daarvan, te methyleren door reaktie met een methyleringsmiddel, of (F) een verbinding met formule 9, waarin R, Rj, R£, B en de stippellijn de hiervoor gedefinieerde betekenissen 20 hebben, of een 3-N-carbamoyl beschermd derivaat daarvan, te alkyleren door reaktie met een geschikt alkyleringsmiddel, of (G) een verbinding met formule 13, waarin R, R., R?, *1 “ R^, B en de stippellijn de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een 3-N-carbamoyl beschermd derivaat daarvan, te 25 isomeriseren, waarna, indien nodig en/of gewenst, een van de volgende reakties, in een geschikte volgorde, wordt uitgevoerd: i) omzetting van een cef-2-em-isomeer in het gewenste cef-3-em-isomeer, ii) reduktie van een verbinding waarin B —£>0 30 is ter vorming van een verbinding waarin B ^«S voorstelt, iii) verwijdering van eventueel aanwezige N-bescher-mende groepen, of iv) als laatste stap, winning van een verbinding met 35 formule 1 in een vrijwel amorfe vorm uit een 8403974 * .......... s?- _ I -63- oplossing daarvan.

7. Farmaceutische preparaten voor orale toediening, met het kenmerk, dat deze een of een aantal verbindingen volgens conclusies 1-5 bevatten,

8. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat deze bovendien tenminste een farmaceutische drager en/of excipient bevatten.

9. Verbindingen met formule 3, zoals gedefinieerd in conclusie 6. 10 10, Verbindingen met formule .7, zoals gedefinieerd in conclusie 6.

11. Verbindingen met formule 9, zoals gedefinieerd in conclusie 6 en de overeenkomstige 4-earbonzuurderivaten.

12. Verbindingen metform.ule.il, zoals gedefinieerd 15 in conclusie 6.

13. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.

14. Gevormde therapeutische preparaten, vervaardigd . onder toepassing van een werkwijze volgens conclusie 7 of 8. 20 ^8403974 Jt 5 Η Η <Vc-CONH- 0 {Ij J — CHjOCONHt NdCHj 0 I Ri COOCH.OCO. C.OR, 1 • I I /,—\ H ö _ R R* <. V-C-CONH —I-p-B\ \''ιι Γ ' N J Ns^y CHiOCONHi Xoch3 0 COOH 2 ' Ψ X. CH.O. CO. C.OR* ^ B B l {, HjN I—K R 3 X-N —CHsOCONHj O T ?i / \ COO.CH.O.CO.C . OR» V V- C—COOH I I \/ II 5 R R* 4 ^-OCHi . .—. ' y h \ /—c—C0NH —r—Y >1

0. J-N^J-CHeOH _ n o T 6 u^"s COO. CH.O. CO . c. or3 O-ï—-m "

0 O 1_ CHjOCO NH, O T ?, He NOCHj COO. CH.O.CO.C.OR3 ... 7

8. Rz ƒ—v Η H 0. y-—CHsOCO NHj XOH O T ?' q 8 4 0 3 9 7 4 COO . CjH. O . CO. C. 0(¾ 3 GLAXO GROUP LIMITED, Londen, R R? Groot Brittannië * ' \ f—s H 4 Y,CH» 10 \ /“C-CONH—f-KBN N 0 II ! N J——CHtO CO NHj. RiY · „ ^OCHj O [ R, u COO.CH.O.CO. C.OH R Ra * * Η H *« \ p—C—CONH-ï-pBN ° N J-N-s^>—CH? OCONHa / ° T R1 ch3° cooch.oco. c .or, 13 I i 3 R, R R* X *1 CO CO R3 p Ri 14 CHt . CHOCO. C.OR, k GLAXO GROUP LIMITED, Londen, Groot Brittannië 8403974