NL8402534A - Materiaal, geschikt voor toepassing als implantatiemateriaal bij mens en dier ter vervanging van afwezig botweefsel, alsmede werkwijze ter bereiding van het materiaal. - Google Patents

Description

A * * VO 6516 *

Titel: Materiaal, geschikt voor toepassing als implantatie-materiaal bij mens en dier ter vervanging van afwezig botweefsel, alsmede werkwijze ter bereiding van het materiaal·.

De uitvinding heeft betrekking op een materiaal, geschikt voor toepassing als implantatiemateriaal bij mens en dier ter vervanging van afwezig botweefsel, omvattende een biocompatibel, niet-resorbeerbaar keramisch materiaal 5 als het botvervangende bestanddeel.

Een dergelijk materiaal is bekend en vindt in de praktijk in zekere mate toepassing in vooral de tandheelkunde en de implantologie om bijvoorbeeld in menselijke onderkaken bot te vervangen, op te vullen of ook te ver-10 meerderen.

De bekende materialen bestaan nagenoeg volledig uit een calciumfosfaatverbinding, bijvoorbeeld hydroxylapa-tiet. Een nadeel van deze bekende materialen is de onder meer door hun presentatievorm moeilijke verwerkbaarheid 15 daarvan, die in een aantal gevallen zelfs slecht is te noemen doordat zij worden aangeboden als een strooibaar droog deeltjesvormig materiaal.

Doel van de uitvinding is een verbeterd materiaal van de in de aanhef vermelde soort met een goede verwerkbaar-20 heid dat bio-aktief, dat wil zeggen volledig integreerbaar is in het menselijk en dierlijk lichaam en in algemene zin heelkundig bruikbaar is.

Volgens de uitvinding wordt daartoe een materiaal beschikbaar gesteld, dat daardoor is gekenmerkt, dat het 25 een innig mengsel is dat naast het botvervangende bestanddeel een of meer als bindmiddel daarvoor werkzame biodegra-deerbare hulpstoffen omvat.

De uitvinding berust op het inzicht dat na het te bestemder plaatse in het menselijk of dierlijk lichaam 30 aanbrengen van het mengsel volgens de uitvinding de 8402534 » % - 2 - biodegradeerbaarheid van de als bindmiddel fungerende hulpstoffen er voor zal zorgen dat deze mettertijd worden afgebroken en zullen verdwijnen onder achterlaten van een mikroporeuze struktuur uit het (bio)keramische materiaal 5 waarin nieuwe bloedvaatjes en bindweefsel kunnen ingroeien.

Bij voorkeur past men ais de in het mengsel toegepaste hulpstoffen tenminste een biodegradeerbaar polymeermateriaal toe.

Voorbeelden voor toepassing van in het materiaal 10 volgens de uitvinding bruikbare biodegradeerbare polymeer-materialen zijn de een netwerk vormende polymeren gelatine A of B en carboxymethylcellulose, die beide polymeren van natuurlijke herkomst zijn. Maar ook bijvoorbeeld poly-ethyleenglycol is bruikbaar. In het algemeen is elke biode-15 gradeerbare organische verbinding, die in staat is een' netwerk te vormen en daarmede als bindmiddel voor het biocompatibele keramische materiaal kan fungeren en die verder voldoet aan de eisen van algemene aard zoals gesteld in de farmacopee, bijvoorbeeld de Nederlandse, Europese 20 en Noordamerikaanse farmacopee, geschikt om als hulpstof in het materiaal volgens de uitvinding te worden toegepast.

Het eerdervermelde gelatine A of B is een uit huid of beenderen afkomstig polymeer dat aan de eisen, gesteld inde diverse farmacopeeën, voldoet. Het is een 25 mengsel van eiwitmoleculen, is biocompatibel en biodegradeerbaar en wordt reeds op grote schaal toegepast in injectie-preparaten.

Carboxymethylcellulose is een polysaccharide van plantaardige herkomst met een molecuulgewicht van 3 6 30 10 - 10 . In de vorm van het natriumzout is dit polymeer wateroplosbaar. Het voldoet aan de eerder gestelde eisen en wordt eveneens reeds veelvuldig in injectiepreparaten toegepast.

8402534 - 3 - £ a

Het palyethyleenglycol is een witte tot nagenoeg witte visceuze massa met een molecuulgewicht van 200 - 6000 en wordt ook reeds in farmaceutische preparaten toegepast.

Het in het kader van het implantatiemateriaal 5 volgens de uitvinding te gebruiken biocompatibele, niet- resorbeerbare keramische materiaal zal uiteraard eveneens moeten voldoen aan de eisen van algemene aard zoals die in de farmacopeeên omschreven zijn/ in het bijzonder de % eerdergenoemde Nederlnadse, Europese en Noordamerikaanse 10 farmacopee.

Voorbeelden van keramische materialen van bovengenoemd type die in de praktijk als implantatiemateriaal reeds toepassing hebben gevonden en ook bruikbaar zijn als botvervangend bestanddeel in het implantatiemateriaal 15 volgens de uitvinding zijn het reeds genoemde hydroxylapa-tiet, in het algemeen een calciumfosfaatverbinding.

Het hydroxylapatiet is een witte tot nagenoeg witte calciumfosfaatverbinding met de chemische formule Ga^og(°H)2* De verbinding is een vaste stof en be-20 staat uit ongeveer bolvormige deeltjes met een poreusheid tussen 1 en 50%. De deeltjesgrootte is ongeveer 0,07 -0/2 mm. De verbinding wordt normaliter gezuiverd door behandelen met waterstofperoxide, gevolgd door intensief spoelen met gedestilleerd water. De verbinding is volledig 25 biocompatibel en niet-resorbeerbaar na implantatie in humaan en dierlijk botweefsel.

Met de meer algemene calciumfosfaatverbinding wordt een verbinding bedoeld die beschikbaar is in de vorm . van een wit poeder en kan worden voorgesteld door de algemene 30 chemische formule Ca (H PO ) .nH.0, waarin x 1, 2 of 3; x y z m 4 y 0,1 of 2; z 3 of 4? m 1 of 2 en n 0, 1 of 2 voorstellen.

De verbinding is een niet-toxisch, biocompatibel materiaal dat in de farmaceutische industrie vaak als een hulpstof wordt toegepast en recent ook geschikt blijkt als impian-tatiemateriaal.

8402534 s < - 4 -

Ook van aluminiumoxyde met de chemische formule A^O^.nï^Q zijn toepassingen als implantatiemateriaal bekend en is daarom voor het implantatiemateriaal volgens de uitvinding bruikbaar.

5 Samenvattend kan ten aanzien van de in het implantatiemateriaal volgens de uitvinding te gebruiken keramische materiaal als het botvervangende bestanddeel worden vermeld dat voor dit doel elke anorganische of keramische verbinding bruikbaar is, die biocompatibel 10 en niet-resorbeerbaar is en die zich verder laat verwerken . in het kader van de bereiding van het implantatiemateriaal volgens de uitvinding. Aldus kunnen als voorbeelden nog worden genoemd SiC^.n^O/ GeO en GaS.

Voor de bereiding van het implantatiemateriaal 15 volgens de uitvinding en ook bij de toepassing daarvan is het doelmatig de deeltjesgrootte van het keramische ' materiaal niet te groot te kiezen. Het heeft voorkeur de maximum deeltjesgrootte te kiezen op ongeveer 1,5 mm.

Als resultaat van de bereidingswijze van het 20 implantatiemateriaal volgens de uitvinding, waarop later zal worden teruggekomen, kan dit materiaal een pasteuze consistentie bezitten waardoor het door kneden of boetseren vormbaar is maar kan ook beschikbaar worden gesteld als een vast materiaal diegevormd kan zijir tot plaatsjes, staaf-25 jes of balkjes. Als voorwerp in een van deze vormen kan het materiaal volgens de uitvinding als zodanig worden toegepast.bij een botdefect waarbij plaatselijk botweefsel afwezig is en dit bottekort zich voordoet in een met de vorm van het voorwerp overeenkomende vorm.

- 30 Het mengsel waaruit het implantatiemateriaal volgens de uitvinding be staat,kan, betrokken op het gewicht daarvan, tenminste 4% biodegradeerbare hulpstof en ten hoogste 30% water omvatten met als de rest het botvervangende materiaal.

9 8402534 S* 2, --5- Ιπ het bijzonder omvat het mengsel, betrokken op het gewicht daarvan, 4 - 30% biodegradeerbaar polymeer en 15 - 30% water met als de rest het botvervangende bestanddeel- Toepassing van minder water in het mengsel doet 5 de kans toenemen dat het mengsel minder gemakkelijk hanteer-en verwerkbaar is doordat de bindmiddelfunctie van de een of meer biodegradeerbare hulpstoffen achterblijft.

Bij toepassing van een gehalte van ongeveer 18% of meer aan polymeermateriaal in het mengsel heeft het implantatie-10 materiaal een zodanige plasticiteit, indien men dit materiaal heeft gewenst te bereiden in de produktkwaliteit waarbij het plastisch vervormbaar is, dat het via een injectiespuit kan worden aangebracht.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op een 15 werkwijze ter bereiding van het implantatiemateriaal die tot kenmerk heeft, dat men een mengsel, bereid uit de biodegradeerbare hulpstof en water, onder toepassing van een menger met laag toerental en een hoog vermogen intensief * mengt met het botvervangende bestanddeel.

20 Bij uitvoering van de werkwijze volgens de uitvin ding is het doelmatig een volgorde aan te houden waarbij men in een afzonderlijke trap de voor de beoogde lading van het te bereiden implantatiemateriaal benodigde hoeveelheid keramisch materiaal vooraf zuivert. Hiertoe wordt het 25 deeltjesvormige keramische materiaal behandeld met een waterige oplossing van waterstofperoxide. Tijdens deze procestrap worden verontreinigingen, die oxideerbaar zijn en na de implantatie pyrogeen zouden kunnen werken, omgezet. Pyrogenen kunnen immunochemische reacties veroorzaken 30 en zijn dus ongewenst. Aangezien de deeltjes keramisch materiaal niet, of in zeer geringe mate, in deze oplossing oplosbaar zijn, ontstaat er een suspensie. Deze suspensie wordt afgefiltreerd en op het filter uitvoerig gespoeld met gedestilleerd water. Vervolgens wordt het materiaal 35 bij 110° C gedroogd. (Materiaal A) 8402534 - 6- Λ Κ, k

Daarnaast wordt gedestilleerd water in de berekende, benodigde hoeveelheid gebracht op een temperatuur van 60° C. Op dit water wordt de benodigde hoeveelheid van de biodegradeerbare hulpstof, bijvoorbeeld het biode-5 gradeerbare polymeer zoals gelatine of carboxymethylcellu-lose, gestrooid. Er vormt zich mettertijd een gelmateriaal, hetgeen ca. 2 uren in beslag kan nemen. Deze procestrap wordt afgerond door de gel te homogeniseren. (Materiaal B) Vervolgens wordt het materiaal A onder zorgvuldig roeren, 10 mengen of kneden langzaam in discrete porties aan materiaal B toegevoegd. Aldus is de mengbewerking goed in de hand te houden en het verkrijgen van een homogeen produkt gewaarborgd· De toepassing van een menginrichting, waarvan de-werking is gebaseerd op het optreden van hoge afschuif-15 krachten, is af te raden wegens het gevaar voor metaal- contaminatie. Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt daarom een menginrichting met laag toerental en, wegens het hoog-visceuze karakter van het gevormde mengsel, hoog vermogen benut, waarbij aldus tevens wordt voorkomen dat 20 de temperatuur van het mengsel te hoog oploopt door interne frictie. Te hoge temperatuur is ongewenst in verband met de kans op voortijdige afbraak van het polymeer en verdamping van het water, zij het dat temperaturen tot 60° C het kneden door verlaging van de viscositeit vergemakkelijken.

25 Rekening houdend met deze omstandigheid wordt de mengbewerking daarom bij voorkeur bij verhoogde temperatuur uitgevoerd.

Het met de beschreven mengbewerking verkregen produkt vertoont reeds een zekere samenhang maar is in 30 vele gevallen niettemin nog te bros. In een volgende trap onderwerpt men 'daarom het uiteindelijke mengsel, verkregen na mengen met het botvervangende bestanddeel, in een matrijs gedurende tenminste ongeveer 5 minuten aan een verhoogde * 8402534 .·? ?ï - 7 - druk van. tenminste ongeveer 10 MPa waarbij een eindprodukt wordt verkregen van een voldoende samenhang. Het onderwerpen van hetprodukt van de mengbewerking is echter hoewel gewenst niet altijd noodzakalijk. Zo kan men bij gebruik van carboxy-5 methylcellulose ook een bruikbaar te verwerken produkt ter beschikking krijgen zonder bij de bereiding daarvan druk te hebben toegepast.

Bij deze druktrap zijn voor het verkrijgen van de gewenste eindproduktkwaliteit de hoogte van de druk 10 en de tijdsduur, gedurende welke de druk wordt toegepast, belangrijke parameters. Gebleken is dat daarbij bij kamertemperatuur kan worden gewerkt terwijl verder is gebleken dat bij toepassing van een bepaalde druk er een tijdsduur voor deze bewerking kan worden vastgesteld waarna zich 15 geen merkbare veranderingen in de hoedanigheid van het onder druk verkerende materiaal meer voordoen. Aangenomen kan worden dat dan de wisselwerking tussen de deeltjes keramisch materiaal en de biodegradeerbare hulpstof zoals het biodegradeerbare polymeer, die mede aanleiding is 20 tot de vorming van een adsorptiebinding tussen het polymeer en de keramische deeltjes, geen effect meer heeft respectievelijk het bindingsproces is voltooid. Eet zo verkregen produkt is dan geschikt om te worden verpakt en in aansluiting daarop te worden gesteriliseerd en kan dan worden 25 toegepast.

De hoogte van de aan te houden druk is mede afhankelijk van de aard van de gebruikte biodegradeerbare hulpstof. Zo wordt bij gebruik van gelatine als voorkeurstraject een druk van 10 - 38 MPa aangehouden respectievelijk· 30 bij gebruik van carboxymethylcellulose een druk van 75 -150 MPa.

De hoogte van de aan te houden druk wordt ook gekozen met het oog op de gewenste consistentie van het implantatiemateriaal. Kiest men een druk van meer dan 8402534 3 *- - 3 - ongeveer 455 MPa dan verkrijgt men een produkt dat zich uitstekend leent te worden gevormd tot het implantatie-materiaal in de vorm van plaatjes, balkjes of staafjes.

Bij een druk van minder dan ongeveer 150 MPa is het verkrij-5 gen van een produkt met goede plasticiteit gewaarborgd.

Past men een druk toe met een waarde in het tussengelegen gebied van ongeveer 150 - 455 MPa dan zijn de plastische eigenschappen van het verkregen produkt niet of onvoldoende eenduidig en is een dergelijk produkt in de praktijk minder 10 bruikbaar.

Het implantatiemateriaal volgens de uitvinding dat een soortelijke massa heeft met een waarde die kan variëren tussen 1,2 x 103 en 3,5 x 103 kg/m3 is een produkt met sterk verbeterde verwerkbaarheid die ruimschoots voldoet 15 aan de in de praktijk daaraan gestelde eisen. Toepassingsgebieden zijn bijvoorbeeld de chirurgie, traumatologie (ongevalsgeneeskunde), implantologie, orhopedie, paradonto-logie,. mondheelkunde en de algemene tandheelkunde.

Eenmaal toegepast in bijvoorbeeld het menselijk 20 lichaam doet zich volgens verwachting een geleidelijke afbraak van de biodegradeerbare matrix, zoals de biodegra-deerbare polymeermatrix, voor en blijft een uit het keramische materiaal bestaande microporeuze structuur achter die de mogelijkheid biedt tot ingrooi van nieuwe bloedvaatjes 25 en bindweefsel. Het resultaat hiervan is dat de keramische deeltjes worden ingebed en ingebouwd in het botweefsel % en ook dat nieuw botweefsel wordt geïnitieerd.

De uitvinding wordt aan de hand van onderstaande voorbeelden nader toegelicht.

30

Voorbeeld I

Bereiding van 50 g implantatiemateriaal op basis van hydroxylapatiet en gelatine-.

8402534 K * è •9 - 9- -* ** 34 g hydroxylapatiet werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd in een 30%1 s ^O^-oplossing in water (50 cm3 , 100 cm3 bekerglas, magneetroerder)· Daarna werd de verkregen suspensie afgefiltreerd en op het filter gespoeld met 5 gedestilleerd water (4 x 100 cm3}. Vervolgens werd.het materiaal gedroogd bij 110® C.

2,7 g gelatine werd op 13,3 cm3 gedestilleerd water gestrooid, nadat dit water op 60° C was gebracht.

Na 2 uur werd de dan ontstane gel gehomogeniseerd. Vervolgens 10 werd.het hydroxylapathiet in porties van ± 5 g aan de gel, onder kneden met een geschikte kneder, toegevoegd.

Het kneden werd voortgezet tot een homogeen mengsel was ontstaan en al het hydroxylapathiet was toegevoegd. Het zo verkregen materiaal werd in een matrijs gebracht en 15 5 minuten onder een druk van ca. 15,2 MPa gezet. Het aldus verkregen materiaal was gereed voor verdere bewerking.

Voorbeeld II

Bereiding van 100 g implantatiemateriaal op 20 basis van calciumfosfaat en carboxymethylcellulose.

74 g calciumfosfaat (watervrij) werd op de in voorbeeld I beschreven wijze behandeld met &2°2 9edestH” leerd water.

25

Van de natriumverbinding van carboxymethylcellulose werd 4 g op 22 cm3 gedestilleerd water, dat een temperatuur had van 60° C, gestrooid. Na 2 uur werd de gel gehomogeniseerd. De rest van de procedure was als in voorbeeld I, 30 behalve dat de toegepaste druk ca. 152 MPa bedroeg.

8402534 - 10 -

Voorbeeld III

Met een tweetal produkten werd een onderzoek ingesteld naar de klinische toepasbaarheid van het implan-tatiemateriaal volgens de uitvinding. Beide produkten 5 waren gebaseerd op hydroxylapatiet als het keramische materiaal terwijl het ene produkt 10% carboxymethylcellulose en het andere 8% gelatine als biodegradeerbare polymeermatrix bevatte.

Bij het onderzoek werd gelet op de verwerkbaarheid 10 en de acceptatie van het produkt in menselijk weefsel.

Het materiaal was tijdens medisch noodzakelijke ingrepen onderhuids geïmplanteerd. In totaal werden er over een periode van drie maanden tien patiënten behandeld. Bij twee patiënten werd een botdefect gevuld na een apexresectie 15 Cwortelpuntverwijdering), bij zes patiënten werd een tandheelkundig implantaat met het produkt overkapt·, en tenslotte werd bij twee patiënten na paradontale chirurgie de inter-dentale ruimte met het produkt opgevuld. De produkten bleken aan de verwachtingen te voldoen: op een na vertoonden 20 alle patiënten het gewenste klinische en röntgenologische beeld.

8402534

Claims (14)

1. Materiaal, geschikt voor toepassing als implan-tatiemateriaal hij mens en dier ter vervanging van afwezig botweefsel, omvattende een biocompatibel, niet-resorbeerbaar •keramisch materiaal als het botvervangende bestanddeel, 5 met het kenmerk, dat het materiaal een innig mengsel is dat naast het botvervangende bestanddeel een of meer als bindmiddel daarvoor werkzame biodegradeerbare hulpstoffen omvat.

2. Materiaal volgens conclusie 1, met het 10 kenmerk, dat de in het mengsel toegepaste hulpstoffen tenminste een biodegradeerbaar polymeermateriaal omvatten.

3. Materiaal volgens conclusie l,met het kenmerk, dat het botvervangende bestanddeel deeltjesvormig is met een maximum deeltjesgrootte van ongeveer 15 1,5 mm.

4. Materiaal volgens conclusie 2, m e t he t kenmerk, dat het biodegradeerbare polymeermateriaal gelatine A of B, carboxymethylcellulose of polyethyleen-glycol is.

5. Materiaal volgens conclusies 1-4,met het kenmerk, dat het mengsel, betrokken op het gewicht daarvan, tenminste 4% biodegradeerbare hulpstof en ten hoogste 30% water omvat met als de rest het botvervangende bestanddeel.

6. Materiaal volgens conclusie 5, m e t het kenmerk, dat het mengsel, betrokken op het gewicht daarvan, 4 - 30% biodegradeerbaar polymeer en 15 - 30% water omvat met als de rest het botvervangende bestanddeel.

7. Materiaal volgens conclusies 1-6,met het 30 kenmerk, dat het mengsel een pasteuze consistentie bezit en door kneden of boetseren vormbaar is.

8. Materiaal volgens conclusies 1 -6, methet kenmerk, dat het mengsel een tot plaatjes, staafjes of balkjes gevormd vast materiaal is. 8402534 «* w - 12 - » ; ,

9. Werkwijze ter bereiding van een materiaal volgens # conclusie l,met het kenmerk, dat men een mengsel, bereid uit de biodegradeerbare hulpstof en water, onder toepassing van een menger met laag toerental en een hoog vermogen intensief mengt met het botvervangende bestanddeel.

10. Werkwijze volgens conclusie.9, met het kenmerk, dat men mengt bij een verhoogde temperatuur tot 60° C.

11. Werkwijze volgens conclusies 9- 10, met het kenmerk, dat men het uiteindelijke mengsel, verkregen na mengen met het botvervangende bestanddeel, in een matrijs gedurende tenminste ongeveer 5 minuten onderwerpt aan een verhoogde druk van ongeveer 10 MPa.

12. Werkwijze volgens conclusie 11,met het kenmerk, dat de druk 10 - 38 MPa bedraagt bij gebruik van gelatine als het biodegradeerbare polymeermateriaal.

13. Werkwijze volgens conclusie 11, m e t het kenmerk, dat de druk 75 - 150 MPa bedraagt bij gebruik van carboxymethylcellulose als het biodegradeerbare polymeermateriaal.

14. Werkwijze volgens conclusie 11,met het * kenmerk, dat men het mengsel onderwerpt aan een druk van meer dan ongeveer 455 MPa of minder dan ongeveer 150 MPa. 8402534