NL8400575A

NL8400575A - Nieuwe isoxazolen en werkwijze voor de bereiding ervan.

Info

Publication number: NL8400575A
Application number: NL8400575A
Authority: NL
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1983-02-28
Filing date: 1984-02-24
Publication date: 1984-09-17
Also published as: DE3405422A1; PT78157A; SE8401064D0; ES544191A0; HU189236B; GB2135996B; GB2135996A; IT8419806A0; JPS59164784A; ES8604175A1; FR2541678A1; IT1174498B; ES8601935A1; GB8405001D0; SE8401064L; CH658655A5; ES530121A0; ES8604174A1; ES544192A0; BE899007A

Description

NL·/31.910-Kp/vdM ,, _ i - 1 -

Nieuwe isoxazölen en werkwijze voor de bereiding ervan.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe isoxazolen met de algemene formule 1 van het formuleblad, alsmede op een werkwijze voor de bereiding ervan. In de algemene formule X stellen 5 X en Y onafhankelijk van elkaar nitrilgroepen, evt. geactiveerde carboxylgroepen of groepen met de formule -C00Z of -CONRR' voor, waarin Z een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen betekent, R en R’ waterstof, fenyl- of benzylgroepen zijn of vormen zij samen met het stik-10 stofatoom een heterocyclische ring, of stellen X en Y te samen een anhydridegroep met de formule 0=C-0-C=0 voor.

I I

De verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad zijn in de eerste plaats als intermediairen van 15 het over een breed werkingsspectrum beschikkend antibioticum thienamycine bruikbaar. Voor dit doel worden zij door katalytisch hydreren in de overeenkomstige verbindingen met de algemene formule 9 van het formuleblad omgezet, waarin X en Y de boven gedefinieerde betekenissen hebben, 20 De verbindingen met de algemene formule 9 worden gereduceerd, vervolgens met benzaldehyde gecondenseerd en opnieuw gereduceerd, waardoor de lactonen met de algemene formule 10 van het formuleblad ontstaan, die volgens de Europese octrooiaanvrage 32.400 in thienamycine kunnen worden omgezet.

25 Gevonden werd, dat de verbindingen met de alge mene formule l, resp. 9, bereid kunnen worden uit gemakkelijk toegankelijke uitgangsstoffen, onder toepassing van eenvoudige bewerkingstrappen door een eigenaardige methode van dubbele ringtransformatie? aldus kunnen de verbindingen met de alge-30 mene formule 10 van het formuleblad worden verkregen.

Overeenkomstig de methode wordt eerst de azijnzure ester met formule 8 van het formuleblad met hydroxyl-aminehydrochloride in aanwezigheid van een zuuracceptor omgezet in isoxazoolderivaat met formule 7 van het formuleblad, „ 35 waaruit door hydrolyse het isoxazoolcarbonzuur met formule 6 8400575 ( « * ' - 2 - van het formuleblad wordt gevormd.

Deze verbinding wordt aan de carboxylgroep geactiveerd. Als activator komen bijv. in aanmerking fosforhalo-genide, thionylchloride of chloormierezuurester. De op deze 5 wijze verkregen verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad, waarin Q een halogeenatoom of een alkoxycarbonyl-oxygroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt, wordt in aanwezigheid van magnesium, kalium-tert-butylaat of alkalimetaalalco-holaat omgezet met een dialkylmalonaat in de verbinding met 10 de algemene formule 4' en/of 4a van het formuleblad (Z = alkyl-groep met 1-6 koolstofatomen). Deze tautomeren worden dan met hydroxylaminehydrochloride omgezet in verbindingen met de algemene formule 3 en/of 3a van het formuleblad, uit welke verbindingen met azijnzuur in aanwezigheid van zwavelzuur of een 15 ander sterk zuur de verbindingen met de algemene formule 2 en/ of 2a van het formuleblad worden gevormd.

In de algemene formules 3, 3a, 2 en 2a stelt Z een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voor.

De verbindingen met de algemene formules 2 en 2a 20 zijn de uitgangsstoffen voor de werkwijze volgens de uitvinding; uit deze verbindingen wordt met behulp van een sterke base de als substituenten Y een carboxylgroep, als substituen-ten X een nitrilgroep bevattende verbinding met formule l bereid en door de verdere omzetting ervan de overige verbin-25 dingen met de de algemene formule 1 verkregen.

De bereide verbindingen met de algemene formules 5, 4, 4a, 3, 3a, 2, 2a en 1 zijn nieuwe verbindingen. Onder de toegepaste reactieomstandigheden zijn de mogelijke tautomeer-paren met formules 4, 3 en 2 in overeenkomstige tautomere vorm 30 aanwezig.

Een doel van de uitvinding is derhalve het verschaffen van een werkwijze voor de bereiding van Isoxazool-derivaten met de algemene formule 1, waarin X en Y onafhankelijk van elkaar een nitrilgroep, evt. een ge-35 activeerde carboxylgroep of een groep met de formule -COOZ of -CONRR' voorstellen, wa-arin Z een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is, en R en R’ waterstof, een fenyl- of benzylgroep voorstellen, of met het stik- 8400575 % fc % - 3 - stofatoom een heterocyclische ring vormen, of X en Y vormen samen een anhydridegroep met de formule 0=C-0-C=0.

I I

Voor de werkwijze is het karakteristiek, dat men 5 verbindingen met formules 2 en/of 2a omzet met een sterke base en het verkregen als substituent Y een carboxylgroep en als substituent X een nitrilgroep bevattend produkt a) isoleert, of b) desgewenst hydrolyseert en de verkregen als 10 substituenten X en Y carboxylgroepen bevattende verbinding met de algemene formule 1 isoleert, of c) desgewenst het volgens methode a) bereide produkt aan de carboxylgroep activeert, evt. de verkregen als substituenten Y een geactiveerde carboxylgroep bevattende ver- 15 binding met de algemene formule 1 isoleert, of met een tot afgifte van een groep -NRR' - waarin de betekenis van R en R' dezelfde is als boven gedefinieerd - geschikte aminen omzet en de verkregen, als substituenten X een nitrilgroep en als substituenten Y een -CONRR1-groep bevattende verbinding met 20 de algemene formule 1 isoleert, of d) desgewenst het volgens de methode a) of b) verkregen produkt in aanwezigheid van een katalysator met een alkanol met 1-6 koolstofatomen omzet en de verkregen, als substituenten X en Y de groepen met formule -COOZ bevattende 25 verbinding met de algemene formule 1 isoleert, of e) ' desgewenst het Volgens methode b) bereide produkt met een waterontrekkend middel omzet en de verkregen verbinding met de algemene formule 1, waarin X en Y te samen een zuuranhydridegroep voorstellen, isoleert, of 30 f) desgewenst het volgens methode d) verkregen produkt met een tot afgifte van een groep -NRR’ - waarin de betekenis van R en R' dezelfde is als boven beschreven -geschikt amine omzet en de verkregen, als substituent Y een groep -CONRRr en als substituent X een groep -COOZ bevattende 35 verbinding met algemene formule 1 isoleert.

Volgens de methode a) zet men de verbindingen met formule 2 en/of 2a met een sterke base om en verkrijgt men een verbinding met algemene formule 1, waarin Y = carboxylgroep en 8400575 - 4 - 4 t X = nitrilgroep. Als sterke base gebruikt men alkalihydroxide, alkalimetaalalcoholaat, diazabicyclo/5.4.o7undec-5-een (DBU), enz.

Volgens de methode b) wordt het produkt van de 5 werkwijze, a) gehydrolyseerd. De hydrolyse wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een zuur, echter is ook een basische hydrolyse mogelijk. In het verkregen produkt stellen Y en X COOH voor.

Volgens het principe van methode c) wordt het 10 produkt van methode a) eerst behandeld met een carboxylgroe-penactivator. Als een dergelijke activator komen in eerste instantie in aanmerking fosforhalogenide, thionylchloride, zuuranhydride of gemengde anhydriden. De aan de carboxylgroep geactiveerde verbinding wordt vervolgens omgezet met verbin-15 dingen, die veresterde groepen Z of groepen -NRR1' af geven. Als reagens gebruikt men bij voorkeur alkanolen met 1-6 koolstof-atomen, aniline, benzylamine of morfoline. Wanneer men als reagens een alkanol met 1-6 koolstofatomen gebruikt, dan werkt men in aanwezigheid van een zuuracceptor, bij voorkeur een 20 tertiair amine, is het reagens een amine, dan fungeert een overmaat ervan als zuuracceptor. Wordt als activeringsmiddel een alkyl-(chloorformiaat) met 1-5 koolstofatomen gebruikt, dan verkrijgt men in aanwezigheid van een zuuracceptor onmidellijk de als substituenten Y een groep -COOZ bevattende 25 verbinding. Met de methode c) kunnen verbindingen met de algemene formule 1 worden verkregen, die als substituenten X een nitrilgroep en als substituenten Y een groep -COOZ of -CONRR’ bevatten.

Volgens de methode d) wordt het produkt van de 30 methode a) of b) veresterd. Als estervormer gebruikt men bij voorkeur alkanolen met 1-6 koolstofatomen in aanwezigheid van een zure katalysator. In het verkregen produkt stellen Y en X de groep -COOZ voor.

Volgens de methode e) wordt het produkt van de 35 methode b) behandeld met een wateronttrekkend middel. Als dergelijke middelen gebruikt men bij voorkeur alkaancarbon-zuuranhydride, terwijl de omzetting bij verhoogde temperatuur, bij voorkeuf bij het kookpunt van het reactiemengsel, wordt 8400575 -5-.

uitgevoerd. Bij de omzetting ontstaat er een verbinding, waarin Y en X te samen een groep 0=C-0-C=0 vormen.

I t

In de zin van de methode f) wordt het produkt van de methode d) omgezet met een amine, die de groep -NRR* af-5 staat. De omzetting wordt uitgevoerd bij verhoogde temperatuur. In het verkregen produkt stelt Y de groep -CONRR' voor en X de groep -COOZ.

De produkten, verkregen volgens een der methodes van de onderhavige uitvinding, kunnen door reductie worden 10 omgezet in verbindingen met formule 9.

De werkwijze volgens de uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden I-XVI. De voorbeelden XVII-XXÏI illustreren de bereiding van de verbindingen met formule 9. Voorbeeld XXIII toont de bereiding van 15 de verbinding met formule 10. De uitvinding is niet beperkt tot de uitvoeringsvoorbeelden.

VOORBEELD I

Ethyl-(5-methyl-4-isoxazoolcarboxylaat).

Er werd 350 g (1,88 mol) a-ethoxymethyleenace-20 taatester opgelost in 400 ml ethanol. De oplossing werd vermengd met de oplossing van 154 g (2,2 mol) hydroxylaminehydro-chloride in 500 ml water en met 180 g (2,2 mol) natriumace-taat, waarna het mengsel gedurende 30 min werd gekookt. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 2 1 water, de ontstane fasen 25 van elkaar gescheiden, de waterige fase drie keer met 250 ml dichloormethaan uitgeschud en de dichloormethaanoplossing aan de organische fase toegevoegd. De organische fase werd met 2 x 300 ml water gewassen, de fasen werden van elkaar gescheiden en het dichloormethaan werd onder vacuum afgedestilleerd.

30 Het residu is zonder zuivering te gebruiken voor verdere reactiestappen.

Opbrengst: 281 g (96 %) van de titelverbinding.

Kookpunt: 58-60°C/0,3 mm Hg 1H-NMR (CDC13):5 1,4 t (3H), 2,7 s (3H) , 4,25 q, 35 (2H) , 8,5 S (1H).

VOORBEELD II

5-Methyl-4-isoxazoolcarbonzuur.

Van de volgens voorbeeld I bereide verbinding 8400575 ^ κ'* * - 6 - werd 281 g (1,81 mol) gekookt in een mengsel van 200 ml ijs-azijn, 200 ml water en 200 ml geconcentreerd waterig zoutzuur gedurende 8 uur. Dan werd het reactiemengsel tot droog ingedampt. Het residu werd opgenomen in 400 ml aceton en vervol-5 gens werd het mengsel opnieuw ingedampt. Het residu werd aan de lucht gedroogd.

Opbrengst: 201 g (87 %) van de titelverbinding.

Smeltpunt: 146-147°C (tolueen).

Op grond van het smeltpunt en het IR-spectrum is 10 de verbinding identiek met de door Kochetkov e.a. beschreven verbinding (CA 1959 9l87i).

VOORBEELD III

5-Methyl-4-isoxazoolcarbonzuurchloride.

Aan 201 g (1,58 mol) van de volgens voorbeeld II 15 bereide verbinding werd onder roeren in verloop van 10 min toegevoegd 350 ml thionylchloride, waarna het reactiemengsel op een oliebad (120°C) gedurende een uur onder terugvloei-ing werd verhit. Na afdestilleren van het overtollige thionylchloride onder vacuum werd het residu door vacuumdestillatie 20 gezuiverd.

Opbrengst: 191 g (83 %) van de titelverbinding.

Kookpunt: 100-102°C/18 mm Hg.

Elementaire analyse voor C5H4C1N02 (M = 145,55)

Berekend: %: C 41,26, H 2,77 N 9,68 Cl 24,36 25 Gevonden: %: C 41,19 H 2,92 N 9,57 Cl 24,22.

VOORBEELD IV

Ethyl-</ï-ethoxycarbonyl-2-hydroxy-2- (5-methyl- isoxazol-4-yl]_7-acrylaat.

Er werd 66,5 g (2,73 gramatoom) magnesiumkrullen 30 gekookt in een mengsel van 175 ml benzeen, 20 ml ethanol en 1 ml tetrachloorkoolstof. Aan het kokende mengsel werd in verloop van 1 uur het mengsel van 436 ml (2,73 mol) diethylmalo-naat, 600 ml benzeen en 140 ml ethanol toegevoegd, waarna het reactiemengsel nog eens gedurende 3 uur werd gekookt. Dan werd 35 uit het mengsel ca. 500 ml oplosmiddel afgedestilleerd. Aan het residu werd onder intensief roeren bij 35-40°C de oplossing van 191 g (1,31 mol) van de volgens voorbeeld III bereide verbinding in 200 ml benzeen toegevoegd. Het reactiemengsel 8400575 - 7 - werd nog eens gedurende 10 min geroerd en dan afgekoeld. Het neerslagachtige mengsel werd vermengd met 230 ml ijsazijn en 1800 ml water. De organische fase werd afgezonderd. De waterfase werd vermengd met geconcentreerd waterig zoutzuur en 5 vervolgens met 2 x 300 ml benzeen uitgeschud. De verenigde benzeenfasen werden gewassen met een mengsel van 40 ml geconcentreerd zoutzuur en 350 ml water en vervolgens twee maal met telkens 400 ml water gewassen, gevolgd door filtreren, waarna uit de organische fase het benzeen onder vacuum werd afgedes” 10 tilleerd. Het residu werd vermengd met 600 ml dichloormethaan, gevolgd door afdestilleren, toevoegen van 600 ml n-heptaan, hetgeen eveneens werd afgedestilleerd en tenslotte werd de overmaat van het diethylmalonaat op een oliebad (135-140°C) eveneens afgedestilleerd (kookpunt: 70-80°C/0,4 mm Hg, ca.

15 230 ml). Het residu werd afgekoeld en door laten staan uitgekristalliseerd.

Opbrengst: 292 g (83 %) van de titelverbinding. Kookpunt: 140-144°C/0,4 mm Hg.

Smeltpunt: 56°C (ether/n-hexaan =1:1).

20 1H-NMR (CDC13: S 1,3 t (3H) , 2,7 s (3H), 4,25 q (2H), 4,9 s (1H), 8,5 s (1H).

VOORBEELD V

Ethyl-£3-(5-methylisoxazol-4-yl)-5-hydroxy-4-isoxazoolcarboxylaat7.

25 Er werd 292 g (1,08 mol) van de volgens voorbeeld IV bereide verbinding gekookt in 1 liter ethanol te samen met 100 g (1,45 mol) hydroxylaminehydrochloride gedurende 5 uur.

Het reactiemengsel werd onder vacuum ingedampt, het residu warm in 1,2 1 dichloormethaan opgelost en de oplossing werd 30 afgefiltreerd. Het afgefiltreerde neerslag werd met 2 x 200 ml warm dichloormethaan gewassen, waarna de wasvloeistof met het filtraat werd verenigd. De oplossing werd met 2 x 300 ml water gewassen, waarna de organische fase onder vacuum werd ingedampt. Aan het na indamping achtergebleven residu werd 750 ml 35 dichloormethaan toegevoegd, dit werd afgedestilleerd, het residu met 120 ml ethylacetaat vermengd en bij 0°C weggelegd.

De kristallen werden afgefiltreerd, met 2 x 25 ml koud ethylacetaat gewassen en dan met 2 x 200 ml n-hexaan en tenslotte ♦ q t η Λ r -1 ’ v> * *· •r * - 8 - aan de lucht gedroogd.

Opbrengst: 154 g (62 %) van de titelverbinding.

Smeltpunt: 153-154°C (ethylacetaat).

5 1H-NMR (DMSO-dg): 5 1,1 t (3H), 2,4 s (3H), 4,0 q (2H), 8,6 S (1H), 11,0 s (1H).

VOORBEELD VI

3-(5-Methylisoxazol~4-yl)-4,5-dihydroisoxazol-5- on.

10 Van de volgens voorbeeld V bereide verbinding werd 154 g (0,646 mol) gedurende 15 min in 650 ml ijsazijn in aanwezigheid van 14 ml geconcentreerd zwavelzuur gekookt. Na ophouden van de intensieve C02-ontwikkeling werd aan de oplossing 40 g natriumacetaat toegevoegd, waarna het mengsel 15 onder vacuum werd ingedampt. Aan het achtergebleven residu werd 300 ml water toegevoegd, waarna het mengsel een maal met 500 ml en vervolgens twee maal met telkens 300 ml dichloor-methaan werd uitgeschud. De organische fasen werden verenigd, twee keer telkens met 250 ml water gewassen, terwijl de orga-20 nische fase werd ingedampt. Over het residu werd eerst 500 ml dichloormethaan en vervolgens 300 ml n-heptaan afgedestilleerd. Het residu werd uitgekristalliseerd uit 130 ml 2-propanol. De kristallen werden afgefiltreerd, twee keer telkens met 15 ml ijskoude 2-propanol en vervolgens twee keer met 75 ml n-hexa-25 nol gewassen en aan de lucht gedroogd.

Opbrengst: 93,4 g (87 %) van de titelverbinding.

Smeltpunt: 94-95°C.

1H-NMR (CDC13): <5 2,7 s (3H), 3,8 s (2H), 8,4 s (1H) .

30 VOORBEELD VII

(5-Methyl-4-cyano-3-isoxazool)-az ij nzuur.

Aan de met 350 ml water bereide oplossing van 57 g (1,42 mol) natriumhydroxide werd bij 25°C ineens 93,4 g (0,563 mol) van de volgens voorbeeld VI bereide verbinding 35 toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 min geroerd, waarbij de temperatuur tot ca. 70°C steeg. Het reactiemengsel werd met ijswater gekoeld, waarna 145 ml geconcentreerd zoutzuur werd toegevoegd. Na opnieuw koelen werd het mengsel eerst met 350 ml en vervolgens twee keer met telkens 150 ml dichloormethaan 840057" - 9 - geëxtraheerd. De organische fase werd met 2 x 80 ml verzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, waarna de organische fase onder vacuum werd ingedampt. Over het residu werd eerst 250 ml dichloormethaan en vervolgens 150 ml n-hexaan afgedestilleerd.

5 Het residu kristalliseerde bij laten staan uit.

Opbrengst: 91,5 g (98 %) van de titelverbinding.

Smeltpunt: 90-91°C (benzeen).

1H-NMR (CDC13): δ 2,6 s (3H), 4,0 s (2H).

VOORBEELD VIII

10 (5-Methyl-4-carboxyl-3-isoxazool)-azijnzuur.

Van de volgens voorbeeld VII bereide verbinding werd 91,5 g (0,55 mol) in een mengsel van 100 ml water en 100 ml geconcentreerd zoutzuur gedurende 3 uur gekookt. Het reac-tiemengsel werd afgekoeld, het neergeslagen produkt afgefil-15 treerd, met 2 x 40 ml ijskoud water gewassen en aan de lucht gedroogd.

Opbrengst: 95,7 g (92 %) van de titelverbinding.

Smeltpunt: 230-231°C (water).

XH-NMR (DMSO-dg): 5 2,4 S (3H), 3,55 s (2H).

20 VOORBEELD IX

Ethyl-(5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3-isoxazool)- acetaat.

a) Van de volgens voorbeeld VIII bereide verbinding werd 95,7 g (0,5l7 mol) in een mengsel van 550 ml ethanol 25 en 160 ml geconcentreerd zwavelzuur gedurende 8 uur gekookt. Dan werd het reactiemengsel uitgegoten in een mengsel van 500 g ijs en 1500 ml water en vervolgens eerst met 500, dan twee keer met telkens 250 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De organische fase werd twee keer telkens met 400 ml water gewassen 30 en dan onder vacuum Ingedampt. Over het residu werd eerst 500 ml dichloormethaan, dan 250 ml n-hexaan afgedestilleerd, waarna het verkregen residu via vacuumdestillatie werd gereinigd.

Opbrengst: 91,3 g (73 %) van de titelverbinding.

35 Kookpunt: 113-115°C (0,2 mm Hg).

Smeltpunt: 21°C.

1H-NMR (CDC13): θ 1,22 t (3H), 1,30 t (3H), 2,6 s (3H) , 3,85 s (2H), 4,15 g (2H) , 4,25 q (2H) .

Ö4 0 0 5 7 5 > * » - 10 - b) Van het volgens voorbeeld VII bereide (5-methyl-4-cyano-3-isoxazool) azijnzuur werd 32 g (193 mmol) gekookt in een mengsel van 150 ml ethanol en 75 ml geconcentreerd zwavelzuur gedurende 16 uur. Het reactiemengsel werd uitgego-5 ten in een mengsel van 250 ml water en 250 g ijs, gevolgd door extractie eerst met 150 ml en vervolgens twee keer met 100 ml dichloormethaan. De organische fase werd eerst met 200 ml en vervolgens met 100 ml water gewassen, waarna het dichloormethaan werd afgedestilleerd. Het residu werd vervolgens ver-10 mengd met 200 ml dichloormethaan en vervolgens afgedestilleerd.

Opbrengst: 22 g (47 %) van de titelverbinding; de fysische gegevens stemmen overeen met die van het produkt verkregen volgens voorbeeld IXa).

15 VOORBEELD X

N-Butyl-/5-methyl-4-(n-butoxycarbonyl)-3-isoxa- zool7~acetaat.

Er werd zoals in voorbeeld VIII tewerk gegaan, waarbij als reagens in plaats van ethanol een mengsel van n-20 butanol en benzeen werd gebruikt, terwijl het gevormde water continu werd verwijderd.

Opbrengst: 74 %.

Kookpunt: 130-132°C/0,1 mm Hg.

1H-NMR (CDC13): δ 0,90-1,05 m (6H), 1,15-1,90 m 25 (8H), 2,65 s (3H), 3,85 s (2H) en 4,15 q (4H).

VOORBEELD XI

Ethyl-(5-methyl-4-cyano-3-isoxazool)-acetaat.

Van het volgens voorbeeld VII bereide (5-methyl-30 4-cyano-3-isoxazool)-azijnzuur werd 20 g (120 mmol) onder koeling met water in 100 ml dioxan in aanwezigheid van 18 ml (130 mmol) triethylamine geroerd. In verloop van 5 min werd druppelsgewijs de met 20 ml watervrij dioxan bereide oplossing van 12,7 ml (130 mmol) chloormierezuurethylester toegevoegd.

35 Na 10 min roeren werd het neergeslagen triethylaminehydrochlo-ride afgefiltreerd. Het filtraat werd gedurende 30 min gekookt en dan onder vacuum ingedampt. Het ingedampte residu werd vermengd met 50 ml water en vervolgens met 3 x 80 ml di- 8400575 * ' · 2 - 11 - chloormethaan geëxtraheerd. De organische fase werd gewassen met 2 x 30 ml water en vervolgens ingedampt. Over het residu werd eerst 150 ml dichloormethaan en vervolgens 75 ml n-hexaan afgedestilleerd.

5 Opbrengst: 21,5 g (92 %) van de titelverbinding.

Kookpunt: 112-H4°C/0,4 mm Hg.

IR: 2300, 1740 cm”1.

XH-NMR (CDC13); δ 1,25 t (3H), 2,60 s (3H), 3,75 s (2H), 4,25 g (2H) .

10 VOORBEELD XII

N-benzyl-(5-methyl-4-cyano-3-isoxazool)-aceet- amide.

Van het volgens voorbeeld VII bereide (5-methyl- 4-cyano-3-isoxazool)-azijnzuur werd 2 g (12 mmol) gekookt in 15 20 ml watervrij benzeen in aanwezigheid van 2,7 g (13 mmol) fosforpentachloride. Dan werd de oplossing onder vacuum ingedampt. Het residu werd vermengd met 20 ml 60°C warme n-heptaan, waarna de afgescheiden olie (2,1 g) werd afgezonderd. De olie werd opgelost in 10 ml watervrij dioxan, waarna aan de oplos-20 sing 2,3 ml (20 mmol) benzylamine werd toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende 10 min staan, waarna het neerslagachtige mengsel werd verdund met 60 ml water. Het neerslag werd afgefiltreerd, met water gewassen, gedroogd en dan uit 20 ml 2-propanol omgekristalliseerd.

25 Opbrengst: 2,3 g (90 %) van de titelverbinding.

Smeltpunt: 143°C.

IR: 3300, 2310, 1645 cm”1.

1H-NMR (CDC13): 5 2,50 S (3H), 3,60 s (2H), 4,35 d (2H), 6,40 m (1H), 7,15 a (5H).

30 VOORBEELD XIII

(5-Methyl-4-cyano-3-isoxazool)aceetanilide.

Van het volgens voorbeeld VII bereide (5-methyl- 4-cyano-3-isoxazool)-azijnzuur werd 10 g (60 mmol) omgezet op de in voorbeeld XII beschreven wijze met 13,5 g (65 mmol) fos-35 forpentachloride. Het olieachtige ruwe zuurchloride werd opgelost in 20 ml watervrij dioxan, gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van een oplossing van 11 ml (120 mmol) vers gedestilleerd aniline in 30 ml watervrij dioxan in verloop van 5 min. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 15 840057Ü - 12 - * ,ν min. geroerd en vervolgens met 100 ml water verdund. Het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd, twee keer met telkens 20 ml water gewassen, gedroogd en dan uit 80 ml ethanol omgekristalliseerd .

5 Opbrengst: 8,5 g (60 %) van de titelverbinding.

Smeltpunt: 175°C.

IR: 3250, 2300, 1660 cm"1.

1H-NMR (DMSO-dg) : <5 2,60 s (3H) , 3,95 s (2H) , 7,00-7,65 m (5H).

10 VOORBEELD XIV

N-/75-methyl-4-cyano-3-isoxazool)-acetyl7“ morfoline.

Van het volgens voorbeeld VII bereide (5-methyl- 4-cyano-3-isoxazool)-azijnzuur werd 10 g volgens de in voor-15 beeld 12 beschreven wijze omgezet met 13,5 g (65 mmol) fosfor-pentachloride. Het olieachtige ruwe zuurchloride werd opgelost in 25 ml watervrij dioxan, waarna de oplossing in verloop van 2 min in de met 25 ml dioxan bereide oplossing van 10 ml (115 mmol) morfoline werd ingedruppeld. Het dioxan werd ónder va-20 cuum afgedestilleerd, waarna het residu met 30 ml water werd vermengd. Het waterige mengsel werd geëxtraheerd met 3 x 30 ml chloroform, waarna de organische fase werd afgezonderd, twee keer met telkens 50 ml gewassen en dan onder vacuum ingedampt. Het residu werd vermengd met 100 ml dichloormethaan, gevolgd 25 door afdestilleren. Het produkt werd omgekristalliseerd uit 60 ml 2-propanol.

Opbrengst: 7,1 g (50 %) van de titelverbinding.

Smeltpunt: 130-131°C.

IR: 2280, 1640 cm"1.

30 1H-NMR (CDC13): S 2,55 s (3H), 3,60 s (8H), 3,75 S (2H).

VOORBEELD XV

N-benzyl-(5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3-isoxazool)- aceetamide.

35 Een mengsel van 50 g (207 mmol) van het volgens voorbeeld IX bereide ethyl-(5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3-isoxazool)-acetaat en 23 ml (209 mmol) benzylamine werd op het oliebad (185-195°C) gedurende 90 min geroerd en vervolgens af- 8400575 > ^ - 13 - gekoeld. Het hierbij neergeslagen produkt werd met 100 ml n-hexaan geroerd en dan afgefiltreerd.

Opbrengst: 5,4 g (91 %) van de titelverbinding. Smeltpunt: 124-125°C (2-propanol).

5 ^-NMR (CDC13) : δ 1,30 t (3H) , 2,60 s (3H) , 3,75 s (2H), 4,20 g (2H) , 4,35 d (2H) , 7,15 s (5H) .

VOORBEELD XVI

6,7-Dihydro-4H-pyrano/3,4-c7isoxazool-4,6-dion.

10 Van het volgens voorbeeld VIII bereide (5-methyl- 4-carboxy-3-isoxazool)-azijnzuur werd 37 g (200 mmol) gekookt in 100 ml aceetanhydride gedurende 2 min, waarna de overmaat aceetanhydride op een waterbad (80°C) werd afgedestilleerd.

Het residu werd opgelost in 100 ml watervrije tolueen, waarna 15 de oplossing gedurende de nacht in een koelkast werd bewaard. De neergeslagen substantie werd afgefiltreerd en vervolgens met 2 x 15 ml ijskoude tolueen en daarna met 2 x 30 ml n-hexaan gewassen en tenslotte gedroogd.

Opbrengst: 22,5 g (67 %} van de titelverbinding. 20 Smeltpunt: 170-172°C (onder ontleding).

1H-NMR (DMSO-D6): 2,40 S (3H), 3,55 S (2H) .

VOORBEELD XVII

Diethyl-(E)-2-acetyl-3-amino-2-penteendioaat.

Van de volgens voorbeeld IXa) of b) verkregen 25 verbinding werd 91,3 g (0,379 mol) gehydreerd (150-180 min) in 800 g ethanol in aanwezigheid van 4 g palladium-actieve kool onder atmosferische druk bij kamertemperatuur. De katalysator werd afgefiltreerd, het filtraat onder vacuum ingedampt, waarna over het residu 100 ml n-hexaan werd afgedestilleerd. Het 30 verkregen residu werd vast bij 0°C.

Opbrengst: 91,2 g (98 %) van de titelverbinding. Kookpunt: 147-149°C/0,4 mm Hg.

Smeltpunt: 4l-42°C (ether/n-hexaan).

Elementaire analyse voor C^H^NOi- (M = 243,26).

35 Berekend, %: C 54,31 H 7,05 N 5,76 gevonden, %: C 54,45 H 7,10 N 5,59.

1H-NMR (CDC13): δ 1,25 t (3H, 1,30 t(3H), 2,28 s (3H), 3,55 s (2H), 4,12 q (2H), 8400575 > / - 14 - 4,18 q (2H).

VOORBEELD XVIII

(Z)-3-amino-4-cyano-5-oxo-hexeenzuurbenzylanu.de. De met 200 ml methanol bereide oplossing van 9 g 5 (35,2 mmol) van het volgens voorbeeld XII bereide N-benzyl-(5-methyl-4-cyano-3-isoxazool)-aceetamide werd in aanwezigheid van 1 g palladium-actieve kool bij kamertemperatuur onder atmosferische druk tot beëindiging van de waterstofopname gehy-dreerd. Dan werd de katalysator afgefiltreerd, het filtraat 10 ingedampt en het na indampen achtergebleven residu uit 100 ml 2-propanol omgekristalliseerd.

Opbrengst: 7,5 g (83 %) van de titelverbinding. Smeltpunt: 163°C.

1H-NMR (CDC13): <5 2,15 s (3H) , 3,40 s (2H) , 4,30 15 d (2H), 7,15 s (5H), 8,55 m (1H).

VOORBEELD XIX

(Z)-3-amino-4-cyano-5-oxo-3-hexeenzuuranilide.

Van het volgens voorbeeld XIII bereide (5-methyl- 4-cyano-3-isoxazool)-aceetanilide werd 7,2 g (29,8 mmol) ge-20 hydreerd in 120 ml dioxan bij 60°C op de in voorbeeld XVIII beschreven wijze.

Opbrengst: 5,6 g (77 %) van de titelverbinding. Smeltpunt: 226°C (ethanol).

^H-NMR (DMSO-dg): δ 2,15 s (3H), 3,60 s (2H), 25 7,00-7,65 m (5H), 9,10 m (1H).

VOORBEELD XX

N-ZTZ) -3-amino-4-cyano-5-oxo-3-hexenoyl7~niorfo-line.

Van het volgens voorbeeld XIV bereide N-^75-30 methyl-4-cyano-3-isoxazool)-acetyl7_morfoline werd 7 g (30 mmol) gehydreerd in 75 ml methanol op de in voorbeeld XVIII beschreven wijze.

Opbrengst: 4,5 g (64 %) van de titelverbinding. Smeltpunt: 171°C (2-propanol).

35 1H-NMR (DMSO-dg): δ 1/95 s (3H), 3,30 s (10H), 8,80 s (1H).

' VOORBEELD XXI

Ethyl-^2-acetyl-3-amino-4-(N-benzylcarbamoyl)-2 8 4 0 0 5 7(§)~butenoaa£/· - 15 -

Van het volgens voorbeeld XV bereide N-benzyl-(5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3-isoxazool)-aceetamide werd 50 g (165 mmol) gehydreerd op de in voorbeeld XVIII beschreven wijze. Voorts werd het produkt op de daar beschreven wijze ge-5 isoleerd.

Opbrengst: 50 g (99 S) van de titelverbinding.

Smeltpunt: 126-127°C (2-propanol/n-hexaan = 1:2).

IR: 3250-3050, 1690, 1650 cm”1.

1H-NMR (CDC13): θ 1,20 t (3H), 2,20 s (3H), 3,30 10 S (2H), 4,15 q (2H) , 4,30 d (2H), 7,10 s (5H) , 7,65 m (9H) .

VOORBEELD XXII

Ethyl-£3-amino-4-cyano-5-oxo-3(Z)-hexenoaat7.

Van het volgens voorbeeld XI bereide Ethyl-(5-15 methyl-4-cyano-3-isoxazool)-acetaat werd 11 g (56,6 mmol) op de in voorbeeld XVIII beschreven wijze gehydreerd en vervolgens opgewerkt.

Opbrengst: 11 g (99 %) van de titelverbinding.

Smeltpunt: 70-71°C (diethylether).

20 IR: 3280, 3100, 2260, 1730 cm”1.

1H-NMR (CDC13): δ 1,25 t (3H), 2,30 s (3H), 3,55 s (3H), 4,15 q (2H), 7,95 m (1H), 11,0 m (1H) .

VOORBEELD XIII

25 (2RS,3RS,4SR)-4-(benzylamino)-2-methyl-6-oxo- tetrahydropyran-3-carbonzuurhydrochloride.

Aan de met 150 ml ijsazijn bereide oplossing van 16 g (53 mmol) van de volgens voorbeeld XXI bereide verbinding werd bij kamertemperatuur onder roeren in verloop van 30 30 min 9 g (ca. 120 mmol) van een ca. 90 % natriumcyanotrihidro-boraat in kleine porties toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur en tenslotte gedurende 10 min op een waterbad (80°C) geroerd. Het tot kamertemperatuur afgekoelde reactiemengsel werd vermengd met 6,5 ml (60 35 mmol) benzaldehyde, waarna men het reactiemengsel bij kamertemperatuur gedurende 12 uur bewaarde. Dan werd onder roeren in verloop van 30 min nog eens 5,5 g (ca. 75 mmol) ca. 90 % natriumcyanotrihydroboraat in kleine porties toegevoegd. Het 8400575 > ii·- - 16 - reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 3 uur geroerd en vervolgens onder vacuum ingedampt. Aan het residu werd 300 ml n-heptaan toegevoegd. Dit werd afgedestilleerd.

Dan werd aan het residu 300 ml ethylacetaat en aansluitend 5 druppelsgewijs en voorzichtig 300 ml 10 % waterige kaliumwa-terstofcarbonaatoplossing toegevoegd. Na toevoeging van 30 g vast kaliumwaterstofcarbonaat werd de organische fase afgezonderd. De waterfase werd twee keer telkens met 200 ml ethylacetaat uitgeschud. De verenigde organische fasen werden eerst 10 met 200 ml en dan met 100 ml 10 % waterige kaliumwaterstofcar-bonaatoplossing gewassen en dan onder vacuum ingedampt. Het residu werd met 150 ml geconcentreerd waterig zoutzuur gedurende 3 uur gekookt. Het mengsel werd onder vacuum ingedampt, waarna het vaste residu met 100 ml aceton werd vermengd en 15 gedurende 5 min weggelegd. Het produkt werd afgefiltreerd, twee keer met telkens 25 ml aceton gewassen, dan twee keer ' met telkens 30 ml water vermengd, afgefiltreerd en aan de lucht bij 80°C gedroogd.

Opbrengst: 6,7 g (42 %) van de titelverbinding.

20 Smeltpunt" 163-164°C (onder ontleding).

1H-NMR (DMSO-dg + CDC13): δ 1,31 d (3H), J = 5,6 Hz; 3,08 dd + 3,28 dd (2H, J = 15,5 Hz en 8,0 Hz resp., 15,5 Hz en 9 Hz); 3,38 dd (1H, J = 3 Hz en 3,5 Hz); 4,04 dt 25 (1H, J = 3 Hz en 8 Hz); 4,21 s (2H); 5,24 dq (1H, J = 3,5 Hz en 6 Hz); 7,32- 7,73 m (5H).

30 8400575

Claims

1. Q C=0 I u c ö I H3U U CH3 X y-CH2\X^G^CH3 o II y / v-° Η η H H3cv3U°\^° H HOOC^Vl/

1. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe isoxa-zoolderivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin 5. en Y onafhankelijk van elkaar een nitrilgroep, evt. geactiveerde carboxylgroep of een groep met de formule -COOZ of —CONRR' voorstellen, waarin Z een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is, terwijl R en R' waterstof, fenyΙοί benzylgroep 2ijn, of vormen zij samen met het stik-10 stofatoom een heterocyclische ring, of stellen X en Y samen een anhydridegroep met de formule 0=C-0-C-0 voor, r i met het kenmerk, dat de verbinding met formule 2 en/of 2a wordt omgezet met een sterke base, waarna het ver-15 kregen, als substituenten Y een carboxylgroep en als substituent en X een nitrilgroep bevattend produkt wordt a) geïsoleerd, of b) desgewenst gehydrolyseerd en de verkregen als substituenten X en Y carboxylgroepen bevattende verbinding 20 met de algemene formule l wordt geïsoleerd, of c} desgewenst volgens methode a) bereide produkt aan de carboxylgroep wordt geactiveerd, evt. de verkregen als substituenten Y een geactiveerde carboxylgroep bevattende verbinding met de algemene formuel 1 wordt geïsoleerd, of met een 25 tot afgifte van een groep -NRR' - waarin de betekenis van R en R' als eerder gedefinieerd is - geschikt amine wordt omgezet en de verkregen, als substituenten X een nitrilgroep en als substituenten Y een groep -CONRR' bevattende verbinding met de algemene formule 1 wordt geïsoleerd, of 30 d) desgewenst het volgens methode a) of b) ver kregen produkt in aanwezigheid van een katalysator wordt omgezet met een alkanol met 1-6 koolstofatomen, waarna de verkregen, als substituenten X en Y de groepen met de formule -COOZ bevattende verbinding met de algemene formule 1 wordt 35 geïsoleerd, of e) desgewenst het volgens methode b) bereide produkt wordt omgezet met een wateronttrekkend middel, terwijl de verkregen verbinding met de algmene formule i, waarin X en 8400575 * m - 18 - Y te samen een zuuranhydridegroep voorstellen, wordt geïsoleerd, of f) desgewenst het volgens methode d) verkregen produkt wordt omgezet met een tot afgifte van een groep -NRR' 5. waarin de betekenis van R en R' als boven gedefinieerd is -geschikt amine, terwijl de verkregen, als substituenten Y een groep -CONRR' en als substituenten X een groep -COOZ bevattende verbinding met de algemene formule 1 wordt geïsoleerd.

2 JL N I -N ter o ho e U 3qZ00C T“1 o h3c o zooc^ zoocv^ ZOOC-^A——A ZOOC^A_A OH n 1 N __ J! H h3c ox H3c ^cr S 4 0 0 5 7 5 ^ NL 31910-Kp/vD Behoort bij octrooiaanvrage t.n.v. Richter Gedeon Vegyészeti Gyar RT te Budapest en Biogal Gyogyszergyar te Debrecen, Hongarije._ FORMULEBLAD 2 0 Q —C—r-1 HOOC—π--

2. Werkwijze volgens conclusie la), met lOhet kenmerk, dat als sterke base een alkalihydro- xide, of een alkalimetaalalcoholaat wordt gebruikt.

3. Werkwijze volgens conclusie lb), met het kenmerk, dat de hydrolyse als zure hydrolyse wordt uitgevoerd.

4. Werkwijze volgens conclusie lc), met het kenmerk, dat voor het activeren van de car-boxylgroep een fosforhalogenide wordt gebruikt.

5 JL /N 6 JL H£ O H3C O C^OOC—i- c2h5ooc— c=ch-oc2h5

5. Werkwijze volgens conclusie lc) of lf), met het kenmerk, dat als amine aniline, 20 benzylamine of morfoline wordt gebruikt.

6. Werkwijze volgens conclusie lc) of conclusie 4, met het kenmerk, dat voor het activeren van de carboxylgroep chloormierezure ethylester wordt gebruikt en de verkregen, als substituenten X een nitrilgroep en als 25 substituenten Y een ethoxycarbonylgroep bevattende verbinding . met de algemene formule 1 wordt geïsoleerd.

7. Werkwijze volgens conclusie ld), met het kenmerk, dat als katalysator een mineraal zuur wordt gebruikt.

8. Werkwijze volgens conclusie le), met het kenmerk, dat als wateronttrekkend middel een zuuranhydride wordt gebruikt.

9. Verbinding met de algemene formule 1, waarin X en Y onafhankelijk van elkaar een nitrilgroep, evt. geacti- 35 veerde carboxylgroep of een groep met de formules -COOZ of -CONRR' betekenen, waarin Z een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is en R en R' waterstof, fenyl- of benzylgroep voorstellen, of met het stikstofatoom een 8400575 " ® ® - 19 - heterocyclische ring vormen, of X en Y te samen een anhydridegroep met de formule 0=C-0-C=0 I I vormen. 10. (5-Methyl-4-cyano-3-izoxazool) -azijnzuur. 5 11. (5-Methyl-4-carboxy-3-isoxazool)-azijnzuur.

12. Ethyl-(5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3-isoxa-zool)-acetaat. 13. n-Butyl-/5-methyl-4-(n-butoxycarbonyl)-3-isoxazool/-acetaat. 10 14. N-Benzyl-(5-methyl-4-cyano-3-isoxazool)- aceetamide. 15. (5-Methyl-4-cyano-3-isoxazool)-aceetanilide.

16. Ethyl-(5-methyl-4-cyano-3-isoxazool)-acetaat.

17. N-^T5-Methyl-4-cyano-3-isoxazool)acetyl/- 15 morfoline.

18. N-Benzyl-(5-methyl-4-ethoxycarbonyl-3~isoxa-zool)-aceetamide. 19. 6,7-Dihydro-4H-pyrano^3,4-c7isoxazool-4,6- dion. 20 8400575 NL 31910-Kp/vD Behoort bij octrooiaanvrage t.n.v. Richter Gedeon Vegyészeti Gyar RT te Budapest en Biogal Gyögyszergyar te Debrecen, Hongarije._ FORMULEBLAD 1 1 y—CH,—|-A I o NT ^CH3 o er He o , n , ^ J\ JJL S HO O H3c O ZOOC -n-1- Ά I l

10. NH —CH2-—/θ\ HCL '-/ 8400575