NL8303286A - Werkwijze ter bereiding van op plaats 9 gesubstitueerde antraceenverbindingen. - Google Patents

Description

5 -· N.0. 31.865 -1- - Werkwijze ter bereiding van op plaats 9 gesubstitueerde antraceenverbindingen. -

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van op plaats 9 gesubstitueerde antraceenverbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin A een groep met de formule -CO-R", -CCR'^sNCH- of -CHR^-NHCH- voorstelt, n en m elk een geheel getal 5 van 0-4 betekenen, waarbij n + m niet groter dan 3 is, de resten onafhankelijk van elkaar kleine alkyl-, alkoxy-, alkenyloxy-, alkyl-sulfonyl- of alkanoylgroepen, nitro-, amino- of trifluormethylgroepen of halogeenatomen voorstellen, R10 een waterstof- of halogeenatoom of een kleine alkylgroep voorstelt en R . Rf en R" elk een waterstof-10 atoom of een kleine alkylrest voorstellen.

Deze nieuwe verbindingen zijn geschikt als tussenprodukten ter bereiding van waardevolle, in het bijzonder therapeutisch werkzame verbindingen, bijvoorbeeld van de uit het Amerikaanse octrooischrift 3.399.201 bekende, psychotroop werkzame 9-(tf-aminopropyl)-9,10-dihydro-15 9>10-ethano-antracenen, die bijvoorbeeld volgens de werkwijze van de

Nederlandse octrooiaanvrage 72.02324 van gelijke rang door reactie van de verbindingen met formule 1 met etheen en eventueel verder veranderen van de substituent op plaats 9 bereid kunnen worden.

Het is niet mogelijk gebleken 9-(3-oxo-1-propenyl)-9,10-dihydro-20 9,10-ethano-antracenen uitgaande van de overeenkomstige 9-formylver bindingen door acetalisering, ketenverlenging door omzetting met vinyl-ethylether en zure hydrolyse van het gevormde produkt te bereiden.

Het was derhalve te verwachten, dat de bereiding van de 9-(3-oxo-1-propenyl)antraceenverbindingen met formule 1 slechts met gecompliceerde 25 meertrapssynthesen mogelijk zou zijn.

Verrassenderwijs werd nu gevonden, dat men de bovengenoemde verbindingen met formule 1 op eenvoudige wijze en met uitstekende opbrengsten verkrijgt, wanneer men een verbinding met formule 2, waarin n, ra, n + m, R^, R^ en RQ de boven aangegeven betekenissen hebben, 30 acetaliseert, het verkregen acetaal met een ethenylether of ethenyl-ester omzet en het gevormde condensatieprodukt met een water bevattend zuur ontleedt en desgewenst een verkregen verbinding met formule 1, waarin A de groep -CO-RJJ voorstelt, omzet in een verbinding met formule 1, waarin A de groep -C(R”)=NCH_ of -CHR”-NHCH_ voorstelt.

35 In de verbindingen met formule 1 bevatten de alkylgroepen en andere alifatische resten, zoals alkenyl-, alkoxy- en alkanoylgroepen, 8303286 -2- maximaal 7 en bij voorkeur ten hoogste 4 koolstofatomen.

De nieuwe verbindingen zijn op de plaatsen 1-8 van de antraceen-ring bij voorkeur niet gesubstitueerd, maar ze kunnen op deze plaatsen de boven voor R^ gegeven substituenten bezitten. De substitutie op de 5 plaatsen 1-8 kan meervoudig zijn, maar is bij voorkeur dubbel of in * de eerste plaats enkelvoudig. Bij voorkeur toegepaste plaatsen voor substituenten zijn de plaats 3 en heel in het bijzonder de plaats 2.

De nieuwe verbindingen kunnen op de plaats 10 door een alkylrest, of een halogeenatoom, in de eer- 10 ste plaats chlooratoom, gesubstitueerd zijn, maar de plaats 10 is bij voorkeur niet gesubstitueerd.

De verbindingen met formule 1 zijn nieuw. Het zijn verrassenderwijs stabiele verbindingen, wat gezien de vele geconjugeerde dubbele bindingen niet te verwachten was.

15 De uitvinding betreft in het bijzonder een werkwijze ter berei ding van verbindingen met de algemene formule 1, waarin alkyl-, alkoxy-, trifluormethylgroepen of bij voorkeur halogeenatomen, zoals broom- o'f in het bijzonder chlooratoraen en R^Q een halogeena toon, bij voorkeur een chlooratoom, of in de eerste plaats een waterstofatoom 20 voorstellen.

Op de voorgrond kunnen worden geplaatst in de eerste plaats ver- -bindingen met de algemene formule 3, waarin R^ bij voorkeur op de plaats 2 staat en een alkyl- of alkoxygroep, een trifluormethylgroep, een broom- of in het bijzonder chlooratoom, in de eerste plaats echter 25 een waterstofatoom voorstelt.

Bijzonder waardevolle verbindingen bezitten de algemene formule 4, waarin Rg een methoxygroep, een trifluormethylgroep, bij voorkeur echter een chloor- of in de eerste plaats een waterstofatoom voorstelt.

30 In het bijzonder past men ter uitvoering van de werkwijze volgens de uitvinding dié uitgangsstoffen toe, welke tot de in het begin in het bijzonder vermelde groepen van eindprodukten en in het bijzonder tot de speciaal beschreven of op de voorgrond geplaatste eindprodukten leiden.

35 De alcoholische component van het bij de werkwijze volgens de uitvinding gevormde acetaal is bij voorkeur een kleinmoleculige alkanol, bijvoorbeeld propanol, methanol of in de eerste plaats ethanol. Het acetaliseren heeft bijvoorbeeld met behulp van een ortho-ester, in het bijzonder met behulp van een ortho-ester van een 8303286 , * i -3- klein-moleculig alkaanzuur, bijvoorbeeld miere- of azijnzuur, bij voorkeur door omzetten van orthomierezuurtriethylester plaats.

In het bijzonder werkt men bij aanwezigheid van een katalysator, bijvoorbeeld in de vorm van boortrifluoridediethyl-etheraat. De 5 ethenylether is bij voorkeur een ethenylalkylether, bijvoorbeeld een ethenylethylether, zoals de vinylethylether, en wordt met voordeel slechts in geringe overmaat toegepast. Een ethenylester is in het bijzonder een dergelijke ester van een carbonzuur, bij voorkeur van een kleinmoleculig alkaanzuur, zoals bijvoorbeeld vinylacetaat of 10 vinylformiaat, en wordt met voordeel slechts in geringe overmaat toegepast. De ontleding van de verkregen condensatieprodukten kan in het bijzonder bij aanwezigheid van een oplosmiddel, bijvoorbeeld van een kleinmoleculige alkanol, zoals isopropanol, plaatsvinden. Als zuur kan men een willekeurig, bijvoorbeeld middelmatig sterk en bij voor-15 keur sterk, anorganisch of organisch zuur toepassen, bijvoorbeeld een mineraal zuur, zoals perchloor-, zwavel- of in het bijzonder zoutzuur, of een carbon-, bijvoorbeeld kleinmoleculig alkaancarbon-zuur, zoals azijnzuur, of een organisch sulfonzuur, bijvoqrbeeld alkaansulfonzuur, zoals methaansulfonzuur, of arylsulfonzuur, bijvoör-20 beeld p-tolueen- of p-broombenzeensulfonzuur.

Verkregen 3-(9-antryl)acrdeïne-verbindingen kan men in reactieve, functionele derivaten ervan omzetten, door bijvoorbeeld alcoholen, water, hydroxylamine, hydrazine, semicarbazide of bisulfiet, eventueel caider waterafsplitsing te adderen. Omgekeerd kan men uit verkregen 25 derivaten van dit type de vrije aldehyden respectievelijk ketonen vormen, bijvoorbeeld door zure hydrolyse.

In het bijzonder past men ter uitvoering van de onderhavige werkwijze dié 9-formylantracenen en ethenylethers of ethenylesters toe, welke tot de verbindingen met de algemene formules 3 en 4 leiden.

30 De 3-(9-antryl)acrolexne-verbindingen met formule 1 kunnen ook voor de synthese van 9-(3-imino-1-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-antracenen langs een andere weg dan via de 9-(3-oxo-1-propenyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-antracenen dienen, welke vervolgens weer als uitgangsmaterialen ter bereiding van de in het begin vermelde 9-(3-amino-35 propyl)-9,l0-dihydro-9,10-ethano-antracenen kunnen worden gebruikt.

Aldus kan men de 3-(9-antryl)acroleïne-verbindingen met een geschikt amine condenseren en de gevormde Schiff’se base vervolgens met een etheen omzetten.

De uitvinding heeft ook betrekking op uitvoeringsvormen van de 8303285 . ' ' -4- werkwijze volgens welke men van een op .een of andere trap van de werkwijze als tussenprodukt verkrijgbare verbinding uitgaat en de ontbrekende trappen uitvoert, of de werkwijze op een of andere trap afbreekt, of waarbij men een uitgangsstof onder de reactieomstandigheden 5 vormt.

Voorbeeld I.

Bij 137,1 g orthoraierezuurtriëthylester voegt men 0,8 ml BF^-diethyletheraat en vervolgens onder roeren 164,8 g antraceen-9-alde-hyde in enkele porties. De verkregen gele brij wordt tot 40-45°C ver-10 hit, waarbij langzaam een viskeuse bruinrode oplossing wordt verkregen. Na 2 uren begint men de kolfinhoud af te koelen en voegt tegelijkertijd 63,4 g ethylvinylether zo snel toe, dat de temperatuur van het reactiemengsel niet boven 20°C komt. Na 2 uren voegt men 161 ml iso-propanol en 24 ml 2 N zoutzuur toe en verhit gedurende 8 uren onder 15 terugvloeikoeling. Reeds na ongeveer 1-2 uren begint het produkt relatief snel uit te kristalliseren. Men koelt tot 5°C en zuigt de diepgele, fijne kristallen af. Men wast deze tweemaal met telkens 80 ml isopropanol, eenmaal met 80 ml water en nog eenmaal met 80 ml isopropanol en droogt het aldus verkregen 3-(9-antryl)-acroleïne 20 met de formule 5 gedurende 12 uren bij 80 mm Hg/80°C in de vacuumkast tot constant gewicht. De stof is goudgeel en smelt bij 172-174°C, na eenmaal oplossen en weer neerslaan uit chloroform-ethylacetaat bij 174—175°C. De opbrengst bedraagt 171 g (92% van de theorie).

Vergelijkingsvoorbeeld.

. 25 46,8 g 9,10-Dihydro-9,10-ethano-antraceen-9-aldehyde worden in een mengsel van 29,6 g orthomierezuurtriëthylester, 0,01 g p-tolueen-sulfonzuur en 10 ml absolute alcohol 10 uren bij kamertemperatuur geroerd. De heldere oplossing wordt met 100 ml ethylacetaat gemengd en met 20 ml natriumwaterstofcarbonaatoplossing gewassen. Na drogen 30 boven kaliumcarbonaat wordt het ethylacetaat afgedestilleerd en het residu wordt met 30 ml absolute ethanol aangewreven. Men verkrijgt aldus 60,5 g 9,10-dihydro-9,1Q-ethano-antraceen-9-aldehyde-diethyl-acetaal met de formule 6 met het smeltpunt 125-126°C.

30,8 g 9,10-Dihydro-9,10-ethano-antraceen-9-aldehyde-diethylace-35 taal worden in 50 ml chloroform opgelost. Na toevoegen van 0,3 ml boortrifluoride-etheraat worden druppelsgewijze bij dit mengsel 20 ml vinylethylether gevoegd, waarbij de temperatuur steeds ongeveer 20°C bedraagt. Het donkere reactiemengsel wordt met natriumwater'stof-carbonaatoplossing en water gewassen en de oplossing wordt na drogen 3303285 -5- boven natriumsulfaat ingedampt. Het residu wordt met weinig ethanol aangewreven en geeft in twee kristallisaties 30 g uitgangsmateriaal terug. In de overblijvende moederloog kan volgens het dunne-laag-chromatogram geen ketenverlengingsprodukt worden aangetoond.

5 Voorbeeld II.

Een mengsel van 11,6 g 3-(9-antryl)acroleIne en 9,1 g 33-procents ethanolisch raethylamine in 80 ml absolute ethanol wordt gedurende 20 minuten geroerd en daarbij geleidelijk tot 40°C verhit. De heldere, bruingele oplossing wordt tot 0°C af gekoeld, waarbij donkergele 10 kristallen worden afgescheiden. Deze worden afgezogen en uit 15 ml iso-propanol en 5 ml ethylacetaat herkristalliseerd. Men verkrijgt aldus het 9-(3-methylimino-1-propenyl)antraceen met de formule 7 als gele naalden met het smeltpunt 122,5-124,5 °C.

Voorbeeld III.

15 Bij 137,1 g orthomierezuurtriethylester voegt men 0,8 ml BF^- diethyletheraat en vervolgens onder roeren 164,8 g antraceen-9-aldehyde in enkele porties. De verkregen gele brij wordt tot 40-45°C verhit, waarbij langzaam een viskeuse bruinrode oplossing wordt verkregen. Na 2 uren begint men de kolfinhoud af te koelen en voegt 20 tegelijkertijd 81,5 ml vinylacetaat druppelsgewijze toe. Vervolgens verhit men onder roeren tot 60°C. Na 10 uren voegt men 161 ml iso-propanol en 24 ml 2 N zoutzuur toe en verhit gedurende 8 uren onder terugvloeikoeling. Bij afkoelen kristalliseert een geel produkt uit.

Men koelt tot 5°C en zuigt de diepgele, fijne kristallen af. Men wast 25 deze tweemaal met telkens 80 ml isopropanol, eenmaal met 80 ml water en nog eenmaal met 80 ml isopropanol en droogt in het vacuum van de waterstraalpomp. Het produkt is een mengsel van antraceen-9-aldehyde en het gewenste 3-(9-antryl)acrolexne (verhouding ongeveer 2:1) dat door chromatografie aan aluminiumoxyde (activiteit 2) kan 30 worden afgescheiden. Het smelt in dat geval bij 170-173°C en na oplossen en weer neerslaan uit chloroform-ethylacetaat bij 173-174°C.

Het is in elk opzicht met het in Voorbeeld I beschreven produkt identiek.

Voorbeeld IV.

35 Bij een suspensie van 12,25 g 9-(3-methylimino-1-propenyl)- antraceen voegt men onder roeren en koelen met ijs 3,8 g natrium-boorhydride in 5 ml water, waarbij de temperatuur niet boven 15°C komt. Men roert het mengsel gedurende 30 minuten bij 15°C, verdunt met 200 ml water en extraheert driemaal met telkens 100 ml dichloor- S3 0 3 2 8 6 *1 -6- methaan. De verenigde extracten worden met 50 ml water gewassen, boven watervrij natriumsulfaat gedroogd en in het vacuum van de waterstraal-pomp van het oplosmiddel bevrijd. Men verkrijgt aldus het 9-(3-methyl-amino-1-propenyl)antraceen met de formule 8 als gele olie, die bij 5 aanwrijven doorkristalliseert. Het hydrochloride van de base wordt op de volgende wijze bereid1:

Men lost de base in de vijfvoudige hoeveelheid aceton op en neutraliseert deze door toevoegen van een equivalent waterstofchloride in ethylacetaat. Daarbij kristalliseert het hydrochloride in citroen- .

10 gele naalden met het smeltpunt 277-279°C uit. Bij herkristalliseren uit methanol-ethanol loopt het smeltpunt tot 284-286°C op.

8303286

Claims (15)

1. Werkwijze ter bereiding van op plaats 9 gesubstitueerde antraceenver bindingen, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin A een groep met de formule -CO-R", -C(R")=NCH-, of -CHR"-NHCH, voorstelt, n en m elk een 5 geheel getal van 0-4 betekenen, waarbij n + m niet groter dan 3 is, de resten R^ onafhankelijk van elkaar kleine alkyl-, alkoxy-, alkenyl-oxy-, alkylsulfonyl- of alkanoylgroepen, nitro-, amino- of trifluor-raethylgroepen of halogeenatomen voorstellen, R^q een waterstof- of halogeenatoom of een kleine alkylgroep voorstelt en RQ, R^ en R” elk 10 een waterstofatoom of een kleine alkylgroep voorstellen, bereidt door een verbinding met formule 2, waarin n, m, n + m, KA’ B10 etl Eo de boven aangegeven betekenissen hebben, te acetaliseren, het verkregen acetaal met een ethenylether of ethenylester om te zetten en het gevormde condensatieprodukt met een water bevattend zuur te ontleden 15 en desgewenst een verkregen verbinding met formule 1, waarin A de groep -CO-R” voorstelt, om te zetten in een verbinding met formule 1, waarin A-de groep -CCRJJJsNCH^ of -CHRg-NHCH^ voorstelt.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat de alcoholische component van het acetaal een kleine alkanol is.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het ken merk, dat men met behulp van orthomierezuurtriethylester acetali-seert.

4. Werkwijze volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat men bij aanwezigheid van een zure katalysator acetaliseert. 25

5· Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat men bij aanwezigheid van boortrifluoride acetaliseert.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat de ethenylether een ethenylalkylether met een gering aantal kool-stofatomen en dat de ethenylester een ethenylester van een klein 30 alkaanzuur is.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de ethenylether een ethenylethylether en de ethenylester een ethenylacetaat of een ethenylformiaat is.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, 35 dat het ethenylacetaat respectievelijk ethenylformiaat het vinyl- acetaat respectievelijk vinylformiaat is. 8303286 *· -8-

9. Merkwijze volgens conclusie 1-8, met het kenmerk, dat men de ethenylether respectievelijk ethenylester in geringe overmaat toepast.

10. Werkwijze volgens conclusie 1,met het kenmerk, 5 dat men de ontleding van het condensatieprodukt bij aanwezigheid van een organisch oplosmiddel uitvoert.

11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men de ontleding van het condensatieprodukt bij aanwezigheid van een kleine alkanol uitvoert.

12. Werkwijze volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat men de ontleding van het condensatieprodukt met een mineraal zuur uitvoert.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat het minerale zuur zoutzuur is.

14. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat men een verkregen verbinding met formule 1, waarin A de groep -C0-R" voorstelt, door omzetting met methylamine in een verbinding met formule 1 omzet, waarin A de groep -CiRJpsNCH^ voorstelt.

15. Werkwijze volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, 20 dat men een verbinding met formule 1, waarin A de groep -C(R£)=NCH^ voorstelt, door reductie met natriumboorhydride omzet in een verbinding met formule 1, waarin A de groep -CHR^-NHCH^ voorstelt. * 83 0 3 28 6