NL8302416A

NL8302416A - Vertraagd werkend geneesmiddel met daarin suloctidil.

Info

Publication number: NL8302416A
Application number: NL8302416A
Authority: NL
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1982-07-06
Filing date: 1983-07-06
Publication date: 1984-02-01
Also published as: IT8222246A0; PT76982A; BE897221A; GB8317127D0; PT76982B; GB2123291B; CA1216523A; JPS5927820A; FR2529784A1; IT1198386B; FR2529784B1; DE3324209A1; GB2123291A

Description

«1- 4 i ï t * -1- VO 4937

Vertraagd werkend geneesmiddel met daarin suloctidil.

Suloctidil oftewel l-[p-(isopropylthio)-fenyl]-2-octylamino-l-propanol is een activerend middel voor de centrale en perifere slag-adermicrokringloop, dat gebruikt wordt bij een therapie van chronische hersencirculatie insufficientie.

5 Het is in een aantal landen op de markt gebracht met inbegrip van Italië, waar het onder verschillende namen wordt verkocht, zoals Loeton.

Latere ervaringen hebben bevestigd, dat dit produkt effectief is en goed wordt verdragen. Het geneesmiddel heeft evenwel het nadeel, 10 dat het uitgesproken snel uit het lichaam van de patient verdwijnt.

Zet men dus de bloedconcentratie van het geneesmiddel uit tegen de tijd, dan zal na een enkele toediening de concentratie van geneesmiddel snel beneden de gewenste therapeutische concentratie dalen. Dit probleem werd tot dusver tegengegaan door het geneesmiddel enige malen per dag 15 .(meestal driemaal per dag) toe te dienen.

De uitvinding betreft nu een suloctidil-preparaat met vertraagde afgifte, dat geschikt is voor orale toediening. Met vertraagde afgifte wordt bedoeld, dat het geneesmiddel aanvankelijk aan het lichaam ter beschikking wordt gesteld in een hoeveelheid, die voldoende is of een 20 geringe overmaat vormt vergeleken met de hoeveelheid benodigd voor het gewenste farmacologische effekt en wel zo snel als mogelijk is gezien de resorptieeigenschappen van het geneesmiddel, terwijl de activiteit gedurende een aantal uren op het gewenste niveau wordt gehandhaafd, welk aantal groter is dan gewoonlijk wordt bereikt met een gebruikelijke 25 enkelvoudige dosis.

Het belangrijkste voordeel van dit verlengd werkend produkt is dat het geneesmiddel langzaam maar constant aan het organisme wordt afgegeven. Een verder voordeel van het produkt is, dat de dagelijkse toediening kan worden verminderd tot tweemaal, namelijk een ‘s ochtends 30 en de ander 's avonds, waardoor het aantal gemiste toedieningen door vergeten kan worden beperkt. Dit voordeel is niet te verwaarlozen, omdat gemiste toedieningen, speciaal bij oudere patiënten, die dit geneesmiddel veelal nodig hebben, een zeer praktisch probleem vormen,

De uitvinding betreft daartoe een tablet met twee afzonderlijke 35 stukken, een stuk, dat het geneesmiddel onmiddellijk afgeeft en een tweede 8302416 -2- ' ψ t > stuk, dat het geneesmiddel langzaam af geeft. De twee stukken van het tablet kunnen op diverse wijzen worden samengevoegd tot een doserings-vorm, die snel de aanvankelijk gewenste Suloctidil-spiegel oplevert: en deze spiegel lange tijd doen handhaven.

5 Een voorkeurstablet heeft de vorm van een koeie-oog, d.w.z.

van een tablet met langzaam af te geven produkt, waarbinnen een kleiner tablet is gelegen met het snel af gevend recept, dat op een van de buitenoppervlakken grenst (zie figuur 1 van de tekening), waarin het gestreepte stuk het snel afgevende stuk weergeeft. Dit tablet kan des-10 geweHst met suiker worden bekleed. Ook kan evenwel een gelaagd tablet worden vervaardigd (zie de figuren 2 en 3), waarin twee of drie afzonderlijke lagen gegranuleerd aanwezig zijn, die het geneesmiddel ofwel langzaam dan wel snel afgeven en tot een tablet zijn verwerkt, of ook een inwendige kern met langzaam afgevend materiaal omgeven door 15 een bui tencomponent met snel afgevend materiaal., waarbij de laatste eventueel de vorm heeft van een bekledende schil (zie figuur 4 van de tekening). Bij voorkeur, maar natuurlijk niet noodzakelijkerwijs zijn de snel afgevende en langzaam afgevende granules verschillend gekleurd.

De hoeveelheid Suloctidil in de beide stukken van het tablet alsmede 20 de uiteindelijke vorm en grootte van het tablet kunnen binnen ruime grenzen variëren, hoewel voor eèn geschikte posologie natuurlijk een geschikte tabletgrootte moet worden aangehouden. Gewoonlijk geeft men de voorkeur aan tabletten met 100-400 mg Suloctidil, waarbij tabletten met 200-350 mg actieve stof de meeste voorkeur genieten. Gewoonlijk 25 wordt het snel af gevende stuk zo gegranuleerd, dat het na innemen snel desintegreert, waardoor snel de gewenste spiegel wordt bereikt, terwijl het langzaam afgevende stuk zo is geformuleerd, dat het geneesmiddel langzaam en nagenoeg met constante snelheid verder wordt afgegeven.

Het snel afgevende stuk van het tablet omvat ca.12-25% van het totale 30 tabletgewicht aan Suloctidil. De rest van het snel afgevende stuk omvat 10-30% van het totale tabletgewicht aan inerte farmaceutische excipientia. Deze excipientia omvatten bijv. verdunningsmiddelen, zoals inerte stoffen, die het volume van het tablet vergroten, zoals calciumfosfaat, calaciumsulfaat, calciumcarbonaat, kaolien, mannitol, maïsmeel, silicium-35 dioxyde, en dergelijke; voorts bindmiddelen ter verhoging van de samenhang van het poedervormige materiaal, zoals zetmeel, gelatine, suikers, 8302416 k % -3- natuurlijke en synthetische gommen; voorts glijmiddelen, die bij het slaan van de tabletten adhesie aan de tabletteermachine moeten tegengaan, zoals neergeslagen silica, magnesiumstearaat, calciumstearaat, stearinezuur, calciumfosfaat, natriumbicarbonaat en dergelijke, alsmede 5 uiteenvalmiddelen, d.w.z. stoffen, die het tablet na toediening snel doen uiteenvallen, zoals mais-of aardappelzetmeel, methylcellosolve, carboxymethylcellulose, alginezuur, polyvinylpyrrolidon, natrium-laurylsulfaat, polyoxyethyleenderivaten van sorbitan, esters, lecithinen en dergelijke. De specifieke excipientia gebruikt bij het snel afgeven-10 de stuk, alsmede hun respectievelijke hoeveelheden zijn niet kritisch en elk geschikt preparaat met Suloctidil, dat nu op de markt is,kan worden gebruikt. Glij- of smeermiddelen worden evenwel gewoonlijk gebruikt in concentraties van 0,5-6% van het gewicht van het snel af gevende stuk, terwijl in verband met de gewenste snelle desintegratie^ 15 uiteenvalmiddelen veelal worden toegepast in concentraties van 10-50% van het snel af gevende stuk.

Het langzaam afgevende stuk van het tablet omvat 27-55% van het totale tabletgewicht aan Suloctidil en ca.8 tot 36% van het totale ta-bletgewicht aan inerte farmaceutische excipientia. Een niet-ionogeen 20 of anionogeen oppervlakteactief middel, dat bio-erosie van het langzaam afgevende stuk bevordert, moet in de farmaceutische excipientia voor het langzaam afgevende stuk worden verwerkt. Van de voorkeursopper-vlakteactieve middelen kunnen worden genoemd: vetzuren van sorbitol, gecopolymeriseerd met ethyleenoxyde, zoals polyoxyethyleensorbitan- » 25 monooleaat (Tween 80), laurylsulfaten en dioctylsulfosuccinaten, zoals natriumlaurylsulfaat en natriumdioctylsulfosuccinaat, alsmede lecithinen. Deze oppervlakteactieve middelen worden toegepast in een hoeveelheid van ca.0,1-2% van het gewicht van het langzaam afgevende stuk en bij voorkeur in hoeveelheden van 0,3-0,8%. Voorts is het nodig, 30 in het langzaam afgevende stuk van het tablet een aantal toeslagstoffen te verwerken, die de afgifte van de actieve stof regelen.. Een hiervan is een in water oplosbaar cellulosederivaat, zoals methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose of hydroxypropylmethylcellu-lose, terwijl de ander een langzame solubilisator voor polymere moleculen 35 is, gewoonlijk polyethyleenglycol met een molgewicht van meer dan 1000, dat een bio-erosie van het tabletoppervlak bevordert. Het cellulosederivaat wordt gewoonlijk toegepast in een hoeveelheid van ca.2-30% 8302416 ί * -4- van het langzaam afgevende stuk en bij voorkeur tussen 2 en 10%, terwijl de polyethyleenglycol kan worden toegepast in een hoeveelheid van ca.2-15% van het langzaam afgevende stuk, en bij voorkeur tussen 2 en 8%. Afhankelijk van het specifieke gebruikte celïulosederivaat 5 kan het nodig zijn een in water oplosbaar dehydraterend middel toe te voegen, om een mogelijk zweleffekt van het celïulosederivaat tegen te gaan.

Gewoonlijk wordt in deze gevallen een suiker daarvoor toegepast.

Deze kan worden toegepast in een hoeveelheid van ca.0% (wanneer het 10 celïulosederivaat geen zwellend effekt heeft en dus ook geen dehydraterend middel nodig is) en 20% van het gewicht van het langzaam afge-vende stuk. Om praktische redenen kiest men als suiker meestal saccharose, lactose of galactose. Naast deze toeslagstoffen kan het langzaam afgevende stuk van het tablet verdunningsmiddelen bevatten, die onoplos-15 baar zijn en niet zwellen, zoals calciumsulfaat, calciumfosfaat, siliciumdioxyde, talk, kaolien, en anti-adhesieve middelen, zoals neergeslagen silica, calciumfosfaten en dergelijke, alsmede eventuele hydrofobe glijmiddelen, zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, stearinezuur, wonderolie en gehydrogeneerde vetzuuresters.

20 _ Tenslotte kan desgewenst elk van beide stukken een op zichzelf bekende kleurstof bevatten. Indien een tablet, zoals volgens figuur 4 wordt gewenst, waarbij de snel afgevende laag, die de langzaam afgevende binnenkern bekleedt, de vorm heeft van een suikerbekleding, kan het volgens een gebruikelijke techniek worden vervaardigd, door afwisselend 25 suikerstrooplagen met mengsels van de actieve stof en een of meer inerte excipientia, zoals siliciumdioxyde, talk, calciumcarbonaat, kaolien enz. aan te brengen. De .onderhavige tabletten worden op een op zichzelf bekende wijze vervaardigd. In het bijzonder worden de snel afgevende en de langzaam afgevende stukken afzonderlijk vervaardigd en gegranuleerd.

30 Hoewel de twee stukken zowel vochtig als droog kunnen worden ge granuleerd, geniet in beide gevallen een natte granulering sterke voorkeur. In het langzaam afgevende stuk wordt Suloctidil bij voorkeur eerst gemengd met een tabletbinderoplossing, zoals een gelatineoplossing, glycerogelatine of een zetmeelpasta, dan wel een overeenkomstig bind-35 middel. Vervolgens worden alle verdere gewenste excipientia toegevoegd en goed gemengd. Hierna wordt het geheel gegranuleerd, door het door een 8302416 3c i» -5- zeef met passende grootte te werken. De aldus verkregen granules worden gedroogd tot het gewenste restvochtgehalte. Dit gegranuleerde materiaal kan vervolgens fijn worden gemaakt tot een kleinere deeltjesgrootte, die geschikt is om te tabletteren, waarna passende excipientia kun-5 nen worden toegevoegd om te vermijden, dat de granules aan de stempels blijven hangen tijdens dit comprimeren. Deze trap kan worden uitgevoerd door een droog te mengen met adsorbentia, zoals neergeslagen silica, bi- of tribasisch calciumfosfaat, talk enz. te mengen. Uiteindelijk wordt het gegranuleerde materiaal voorzien van de glijmiddelen en de 10 eventueel uiteenvalmiddelen.

Ook voor het langzaam uiteenvallende stuk worden de verschillende excipientia geleidelijk aan de actieve stof toegevoegd. Indien het preparaat te nat is gemaakt, waardoor een plakkende massa ontstaat, dan wordt de overmaat water voor het granuleren geëlimineerd door een 15 toevoeging van een sterk adsorptief inert verdunningsmiddel, zoals siliciumdioxyde. Gegranuleerd kan vervolgens worden door het mengsel door een passende zeef te werken of met een plaat met gaatjes van passende grootten. Ook in dit geval is het na drogen van de aldus verkregen granules nodig de deeltjesgrootte te verkleinen om een beter 20 tabletteerbaar mengsel te verkrijgen. Een of meer anti-hechtmiddelen en glijmiddelen worden vervolgens toegevoegd en goed met de granules gemengd. Deze granules worden evenals die voor het snel afgevende stuk gecontacteerd en leveren een tweedelig tablet, dat weergegeven is in de tekening, en wel volgens een in deze techniek gebruikelijke methode.

25 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.

Voorbeeld I

Bereiding van snel afgevende granules

Het volgende preparaat werd gebruikt voor het maken van deze granules, die het snel afgevende deel vormen van 25.000 tabletten: 30 Bestanddeel gram

Suloctidil 2500

Calciumfosfaat 50

Aerosil R V 200 125 gelatine 75 35 glycerol 25 mannitol 125 8302416 -6-

Bestanddeel ' gram maïszetmeel 1747,5 neergeslagen silica 100 magne s iums te araat 125 5 FDC rood 3 (E 127) 2,5 1) Een oplossing van gelatine en glycerol in 450 g gedestilleerd water werd onder roeren aan het Suloctidil toegevoegd.

2) Aerosil V 200, mannitol en 1672,5 g van het maïszetmeel werden vervolgens aan het verkregen mengsel toegevoegd en het geheel vervolgens 10 tot een homogene massa gemengd.

3) Een zetmeelpasta werd bereid door de rest van het maismeel met de kleurstof te mengen en 675 g gedestilleerd water hieraan toe te voegen. Dit mengsel werd op een waterbad verhit tot een rode zetmeelpasta was verkregen.

15 4) De zetmeelpasta werd vervolgens toegevoegd aan het volgens 2) ver kregen mengsel en het geheel geroerd tot een homogene massa was verkregen.

5) Deze massa werd gezeefd door een oscillerende granulator voorzien van een zeef met openingen van 3-3,5 mm, waarna de granules enige uren 20 bij 40°C werden gedroogd.

6) De verkregen granules werden‘gewerkt door een zeef met openingen kleiner dan 1,5 mm.

7) De verkregen granules werden hierna gemengd met het tribasische calciumfosfaat, het magnesiumstearaat en de neergeslagen silica.

25 Voorbeeld IX

Bereiding van langzaam afgevende granules

De volgende samenstelling werd gebruikt voor het maken van granules, die het langzaam afgevende stuk voor 25.000 tabletten vormen. Bestanddelen gram 30 Suloctidil 5000 tribasisch calciumfosfaat 250

Tween 80 30 polyethyleenglycol 6000 265,75 saccharose 412,5 35 Methocel A 15 300

Aerosil V 200 300 8302416 #» -7-

Bestanddelen gram neergeslagen, silica 550 magnesiumstearaat 166,75 1) De Methocel A 15 werd toegevoegd aan een oplossing van Tween 80, 5 saccharose, polyethyleenglycol 6000 en 1675 g gedestilleerd water en verwarmd op een waterbad, waarna het verkregen mengsel onder roeren weer werd afgekoeld.

2) Het volgens 1) verkregen mengsel werd toegevoegd aan een mengsel van Suloctidil en het .calciumfosfaat, terwijl werd geroerd tot een 10 samenhechtende massa was verkregen. Hieraan werd het Aerosil V 200 toegevoegd.

3} De verkregen massa werd gezeefd door een oscillerende granulator, voorzien van een zeef met openingen van de ca. 6,0-6,5 mm. De verkregen granules werden hierna enkele uren bij 40°C gedroogd, daarna door een 15 zeef met openingen van minder dan 1,5 mm gewerkt en nog enkele uren verder gedroogd.

4) De volgens 3) verkregen granules werden met neergeslagen silica en magnesiumstearaat gemengd.

Voorbeeld III

20 Vervaardiging van een koeie-oog-tablet 1) De granules volgens 7) van voorbeeld 1 werden geslagen met een roterende tabletteermachine Ronchi AM 13/8 met stempels van 8,5 mm.

De verkregen tabletten, rose van kleur, waren 4+0,1 mm dik en wogen ca. 195 mg.

25 2) Elk volgens 1) verkregen tablet werd*in het midden van een 11,5 mm stempel van een Kilian Prescoter roterende tabletteermachine geplaatst, welke gevoed werd met de granules, die werden verkregen volgens onderdeel 4) van voorbeeld II. De twee-deligetabletten, die aldus werden verkregen, bezaten een klein rose tablet volgens 1) aan een oppervlak van het uit-30 eindelijke tablet, dat in totaal 486 mg woog.

Desgewenst kunnen de koeie-oogtabletten ook worden vervaardigd door een klein snel afgevend tablet te plaatsen op een laag langzaam afgevend granulaat en vervolgens te tabletteren.

Elk aldus verkregen tablet heeft de volgende samenstelling (in ’mg): 35 8302416 -3-

Snel-afgevend stuk totaal gewicht van het snel afgevende stuk 195

Suloctidil 100 inerte farmaceutische excipientia 95 5 Langzaam afgevend stuk totaal gewicht van het langzaam afgevende stuk 291

Suloctidil 200 oppervlakteactief middel 1,2 middelen, die de afgifte regelen 22,6 10 inerte farmaceutische excipientia 67,2

Totaal gewicht van het tablet 486

De aldus verkregen tabletten werden nagegaan op hun afgifte van de actieve stof met een Diffutest apparaat. Met dit apparaat, dat bestaat uit een thermostatische ruimte, gehouden op 37°C, met een wiel met 15 enige uitsteelsels , dat met 30'toeren per minuut roteert, ondergaat het tablet een reeks chemische en mechanische voorwaarden, die de fysiologische omstandigheden nabootsen en omdat zij zijn gestandaardiseerd zijn de resultaten van deze proef reproduceerbaar (Chiaromonte D. et al -II Farmaco - Ed.Practica - XXV/4, 257, 1970).

20 In de praktijk wordt een zorgvuldig gewogen tablet (dus equivalent met een passende hoeveelheid actieve stof) in een speciale houder geplaatst en een vaste hoeveelheid nagebootst maagzuur daaraan toegevoegd. De houder wordt vervolgens geplaatst in een daarvoor bestemde houder in de thermostatische ruimte en gedurende een bepaalde tijdsperiode met 25 30 toeren per minuut gedraaid. Hierna wordt de suspensie uitgegoten in een afzonderlijke houder en de hoeveelheid vrijgekomen actieve stof gemeten volgens gebruikelijke analytische technieken. Een vaste hoeveelheid nagebootst darmsap wordt aan het tablet, dat nog in de houder was overgebleven^toegevoegd, waarna wederom gedurende een vaste spanne tijds 30 wordt geroteerd. In totaal ondergaat het tablet dus de volgende behandelingen: 1) 1 uur in nagebootst maagzuur met pH 1,5 2) 1 uur in nagebootst darmsap met pH 4,5 3) 2 uur in nagebootst darmsap met pH 6,9 35 4) 2 uur in nagebootst darmsap met pH 6,9 5) 2 uur in nagebootst darmsap met pH 7,2 8302416 * fï * -9-

Na elke rotatieperiode wordt de hoeveelheid actieve stof, afgegeven aan de suspensie, gemeten. De hoeveelheid actieve stof wordt berekend op een gram en het percentage afgifte vervolgens berekend via de volgende vergelijking: .. . K x 100 5 percentage afgifte = —-- waarin K = aantal milligrammen actieve stof afgegeven door het tablet bij elke rotatieperiode Z= aantal milligrammen actieve stof per tablet.

^ Vo°rkeeld IV

Bepaling van het percentage Suloctidil, vrijgekomen na de verschillende rotatieperioden_ &) Bereiding van nagebootst maagsap IN HC1 (118 cm^) en 700 cm^ gedestilleerd water werden in een 15 beker gebracht; vervolgens werd onder roeren 84 cm^ IN NaOH toegevoegd. De pH werd nagegaan, omdat deze 1,5 _+ 0,05 moetbedragen. Met gedestilleerd water wordt vervolgens tot 1000 cm^ aangevuld.

B) Bereiding van nagebootst darmsap 3,42 g kaliummonofosfaat wordt uitgegoten in een maatkolf van 20 100 cm^ en daarna gedestilleerd water tot de streep toegevoegd. Drie 3 porties van elk 25 cm van deze oplossing werden opgebracht in drie * 3 3 afzonderlijke bekerglazen van 1000 cm . In elk bekerglas werd 38 cm IN NaOH en ca.700 cm^ gedestilleerd water onder roeren toegevoegd. In heteerste bekerglas werd de pH op 4,5 gebracht, in de tweede op 6,9 en 25 in de derde op 7,2 door een toevoeging van 1 N zoutzuur. Elke oplossing 3 werd vervolgens overgebracht in een volumetrische kolf van 1000 cm en gedestilleerd water toegevoegd tot de streep.

C) Analyseprocedure

Passende hoeveelheden nagebootst maagsap en nagebootst darmsap 30 werden bereid en op 37°C verwarmd. Een langzaam afgevend Suloctidil tablet volgens voorbeeld III werd zorgvuldig gewogen en in een roterende 3 3 houder van 120 cm geplaatst. 75 cm nagebootst maagsap werd toegevoegd en de roterende houder geplaatst in een passende uitsparing van de thermostatische cel, die tevoren op 37 +_ 0,5°C was geregeld, en met 35 30 toeren per minuut geroteerd. De vijf-trapscyclus die hierboven is beschreven werd vervolgens uitgevoerd.

Na afloop van elke rotatieperiode werd de suspensie overgebracht 8302416 -10- 3 3 naar een volumetrische kolf van 300 cm , de houder met ca. 10 cm gedestilleerd water gewassen, welk waswater vervolgens aan de suspensie van de volumetrische kolf werd toegevoegd en daarna ca.175 cm3 absolute ethanol aan de suspensie toegevoegd. Het mengsel werd 5 minuten 5 goed geroerd om de Suloctidil korrels op te lossen, absolute ethanol daarna tot de streep toegevoegd, het mengsel geroerd en afgefiltreerd in een Erlenmeyer van 300 cm3, waarbij de eerste 50 cm3 filteroplos-sing werd weggeworpen. De hoeveelheid Suloctidil, vrijgekomen in deze frakties werd spectrofotometrisch bij 260 nm geanalyseerd. Vervolgens 3 10 werd nagebootst darmsap met pH 4,5 (75 cm ) aan het overgebleven tablet-materiaal in de roterende houder toegevoegd, als weergegeven in bovenstaande tabel en de boven weergegeven handelingen herhaald. Het gemiddelde vrijgekomen percentage op verschillende uren, verkregen bij deze procedure, zijn de volgende: na het eerste uur 33%, na het tweede uur 15 44%, na het vierde uur 67%, na het zesde uur 86% en na het achtste uur 96%. De uiteenvaltijd voor het kleine,snel afgevende tabletstuk volgens voorbeeld III deel 1),gemeten met de apparatuur volgens de Amerikaanse Pharmacopee XIX, met nagebootst maagsap en bij een temperatuur van 37°C bedroeg ^ 10 minuten.

20 Voorbeeld V

Tabletten met dezelfde samenstelling als bij voorbeeld III en verkregen op dezelfde wijze als beschreven in dit voorbeeld, maar enigszins gemodificeerd wat betreft het formuleringsproces werden met suiker bekleed en wel met een mengsel suikerstroop:water=l:2 en een geringe 25 overmaat van een poeder, bestaande uit 20 gew.% gemalen suiker, 60% talk en 20 gew.% titaandioxyde. Ook deze tabletten werden op hun uiteenvalsnelheid en afgifte van Suloctidil onderzocht. De afgifte-snelheid, bepaald als beschreven bij voorbeeld IV luidde als volgt:

Na het eerste uur 34%, na het tweede uur 46%, na het vierde uur 70%, 30 na het zesde uur 86% en na het achtste uur 98%.

8302416

Claims

1. Langzaam afgevend geneesmiddel, geschikt voor orale toediening met daarin Suloctidil.

2. Langzaam afgevend tablet met daarin Suloctidil.

3. Tablet volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het twee afzonderlijke stukken bevat, waarvan één het langzaam afgevende stuk is en het andere het snel afgevende stuk.

4. Tablet volgens conclusie 3, waarbij het snel afgevende stuk 12-25% van het totale tabletgewicht aan Suloctidil en 10-30% van het 10 totale tabletgewicht aan inerte farmaceutische excipientia bevat en het langzaam af gevende stuk 27-55%,berekend op het totale tabletgewicht,, aan Suloctidil en 8-36% van het totale tabletgewicht aan inerte farmaceutische excipientia bevat.

5. Tablet volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat in het lang-15 zaam afgevende stuk tenminste een anionogeen of non-ionogeen synthetisch of natuurlijk oppervlakteactief middel aanwezig is ter bevordering van de bio-erosie van het langzaam afgevende tabletstuk en enige af-giftevertragende middelen ter regeling van de afgifte van de actieve stof.

6. Tablet volgens conclusie 5, met hetkenmerk,dat het afgifte- vertragende middel ter regeling van de afgifte van de actieve stof een t combinatie is van een in water oplosbaar cellulosederivaat en een langzame solubilisator voor polymere moleculen.

7. Tablet volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het in water 25 oplosbare cellulosederivaat wo?dt gevormd door methylcellulose, hydroxy- propylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose en de langzame solubilisator voor de polymere moleculen een polyethyleenglycol met een molecuulgewicht boven 1000 is.

8. Tablet volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het anionogene 30 of non-ionogene oppervlakteactieve middel wordt gevormd door een poly- oxyethyleenderivaat van sorbitanesters, laurylsulfaten, dioctylsulfo-succinaten en lecithinen.

9. Tablet volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat hetoppervlakteactieve middel een polyoxyethyleensorbitan-monooleaat is.

10. Tablet volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het oppervlakte actieve middel wordt toegepast in een hoeveelheid van ca.0,1-2% van het gewicht van het langzaam afgevende stuk. 8302 4 1 6 -12-

11. Tablet volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het opper-vlakteactieve middel wordt toegepast in een hoeveelheid van ca.0,3-0,5%.

12. Tablet volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat een in wa-5 ter oplosbaar dehydraterend middel is toegevoegd ter verhindering van een mogelijk zwellen.

13. Tablet volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat dit dehydraterend middel een suiker is.

14. Tablet volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat de suiker 10 bestaat uit saccharose, galactose of lactose.

15. Tablet volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het in water oplosbare cellulosederivaat wordt toegepast in een hoeveelheid van ca.2-30% van het langzaam afgevende stuk en de polyethyleenglycol wordt toegepast in een hoeveelheid van 2-15% van het langzaam afgevende 15 stuk.

16. Tablet volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het in water oplosbare cellulosederivaat en de polyethyleenglycol worden toegepast in een hoeveelheid van ca.2-10% en ca. 2-8% resp. van het langzaam afgevende stuk.

17. Tablet volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat de suiker wordt toegepast in een hoeveelheid van ten hoogste 20% van het langzaam afgevende stuk. 8302416