NL8301552A

NL8301552A - Nieuwe azepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

Info

Publication number: NL8301552A
Application number: NL8301552A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1982-05-06
Filing date: 1983-05-03
Publication date: 1983-12-01
Also published as: FI831475L; PT76632A; SE8302554D0; AU1425683A; HU189275B; IT8348232A0; DK199883A; ES8502440A1; ZA833266B; GB2120662B; FR2526434A1; CH649553A5; PT76632B; JPS58203993A; GB8312159D0; BE896590A; GB2120662A; SE8302554L; ES522008A0; IT1197644B

Description

1»

Iv < *·

Nieuwe azepinoindolexij werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op azepinoindolen, werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

In de Europese octrooiaanvrage 80.106.550.9 is een 5 nieuwe klasse verbindingen, namelijk 1,2,3,4,5,6-hexahydro- 6-fenyl-azepino/4,5-bJindolen beschreven, die geïndiceerd zijn voor toepassing als neuroleptische» anti-depressieve en anti-allergische middelen. In deze octrooiaanvrage zijn specifiek verschillende 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6-fenyΙ-ΙΟ azepino/4,5-bJ7indolen genoemd, die in de gecondenseerde en exocyclische fenylring aan het 3-stikstofatoom van de kern en op. de 2-plaats van de kern zijn gesubstitueerd.

Men heeft nu gevonden dat 1-alkyl-1,2,3,4,5,6-hexa-hydroazepino/.4,5-bJindolen bijzonder belangrijke farmacologische 15 eigenschappen bezitten en bijvoorbeeld als neuroleptische middelen en/of in het bijzonder anti-depressieve middelen kunnen worden toegepast, zoals uit de hierna te beschrijven proeven blijkt, en goed worden verdragen.

De onderhavige uitvinding verschaft dientengevolge 20 l-alkyl-1,2,3,4,5jö-hexahydro-azepino/AjS-bJ'indolen en de zuuradditiezouten daarvan, hierna aangeduid als verbindingen volgens de uitvinding. Het zal duidelijk zijn dat deze verbindingen volgens de uitvinding desgewenst op elke plaats van de kern kur^zajn gesubstitueerd en bijvoorbeeld een onge-25 substitueerde of gesubstitueerde exocyclische'ring op de 6-plaats bezitten.

De uitvinding verschaft in het bijzonder verbindingen met formule 1, waarin en Rj, onafhankelijk van elkaar, een 8301552 ν

ί V

2 waterstofatoom, een halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35, een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen, een alkoxy-groep met 1 - 4 koolstofatomen, een alkylthiogroep met 1 - 4 koolstof atomen of een trif luormethylgroep, ’ en K.£', 5 onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35, een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1 - 4 koolstof-atomen, een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, 10 een (C^) cycloalkylalkylgroep, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen, een alkinylgroep met 3-5 koolstofatomen of een groep met formule 2, waarin m = 1, 2 of 3, X een binding of een -CHOH- of -CO-groep en R^ een waterstofatoom, een halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35, een 15 alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen of een trifluormethylgroep weergeven en R^ een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.

In formule 1 bevinden R^ en R^1 zich bij voorkeur 20 op de 8- of 9-plaats van de kern. R£ en R2' zijn bij voorkeur op de 3- of 4-plaats van de fenylring aanwezig. Halogeen is bij voorkeur chloor of fluor, in het bijzonder chloor. Het verdient aanbeveling dat de alkyl-, alkylthio- en alkoxygroepen 1 of 2 koolstof atomen, in het bijzonder 1 koolstof atoom, 25 bezitten.

Het 1-koolstofatoom van de verbindingen volgens de uitvinding is asymmetrisch. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen dus in een individuele optische isomeervorm voorkomen. De verbindingen volgens de uitvinding en die met 30 formule 1 omvatten dientengevolge zowel de racemische vormen als de individuele optische isomeervormen, De optische isomeren kunnen op een gebruikelijke wijze worden verkregen, bijvoorbeeld door splitsing van de racemische vormen, bijvoorbeeld door reaktie met een optisch aktief zuur, bijvoorbeeld wijn-35 steenzuur, en gefractioneerde kristallisatie van de diastereo- 8301552 i .

3 isomere zoutvormenf Het is echter eveneens mogelijk tij het begin van de hierna te beschrijven werkwijzen uit te gaan van optisch aktieve uitgangsmaterialen» in welk geval een overeenkomtige, zuiver optisch aktieve verbinding volgens de 5 uitvinding als eindprodukt kan worden verkregen.

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens de uitvinding, waaronder de volgende stappen vallen: 10 i) bereiding van een 1-alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro- azepino/4,5-b7indoolderivaat , waarvan het stikstofatoom op de 3-plaats ongesubstitueerd is, of een zuuradditiezout daarvan, door behandeling van een 4-alkyl-1,2,3,4-tetrahydropyridino /3,4-b7indoolderivaat met een methylgroep op de 1-plaats 15 gesubstitueerd door een afsplitsbare groep en ongesubstitueerd aan het stikstofatoom op de 2-plaats, of een zuuradditiezout daarvan, met een bron van hydrideionen, of ii) bereiding van een 1-alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino/4,5-b_7indool, dat op de 3-plaats is gesubstitueerd, 20 of een zuuradditiezout daarvan, door substitutie van een 1-alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino/4,5-b7indool dat op de 3-plaats niet gesubstitueerd is, of een zuuradditiezout daarvan, en winning van de verbinding in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout.

25 Een verbinding met formule 1 zoals gedefinieerd hiervoor,

Of . . I

/een zuuradditiezoutjdaarvan, kan in het bijzonder worden verkregen volgens een werkwijze waaronder a) het bereiden van een verbinding met formule 1a, waarin Rj, ’, R2, R2' en de hiervoor gedefinieerde 30 betekenissen hebben, of een zuuradditiezout daarvan., door behandeling van een verbinding met formule 3, waarin , R^1, R2, R2* en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en Y een afsplitsbare groep is, of een zuuradditiezout. daarvan, met een bron van hydride-ionen, of 35 b) bereiding van een verbinding met formule 1b, waarin R.j, R^T, R2, R21 en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen 8301552 ♦ V · 4 hebben en 1 dezelfde betekenis heeft als hiervoor gedefinieerd, met uitzondering van waterstof, of een zuuradditie-zout daarvan, door invoering van de R^'-groep in een hiervoor gedefinieerde verbinding met formule 1a, of een zuuradditie-5 zout daarvan, en winning van de verbinding met formule 1 in vrije basevorm of een zuuradditiezout daarvan, vallen.

♦

Werkwijze i) of a) wordt geschikt op een gebruikelijke wijze voor analoge ringverwijdingsreakties uitgevoerd. Geschikt verloopt de reaktie in een inert organisch oplosmiddel, 10 bijvoorbeeld een cyclische of alifatische ether, bij voorkeur dioxan of tetrahydrofuran. Geschikte temperaturen kunnen tussen ongeveer 20°C en de terugvloeitemperatuur liggen en is bij voorkeur ongeveer 60°C. X is bij voorkeur een chloor- of broomatoom. of een hydroxyl- of tosyloxygroep, bij voorkeur 15 chloor. De bron van hydride-ionen is geschikt een complex hydride, zoals aluminiumhydride, natriumboriumhydride of lithiumaluminiumhydride. Indien tenminste een van de substitu-enten R^, R^', R£ en R2' een chlooratoom voorstelt, verdient het aanbeveling aluminiumhydride of natriumboriumhydride te 20 gebruiken. Bij voorkeur past men een zuuradditiezout van een verbinding met formule 3 toe, bijvoorbeeld het hydrochloride.

Werkwijze ii) of b) kan op een gebruikelijke wijze voor het substitueren van secundaire aminen worden uitgevoerd.

Werkwijze b) kan bijvoorbeeld een alkyleringsreaktie 25 zijn. Als alkyleringsreaktie. kan ze op een gebruikelijke wijze voor het alkyleren van analoge secundaire ringaminen worden uitgevoerd. Deze reaktie kan bijvoorbeeld verlopen onder toepassing van alkylhalogeniden of alkylsulfaten. Desgewenst kan de verbinding 'met formule 1a met een geschikt aldehyde 30 worden behandeld onder gelijktijdige reductie, bijvoorbeeld katalytische reductie, of in aanwezigheid van een reductie-middel, bijvoorbeeld mierezuur. Desgewenst kan de werkwijze in twee of een aantal stappen worden uitgevoerd. Zo kan men bijvoorbeeld de verbindingen met formule 1a laten reageren 35 met een ester van een halogeencarbonzuur, in het bijzonder een 8301552 5 ester van chloor- of broomcarbonzuur, bijvoorbeeld een ethylester, en het verkregen urethaan reduceren, bijvoorbeeld op een gebruikelijke wijze met lithiumaluminiumhydride. Het is ook mogelijk de N-alkylderivaten door reductie van de 5 overeenkomstige N-acylderivaten te bereiden, welke op een gebruikelijke wijze uit een verbinding met formule 1a kunnen worden verkregen.

Natuurlijk kunnen de verbindingen volgens de uitvinding op een gebruikelijke wijze in andere verbindingen volgens de 10 uitvinding worden omgezet.

Het uitgangsmateriaal met formule 3 kan bijvoorbeeld volgens reaktievergelijking A van het formuleblad worden verkregen, waarin Z jodium, broom of chloor voorstelt en Raney-nikkel/H2 wordt toegepast indien ', R2 en R2' geen 15 waterstof voorstellen.

Voor zover het bereiden van de uitgangsmaterialen, bijvoorbeeld andere 4-alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido/3,4-h7 indolen dan die met formule 3 niet in het bijzonder is beschreven, kunnen deze verbindingen analoog aan bekende ver-20 bindingen of hierin beschreven werkwijzen worden verkregen.

De vrije basevormen van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een gebruikelijke wijze in zuuradditie-zoutvormen worden omgezet en omgekeerd. Onder geschikte zuren vallen bijvoorbeeld waterstofchloride, waterstofbromide, 25 malernezuur, fumaarzuur en bamsteenzuur.

De in de volgende voorbeelden in graden Celsius opgegeven temperaturen zijn niet-gecorrigeerd.

In de tabellen worden de volgende afkortingen gebruikt: 1) hydrochloride, 30 2) ontleding, 3) waterstoffumaraat, en 4) vrije base.

Voorbeeld I: 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-methyl-6-fenyl-35 azepinoik ,5-b7indool/werkwijze i) of a) 8301552 6 - -*

Een koude oplossing van 9,9 ml zwavelzuur.monohydraat in 100 ml tetrahydrofuran werd bij 0°C toegedruppeld aan een suspensie van 14,1g lithiumaluminiumhydride in 140 ml tetrahydrofuran. Daarna werd het mengsel 15 minuten bij 5 0ÖC geroerd, verwarmd tot 70°C en in porties behandeld met 21,4g 1-chloormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-9-fenyl-pyrido^3,4-b7indool.hydrochloride. Vervolgens werd het mengsel nog 2 uren verwarmd op 70 °C, afgekoeld tot 0°C en werd hieraan 50 ml van een verzadigde natriumsulfaatoplossing toegedruppeld. 10 Men voegde 25 ml van een 30% Ts natriumhydroxydeoplassing aan het mengsel toe en roerde het geheel 1,5 uur bij 35°C. Het mengsel werd gefiltreerd, het filtraat geconcentreerd en het olieachtige residu gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van een mengsel van methyleenchloride, ethanol en 15 geconcentreerde ammonia.(95:4,5:0,5), waardoor de in de titel genoemde verbinding, die in het waterstoffumaraat werd omgezet, smeltpunt: 196-197°C (uit ethanol), werd verkregen.

Het toegepaste uitgangsmateriaal 1-chloormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-9~fenylpyridoZ3,4-b7indool, kan als volgt 20 worden verkregen: a) 3—(1-Nitro-2-propyl)-1-fenylindool.

Men druppelde bij 0°C 500 ml van een 5%'s oplossing 25 van methyllithium in ether toe aan een suspensie van 76,2g koper (i)-jodide in 250 ml diethylether. Daarna roerde men het mengsel nog een uur bij 0°C en druppelde daarna hieraan bij 0°C een oplossing van 42,3g 3-(2~nitroethenyl)-1-fenylindool in 500 ml tetrahydrofuran toe. Men roerde het mengsel 30 nog 1,5 uur, goot het uit op ijs en ammoniumchloride en extraheerde met ethylacetaat. De organische fase werd door een filtreerhulpmiddel, zoals diatomeeënaarde, gefiltreerd, gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd over silicagel gechromatografeerd, onder toepassing van tolueen 35 als elutiemiddel. De in de titel genoemde verbinding wordt als een lichtgele olie verkregen.

8301552 7 4.

b) 3-( 1 -Amino-2-propyl) -1 -fenylindool.

Men druppelde bij 0°C een koude oplossing van 7,7 ml zwavelzuur .monohydraat in 77 ml tetrahydrofuran toe aan een 5 suspensie van 22g lithiumaluminiumhydride in 220 ml tetrahydrofuran. Daarna verhitte men het mengsel onder terug-vloeiing in een oliebad op 70°C en druppelde hieraan 26,9g 3-(1-nitro-2-propyl)-1-f enylindool in 135 ml tetrahydrofuran toe. Na 4,5 uur koelde men het mengsel af tot 0°C en behandelde 10 het met 38,5 ml van een verzadigde natriumsulfaatop los sing.

Vervolgens voegde men nog 19 ml van een 30% ’s natriumhydroxyde-oplossing toe en roerde het mengsel 30 minuten bij 35°C. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat ingedampt. Het olieachtige residu werd in het hydrochloride omgezet, smeltpunt: 15 213-215°C (uit een mengsel van ethanol en ether).

c) 1-Chloormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-methyl-9-fenylpyrido/3,4-h7indool.

20 Men voegde 18ml chlooraceetaldehyde (een 50%rs oplossing in water) toe aan 20,3g 3-(1-amino-2-propyl)-1-fenylindool. hydrochloride, 70 ml 2N-zoutzuur en 200 ml water van 110°C.

Na 30 minuten behandelde men het mengsel nog eens met 4»5ml chlooraceetaldehyde en verhitte nog 15 minuten. Daarna werd 25 het mengsel afgekoeld tot kamertemperatuur. Aldus verkreeg men het hydrochloride van de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 225 - 228°C (uit een mengsel van ethanol en ether).

30 Voorbeeld II: 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1,3-dimethyl-6- fenylazepino/4,5-b7indool /werkwijze ii) of b) 7

Men druppelde een koude oplossing van 2,56 ml zwavelzuur.

35 monohydraat in 25,6 ml tetrahydrofuran toe aan een suspensie van 3,65g lithiumaluminiumhydride in 36,5 ml tetrahydrofuran met 8301552 i 8 een temperatuur tussen O en -10°C. Daarna druppelde men een oplossing van 5,58g 3-carbethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-methyl- 6-fenylazepino^4,5-b7indool in 20 ml tetrahydrofuran toe. Na 30 minuten voegde men 13 ml van een verzadigde natriumsulfaat-5 oplossing en 6,.4 ml van een 30%'s natriumhydroxydeoplossing toe onder koeling. Vervolgens roerde men het mengsel 15 minuten bij 35°C, filtreerde en dampte onder verminderde druk in, waardoor men de in de titel genoemde verbinding verkreeg. Smeltpunt van het waterstoffumaraat: 195-197°C (uit ethanol). Smeltpunt 10 van het hydrochloride: 274-276°G.

Het toegepaste uitgangsmateriaal, 3-carbethoxy-1,2,3,4,5, 6-hexahydro-1 -methyl-6-fenylazepino IA,5-h7indool kan als volgt worden verkregen: 15 Men roerde een mengsel van 4,5g 1,2,3,4,5,6-hexahydro- 1 -methyl-6-fenylazepino/4,5-b7indool, 3,1 ml van de ethylester van chloormierezuur, 45 ml methyleenchloride en 15 ml water 10 minuten krachtig. Daarna voegde men 1,3g natriumhydroxyde in 26 ml water toe en roerde het mengsel nog gedurende 10 20 minuten. Men scheidde de organische laag af, waste deze twee malen met een 5%'s wij nsteenzuurop los sing en daarna met water, droogde en concentreerde, waardoor men 3-carbethoxy- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-methy1-6-fenylazepino £4 ,5-bJindool verkreeg.

25

Voorbeeld III: 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1,3-dimethyl-6- fenylazepino/4,5-b7indool^werkwijze ii) of b) Jt 30 Men loste 55,3g 1,2,3,4,5,6-hexahydro-1-methyl-6- fenylazepinoZ4,5-b_7indool onder verhitten op in 553 ml ethanol. Daarna voegde men 10g Raney-nikkel en 18g van een 35% ’s formaldehyde oplossing toe en hydrogeneerde het mengsel 2-4 uren bij atmosferische druk en kamertemperatuur. Na affil-35 treren van de katalysator dampte men het filtraat droog. Men loste het residu op in diethylether, waste de oplossing met een 8301552 •V* 9 verzadigde natriumchlorideoplossing, scheidde de etherfase af, droogde en dampte droog. Het olieachtige residu werd opgelost in het drievoudige volume acetonitril. De base neerwerd na enten en koelen in een ijsbad ^geslagen, smelt- 5 punt: 89 - 92°C’.

Mén loste 142g van de base onder verhitten op in 750 ml ethanol, koelde in een ijsbad en behandelde onder schudden met 180 ml van een 3N oplossing van waterstofchloride in ethanol. Door enten en verder koelen sloeg het hydro-10 chloride neer. Het zout werd uitgewassen met ether, gedroogd en herkristalliseerd uit 700 ml kokende ethanol, smeltpunt: 274 - 276°C. Het uitgangsmateriaal werd bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld I. In plaats van stap Ia) en Ib) werd de volgende methode toegepast: 15 a) 3-(1-Nitro-2-propyl)-1-feny1indool.

Men bereidde een Grignard-verbinding uit 36g magnesium-krullen, 750 ml diethylether en 212,9g methyljodide. Na ver-20 dunnen met 1500 ml tolueen en afkoelen tot -60 °C met een mengsel van vast kooldioxyde en aceton druppelde men een oplossing van 132g 3-(2-nitroethenyl)-1-fenylindool in 924 ml tetrahydrofuran onder roeren met een dusdanige snelheid toe, dat de temperatuur tussen -50 en -60°C werd gehouden. Het 25 mengsel van vast kooldioxyde en aceton werd verwijderd en het mengsel werd 30 minuten geroerd. De temperatuur liep op tot -40°C. Men verdeelde het mengsel tussen 1 kg ammoniumchloride, 5 liter water en 3 liter ethylacetaat. Men waste de organische fase met water en droogde. Door verdanken van het oplosmiddel 30 verkreeg men in de titel genoemde verbinding als een olie, die over silicagel onder toepassing van een mengsel van tolueen en hexaan (2:1) als elutiemiddel werd gechromatografeerd.

b) 3-(1-Amino-2-propyl)-1-fenylindool.

35 Men loste onder verhitten 55g 3-(1-nitro-2-propyl)-1- 8301552 10 fenylindool op in 550 ml ethanol. Daarna voegde men 5,5g Raney-nikkel toe en hydrogeneerde het mengsel gedurende 6-8 uren bij 60°C en 110 bar. Na affiltreren van de katalysator dampte men het filtraat droog. Men loste het 5 olieachtige residu op in 100 ml ethanol en zuurde aan met een 4 N oplossing van waterstofchloride in ethanol. Door koelen in een ijsbad, toevoegen van ether en enten met kristallen sloeg het hydrochloride van de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 210 - 213°C, neer.

10 Voorbeeld IV

Men bereidde de volgende verbindingen met formule 1, waarin ’ en R^' waterstof voorstellen.

Verb in- R^ R2 R^ R^ smpt. Analoog ding aan voor beeld 15 -r-

a Η H CH, C,Hc 254-256 J III

3 2 5 b Η H C2H5 CH3 232-237 ' C^Br toegepast als alkyl er ings-middel

20 c 9-F 4-F CH3 CH3 285 1) 2) II

d 9-Cl 4-F CHa CEL 273-28015 II

o O

e Η Η H C,Hc 209-212 ' I

z o 3n

f 8-Cl 3-Cl H CH, 182-187J' I

J 3)

g 8-Cl 3-C1 CH3 CH3 168-170 II

25 h H 4-F H CH, 193-1983^ I

ó 1)

i H 4-F CH, CH, 283-288 II

J J 1) 2)

j H 4-Cl H CH, 250 1 I

1)

k H 4-C1 CH, CH, 264-271 II

3 o 3)

1 H 3-Cl H CH3 164-167 I

30 m H 3-Cl CH, CH, 254-2591^ II

3 3 3)

η H 4-CH, H CH, 200-205 I

J 1) 2)

o H 4-CH, CH, CH, 264-274 II

3 3 3 3)

p H 3-CH, H CH, 164-170 I

3 ά 1)

q H 3-CH, CH, CHj 254-260 II

8301552 11

r 9—C1 4-F H CH3 220-235 3) I

s 8-CH3 Η H CH3 232-240 3) I

t 8-CH- H CH, CH- 145-147 II

tt 9-F ó 4-F , H 5 CHi 144-159 5] I

u 8-F Η H CH| 182-187 J I

5 v 8-F H CH0 CH- 282-2921^ II

x 9-CH- 4-CH- H CH- 209-214 ' I

ó J J 4)

y 9-CH- 4-CH- CHo CH- 130-132 ' II

3 3 J 3 3)

z 9-CH3 Η H CH3 133-138 I

r h 9-CR3 H CH3 CH3 289-293 1) II

10 r i 9-F Η H CH- 182-187 3) I

J 1)

r j 9-F H CH- CH- 273-277 ' II

3 5 3)

r k 9-Cl Η H CH- 135-140 ' I

J 1)2)

r 1 9-Cl H CH- CH, 258-278 ' ' II

3 5 -)

r m 8-C1 Η H CH3 186-188 1 I

15 r n 8-Cl H CH- CH- 198-200 II

3 3 2)

r o 9-Cl 4-C1 H CH3 231-233 J I

r p 9-Cl 4-C1 CH- CH- 150-151 ^ II

3 3 2)

r s 9-C1 3-Cl H CH- 215-228 J I

J 1)2)

r t 9-Cl 3-Cl CH- CH- 260-270 ' II

5 3 2)

20 r u 8-C1 4-C1 H CH3 223-224 ' I

r v 8-C1 4-C1 CH- CH- 153-155 ^ II

3 3 3)

r x H 4-0CH- H CH- 213-215 ' I

J J 4)

r y H 4-OCH- CH- CH- 132-134 ' II

3 3 3 2)

r t 9-0CH- Η H CH- 208-210 ' I

6 J 1) 2)

25 r u 9-OCH3 H CH3 CH3 270 J ' II

u v H 2-C1 H CH3 190-192 3) I

u x H 2-Cl CH3 CH3 280 1} II

Voorbeeld V; (-)-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-l,3-dimethyl-30 -6-fenylazepino/4,5-bJ indool.

Men voegde een oplossing van 71,27g (+)-dibenzoyl-D-wijnsteenzuur in 425 ml ethanol toe aan 55g 1,2,3,4,5,6-hexa-hydro-1,3-dimethyl-6-fenyl-azepino/4,5-b_7indool in 400 ml ethanol. Daarna roerde men het mengsel 3 uren bij kamertempera-35 tuur. Men filtreerde het kristallijne neerslag af en waste het 8301552 12 met diethylether. Herkristalliseren werd uitgevoerd door het zout onder verhitten op te lossen in een mengsel van methanol en methyleenchloride en daarna de methyleenchloride af te’ destilleren. Door deze handeling drie malen uit te voeren 5 verkreeg men het (+)-dibenzoyl-D-tartraat van de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt 150°C, CoO-^ + 50°, c = 1 (ethanol) .

De methanolische moederlogen werden voor het afscheiden 10 van (+)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,3-dimethyl-6-fenylazepino Z4,5-bJindool (voorbeeld VI) gebruikt.

Voor een verdere zuivering werd het zout door verdeling tussen ether en ammonia omgezet in de base. Men loste 10g van de base en 5,17g (+)-L-wijnsteenzuur op in 250 ml ethanol, 15 liet het mengsel 24 uren staan en filtreerde het (+)-L-tartraat- — 20° zout af, smeltpunt: 179-182eC, Zot.^ - 19,4°, c = 1 (methanol). Men loste dit zout onder verhitten op in een mengsel van methanol en methyleenchloride, behandelde het met het 60-voudige volume isopropanol en destilleerde de methyleenchloride af.

20 Deze handeling werd herhaald totdat een constant optisch draaiingsvermogen werd verkregen. Het (+)-L-tartraat van de in de titel genoemde verbinding: smeltpunt: 185-186°C, Zê^JD -24,1°, c s 1 (methanol)werd verkregen.

Het zout werd door verdeling tussen ether en ammonia 25 in de base omgezet. De verkregen base werd door behandelen met een oplossing van waterstofchloride in ethanol omgezet in het hydrochloride van de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: - ?n° 244°, Z^JjJ - 45,8°, c = 1 (ethanol).

30 Voorbeeld VI: (+)-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1,3-dimethyl-6- fenyl-azepinoZ4,5-bJindool.

De methanolische moederlogen van voorbeeld V werden verdeeld tussen diethylether en ammonia. De etherfase werd boven natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd verdampt.

35 Men behandelde 30g van de verkregen base met 38,87g (-)- 8301552 13 dibenzoyl-L-wijnsteenzuur in 600 ml methanol. Men her-kristalliseerde het zout tweemaal op de wijze als beschreven in voorbeeld V, waardoor het (-)-dibenzoyl-L-tartraat van de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt 150,5-151°, 5 ^JD - 48,6°, c = 1 (ethanol), werd verkregen.

De verdere zuivering werd uitgevoerd op de wijze als beschreven in voorbeeld V onder toepassing van (-)-D-wijnsteen-zuur. Het herkristalliseren werd herhaald totdat een constant draaiingsvermogen werd verkregen. Het (-)-D-tartraat van de 10 in de titel genoemde verbinding: smeltpunt: 185-186°, + 24,0°, c * 1 (methanol) werd verkregen.

Het zout werd op de wijze als beschreven in voorbeeld V

20° omgezet in het hydrochloride: smeltpunt:241-242°, * 45,8°, c * 1 (ethanol).

15

Voorbeeld VII:

Men bereidde de volgende verbindingen met formule 1,waarin:

Verbin- R. R.' R„ R-' R, R, smpt. Analoog aan ding 1 _ _ _ voorbeeld

a Η H 3—Cl I-cï H CH^ 130-1354) I

b Η H 3-Cl 4-C1 CH3 CH3 254-2551^ II

c 8-Cl 9-Cl Η Η H CH3 203-2053) I

d 8-C1 9-Cl Η H CH3 CH3 272-2751} H

25 De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een farmacologische werking en zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing als geneesmiddel, bijvoorbeeld voor therapeutische doeleinden.

De verbindingen vertonen in het bijzonder een anti-de-30 pressieve werking, zoals uit standaardproeven blijkt, bijvoorbeeld door remming van door tetrabenazine geïnduceerde katalepsie en ptosis bij ratten /gemodificeerde methode van G.Stille, Arzneimittelforschung J4^ 434 (1964) J. De proef werd als volgt uitgevoerd: 35 Groepen van 6 ratten (Spraque-Dawley stam, vrouwtjes en mannetjes, met een gewicht tussen 120 en 160g, Süddeutsche 8301552 14

Tierfarm, Tuttiingen, West Duitsland) ontvingen de te onderzoeken verbinding in een dosering van ongeveer 5 tot 20 mg/kg i.p. 30 minuten voor het toedienen van 10mg/kg i.p.

. het .

tetrabenazme. 40 Minuten na toedienen van tetrabenazme werd 5 de katalepsie van elke rat bepaald door de voorpoten op een houten blok met een hoogte van 7 cm te plaatsen. De tijd gedurende welke het dier in deze onnatuurlijke houding bleef staan werd gemeten tot maximaal 45 seconden. Onmiddellijk \ na het bepalen van de katalepsie werd de mate van ptosis 10 beoordeeld op basis van een schaal met vier punten. Geen ptosis werd weergegeven door het cijfer 1, terwijl een beoordeling van 4 het volledig sluiten van de ogen uitdrukte. De waarden van de afzonderlijke beoordelingen van de ogen werden opgeteld, zodat de maximaal mogelijke beoordeling 8 was. Werd 15 een katalepsie van 30 seconden of korter waargenomen, dan werd gezegd dat de door tetrabenazine geïnduceerde katalepsie geantagoneerd was. Van ratten met een ptosisbeoordeling minder dan 3 werd gezegd dat ze tegen het ptosiseffect van tetrabenazine waren beschermd. Deze handeling werd 60 minuten 20 na toedienen van tetrabenazine herhaald.

De verbindingen zijn dus geïndiceerd voor toepassing als anti-depressieve middelen. Voor deze toepassing wordt een geïndiceerde dagelijkse dosis tussen ongeveer 25 en ongeveer 500 mg van de verbindingen geschikt in gescheiden doses 2 tot 25 4 malen daags in een eenheidsdoseringsvorm, die ongeveer 6 tot ongeveer 250 mg bevat of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend.

Bovendien bezitten de verbindingen een neuroleptische werking* zoals uit standaardproeven blijkt. Zo bekorten de 30 verbindingen bij toediening van 2-20 mg/kg p.o. aan ratten bijvoorbeeld de paradoxe slaap onder terugkeer in de slaap-waak-cyclus gedurende een waarnemingstijd van 48 uren, uitgevoerd volgens de methode van H.Kleinlogel "EEG in Drug Research" uitgegeven door Hermann, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, 35 New York, 75-88 (1982).

8301552 15

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten eveneens 3 een affiniteit voor Η-Clozapine bindingsp laat sen in vitro /gemodificeerde methode van D.Hauser en med., Life Science 23, 557 (1978) 3. De proef werd als volgt uitgevoerd: 5 Verse kalfscortex werd gehomogeniseerd in een 19-voudig

volume Tris-buffer (50 mM, pH 7,4) en gecentrifugeerd. De pers stukjes werden gesuspendeerd in een 400-voudig volume Tris-buffer en de suspensie werd toegepast voor het bindings-onderzoek. De samenstelling van de te onderzoeken mengsels 10 (eindvolume 2 ml) was: 50 mM Tris-buffer pH 7,4 membranen overeenkomende met 4,5mg origineel weefselgewicht, 0,65 nM

3 Η-Clozapine en 1^uM niet-gemerkt Clozapine voor de bepaling van de niet-specifieke binding.. Ter bepaling van de remming 3 van de specifieke binding van Η-Clozapine werden de te onder-15 zoeken geneesmiddelen toegevoegd ten einde 5-9 verschillende concentraties tussen 1 nM en lOyuM, elk in tweevoud, te geven. Na 40 minuten incuberen bij kamertemperatuur werden de proef-mengsels snel gefiltreerd door Whatman 6F/B filter, de filters tweemaal gewassen met 5 ml van een ijskoude Tris-20 buffer en met een scintillatie-teller geteld.

De verbindingen zijn dus geïndiceerd voor toepassing als neuroleptica. Voor deze toepassing zal een geïndiceerde dagelijkse dosis tussen ongeveer 10 en ongeveer 600 mg van de verbindingen liggen, geschikt in gescheiden doses 2 tot 4 25 malen daags in een eenheidsdoseringsvorm die ongeveer 2 tot ongeveer 300 mg bevat of in een langzaam vrijkomende vorm toegediend.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen zowel in vrijs basevorm als in de vorm van een farmacologisch aanvaard-30 baar zuuradditiezout worden toegediend. Dergelijke zuur- additiezoutvormen vertonen een overeenkomstige mate van werking als de vrije basevormen. De uitvinding verschaft eveneens een farmaceutisch preparaat dat een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding, in vrije basevorm en/of in de vorm 35 van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, desgewenst tezamen met een farmaceutische drager en/of verdunningsmiddel, 8301552 γτ 16 bevat. Bergelijke preparaten kunnen bijvoorbeeld een oplossing of een tablet zijn.

De anti-depressieve werking is de aanbevolen indicatie.

De aanbevolen verbinding is de verbinding van voorbeeld II.

5 Onder een bepaalde groep, verbindingen vallen die verbindingen met formule 1, waarin en R2, onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35, een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen, een alkylthiogroep met 10 1-4 kool stof atomen of een trif luormethylgroep, R^' en R2? een waterstofatoom, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 - 4 koolstof atomen en R^ een alkylgroep met 1 - 4 koolstof-atomen voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten daarvan, vallen.

15 In een andere speciale groep verbindingen met formule 1 stelt R.| een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1 - 4 kool stof atomen of een alkoxygroep met 1 - 4 koolstof-atomen voor, is R^' een waterstof- of halogeenatoom, geeft R2 een waterstof- of halogeenatoom, een alkylgroep met 1 - 4 20 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen weer, stelt R2T een waterstof- of halogeenatoom voor, is R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen en geeft R^ een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen weer, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.

8301552

Claims

4.1 1. 1-Alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino/4,5-bJindolen, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
2. Verbindingen met formule 1, waarin en R2, onafhanke-5 lijk van elkaar, een waterstof- of halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35, een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen, een alkylthiogroep met 1 - 4 koolstofatomen of een trifluormethylgroep, R^ * en R^', onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een halogeen- 10 atoom met een volgnummer van 9 t/m 35, een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen, Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen, een (C^_g) cycloalkylalkylgroep, een alkenylgroep met 3-5 koolstof-15 atomen, een alkinylgroep met 3-5 koolstofatomen of een groep met formule 2, waarin m = 1, 2 of 3, X een binding of een -CHQH- of -CO- groep en R^ een waterstof- of halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 35, een alkylgroep met 1 - 4 koolstof-atomen, een alkoxygroep met 1 - 4 koolstofatomen of een 20 trif luormethylgroep weergeeft en een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen voorstellen, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
3. Werkwijze voor het bereiden van een azepinederivaat, met het kenmerk, dat men een 1-alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-25 azepino/4,5-b7indool, of een zuuradditiezout daarvan, bereidt door: i) bereiding van een 1-alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino /4,5-h7indool waarvan het stikstofatoom op de 3-plaats niet is gesubstitueerd, of een zuuradditiezout daarvan, door een 30 4-alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido/3,4-b7indool met een methyl- groep op de 1-plaats gesubstitueerd door een afsplitsbare groep en waarvan het stikstofatoom op de 2-plaats niet is gesubstitueerd, of een zuuradditiezout daarvan, te behandelen met een bron van hydride-ionen, of 35 ii) bereiding van 1-alky1-1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino 8301552 η Ζ.4,5-b7indool waarvan de 3-plaats is gesubstitueerd, of een zuuradditiezout daarvan, door een 1-alkyl-1,2,3,4,5,6-hexa-hydro-azepino/4,5-b7indool waarvan de 3-plaats ongesubstitueerd is, of een zuuradditiezout daarvan, te substitueren en de 5 verbinding in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout te winnen.
4. Werkwijze voor het bereiden van een azepinederivaat, met het, kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin R,|, R^ ', R2 ’, R^ en R^ de in conclusie 2 vermelde betekenis- 10 sen hebben, of een zuuradditiezout daarvan, bereidt door: a) bereiding van een verbinding met formule 1a, waarin R.|, R^ ’, R2, R2 ’ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een zuuradditiezout daarvan, door behandeling van een verbinding met formule 3, waarin ’, R2, R2* en R^ 15 de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en Y een af splitsbare groep is, of een zuuradditiezout daarvan,, met een bron van hydride-ionen, of b) bereiding van een verbinding met formule 1b, waarin R,|, R,|1, R2» R£ ’ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen 20 hebben en R^' de betekenis van de hiervoor gedefinieerde R^, met uitzondering van waterstof, heeft, of een zuuradditiezout daarvan, door invoeren van de R^ ’-groep in een verbinding met de hiervoor gedefinieerde formule 1a, of een zuuradditiezout daarvan, en de verbinding met formule 1 in vrije basevorm of 25 in de vorm van een zuuradditiezout te winnen.
5. Farmaceutisch preparaat, dat een of een aantal verbindingen volgens conclusies 1 of 2 in vrije basevorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, desgewenst tezamen met een farmaceutische drager 30 of verdunningsmiddel, bevat.
6. Een 4-alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido/3,4-h7indool met een methylgroep op de 1-plaats gesubstitueerd door een afsplitsbare groep en waarvan het stikstofatoom op de 2-plaats niet-gesubstitueerd is, of een zuuradditiezout daarvan.
7. Verbindingen met formule 3, waarin R^, R.| ’, S-2» ^2* en 8301552 Λ R^ de in conclusie 2 gedefinieerde betekenissen hebben en Y een afsplitsbare groep is, of een zuuradditiezout daarvan.
8. Verbindingen met formule 4, waarin , R^T, R2, R2' en R^ de in conclusie 2 gedefinieerde betekenissen hebben, 5 of een zuuradditiezout daarvan.
9. Verbindingen met formule 5, waarin R^, R^f, R2, Rj* en R^ de in conclusie 2 gedefinieerde betekenissen hebben, of een zuuradditiezout daarvan.
10. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of 10 voorbeelden. 8301552 -J- ·\ - Rf' j* r; j* .-cri /n~rj r,<xx nh 5-' > 6-"-. u ^ Λ -^)-x-fyRr 2 Ók ,b , '* Λ.7 Ri Ra Rt* Ra k^*2 3 < Ö-"* 5 —Δ- p. p< Rl run Rl *-£X/ s,-ÏXi\ ifi- (R^CuLi of R^MgZ I f-1 Rt' " ra rV Ra B,“Cxyio, Ir; IX Γ 4_r, Li AlHi, of AlHt of 1%-Ri Raney Nl/Hj* aCH;.CH0 of BrCHj.CHO | 8301552 f ^ SANDOZ A.G. te Bazel, Zwitserland