NL8200746A - Verbinding met antitussive activiteit, werkwijze ter bereiding daarvan en toepassing. - Google Patents

Description

— · . ^ -- ·· - - — · -T - ___ '· · ....... — . — - _.. .

4 — *

Br/Bl/lh/4

Verbinding met antitussive activiteit,werkwijze ter bereiding daarvan en toepassing.

De -uitvinding heeft betrekking op een nieuwe : verbinding met antitussive activiceit en op een werkwijze ter bereiding van de verbinding en de toepassing daarvan-voor de therapy. .

5 De antitussive werking van 3-(4-fenylpiperazin-l- j y!)-1,2-propaandiol is aangetoond (P.R.B. Noél, Arzn.Forsch.; 19 (8) 1246 (1969): Cartwright T.K., Paterson J.L., J. Pharm.

; Pharmacol. 23 (Suppl.) 247 S (1971)). De toepassing daarvan is echter beperkt, in het bijzonder in het geval van paren- 10 terale toediening in verband met de toxiciteit en de neven-effekten daarvan, die het op het cardiocirculatiesysteem bezit.

Volgens de uitvinding wordt het 3-(4-fenyl-l-piper- . azin-l-ym)-1,2-propaandiol 3- (theofyllin-7-yl)-1-propaan-15 sulfonaat verschaft, dat beantwoordt aan de op het bijgaande formuleblad aangegeven formule.

De verbinding met de op het formuleblad aangegeven formule bezit de vorm van een wit kristallijn poeder met een. smeltpunt van 160-l62°c, is sterk oplosbaar in water (meer 20 dan 2QS) en stabiel in waterige oplossing.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op de toepassing van 3-(4-fenyl-l-piperazin-l-ym)-1,2-propaandiol · 3-theofyllin-7-yl)-l-propaansulfonaat bij de therapy van de mens, omdat dit produkt een antitussive activiteit bezit.

25 In dit verband is farmacologisch aangetoond, dat het 3-(4-fenyl-l-piperazin-l-ym)-1,2-propaandiol 3-(theofyllin-7-yl)-1-propaansulfonaat bij gelijke doses een toxiciteit bezit, die duidelijk kleiner is dan die van 3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-1,2-propaandiol in combinatie met een gelijke.of grotere 30 farmacologische activiteit in antitussive zin. en een kleiner effekt op het cardiocirculatiesysteem.

De uitvinding heeft eveneens., betrekking op de bereiding van de verbinding met de op het formuleblad aange 8200746 -2- geven formule door 3-(theofyllin-7-yl)-1-propaansulfonzuur met 3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-1,2-propaandiol te behandelen in een. geschikt oplosmiddel.

De volgende bereidingswijze wordt als een niet-. 5 beperkend voorbeeld beschreven.

Onder roeren worden 30,1 g (0,1 mol) 3-(theofyllin- 7-yl)-1-propaansulfonzuur bij 23,7 g (0,1 mol) 3-(4-fenyl-p±perazin-l-yl)-l,2-propaandiol in 2500 ml ethanol gevoegd. Het mengsel wordt.tot koken verhit, waarna mien de oplossing · 10 heet affiltreerd en laat afkoelen. Het verkregen neerslag van de gewenste verbinding met de op het formuleblad aangegeven formule wordt afgefiltreerd en herhaald uit ethanol herkristalliseerd, waarbij een smeltpunt van 160-162°C wordt bereikt.

15 Absorptiemaxima in waterige oplossing bij 233 nm '(£. = 21.000) en bij 274 nm (£, = 28.000) .

Farmaco-toxicologische proeven met de verbinding met de op het formuleblad aangegeven formule leiden tot de volgende conclusies.

20 De acute toxiciteit bij orale en subcutane toe

diening aan de mannelijke en vrouwelijke muis van 3-(4-fenyl-1-piperazin-l-ym)-1,2-propaandiol 3-(theofyllin-7-yl)-1-propaansulfonaat (I) in vergelijking met die van 3-(4-fenyl-piperazin-l-yl)-1,2-propaandiol (II) is aangegeven in tabel A. 25 TABEL A

DLj-q uitgedrukt in g/kg lichaamsgewicht met een betrouwbaarheid van 95%

Oraal -- Subcutaan yerbinding Mannelijk Vrouwelijk Mannelijk Vrouwelijk 30 I 1,43 1,59 Meer dan 1,5 . (1,00-1,87) (1,11-2,29) .........

IX. 0,67 0,62 0,76 0,72 (0,65-0,69) (0,43-0,90) ;(0,40-l,43) (0,42-1,22) I: 3-(4-fenyl-l-piperazin-l-ym)-l,2-propaaridiol 3-(theofyllin-7-yl)-1-propaansulfonaat II: 3- (4-fenylpiperazin-l-yl)-1,2-propaandiol.

4 8200746 -3- . De antitussive werking werd geevalueerd volgens de citroenzuur-aerosolproef bij de cavia (Iolanpaan-Hekkila J.E. Jalonen, K. Vartiainen, A. Acta Pharmac. 25, 333 (1967)). Bij orale en subcutane toediening in gelijke gewichtsdoses 5 bleek de antitussive werking van verbinding I gelijk aan resp. 1,5 raaien groter dan die van verbinding II.

Dankzij de lagere acute ^toxiciteit bezit verbinding I daarom een gunstigere therapeutische index dan verbinding II.

10 De neveneffekten op het cardiocirculatiesysteem veroorzaakt door verbinding I in vergelijking met verbinding, II werden onderzocht bij de geanaesthiseerde rat na intraveneuze toediening van een dosis van 2,5 mg/kg lichaamsgewicht. Na 15 minuten gerekend vanaf de toediening ervan 15 veroorzaakt de verbinding II een significante verlaging met 20-30% van de sy.stolische druk, diastolische druk en hartslag, terwijl bij dezelfde dosis en over hetzelfde tijdsbestek verbinding I geen significante wijzigingen veroorzaakt ten opzichte van de kontroles.

20 De verbinding volgens de uitvinding wordt in de humante therapy gebruikt in doses tussen 10 mg en 500 mg en wordt verschaft in de vorm van doseringseenheden, zoals flesjes, druppels, tabletten, capsules, suppositoriën of . aerosols, indien noodzakelijk een combinatie met een geschikte 25 drager of excipients.

8200746

Claims (7)

1. 2. Preparaat met antitussive werking, met het kenmerk, dat het de verbinding volgens conclusie l,als 5 werkzaam bestanddeel bevat.
2. 3- Preparaat volgens conclusie 1, gekenmerkt door in de humane therapy bruikbare doseringseenheden met doses tussen 10 mg en 500 mg.
3. 4. Preparaat volgens conclusie 2 of conclusie 3 10 gekenmerkt door de vorm van flesjes, druppels, tabletten, capsules, suppositoriën of aerosols.
4. 5. Werkwijze ter bereiding van de verbinding vol- : gens. conclusie 1, met het kenmerk, dat men 3-(th.eofyllin-7-yl)-1-propaansulfonzuur in een geschikt oplosmiddel behandeld 15 met 3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-l,2~propaandiol.
5. 6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men het toegepaste oplosmiddel geheel of gedeeltelijk verwijdert, het verkregen neerslag verzameld en dit eventueel uit een geschikt oplosmiddel herkristalliseert.
6. 7. Toepassing van een preparaat volgens één of meer der conclusies 2-4 in de antitussive therapy.
7. 8. Verbinding zoals in hoofdzaak beschreven in de bovenstaande voorbeelden. ? 8200746