NL8102078A - Nieuwe pyridazinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinonderivaten bevatten. - Google Patents
Nieuwe pyridazinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinonderivaten bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8102078A NL8102078A NL8102078A NL8102078A NL8102078A NL 8102078 A NL8102078 A NL 8102078A NL 8102078 A NL8102078 A NL 8102078A NL 8102078 A NL8102078 A NL 8102078A NL 8102078 A NL8102078 A NL 8102078A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pyridinyl
- methyl
- acid
- pyridazinone
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical class C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- -1 N-R hydrazine salt Chemical class 0.000 claims description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 14
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WNDHJGIIUPAEBD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-pyridin-4-yl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C)CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 WNDHJGIIUPAEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- IRWZLWUYVNDDIX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-pyridin-4-yl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound C1CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=NC=C1 IRWZLWUYVNDDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 20
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 9
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- FPZQRPTXDIFAJN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-6-pyridin-4-yl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound CN1C(=O)C(C)CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 FPZQRPTXDIFAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- YWJGORHFDXGFTF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=NC=C1 YWJGORHFDXGFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- FBOQGQULUAPQCC-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)CCC(C=2C=CN=CC=2)=N1 FBOQGQULUAPQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012493 hydrazine sulfate Substances 0.000 description 2
- 229910000377 hydrazine sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- WEZLANLGAPCPHL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyano-2-methyl-4-morpholin-4-yl-4-pyridin-4-ylbutanoate Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(C#N)(CC(C)C(=O)OC)N1CCOCC1 WEZLANLGAPCPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTAWQGONZIWLRC-UHFFFAOYSA-N methylhydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNN HTAWQGONZIWLRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZWKNLRXFUTWSOY-QPJJXVBHSA-N (e)-3-phenylprop-2-enenitrile Chemical compound N#C\C=C\C1=CC=CC=C1 ZWKNLRXFUTWSOY-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical compound N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYPVFBJCFXKXCQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-6-pyridin-3-ylpyridazin-3-one Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 ZYPVFBJCFXKXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJDAUSBRAXIHD-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3-one Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 GVJDAUSBRAXIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQXKBOUWJFDJON-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-6-pyridin-4-yl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound OCCN1C(=O)C(C)CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 WQXKBOUWJFDJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRVUVWTDLNNJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3-one Chemical compound OCCN1C(=O)C(C)=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 HXRVUVWTDLNNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSTBGHOXXJYEHT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)-6-pyridin-4-yl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound C1CC(=O)N(CC(C)C)N=C1C1=CC=NC=C1 WSTBGHOXXJYEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACDMWJLHEOKSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)-6-pyridin-4-yl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound C1CC(=O)N(CCCO)N=C1C1=CC=NC=C1 ACDMWJLHEOKSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQGSUFYBABFXPW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybutyl)-6-pyridin-4-yl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound C1CC(=O)N(CCCCO)N=C1C1=CC=NC=C1 JQGSUFYBABFXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIZXHPHFNRRDF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methyl-6-pyridin-4-yl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound C1C(C)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=NC=C1 YUIZXHPHFNRRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OESZOHTXNDSBCI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3-one Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=NC=C1 OESZOHTXNDSBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZZYIBQLNVFNT-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-(3-ethylpyridin-4-yl)-4-methyl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound C1C(C)C(=O)N(CC)N=C1C1=CC=NC=C1CC VUZZYIBQLNVFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPJBUMMGZAVHLE-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-pyridin-4-yl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound C1CC(=O)N(CC)N=C1C1=CC=NC=C1 GPJBUMMGZAVHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDBIYYHHRLWXJB-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-6-pyridin-4-yl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound C1CC(=O)N(CCCCCC)N=C1C1=CC=NC=C1 RDBIYYHHRLWXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLKSIWZFDNEDIU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(2-methylpyridin-3-yl)-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound C1CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=CN=C1C QLKSIWZFDNEDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSAJRAAFBGTDKP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(5-methylpyridin-3-yl)-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound C1CC(=O)N(C)N=C1C1=CN=CC(C)=C1 RSAJRAAFBGTDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APHMLGDTZFVBPX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-pyridin-4-yl-4,5-dihydropyridazin-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(=O)N(C)N=C1C1=CC=NC=C1 APHMLGDTZFVBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWBIZOMLVGJT-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-6-pyridin-4-yl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound C1CC(=O)N(C(C)C)N=C1C1=CC=NC=C1 UUVWBIZOMLVGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPXIHRAAMJQAEA-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-6-pyridin-4-yl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound C1CC(=O)N(CCC)N=C1C1=CC=NC=C1 VPXIHRAAMJQAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSGYMLDMYPAMFV-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical class N1C(=O)CCC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KSGYMLDMYPAMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDCLFSUBVBCSFN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-yl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 DDCLFSUBVBCSFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXLCEXQQXQXQGJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-propan-2-yl-6-pyridin-4-yl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound C1C(C)C(=O)N(C(C)C)N=C1C1=CC=NC=C1 UXLCEXQQXQXQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHHVYLKYSKJJDA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-propan-2-yl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3-one Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(C(C)C)N=C1C1=CC=NC=C1 KHHVYLKYSKJJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTSBMJKDDINQB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-propyl-6-pyridin-4-yl-4,5-dihydropyridazin-3-one Chemical compound C1C(C)C(=O)N(CCC)N=C1C1=CC=NC=C1 HTTSBMJKDDINQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZITEPYLADXMV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-propyl-6-pyridin-4-ylpyridazin-3-one Chemical compound C1=C(C)C(=O)N(CCC)N=C1C1=CC=NC=C1 KEZITEPYLADXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHBYZGQLPMSIFR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-pyridin-4-ylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=NC=C1 QHBYZGQLPMSIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUWVYTTVLDALOP-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-1-ium-2-ylbutanoate Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=N1 HUWVYTTVLDALOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N Ethyl crotonate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- NKKMVIVFRUYPLQ-NSCUHMNNSA-N crotononitrile Chemical compound C\C=C\C#N NKKMVIVFRUYPLQ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- SNGBOMOBDFAYFR-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2,3,5-tetrol Chemical compound OC1CC(O)C(O)C(O)C1 SNGBOMOBDFAYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOSTXBESVWMJW-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl sulfamate Chemical class NS(=O)(=O)OC1CCCCC1 JWOSTXBESVWMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ONUGLWXPCMEGCK-UHFFFAOYSA-N hydrazine;methanesulfonic acid Chemical compound NN.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O ONUGLWXPCMEGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N transbutenic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/57—Nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
LS 874-214 Ρ & C
Nieuwe pyridazinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinonderivaten bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op 2-gesubstitueerd-4,5-dihydro-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinonen die geschikt zijn als cardiotonische middelen, alsmede op de bereiding van deze verbindingen en hun toepassing als cardiotonische middelen.
5 Volgens een artikel van Haginiwa c.s., Yakugaku Zasshi 98_ (1), 67-71 (1978) [Chem. Abstrs. 88, 170.096v (1978)3 wordt 3(2H)-pyridazinon omgezet met pyridine-1-oxide en platina bevattende Pd-C katalysator onder verkrijging van 6-(2-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
De Japanse octrooiaanvrage 19.987/79 (die gebaseerd is op de Japanse 10 octrooiaanvrage 85.192/77) beschrijft onder andere de bereiding van 4,5-di-hydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon door 2 uren refluxeren yan een ethanolische oplossing van 3-(isonicotinoyl)propionzuur [7-oxo-?/- (4-pyrdi-dinyDboterzuur] en hydrazine-hydraat. 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en nauwverwante 4,5-dihydro-6-(4- of 3- of 2-pyridinyl)-5-R-15 3(2H)-pyridazinonen, waarin R waterstof of een lage alkylgroep is, zijn volgens deze Japanse octrooiaanvrage (zie blz. 2 van de Engelse vertaling) "niet alleen geschikt als geneesmiddelen, zoals hypotensieve en anti-trombosemiddelen, omdat ze farmacologische werkzaamheden bezitten zoals een hypotensieve werking, een remmende werking voor wat betreft de coagu-20 latie van bloedplaatjes en een membraan-stabiliserende werking, maar ook als tussenprodukten voor de synthese van deze geneesmiddelen”.
Een artikel van McEvoy en Allen [J. Org. Chem. 38, 4044-4048 (1973); J. Med. Chem. 17, 281-286 (1974)] beschrijft een werkwijze voor het bereiden van 3-(gesubstitueerd benzoyl)-3-gesubstitueerd-alkaancarbonzuren en 25 de omzetting van deze verbindingen met hydrazine ter bereiding van 6-(gesubstitueerd fenyl)-5-gesubstitueerd-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonen, welke verbindingen hypotensieve middelen zijn.
Een artikel van Curran en Ross [J. Med. Chem. 17, 273-281 (1974)] beschrijft de bereiding van 6-fenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonen, welke 30 verbindingen hypotensieve middelen zijn, door het vereiste 3-benzoylpropion-zuur te refluxeren met hydrazine-hydraat in ethanol.
Een artikel van Albright, McEvoy en Moran [J. Heterocyclic Chem. 15, 881-892 (1978)] beschrijft de toepassing van a-(gesubstitueerd fenyl)-4-morfolineacetonitrilen bij 1,4-addities aan ethylacrylaat, ethylcrotonaat, 35 methyl a-methylacrylaat, acrylonitrile, methacrylonitrile, crotononitrile en cinnamonitrile ter bereiding van 4-cyano-4-(4-morfolinyl)-4-(gesubstitueerd fenyDbutaannitrilen en boterzuuresters, en de omzetting van deze 81 02 0 7 8 s.
ï « - 2 - verbindingen met hydrazine tot 6-(gesubstitueerd fenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonen, welke laatstgenoemde verbindingen op hun beurt worden ge-hydrogeneerd met broom onder verkrijging van 6-(gesubstitueerd fenyl)-3(2H)-pyridazinonen die eventueel een methylgroep op de plaats 4 of 5 van de 5 pyridazinonring dragen.
Een artikel van McEvoy en Albright [j. Org. Chem.’ 44, 4597-4603 (1979)] beschrijft onder andere de omzetting van 2-cyano-2-(4- of 3-pyridinyl)-2-(4-morfolinyl)ethaannitrile met acrylonitrile of ethylacrylaat onder verkrijging van resp. ethyl 4-cyano-4-(4- of 3-pyridinyl)-4-(4-morfolinyl)-10 butyraat of 4-cyano-4-(4- of 3-pyridinyl)-4-(4-morfolinyl)butaannitrile.
Een artikel van Leete c.s. [j. Org. Chem. 37, 4465-4466 (1972)] beschrijft de omzetting.van 2-(3-pyridinyl)-2-(4-morfolinyl)ethaannitrile met acrylonitrile onder verkrijging van 4-cyano-4-(3-pyridinyl)-4-(4-mor-folinyUbutaannitrile en de omzetting van deze verbinding tot 4-oxo-4- (3-15 pyridinyDbutaannitrile door verhitting met azijnzuur, water en tetrahydro-furan.
De uitvinding verschaft 2-R-4,5-dihydro-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinonen volgens formule (1) van het formuleblad, en additiezouten hiervan met zuren, in welke formule PY een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinyl-20 groep met 1 of ,2 lage alkylgroepen als substituent (en) voorstelt, R een lage alkylgroep of een lage hydroxyalkylgroep en R' een waterstofatoom of een methylgroep, terwijl R ook een waterstofatoom kan zijn wanneer R' een methylgroep is. Deze verbindingen, waarin R een lage alkylgroep of een waterstofatoom is, zijn geschikt als cardiotonische middelen, hetgeen 25 blijkt uit cardiotonische standaardproeven. Voorkeursverbindingen volgens formule (1) zijn die waarin PY een 4-pyridinylgroep of 3-pyridinylgroep, R een methyl- of ethylgroep en R' een waterstofatoom is. De verbindingen volgens formule (1), waarin R' een waterstofatoom is, worden in de Nederlandse octrooiaanvrage 8004815 vermeld als tussenverbindingen voor het be-30 reiden van cardiotonische 2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinonen. De verbindingen volgens formule (1), waarin R' een methylgroep is, kunnen ook worden toegepast voor het bereiden van overeenkomstige nieuwe 2-R-4-methyl-6-PY-3(2H)-pyridazinonen.
4,5-Dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon (formule (1): 35 PY is een 4-pyridinylgroep, R' een methylgroep, R waterstof) kan in tauto-mere vormen voorkomen, dat wil zeggen als 4,5-dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl) -3 (2H) -pyridazinon met de formule (IA) en/of als 4,5-dihydro~4-methyl- 6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol met de formule (1B), zoals weergegeven in het op het formuleblad afgebeelde evenwicht (PY is een 4-pyridinylgroep).
8102078 f * - 3 -
De twee tautomeren (1B) en (IA) staan zo nauw met elkaar in verband dat men ze als een en dezelfde verbinding kan beschouwen, en bij ieder bepaald stel omstandigheden kan een dergelijke, tot tautomerie in staat zijnde verbinding in één van de tautomere vormen of in beide tautomere vormen 5 voorkomen. Ofschoon er hier de voorkeur aan wordt gegeven de op structuur (IA) gebaseerde naam te gebruiken, omvat deze naam mede de andere tautomere structuur.
Men kan een 2-R-4,5-dihydro-4-R1-6-PY-3(2H)-pyridazinon volgens formule (1) bereiden door omzetting van 2-R'-4-oxo-4-PY-butaannitrile, laag 10 alkyl 2-R*-4-oxo-4-PY-butyraat of laag alkyl 2-R'-4-(BN)-4-cyano-4-PY-butyraat met N-R-hydrazine of een zout hiervan met een sterk anorganisch zuur of een organisch sulfonzuur, onder verkrijging van 2-R-4,5-dihydro- 4-R*-6-PY-3(2H)-pyridazinon, waarin PY, R' en R de voor formule (1) gegeven definities bezitten; BN is een 4-morfolinyl-, 1-piperidinyl- of 1-pyrrolidinyl-groep.
15 Volgens voorkeursuitvoeringsvormen wordt deze werkwijze uitgevoerd onder toepassing van 2-R'-4-oxo-4-PY-butaannitrile en een N-R-hydrazine-zout van een sterk anorganisch zuur of organisch sulfonzuur, bijvoorbeeld N-R-hydrazine-sulfaat of -dihydrochloride, of onder toepassing van methyl 2-R'-4-oxo-4-PY-butyraat of methyl 2IR'-4-(4-morfolinyl)-4-cyano-4-(PY) -20 butyraat en N-R-hydrazine.
De onderhavige cardiotonische preparaten voor het verhogen van het contractievermogen van het hart bevatten een farmaceutisch aanvaardbare, inerte drager en als actief bestanddeel een voor wat betreft de cardiotonische werking doelmatige hoeveelheid van een 2-R-4,5-dihydro-4-R'-6-PY-25 3(2H)-pyridazinon (formule (1)) of een farmaceutisch aanvaardbaar additie- zout hiervan met een zuur, in welke formule R een lage alkylgroep is en PY en R' de voor formule (1) gegeven definities bezitten, of R' een methyl-groep, R waterstof en PY een 4-pyridinylgroep is.
Voor het verhogen van de hartcontractie bij een patiënt die een der-30 gelijke behandeling behoeft, kan men aan deze patiënt een preparaat, dat een farmaceutisch aanvaardbare inerte drager en als actief bestanddeel een voor wat betreft de cardiotonische werking doelmatige hoeveelheid van een 2-R-4,5-dihydro-4-R*-6-PY-3(2Ξ)-pyridazinon of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur, waarin R een lage alkylgroep is en 35 PY en R* de voor formule (1) gegeven definities bezitten, of R' een methyl-groep, R een waterstofatoom en PY een 4-pyridinylgroep is, oraal of paren-teraal in een vaste of vloeibare doseringsvorm toedienen.
De hier gebruikte naam "lage alkylgroep", bijvoorbeeld als een van de betekenissen voor R (formule (1)) of als substituent voor PY (formule (1)), 8102078 * * - 4 - betekent een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen en een onvertakte of vertakte keten, bijvoorbeeld methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, 2- butyl, isobutyl, n.hexyl en dergelijke.
Het hier gebruikte symbool PY, bijvoorbeeld als substituent op de 5 plaats 6 van de verbindingen met de formule (1), betekent een 4- of 3-pyridinylgroep of een 4- of 3-pyridinylgroep met 1 of 2 lage alkylgroepen als substituenten, bijvoorbeeld 2-methyl-4-pyridinyl, 2,6-dimethyl-4-pyri-dinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-methyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl (ook wel 2-methyl51pyridinyl genoemd), 2,3-dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-di-10 methyl-4-pyridinyl, 2-ethyl-4-pyridinyl, 2-isopropyl-4-pyridinyl, 2-n.butyl- 4-pyridiny 1, 2-n.hexyl-4-pyridinyl, 2,6-diethyl-4-pyridinyl2,6-diethyl- 3- pyridinyl, 2,6-diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-di-n.hexyl-4-pyridinyl, en dergelijke.
De hier gebruikte naam "lage hydroxyalkylgroep" als een van de beteke-15 nissen voor R in formule (1), betekent een hydroxyalkylgroep met 2-6 koolstofatomen, waarbij de hydroxygroep een vrije valentie (dat wil zeggen de binding met het overige deel van het molecuul) zich aan verschillende koolstofatomen bevinden, welke koolstofatomen een onvertakte of vertakte keten vormen; voorbeelden van lage hydroxyalkylgroepen zijn 2-hydroxyethyl, 20 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxy-l,1-dimethylethyl, 4-hydroxybuty1, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl en dergelijke.
De onderhavige verbindingen volgens formule (1) zijn zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van een additiezout met een zuur waarde-25 vol. De additiezouten met een zuur zijn eenvoudig een geschiktere vorm om toegepast te worden, en in de praktijk komt gebruik van de zoutvorm neer op gebruik van de base vorm. De zuren die kunnen worden toegepast voor het bereiden van de additiezouten zijn bij voorkeur die welke bij combinatie met de vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, dat wil zeggen 30 zouten waarvan de anionen betrekkelijk onschadelijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van farmaceutische doses van de zouten, zodat geen afbreuk wordt gedaan aan de gunstige cardiotonische eigenschappen van de vrije base door neveneffectie die kunnen worden toegeschreven aan de anionen. Volgens de uitvinding is het geschikt gebleken de vrije basevorm te 35 bereiden; men kan echter ook geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten toepassen, bijvoorbeeld die welke verkregen zijn uit een mineraal zuur zoals chloorwaterstof zuur, zwavelzuur, fosforzuur en sulfaminezuur; of een organisch zuur zoals azijnzuur, citroenzuur, melkzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p.tolueensulfon- 8102078 * * - 5 - zuur, cyclohexylsulfaminezuur, 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancarbonzuur (chinazuur) en dergelijke; de zouten van deze zuren zijn hydrochloriden, sulfaten, fosfaten, sulfamaten, acetaten, citraten, lactaten, tartraten, methaansulfonaten, ethaansulfonaten, benzeensulfonaten, p.tolueensulfonaten, 5 cyclohexylsulfamaten en 1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexaancafboxylaten.
De additiezouten van de basische verbinding met het zuur worden bereid door de vrije base op te lossen in een waterige oplossing of een waterige alcoholoplossing of een ander geschikt oplosmiddel wat het betreffende zuur .bevat, en het zout te isoleren door de oplossing in te dampen of door de 10 vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of verkregen kan worden door concentreren van de oplossing.
Ofschoon farmaceutisch aanvaardbare zouten van de basische verbinding de voorkeur verdienen, vallen alle additiezouten met een zuur binnen het 15 raam van de uitvinding. Alle additiezouten met een zuur zijn geschikt als bron van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zich slechts als tussenprodukt gewenst is, bijvoorbeeld wanneer het zout alleen voor zuiverings- of identificatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het zout gebruikt wordt als tussenverbinding bij de bereiding van een farma-20 ceutisch aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.
De molecuulstructuur van de verbindingen volgens formule (1) werd vastgesteld op basis van het infraroodspectrum, het kernmagnetisch resonan-tiespectrum en het massaspectrum, en de overeenkomst tussen de berekende en gevonden waarden bij de elementairanalyse.
25 De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen wordt hier onder nader beschreven.
De omzetting van 2-R'-4-oxo-4-PY-butaannitrile met een N-R-hydrazine-zout van een sterk anorganisch of organisch sulfonzuur ter bereiding van 2-R-4,5-dihydro-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinon wordt uitgevoerd door de reac-30 tiecomponenten op circa 65° - 120°C in een geschikt oplosmiddel te verhitten, bij voorkeur op circa 80° - 100°C in een mengsel van water en een lage alkanol. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd door 2-R'-4-oxo-4-PY-butaannitrile met hydrazine-sulfaat in waterige ethanol te refluxeren. Andere bruikbare N-R-hydrazinezouten zijn N-R-hydrazine-dihydrochloride, 35 N-R-hydrazine-dimethaansulfonaat en soortgelijke zouten die zijn afgeleid van fosforzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur en dergelijke zuren. Andere lage alkanolen die geschikt zijn als oplosmiddelen, zijn methanol, n.propanol, 2-propanol, n.butanol, 2-butanol en 2-methyl-n.propanol. Deze omzetting wordt in de onderstaande Voorbeelden A-l tot en met A-15 toege- 81 02 0 7 8 z ^ - 6 - licht.
De als tussenverbinding gebruikte 2-R'-4-oxo-4-PY-butaannitrilen zijn in het algemeen bekende verbindingen, zie bijvoorbeeld Stetter c.s., Chem. Ber. 107, 210 (1974); Leete c.s., J. Org. Chem. 37, 4466 (1972); en het 5 Amerikaanse octrooischrift 4.014.889, welke verbindingen volgens in het algemeen bekende methoden bereid worden. De bereiding van deze verbindingen wordt in de onderstaande Voorbeelden C-l tot en met C-6 toegelicht.
De omzetting van laag alkyl 2-R'-4-oxo-4-PY-butyraat of laag alkyl 21R'-4-(BN)-4-cyano-4-PY-butyraat met N-R-hydrazine ter bereiding van 10 2-R-4,5-dihydro-4-R"-6-PY-3(2H)-pyridazinon wordt uitgevoerd door de reac- tiecomponenten op circa 65° - 120°C in een geschikt oplosmiddel te verhitten, bij voorkeur op circa 80° - 100°C in een lage alkanol. De omzetting wordt bij voorkeur uitgevoerd door de reactiecomponenten in ethanol te refluxeren. Andere als oplosmiddelen geschikte lage alkanolen -zijn methanol, 15 n.butanol, 2-butanol en 2-methyl-n.propanol. Deze omzetting wordt in de onderstaande Voorbeelden A-16 tot en met A-24 toegelicht.
De laag alkyl 2-R'-4-oxo-4-PY-butyraten en/of de overeenkomstige zuren zijn in het algemeen bekende verbindingen [Wada c.s. J. Am, Chem. Soc. 76, 155 (1954)], die gemakkelijk kunnen worden verkregen door hydrolyse van de 20 bekende 2-R'-4-oxo-4-PY-butaannitrilen en verestering van de verkregen 2-R'-4-oxo-4-PY-bóterzuren.
De omzetting van 2-(BN)-2-PY-ethaannitrile (3) met laag alkyl 2-R'-2-etheencarboxylaat (4) ter bereiding van laag alkyl 2-R'-4-(BN)-4-cyano-4-PY-butyraat (2) wordt onder watervrije omstandigheden uitgevoerd door de 25 reactiecomponenten bij circa 25° - 60°C en bij voorkeur bij circa 30° - 50°C te mengen in een geschikt oplosmiddel in aanwezigheid van een basisch con-densatiemiddel. De reactie wordt geschikt uitgevoerd door de reactiecomponenten bij circa 30° - 50°C te mengen in droge tetrahydrofuran in aanwezigheid van een alkalimetaalhydroxide in methanol. Andere geschikte oplosmid-30 delen zijn andere lage alkanolen, bijvoorbeeld ethanol of isopropanol, dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, benzeen en dergelijke. Geschikte basische condensatiemiddelen zijn onder meer alkalimetaalhydroxi-den, bijvoorbeeld kalium- en natriumhydroxide, alkalimetaal-lage alkoxiden, bijvoorbeeld natriummethoxlde en kaliumethoxide, natriumhydride en derge-35 lijke.
De tussenverbindingen 2-(EN)-2-PY-ethaannitrilen (3) zijn algemeen bekende verbindingen, zie bijvoorbeeld Janssen c.s., J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed., 44, 465-467 (1955), en worden bereid volgens algemeen bekende methoden. De bereiding, van deze verbindingen is in de onderstaande Voor- 8102078 - 7 - beelden E-l tot en met E-5 toegelicht.
De omzetting van 'de tussenverbindingen 4,5-dihydro-2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinonen door omzetting met broom tot de overeenkomstige 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinonen, de 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinonen die worden ver-5 kregen door deze omzetting en de toepassing van de laatstgenoemde verbindingen, waarin R' waterstof is, als cardiotonische middelen, wordt beschreven in de bovengenoemde Nederlandse octrooiaanvrage 8004815. Deze omzetting en de hierdoor verkregen produkten worden hieronder toegelicht in Voorbeeld B-l voor een verbinding waarin R‘ waterstof is, en in de Voorbeelden B-2 10 tot en met B-9 voor verbindingen waarin R' een methylgroep is. De uitvinding wordt nader toegelicht in de onderstaande, niet-beperkende voorbeelden.
A. 4,5-Dihydro-2-R-4-R1-6-PY-3(2H)-pyridazinonen A-l. 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon - Aan 15 een hete oplossing van 25,6 g N-methylhydrazine-dihydrochloride, 400 ml absolute ethanol en 70 ml water voegde men onder roeren 32 g 4-oxo-4-(4-pyridinyDbutaannitrile toe; het verkregen reactiemengsel werd gedurende een nacht (circa 15 uren) gerefluxeerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd; de verkregen vaste stof werd herkristalliseerd 20 uit ethanol en gedurende een nacht bij 65°C in een vacuümoven gedroogd, onder verkrijging van 10,5 g 4,5-dihydro-2-methy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in de vorm van het monohydrochloride, dat onder ontleding bij 219° - 225°C smolt.
Additiezouten vam 4,5-dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyrida-25 zinon met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 4,5-di-hydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstof, methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen zout (resp.
30 het hydrochloride, methaansulfonaat of sulfaat) te verzamelen. Ook wordt het additiezout van 4,5-dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon met melkzuur of chloorwaterstof geschikt bereid in waterige oplossing door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden 4,5-dihydro-2-methyl- 6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en melkzuur of chloorwaterstof toe te 35 voegen.
Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van N-methylhydrazine-dihydrochloride een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende N-R-hydrazine-dihydrochloride of een ander zout van een sterk anorganisch of organisch sulfonzuur gebruikt, verkrijgt 81 0 2 0 7 8 - 8 - men de overeenkomstige 4,5-dihydro-2-R-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinonen (of zouten hiervan) van Voorbeelden A-2 tot en met A-10.
A-2. 2-Ethyl-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-3. 4,5-Dihydro-2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
5 A-4. 4,5-Dihydro-2-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-5. 4,5-Dihydro-2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-6. 2-n.Hexyl-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-7. 2-(2-Hydroxyethyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazi non.
10 A-9. 2-(3-Hydroxypropyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazi non.
A-10. 2-(4-Hydroxybutyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
Volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter 15 in plaats van 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butaannitrile een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 4-oxo-4-PY-butaannitrile gebruikt, verkrijgt men de 4,5-dihydro-6-PY-2-methyl-3(2H)-pyridazinonen van Voorbeelden A-11 tot en met A-15..
A-ll. 4/5-Dihydro-2-methyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
20 A-12. 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-13. 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(5-methy1-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-14. 2-Ethyl-6-(3-ethyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-2-methyl-3(2H)-pyridazinon.
A-15. 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyrida-25 zinon.
A-16. 4,5-Pihydro-2,4-dimethyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon -Een mengsel van 16 g methyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-morfoliny1)-4-(4-pyridi-nyDbutyraat, 30 ml N-methylhydrazine en 220 ml absolute ethanol werd gedurende circa 17 uren onder roeren gerefluxeerd. De ethanol werd onder ver-30 laagde druk afgedestilleerd en men bracht het resterende olie-achtige materiaal op een silicagelkolom (hoogte 7 cm en diameter 15 cm) in een grote trechter van gesinterd glas en elueerde met een mengsel van ether en n.hexaan met een volumeverhouding van 50:50. Verdamping van de eluaten die blijkens analyse door dunnelaag-chromatografie (volumeverhouding CHCl^ : 35 CH^OH : i.C.jH7NH2/90 % : 5 % : 5 %) het grootste deel van het produkt bevatten, gaf vast produkt, dat werd herkristalliseerd uit ether-n.hexaan en bij 50°C onder verlaagde druk gedroogd, onder verkrijging van 3,0 g 4,5-di-hydro-2,4-dimethyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon, smeltpunt 71° - 81°C.
Additiezouten van 4,5-dihydro-2,4-dimethyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyri- 8102078 Φ Λ - 9 - dazinon met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 4,5-dihydro-2,4-dimethy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in. circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstof, methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2-3, 5 het mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen zout (hydrochloride, methaansulfonaat of sulfaat) te verzamelen. Ook kan het additiezout van 4,5-dihydro-2,4-dimethy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon met melkzuur of chloorwaterstof geschikt bereid worden in waterige oplossing door onder roeren aan water molairequivalente hoeveelheden 4,5-10 dihydro-2,4-dimethy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.
Volgens de in Voorbeeld A-16 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van methyl 4-cyano-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)-2-methylbuty-raat en N-methylhydrazine molairequivalente hoeveelheden van het betreffen-15 de laag alkyl 4-cyano-4-(BN)-4-PY-2-methylbutyraat en het betreffende N-R-hydrazine gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 4,5-dihydro-4-methyl-6-PY-2-R-3(2H)-pyridazinonen van Voorbeelden A-17 tot en met A-23.
A-17. 4,5-Dihydro-2,4-dimethy1-6-(3-pyridinyl)-(3(2H)-pyridazinon. .
A-18. 2-Ethyl-4,5-dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. 20 A-19. 4,5-Dihydro-4-methyl-2-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazi non.
A—20. 4,5-Dihydro-2-isopropyl-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-21. 2-(n.Butyl-4,5-dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyrida- 25 zinon.
A-22. 2-Ethyl-6-(3-ethy1-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-4-methyl-3(2H)-pyridazinon.
A-23. 4,5-Dihydro-2-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)- pyridazinon.
30 Volgens de in Voorbeeld A-16 beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van methyl 4-cyano-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)-2-methyl-butyraat een molairequivalente hoeveelheid methyl 2-methyl-4-oxo-4-(4-pyridinyl) butyraat gebruikt, verkrijgt men 4,5-dihydro-2,4-dimethy1-6-(4-pyridinyl) -3(2H)-pyridazinon. Deze zelfde verbinding kan ook verkregen worden 35 volgens de in Voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 4-oxo-4-(4-pyridinyl)butaannitrile een molairequivalente hoeveelheid 2-methyl-4-oxo-4-(4-pyridinyl)butaannitrile gebruikt.
A-24. 4,5-Dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon - Een meng sel van 15 g methyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)buty-40 raat, 26 ml 85 % hydrazine-hydraat en 220 ml absolute ethanol werd gedurende 81 02 0 7 8 - 10 - circa 17 uren onder roeren gerefluxeerd; het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het achterblijvende kristallijne residu werd herkristalliseerd uit ethylacetaat, bij 90°C gedroogd en gecombineerd met een ander monster van dezelfde verbinding die bereid werd volgens dezelfde 5 werkwijze, waarbij werd uitgegaan van 11 g methyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)butyraat en het produkt werd herkristalliseerd uit acetonitrile. De bij elkaar gevoegde monsters werden herkristalliseerd uit isopropanol onder toepassing van ontkleurende houtskool en bij 120 °C gedroogd, onder verkrijging van 10 g 4,5-dihydro-4-methy1-6-(4-pyridinyl)-10 3(2H)-pyridazinon, smeltpunt 184° - 185°C, welke verbinding tautomeer is met 4,5-dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol.
Additiezouten van 4,5-dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazi-non met zuren worden geschikt bereid volgens dezelfde werkwijze als beschreven in Voorbeeld A-l. Volgens de in Voorbeeld A-24 beschreven werkwijze, 15 waarbij men echter in plaats van methyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)- 4-(4-pyridinyl)butyraat een molairequivalente hoeveelheid van het betref- . fende laag alkyl (bij voorkeur methyl of ethyl) 4-cyano-2-methyl-4-(BN)-4-(4-pyridinyl)butyraat (waarin BN 1-piperidinyl of 1-pyrrolidinyl is) gebruikt, verkrijgt men 4,5-dihydro-4-methy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazi-- 20 non.
B-l. 2-Methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon - Aan een warme oplossing van 28 g 4,5-dihydro-2-methy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon-monohydro-chloride en 140 ml azijnzuur voegde men onder roeren 100 ml broom toe; het verkregen reactiemengsel werd gedurende een nacht gerefluxeerd, waarna men 25 het tot kamertemperatuur liet afkoelen. De afgescheiden vaste stof werd verzameld en geroerd met 150 ml water; aan het waterige mengsel werd natrium-bisulfiet toegevoegd totdat geen belletjes meer werden gevormd. Aan de verkregen lichtgele oplossing werd voldoende vast natriumbicarbonaat toegevoegd om de oplossing mild basisch ten opzichte van lakmoes te maken; het 30 verkregen mengsel werd geëxtraheerd met chloroform. Het chloroformextract werd onder verlaagde druk verwarmd ter verwijdering van het oplosmiddel; de verkregen vaste stof werd herkristalliseerd uit methanol-ether en gedurende een nacht bij 60°C in een vacuumoven gedroogd, onder verkrijging van 15 g 2-methy 1-6-(4-pyridinyl)-3 (2H) -pyridazinon, smeltpunt 175° - 185°C.
35 Additiezouten van 2-methy1-6-(4-pyridinylB-3(2H)-pyridazinon met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g 2-methy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in circa 20 ml waterige methanol het betreffende zuur (bijvoorbeeld chloorwaterstof, methaansulfonzuur of zwavelzuur) toe te voegen tot een pH van circa 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke 8102078 - 11 - indamping en het neergeslagen zout (hydrochloride, methaansulfonaat of sulfaat) te verzamelen. Ook wordt het additiezout van 2-methyl-6-(4-pyri-dinyl)-3(2H)-pyridazinon met melkzuur of chloorwaterstof geschikt bereid in waterige oplossing door onder roeren aan water molairequivalente hoe-5 veelheden 2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.
Volgens de in Voorbeeld B-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 4,5-dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon of het monohydrochloride hiervan een molairequivalente hoeveelheid van het 10 betreffende 4,5-dihydro-2-R-4-R'-6-PY-pyridazinon of het monohydrochloride-zout hiervan gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2-R-4-R'-6-PY-3(2H)-pyridazinonen van Voorbeelden B-2 tot en met B-9.
B-2. 2,4-Dimethyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H) -pyridazinon.
B-3. 2,4-Dimethyl-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
15 B—4. 2-Ethyl-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-5. 4-Methyl-2-n.propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-6. 2-Isopropyl-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-7. 2-(n.Butyl)-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-8. 2-Ethyl-6-(3-ethyl-4-oyridinyl)-4-methyl-3(2H)-pyridazinon.
20 B-9. 2-(2-Hydroxyethy1)-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
C. 4-Oxo-4-PY-butaannitrilen C—1. 4-0XO-4-(4-pyridinyl)butaannitrlle - Aan een mengsel van 29,4 g natriumcyanide en 500 ml acetonitrile werd na 10 minuten roeren een oplossing van 64,2 g 4-pyridinecarboxaldehyde in 500 ml acetonitrile in verloop 25 van 3 uren onder roeren druppelsgewijs toegevoegd; het verkregen mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan het mengsel werd onder roeren in verloop van 1 uur langzaam een oplossing van 24,5 g acrylonitrile in 200 ml acetonitrile toegevoegd; het verkregen reactiemengsel werd gedurende een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel 30 werd onder verlaagde druk bij een temperatuur van ten hoogste 54°C van oplosmiddel bevrijd. Het half-vaste residu werd afgekoeld en goed gemengd met 400 ml chloroform. De chloroform werd onder verlaagde druk bij een temperatuur van ten hoogste 50°C afgedestilleerd en het achterblijvende olieachtige residu geëxtraheerd met drie porties tolueen van 200 ml. De oplos-35 sing in tolueen werd gefiltreerd door diatomeeënaarde en het filtraat beneden 50°C onder verlaagde druk afgedestilleerd ter verwijdering van het tolueen. Het residu kristalliseerde bij afkoelen. Een geringe hoeveelheid monster werd bewaard en de rest opgelost in 50 ml warme isopropanol. De oplossing werd afgekoeld en vervolgens langzaam verdund met 125 ml ether, 8102078 * *< - 12 - afgekoeld en geënt met een kristal dat verkregen was uit de bovengenoemde geringe hoeveelheid monster. Het afgescheiden kristallijne produkt werd verzameld, gewassen met 25 ml van een mengsel van isopropanol en ether (volumeverhouding 1:3) en aan de lucht gedroogd, onder verkrijging van 5 52,1 g 4-OXO-4-(4-pyridinyl)butaannitrile, smeltpunt 53,5° - 55°C.
Volgens de in Voorbeëld C-l beschreven werkwijze, waarbij men echter in plaats van 4-pyridinecarboxaldehyde een molairequivalente hoeveelheid van het betreffende 4- of 3-PY-carboxaldehyde gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 4-oxo-4-PY-butaannitrilen van Voorbeelden C-2 tot en met 10 c“6· C-2.. 4-0XO-4- (3-pyridinyl)butaannitrile.
C-3. 4-(2-Methyl-3-pyridinyl(-4-oxobutaannitrile.
C-4. 4-(5-Methyl-3-pyridinyl)-4-oxobutaannitrile.
C-5. 4-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-4-oxobutaannitrile.
15 C-6. 4-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxöbutaannitrile.
Volgens de in Voorbeeld C-l beschreven werkwijze, waarbij men echter i.p.v. acrylonitrile een molairequivalente hoeveelheid methacrylonitrile gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige verbinding van Voorbeeld C-7.
C-7. 2-Methyl-4-oxo-4-(4-pyridinyl)butanitrile.
20 33. Laag alkyl 4-(BN)-4-cyano-4-PY-2-R'-butyraten.
v D-l. Methyl-4-cyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridlnyl)butyraat - Aan een mengsel van 16 g 2-(4-morfolinyl)-2-(4-pyridinyl)ethanitrile en 150 ml tetrahydrofuran in een kolf, die voorzien was van een roerder en een droogbuis, bracht men onder roeren 6 ml 30 %'s kaliumhydroxide in 25 methanol, gevolgd door 8,5 g methylmethacrylaat. Binnen 30 minuten trad een exotherme reaktie op en begon zich een witte vaste stof af te scheiden. Het reaktiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd, waarna men het gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. Het reaktiemengsel werd geconcentreerd door verhitting onder verlaagde druk ter verwijdering van oplos-30 middel; het achterblijvende residu werd getritureerd met absolute ether (circa 600 ml) en gefiltreerd. Het filtraat werd. geconcentreerd tot een volume van circa 50 ml, afgekoeld/ behandeld met 50 ml n.hexaan en gekoeld. Het afgescheiden produkt werd verzameld en bij 70° C gedroogd, onder verkrijging van 11 g methyl 4-rcyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl) -35 butyraat, smeltpunt 93°-94° C.
Additiezouten van methyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl) butyraat met zuren worden geschikt bereid door aan een mengsel van 1 g methyl 4-cyano-2methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)butyraat in carca 20 ml waterige methanol het betreffende zuur, bijv. chloorwaterstof, 81 0 2 0 7 8 - 13 - methaansulfonzuur of zwavelzuur, toe te voegen tot een pH van circa 2-3, het mengsel af te koelen na gedeeltelijke indamping en het neergeslagen zout (hydrochloride, methaansulfonaat of sulfaat) te verzamelen. Ook kan het additiezout van methyl 4-cyano-2-methyl 4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridi-5 nyUbutyraat met melkzuur of chloorwaterstof geschikt bereid worden in waterige oplossing door onder roeren aan water molair equivalente hoeveelheden methyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)butyraat en melkzuur of chloorwaterstof toe te voegen.
Volgens de in Voorbeeld D-l beschreven werkwijze, waarbij men echter 10 i.p.v. 2-(4-morfolinyl) -2-(4-pyridinylfetfaaannitrile en methylmethacrylaat molairequivalente hoeveelheden van het betreffende 2- (BN) -2-PY-ethaannitrile en het betreffende laag alkylmethacrylaat gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige laag alkyl 4-cyano-2-methyl-2-(BN)-4-PY-butyraten van Voorbeelden D-2 t/m D-6.
15 D-2. Methyl 4-cyano-2-methyl-4-(l-piperidinyl)-4-(4-pyridinyl)butyraat.
D-3. Methyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-piperidinyl)-4-(1-pyrrolidinyl)buty- raat.
D-4. Methyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(3-pyridinyl)butyraat.
D-5. Ethyl 4-cyano-2-methyl-4-(4-morfolinyl)-4-(4-pyridinyl)butyraat.
20 D-6. n.Propyl 4-cyano-4~(3-ethyl-4-pyridinyl)-2-methyl-4-(4-morfolinyl)- butyraat.
E. 2-(BN)-2-PY-ethaaini tfilerr Deze algemeen bekende verbindingen kunnen bereid worden door omzetting van een cyclisch amine met de formule BN-H en een alkalimetaalcyanide met een PY-aldehyde-bisulfietcomplex volgens Janssen 25 c.s. [J.A.Pharm.Assoc., Sci. Ed. 44, 465-467 (1955)] of volgens de in het onderstaande Voorbeeld E-l beschreven alternatieve werkwijze.
E-l. 2- (4-Morfolinyl) -2- (4-pyridinyl) ethaannitrile - Een mengsel van 72 g 4-pyridinecarboxaldehyde, 140 g morfoline, 152 g p.tolueensulfonzuur en 800 ml tetrahydrofuran werd gedurende 2 uren onder roeren gerefluxeerd, 30 waarna men het mengsel tot kamertemperatuur liet afkoelen. Aan het reaktie-mengsel voegde men onder roeren 64 g kaliumcyanide in 20 ml water toe; het verkregen reaktiemengsel werd gedurende 2 uren gerefluxeerd, waarna men het gedurende een nacht bij kamertemperatuur liet staan. Het reaktiemengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk verhit ter verwijdering 35 van het oplosmiddel. Aan het verkregen gomachtige residu werden 800 ml chloroform en circa 300 ml verzadigde natriumchloride-oplossing toegevoegd.
Het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd en vervolgens gefiltreerd. Het heterogene filtraat werd overgebracht in een scheitrechter en goed geschud; de chloroformlaag werd afgescheiden en onder verlaagde druk verhit ter ver- 81 02 0 7 8 > ~ - 14 - wijdering van het chloroform. Het residu werd gekookt met circa 300 ml water, afgekoeld en geënt waardoor zich lichtgele kristallen afscheidden.
Het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd tot een volume van circa 60 ml en men verkreeg een tweede hoeveelheid lichtgele kristallen.
5 De bij elkaar gevoegde opbrengsten gele kristallen werden eerst bij 100 mm
Hg en 25° C in een vacuumoven en vervolgens gedurende 100 uren boven P„0_ 2 5 gedroogd, onder verkrijging van 40 g 2-(4-morfolinyl)-2-(4-pyridinyl)ethaanni-trile, smeltpunt 65°-65° C.
Volgens de in Voorbeeld E-l beschreven werkwijze, waarbij men molair-10 equivalente hoeveelheden van het betreffende pyridinecarboxaldehyde en amine (BN-H) i.p.v. 4-pyridinecarboxaldehyde en morfoline gebruikt, verkrijgt men de overeenkomstige 2-(BN)-2-PY-ethaannitrilen vaan Voorbeelden E-2 t/m E-5.
E-2. 2-(4-Pyridinyl)-2-(1-pyrrolidinyl)ethaannitrile.
15 E-3. 2-(1-Piperidinyl)-2-(4-pyridinyl)ethaannitrile.
E-4. 2-(3-Ethyl-4-pyridinyl)-2-(4-morfolinyl)ethaannitrile.
E-5. 2- (5-Methyl-3-pyridinyl)-2-(4-morfolinyl)ethaannitrile.
De geschiktheid van de verbindingen van formule (1) en de zouten hiervan als cardiotonische middelen, blijkt uit hun werkzaamheid bij farmaco-20 logische standaardbeproevingsmethoden; zo veroorzaken deze verbindingen bijv. een aanzienlijke toename in de contractiekracht van de geïsoleerde hartboezems en papillairspier van katten en een aanzienlijke toename in de hart-contractiekracht bij verdoofde honden met geringe of minimale veranderingen in de hartslag en de bloeddruk. Gedetailleerde beschrijvingen 25 van deze beproevingsmethoden worden gegeven in de het Amerikaanse octrooi-schrift 4.072.746.
Bij onderzoek volgens de proef met geïsoleerde hartboezems en papillair-. spier van katten, bleken de verbindingen volgens formule (1) en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren in doses van 10, 30, 100 en/of 30 300 jig/ml een aanzienlijke toename, d. ,w.z. meer dan 25 %, in de papillair-spierkracht, en een aanzienlijke toename, d.w.z. meer dan 25 %, in de contractiekracht van de rechterhartboezem te veroorzaken^ terwijl een geringere toename (ongeveer 1/3 of minder van het percentage toename in de contractiekracht van de rechterhartboezem of de papillairspierkracht) in de contractie-35 snelheid van de rechterhartboezem werd veroorzaakt. Bij onderzoek volgens deze beproevingsmethode bleek bijv. de verbinding van Voorbeeld A-l, 4,5-dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in de vorm van het monohydrochloride, in doses van 10, 30 en 100 ^tg/ml een toename van 35—71 % in de papillairspierkracht en/of de contractiekracht van de rechterhart- 8102078 - 15 - boezem te verzoorzaken; bij onderzoek volgens een vergelijkbare beproevings-methode met de geïsoleerde hartboezems en papillairspier van guinese biggetjes bleek de verbinding van Voorbeeld A-16, 4,5-dihydro-2,4-dimethyl-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon in een dosis van 100 y.g/m.1 een toename in 5 de papillairspierkracht van 75 % en een toename in de contract!ekracht van de rechterhartboezem van 63 % te veroorzaken. 4,5-Dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2h)-pyridazinon (Voorbeeld A-24) bleek in een hoeveelheid van 100 jig/ml een toename van 139 % in de papillairspierkracht en een toename van 86 % in de contractiekracht van de rechterhartboezem en in een hoeveel-10 heid van 30^ug/ml een toename in de papillairspierkracht van 45 % te veroorzaken.
In de praktijk worden de verbindingen volgens formule (1) en de zouten hiervan, waarin R een lage alkylgroep is, normaliter oraal of paren-teraal in een grote verscheidenheid van doseringsvormen toegediend.
15 Vaste preparaten voor orale toediening zijn ondermeer geperste tablet ten, pillen, poeders en korrels. In deze vaste preparaten wordt ten minste één van de aktieve verbindingen gemengd met ten minste één inert verdun-ningsmiddel zoals zetmeel, calciumcarbonaat, saccharose of lactose. Deze preparaten kunnen naast inerte verdunningsmiddelen ook andere materialen 20 bevatten, zoals smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, talk e.d.
Parenteraal toe te dienen preparaten volgens de uitvinding zijn ondermeer steriele waterige, waterige-organische en organische oplossingen, suspensies en emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspendeer-media zijn propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën zoals 25 olijfolie, en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeermiddelen.
De onderhavige preparten kunnen gesteriliseerd worden, bijv. door filtreren door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten 30 steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting. De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste materialen die direct vóór het gebruikt kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injecteerbaar medium.
Het percentage aktieve komponent in het preparaat en de methode voor 35 het verhogen van de hartcontractie kunnen gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosis. De aan een bepaalde patiënt toegediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de grootte, bouw en konditie van de patiënt, de werkzaamheid van de betreffende aktieve komponent de respons van de patiënt. Een doel- 81 020 78 - 16 - > *«*
Q
matige dosis van de aktieve komponent kan dus door de behandelende geneesheer bepaald worden op grond van de hierboven genoemde faktoren.
8102078
Claims (7)
- 2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R een methyl- of ethylgroep is.
- 3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, waarin PY een 4- of 3-pyridinyl-10 groep is. 4. 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren. 5. 4,5-Dihydro-4-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon en farmaceutisch aanvaardbare additiezouten hiervan met zuren.
- 6. Werkwijze ter bereiding van nieuwe pyridazinonen, met het kenmerk dat men een verbinding volgens formule (1), waarin de verschillende symbolen de in conclusie 1 gegeven betekenissen bezitten, of een additiezout hiervan met een zuur bereidt door omzetting van een 2-R'-4-oxo-4-PY-butaannitrile, laag alkyl 2-R'-4-oxo-4-PY-butyraat of laag alkyl 2-r'-4-(BN)-4-cyano-4-
- 20 PY-butyraat met N-R-hydrazine of een zout hiervan met een sterk anorganisch zuur of organisch sulfonzuur, en desgewenst omzetting van een verkregen vrije base in een additiezout hiervan met een zuur, waarbij BN een· 4-morfo-linyl-, ,1-piper idinyl- of 1-pyrrolidinylgroep voorstelt. 7. werkwijze volgens conclusie o, met het kenmerk dat men een 2-R-4-oxo-
- 2-R'-4-PY-butaannitrile en een N-R-hydrazinezout van een organisch sulf onzuur 25 met elkaar omzet.
- 8. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk dat men methyl 2-R'-4-(l-morfolinyl)-4-cyano-4-PY-butyraat of methyl 2-R*-4-oxo-4-PY-butyraat omzet met N-R-hydrazine.
- 9. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen 30 van het hart, bevattende een farmaceutisch aanvaardbare, inerte drager en een aktief bestanddeel, met het kenmerk dat het preparaat als aktief bestanddeel een doelmatige hoeveelheid van een verbinding volgens formule (1), waarin R een lage alkylgroep is, of een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur of de verbinding van conclusie 5 of een farma-35 ceutisch aanvaardbaar additiezout hiervan met een zuur bevat. 8102078 LS 874-214 Ned. - Bijlage 4 Sterling Drug ïnc. te New York, New York, Verenigde Staten van Amerika ' j. PY—Λ 3>=D ê (1) \ V N-N } R SCH3 yCH3 PY—/ \—GH PY_/ \—Ω /( Ns N-N N N-H (1B) (IA) 8102078
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14456480A | 1980-04-28 | 1980-04-28 | |
| US14456480 | 1980-04-28 | ||
| US06/243,472 US4337253A (en) | 1980-04-28 | 1981-03-13 | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic |
| US24347281 | 1981-03-13 | ||
| US24508681 | 1981-03-18 | ||
| US06/245,086 US4486431A (en) | 1981-01-14 | 1981-03-18 | Cardiotonic use of 4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8102078A true NL8102078A (nl) | 1981-11-16 |
Family
ID=27386124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8102078A NL8102078A (nl) | 1980-04-28 | 1981-04-28 | Nieuwe pyridazinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinonderivaten bevatten. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | ATA190481A (nl) |
| DE (1) | DE3116791A1 (nl) |
| DK (1) | DK186781A (nl) |
| ES (1) | ES501666A0 (nl) |
| FR (1) | FR2481282A1 (nl) |
| GB (1) | GB2076807B (nl) |
| IL (1) | IL62679A0 (nl) |
| IT (1) | IT1137465B (nl) |
| LU (1) | LU83320A1 (nl) |
| NL (1) | NL8102078A (nl) |
| NO (1) | NO811421L (nl) |
| NZ (1) | NZ196889A (nl) |
| PH (1) | PH16845A (nl) |
| PT (1) | PT72936B (nl) |
| SE (1) | SE8102661L (nl) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4304777A (en) * | 1979-08-30 | 1981-12-08 | Sterling Drug Inc. | 6-(Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics |
-
1981
- 1981-04-17 IL IL62679A patent/IL62679A0/xx unknown
- 1981-04-22 NZ NZ196889A patent/NZ196889A/en unknown
- 1981-04-23 GB GB8112639A patent/GB2076807B/en not_active Expired
- 1981-04-24 FR FR8108252A patent/FR2481282A1/fr not_active Withdrawn
- 1981-04-27 DK DK186781A patent/DK186781A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-04-27 SE SE8102661A patent/SE8102661L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-04-27 NO NO811421A patent/NO811421L/no unknown
- 1981-04-27 ES ES501666A patent/ES501666A0/es active Granted
- 1981-04-27 PT PT72936A patent/PT72936B/pt unknown
- 1981-04-27 IT IT21384/81A patent/IT1137465B/it active
- 1981-04-27 PH PH25564A patent/PH16845A/en unknown
- 1981-04-28 NL NL8102078A patent/NL8102078A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-04-28 AT AT811904A patent/ATA190481A/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-28 DE DE19813116791 patent/DE3116791A1/de not_active Withdrawn
- 1981-04-28 LU LU83320A patent/LU83320A1/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT72936B (en) | 1982-04-12 |
| GB2076807A (en) | 1981-12-09 |
| ATA190481A (de) | 1983-12-15 |
| NZ196889A (en) | 1984-04-27 |
| DK186781A (da) | 1981-10-29 |
| IL62679A0 (en) | 1981-06-29 |
| ES8203880A1 (es) | 1982-04-01 |
| SE8102661L (sv) | 1981-10-29 |
| NO811421L (no) | 1981-10-29 |
| ES501666A0 (es) | 1982-04-01 |
| PH16845A (en) | 1984-03-19 |
| GB2076807B (en) | 1984-03-14 |
| LU83320A1 (fr) | 1981-12-01 |
| IT8121384A0 (it) | 1981-04-27 |
| FR2481282A1 (fr) | 1981-10-30 |
| IT1137465B (it) | 1986-09-10 |
| DE3116791A1 (de) | 1982-04-15 |
| PT72936A (en) | 1981-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002363174B2 (en) | Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors | |
| EP1442024B1 (en) | AMINOBENZAMIDE DERIVATIVES AS GLYCOGEN SYNTHASE KINASE 3$g(b) INHIBITORS | |
| EP1087963B1 (en) | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 | |
| KR100441073B1 (ko) | 치환된아자-및디아자시클로헵탄및시클로옥탄화합물및그의용도 | |
| JP2006518381A (ja) | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール | |
| WO2003037891A1 (en) | Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors) | |
| AU2002363176A1 (en) | Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors) | |
| CA2345065A1 (en) | Pyrimidone derivatives | |
| AU2002363177A1 (en) | Aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors | |
| JPS59501409A (ja) | ピリドン化合物 | |
| NL8004815A (nl) | Nieuwe pyridazinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinonderivaten bevatten. | |
| JP2008516902A (ja) | 壊死又はアポトーシスによって生じた組織損傷又は疾患の治療におけるポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としての３，６−置換された５−アリールアミノ−１ｈ−ピリジン−２−オン誘導体及び関連化合物 | |
| NL8101455A (nl) | Nieuwe imidazopyridinen en werkwijze ter bereiding hiervan, alsmede cariotonische preparaten. | |
| JPS6172781A (ja) | 新規なイミダゾール基含有３，４‐ジヒドロ‐２（１ｈ）‐ピリドン類および２（１ｈ）‐ピリドン類 | |
| NZ208817A (en) | (pyridinyl-2-pyrimidinyl)-urea derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NL8101217A (nl) | Nieuwe pyrazolopyridinederivaten en cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten. | |
| NL8102078A (nl) | Nieuwe pyridazinonderivaten, werkwijze ter bereiding hiervan, en farmaceutische preparaten die de pyridazinonderivaten bevatten. | |
| JPS60501952A (ja) | 強心剤として有用なピリジニル−２−ピリミジンアミン類およびそれらの製造方法 | |
| US4337253A (en) | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic | |
| NL8006658A (nl) | Nieuwe pyridazinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en farmaceutische preparaten die de pyridazinederivaten bevatten. | |
| NL8006824A (nl) | Nieuwe pyridinonderivaten, alsmede farmaceutische preparaten. | |
| JP2000154139A (ja) | 縮環ピラジン誘導体 | |
| NL8102077A (nl) | Nieuwe pyridazinonen, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten. | |
| NL8101269A (nl) | Nieuwe pyrazolopyridinonen en pyridinylnicotinaten, alsmede cardiotonische preparaten die deze verbindingen bevatten. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |