NL8005514A

NL8005514A - N-lager alkyl-3-fenoxy-1-azetidinecarboxamiden.

Info

Publication number: NL8005514A
Application number: NL8005514A
Authority: NL
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1978-04-18
Filing date: 1980-10-06
Publication date: 1982-05-03
Also published as: FR2491467B1; JPS643185B2; FR2491467A1; JPS5764665A; NL191314B; GB2084993A; BE885549A; NL191314C; US4226861A; DE3037770C2; CH645352A5; GB2084993B; DE3037770A1; CA1161853A

Description

e * VO 1102 i N-laag — alkyl-3-fenoxy-l-azetidinecarboxamiden.

De uitvinding betreft bepaalde nieuwe heterocyclische verbindingen en meer in het bijzonder N-laag alkyl-3-fenoxy-l-azeti-dinecarboxamiden, preparaten daarvan en werkwijzei voor het bereiden en gebruiken van deze verbindingen..

5 N-laag alkyl-3-fenoxy-l-azetidinecarboxamiden zijn niet eer der in de literatuur beschreven.

De uitvinding betreft in het bijzonder nieuwe N-laag alkyl- 3-fenoxy-l-azetidinecarbaxamiden met de formule 1 van het formuleblad, waarin R laag alkyl en waterstof, aminocarbonvl of triflu-10 ormethyl voorstellen.

De verbindingen met formule 1 zijn bijzonder bruikbaar vanwege hun farmacologische activiteit op het centrale zenuwstelsel.

In het bijzonder bezitten de nieuwe verbindingen met de formule 1 een anticonvulsieve activiteit.

15 Deze anticonvulsieve activiteiten werden bepaald onder toe passing van groepen van vijf volwassen vrouwelijke muizen. Deze muizen kregen 50 en 150 mg per kg intraperitoneaal van een proefgeness-middel 30 minuten voor een elektrische of chemische prikkeling.

- De dieren werden elektrisch geprikkeld door elektroden op 20 hun cornea’s aan te brengen en een elektrische prikkeling (60 Hz, 5 msec pulsbreedte, 34 mA-intensiteit] gedurende 0,2 seconden toe te passen via een Grass-stimulator, een constante stroomeenheid en een Hunter Timer.Het achterwege blijven van tonische vlagen na afbreken van de stimuli werd beschouwd als een bescherming van het 25 betreffende dier. Het aantal dieren, beschermd tegen tonische vla gen bij elke dosis werd bepaald.

Voor chemische prikkeling kreeg elk dier een convulsieve dosis van 120 mg per kg i.p. pentyleentetrazool. Een volledige onderdrukking van tonische vlagen of verhindering van de dood van hst 30 dier gedurende het volgende uur werd beschouwd als bescherming van het betreffende dier.

8005514 - 2 -

De uitvinding betreft derhalve een aantal nieuwe N-laag al-kyl-3-fenoxy-l-azetidinecarboxamiden, preparaten daarvan en werk-wijzsivoor het bereiden en gebruiken van deze verbindingen. Tevens betreft de uitvinding nieuwe N-laag alkyl-3-fenoxy-l-azetidinecar-5 boxamiden met een activiteit op het centrale zenuwstelsel. Verdere doeleinden van de uitvinding zullen duidelijk zijn voor deskundigen en volgen uit het onderstaande.

In de weergegeven formule 1 en ook verder in deze beschrijving hebben de gebruikte uitdrukkingen de volgende betekenis. De 10 uitdrukking "laag alkyl” omvat alkylgroepen met 1-6 koolstofato men en omvat groepen als methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl en hexyl. Laag alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen genieten de voorkeur.

De uitdrukking "fenoxy” als hier gebruikt, omvat de ongesub-15 stitueerde fenoxygroep en monogesubstitueerde fenoxygroepen, waar in de substituent een aminocarb'onyl- of een trifluonnethylgroep is.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen gemakkelijk worden bereid door een passend 3-fenoxyazetidine met de formule 2, waarin de boven weergegeven betekenis bezit, in contact te bren-20 gen met een passend isocyanaat met de formule RNCO, waarin R de boven weergegeven betekenis bezit. Deze reactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een watervrij aprotisch oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen of xyleen . Benzeen is het voorkeursoplosmiddel.

De reactietemperatuur kan variëren van ca. 5 tot 20°C en de tijd 25 kan variëren van ca. 30 minuten tot ongeveer 24 uren.

De gebruikte 3-fenoxyaze tbidinen zijn nieuwe verbindingen en genoemd in de samenhangende Amerikaanse octrooiaanvrage Serial 086.487 van 14 maart 1978.

De volgende voorbeelden beschrijven in detail methoden die 30 zijn toegepast voor hun bereiding. Het zal deskundigen duidelijk zijn, dat modificaties kunnen worden toegepast zonder van het doel en de strekking van de beschrijving af te wijken.

Voorbeeld I

N-methyl-3-fenoxy-l-azetidinecarboxamide.

35 10,5 g (0,043 mol) van het methaansulfonaat van 3-fenoxy- 3 3 azetidine werd verdeeld tussen 50 cm benzeen en 25 cm verdunde 8005514 * - 3 - natronloog. De benzeenlaag werd met calciumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat werd behandeld met 2,6 g CO,043 mol] methyl-isocyanaat en deze oplossing 18 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het verkregen mengsel werd bij verminderde druk geconcentreerd en 5 het residu gekristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat/isopro- pylether tot 1,2 g i14%3 van het titelprodukt met een smeltpunt van 139 - 141°C.

Analyse: berekend voor ^21^14^2¾ *' ^ ®4,06, H 6,84, N 13,58%} 10 gevonden : C 63,85, H 6,81, N 13,49%.

Voorbeeld II

N-methyl-3-(2-aminocarbonylfenoxy]-l-azetidinecarboxamide.

Aan 8,0 g CO,028 mol] 2-(3~azetidinyloxy]benzamide in 100 3 cm watervrij benzeen werd onder roeren druppelsgewijze 1,6 g C0,028 15 mol] methylisocyanaat toegevoegd onder koelen met een ijsbad. Het roeren werd nog 24 uren bij kamertemperatuur voortgezet. Het gevormde vaste materiaal werd afgefiltreerd en herkristalliseerd uit 95% ethanol. 4,0 g produkt C57%] smolt bij 237 - 240°C.

Analyse: 20 berekend voor ^22^15^3¾5 ^ 57,82, H 6,07, N 16,86%; gevonden : C 57,74, H 6,11, N 16,48%.

Voorbeeld III

N-methyl-3-(4-trifluormethylfenoxy]-l-azetidinecarboxamide.

Het oxaalzuurzout van 3-(4-trifluormethylfenoxy]azetidine 25 (13,0 g, 0,042 mol] werd verdeeld tussen 50 cmJ benzeen en 50 cm van een kaliumhydroxydeoplossing. De benzeenlaag werd met calciumsulfaat gedroogd en gefiltreerd, waarna aan de watervrije benzeenoplossing onder roeren 2,6 g (0,046 mol] methylisocyanaat werd toegevoegd. Het roeren werd nog 1 nacht voortgezet. Het mengsel werd 30 bij verminderde druk geconcentreerd en het vaste residu herkristal liseerd uit een mengsel van isopropylether en ethylacetaat. Het produkt woog 7,5 g C65%] en smelt bij 154 - 157°C.

Analyse: berekend voor C22^13^3^2^25 C H 4,78, N 10,21%; 35 gevonden : C 52,62, H 4,75, N 10,17%.

8005514 - 4 -

Voorbeeld IV

N-methyl-3-(3-trifluormethylfenoxy)-1-azetidinecarboxamide.

Aan 6,0 g (0,024 mol] 3-(3-trifluormethylfenoxy)azetidine 3 in 50 cm watervrij benzeen werd druppelsgewijze 1,37 g (0,024 mol] 5 methylisocyanaat onder roeren toegevoegd. Het roeren werd.30 minu ten voortgezet. Het gevormde vaste materiaal werd gekristalliseerd in de kolf en herkristalliseerd onder toepassing van 95% ethanol waarbij 5,0 g (76%] produkt met een smeltpunt van 145 - 147°C werd verkregen.

10 Analyse: berekend voor C 52,56, H 4,78, N 10,22%; gevonden : C 52,67, H 4,78, N 10,16%.

Voorbeeld V

N-methyl-3-(2-trifluormethylfenoxy]-1-azetidinecarboxamide.

15 Aan een geroerde oplossing van 3-(2-trifluormethylfenoxy)aze- 3 tidine.(4,5 g; 0,02 mol) in 50cm watervrije benzeen werd bij kamertemperatuur langzaam 1,2 g (0,02 mol) methylisocyanaat toegevoegd.

Na nog 30 minuten had zich een vast materiaal afgescheiden, dat werd opgevangen en herkristalliseerd uit benzeen. Dit produkt woog 20 3,5 g (68%) en smolt bij 134 - 136°C.

Analyse: berekend voor ^2^13^2¾: c 52,56, H 4,78, N 10,22%; gevonden : C 52,28, H 4,78, N 10,07%. '' '

Voorbeeld VI

25 N-methyl-3-(3-aminocarbonylfenoxy)1-azetidinecarboxamide.

Aan een geroerde oplossing van 7,0 g (0,036 mol) 3-(3-azeiti- 3 dinyloxy)benzamide in 75 cm watervrij benzeen werd langzaam 2,0 g (0,036 mol) methylisocyanaat toegevoegd. Het roeren werd nog 1 uur bij kamertemperatuur voortgezet. Het afgescheiden vaste materiaal 30 werd afgefiltreerd en herkristalliseerd uit 60% ethanol. Dit produkt woog 6,0 g (67%) en smolt bij 238 - 240°C.

Analyse: berekend voor ^2^15^3^3: ^ 57,82, H 6,07, N 16,86%; gevonden : C 57,74, H 6,13, N 16,74%.

35 80 05 5 1 4 * '•tr - 5 -

Voorbeeld VII

N-methyl-3-(4-aminocarbonylfencxy)-1-azetidinecarboxamide,

Aan een geroerde oplossing van 5,0 g (0,026 mol) 4-(3-azeti- 3 dinyloxy)benzamide in 75 cm watervrije benzeen werd druppelsgewijs 5 1,5 g (0,026 mol) methylisocyanaat toegevoegd. Het roeren werd nog l| uur voortgezet. Het afgescheiden witte vaste materiaal werd af-gefiltreerd en herkristalliseerd onder toepassing van 95% ethanol.

Het vaste materiaal werd aangewreven met acetonitrile (nodig vanwege solvatatie-effecten van ethanol). Het produkt woog 4,0 g 10 (58%) en smolt bij 208 - 210°C.

Analyse: berekend voor (-^2^15^3^3: ^ ^ 6*°7, N IS,86%; gevonden : C 57,68, H 6,10, N 16,66%.

Keceptuur-enltoediening: 15 De farmacologisch actieve N-laag alkyl-3-fenoxy-l-azetidine- carboxamiden volgens de uitvinding zijn effectief bij het behandelen van petit-mal-epilepsie en grand-mal-epilepsie. Effectieve hoeveelheden van deze verbindingen kunnen oraal worden toegediend aan een levend dierlijk lichaam b.v. in capsules, tabletten of elixers.

20 Het is alleen nodig, dat het actieve bestanddeel een effectieve hoe veelheid vormt, d.w.z. een zodanige hoeveelheid, dat een passende effectieve dosering wordt verkregen overeenkomend met de gebruikte doseringsvorm. De nauwkeurige individuele dosering alsmede de dagelijkse doses zullen vanzelfsprekend worden bepaald volgens stan-25 daardmedische beginselen onder toezicht van een arts of dierenarts.

Gebaseerd op een vergelijking met bekende anticonvulsieve verbindingen bleken de dagelijkse doseringen bij voorkeur te liggen tussen 0,5 en 1,5 mg per kg lichaamsgewicht bij een behandeling van petit-mal-epilepsie en ca. 25 - 35 mg per kg lichaamsgewicht bij 30 de behandeling van grand-mal-epilepsie. Zeer kleine hoeveelheden van de actieve stoffen volgens de uitvinding zelfs van 0,1 mg, zijn effectief bij lichte verschijnselen. Eenheidsdoseringen bevatten gewoonlijk 5 mg of meer en bij voorkeur 25, 50 of 100 mg per dose-ringseenheid. De actieve stoffen volgens de uitvinding kunnen worden 35 gecombineerd met andere farmacologische actieve middelen als eerder aangegeven, voorts met buffers, antacida of dergelijke, voor toedie- 8005514 - 6 - ning en het percentage van de actieve stof in het preparaat Kan sterk variëren. . ··

Capsules:

Capsules van 5 mg, 25 mg en 50 mg actieve stof per capsule 5 werden bereid; bij grotere hoeveelheden actieve stof Kan de hoe veelheid lactose evenredig worden verminderd.

/ Karakteristiek mengsel voor capsuleren: per capsule (mg3 actieve stof 5,0 10 lactose '296,7 zetmeel 129,0 magnesiumstearaat 4,3 totaal 435,0 mg

De gekozen actieve stof werd uniform gemengd met lactose, 15 zetmeel en magnesiumstearaat en dit mengsel in capsules afgevuld.

Verdere capsulepreparaten bevatten bij voorkeur een hogere .dosis actieve stof en luiden als volgt:

Ingrediënten 100 mg 250 mg 500 mg _ _e r caps u 1 e_ 20 actieve stof 100,0 250,0 500,0 lactose 231,5 126,5 31,1 zetmeel 99,2 54,2 13,4 magnesiumstearaat 4,3 4,3 5,5 totaal, mg 435,0 435,0 550,0 25 Tabletten:

Een karakteristiek recept voor een tablet met 5,0 mg actieve stof per tablet, luidt als volgt: Het preparaat kan worden gebruikt voor andere sterkten aan actieve stof door een regeling van het gewicht van' het dicalciumfosfaat.

30 Ingrediënten per tablet, mg (1] actieve stof 5,0 (23 maiszetmeel 13,6 (33 maiszetmeel (pasta) 3,4 (43 lactose 79,2 35 (53 dicalciumfosfaat 68,0 (63 calciumstearaat 0,9 totaal 170,1 mg SO 05 5 1 4 •5 '1'. .. -HP· - · - 7 - 1, 2, 4 en 5 werden uniform gemengd en 3 werd verwerkt tot een 10%'s pasta in water. Het mengsel werd gegranuleerd met de zet-meelpasta en deze vochtige massa door een zeef No.8 gewerkt. Het vochtige granulaat werd hierop gedroogd en geleid door een zeef 5 No.12, De verkregen droge granules werden met calciumstearaat ge mengd en vervolgens gecomprimeerd.

Verdere tabletpreparaten bevatten bij voorkeur een hogere dosering aan actief bestanddeel en luiden b.v. als volgt: 50 mg tablet 10 ingrediënten per tablet, mg actieve stof 50,0 lactose 90.0 milo-zetmeel 20,0 maïszetmeel 38,0 15 calciumstearaat 2,0 totaal 200,0

De actieve stof, de lactose, het milo-zetmeel en het mals-zetmeel werden homogeen gemengd. Dit mengsel werd gegranuleerd onder toepassing van water als granuleermedium. De vochtige granules 20 werden door een zeef No.8 geleid en 1 nacht gedroogd bij 60 - 71°C.

De gedroogde granules werden vervolgens geleid door een zeef No.10 en gemengd met een passende hoeveelheid calciumstearaat, waarna dit geheel in een passende tabletteermachine tot tabletten werd geslagen.

80 05 5 1 4

Claims

4-- ·£· - θ -
1. Verbindingen in de vorm van N-laag alkyl-3-fenoxy-l-azetidi-necarboxamiden met de formule 1 van het formuleblad, waarin R laag alkyl en waterstof, aminocarbonyl of trifluormethyl voorstellen.
2. N-methyl-3-fenoxy-l-azetidinecarboxamide. 5 3. N-methyl-3-(4-trifluormethylfenoxy)-1-azetidinecarboxamide.
4. N-methyl-3-(3-trifluormethylfenoxy)-1-azetidinecarboxamide.
5. N-methyl-3-(2-trifluormethylfenoxy)-1-azetidinecarboxamide.
6. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R-*- aminocarbonyl voorstelt.
7. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R* trifluormethyl'- voorstelt.
8. Werkwijze die omvat het oraal toedienen aan een levend dierlijk lichaam voor een anticonvulsief effect van een effectieve hoeveelheid van een verbinding gekozen uit de groep van de N-laag al- 15 kyl-3-fenoxy-l-azetidinecarboxamiden met de formule 1 van het for muleblad, waarin R laag alkyl en R^- waterstof, aminocarbonyl of trifluormethyl voorstellen, gemengd met een farmaceutisch geschikte drager.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat N-methyl- 20 ‘ 3-fenoxy-l-azetidinecarboxamide wordt gebruikt.
10. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat N-methyl- 3-(4-trifluormethylfenoxy)-1-azetidinecarboxamide wordt gebruikt.
11. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de verbinding N-methyl-3-(3-trifluormethylfenoxy)-1-azetidinecarboxamide 25 wordt gebruikt.
12. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de verbinding N-methyl-3-(2-trifluormethylfenoxy)-1-azetidinecarboxamide wordt gebruikt.
13. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat R* tri- 30 fluormethyl is.
14. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat R-*- een aminocarbonylgroep voorstelt.
15. Anticonvulsief preparaat met daarin (a) een effectieve hoe- 80 05 5 1 4 .-9- veelheid van een verbinding met de formule 1 van het formuleblad, waarin R laag alkyl, waterstof, aminocarbonyl of trifluormethyl voorstellen, alsmede Cb] farmaceutisch geschikte drager daarvoor.
16. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de ac- 5 tieve stof N-methyl-3“fenaxy-l-azetidinecarboxamide is.
17. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de actieve stof N-methyl-3-C4-trifluormethylfenoxy)-l-azetidinecarbox-amide is.
18. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de acid tieve stof N-methyl-3-C3-trifluormethylfenoxy}-l-azetidinecarbox- amide is.
19. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de actieve stof N-methyl-3-(2-trifluormethylfenoxyJ-l-azetidinecarbox-amide is.
20. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat R tri fluormethyl is.
21. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat R aminocarbonyl is. 8005514