NL8002911A - Penicillanzuurderivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutisch preparaat; werkwijze voor het behandelen van patieenten die aan infectieziekten lijden. - Google Patents

Description

VO 503

Penicillanzuurderivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; farmaceutisch preparaat; werkwijze voor het behandelen van patiënten die aan infectieziekten lijden.

De uitvinding heeft betrekking op penicillanzuurderivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin X chloor, broom of jood voorstelt, alsmede op farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische zouten van verbindingen met formule 1, op farmaceutisch aanvaardba-5 re, gemakkelijk hydrolyseerbare esters daarvan, inclusief zouten van dergelijke esters, op farmaceutische preparaten, die verbindingen volgens de uitvinding bevatten, en doseringseenheden daarvan, op werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding, en op werkwijzen voor het gebruikenvan de nieuwe verbin-10 dingen in de mens- en diertherapie.

Bij de behandeling van bacteriële infecties is het een ernstig probleem dat /3-lactamase producerende bacteriën steeds frequenter optreden. Deze enzymen inactiveren verschillende /3-lactam-antibiotica, en het is békend dat /3-lactamasen van zowel gram-posi-15 tieve als gram-negatieve bacteriën aanzienlijk bijdragen tot de re sistentie van bacteriën tegen /3 -lactam-antibiotica.

Men heeft nu gevonden, dat de 6/3-halogeenpenicillanzuren met formule 1 sterke inhibitors zijn voor /3-lactamasen van verschillende gram-positieve en gram-negatieve bacteriën. Deze eigen-20 schap maakt de 6/3-halogeenpenicillanzuren alsmede hun zouten en gemakkelijk hydrolyseerbare esters waardevol in de mens- en diergeneeskunde omdat zij -lactam-antibiotica kunnen beschermen tegen inactivering wanneer zij tezamen met deze antibiotica worden toegediend.

25 Behalve de inhibitore werking tegen /3 -lactamasen hebben de 6/3-halogeenpenicillanzuren antibacteriële eigenschappen Cvgl. tabel A) en zijn in het bijzonder actief tegen Neisseria species.

Afgezien van 5/3-broompenicillanzuur, dat in de literatuur - 2 - (zie onderstaand] is vermeld, zijn de verbindingen volgens de uitvinding nieuw, en is geen van deze verbindingen, inclusief 6/3-broompenicillanzuur, tot op heden in zuivere toestand verkregen.

Het is bekend (J. Org. Chem. Vol.43, blz.3611 - 3613, 1978; 5 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.75, blz.4145 - 4149, 1978; Ameri kaans octrooischrift No.4.180.506 (december 25, 1979]; Biochem. J., Vol. 177, blz.365 - 367, 1979)dat mengsels van 6/3- en 6(X-broom-penicillanzuren worden verkregen bij epimerisatie van het laatstgenoemde zuur of door selectieve hydrogenering van 6.6-dibroompenicil-10 lanzuur, waarbij het 6/3-broomepimeer in de reactiemengsels aanwezig is in geschatte hoeveelheden van 5 - 15%. Uit dezelfde literatuur is bekend dat dergelijke epimere mengsels als inhibitoren voor /3-lactamasen werken, en omdat zuiver 6c<-braompenicillanzuur geen invloed op deze enzymen heeft, is de inhibitore werking toegeschre-15 ven aan het 6/3-broomisomeer. In het niet tijdige Tetrahedron

Letters No.48, blz.4631 - 4634, november 1979, is vermeld, dat selectieve reductie van trimethylsilyl 6.6-dibroompenicillanaat met tri-n-butyltinhydride, gevolgd door hydrolyse en zoutvorming, een opbrengst van 30% geeft van natrium-6/3-broompenicillanaat, dat 20 minder dan 5% van het 6<X-broomepimeer bevat, maar dat de belang rijkste nevenreactie de overreductie tot penicillanzuur is. In dezelfde literatuur wordt ook een soortgelijke reductie van het overeenkomstige 6-chloor-6-jood-penicillanaat beschreven, waarbij een opbrengst van 39% wordt verkregen van een mengsel van 6/3 - en 6&C-25 chloorpenicillanzuren, dat ongeveer 25% van het 6oc-epimeer bevat.

Tot op heden zijn echter noch 6/3-broom- en -chloor-penicillan-zuur noch zouten en gemakkelijk hydrolyseerbare esters van deze verbindingen in een zuivere kristallijne toestand geïsoleerd. Tot op heden zijn 6/3-jood-penicillanzuur of zouten en esters daarvan 30 nog niet in de literatuur beschreven.

Doel van de uitvinding is derhalve om 6/3-halogeenpenicillan-zuren met formule 1 en zouten daarvan te verschaffen in een nagenoeg zuivere, kristallijne vorm, die geschikt is voor medische toepassing, waarbij deze verbindingen een sterke /3 -lactamase-inhi-35 bitore werking vertonen die toeneemt in de volgorde Cl < Br < J

p · ! - 3 - en tevens een antibacteriële werking vertonen, in het bijzonder tegen Neisseria species.

Een ander doel van de uitvinding is om gemakkelijk hydroly-seerbare esters van de zuren met formule 1 en zouten van dergelijke 5 esters te verschaffen, die als geneesmiddelvoorlopers en/of tussen- produkten geschikt zijn.

Een ander doel van de uitvinding is om combinaties van de verbindingen volgens de uitvinding met gekozen ^-lactamantibiotica te verschaffen, waarmee de nieuwe verbindingen een synergistisch 1G effect vertonen tegen verschillende /0-lactamase producerende bac teriën omdat ze de /^-lactam-antibiotica beschermen tegen inactive-ring door deze enzymen.

Andere doeleinden van de uitvinding zullen aan de hand van de volgende beschrijving duidelijk worden.

15 De zouten van de 6/3-halogeenpenicillanzuren zijn zouten met farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische basen, en van de geschikte zouten kunnen worden genoemd de alkclimetaalzouten en aardalkali-metaalzouten zoals lithium, natrium, kalium, magnesium en calcium-zouten, alsook zouten met ammoniak en geschikte niet-giftige aminen 20 zoals lage alkylaminen, b.v. triëthylamine, lage a1kano1aminen, b.v. diethanolamine of triethanolamine, procaine, cycloalkylaminen, b.v. dicyclohexylamine, benzylaminen, b.v. N-methylbenzylamine, N-ethylbenzylamine, N-benzyl-/3 -fenethylamine, N.N’-dibenzylethy-leendiamine of dibenzylamine, en heterocyclische aminen, b.v. mor-25 foline, N-ethylpiperidine en dergelijke. Ook zouten die gevormd zijn met b.v. /3-lactam-antibiotica of geneesmiddelvoorlopers daarvan die een basische groep bevatten, b.v. pivampicilline, pivmecilli-nam, bacampicilline, bacmecillinam, penethamaat, ampicilline of amoxycilline vallen onder de uitvinding. In bepaalde gevallen ver-30 dient het de voorkeur om zouten te gebruiken die gemakkelijk in wa ter oplossen, terwijl voor andere doeleinden het geschikt kan zijn om een slechts weinig oplosbaar zout te gebruiken b.v. teneinde een langdurige werking te verkrijgen of voor de bereiding van waterige suspensies.

35 De bovenstaande lijst dient echter slechts ter illustratie badTO^9 11 - 4 -

J

en niet tot beperking van de uitvinding.

De esters van 6y#-halogeenpenicillanzuren volgens de uitvinding zijn esters die gemakkelijk in vivo of in vitro worden gehydro-lyseerd. Dergelijke esters omvatten acyloxyalkyl, alkoxycarbonylaxy-5 alkyl of aminoacyloxyalkylesters met formule 2, waarin X dezelfde betekenis heeft als in formule 1, waterstof, methyl of ethyl is, en R2 een rechte of vertakte alkyl- of alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen, of een aryl- of aryloxygroep voorstelt, of R2 een rechte of vertakte aminoalkylgroep met 1-6 koolstofatomen voor-10 stelt, waarvan het alkylgedeelte desgewenst gesubstitueerd is door een of meerdere extra groepen zoals hydroxy, mercapto, alkoxy, alkyl-thio, carbalkoxy, carboxamido, fenyl of hydroxyfenyl. Het sterretje in het estergedeelte duidt op de mogelijkheid van een asymmetrisch koolstofatoom.

15 Van de bovenstaande esters hebben de volgende de voorkeur: alkanoyloxymethyl met 3 - 8 koolstofatomen, 1-(alkanoyloxy]ethyl met 4-9 koolstofatomen, alkoxycarbonyloxymethyl met 3-6 koolstofatomen, l-(alkoxycarbonyloxy]ethyl met 4-7 koolstofatomen, en«-aminoalkanoyloxymethyl met 2-6 koolstofatomen.

20 Andere bij voorkeur toegepaste esters zijn lactonylesters, b.v. 3-ftalidyl, 4-crotonolactonyl of /',-butyrolacton-4-yl-esters.

Ook vallen onder de uitvinding methoxymethyl, cyanomethyl, of mono- of dialkylgesubstitueerde aminoalkylssters, b.v. 2-dime-thylaminoëthyl, 2-diëthylaminoëthyl, of 3-dimethylaminopropylesters.

25 In het bijzonder hebben die esters de voorkeur, die bij ora le toediening goed geabsorbeerd en gedurende of na de absorptie tot de vrije zuren met formule 1 gehydrolyseerd worden.

Esters die een aminogroep in het esterstuk bevatten, kunnen worden bereid en gebruikt in de vorm van hun zouten met farmaceu-30 tisch aanvaardbare, niet-toxische anorganische of organische zuren.

Voorbeelden van geschikte anorganische en organische zuren zijn onder andere waterstofhalogenidezuren, b.v. waterstofchloride, weter-stofbromide en waterstofjodide, fosforzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, p-tolueensulfonzuur, methaansulfonzuur, mierezuur, azijnzuur, 35 propionzuur, citroenzuur, wijnsteenzuur, maleïnezuur, pamoëzuur “JWW 11

, « I

-5-.

Cpamoic acid], p-(dipropylsulfamyl]benzoezuur [probenecid], en fe-noxymethylpenicilline of andere zure -lactam-antibiotica. Zoals gezegd Kunnen gemakkelijK oplosbare of slechts weinig oplosbare zouten voor verschillende doeleinden worden geprefereerd.

5 Oe uitvinding heeft eveneens betrekking op werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding, waaronder hun afscheiding uit mengsels die de overeenkomstige 6cc-epimeren en/of 6.6-dihalogeenderivaten welke in de ruwe reactiemengsels aanwezig kunnen zijn, bevatten.

10 Volgens één methode worden mengsels van epimere 6-halogeen- penicillanzuren bereid door een waterige equilibrering van een zout van een 6oC-halogeenpenicillanzuur bij 30 - 40°C en een matig basische pH-waarde C8 - 10] gedurende 6-48 uren, bij voorkeur bij 30 - 32°C, een pH van 9,0 - 9-, 1 gedurende 20 - 24 uren, waarbij de 15 pH in het reactiemengsel constant wordt gehouden door verdunde wa terige base door middel van een automatische titrator toe te voegen. De in de resulterende mengsels aanwezige hoeveelheid 6/3 -halo-geenepimeer neemt af in de volgorde J > Br > Cl, maar de opbrengsten van de /3-epimeren zijn tenminste tweemaal zo hoog als die welke in 20 de literatuur beschreven zijn voor de epimerisatie van 6of-broom- penicillanzuur of door deze methode te gebruiken voor de epimerisa-tie van de overeenkomstige 6<* -chloor- en 6o£-jood-zuren.

□e epimere mengsels van 6-chloor-, 6-broom- of 6-joodpeni-cillanzuren die aldus zijn verkregen, kunnen door kolomchromatogra-25 fie over silicagel worden gescheiden onder toepassing als ontwikke- lingsoplosmiddel van een geschikt mengsel van organische oplosmiddelen, b.v. ether-petroleumether, ethylacetaat-petroleumether, chloro-form-benzeen of ethylacetaat-cyclohexaan, waarbij deze oplosmiddel-mengsels bij voorkeur em gering percentage (0,1 - 0,5%] bevatten 30 van een carbonzuur, b.v. mierezuur of azijnzuur. Een zeer efficiën- ontwikkelingsoplosmiddel voor de scheiding van de bovenstaand vermelde epimere mengsels met droge kolomchromatografie over silicagel, is b.v. ether-petroleumether-mierezuur met de samenstelling 70 : 30 : 0,1. Hierdoor worden de meer polaire 6/3-halogeenpenicillan-35 zuren volledig gescheiden van hun minder polaire 6 c<.-epimeren en bador&0iA.2 9 11

* ^ I

- 6 - na een gebruikelijke opwerkingsprocedure van de eluaten in een zuivere kristallijne toestand verkregen, hetzij in de vorm van'de vrije zuren, hetzij als de overeenkomstige kalium- of natriumzouten.

De zuiverheid van de aldus verkregen kristallijne 6 -halogeenpeni-5 cillanzuren en de respectieve kalium- en natriumzouten bedraagt ten minste 99%, zoals door dunnelaagr en gas-vloeistofchromatografie is vastgesteld.

Volgens een andere uitvoeringsvorm van de methode kunnen 6.6-dihalogeenpenicillanzuren of zouten daarvan selectief worden 10 · gereduceerd door behandeling met alkalimetaal- of tetra-alkylammo- niumboranaten, b.v'. natriumboorhydride, Kaliumboorhydride, natrium-cyanoboorhydride, tetrabutylammoniumboranaat, of cetyltrimethylammo-niumboranaat, waarbij gunstig hoge opbrengsten (meer dan 50%) van de vrije 6/3 -halogeenpenicillanzuren met formule 1 worden verkregen.

15 De reacties worden uitgevoerd in een geschikt organisch oplosmiddel, b.v. dimethylsulfoxyde, dimethylformamide, ethylacetaat of methy-leenchloride, en wel bij temperaturen tussen 0 en 80°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur. De 6/3-halogeenpenicillanzuren met formule 1 kunnen van de in de ruwe reactiemengsels aanwezige, overeen-20 komstige 6oC-halogeen- en/of 6.6-dihalogeenpenicillanzuren worden gescheiden door kolomchromatografie, zoals bovenstaand is uiteengezet, of door gefractioneeröe kristallisatie, welke aan de deskundige bekend is.

Volgens een ander aspect van de uitvinding kunnen de nieuwe 25 esters van de 5/3 -halogeenzuren met formule 1 worden bereid door epimerisatie van de overeenkomstige 6 oc-halogeenpenicillanzuuresters in een geschikt organisch oplosmiddel, b.v. methyleenchloride, chloroform of dimethylformamide, bij aanwezigheid van een organische base, b.v. 1.5-diazabicyclo/ 4.3.0 /non-5-een of triëthylamine, 30 en bij temperaturen tussen -10°C en kamertemperatuur. De aldus ver kregen epimere mengsels van de overeenkomstige 6-halogeenpenicillan-zuuresters worden door kolomchromatografie gescheiden onder soortgelijke omstandigheden als bovenstaand genoemd zijn, waarbij de zuivere 6/3-halogeenisomeren worden verkregen.

35 Volgens een andere uitvoeringsvorm van de methode kunnen de bad of8gM1l2 9 11 • - 7 -

« v I

esters volgens de uitvinding door selectieve reductie van 6.6-di-halogeenpenicillanzuuresters met alKalimetaal- of tetra-alkylammo-niumboranaten worden verkregen op een wijze, die overeenkomt met de bovenstaand vermelde procedure. De aldus verkregen Q/3-halogeen-5 esters worden van ondergeschikte hoeveelheden van de overeenkomsti ge Boc-epimeren en/of niet-gereageerd hebbende uitgangsmaterialen door kolomchromatografie gescheiden, zoals eerder is beschreven.

De 6^ -halogeenpenicillanzuren met formule 1 of hun zouten kunnen in de overeenkomstige esters worden omgezet met behulp van 10 op zichzelf bekende veresteringsmethoden, en vice versa kunnen der gelijke esters chemisch of enzymatisch worden gesplitst onder vorming van de overeenkomstige vrije zuren met formule 1 of zouten daarvan onder omstandigheden, die niet tot een aanzienlijke vernietiging van het resterende gedeelte van het molecuul leiden.

15 Zoals eerder vermeld is, zijn de Q/3-halogeenpenicillanzuren volgens de uitvinding potentiatoren voor /3 -lactamase gevoelige antibiotica en kunnen ze op zichzelf bruikbaar zijn voor het bestrijden van enkele specifieke bacteriële infecties.

Meer in het bijzonder zullen de antibacteriële spectra van 20 de zuivere S/3-halogeenpenicillanzuren volgens de uitvinding uit onderstaande tabel A volgen.

Tabel A

Antibacteriële spectra van 6/3-broompenicillanzuur CA), 6/3-chloorpenicillanzuur (B) en 6/3-joodpenicillanzuur CC) 3 25 Organisme IC^q (yg/cm )

_ A B C

Staph, aureus CJ9 32 40 63

Dipl, pneumoniae EA 1,6 5,0 5,0

Strep, pyogenes EC 6,3 6,3 5,0 30 Strep, faecalis EI3 >100 >100 >100

Coryneb. xerosis FF 5,0 5,0 16

Bacillus subt. K.A2 5,0 7,9 13

Pseud, aeruginosa BA2 > 100 >100 >100

Alcaligenes faecalis GA 2,0 2,5 10 35 Escherichia coli HA2 50 50 >100 ” ” HA58 CRTEM) 100 >100 >100 BAD cftiftifiAZ 9 11 - 8 -

* V I

Tabel A (vervolg)

Kleb. pneumoniae HE 63 63 >100

Enterobact. aerogenes HC7A 63 63 >100

Proteus vulg. H'J , 40 40 100 5 Salm. typhimurium HL2 100 100 >100

Shigella dysenteriae HR 50 40 >100

Neisseria gonorrhoeae DA2 0,25 0,20 0,79 " meningitidis DB 0,79 0,63 1,6

Haemophilus influenzae 1X3 32 20 >100 10 a) bepaald door een reeks verdunningen in een vloeistofmedium, entstof 10^ CFU ^ (gram-positief organisme) of 10^ CPU (gram-nega-tief organisme) b) CFU * kolonievormende eenheden.

15 In tabel B wordt de in vitro werking tegen ^-lactamase producerende bacteriestammen van gekozen β -lactam-antibiotica getoond in 1 : 1 combinaties met de 6/3-halogeenpenicillanzuren met formule 1. Deze gegevens laten zien, dat een combinatie met de 6/3-halogeenpenicillanzuren, benzylpenicilline en ampicilline zeer ac-20 tief zijn tegen anders resistente stammen van Staphylococcus aureus.

Een vergelijkbaar synergistisch effect tegen stammen van Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, en Escherichia coli wordt getoond door combinaties van ampicilline en mecillinam met de 6/?-halogeen-zuren volgens de uitvinding.

BAD Οΐβ(ί)ίΑ|2 9 1 1 ' w C. j - 9 - c <0

ε1-1 I

oh ~ L

+J *H CJ te q α ao co in co id 0 -H 0 ^ * Γ-Ι O r—1 Ch tHc ·Η 21 rv o cn » « » ω 1 cd x: uj » » o a a w _cl ai— + ^-cn + + + _ 'Λ f* -ho: + + co m co x

Vq S-i — cn O CN co i—I o i-h (ΐ-

Ε; O 0) * «»'»'» CJ

qji-i x: ή co ο o a a Is» a cn >-< ο o a N. C Ui-icnLfiLnoaaQ a a <1· OU 030 < Λ Λ r-ι ι-t Σ z Ή ς a LU Ü ~ Λ A A A ·"·

Sj* cn «t- co^ CO o c. in □ m cn » ο» tn * * « » a

o tH CM CD CM I-H+C

>< cni-t + + + + cngj w d ri m o m co co co ε 0 QJJO * . » » » » 0 u +j 0 co ο ο ο o cm om cm co <-t ο *h p o ^oc»cMmmoaao m Q Q c eocniH-H'-jAyy'-i'-HSS A 2 2 0 0ΝΕΟ.ΕΧαλαα m “ +J C O OJ ti

lit O \ _ O

0 <-i oo 0 0 o cnm o * +H i—l D\ i—1 0 » » » »003 U Ή w 1-H Ti IV r—l CM in > 0 C3 (DC + + + + +03 -ptho-ho o cnm a -h

o c m cn E <-» » » » *03-P

003 U X3 3 0000X3 (V OrH CM mm IV Ή X3Q. i-ioorvmmaoCJCJ m ο cm 0*0 E H c OJ . <-l rH Z Z A X A. 2a2 a) o ax αχ x A a a ? "U o ' c C. § 0 .Q 0 GO CO CM CO 0 a i 3 a I—i cn i-π c* (33 ciN am CM-M-» · CM O CM 00 o V, a^· »»o OOO *»**- CD a co cj a —I ao co «3· co 0 w a + + + + o r-IO-P o cj ++ + + + u?

0 C. 0 C. rH co CO CM CD CJ

xd ο. E 3 > 0 cn cmm-o co γη co rH cmocm 0 o xid » » » » » » » » * » » m I— at cn n a at ocncoaooo r-noao o co m- co o 0 0 c 0 c. —i ·—i <— m <-* 0 +h 0 x> 3 A ,.

£ +J rH CO 0 ' 'J- m ίο η o «Ρ C *H ^ a -η a 0 σι σι 0 0 XI -HO rv rv jj i-η e c ü men» co » o c iocdo »«o *»o » 0 «voaocn o <-h a r-i <r xi T3 ϋ Ό + + o »

i—I Ο O CJ ++ ++ + —I E

c Ο 1—I 00 03 3 O. . ι-j >m m co rv co iv ο +·η >1 -C 3 ... ... - _13 t—I <». aai cncooooi-io oor-ια o^r 00 .-. X, 0 a rH i—I cm Ο Ή m □ rH £ 0 C CO 4-13 rH XC.

Ή CO 0 a ^ 2, T3 C Λ ω •H 0 0 0 0 a _

JO Ή » C

ad +j ^ ή hH o (D _ ^ "Ή W m 0 X3 2, Ο ·Η Ch Ö0

> +J 3 C

0 C 3 < CD U -H

O 0 N £ + + + 3 3

0 0 0 0 "O

C C C C c- ·Η·Η·ΗτΗ <CDU __ 0 1—IrHr-li—I <GQCJ> i-H ι-H rH rH + + + E Ή -Η -Η Ή + + + 0 3 CJCJüO 0000 O h-Ih-I+H+H CCCC ΕΕΕΕ0 hH CCCC τΗ-ΗτΗ+Η 00000 +J 0000 '—I i—H (—l *—I CCCCCh ο α α α a .—1 <—t <—1 «—1 ·η·η·η·η

•Η I—I rH I—I I—I *H *H *H *H <—!(—Ii—Ir—1C

xd >>>>> aaaa rH^rH^-10 +H [MNNN ΉΉΉι-i +Hh-1+MhH0 4J cccc aaaa ο u u u C 0000 ΞΕΕΕ 0000^ < CCDCJCDXDXIXD <000 ΧΕΞΕ0 bad οφφφιΰ 9 11 - 10 - negatieve organismen) b) ND = niet bepaald 3 c) Corresponderend met een IC^ van 0,4 yg/cm voor mecillinam in deze proef.

5 Ook is. een doel van de uitvinding om farmaceutische prepa raten te verschaffen voor gebruik bij de behandeling van infectieziekten, welke preparaten als actieve component tenminste één van de verbindingen volgens de uitvinding bevatten.

De preparaten omvatten vormen die geschikt zijn voor ente-' 10 rale, parenterale, intramammale of topicale toepassing en kunnen gebruikt worden voor de behandeling van infecties in zoogdieren waaronder de mens.

De vrije 6/3 -halogeenpenicillanzuren met formule 1 of hun zouten kunnen worden gebruikt voor enterale, parenterale en topi-15 sche toediening. Voor oraal gebruik kan het echter in bepaalde ge vallen voordelig zijn om een gemakkelijk hydrolyseerbare ester volgens de uitvinding of een zout daarvan te gebruiken.

Injecteerbare of door middel van een infuus in te brengen preparaten van de 6/3 -halogeenpenicillanzuren met formule 1 of 20 hun zouten zijn geschikt, wanneer snel hoge gehalten van de 6/3- halogeenpenicillanzuren in het weefsel gewenst zijn of wanneer zij in combinatie met een parenteraal toegediend /3-lactam-antibioticum worden gebruikt, zoals onderstaand zal worden beschreven.

Voor intramammal gebruik heeft het gebruik van een ester vol-25 gens de uitvinding die een adequate lokale concentratie geeft, b.v.

een dialkylaminoalkylester of een zout daarvan, de voorkeur.

Oe actieve component kan als zodanig of gemengd met dragers en/of hulpstoffen worden toegepast.

In dergelijke preparaten kan de hoeveelheid van therapeu-30 tisch actief materiaal ten opzichte van dragers en hulpstoffen va riëren tussen 1 en 95%. De preparaten kunnen worden opgewerkt tot farmaceutische toedieningsvormen zoals tabletten, capsules, poeders, siropen, suspensies, oplossingen, waaronder vormen die geschikt zijn voor injectie of infusie.

35 De dragers en/of hulpstoffen zijn farmaceutisch aanvaardbare bad 9 11 * 1 - 11 - materialen zoals gelatine, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, plantaardige en dierlijke vetten en oliën, gom, polyalkyleen, glycol, of andere bekende dragers voor medicamenten, en verdunnings-middelen, bindmiddelen, buffers, conserveringsmiddelen, desintegra-5 tiemiddelen, bekledingsmaterialen en dergelijke, in overeenstem ming met de farmaceutische praktijk op een aan de deskundige bekende wijze, teneinde geschikte farmaceutische toedieningsvormen te verkrijgen, waaronder preparaten met langzame afgifte, dubbele tabletten die de therapeutisch actieve componenten van elkaar ge-10 scheiden bevatten, en enterisch beklede tabletten, enz.

□e verbindingen volgens de uitvinding kunnen in het preparaat als enige actieve stof of tezamen met andere therapeutische middelen, in het bijzonder een /3-lactam-antibioticum of een syner-gistische combinatie van /3 -lactam-antibiotica aanwezig zijn. Ge-15 schikte /3-lactam-antibiotica voor dergelijke preparaten omvatten niet alleen die waarvan bekend is dat ze zeer gevoelig zijn voor /3-lactamasen, maar ook die welke een goede mate van intrinsieke resistentie tegen /3 -lactamasen hebben. Geschikte /3 -lactam-antibiotica voor dergelijke preparaten omvatten derhalve benzylpenicilline, 20 fenoxymethylpenicilline, carbenicilline, methicilline, propicilline, ampicilline, amoxycilline, epicilline, ticarcilline, cyclacilline, cefaloridine, cefalotine, cefazoline, cefalexine, cefaclor, cefa-cetrile, cefamandool, cefapirine, cefradine, cefaloglycine, mecil-linam, en andere bekende penicillinen, cefalosporinen of amidino-25 penicillanzuren of geneesmiddelvoorlopers daarvan, b.v. hetacilline, metampicilline, de acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, ethoxycarbo-nyloxyethyl-, en ftalidylesters van benzylpenicilline, ampicilline, amoxycilline of cefaloglycine, of de fenyl-, tolyl- en indanyl-°c-esters van carbenicilline, ticarbilline en dergelijke, of 6/3 -ami-30 dinopenicillanzuur-geneesmiddelvoorlopers, zoals pivmecillinam of bacmecillinam, of een vergelijkbaar 7/3 -amidinocefalosporanzuur-derivaat.

Wanneer aanwezig in een farmaceutisch preparaat tezamen met een ander /3 -lactam-antibioticum, bedraagt de verhouding van de ver-35 bindingen volgens de uitvinding ten opzichte van de andere /3-lactam- badof8g®$l2 9 11 - 12 - antibiotica 10 : 1 tot 1 : 10, bij voorkeur 3 : 1 tot 1 : 3, berekend als vrije zuren, waarbij deze gebieden echter niet als beperkend moeten worden opgevat.

Een ander doel van de uitvinding is gelegen in het kiezen 5 van een dosis van de verbindingen volgens de uitvinding en een do- seringseenheid van de preparaten volgens de uitvinding, welke dosis en doseringseenheid zodanig kunnen worden toegediend dat de gewenste resultaten zonder gelijktijdig optredende secundaire effecten worden gerealiseerd.

10 De preparaten volgens de uitvinding worden geschikt toege diend in doseringseenheden, die een totale hoeveelheid van 0,025 - 2,5 g, bij voorkeur 0,1 - 1,0 g van de antibacteriële middelen, berekend als de vrije zuren, bevatten. De uitdrukking "antibacteriële middelen” betekent hier en verder een of meerdere verbindingen vol-15 gens de uitvinding, alleen of gecombineerd met een of meerdere be kende -lactam-antibiotica, zouten of geneesmiddelvoorlopers daarvan. Bij gebruik in de diergeneeskunde kunnen de doseringseenheden tot 25 g van de antibacteriële middelen bevatten.

Met de term "doseringseenheid" wordt een unitaire, b.v. een 20 enkelvoudige dosis bedoeld, die aan een patiënt kan worden toege diend , en welke gemakkelijk gehanteerd en verpakt kan worden, welke als een fysisch stabiele eenheidsdosis in stand blijft, en hetzij de aetieve materialen als zodanig of een mengsel daarvan met een farmaceutische drager bevat.

25 Voor infusie worden de preparaten volgens de uitvinding op gelijke wijze gegeven in doseringseenheden die tot 10 g van de antibacteriële middelen in waterige oplossing bevatten.

Voor parenteraal gebruik, b.v. injecties, worden de preparaten volgens de uitvinding b.v. in een waterige oplossing of suspen-30 sie gegeven als een doseringseenheid, die 0,1 - 1 g van de antibac teriële middelen, berekend als de vrije zuren, bevat, welke onmid-dellijk voor het gebruik moeten worden opgelast of gesuspendeerd, of gereed voor gebruik zijn tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.

35 In de vorm van een doseringseenheid kunnen de verbindingen bad οβ<0φΐ2 9 11 - 13 -

O V I

eenmaal of meerdere keren per dag met geschikte tussenpozen worden toegediend, steeds afhankelijk echter van de toestand van de patient.

Een dagelijkse dosis zal derhalve 0.1 - 30 g (overeenkomend 5 met 1 - 425 mg/kg lichaamsgewicht/dag) bij voorkeur 0,2 - 6 g van de antibacteriële middelen, berekend als de vrije zuren, bedragen.

0e preparaten volgens de uitvinding kunnen bij de behandeling van infecties van onder andere de ademhalingswegen, de urinewegen, en zachte weefsels in de mens worden gebruikt alsook voor 10 de behandeling van infecties bij dieren zoals mastitis in vee.

- In samengestelde preparaten die andere /0-lactam-antibiotica bevatten, zullen laatstgenoemde verbindingen gewoonlijk in ongeveer dezelfde hoeveelheden aanwezig zijn als normaal worden toegepast, wanneer dergelijke /# -lactam-antibiotica de enige therapeutische 15 middelen zijn, maar onder bepaalde omstandigheden kan het gewenst zijn om de hoeveelheden daarvan te verminderen.

Bijzonder gunstige samengestelds preparaten bevatten 50 -1000 mg van het /3-lactam-antibioticum, een zout of een geneesmid-delvoorloper daarvan, en het 6^ -halogeenpenicillanzuur, een zout 20 of een geneesmiddelvoorloper daarvan, in een hoeveelheid volgens de bovenstaand vermelde verhoudingen, en liefst 200 - 500 mg van het /$ -lactam-antibioticum, een zout of een geneesmiddelvoorloper daarvan, alsmede 25 - 250 mg van het 6/3 -halogeenpenicillanzuur, een zout of een geneesmiddelvoorloper daarvan.

25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden toege diend in de vorm van hun farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische esters. Met de term "niet-toxisch" voor dergelijke esters wordt bedoeld dat ze therapeutisch aanvaardbaar voor hun beoogde toedieningsvorm zijn. In het algemeen worden de esters van de verbindingen vol-30 gens de uitvinding gebruikt bij orale toediening, maar hun gebruik bij parenterale toediening valt eveneens onder de uitvinding.

De uitvinding omvat tevens een werkwijze voor het behandelen van mensen en andere zoogdieren, waarbij een effectieve hoeveelheid van de preparaten volgens de uitvinding wordt toegediend aan patiën-35 ten die aan infectieziekten lijden.

BADOF0G040L2 9 1 1

* I

- 14 -

De werkwijze kan bestaan uit de toediening van preparaten of samengestelde preparaten volgens de uitvinding, of uit het toedienen van preparaten die de verbindingen volgens de uitvinding alleen bevatten tezamen met preparaten die andere fö -lactam-antibio-5 tica bevatten. In het laatste geval kunnen de twee typen prepara ten tegelijkertijd of met tussenpozen en met variërende verhoudingen tussen het B/&-halogeenpenicillanzuur en het -lactam-antibio-ticum worden toegediend.

Volgens de uitvinding wordt elke dag van de behandeling tus-10 sen 0,1 en 30 g van de antibacteriële middelen- toegediend, maar vaker zal tussen 500 en 8000 mg van de antibacteriële middelen per dag warden taegediend.

Uitdrukkelijk wordt hier opgemerkt, dat de bovenstaand vermelde dosisgrenzen de totale hoeveelheid antibacteriële middelen 15 aanduiden, d.w.z. een of meer verbindingen volgens de uitvinding, toegediend alleen, gecombineerd met of met tussenpozen met andere /3-lactam-antibiotica.

De uitvinding zal aan de hand van de voorbeelden nader worden toegelicht.

20 Voorbeeld I

K.alium-6/3 -broompenicillanaat.

Een oplossing van 7,64 g, 24 mmol kalium-6<X -broompenicilla- 3 naat in Θ00 cm 0,04 Π waterig dinatriumwaterstoffosfaat werd gedurende 72 uren op 30°C gexncubeerd. Volgens een NMR-spectrum C) 3 z 25 van een gevriesdroogd monster van 5 cm bevatte het epimere mengsel 10 - 12% van de Β/β -broomverbinding.

Na toevoeging van 160 g natriumchloride werd het mengsel bij 0°C geroerd onder een laag van 250 cm ether, en werd de pH van de waterfase met 4 N waterig zoutzuur op 3 ingesteld. De organische 3 30 laag werd afgescheiden, de waterfase met 100 cm ether opnieuw ge- 3 extraheerd, en de gecombineerde etherextracten met 10 cm verzadigd waterig natriumchloride gewassen, gedroogd en geconcentreerd onder 3 verminderde druk tot ongeveer 40 cm . De geconcentreerde oplossing werd aan droge kolomchromatografie over silicagel (Silica Woelm TSC, 35 Woelm Pharma, Eschwege, West-Duitsland) onderworpen. De kolom welke BADOR&&A-2 9 11

I I

- 15 - een diameter van 5,6 cm en een lengte van 46 cm had, werd met 1200 3 cm ether-petroleumether -mierezuur in de verhouding 70 : 30 : 0,1 3 ontwikkeld, waarbij fracties van 2 cm werden uitgekrabd, in 10 cm ethylacetaat per fractie werden gesuspendeerd, en waarbij monsters 5 van de bovenstaande vloeistoffen met dunnelaagchromatografie onder toepassing van het bovenstaand vermelde oplosmiddelsysteem werden onderzocht. Fracties die het zuivere, meer polaire 6/3 -broompenicil-lanzuur bevatten, werden gecombineerd en met ethylacetaat geëlueerd.

Het verkregen ethylacetaateluaat werd geconcentreerd onder vermin- 3 3 10 derde druk tot ongeveer 50 cm en grondig met 6 x 50 cm water ge wassen om de grootste hoeveelheid mierezuur te verwijderen. Aan de 3 organische laag werd 40 cm water toegevoegd, en de schijnbare pH van het mengsel werd door toevoeging van 0,5 M waterig kaliumbicar-bonaat op 7,2 ingesteld. De waterlaag werd afgescheiden en gevries-15 droogd, waarbij 0,54 g zuiver kalium-6/3 -broompenicillananaat als een kleurloos amorf poeder werd verkregen, dat uit n-butanol kristalliseerde, +24ü° Cc = 0,2, H_0).

Het gedetailleerde FT-proton NMR-spectrum Cfig.13 toonde signalen bij & = 1,47 Cs, 3Hj CH^^ot), 1,59 Cs, 3Hj CH^-2/3), 20 4,27 Cs, 1H; CH-3), 5,52 en 5,58 (doubletten, >4 Hz, 2Hj CH-5<* en CH-6<*, vgl. fig.la) ppm.

3

Instrument JEDL FX 100. Concentratie 50 mg per cm .

Alle gegevens gaven bij conversie naar tetramethylsilaan 0,00 ppm <i-schaal.

25 Voorbeeld II

K.alium-6/3 -chloorpenicillanaat.

Een oplossing van 13,14 g, 48 mmol, kalium-6oc-chloorpenicil- 3 lanaat in 1600 cm 0,04 M waterig dinatriumwaterstoffosfaat werd gedurende 96 uren bij 30°C geïncubeerd, waarbij ongeveer 5-6% 6/3-30 chloorpenicillanzuur gemengd met het uitgangsmateriaal werd verkre gen, zoals bleek uit een NMR-spectrum (CL0) van een gevriesdroogd 3 monster van 5 cm van het reactiemengsel.

3

Aan het reactiemengsel werd 320 g natriumchloride en 400 cm ether toegevoegd, en de pH van de waterfase werd door toevoeging 35 van 4 N waterig zoutzuur bij 0°C onder roeren op 3 ingesteld. De bador.g.^Jj0 2 9 u - 16 -

« ^ I

\ 3 organische fase werd afgescheiden, de waterlaag met 200 cm ether opnieuw geëxtraheerd, en de gecombineerde etherextracten werden met 3 20 cm verzadigd waterig natriumchloride gewassen, gedroogd en ge- 3 concentreerd onder verminderde druk tot ongeveer 50 cm . Het concen-5 traat werd aan droge kolomchromatografie over silicagel onderworpen (zoals beschreven in voorbeeld I voor de scheiding van de overeenkomstige 6-epimere broompenicillanzuren). Fracties die het zuivere 6/3 -chloorpenicillanzuur bevatten, werden met ethylacetaat geëlu-eerd, en de verkregen oplossing werd op een vergelijkbare wijze 10 als in voorbeeld I is beschreven opgewerkt, waarbij 0,63 g kalium- 6/3 -chloorpenicillanaat als een amorf poeder werd verkregen, dat uit π-butanol kristalliseerde.

Het NMR-spectrum (D^O) toonde signalen bij £ - 1,43 (s, 3H; CH3-2<X), 1,53 (s, 3H; CH^-2/3 ] j 4,27 (s, 1H, CH-3J, 5,43 en 5,63 15 (2d, J=4 Hz, 2H; CH-5oc en CH-6oc) ppm.

Tetramethylsilaan werd gebruikt als externe referentie.

Voorbeeld III

Kalium-6/3 -joodpenicillanaat.

Onder vervanging van het kalium-6oc-broompenicillanaat door 20 6oC-joodpenicillanaat werd door de werkwijze volgens voorbeeld I

te volgen, de gewenste verbinding als een amorf produkt verkregen, dat uit n-butanol kristalliseerde.

Voorbeeld IV

K.alium-6/3 -broompenicillanaat.

25 Een oplossing van 15,23 g, 48 mmol, kalium-e^C-broompenicilla- 3 naat in 320 cm water werd met 1 N waterig natriumhydroxyde op een pH van 9,0 ingesteld en gedurende 24 uren op 30°C geroerd. Tijdens de reactie werd een pH van 9,0 in de oplossing in stand gehouden door met behulp van een automatische titrator 1 N waterig natrium-30 hydroxyde toe te voegen. Een NMR-spectrum (D_0), verkregen van een 3 1 gevriesdroogd monster van 1 cm van de oplossing, liet de aanwezigheid van ongeveer 25% van de 6/3 -broomverbinding in het gevormde epimeermengsel zien.

Het mengsel werd opgewerkt en gezuiverd door kolomchromato-35 grafie zoals beschreven in voorbeeld I, waarbij kristallijn kalium- BADORIGIgtyQ 2 9 11 - 17 - 6/0 -broompenicillanaat werd verkregen, dat identiek was aan het in voorbeeld I bereide produkt; JT0^+253° (c * 0,5, 1 M fosfaatbuffer, pH 7).

Berekend .voor .C8HgBrKN03S: C 30,19. H 2,65, Br 25,11, N 4,40,S 10,06% 5 gevonden : C 30,16, H 2,95, Br 25,26, N 4,33,S 10,07%

Voorbeeld V

Kalium-6/3-chloorpenicillanaat.

Door de werkwijze volgens voorbeeld IV te volgen, maar kali-um-6oc-broompenicillanaat te vervangen door 6°C-chloorpenicillanaat 10 werd een epimeer mengsel, dat ongeveer 15% van de 6/0-chloorverbin— ding bevatte, verkregen zoals bleek uit een NMR-spectrum (D^O) van een gevriesdroogd monster van het reactiemengsel.

De kristallijne titelverbinding werd verkregen door een gelijke opwerking en chromatografische behandeling als beschreven in 15 voorbeeld Ij +243° Cc * 0,5, 1 M fosfaatbuffer pH 7).

Voorbeeld VI

K.alium-6/3 -joodpenici llanaat.

A. Acetox^methyl-6-diazogenicillanaat

Aan een geroerde oplossing van 5,77 g, 20 mmol, acetoxyme- 20 thyl-6/9-aminopenicillanaat en 2,76 g, 40 mmol, natriumnitriet in 3 3 een mengsel van 120 cm dichloormethaan en 120 cm water werd druppelsgewijs bij 0 - 3°C 7 cm^ waterig zwavelzuur toegevoegd.

Na roeren bij de lage temperatuur gedurende nog eens 20 minuten, werd de organische fase afgescheiden, over Na„SOd gedroogd, 25 en onder verminderde druk geconcentreerd tot ongeveer 30 cm .

Dit concentraat werd onmiddellijk in de volgende trap gebruikt.

B. Acetoxymethyl-6ot-joodpenicillanaat

De geconcentreerde oplossing van acetoxymethyl-6-diazopeni- 3 30 cillanaat van trap A werd met 180 cm ijskoude aceton verdund en aan het geroerde mengsel werd druppelsgewijze bij 0 - 3°C een op- 3 lossing van 9,0 g, 60 mmol, natriumjodide en 7,4 cm , 57%'s water- 3 stofjodide in 15 cm water toegevoegd. Na gedurende nog eens 25 minuten bij 0 - 3°C te hebben geroerd, werd het mengsel met 10 g 3 35 vast natriumbicarbonaat gefiltreerd. Het filtraat werd met 150 cm BAD ORIGIN A 0 0 2 9 1 1 ethylacetaat verdund, aceton werd onder verminderde druk verwij derd, en de resterende organische laag werd afgescheiden, met 3

t# V I

- 18 - 2 x 100 cm 0,5 M waterig natriumthiosulfaat gewassen, over Na_S04 3 ^ μ gedroogd, en onder verminderde druk tot ongeveer 10 cm geconcen-5 treerd.

Deze geconcentreerde oplossing werd aan droge kolomchromato-grafie over silicagel onderworpen (ether-petroleumether, 4:6) waarbij zuiver acetoxymethyl-6oc-joodpenicillanaat als een lichtgele olie werd verkregen.

10 Het NMR-spectrum CCDClg) vertoonde signalen bij S = 1,48

Cs, 3H; CH3-2oC), 1,63 Cs, 3H; CHg-2/3), 2,11 Cs, 3Hj CQCH^), 4,56 Cs, 1H; CH-3), 4,99 Cd, J-1,5 Ηζ,μΙΗ; CH-6), 5,45 Cd, J-1,5 Hz. 1H; CH-5) en 5,79 CABq, J=5,5 Hz, 2H; 0CH20) ppm.

Tetramethylsilaan werd· als interne referentie toegepast.

15 C. k§iiy0l§o<-joodgenicillanaat

Aan een oplossing van 2,0 g, 5 mmol, acetoxymethyl-6<iC-jood- 3 3

penicillanaat in 50 cm 70%’s waterig methanol werd 1,5 cm 4 N

waterig zoutzuur toegevoegd, en na bescherming tegen licht werd het mengsel gedurende 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel 3 3 20 werd in 150 cm water gegoten, tweemaal- met 100 cm ether geëxtra- 3 heerd, en de gecombineerde etherextracten werden met 2 x 25 cm wa- 3 ter gewassen. Aan de organische laag werd 40 cm vers water toegevoegd, en de pH in de waterfase werd door toevoeging van 1 M kalium-bicarbonaat onder roeren op 6,8 ingesteld. De waterfase werd afge-25 scheiden en gevriesdroogd, waarbij kalium-Soc-joodpenicillanaat als een amorf poeder werd verkregen, dat uit aceton kristalliseerde.

Het NMR-spectrum (D^O) vertoonde signalen bij <f = 1,46 Cs, 3Hj CH3-2oc), 1,57 Cs, 3Hj CHg-2/3), 4,30 Cs, lHj CH-3), 5,24 Cd, J-1,5 Hz, 1H; CH-6) en 5,46 Cd, J-1,5 Hz, 1H; CH-5) ppm.

30 D. Kalium-6^ijaodgenlci 1 lanaat

Een oplossing van 3,65 g, 10 mmol, kalium-60C.-joodpenicilla-naat in 200 cm^ water werd gedurende 20 uren op 30°C geroerd, waarbij een constante pH van 9,0 in het reactiemengsel in stand werd gehouden door toevoeging van 0,1 N natriumhydroxyde door middel van 35 een automatische titrator. Overeenkomstig het NMR-spectrum C020) BAD ORI(8ïA0 2 9 11 3 - 19 - van een gevriesdroogd monster van 1 cm bevatte het aldus gevormde epimere mengsel van 6-joodpenicillanaat ongeveer 30% van de 6 - joodverbinding.

3

Aan het mengsel werd 150 cm ether toegevoegd, en de pH van 5 de waterfase werd door toevoeging van 4 N zoutzuur onder roeren op 3,0 ingesteld. 0e organische fase werd afgescheiden, de water- 3 fase opnieuw met 50 cm ether geëxtraheerd, en de gecombineerde 3 etherextracten werden met 2 x 20 cm verzadigd waterig natriumchlo- ride gewassen , over MgSO^ gedroogd, en onder verminderde druk tot 3 10 ongeveer S - 8 cm geconcentreerd. Het aldus verkregen concentraat werd aan droge kolomchromatografie over silicagel onderworpen . [ether-petroleumether-mierezuur in een verhouding 70 : 30 : 0,1) en analoog aan de in voorbeeld I beschreven werkwijze voor het scheiden en isoleren van de overeenkomstige G/ΰ - en 6eC-broomverbin-15 dingen, werd kalium-6/3 -joodpenicillanaat in een kristallijne toestand verkregen; +260° Cc = 0,5, lfl fosfaatbuffer pH 7).

Het NMR-speetrum C020) vertoonde signalen bij S s 1,49 Cs, 3H; CH3-2oO, 1,65 (s, 3H; CH3~2/3), 4,29 Cs, 1H; CH-3), 5,42 en 5,80 (2d, J=3,5 Hz, 2H; CH-5, en CH-6) ppm.

20 Berekend voor CQHgIKN03S: C 26,31, H 2,48, I 34,75. N 3,84, S 8,78%; gevonden : C 26,51, H 2,53, I 34,91, N 3,75, S 8,30%.

Voorbeeld VII

Pivaloyloxymethy1-6/3 -broompenicillanaat.

Aan een oplossing van 0,64 g, 2 mmol, kalium-6/3 -broompeni-3 3 25 cillanaat in 15 cm dimethylformamide werd 0,27 cm , 2,5 mmol, chloormethylpivalaat toegevoegd en het mengsel werd gedurende 16 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na verdunning met 45 cm ethyl- 3 acetaat werd het mengsel met 4 x 10 cm water gewassen, over MgSO^ gedroogd, en onder verminderde druk ingedampt. De achterblijvende 30 olie kristalliseerde uit diïsopropylether uit waarbij de titelver- binding met een smeltpunt van 67 - 68°C werd verkregen.

Het NMR-spectrum (CDClg) vertoonde signalen bij 6 - 1,23 Cs, 9H; CCCHgJg), 1,51 Cs, 3H; CH3~2<*), 1,68 Cs, 3H; CHg-2/3), 4,54 (s, 1H; CH-3), 5,32 en 5,57 C2 d, J=4 Hz, 2H; CH-5 en CH-6), 35 en 5,82 (ABq, J=5,5 Hz, 2H; 0CH20) ppm.

BAD ORIGIt&lP 0 2 9 1 1

* ^ I

-20-

Tetramethylsilaan werd als interne referentie gebruikt.

Voorbeeld VIII

Pivaloyloxymethyl-6/3 -chloorpenicillanaat.

Door het kalium-6/3-broompenicillanaat in de werkwijze vol-5 gens voorbeeld VII te vervangen door kalium-6/3 -chloorpenicilla naat werd pivaloyloxymethyl-6/d -chloorpenicillanaat verkregen als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 68 - 69°C.

Het NHR-spectrum (CDClg) vertoonde signalen bij 6 = 1,22 Cs, 9H; CCCH3)3), 1,51 Cs, 3Hj CH3~2oO, 1,66 Cs, 3Hj CH3~2/3), 10 4,53 Cs, lHj CH-3), 5,22 en 5,60 Csd, J=4 Hz, 2H; CH-5 en CH-6), en 5,82 CABq, J=5,5 Hz, 2H; OC^O) ppm.

Tetramethylsilaan werd als interne referentie gebruikt.

Voorbeeld IX

Pivaloyloxymethyl-6^ -joodpenicillanaat.

15 A. Pivaloyloxymethyl^B-diazopenicillanaat

Een geroerd mengsel van 3,30 g, 10 mmol, pivaloyloxymethyl- 5/3 -aminopenicillanaat en 1,38 g, 20 mmol, natriumnitriet in 120 3 3 o cm0 methyleenchloride en 120 cm° water werd tot 0 C gekoeld en met 3 7,5 cm 2 N waterig zwavelzuur gedurende 40 minuten behandeld. De 20 organische fase werd afgescheiden, over Na SO gedroogd, en bij 3 z 4 verminderde druk tot ongeveer 30 cm geconcentreerd. Het concentraat werd onmiddellijk voor de volgende transformatie gebruikt.

B. Piyaloyloxymethyl-6oc-joodgenicillanaat_

Het concentraat van pivaloyloxymethyl-6-diazopenicillanaat 25 uit trap A werd met 120 cm^ aceton verdund, tot 0°C gekoeld, en 3 aan het geroerde mengsel werd een koude oplossing van 3,5 cm 67%'s 3 waterig waterstofjodide en 4,5 g natriumjodide in 20 cm water toegevoegd. Na nog eens 20 minuten roeren bij lage temperatuur werd het mengsel met vast natriumbicarbonaat behandeld, gefiltreerd en 3 30 verdampt. Het verkregen residu werd in 100 cm ethylacetaat opgeno- 3 men en met 2 x 75 cm 5%’s waterig natriumthiosulfaat gewassen.

De organische fase werd afgescheiden, over PlgSO^ gedroogd, en onder verminderde druk verdampt. De resterende olie werd door kolomchro-matografie over silicagel onder toepassing van ether-petroleumether 35 in een verhouding van 30 : 70 als elueermiddel gezuiverd, waarbij 8002911

BAD ORIGINAL

* v I

- 21 - zuiver pivaloyloxymethyl-6o<.-joodpenicillanaat als Kleurloze kristallen uit diisopropylether met een smeltpunt van 63 - 64°C werd verkregen.

C. Pivaloyloxymethyl-6,/3-^oodgenicillanaat 5 Aan een geroerde oplossing van 0,88 g, 2^ mmol, pivaloyloxy- 3 methyl-6öC-joodpenicillanaat in 20 cm droog methyleenchloride werd bij -5°C een 1 M oplossing van l,5-diaza-bicycloZ’4.3.0^rnon-5-een 3 CDBN) in droog methyleenchloride [2 cm ) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 20 minuten bij 0°C geroerd, met 2 cm3 1 N waterig 3 10 azijnzuur geschud, met 20 cm methyleenchloride verdund, met 2 x 10 3 cm water gewassen, over Na^SO^ gedroogd, en onder verminderde druk tot een donkere olie verdampt. Het residu werd door kolomchro-matografie over silicagel met ether-petroleumether in een verhouding van 30 : 70 als elueermiddel gezuiverd, waarbij pivaloyloxy-15 methyl-6^-joodpenicillanaat als een lichtgelige olie werd verkre gen, die uit diisopropylether met een smeltpunt van 78 - 79°C kristalliseerde.

Het NMR-spectrum (CDCl^) toonde signalen bij 6 - 1,23 Cs, 9Hj CCCH3)3), 1,49 Cs, 3H,· CH3-2o<J, 1,70 Cs, 3Hj 0^-2/3 ], 4,55 20 Cs, IHj CH-3), 5,38 en 5,62 C2d, J=4 Hz, 2H{ CH-S en CH-6], en 5,81 CABq, J=5,5 Hz, 2Hj OC^CI) ppm.

Tetramethylsilaan werd als interne referentie gebruikt.

Voorbeeld X

Acetoxymethy1-6/3 -broompenicillanaat.

3 25 Men voegde 0,11 cm , 1,2 mmol, chloormethylacetaat toe aan een oplossing van 0,32 g, 1 mmol, kalium-6/#-broompenicillanaat in 3 5 cm dimethylformamide, en roerde het mengsel gedurende 16 uren 3 bij kamertemperatuur in een donkere kamer. Na verdunning met 20 cm 3 ether werd het mengsel met 4 x 5 cm water gewassen, gedroogd over 30 MgS04, en onder verminderde druk verdampt, waarbij de titelverbin- ding als gelige olie werd verkregen.

Het NMR-spectrum CCDC13) vertoonde signalen bij & - 1,49 Cs, 3Hj CH3-2cC), 1,68 Cs, 3H; 2,11 Cs, 3Hj CQCHg), 4,54

Cs, IHj CH-3), 5,33 en 5,59 C2d, J=4 Hz, 2H; CH-5e*. en CH-6oc], en 35 5,82 CABq, J=5,5 Hz, 2Hj OO^Q) ppm.

BAD ORIGIïSvP 0 2 9 1 1 - 22 -

Tetramethylsilaan werd als interne referentie gebruikt.

Voorbeeld XI

Acetoxymethy1-6/3 -joodpenicillanaat.

Volgens de werkwijze van voorbeeld X, waarbij echter kalium-5 6/3-broompenicillanaat werd vervangen door 6/3-joodpenicillanaat, werd de titelverbinding als gelige olie verkregen.

Het NMR-spectrum (CDC13) vertoonde signalen bij S - 1,50 Cs, 3Hj CH3-2«.], 1,70 (s, 3Hs CHg-2/3), 2,12 Cs, 3Hj COCHg), 4,55 Cs, 1H; CH-3), 5,39 en 5,63 C2d, >3,5 Hz, 2H,· CH-5ot en CH-6<X), 10 en 5,63 (ABq, >5,5 Hz, 2Hj 0CH2Q) ppm.

Tetramethylsilaan werd als interne referentie gebruikt.

Voorbeelden XII - XIV

6/3-halogeenpenicillanzuren.

De kristallijne 6/3-halogeenpenicillanzuren van tabel C kon-15 den als volgt worden verkregen: a] door concentreren bij verminderde druk van de ethylacetaatoplos-singen, die de zuivere 6/3 -halogeenverbindingen bevatten, verkregen na afscheiding van de overeenkomstige 6oc-epimeren door droge kolomchromatografie over silicagel (zoals beschreven in 20 voorbeeld I); b) door vrijmaken uit waterige oplossingen van de overeenkomstige kaliumzouten onder een laag van ether of ethylacetaat bij een pH van 3, gevolgd door afscheiden van de organische fase, drogen, en kristalliseren uit ether-diïsopropylether of ethylacetaat-25 hexaan.

Tabel C

Voorbeeld X in de ^H-NflR-gegevens C Z /ppms CD^CN] _ f0rmule Cc=Q,5, CHC1J CH-5 en CH-6_ XII Br +272° 5,48 en 5,54, 2d, >4,0 Hz 30 XIII Cl +264° 5,38 en 5,58, 2d, >4,0 Hz XIV I +276° 5,35 en 5,74, 2d, >4,0 Hz

De genoemde zuren ontleden bij ongeveer 80 - 100°C, zodat een goed bepaald smeltpunt niet bepaald kon worden.

bador(P04).2 9 11 - 23 -

Voorbeeld XV

Natrium-6^ -broompenicillanaat A. Tetrabutylammonium—6 —dibraorngenicillanaa-t

Aan een oplossing van 34 g, 0,1 mol, tetrabutylammoniumwater-3 3 5. stofsulfaat in 50 cm water, werd 100 cm methyleenchloride toege- 3 voegd, gevolgd door 50 cm 2 N natriumhydroxyde. Aan het geroerde mengsel werd '36 g, 0,1 mol, 6.6-dibroompenicillanzuur toegevoegd en de pH werd met 2 N natriumhydroxyde op 7,0 ingesteld. De organi- 3 sche laag werd afgescheiden, en de waterfase met 50 cm methyleen-10 chloride opnieuw geëxtraheerd', Na drogen van de gecombineerde orga- 3 nische fase werd 500 cm ethylacetaat toegevoegd en de oplossing 3 onder verminderde druk tot ongeveer 300 cm geconcentreerd.

B. Natrium-6^_-broomgenicillanaat

Aan de bovenvermelde oplossing van tetrabutylammonium-6.6-15 dibroompenicillanaat, werd 24,9 g, 0,1 mol, tetrabutylammoniumbora- naat in één portie onder roeren toegevoegd. Na ongeveer 30 minuten was de temperatuur in het mengsel tot 45 - 50°C gestegen, waarna 3 hij langzaam afnam. Na 1 uur staan werd de oplossing met 300 cm 3 ether verdund,werd 300 cm water toegevoegd, en werd de pH met 20 zoutzuur op 3 ingesteld. De organische fase werd afgescheiden en met 3 water gewassen. Men voegde 50 cm vers water aan de organische fase toe, en 'stelde de pH met waterig kaliumbicarbonaat in op 6,8. De waterlaag werd afgescheiden en het water azeotropisch onder verminderde druk met n-butanol verwijderd waarbij een kristallijn mengsel 25 van de kaliumzouten van 6/3-broom-, 6<X.-broom-, en 6.6-dibroompeni- cillanzuur in een verhouding van ongeveer 65 : 25 : 10 werd verkregen.

Uit een waterige oplossing van de bovenstaand vermelde zouten werden de vrije zuren bij een pH van 3 (verdund zoutzuur) vrijge-30 maakt onder een laag ether, en werd het verkregen mengsel door kolom- chromatografie gescheiden op de wijze als beschreven in voorbeeld I, waarbij na zoutvorming met 0,5 M natriumbicarbonaat en verwijdering van water door azeotropische destillatie met n-butanol, kristallijn natrium-6/3-broompenicillanaat werd verkregen; +266° (c = 0,5, 35 1 M fosfaatbuffer pH 7).

BAD ORIGINAL

800 2 9 1 1 « v ' - 24 -

Berekend voor CgHgBrNNaD^S: C 31,80, H 3,00, Br 26,45, N 4,64, S 10,51%; gevonden : C 31,85, H 3,04, Br 26,53, N 4,56, S 10,72%.

5 Voorbeeld XVI

6/3 -broompenicillanzuur.

Aan een geroerde suspensie van 11,91 g, 30 mmol, kalium-6.6- 3 dibroompenicillanaat in 30 cm dimethylformamide werd 1,14 g, 30 mmol,natriumboorhydride toegevoegd. In de loop van ongeveer 30 minu-10 ten steeg de temperatuur in het reactiemengsel tot ongeveer 50°C, waarna hij langzaam tot een normale temperatuur afnam. Na roeren 3 gedurende 20 uren bij kamertemperatuur werden 100 cm water en 100 3 cm ether toegevoegd en werd de pH van het mengsel met verdund zoutzuur op 3 ingesteld. De organische laag werd afgescheiden, de water- 3 15 laag met 25 cm ether geëxtraheerd, en de gecombineerde organische 3 extracten werden met 25 cm water gewassen. Aan de organische fase 3 werd 25 cm vers water toegevoegd, en de pH van de waterfase werd door toevoeging van 1 N kaliumbicarbonaat onder roeren op 7 ingesteld. De waterlaag werd afgescheiden en het water azeotropisch 20 door destillatie onder verminderde druk met n-butanol verwijderd, waarbij een kristallijn mengsel van de kaliumzcuten van 6/3- en 6c< -broompenicillanzuur in een verhouding van ongeveer 55 : 45 werd verkregen, zoals door NNR-spectroscopie werd aangegeven.

3

De bovenstaand vermelde kaliumzouten werden in 5 cm water 25 per g zout opgelost en de pH van de waterfase werd met 4 N zoutzuur 3 op 3 ingesteld onder een laag van methylacetaat van 5 cm per g zout.De organische fase werd afgescheiden, met water gewassen, gedroogd en verdund met een gelijk volume hexaan. Enten van de verkregen oplossing, gevolgd door concentratie bij verminderde druk 30 tot ongeveer de helft van het volume, leidde tot kristallijn 6/3 - broompenicillanzuur, dat afgefiltreerd werd, met 1 : 1 ethylace-taat-hexaan werd gewassen, en werd gedroogd. Herkristallisatie uit ether-diïsopropylether gaf een analytisch monster, +268° (c - 0,5, CHClg).

BADORKW0 2 9 1 1 * v ] - 25 -

Berekend voor C HinBrNG_S: C 34,30, H 3,60, Br 28,53, N 5,00, o IU J

S 11,45%; gevonden : C 34,47, H 3,81, Br 28,66, N 4,99, S 11,43%.

5 Voorbeeld XVII

6/3-broompenicillanzuur.

A. DicYclohex^larnmonium—6,^_—broomgenicillanaat

Aan een oplossing van 10,8 g, 30 mmol, 6.6-dibroompenicillan- 3 zuur in 75 cm dimethylsulfoxyde werd 2,1 g, 90%'s zuiver natrium-10 cyanoboorhydride toegevoegd. Het mengsel werd geroerd totdat een heldere oplossing was verkregen Cna ongeveer 30 minuten]. Na 72 3 uren staan werd het mengsel met 75 cm water verdund, waarbij niet gereageerd hebbend uitgangsmateriaal als dimethylsulfoxydesolvaat (CeHnBr_ND_S, C_He0S] neersloeg. De kristallen werden afgefiltreerd, o □ L· o d b 2 15 met water gewassen en gedroogd. Het filtraat werd met 4 x 25 cm methyleenchloride geëxtraheerd, en de gecombineerde extracten werden 3 met 50 cm water gewassen, over Na^SO^ gedroogd, en bij verminderde druk geconcentreerd tot ongeveer de helft van het volume. Na toevoe-3 3 ging van 2,5 cm dicyclohexylamine en 50 cm aceton werd het meng- 3 20 sel verder geconcentreerd tot ongeveer 25 cm . Door krassen werd kristallisatie bewerkt, en na 1 uur bij kamertemperatuur staan werd het zuivere dicyclohexylammonium-6/3-broompenicillanaat afgefiltreerd, met aceton gewassen en gedroogd. De verbinding vertoonde geen scherp gedefinieerd smeltpunt, na donker worden bij ongeveer 25 170°c ontleedde hij bij 280 - 290°C.

B. S/S^brqomgenicillanzuur

Een geroerde suspensie van dicyclohexylammonium-6/3 -broompe- 3 nicillanaat in 1 : 1 ethylacetaat-water (20 cm per g zout] werd met 4 N zoutzuur ingesteld op een pH van 3. Neergeslagen dicyclohexyl-30 ammoniumchloride werd afgefiltreerd en de organische laag werd afge scheiden, tweemaal met water gewassen en gedroogd. Toevoeging van een gelijke hoeveelheid hexaan, gevolgd door concentratie van de oplossing bij verminderde druk, gaf zuiver kristallijn 6/3-broompenicillanzuur, identiek aan de verbinding die beschreven is in de voor-35 beelden XII en XVI.

BAD ORIGINgLg Q 2 9 11 - 26 -

Voorbeeld XVIII Natrium-6/3-joodpenicillanaat.

A. 6^6-dijoqdgenicillanzuurmorfolinezout

Aan een geroerde oplossing van 110 g, ongeveer 0,5 mol, 6- 3 5 aminopenicillanzuur in een mengsel van 400 cm 5 N zwavelzuur en 3 1,5 dm methyleenchloride, werd druppelsgewijze en tegelijkertijd 3 3 bij 0°C 340 crn 2,5 M waterig natriumnitriet en 1 dm 0,5 H metha- nolisch jood toegevoegd. Nadat de toevoeging beëindigd was, werd het koelbad verwijderd, en werd het mengsel gedurende nog eens 1 uur 10 geroerd. De organische laag werd afgescheiden, en de waterfase met 3 200 cm methyleenchloride geëxtraheerd. De gecombineerde organische 3 extracten werden met 600 cm IN waterig natriumthiosulfaat gewas- 3 sen en over Na2S04 gedroogd. Na toevoeging van 32,6 cm , 0,375 mol, morfoline werd. de 'verkregen oplossing bij verminderde druk gecon- 3 15 centreerd tot ongeveer 200 - 250 cm , waarbij na afkoelen de titel- verbinding werd verkregen als kleurloze kristallen die verzameld, met aceton gewassen en gedroogd werden. De opbrengst was 162,6 g.

Het smeltpunt was 152 - 154°C Conti.).

Berekend voor C--H., „I-N-O.S: C 26,60, H 3,36, I 46,99, N 5,19, 1Z lö Z Z 4 20 S 5,94%; gevonden : C 27,01, H 3,44, I 46,70, N 5,10, S 5,64%.

B. Natrium-6^-joodpenicillanaat

Een geroerde oplossing van 54 g, 0,1 mol, 6.6-dijoodpenicil- 3 25 lanzuurmorfolinezout in 500 cm methyleenchloride werd tegen licht beschermd en 36 g, 0,12 mol, cetyltrimethylammoniumboranaat werd toegevoegd. Na gedurende 15 minuten roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel onder verminderde druk verdampt. Het residu werd 3 met 250 cm aceton fijngewreven, onoplosbaar zout werd door filtra- 30 tie verwijderd en het filtraat werd drooggedampt. De resterende 3 3 olie werd in 200 cm ethylacetaat opgelost, 200 cm water werd toegevoegd, en de pH in de waterfase werd door toevoeging van 2 N na-triumhydroxyde onder roeren op 7 ingesteld. De waterlaag werd afge- 3 scheiden, de organische fase met 50 cm water gewassen, en de pH 35 van de gecombineerde waterfasen met verdund zoutzuur onder een laag bad ORiGirikP 0 2 9 1 1 3 - 27 -

« V

van 200 cm ether op 3 ingesteld. De organische fase werd afgescheiden, de waterfase opnieuw met ether geëxtraheerd, en de gecombineerde etherextracten gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd 3 tot ongeveer 80 - 100 cm Het concentraat bevatte een mengsel van 5 6/6 - en 6oC-joodpenicillanzuur alsmede kleinere hoeveelheden peni- cillanzuur (een verhouding van ongeveer 50 : 40 : 103, die door

droge kolomchromatografie onder toepassing van de in voorbeeld I

beschreven methode werden gescheiden. Het aldus verkregen zuivere 6/3-joodzuur gaf na zoutvorming met 0,5 M waterig natriumbicarbo- 10 naat en verwijdering van water door azeotropische destillatie met — 20 n-butanol, kristallijn natrium-6/3-joodpenicillanaat; +274° Cc = 0,5, 1 M fosfaatbuffer pH 73.

Berekend voor CQHQINNa0,S: C 27,52, H 2,60, I 36,35, N 4,01, S 9,16% o y o gevonden : C 27,31, H 2,64, I 36,12, N 3,92, S 9,34%.

15 Voorbeeld XIX

6/3-joodpenicillanzuur

Aan een gekoelde oplossing van 10,8 g, 20 mmol, 6.6-dijood- 3 3 penicillanzuurmorfolinezout in 20 cm dimethylsulfoxyde werd 20 cm 20 IN zoutzuur toegevoegd, en werd door krassen kristallisatie bewerkt.

3

Na een verdere toevoeging van 20 cm water werden de kristallen afgefiltreerd, met water gewassen, en gedroogd waarbij een nagenoeg kwantitatieve opbrengst van de titelverbinding werd verkregen, die een slecht gedefinieerd smeltpunt met langzame ontleding boven 25 120 - 125°C vertoonde.

Berekend voor CQHnInN0„S, C„He0S: C 22,61, H 2,85, I 47,78, N 2,64, o y z o zo S 12,07%; gevonden : C 22,96, H 2,81, I 47,64, N 2,74, S 12,14%.

30 B. Dicyclohexylammonium^B^-jogdgenicillanaat

Aan een oplossing van 5,31 g, 10 mmol, 6.6-dijoodpenicillan- 3 zuurdimethylsulfoxydesolvaat in 25 cm dimethylsulfoxyde werd 0,7 g, 90%'s zuiver natriumcyanoboorhydride toegevoegd en het mengsel werd geroerd totdat een heldere oplossing was verkregen Cna ongeveer 30 3 35 minuten 3. Na 40 uren staan bij kamertemperatuur werd 50 cm water BAD ORIG&A.0 2 9 1 1 - 28 - ! toegevoegd en het mengsel tot 5°C afgekoeld, waarbij niet gereageerd hebbend uitgangsmateriaal neersloeg. Dit werd verzameld, met 3 water gewassen en gedroogd. Het filtraat werd met 3 x 25 cm methy-leenchloride geëxtraheerd en de gecombineerde extracten werden met 3 5 2 x 10 cm water gewassen, over Na_SD gedroogd en zorgvuldig on- ^ a 3 der verminderde druk. verdampt. De resterende olie werd in 25 cm aceton opgelost, een equivalente hoeveelheid dicyclohexylamine werd toegevoegd, een kristallisatie werd door krassen bewerkt.

Na 1 uur staan werd het zuivere dicyclohexylammonium-6/3-joodpeni-10 cillanaat afgefiltreerd, met aceton gewassen en gedroogd. De ver binding vertoonde geen scherp gedefinieerd smeltpunt, en ontleedde na donker worden bij orjgeveer 150°C langzaam boven deze temperatuur.

C. §^ij9°9Bsnicillanzuur 15 Door dicyclohexylammonium-6/3-joodpenicillanaat te gebruiken in plaats van het overeenkomstige S/3-broompenicillanaat in de werkwijze van voorbeeld XVII B, werd 6/3-joodpenicillanzuur als kleurloze kristallen verkregen. Herkristallisatie uit ether-dilso-propylether gaf een analytisch monster, +278° (c * 0,5, 20 CHC13).

Berekend voor CQH1C|IN03S: C 29,37, H 3,08, I 38,79, N 4,28, S 9,80%; gevonden : C 29,46, H 3,13, I 38,96, N 4,27, S 9,81%.

Voorbeeld XX

Pivaloyloxymethy1-6/3 -broompenicillanaat 25 A. Pivaloyloxymethyl-6163dibroompenicillanaat.

Aan een oplossing van 5,96 g, 15 mmol, kalium-6.6-dibroompe- 3 3 nicillanaat in 30 cm dimethylformamide werd 2,22 cm , 15 mmol, chloormethylpivalaat toegevoegd, en het mengsel werd gedurende 16 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na verdunning met 120 cm ethyl- 3 30 acetaat werd het mengsel gewassen met 4 x 30 cm water, gedroogd, ontkleurd door roeren met 0,5 g houtskool gedurende 1 uur, en droog-gedampt, waarbij de gewenste verbinding als een gele olie werd verkregen, die uit ether-hexaan kristalliseerde met een smeltpunt van 101 - 102°C.

35 B. Piyaloyloxymethyl-6/3^broomgenicillanaat.

8 0 0 2 9 11 Aan een oplossing van 5,68 g, 12 mmol, pivaloyloxymethyl-6.6-

BAD ORIGINAL

- 29 -

* I

3 dibroompenicillanaat in 25 cm dimethylsulfoxyde werd 0,04 g, 90%’s zuiver natriumcyanoboorhydride toegevoegd, en het mengsel werd gedurende 24 uren bij Kamertemperatuur in een donKere Kamer geroerd.

3 3

Na toevoeging van 75 cm water werd het mengsel met 3 x 25 cm 5 ether geëxtraheerd en werden de gecombineerde etherextracten met 3 3 x 10 cm water gewassen, gedroogd en onder verminderde druk tot 3 ongeveer 20 cm geconcentreerd. Het concentraat werd aan kolomchro-matografie over silicagel onderworpen op de wijze zoals beschreven in voorbeeld IX C. Hierbij werd Q/3 -broomverbinding van niet gerea-10 geerd hebbend uitgangsmateriaal afgescheiden. Fracties die de meer polaire 6/3-broomester bevatten, werden gecombineerd en onder verminderde druk verdampt. De achterblijvende olie werd uit ether-diisopropylether gekristalliseerd, waarbij pivaloyloxymethyl-6/^ -broompenicillanaat werd verkregen met een smeltpunt van 66 - 68°C, 15 identiek aan de in voorbeeld IX C beschreven verbinding.

Voorbeeld XXI

S/3 -broompeniciilanzuurpivampicillinezout

Aan een geroerde oplossing van 2,50 g, 5 mmol pivampicilline 3 3

hydrochloride in 100 cm water werd druppelsgewijze 50 cm 0,1 M

20 waterig kalium-6/3-broompenicillanaat toegevoegd. Het aldus verkre- 3 gen kleurloze precipitaat werd afgefiltreerd, met 3 x 10 cm water gewassen, en onder verminderde druk gedroogd, waarbij de zuivere titelverbinding als kleurloze kristallen werd verkregen, die bij 120 - 130°C zonder smelten begonnen te ontleden.

25 Het IR-spectrum CKBr] vertoonde banden bij 3030, 2970, 2935, 2870, 1790, 1770, 1680, 1600 en 627 cm'1.

Het NMR-spectrum (CDClg) vertoonde signalen bij & - 1,20 Cs, 9H; C(CH3)3), 1,36 Cs, 3Hj CH3-2), 1,44 (s, 3H; CHg-2), 1.52 Cs, 3H; CH3-2), 1,54 Cs, 3Hj CHg-2), 4,26 (s, 1H; CH-3), 4,40 Cs, 30 1H; CH-3), 5,11 Cs, lHj CHC0), 5,23, 5,36, 5,43 en ca. 5,76 C4 dou bletten, >3,8 - 4,2 Hz, 4H) CH-5 en CH-6), 5,79 (ABq, >5,5 Hz, 2Hj DCH2Ü), 7,40 Cs, 5Hj arom. CH) en 7,82 Cd, >3,2 Hz, 1H; C0NH) ppm.

Tetramethylsilaan werd als interne referentie gebruikt.

35 Voorbeeld XXII

6/3-joodpenicillanzuurbacampicillinezout.

BAD ORIGIN^-g Q £ 9 1 1

* · v I

- 30 -

Een oplossing van 0,73 g, 2 mmol, kalium-6y#-joodpenicilla- 3 naat in 20 cm water werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1,0 g, 2 mmol, bacampicillinehydrochloride in 40 3 cm water. Het verkregen kristallijne precipitaat werd afgefil-5 treerd, met water gewassen, en gedroogd, waarbij de zuivere titel- verbinding werd verkregen. Deze ontleedde zonder te smelten bij 110 - 120°C.

Het IR-spectrum (KBr) vertoonde banden bij 3030, 2980, 2870, 1780, 1765, 1695, 1625 en 618 cm"1.

10 Het NMR-spectrum (CDCl^J vertoonde.signalen bij S - 1,31 Ct, J=7 Hz, 3Hj GCH2CH3), 1,38 (s, 3H; 0Η3~2), 1,49 (s, 3Hj CH3~2], 1,54 (s, 3H; CH3-2J, 1,59 (s, 3H; CH.g-2), 4,25 Cm, 4H; 0CH2CH3 en CH-3), 4,99 Cs, lHj CHC0), 5,12 Cbs, NH3+), 5,21, 5,45, 5,54 en 5,64 (4 doubletten, J=3,8 - 4,2 Hz, 4Hj CH-5 en CH-6), 6,76 (ABq, 15 J=5,5 Hz, lHj CHCH3], 7,39 Cs, 5H; arom..CH), en 7,72 Cd, J=8,5 Hz, lHs CQNH) ppm.

Tetramethylsilaan werd als interne referentie gebruikt.

Voorbeelden XXIII - XXV

Andere zouten van 6/6 -halogeerpeniciIJanzuren met anorganische ba-20 sen.

Behandeling van een oplossing in ether van het 6/3 -halogeen-penicillanzuur met een equivalente hoeveelheid waterige base, gevolgd door afscheiding van de waterfase en vriesdrogen, gaf de in tabel □ vermelde zouten als kleurloze poeders.

25 Tabel 0

Voorbeeld X n_ Z in formule 3 XXIIIa Cl 1 Na+ XXIIIb Cl 2 Ca++ XXIVa Br 1 Li+ 30 XXIVb Br 2 Ca++ XXVa I 1 Li+ XXVb I 2 Ca++

Voorbeelden XXVI - XXVIII

Andere zouten van 6/3 -halogeenpenicillanzuren met organische basen.

35 Door behandeling van een oplossing van het 6/3-halogeenpeni- BAD ORIGInSiP 0 2 9 11

« V I

- 3B - cillanzuur in een geschikt organisch oplosmiddel, b.v. aceton, ethylacetaat of ether, met een equivalente hoeveelheid van de organische base (bij voorkeur opgelost in hetzelfde oplosmiddel), werd het gewenste zout verkregen als kristallijn precipitaat, dat 5 afgefiltreerd werd en onder verminderde druk werd gedroogd. De op deze wijze verkregen zouten zijn in tabel E weergegeven.

/

Tabel E

Voorbeeld X η Z in formule 4 XXVIa Cl 1 dicyclohexylamine 10 XXVIb Cl 2 N.N’-dibenzylethyleendiamine XXVIIa Br 1 morfoline XXVIIb Br 2 N.N’-dibenzylethyleendiamine XXVIIc Br 1 N-ethylpiperidine XXVIId Br 1 procaine 15 XXVIIIa I 1 dibenzylamine XXVIIIb I 2 N.N’-dibenzylethyleendiamine XXVIIIc I 1 N-methylbenzylamine XXVIIId I 1 procaine.

Voorbeelden XXIX - XXX

20 Zouten van S/3 -halogeenpenicillanzuren met /3-lactam-antibiotica en geneesmiddelvoorlopers daarvan, die een basische groep bevatten De in tabel F vermelde zouten werden bereid volgens procedures als beschreven in de voorbeelden XXI - XXII (A), XXIII - XXV (B), of XXVI - XXVIII CC).

BAD ORIGIN^ Q 0 2 9 1 1

* V I

co - 3Π - rH CO CD °u

CO Ή rH

CO CO

* ^ * * * CO LD Lfl o o o in

CN N ¢) OOO'T

CO CO CM CO CO CO fv

CO rH rH t-H I—f i-H

% * o o * ·* * * * * cnooo in cd a ld co co o co ao cn cn rv rH I—t co rv co co co rv.

rH I—t rH r*H r—I rH

* * o o * * *·*»** 03 co a a OLncncn co co co a N CD CO O] r—I r-5 CO CO P'S. CO CO f\

rH rH f*H rH iH rH

* * CD Q ·> «I * * * cootloo cm CD o cn tv. CD CO CO to rv co co

>—>r—I I-H co CD fvtv.rv.CD

rH rH CM rH rH rH (N

£ 0 cn m » » ....

'-rtot'voo oaioto

rv rv tv. co tvtarvLD

UlrHrHfvaD CO Γν Γν (O

C rH CM CM rH rH CM

03 > QJOLDrr * r * r öo^rcooo in in cd cd οι οι id to tr cncocD«cr tlfl CN CM CO 03 tn to CO Ol

1 CM CM CM CM CM CM

oc

M

. a « . a a a a □ cm cn o cn en a co co cn co cm in rv co cn --H cn

03 03 03 □ CN 03 03 03 Ο r—I

CM CM CM CO CO CM CM CM CH CO

* <a * * r r r * * * aaauncn aaoao rHfvfvLniv. tr rv tv. co rv

r-a O 03 03 tf (O C3 03 03 <4" CO

cn CH CM CM CO rH CD CM CM co rH

LL CD

rH

rH 3 CD

ω Ξ u n u 3 to ο Ό _ I— 4- 03<cjuu cntn<uuu cam o

CD O

•H U

N CL

03 CD

CEE C E E

•H 0 0 0 -H 0 0 03

rHCC+J 0 C Ή C C 4-3 0' C

rH »H *H 0 C*rHrH*iH*H(0 C*H

•H rH rH (0 *H rH Ή r-H rH tO Ή rH

G ,—I I—I £ I—t I—i Ο I—ti—tE 1—trH

τΗ ·Η ·Η 0 rH Ή *H *rH τΗ (0 rH-H

MdCOJC ή o a. o u x: -HO

Ξ 0 0 -P ϋ > E 0 0 -P O >>

0 E £ 0 ·Η X 0 E E 0 H X

ü > U C CL O > > O C Q. O

0 *rH 0 0 £ E *H τΗ 0 0 £ £ .3 Q. X3 CL 0 0 CL Q. -Q CL 00

L> L, L, L Ch U

X CD CD CD 02 CD CD Μ M JH M i-hhh Ό r—H 0 0 XI 0 -O U TO 0 4- t-xxxx x x 0 xi □ m 04-

CHHiHJ-HtH ΜΜΧΧΧΧ XX

axxxx xxxxxx xx

> X X X X XXXXXX XX

badorig&i2lP 2 9 11 - 31 -

η I

Voorbeeld XXXI Tabletten:

Component__ per tablet 6/3-joadpenicillanzuurnatriumzout 250 mg 5 microKristallljne cellulose 110 mg hydroxypropyloellulose 5 mg alginezuur 10 mg talk 23 mg magneslumstearaat 2 mg 10 400 mg 0e actieve component werd gemengd met het microkristallijne cellulose, gegranuleerd met een 10%'s oplossing van hydroxypropyl-cellulose in isopropanol, gedroogd bij 40°C, en door zeven van 1 mm gezeefd. Alginezuur, talk en magneslumstearaat werden toege-15 voegd, en het mengsel werd tot tabletten gecomprimeerd die ieder 400 mg wogen. Be tabletten werden bekleed met een film van hydroxy-propylmethylcelluiose.

Voorbeeld XXXII Tabletten: ' 20 Component_ per tablet 6/3-broompenicillanzuurnatriumzout 250 mg microkristallijne cellulose 110 mg, hydroxypropylcellulose 5 mg alginezuur 10 mg 25 talk 23 mg magneslumstearaat 2 mg 400 mg

Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld XXXI werden tabletten die 6/3 -broompenicillanzuurnatriumzout bevatten, verkre-30 gen.

Voorbeeld XXXIII Parenterale samenstelling:

Component_______ per vial 6/3-joodpenicillanzuurnatriumzout 125 mg 35 De steriele kristallijne component werd in steriele vials BAD ORIGI0/O- 0 2 9 1 1 - 32 - gebracht die aseptisch. werden afgesloten. Voor parenterale toedie-3 ning werd 2 cm steriele fysiologische zoutoplossing aan de inhoud van de vial toegevoegd.

Voorbeeld XXXIV

5 Parenterale samenstelling:

Component_ per vial 6/3-broompenicillanzuurnatriumzout 125 mg

Dit preparaat werd op dezelfde wijze verkregen als beschreven is in voorbeeld ΧΧΧΙΙΓ.

10 Voorbeeld XXXV

Capsules:

Component_ per capsule 6/3-joodpenicillanzuurkaliumzout 125 mg hydroxypropylcellulose 3 mg 15 talk 6 mg magnesiumstearaat 1 mg 135 mg □e actieve ingrediënt werd gegranuleerd met een oplossing van hydroxypropylcellulose in isopropanol, bij 40°C gedroogd, en 20 door zeven van 1 mm gezeefd. Talk en magnesiumstearaat werden toe gevoegd, de componenten goed gemengd onder vorming van een uniform mengsel, en 135 mg van het mengsel in een No.3 harde gelatinecapsu-le gebracht.

Voorbeeld XXXVI 25 Capsules:

Component___ per capsule 6/3-broompenicillanzuurpivampicillinezout 250 mg hydroxypropylcellulose 5 mg talk 23 mg 30 magnesiumstearaat 2 mg 280 mg

De actieve verbinding werd gegranuleerd met een oplossing van hydroxypropylcellulose in isopropanol, gedroogd bij 40°C, en door zeven van 1 mm gezeefd. De verdunningsmiddelen werden toege-35 voegd, en het mengsel zorgvuldig gemengd, waarbij 280 mg van het BADORIGnL0 2 9 1 1

* v I

- 33 - mengsel In No.2 gelatine capsules werden gebracht.

Voorbeeld XXXVII . Tabletten:

Component_ per tablet 5 6^-joodpenicillanzuumatriumzout 125 mg ampicilline 250 mg maïszetmeel 75 mg hydroxypropylcellulose 10 mg alginezuur 10 mg 10 talk 20 mg magnesiumstearaat 5 mg 495 mg

In dit mengsel werden de actieve componenten gemengd met maïszetmeel, gegranuleerd met een 10%'s oplossing van hydroxypropyl-15 cellulose in isopropanol, bij 40°C gedroogd, en door zeven van 1 mm gezeefd. Alginezuur, talk, en magnesiumstearaat werden toege-voagd. en het mengsel werd tot tabletten samengeperst die ieder 495 mg wogen. De tabletten werden bekleed met een film van hydroxy-propylmethylcellulose.

20 Voorbeeld XXXVIII

Tabletten:

Component_ per tablet 6/3 -broompenicillanzuurkaliumzout 125 mg ampicilline 250 mg 25 maïszetmeel 75 mg hydroxypropylcellulose 10 mg alginezuur 10 mg talk 20 mg magnesiumstearaat 5 mg 30 495 mg

Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld XXXVII werden tabletten die 6/3 -broompenicillanzuurkaliumzout en ampicilline bevatten, verkregen.

bad of&{M)Il2 9 11 « v ! - 34 -

Voorbeeld XXXIX Tabletten:

Component__ per tablet 6/£-joodpenicillanzuurkaliumzout 200 mg 5 pivampicillinevrije base 250 mg maïszetmeel 100 mg hydroxypropylcellulose .5 mg methylcellulose 5 mg alginezuur 15 mg 10 talk 20 mg magnesiumstearaat 5 mg 600 mg

In deze samenstelling werden 6/0-joodpenicillanzuurkalium-zout en de halve hoeveelheid maïszetmeel gemengd, gegranuleerd 15 met een 10%’s oplossing van hydroxypropylcellulose in isopropanol, bij 40°C gedroogd en door zeven van 1 mm gezeefd. Oe rest van de maïszetmeel werd met pivampicilline gemengd, gegranuleerd met een pasta van methylcellulose en water, bij 50°C gedroogd, en door zeven van 0,7 mm gezeefd. De granulaten werden met alginezuur, talk 20 en magnesiumstearaat gemengd, en het mengsel tot tabletten geperst met een gewicht van ieder 600 mg. De tabletten werden bekleed met een film van hydroxypropylmethylcellulose.

Voorbeeld XL Tabletten: „ 25 Component_ per tablet 6/3 -broompenicillanzuurnatriumzout 150 mg pivampicillinevrije base 250 mg maïszetmeel 100 mg hydroxypropylcellulose 5 mg 30 methylcellulose 5 mg alginezuur 15 mg talk 20 mg magnesiumstearaat 5 mg 550 mg 35 De 6/3-broompenicillanzuurnatriumzout en pivampicillinevrije BAD ORIG&A.^ 2 9 11 <· V j - 35 - base bevattende tabletten werden op dezelfde wijze als in voorbeeld XXXIX is beschreven, verkregen.

Voorbeeld XLI Tabletten: 5 Component per tablet S/S-joodpenicillanzuurnatriiimzout 125 mg amoxycillins 250 mg maiszetmeel 80 mg hydroxypropylcallulose 10 mg 10 alginezuur 10 mg talk 20 mg magnesiumstearaat 5 mg 500 mg

Oe actieve ingrediënten werden gemengd met de maiszetmeel, 15 gegranuleerd met een 10%'s oplossing van hydroxypropylcellulose in isopropanol, bij 40°C gedroogd, en door zeven van 1 mm gezeefd.

Na toevoeging van alginezuur, talk en magnesiumstearaat werd het mengsel samengeperst tot tabletten die ieder 500 mg wogen. De tabletten werden bekleed met een film van hydroxypropylmethylcellulo-20 se.

Voorbeeld XLII Tabletten:

Component_ per tablet S/3 -broompenicillanzuurkaliumzout * 125 mg 25 amoxycilline 250 mg maiszetmeel 80 mg hydroxypropylcellulose 10 mg alginezuur 10 mg talk 20 mg 30 magnesiumstearaat 5 mg 500 mg

Op dezelfde wijze als in voorbeeld XLI is beschreven, werden tabletten die 6/3-broompenicillanzuurkaliumzout en amoxycilline bevatten, verkregen.

BAD OR0I0/0- 2 9 11 - 36 -

η ν I

Voorbesld XLIII Tabletten:

Component__ per tablet 6/3-joodpenicillanzuurpivampicilllnezout 500 mg 5 hydroxypropylcellulose 10 mg microkristallijne cellulose 200 mg magnesiumstearaat 10 mg 710 mg

De actieve component werd gegranuleerd met een 15%’s oplos-10 sing van hydroxypropylcellulose en isopropanol, bij 40°C gedroogd, en door zeven van 1 mm gezeefd. Microkristallijne cellulose en magnesiumstearaat werden toegevoegd, en het mengsel werd tot tabletten geperst die ieder 710 mg wogen.

Voorbeeld XLIV 15 Tabletten:

Component_ per tablet S/3-broompenicillanzuurpivmecillinamzout 350 mg hydroxypropylcellulose 10 mg microkristallijne cellulose 130 mg ,20 magnesiumstearaat 10 mg 500 mg 0e tabletten die het pivmecillinamzout van 6/3-broompenicil-lanzuur bevatten, werden op dezelfde wijze verkregen als beschreven in voorbeeld XLIII.

25 Voorbeeld XLV

Tabletten:

Component_ per tablet 6/3-joodpenicillanzuurkaliumzout 125 mg cefalexine 250 mg 30 maiszetmeel 80 mg hydroxypropylcellulose 10 mg alginezuur 10 mg talk 20 mg magnesiumstearaat 5 mg 35 500 mg BAD OR&ltUL 2 9 11 > ! - 37 -

De tabletten die 6^-joodpenicillanzuurkaliumzout en cefale-xine bevatten, werden op dezelfde wijze verkregen als beschreven in voorbeeld XLI.

Voorbeeld XLVI 5 Tabletten:

Component per tablet 6/3 -broompenicillanzuurnatriumzout 125 mg

Cefaclor 250 mg maiszetmeel 80 mg 10 hydroxypropylcellulose 10 mg alginezuur 10 mg talk 20 mg magnesiumstearaat 5 mg 500 mg 15 Op dezelfde wijze als beschreven.in voorbeeld XLI werden de tabletten, die 6/3-broompenicillanzuurnatriumzout en Cefaclor bevatten, verkregen.

Voorbeeld XLVII

6/^-joodpenicillanzuurnatriumzout/pivmecillinam HC1 uit twee lagen 20 bestaande tabletten.

Granulaat_I

Component_ per tablet 6/3-joodpenicillanzuurnatriumzout 100 mg hydroxypropylcellulose 2 mg 25 dicalciumfosfaatdihydraat 86 mg natriumzetmeelglycolaat 10 mg magnesiumstearaat 2 mg

Het 6/3 -joodpenicillanzuurnatriumzout werd gegranuleerd met een oplossing van hydroxypropylcellulose in isopropanol, bij 40°C 30 gedroogd, en door zeven van 0,75 mm gezeefd. De granules werden ge mengd met dicalciumfosfaatdihydraat, natriumzetmeelglycolaat en magnesiumstearaat.

BAD OR&lfUl 2 9 11 - 38 - !

Granulaat_IX

Component_ per tablet pivmecillinamhydrochloride 100 mg hydroxypropylcellulose 2 mg 5 microkristallijne cellulose 50 mg magnesiumstearaat 1,5 mg talk 3,5 mg

Pivmecillinamhydrochloride werd gegranuleerd met een oplossing van hydroxypropylcellulose, bij 40°C gedroogd, en gezeefd 10 door zeven van 0,75 mm. De granules werden gemengd met microkrisr tallijne cellulose, magnesiumstearaat en talk.

De granulaten werden tot uit twee lagen bestaande tabletten samengeperst die 200 mg van granulaat I als bodemlaag en 157 mg van granulaat II als bovenlaag bevatten.

15 De tabletten werden van een filmbekleding voorzien met be hulp van hydroxypropylmethylcellulose, opgelost in 1 : 1 ethanol-water.

Voorbeeld XLVIII

6/3 -broompenicillanzuurnatriumzout/pivampicillinebase uit twee la-20 gen bestaande tabletten.

Granulaat_I_

Component_ per tablet 6/3 -broompenicillanzuurnatriumzout 100 mg polyvinylpyrrolidon 5 mg 25 dicalciumfosfaatdihydraat 65 mg natriumzetmeelglycolaat 8 mg magnesiumstearaat 2 mg

Het 6/3-broompenicillanzuurnatriumzout werd gegranuleerd met een oplossing van polyvinylpyrrolidon in isopropanol, bij 40°C ge-30 droogd, door 0,75 mm zeven gezeefd, en met dicalciumfosfaatdihydraat, zetmeel en magnesiumstearaat gemengd.

5£§Qyi5§5_ïï

Component_ per tablet pivampicillinebase 125 mg 35 zetmeel 30 mg badoS<9i&i2 9 11

40 V I

- 39 - hydroxypropylcellulose 3,5 mg magnesiumstearaat 1,5 mg

De pivampicillinebase en 10 mg van de zetmeel werden gemengd en gegranuleerd met een oplossing van hydroxypropylcellulose in ge-5 dexoniseerd water, bij 50°C gedroogd, en gezeefd door zeven van 0,75 mm. De granules werden gemengd met de rest van de zetmeel en het magnesiumstearaat.

De granulaten werden tot tabletten samengeperst die 200 mg van granulaat I als bodemlaag en 160 mg van granulaat II iials boven-10 laag bevatten. De tabletten werden van een filmbekleding voorzien met hydroxypropylmethylcellulose, opgelost in 1 : 1 gedexoniseerd water-ethanol.

Voorbeeld XLIX

6/3-broompenicillanzuurnatriumzout/amoxycilline uit twee lagen be-15 staande tabletten.

Granulaat_I

Component per tablet 6/3 -broompenicillanzuurnatriumzout 100 mg polyvinylpyrrolidon 7 mg 20 lactose 50 mg siliciumdioxyde 1,5 mg magnesiumstearaat 1,5 mg

Het 6/3-broompenicillanzuurnatriumzout werd gegranuleerd met een oplossing van polyvinylpyrrolidon in isopropanol, bij 40°C 25 gedroogd, en gezeefd door zeven van 0,75 mm. De granules werden met lactose, siliciumdioxyde en magnesiumstearaat gemengd.

Component_ per tablet amoxycilline 200 mg 30 zetmeel 30 mg polyvinylpyrrolidon 6 mg siliciumdioxyde 2 mg magnesiumstearaat 2 mg

Amoxycilline werd gemengd met zetmeel, gegranuleerd met een 35 oplossing van polyvinylpyrrolidon in gedeïoniseerd water, bij 50°C

BAD 0RWb 2 9 11 w V j - 40 - gedroogd, en gezeefd door zeven van 0,75 mm. De granules werden gemengd met siliclumdioxyde en magnesiumstearaat.

Oe granulaten werden tot tabletten gecomprimeerd, die 240 mg van granulaat II als bodemlaag en 160 mg van granulaat I als 5 bovenlaag bevatten.

Voorbeeld L

6^-joodpenicillanzuurnatriumzout/pivmecillinam HCl/pivampicilline uit drie lagen bestaande tabletten.

Granulaat_I

10 Component_ per tablet 6/3 -joodpenicillanzuumatriumzout 100 mg hydroxypropylcellulose 2 mg microkristallijne cellulose 50 mg natriumzetmeelglycolaat 6 mg 15 magnesiumstearaat 2 mg

Men granuleerde 6/3 - joodpenicillanzuumatriumzout met een oplossing van hydroxypropylcellulose in isopropanol, droogde bij 40°C, en zeefde door zeven van 0,75 mm, waarna microkristallijne. cellulose, natriumzetmeelglycolaat en magnesiumstearaat werden 20 toegevoegd.

Component_ per tablet pivmecillinamhydrochloride 100 mg hydroxypropylcellulose 2 mg 25 microkristallijne cellulose 50 mg magnesiumstearaat 1,5 mg

Pivmecillinamhydrochloride werd gegranuleerd met een oplossing van hydroxypropylcellulose in isopropanol, bij 40°C gedroogd, en gezeefd door zeven van 0,75 mm. De granules werden gemengd met 30 microkristallijne cellulose en magnesiumstearaat.

Granulaat_IIX

Component_ per tablet pivampicillinebase 125 mg zetmeel 24 mg 35 hydroxypropylcellulose 3,5 mg BAD ORIGIg^J.0 2 9 1-} . · - ! • χ -41- natriumzetmeelglycolaat 7 mg magnesiumstearaat 1,5 mg

De pivampicillinebase en IQ mg zetmeel werden gemengd en gegranuleerd met een oplossing van hydroxypropylcellulose, opge-5 lost in gedeïoniseerd water. De gegranuleerde massa werd bij 50°C

gedroogd en gezeefd_door zeven van 0,75 mm. Daarna werden natrium-zetmeelglycolaat., de rest van de zetmeel en magnesiumstearaat toegevoegd.

De granulaten werden gecomprimeerd tot tabletten, die 160 10 mg van granulaat I als bodemlaag, 153,5 mg van granulaat II als tussenlaag,, en 161 mg van granulaat III als bovenlaag bevatten.

De tabletten werden bekleed met een film van hydraxypropylmethyl-cellulose, opgelost in 1 : 1 gedeïoniseerd water-ethanol.

badS>W2-911

Claims (48)

1. Verbinding met formule 1 in nagenoeg zuivere vorm, waarbij X chloor, broom of jood voorstelt, alsmede zouten en gemakkelijk hydrolyseerbare esters daarvan, en zouten van dergelijke esters.

2. Zout volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het een alka- 5 limetaalzout van een zuur met formule 1 is.

3. Zout volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het een kali-umzout is.

4. Zout volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het een na-triumzout is.

5. Zout volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het een aard- alkalimetaalzout is.

6. Zout volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het een zout met een farmaceutisch aanvaardbaar, niet-toxisch amine is.

7. Zout volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het een zout 15 met een /3-lactam-antibioticum of een geneesmiddelvoorloper daarvan .is, welke een basische groep bevat. Θ. Verbinding volgens conclusie 1 in kristallijne vorm.

9. Verbinding volgens conclusie 3, zijnde kalium-6/4-broompeni- cillanaat.

10. Verbinding volgens conclusie 3, zijnde kalium-6/3-chloorpeni- cillanaat. 11. verbinding volgens conclusie 3, zijnde kalium-6/3-joodpeni-cillanaat.

12. Verbinding volgens conclusie 4, zijnde natrium-6/3-broompeni- 25 cillanaat.

13. Verbinding volgens conclusie 4, zijnde natrium-6/3 -chloorpe-nicillanaat. 14. verbinding volgens conclusie 4, zijnde natrium-^ -joodpeni-cillanaat.

15. Ester volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze een alka- noyloxyalkyl of alkoxycarbyloxyalkylester is.

16. Ester volgens conclusie 15, zijnde pivaloyloxymethyl-S/9 - BAD‘8Wtin • * m *» I - 43 - broompenicillanaat.

17. Ester volgens conclusie 15, zijnde pivaloyloxymethyl-6^ -chloorpenicillanaat.

10. Ester volgens conclusie 15, zijnde pivaloyloxymethyl-^-5 joodpenicillanaat.

19. Verbinding volgens conclusie 1, zijnde 6/3 -joodpenicillan-zuur.

20. Verbinding volgens conclusie 8, zijnde 6/6 -joodpenicillan-zuur.

21. Verbinding volgens conclusie 0, zijnde 6/3 -broompenicillan- - zuur. 22. verbinding volgens conclusie 1, zijnde 6/3 -chloorpenicillan-zuur.

23. Zout volgens conclusie 7, zijnde' het pivampicillinezout van 15 6/3-broompenicillanzuur.

24. Zout volgens conclusie 7, zijnde het pivampicillinezout van 6/3 —joodpenicillanzuur.

25. Zout volgens conclusie 7, zijnde het bacampicillinezout van 6/6 -broompenicillanzuur.

26. Zout volgens conclusie 7, zijnde het bacampicillinezout van 6/6 -joodpenicillanzuur.

27. Zout volgens conclusie 7, zijnde het pivmecillinamzout van 6/3 -broompenicillanzuur.

20. Zout volgens conclusie 7, zijnde het pivmecillinamzout van 25 6/3-joodpenicillanzuur.

29. Zout volgens conclusie 7, zijnde het bacmecillinamzout van 6/6 -broompenicillanzuur.

30. Zout volgens conclusie 7, zijnde het bacmecillinamzout van 6\/3 -joodpenicillanzuur.

31. Zout volgens conclusie 7, zijnde het penethamaatzout van 6/6 -broompenicillanzuur.

32. Zout volgens conclusie 7, zijnde het penethamaatzout van 6/6 -joodpenicillanzuur.

33. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens con- 35 clusie 1, waarbij het 6/3-halogeenpenicillanzuur of een zout of BAD ORIGtyO-O 2 9 11 « V - 44 - ester daarvan wordt afgescheiden uit een mengsel dat de overeenkomstige 6oC-halogeen en/of 6.6-dihalogeenderivaten bevat.

34. Werkwijze volgens conclusie 33, waarbij de scheiding door chromatografie of door gefractioneerde kristallisatie wordt bewerkt.

35. Werkwijze volgens conclusie 34, waarbij de scheiding wordt uitgevoerd door chromatografie waarbij als ontwikkelingsoplosmidde-len een mengsel van organische oplosmiddelen wordt gebruikt dat een gering gehalte aan carbonzuur bevat.

36. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 10. of een zout daarvan, waarbij een mengsel wordt bereid van epi- mere 6-halogeenpenicillanzuurzouten door waterige equilibrering van een zout van 6<X.-halogeenpenicillanzuur, bij 30 - 40°C, een pH-waarde van 8 - 10 en een reactieduur van 6-48 uren.

37. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens con- 15 clusie 1, waarbij een 6.6-dihalogeenpenicillanzuur of een zout of een ester daarvan met een alkalimetaal of een tetra-alkylammonium-boranaat of met natriumcyanoboorhydride in een geschikt organisch oplosmiddel wordt gereduceerd.

38. Werkwijze voor het bereiden van een ester volgens conclusie 20 1, waarbij een mengsel van epimere 6-halogeenpenicillanzuuresters door epimerisatie van een 6<*-halogeenpenicillanzuurester in een geschikt organisch oplosmiddel en bij aanwezigheid van een geschikte base wordt bereid.

39. Farmaceutisch preparaat in de vorm van een doseringseenheid 25 voor enterale, parenterale, topicale of intramammale behandeling van patiënten (waaronder dieren] die lijden aan infectieziekten, welk preparaat als actieve ingrediënt 0,025 - 2,5 g van een verbinding volgens conclusie 1 bevat, desgewenst tezamen met farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische dragers en/of hulpmiddelen.

40. Farmaceutisch preparaat in de vorm van een doseringseenheid volgens conclusie 39, welk preparaat 0,1 - 1,0 g van de actieve ingrediënt bevat.

41. Farmaceutisch preparaat in de vorm van een doseringseenheid volgens conclusie 39, dat als actieve ingrediënt een alkalimetaal-35 zout van een verbinding volgens formule 1 bevat. BADORi6l0Ai) 2 9 11 m ι I - 45 -

42. Farmaceutisch preparaat in de vorm van een doseringseenheid volgens conclusie 39, dat als actieve'ingrediënt een zout van een verbinding met formule 1 met een /3-lactam-antibioticum of een ge-neesmiddelvoorloper daarvan bevat, die een basische groep bevat.

43. Farmaceutisch preparaat in de vorm van een doseringseenheid volgens een of meer van de- conclusies 39 - 42, dat de vorm van tabletten, pillen, capsules of suspensies heeft.

44. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens conclusie 1 bevat, tezamen met dragermaterialen en hulpstoffen, waarbij 10 het gehalte aan actieve verbinding 1 - 95% is.

45. Samengesteld farmaceutisch preparaat volgens conclusie 44, dat de verbinding volgens conclusie 1 bevat tezamen met een of meerdere /tf-lactam-antibiotica of geneesmiddelvoorlopers daarvan, waarbij de verhouding tussen deze verbindingen tussen 1 : 10 en 15 10 : 1, bij voorkeur tussen 1 : 3 en 3 : 1 ligt.

46. Samengesteld farmaceutisch preparaat volgens conclusie 45, waarbij de actieve ingrediënt een alkalimetaalzout van een verbinding met formule 1 is, en het /3-lactam-antibioticum of de /3-lac-tam-antibiotica gekozen worden uit de groep van bekende penicilli- 20 nen, cefalosporinen, gesubstitueerde 6/3 -amidinopenicillanzuren en geneesmiddelvoorlopers daarvan.

47. Samengesteld farmaceutisch preparaat volgens conclusie 46, waarbij het /3-lactam-antibioticum of de /3-lactam-antibiotica gekozen worden uit de groep ampicilline, amoxycilline, cefalexine,

25 Cefaclor, mecillinam, en geneesmiddelvoorlopers daarvan.

48. Werkwijze voor het behandelen van patiënten die aan infectieziekten lijden, waarbij een preparaat wordt toegediend dat een verbinding volgens conclusie 1 bevat in een hoeveelheid van 1 - 425 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt/dag, hetzij alleen hetzij te- 30 zamen met een of meerdere /^-lactam-antibiotica of geneesmiddelvoor lopers daarvan.

49. Werkwijze voor het behandelen van patiënten volgens conclusie 46, waarbij de twee typen preparaten tegelijkertijd worden toegediend .

50. Werkwijze voor het behandelen van patiënten volgens conclu- BAD £911 > ! - 46 - sie 45, waarbij de twee typen preparaten met tussenpozen worden toegediend.

51. Werkwijze voor het behandelen van patiënten die aan infectieziekten lijden, waarbij een samengesteld preparaat volgens conclusie 45. wordt toegepast.