NL8001318A

NL8001318A - Tromboxaananaloga.

Info

Publication number: NL8001318A
Application number: NL8001318A
Authority: NL
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1979-03-12
Filing date: 1980-03-05
Publication date: 1980-09-16
Also published as: FR2451374A1; GB2064539B; FR2451374B1; GB2046733B; GB2046733A; CH646163A5; GB2064539A; JPS55127385A; DE3006708A1; BE882196A; IT8048063A0; US4243592A

Description

* i

Tromboxaananaloga.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe analoga van thromboxaan en in het bijzonder van thromboxaan B2 of TXB^.

De structuur van TXB2 (11a-homo-11a-oxa-PGF2a is weergegeven in formule 1 waarin de nummering van de koolstofatomen is aangegeven.

5 Bij wijze van referentie is in formule 2 de structuur weergegeven van PGF^. Blijkens deze formules bezitten TXB2 en centra van asymmetrie. De structuur van TXB2 en PGF2a, zoals weergegeven in formules 1 en 2, is die van het natuurlijke optische isomeer.

Waar in het hiernavolgende sprake is van thromboxaan B2 (TXB2), 10 thromboxaanverbindingen, verbindingen van het thromboxaantype etc.

en voor de bereiding daarvan geschikte tussenproducten, wordt op dit isomeer en op mengsels daarvan en het enantiomeer gedoeld.

Het verkrijgen van TXB2 langs biologische weg is beschreven in Proceedings of the National Academy of Sciences, 15 USA, 71, 3400 - 3404 (1974) en de synthetische bereiding van TXB2 in het Amerikaanse octrooischrift 4.070.384. Voor een bespreking van verwante prostaglandines, zoals PGF^ wordt verwezen naar Pharmacological Review 20, 1 (1960), het Belgische octrooischrift 830.423 of Derwent Farmdoc CPI No. 0197IX en Tetrahedron Letters 20 43, 3715 - 3718 (1975) (verbindingen van het 11-oxa prostaglandine- type), de Amerikaanse octrooischriften 3.950.363 en 4.028.354 (andere heterocyclische analoga zoals verbindingen van het 9a, 11a- 800 1 3 1 8 i 2 of Πα,9a-epoxymethaan-9,11-dideoxy-PGF-type) en het Amerikaanse octrooischrift 4.112.224 (verwante azo- en epoxy-imineverbindingen).

De nienwe thromboxaananaloga volgens de uitvinding hebben de formule 3, waarin Yj 5 (1) trans-CH=CH-, (2) cis-CH*CH-, (3) -CH2CH2-, of (4) -C-C- is.

10 Mj a-R^:3-0H, a-OE:β-R^ of a-H:β-Η is, waarin waterstof methyl is;

Lj a-RyfS-B.^» a-R^:β-R^ is of een mengsel daarvan, waarin R^ en R^ waterstof, methyl of fluor voorstellen en al of niet gelijk zijn, met dien verstande, dat een van de groepen R^ en R^ alleen 15 fluor is wanneer de andere waterstof of fluor voorstelt;

Zj is (1) cis-CH=CH-CE2-(CH2)g-CH2", (2) cis-CH=CH-CH„-(Cïï„) -CF -, z z g z (3) cis-CH2-CÏÏ=CH-(CH2)g-CH2-, 20 (4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2-, (5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2-, (6) -CH2-0-CH2-(CE2)g-CH2-, (7) -(CH2)2-0-(CÏÏ2)g-CH2-, of (8) trans-CH2-(CH2)g-CH2-CH=CH-; 25 waarin g 1, 2 of 3 is R7 (1) -(CH2)m“CH3, waarin m 1, 2, 3, 4 of 5 is; (2) fenoxy; 30 (3) fenoxy, gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chloor of fluoratomen, trifluormethyl- of alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen of alkoxygroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, met dien verstand^ dat ten hoogste 2 substituenten geen alkyl 35 voorstellen; 800 1 3 18 J f 3 (4) fenyl; (5) fenyl, gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chloor-of fluoratomen, trifluormethyl of alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen of alkoxygroepen 5 met 1 t/m 3 koolstofatomen, met dien verstande, dat ten hoogste twee substituenten geen alkyl zijn; (6) fenylmethyl, fenylethyl of fenylpropyl of (7) fenylmethyl, fenylethyl of fenylpropyl, ge- ]0 substitueerd door 1, 2 of 3 chloor- of fluor atomen, trifluormethyl- of alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen of alkoxygroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, met dien verstande, dat ten hoogste 2 substituenten geen alkyl 15 zijn en verder met dien verstande, dat Ry alleen al of niet gesubstitueerde fenoxy voorstelt, wanneer R^ en ^ al niet gelijk zijn en waterstof of methyl voorstellen, is X1 20 (1) -COORj, dat in R^ is (a) waterstof; (b) alkyl met 1 t/m 12 koolstofatomen, (c) cycloalkyl met 3 t/m 10 koolstofatomen, (d) aralkyl met 7 t/m 12 koolstofatomen, 25 (e) fenyl, (f) fenyl gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chloor atomen of alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, (g) fenyl gesubstitueerd op de para plaats 30 door (i) -NE-C0-R25 (ü) -co-r26 (iii) -O-CO-R^y

(iv) -CH=N-NH-C0-NR

800 1 3 18 2 35 4 waarin methyl, fenyl, aceetamidofenyl, benzamidofenyl of -NH^ is; methyl, fenyl, -NH^ of methoxy is en fenyl of aceetamidofenyl is inclusief of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan wanneer waterstof is; 5 (2) -OyJH; (3) -COL^, waarin (a) amino met de formule ~NR2J^22 ^s’ waarin R^ en R22 (i) waterstof 10 (ii) alkyl met 1 t/m 12 koolstofatomen, (iii) cycloalkyl met 3 t/m 10 koolstofatomen, (iv) aralkyl met 7 t/m 12 koolstofatomen, (v) fenyl, (vi) fenyl gesubstitueerd door 1, 2 of 3 15 chlooratomen, alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, hydroxyl, carboxy, alkoxycarbonyl met 1 t/m 4 koolstofatomen of nitro, (vii) carboxylalkyl met 2 2 t/m 5 koolstof- 20 atomen, (viii) carbamoylalkyl met 2 t/m 5 koolstofatomen, (ix) cyanoalkyl met 2 t/m 5 koolstofatomen, (x) acetylalkyl met 3 t/m 6 koolstofatomen, 25 (xi) benzoylalkyl met 7 t/m 11 koolstof atomen, (xii) benzoylalkyl gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chlooratomen, alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, hydroxyl, 30 alkoxyl met 1 t/m 3 koolstofatomen, carboxy, alkoxycarbonyl met 1 t/m 4 koolstofatomen, of nitro, (xiii) pyridyl, (xiv) pyridyl gesubstitueerd door 1, 2 of 3 35 chlooratomen, alkylgroepen met 1 t/m 800 1 3 18 Λ » 5 3 koolstofatomen of alkoxy met 3 t/m 3 koolstofatomen, (xv) pyrtidylalkyl met 6 t/m 9 koolstofatomen, 5 (xvi) pyridylalkyl gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chlooratomen, alkylgroepen met 3 t/m 3 koolstofatomen, hydroxy of alkoxy met 3 t/m 3 koolstofatomen, (xvii) hydroxyalkyl met 3 t/m 4 koolstof- 10 atomen, (xviii) dihydroxyalkyl met 3 t/m 4 koolstofatomen of (xix) trihydroxyalkyl met 3 t/m 4 koolstofatomen 35 met dien verstande, dat ten hoogste één van de groepen en geen waterstof of alkyl is; (h) cycloamino bestaande uit (i) pyrrolidino, 20 (ii) piperidino, (iii) morfolino, (iv) piperazino, (v) hexamethyleenimino, (vi) pyrrolino, 25 (vii) 3,4-didehydropiperidinyl of (viii) pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, hexamethyleenimino, pyrroli-no- of 3,4-didehydropiperidinyl gesubstitueerd door 3 of 2 alkylgroepen met 3 30 t/m 32 koolstofatomen (c) carbonylamino met de formule -NR^COR^j > waarin R£^ waterstof of alkyl met 34 koolstofatomen en R^-j geen waterstof is maar verder 35 de hoger aangegeven betekenis hebben of 800 1 3 18 6 (d) sulfonylamino met de formule -i®23^2^2J9 waarin en de in . (c) aangegeven betekenis hebben; 5 (4) -CI^NI^I^ is, waarin en waterstof of alkyl met 1 t/m 4 koolstofatomen voorstellen en al of niet gelijk zijn, of een farmacologisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, waarin -CB^NI^L^ is; 10 De uitvinding heeft verder betrekking op tussen- producten voor de bereiding van de verbindingen met de formule 3.

Deze tussenproducten hebben de formules 4-8, waarin n 1 of 2 en g 1, 2 of 3 is;

My α-R^:β-ORjq, a-OR^B-R,. of α-Η:β-Η is; 15 waarin R^q een stabiele met zuur hydrolyseerbare beschermende groep is; R2 waterstof of fluor is; R^2 alkyl, met 1 t/m 12 koolstofatomen, alkaryl met 7 t/m 12 koolstofatomen, aralkyl met 7 t/m 12 kool- 20 stofatomen, fenyl of fenyl, gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chlooratomen of alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen is en R^ een stabiele hydrolyseerbare beschermende groep is.

25 De hoger beschreven divalente substituenten (bijvoorbeeld Lj en M^) worden gedefinieerd als a-R^sB-R., waarin Rj de substituent van de tweewaardige rest in α-configuratie ten opzichte van de ring en R^ de substituenten van de tweewaardige rest in de β-configuratie ten opzichte van de ring voorstellen.

30 Daarom staat, wanneer Mj wordt gedefinieerd als a-0H:B-R^, de hydroxyl van de rest in de α-configuratie dat wil zeggen zoals in RXE^, en de R^ substituent staat in de S-configuratie. Niet alle koolstofatomen, waaraan dergelijke divalente resten zijn gebonden stellen asymmetrische centra voor. Wanneer beide valentiebindingen 35 bijvoorbeeld aan waterstof zijn (bijvoorbeeld of Mj is α-Η:β-Η), 800 1 3 18 ♦ * 7 dan is geen asymmetrisch centrum aanwezig.

Alle hier genoemde thromboxaananaloga worden als 9,11-dideoxy-10-oxa-TXB verbindingen benoemd door de substitutie van oxa in plaats van methyleen aan C-10 (zie formule 1) en de af- 5 wezigheid van hydroxylgroepen aan C-9 en C-ll, die zich in throm- dien boxaan bevinden. Wanneer bovei/Mj a-H:g-H is, worden de thromboxaananaloga verder beschreven als 9,11,15-trideoxy-10-oxa-TXB verbindingen, daar bij dergelijke verbindingen de C-15 hydroxyl van thromboxaan B2 eveneens afwezig is.

10 Wanneer R^ methyl is, worden de thromboxaananaloga allen 15-methyl-TXB verbindingen genoemd. Verder worden, met uitzondering van verbindingen, waarin Yj cis-CH=CH- is, verbindingen waarin de rest een hydroxyl in g-configuratie bevat, bovendien 15-epi-TXB verbindingen genoemd. Bij de verbindingen, waarin 15 Yj cis-CH=CH- is, worden alleen verbindingen, waarin de Mj rest in hydroxyl in α-configuratie bevat 15-epi-TXB verbindingen genoemd.

Voor een beschrijving van deze nomenclatuurregel van C-15 epimeren, zie het Amerikaanse octrooischrift 4.016.184, in het bijzonder de kolommen 24-27 daaraan.

20 he TXB analoga, waarin Zj cis-CH=CH-CH2(CH^)g-CH^- of cis-CH=CH-CH -(CEL) -CF„- is, worden TXB verbindingen genoemd.

2 2 g 2

Deze laatstgenoemde verbindingen worden verder gekarakteriseerd als verbindingen van het 2,2-difluor-TXB2“’type. Wanneer g 2 of 3 is, zijn de aldus beschreven prostaglandine-analoga 2a-homo- of 25 2a,2b-dihomoverbindingen, daar in dit geval de zijketen met eind- standig Xj 8 of 9 koolstofatomen bevat in plaats van de 7 kool- stofatomen, die in a^nwezig zijn. Deze verdere koolstofatomen worden gezien als te zijn ingevoegd tussen de C-2 en de C-3 plaats.

Daarom worden deze verdere koolstofatomen als C-2a en C-2b aange- 30 duid, gerekend van de C-2 naar de C-3 plaats.

Wanneer verder Z. -(CH„),-(CIL) -CH - of 1 2 3 2 g 2 -(CH2)2“(CH2)g“®2 *s* waar^n S de hoger aangegeven betekenis heeft, zijn de aldus beschreven verbindingen TXBj verbindingen. Wanneer g 2 of 3 is, hebben de 2a-homo en 2a,2b-dihomoverbindingen de in 35 de vorige alinea besproken betekenis.

800 1 3 18 8

Wanneer Z^ -Cïï^-O-CK^-(Ctt^)- is, worden de aldus beschreven verbindingen 5-oxa-TXBj verbindingen genoemd. Wanneer g 2 of 3 is, worden deze verbindingen verder beschreven als 2a-homo of 2a,2b-dihomoverbindingen als hierboven besproken.

5 Wanneer Z_. cis-CH_CH=CR-(CH„) -CH - is, waarin 3 2 2 g l g de hoger aangegeven betekenis heeft, dan worden deze verbindingen cis-4,5-didehydro-TXB^ verbindingen genoemd. Wanner g 2 of 3 is worden de aldus beschreven verbindingen verder gekarakteriseerd als 2a-homo of 2a,2b-dihomoverhindingen als boven.

10 Wanneer Z^ -(CH^-O-CCH^g-CI^ is, worden deze verbindingen 4-oxa-TXB^ verbindingen genoemd. Op dezelfde wijze zijn verbindingen, waarin Zj trans-CH2-(Cïï2) trans-2,3-didehydro-TXBj verbindingen.

De onderhavige prostaglandine-analoga, die 15 -(CH2)2“, cis-CH«CE- of -C=C- als rest bevatten, worden daarom 33,34-dihydro, cis-33, respectievelijk 33,34-didehydro verbindingen genoemd.

Wanneer R7 -(CH^-CH^ is, waarin m de hoger aangegeven betekenis heeft, worden de aldus beschreven verbindingen 20 19,20-dinor-, 20-dinor-, 20-methyl- of 20-ethylverbindingen genoemd, wanneer m 3,2,4 of 5 is.

Wanneer R-, fenyl is en de groepen R^ of geen van beide methyl voorstellen, worden de aldus beschreven verbindingen 36-fenyl-17,18,J9,20-tetranor verbindingen genoemd, wanneer 25 s is 0. Wanneer Ry gesubstitueerd fenyl is, worden de overeenkomstige verbindingen 36-(gesubstitueerd fenyl)-17,18,19,20-tetranor verbindingen genoemd. Wanneer slechts ëên van de groepen R^ en R^ methyl is of beide groepen R^ en R^ methyl voorstellen, worden de overeenkomstige verbindingen, waarin Ry de hier aangegeven beteke-30 nis heeft, 16-fenyl- of 16-(gesubstitueerd fenyl)-18,19,20-trinor verbindingen, respectievelijk 16-methyl-36-fenyl- of 36-(gesubsti-tueerd fenyl)-38,19,20-trinorverbindingen genoemd.

Wanneer Ry fenylmethyl is, worden de aldus beschreven verbindingen 17-fenyl-18,19,20-trinorverbindigen genoemd.

35 Wanneer Ry gesubstitueerd fenylmethyl is worden de overeenkomstige 800 1 3 18 1 » 9 verbindingen 17-(gesubstitueerd fenyl)-l8,19,20-trinorverbindingen genoemd.

Wanneer R^ fenylethyl is worden de verbindingen 18- fenyl-J 9,20-dinorverbindingen genoemd wanneer s is 0. Wanneer 5 s is 1,2 of 3 worden de overeenkomstige verbindingen 18-(gesuhsti-tueerd fenyl)-19,20-dinorverbindingen genoemd.

Wanneer R^ fenylpropyl is, worden de verbindingen 19- fenyl-2Q-norverbindingen genoemd. Wanneer R^ gesubstitueerd fenylpropyl is worden de overeenkomstige verbindingen 18-(gesubsti- 10 tueerd fenyl)-20-norverbindingen genoemd.

Wanneer R^ fenoxy is en geen van de groepen R^ en R^ methyl is, worden de verbindingen 16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorverbindingen genoemd. Wanneer Rj gesubstitueerd fenoxy is, worden de overeenkomstige verbindingen 16-(gesubstitueerd fenoxy)-15 17,18,19,20-tetranorverbindingen genoemd. Wanneer slechts ëën van de groepen R^ en R^ methyl is of beide groepen methyl voorstellen, worden de overeenkomstige verbindingen, waarin R^ de hier aangegeven betekenis heeft 16-fenoxy- of 16-(gesubstitueerd fenoxy) -18,19,20-trinorverbindingen, respectievelijk 16-methyl-16-fenoxy-20 of 16-(gesubstitueerd fenoxy)-18,19,20-trinorverbindingen genoemd.

Wanneer ten minste ëën van de groepen R^ en R^ geen waterstof is (met uitzondering van de 16-fenoxy- of 16-fenyl-verbindingen) gaat het om 16 methyl- (slechts ëën van de groepen R^ en R^ is methyl), 16,16-dimethyl (R^ en R^ stellen beide methyl 25 voor), 16-fluor- (slechts ëën van de groepen R^ en R^ is fluor) en 16,16-difluorverbindingen (R^ en R^ stellen beide fluor voor).

Bij die verbindingen, waarin R^ en R^ verschillend zijn, bevatten de aldus weergegeven prostaglandine-analoga een asymmetrisch kool-stofatoom aan C-16. Daarom zijn twee epimere configuraties mogelijk: 30 (16S) en (16R). Verder omvat de uitvinding het C-16 epimere mengsel (16RS).

Wanneer X-j -CH^OH is, worden de verbindingen 2-decarboxy-2-hydroxymethyl-verbindingen genoemd.

Wanneer X. -CH NL„L„ is, worden de verbindingen 3 2 2 3 35 2-decarboxy-2-aminomethyl of 2-(gesubstitueerd amino)methylverbindingen 800 1 3 18

JO

genoemd.

Wanneer -COL^ is worden de verbindinge amiden van het TXB-type genoemd. Wanneer verder X^ -COOR^ is worden de verbindingen esters en zouten van het TXB type genoemd.

5 Voorbeelden van fenylesters, die op de para plaats zijn gesubstitueerd (dat wil zeggen X^ is -COORj, R^ is p-gesubstitueerd fenyl) zijn onder andere de p-aceetamidofenylester, p-benzamidofenylester, 10 P~(p-acee tamidobenzamido)£eny1es ter, p-amidocarbonylaminofenylester, p-acetylfenylester, p-benzylfenylester, p-amido carbonylfeny1ester, 15 p-methoxycarbonylfenylester, p-benzoy1oxyfeny1ester, p-(p-aceetamidobenzoyloxy)fenyl en p-hydroxybenzaldehyde semicarbazonester.

20 Voorbeelden van onderhavige amiden (dat wil zeggen is -COL^) zijn onder andere: (1) Amiden binnen het kader van alkylaminogroepen met de fomule -Μ2^2£: methylamide, ethylamide, n-propylamide, 25 n-butylamide, n-pentylamide, n-hexylamide, n-heptylamide, n-octyl- amide, n-nonylamide, n-decylamide, n-undecylamide en n-dodecyl-amide en isomere vormen daarvan. Vereder voorbeelden zijn dime thylamide, diethylamide, di-n-propylamide, di-n-butylamide, methylethylamide, methylpropylamide, methylbutylamide, ethyl-30 propylamide, ethylbutylamide en propylbutylamide.

Amiden binnen het kader van cycloalkylamino: cylopropylamide, cyclobutylamide, cyclopentylamide, 2,3-dimethyl-cyclopentylamide, 2,2-dimethylcyclopentylamide, 2-methylcyclo-pentylamide, 3-tert-butylcyclopentylamide, cyclohexylamide, 35 4-tert-butylcyclohexylamide, 3-isopropylcyclohexylamide, 800 1 3 18 11 2,2-dimethylcyclohexylamide, cycloheptylamide, cyclo-octrylamide, cyclononylamide, cyclodecylamide, N-methyl-N-cyclobutylamide, N-methyl-N-cyclopentylamide, N-methyl-N-cyclohexylamide, N-ethyl-N-cyclopentylamide en N-ethyl-N-cyclohexylamide.

5 Amiden binnen het kader van aralkylamino: benzylamide, 2-fenylethylamiden, 2-fenylethylamide, en van N-methyl-N-benzylamide. Amiden binnen het kader van gesubstitueerd fenylamido: p-chlooranilide, m-chlooranilide, 2,4-dichlooranilide, 2,4,6-trichlooranilide, m-nitroanilide, p-nitroanilide, p-methoxy-10 anilide, 3,4-dimethosy anilide, 3,4,5-trimethoxyanilide, p-hydroxy-methylanilide, p-methylanilide, m-methylanilide, p-ethylanilide, t-butylanilide, p-carboxyanilide, p-methoxycarbonylanilide, o-carboxyanilide en o-hydroxyanilide.

Amiden binnen het kader van earboxyalkylamino: 15 carboxymethylamide, carboxyethylamide, carboxypropylamide en carboxybutylamide.

Amiden binnen het kader van carbamoylalkylamino: carbamoylmethylamide, carbamoylethylamide, carbamoylpropylamide en carbamoylbutylamide.

20 Amiden binnen het kader van cyanoalkylamino: cyanomethylamide, cyanoethylamide, cyanopropylamide en cyanobutyl-amide.

Amiden binnen het kader van acetylalkylamino: acetylmethylamide, acetylethylamide, acetylpropylamide en acetyl-25 butylamide.

Amiden binnen het kader van benzoylalkylamino: benzoylmethylamide, benzoylethylamide, benzoylpropylamide en Benzoylbutylamide.

Amiden binnen het kader van gesubstitueerd benzoylalkylamino: 30 p-chloorbenzoylmethylamide, m-chloorbenzoylmethylamide, 2,4-dichloorbenzoylmethylamide, 2,4,6-trichloorbenzoylmethylamide, m-ni trob enz oyIme thylamide, p-ni trob enz oy lme thy 1amid e, p-methoxybenzoylmethylamide, 35 2,4-dimethoxybenzoylmethylamide, 800 1 3 18 12 3,4,5-trimethoxybenzoylmethylamide, p-hydroxymethylbenzoy lme thy lamide, p-methylbenzoyImethylamide, m-methylbenzoyImethylamide, 5 p-ethylbenzoyImethylamide, t-butylbenzoyImethylamide, p-carboxybenzoylmethylamide, m-me thoxycarbonylb enzoylme thy1amide, o-carboxybenzoy Imethylamide, 10 o-hydroxybenzoy lmethylamide, p*tchloorbenzoylethylamide, mrchloorbenzoylethylamide, 2.4- dichloorbenzoylethylamide, 2,4 j 6-trichloorbenzoylethylamide, 15 m-nitrobenzoylethylamide, p-nitrobenzoylethylamide, p-methoxybenzoylethylamide, p-methoxybenzyolethylamide, 2.4- dime thoxybenzoylethylamide, 20 3,4,5-trimethoxybenzoylethylamide, p-hydroxymethylbenzoylethylamide, p-methylbenzoylethylamide, m-me thylbenzoylethylamide, p-ethylbenzoylethylamide, 25 t-butylbenzoylethylamide, p-carboxybenzoylethylamide, m-methoxycarbonylbenzoylethylamide, σ-carbaxybenzoylethylamide, o-hydroxybenzoylethylamide, 30 p-chloorbenzoylpropylamide, m-chloorbenzoyIpropylamide, 2.4- dichloorbenzoylpropylamide, 2,4,6-trichloorhenzoyIpropylamide, m-nitrob enzoyIpropylamide, 35 p-nitrobenzoylpropylamide, 800 1 3 18 13 p-methoxybenzoylpropylamide, 2,4-dime thoxybenzoylpropylamide, 3.4.5- tr imethoxybenzoylpropylamide, plhydroxymethylbenzoylpropylamide, 5 p-methylbenzoylpropylamide, m-methylb enzoy lpropyl amide, p-ethylbenzoylpropylamide, t-butylbenzoylpropylamide, p-carboxybenzoylpropylamide, 10 m-methoxycarbonylbenzoylpropylamide, o-earboxybenzoylpropylamide, o-hydroxyb enzoy 1 propyl amide, p-chloorbenzoylbutylamide, nr chloorbenzoyIbutylamide, 15 2,4-dichloorbenzoylbutylamide, 2.4.6- triciiloorbenzoy Ibutylamide, mrnitrobenzoylmethylamide, p-ni trob enzoylbutyl amide, p-methoxybenzoylbutylamide, 20 2,4-dimethoxybenzoyIbutylamide, 3,4,5-trime thoxybenzoy Ibutylamide, p-hydraxymethylbenzoylbutylamide, p-methylbenzoyIbutylamide, m-me thy lbenzoylbutylamide, 25 p-ethylbenzoylbutylamide, m-methylbenzoylbutylamide, p-ethylbenzoylbutylamide, t-butylbenzoylbutylamide, p-carboxybenzoylbutylamide, 30 m-methoxycarbonaylbenzoylbutylamide, o-carboxybenzoyIbutylamide, o-hydroxybenzoylmethylamide.

Amiden binnen het kader van pyridylamino: α-pyridylamide, g-pyridylamide en γ-pyridylamide.

800 1 3 18 14

Amiden binnen bet kader van gesubstitueerd pyridylamino: 4-methyl-α-pyridylamide, 4-methyl-g-pyridylamide, 4-chloor-a-pyridylamide en 5 4-chloor-3-pyridylamide

Amiden binnen het kader vail pyridylalkylamino: α-pyridylme thy lamide, β-pyridylmethylamide, γ-pyridylmethylamide, JO a-pyridylethylamide, g-pyridylethylamide, γ-pyridylethylamide, α-pyridylpropylamide, β-pyridyIpropylamide, 15 γ-pyridylpropylamide, α-pyridylbutylamide, β-pyridylbutylamide en γ-pyridylbutylamide.

Amiden binnen het kader van gesubstitueerd pyridylalkylamide: 20 4-methyl-a-pyridylmethylamide, 4-me thy Ι-β-pyridylmethylamide, 4-chloor-a~pyridylmethylamide, 4-chloor-g-pyridylmethylamide, 4-methyl-a-pyridylpropylamide, 25 4-methy l-g-pyridylpropylamide, 4-chloor-a-pyridylpropylamide, 4-chloor-g-pyridylpropylamide, 4-methyl-a~pyridylbutylamide, 4-me thyl-g-pyridylbuty lamide, 30 4-chloor-a-pyridylbutylamide, 4-chloor-g-pyridylbutylamide, 4-methyl-g-pyridylbutylamide.

Amiden binnen het kader van hydroxyalkylamino: hydroxymethylamide, 35 α-hydroxyethylamide, 800 1 3 18 15 β-hydraxyethylamide, α-hydroxypropylamide, β-hydroxypropylamide, γ-hydroxypropylamide, 5 1-(hydroxymethyl)ethylamide, 1-(hydroxymethyl)propylamide, (2-hydroxymethyl)propylamide en a,α-dimethyl-b-hydroxyethylamide.

Amiden binnen het kader van dihydraxyalkylamino: 10 dihydroxymethylamide, a,g-dihydroxyethylamide, a,β-dihydroxyethylamide, β,β-dihydroxyethylamide, α,α-dihy droxypropylamide, 15 a,g—dihydroxypropylamide, a,γ-dihydroxypropylamide, β,0-dihydroxypropylamide, β,γ-dihydroxypropylamide, γ,γ-dihydroxypropylamide, 20 1- (hydroxymethyl) 2-hydroxymethyl amide, 1 - (hydroxymethyl) -1 -hydroxy ethyl amide, a,a-dihydroxybutylamide, a,β-dihydroxyfrutylamide, a,γ-dihydroxybutylamide, 25 a,5-dihydroxyButylamide, β,β-dihydroxybutylamide, β,γ-dihydroxybutylamide, β,δ-dihydroxybutylamide, γ,γ-didihydroxybutylamide, 30 γ,δ-dihydroxybutylamide, δ,δ-dihydroxybutylamide 1,1-b.is (hydroxymethyl) ethylamide.

Amiden binnen het kader van trihydroxyalkylamino: tris(hydroxymethyl)methylamide en 1,3-dihydroxy-2-hydroxymethylpropylamide.

800 1 3 18 « 16 (2) Amiden binnen het kader van cycloaminogroepen zijn pyrrolidylamide, piperidylamide, morpholinylamide, hexamethyleeniminylamide, piperazinylamide, pyrrolinylamide en 3,4-didehydropiperidinylamide.

5 (3) Amiden binnen het kader van carbonylamirio met de formule -NR^COR^j zijn methylcarbonylamide, ethyl-carbonylamide, fenylcarbonylamide en benzylcarbonylamide.

(4) Amiden binnen het kader van sulfonylamino met de formule zijn methylsulfonylamide, JO ethylsulfonylamide, fenylsulfonylamide, p-tolylsulfonylamide en benzylsulfonylamide.

Voorbeelden van alkyl met 1 t/m 12 koolstofatomen zijn: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl en isomeer vormen daarvan.

15 Voorbeelden van cycloalkyl met 3 t/m 10 kool- stofatomen, met inbegrip van door alkylgesubstitueerd oyclo-alkyl zijn cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, 2.2- dimethylcyclopropyl, 2,3-diethylcyclopropyl, 2- butylcyclopropyl, cyclobutyl, 2-methylcyclobutyl, 20 3-propylcyclobutyl, 2,3,4-triethylcyclobutyl, cyclopentyl, 2.2- dimethylcyclopentyl, 2-pentylcyclopentyl, 3- tert-butylcyclopentyl, cyclohexyl, 4- tert-butylcyclohexyl, 3-isopropylcyclohexyl, 2.2- dimethylcyclohexyl, cycloheptyl, cyclo-octyl, 25 cyclononyl en cyclodecyl.

Voorbeelden van aralkyl met 7 t/m 12 koolstofatomen zijn benzyl, 2-fenyethyl, 1-fenylethyl, 2-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 3-fenylbutyl, 2-(J-naf try1ethyl) en 1-(2-napthylmethyl).

30 Voorbeelden van fenyl gesubstitueerde door 1-3 chlooratomen of alkylgroepen met 1 t/m 4 koolstofatomen zijn: p-chloorfenyl, m-chloorfenyl, 2,4-dichloorfenyl, 2,4,6-trichloorfenyl, p-tolyl, m-tolyl, o-tolyl, p-ethylfenyl, p-tertbutylfenyl, 2,5-dimethylfenyl, 35 4-chloor-2-methylfenyl en 2,4-dichloor-3-methylfenyl.

800 1 3 18 17

Voorbeelden van gesubstitueerd fenoxy, fenyl-methyl, fenylethyl of fenylpropyl van de rest zijn (o-, m-, of p-)tolyl, (o-, m- of p-)ethylfenyl, 2-ethyltolyl, 4-ethyl-o-tolyl, 5-ethyl-m-tolyl, 5 (o-, m- of p-)propylfenyl, 2-propyl-(o-, m-, of p-)tolyl, 4-isopropyl-2,6-xylyl, 3-propyl-4-ethylf enyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- of 2,4,5-)trimethylfenyl, (o-, m- of p-)fluorfenyl, 2-fluor-(o-, m- of p-)tolyl, 4-fluor-2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- of 3,5-)difluorfenyl, 10 (o-, m- of p-)chloorfenyl, 2-chloor-p-tolyl, (3-, 4-, 5- of 6-)chloor-o-tolyl, 4-chloor-2-propylfenyl, 2-isopropyl-4-chloorfenyl, 4-chloor-3,5-xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- of 3,5-)dichloorfenyl, 4-chloor-3-fluorfenyl, (3- of 4-)chloor-2-fluorfenyl, 15 (o-, nr of p-)trifluormethylfenyl, (o-, m- of p-)methoxyfenyl, (o-, m- of p-)ethoxyfenyl, (4- of 5-)chloor-2-methoxyfenyl, 2,4-dichloor-(4- of 6-)methyl-fenyl, (o-, m- of p-)tolyloxy, (o-, m- of p-)ethylfenyloxy, 2-ethyltolyloxy, 4-ethyl-o-tolyloxy, 5-ethyl-mrtolyloxy, 20 (o-, m- of p-)propylfenoxy, 2-propyl-(o-, nr- of p-)tolyloxy, 4-isopropyl-2,6-xylyloxy, 3-propyl-4-ethylfenyloxy, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- of 2,4,5-)trimethylfenoxy, (o-, m- of p-)fluorfenoxy, 2-fluor-(o-, m- of p-)tolyloxy, 4-fluor-2,5-xylyloxy, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- of 3,5-)difluorfenoxy, 25 (o-, m- of p-)chloorfenoxy, 2-chloor-p-tolyloxy, (3,4,5, of 6-)chloor-o-tolyloxy, 4-chloor-2-propylfenoxy, 2-isopropyl-4-chloorfenoxy, 4-chloor-3,5-xylyloxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 of 3,5-)dichloorfenyloxy, 4-chloor-3-fluorfenoxy, (3- of 4-)chloor-2-fluorfenoxy, 30 (o-, m- of p-)trifluormethylfenoxy, o-, m- of p-)methoxyf enoxy, o-, m- of p-) ethoxyf enoxy, (4- of 5-)chloor-2-methoxyfenoxy, 2,4-dichloor-(5- of 6-)methyl-fenoxy, (o-, m- of p-)tolylmethyl, (o-, m- of p-)ethylfenylmethyl, 2-ethyltolylmethyl, 35 4-ethyl-o-tolylmethyl, 5-ethyl-m-tolylmethyl, 800 1 3 18 18 (o-, m- of p-)(propylfenylmethyl, 2-propyl-(o-, m- of p-)- tolylmethyl, 4-isopropyl-2,6-xylylmethyl, 3- propyl-4-ethylfenylmethyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- of 2,4,5-)- trimethylfenylmethyl, (o-, m- of p-)fluorfenylmethyl, 5 2-fluor-(o-, m- of p-)tolylmethyl, 4- fluor-2,5-xylylmethyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- of 3,5-)- difluorfenyl, (o-, m- of p-)chloofenylmethyl, 2-chloor-p-tolylmethyl, (3,4,5- of 6-)chloor-o-tolylmethyl, 4-chloor-2-propylfenylmethyl, 2-isopropyl-4-chloorfenylmethyl, 10 4-chloor-3,5-xylylmethyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- of 3,5-)dichloorfenylmethyl, 4-chloor-3-fluorfenylmethyl, (3- of 4-)chloor-2-flnorfenylmethyl, (o-, m- of p-) fcrifluormethylf enylmethyl, 15 (o-, m- of p-)methoxyfenylmethyl, (o-, m- of p-)ethoxyfenylmethyl, (4- of 5-)chloor-2-methoxyfenylmethyl en 2,4-dichloor-(4- of 6-)methoxyf enylmethyl.

20 De TXB analoga volgens de uitvinding zijn sterk actief als inhibitoren van het thromboxaansynthetase-enzymsysteem. De verbindingen zijn nuttig als anti-inflammatoire middelen voor mens en dier en worden systemisch en bij voorkeur oraal toegediend. Voor orale toediening wordt een dosistraject van 25 0,05-50 mg/kg lichaamsgewicht van de mens aangehouden om ver lichting te geven van de pijn, waarmee die inflammatoire aandoeningen, zoals rheumatoide arthriris gepaard gaan. Zij worden ook intraveneus toegediend bij ernstige ontstekingen, bij voorkeur in een dosis van 0,01 - 100 ^ug/kg/minuut totdat een ver-30 lichting van pijn is bereikt. De verbinding volgens de uitvinding vertonen minder en geringere ongewenste nevenwerkingen dan de bekende synthetaseinhiboren, die worden gebruikt voor het behandelen van ontsteking, bijvoorbeeld aspirine en indomethacine. Orale preparaten omvatten tabletten, capsules of vloeibare pre-35 paraten met de gebruikelijke farmaceutische dragers, bindmiddelen 800 1 3 18 19 en dergelijke. Voor intraveneuze toepassing wordt de voorkeur gegeven aan isotone oplossingen.

De verbindingen zijn ook geschikt voor het behandelen van asthma, bijvoorbeeld voor het verwijden van de 5 brochiën of als inhibitoren of mediatoren, zoals SRS-A en histamine, die vrijkomen uit cellen, die zijn geactiveerd door een antigeen -antilichaamcomplex. Zo gaan deze verbindingen krampen tegen en vergemakkelijken zij de ademhaling bij aandoeningen, zoals bronchiale astbma, bronchitis, bronchiectase, longontsteking en 10 emfyseem. Voor deze doeleinden worden de verbindingen in verschillende doseringsvormen toegediend, bijvoorbeeld oraal in de vorm van tabletten, capsules, of vloeistoffen, rectaal in de vorm van zetpillen, parenteraal, subcutaan of intramusculair, waarbij in noodsituaties aan intraveneuze toediening de voorkeur wordt ge-15 geven; door inhaler en in de vorm van aerosolen of oplossingen voor verstuivers of door inblazen in de vorm van poeder. Doses tussen ca. 0,3 en 5 mg/kg lichaamsgewicht worden 3-4 maal daags aangehouden. De verbindingen kunnen worden gecombineerd met andere anti-asthmamiddelen, zoals sympathomimetica (isoproterenol, fenyl-20 efrine, epinefrine, enz.), xanthinederivaten (theofylline en aminofylline) en corticosteroiden (ACTH en prednisolon).

(zie het Amerikaanse octrooischrift 3.644.638).

Verder zijn de verbindingen geschikt voor het opheffen van neusverstoppingen waartoe zij worden gebruikt in een 25 dosis tussen ca 30 ^ug en 30 mg/ml van een farmacologisch geschikte vloeibare drager of als aerosol sproeimiddel, beide voor plaatselijke toediening.

Daarnaast zijn de verbindingen geschikt om de aggregatie van bloedplaatjes te verhinderen, de kleverige aard 30 van bloedplaatjes te verminderen, en thrombi te verwijderen en de vorming ervan te voorkomen. Daarom zijn zij geschikt voor het behandelen en voorkomen van myocardiale infarcten, voor het behandelen en voorkomen van post-operatieve thrombose, voor het bevorderen van de hechting van vasculaire entingen na operaties en voor 35 het behandelen van aandoeningen zoals atherosclerose, arteriosclerose, 800 1 3 18 20 bloedstollingsdefecten ten gevolge van lipemia en andere klinische aandoeningen waarvan de eraan ten grondslag liggende etiologie gepaard gaat met een verstoring van het lipideevenwicht of hyperlipidemia. Voor deze doeleinden worden de verbindingen 5 systemisch, bijvoorbeeld intraveneus, subcutaan, intramusculair en in de vorm van steriele inplantaties met verlengde werking toegediend. Voor een snelle respons, in het bijzonder in noodsituaties, wordt aan de intraveneuze toediening voorkeur gegeven. Doses tussen ca. 0,005 en 20 mg/kg lichaamsgewicht/dag worden ]0 aangehouden.

Een andere toepassing van de verbindingen is het toevoegen aan bloed, bloedproducten, bloedvervangingsmiddelen of andere vloeistoffen, die worden gebruikt bij kunstmatige circulatie buiten het lichaam om of bij perfusie van lichaams-15 delen. Tijdens deze omlopen en perfusies hebben geaggregeerde bloedplaatjes de neiging de bloedvaten en delen van het circulatie-apparaat te verstoppen. Dit kan door de aanwezigheid van deze verbindingen worden vermeden. Hiertoe worden zij geleidelijk of in enkel- of veelvoudige doses toegevoegd aan het circulerende 20 bloed, aan donorbloed of het geperfuseerde deel van het lichaam in een totale constante dosis van ca 0,001 - 10 mg/1 circulerende vloeistof. De verbindingen zijn bij uitstek geschikt voor proeven met dieren, zoals katten, honden, konijnen, apen en ratten om nieuwe methoden en technieken voor de transplantatie van ledematen 25 en organen te ontwikkelen.

Wanneer X^ -COORj kunnen de verbindingen worden gebruikt als het vrije zuur, de ester of een farmacologisch aanvaardbare zout. De esters zijn gewoonlijk alkylesters met 1-12 koolstofatomen, bij voorkeur de methyl- en ethylester en in het 30 bijzonder de onvertakte octyl, nonyl, undecyl- en dodecyl-esters voor een verlengde werking.

Farmacologisch aanvaardbare zouten omvatten metaal-, ammonium-, amino- en kwaternaire ammoniumzouten.

Metaalkationen, die voorkeur verdienen, zijn 35 die afgeleid van alkalimetalen, bijvoorbeeld lithium, natrium en 800 1 3 18 21 kalium en van de aardalkalimetalen, bijvoorbeeld magnesium en calcium, hoewel de uitvinding ook de kationen van andere metalen, bijvoorbeeld aluminium, zink en ijzer in aanmerking komen.

Farmacologisch aanvaardbare aminekationen af-5 geleid van primaire, secundaire of tertiaire aminen. Voorbeelden van geschikte aminen zijn methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, dibutylamine, triisopropylamine, N-methylhexy1amine, decylamine, dodecylamine, allylamine, crotylamine, 10 cyclopentylamine, dicyclohexylamine, benzyl amine, dibenzylamine, α-fenylethylamine, β-fenylethyl amine, ethyleendiamine, diethyleentriamine en dergelijke alifatische, cycloalifatische, aralfatischeaminen met t/m ca 18 koolstofatomen ev enals heterocyclische aminen, Bijvoorbeeld 15 piperidine, morfoline, pyrrolidine, piperazine en lager- alky lderivaten daarvan, bijvoorbeeld 1 -methy lp iperidine, 4-eth.y lmorf o line, 1- isopropylpyrrolidine, 2-methylpyrrolidine, J,4-dimethylpiperazine, 2-meth.ylpiperidine en dergelijke 20 evenals aminen, die in wateroplosbaar makende of hydrofiele groepen bevatten, bijvoorbeeld, mono-, di- en tri-ethanolamine, ethyldiethanolamine, N-butylethanolamine, 2-amino-l-butanol, 2- amino-2-ethyl-J,3-propaandiol, 2-amino-2-methyl-l-propanol, 25 tris(hydroxymethyl)aminomethaan, N-f eny1ethano1 amine, Ν’- (p-t er t-amylf enyl) -diethano lamine, galactamine, N-methylglycamine, N-methylglycosamamine, efedrine, fenylefrine, epinefrine, procaine en dergelijke.

30 Andere geschikte aminozouten zijn die van lysine en arginine.

Voorbeelden van geschikte farmacologisch aanvaardbare kwaternaire ammoniumzouten zijn tetramethylammonium-, tetra-ethylammonium-, benzyltrimethy1ammonium- en fenyltriethyl-ammonium-zouten.

35 Fanneer -CH^NH^L^ is, kunnen de verbindingen 800 1 3 18 22 worden gebruikt in hetzij de vorm van de vrije base, hetzij die van het farmacologisch aanvaardbare zuuradditiezout. Zuuradditiezouten omvatten hydrochloriden, hydrobrominden, hydrojodiden, sulfaten, fosfaten, cyclohexaansulfamaten, methaan-5 sulfonaten, ethaansulfonaten, benzeensulfonaten en tolueensulfo- naten en worden bereid door reactie van het TXB analogon met de stoechiometrische hoeveelheid van het zuur overeenkomend met het farmacologisch aanvaardbare zuuradditiezout.

Voor het bereiken van de optimale combinatie van 10 biologische responsspecificiteit, vermogen en werkingsduur wordt aan bepaalde verbindingen binnen het kader van de uitvinding de voorkeur gegeven.

Het verdient de voorkeur, dat in de 8a-zijketen g 1 of 3, in het bijzonder 1 is, dat wil zeggen de natuurlijke 15 ketenlengte van ”(®2^m""Cii3’ ver<*er verdient het de voorkeur, dat de C-J2 zijketen -(CH„) -CH_ bevat en dat m 3 of 4 in het Z m o bijzonder 3 is. Bovendien verdient het de voorkeur, dat wanneer Rj een aromaat is, deze groep fenoxy, fenyl of fenylmethyl is met inbegrip van gesubstitueerde vormen daarvan. Bij de verbin-20 dingen, waarin de groep Ry gesubstitueerd fenoxy of fenylalkyl is, verdient het de voorkeur, dat er slechts 1 of 2 chloor-, fluor-of trifluormethylsubstituenten zijn. Bij de verbindingen waarin Ry een aromatische groep is, verdient het verder de voorkeur, dat de groepen R^ en R^ beide waterstof zijn.

25 Daarnaast wordt voorkeur gegeven aan de verbin dingen waarin Mj α-Η:β-Η is. Bijzondere voorkeur hebben verbindingen met een combinatie van deze voorkeursgroep.

De bijgaande schema’s geven methoden weer waarmede de prostaglandine-analoga de uitvinding worden bereid.

30 In deze schema’s hebben n, g, Lj, Mj, My, Ry,

Rj2» R34, Yj en de hoger aangegeven betekenis. is n-butyl-boronyl; R£g is alkyl, bij voorkeur methyl en p is het gehele getal 2-n.

De stabiele met zuur hydrolyseerbare beschermende 35 groepen binnen het kader van Rjq van de My rest zijn een wille- 800 1 3 18 23 keurige groep, die een hydroxyIwaterstof vervangt en niet, zoals hydroxyl, wordt aangetast door of reactief is ten opzichte van de reagentia gebruikt bij de onderhavige omzettingen en vervolgens door waterstof kan worden vervangen bij de bereiding van de ver-5 bindingen van het prostaglandine-type. Verscheidene beschermende groepen zijn bekend, bijvoorbeeld tetrahydropyranyl en gesubstitueerd tetrahydropyranyl. Zie E.G. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, biz. 51 - 79 (1969). De beschermende groepen, ]0 die nuttig zijn gebleken zijn onder andere: (a) tetrahydropyranyl; (b) tetrahydrofuranyl; (c) -C(OR23)(R22)-CH(R23)(R24) en (d) -sir25e26R27 15 waarin R21 alkyl met 1 t/m 18 kool stof atomen, cycloalkyl met 3 t/m 10 koolstofatomen, aralkyl met 7 t/m 12 koolstofatomen of al of niet met 1-3 alkylgroepen met 1 t/m 4 koolstofatomen gesubstitueerd fenyl is en waarin 20 &22 en R23 met 1 t/m 4 koolstofatomen, een al of niet door 1, 2 of 3 alkylgroepen met 1 t/m 4 koolstofatomen gesubstitueerd fenyl voorstellen, of, wanneer R22 en R23 tezamen worden genomen, -(Q*2^a of -(CH„) -0-(CHo) voorstellen, waarin 2 b i c 25 a 3, 4 of 5 b 1, 2 of 3 en c 3, 2 of 3 is, met dien verstande, dat b + c 2, 3 of 4 is en verder met dien verstande, dat R22 en R23 gelijk of verschillend kunnen zijn, 30 R24 waterstof of fenyl is en R25’ R26 ÊU R27 met 1 t/m 38 koolstofatomen, cycloalkyl met 3 t/m 10 koolstofatomen, aralkyl met 7 t/m 12 koolstofatomen of al of niet door 1-3 alkylgroepen met I t/m 4 koolstofatomen gesubstitueerdfenyl voorstellen en al of niet 35 gelijk zijn, waarbij een van de groepen R23» R2g en R^ tertiair 800 1 3 18 24 alkyl (liefst t-butyl) is.

Wanneer de stabiele met zuur hydrolyseerbare beschermende groep Rjq tetrahydropyranyl is, wordt het tetra-hydropyranyletherderivaat van het hydroxyl van de onderhavige 5 tussenproducten van het TXB type verkregen door reactie van de hydroxylhoudende verbinding met 2,3-dihydropyran in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld dichloormethaan, bij aanwezigheid van een zuur condenserend middel, zoals p-tolueensulfonzuur of pyridinehydrochloride. Het dihydropyran wordt in een grote 10 stoechiometrische overmaat gebruikt, bij voorkeur 4-100 maal de stoechiometrische hoeveelheid. De reactie is normaal in minder dan 1 uur bij 20 - 50°C voltooid.

Wanneer de beschermende groep tetrahydrofuranyl is wordt 2,3-dihydrofuran op de in de bovenstaande alinea be-15 schreven wijze gebruikt inplaats van het 2,3-dihydropyran.

Wanneer de beschermende groep de formule -C(0R2J) (R22)-CH(R23) (R^) bezit, waarin R21, ^22’ ^23 Sn ^24 k°8er aangegeven betekenis hebben, is een vinylether het geschikte reagens, bijvoorbeeld isobutylvinylether 20 of elke vinylether met de formule C(0R2j)(R22) » CiR^XR^), of een onverzadigde cyclische of heterocyclische verbinding, bijvoorbeeld 1-cyclohexen-l-yl methylether of 4,5-dihydro-4-methoxy-2H-pyran. Zie C.B. Reese et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). De reactieomstandigheden voor dergelijke 25 vinylethers en onverzadigde verbindingen komen overeen met die als hoger beschreven voor dehydropyran. Wanneer ten slotte de stabiele met zuurhydrolyseerbare groep silyl is, zijn de bereidingswijzen bekend; zie Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968).

30 De beschermende groepen R^ worden door mild zure hydrolyse verwijderd. Hydrolyse van de beschermende groepen wordt bijvoorbeeld bereikt door reactie met (1) zoutzuur in methanol; (2) een mengsel van azijnzuur, water en tetrahydro-furan of (3) waterig citroenzuur of waterig fosforzuur in 35 tetrahydrofuran bij temperaturen beneden 55°C. Eventueel worden 800 1 3 18 25 de silylgroepen verwijderd met de methoden van Corey, E.G., et al., Jacs 94:6190 (1972), dat wil zeggen tetra-n-butyl-ammoniumfluoride in THF.

is een stabiele hydrogenolyseerbare bescher-5 mende groep, die is gedefinieerd als een willekeurige arylmethyl- groep, die de hydroxylwaterstof in de tussenproducten bij de bereiding van de verschillende onderhavige thromboxaananloga vervangt en vervolgens met de onderhavige methoden voor het bereiden van deze thromboxaananaloga door waterstof kan worden 10 vervangen en stabiel is ten opzichte van de verschillende reacties waaraan de tussenproducten worden onderworpen en wordt ingevoerd en vervolgens verwijderd door hydrogenolyse onder omstandigheden die praktisch kwantitatieve opbrengsten aan gewenste producten opleveren.

15 Voorbeelden van dergelijke arylmethylgroepen zijn: (a) benzyl; (b) benzyl, gesubstitueerd door 1-5 alkylgroepen met 1 t/m 4 koolstofatomen, chloor, broom, 20 jood, fluor, nitro, fenylalkyl met 7 t/m 12 koolstofatomen, met dien verstande, dat de verschillende substituenten gelijk of verschillend zijn; (c) benzhydryl; 25 (d) benzhydryl, gesubstitueerd door 1-10 alkyl groepen met 1 t/m 4 koolstofatomen, chloor, broom, jood, fluor, nitro, fenylalkyl met 7 t/m 12 koolstofatomen, met dien verstande, dat de verschillende substituenten gelijk of 30 verschillend zijn op elk van de aromatische ringen; (e) trityl; (f) trityl, gesubstitueerd door 1-15 alkylgroepen met 1 t/m 4 koolstofatomen chloor, broom, jood, 35 fluor, nitro, fenylalkyl met 7 t/m 12 kool- 80 0 1 3 18 26 stofatomen, met dien verstande, dat de verschillende substituenten gelijk of verschillend zijn op elk van de aromatische ringen.

Het invoeren van dergelijke etherbindingen in de 5 hydroxylhoudende voorlopers wordt uitgevoerd met bekende methoden, bijvoorbeeld door reactie van de hydroxylhoudende verbinding met het benzyl of gesubstitueerd benzylhalogenide (chloride, bromide of jodide), overeenkomend met de gewenste ether. Deze reactie verloopt bij aanwezigheid van een condenseermiddel 10 (bijvoorbeeld zilveroxyde). Het mengsel wordt geroerd en op 50 - 80°C verwarmd. Gewoonlijk is een reactieduur van 4-20 uur voldoende.

Deze arylmethylgroepen worden vervolgens verwijderd door hydrogenolyse, bijvoorbeeld door katalytische 15 hydrogenering boven een 5-10% palladium-op-koolstofkatalysator.

Zie het Amerikaanse octrooischrift 4.070.384 voor voorbeelden van dergelijke groepen en de toepassing ervan bij de synthese van thromboxaananaloga.

De verbindingen in schema Δ zijn beschreven door 20 R.C. Kelly et al., "Synthesis of Thromoxane l^» Tetrahedron

Letters 37:3279-3282 (3976) en in het Amerikaanse octrooischrift 4.070.384.

De verbinding met de formule 22 wordt uit die met de formule 23 bereid met gebruikelijke veresteringsmethoden.

25 Bijvoorbeeld methoden, die bekend zijn voor het veresteren van prostaglandinen (zie bijvoorbeeld het Amerikaanse octrooischrift 4.036,384). Zo worden diazoalkanen in ether gebruikt, wanneer Rj alkyl is. Voor het meeste gemak bij de synthese van schema A zijn esters, die de voorkeur verdienen, eenvoudige alkylesters, 30 liefst methyl.

Daarna wordt de verbinding met de formule 23 uit die met de formule 22 bereid door glycolisatie. Bijzonder geschikte reagentia hiervoor zijn osmiumtetraoxyde in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld alcohol) en N-methylmorfoline 35 N-oxydedihydraat. Deze glycolisatie wordt uitgevoerd met methoden 800 1 3 18 27 als beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.020.173, zie in het bijzonder kolom 18 daarvan.

Vervolgens wordt de verbinding met de formule 23 omgezet in die met de formule 24 door oxydatie met loodtetra-5 acetaat, gevolgd door reductie met lithiumaluminiumhydride.

Deze oxydatie wordt uitgevoerd met bekende methoden, zie in het bijzonder het Amerikaanse octrooischrift 4.070.384, kolom 58 en het Amerikaanse octrooischrift 4.020.173 (voorbeeld 17, kolom 44).

De verbinding met de formule 24 wordt door n-]0 butylboronering in die met de formule 25 omgezet. Deze reactie verloopt op bekende wijze, bijvoorbeeld door reactie van de verbinding met de formule 24 met een geringe overmaat n-butylboron-zuur bij verhoogde temperaturen. Deze methode is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.016.184, kolommen 73 - 74.

15 Daarna wordt de verbinding met de formule 25 door verestering in dit met de formule 26 omgezet. Hiervoor worden gebruikelijke veresteringsmethoden toegepast. Het zuurchloride overeenkomend met de gewenste ester in een tertiair amineoplos-middel (bijvoorbeeld pyridine) wordt gebruikt. Met het oog op 20 het gemak van de synthese in schema A zijn de esters, die de voorkeur verdienen, de alkanoaten, bijvoorbeeld het pivalaat.

Dan wordt de verbinding met de formule 27 uit die met de formule 26 bereid door decycloboronisering. Bij deze reactie wordt een alkalimetaalhydroxyde, -carbonaat of -bicarbo-25 naat (bijvoorbeeld natriumbicarbonaat of lithium- of kalium- hydroxyde) gecombineerd met de verbinding met de formule 26 in een alcohol. Zie voor een beschrijving van deze decycloboronisering het Amerikaanse octrooischrift 4.016.184.

De verbinding met de formule 27 wordt vervolgens 30 in die met de formule 28 omgezet door acetaalcyclisatie. Hiertoe wordt dimethoxymethaan gebruikt met een katalytische hoeveelheid zuur (bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuurmonohydraat). De reactie verloopt bij terugvloeitemperaturen en is gewoonlijk binnen verscheidene uren voltooid. Organische oplosmiddelen (bijvoorbeeld 35 benzeen of tolueen) worden gebruikt en het product met de formule 800 1 3 18 28 28 wordt op gebruikelijke wijze gewonnen.

Ten slotte wordt in schema A de verbinding met de formule 29 uit die met de formule 28 bereid door katalytische hydrogenolyse.

5 In schema B wordt de in schema A bereide ver binding met de formule 31 in omgezet in het tussenproduct 34 met volledige C-12 zijketen vertoont. De reactie volgens schema B wordt op bekende wijze uitgevoerd.

Ten eerste wordt de verbinding met de formule 31 10 omgezet in die met de formule 32 met de methoden uit de Amerikaanse octrooischriften 4.016.184 en 4.112.224. Het eerstgenoemde beschrijft methoden voor het bereiden van de verbinding met de formule 32, waarin een hydroxylgroep bevat, terwijl het laatstgenoemde methoden beschrijft voor het bereiden van verbindingen, 15 waarin Mj α-Η:β-Η is.

Wat het Amerikaanse octrooischrift 4.016.184 betreft, zie de reactievolgorde in schema A daarin waarbij de verbinding met de formule 15 wordt omgezet in de overeenkomstige met de formule 39. Wat het Amerikaanse octrooischrift 4.312.224 20 betreft, zie de reactievolgorde van schema A, waarin de verbin ding met de formule 29 op de C-15 plaats wordt gedehydroxyleerd tot de verbinding met de formule 23 van schema B (formules 42-44), waarin de C-32 zijketen wordt ingevoerd zonder dat de hydroxylfunctionaliteit aanwezig is.

25 De thr omboxaanana1oga met volledige C-12 ketens worden uit overeenkomstige aldehyden van de verbinding met de formule 33 bereid door Wittig ccxo-alkylering. Reagentia en methoden, die voor dergelijke oxo-alkyleringen bekend zijn, worden gebruikt. Zie D.H. Wadsworth et al., Journal of Organic 30 Chemistry 30, 680 (3965). Bij het bereiden van dergelijke thromboxaantussenproducten met volledige C-32 zijketens worden bepaalde fosfonaten bij de Wittig reactie gebruikt. Deze fosfo-naten bezitten de algemene formule (R^ ^^“PO-CH^-CO-CiLjj-R^, waarin en R^ de hoger aangegeven betekenis hebben en R^ een 35 alkyl met 1 t/m 8 koolstofatomen is.

800 1 3 18 29

Fosfonaten met de hoger genoemde algemene formule worden op bekende wijze bereid. Zie Wadsworth et al. loc. cit. Gemakshalve wordt de geschikte alifatische zuurester gecondenseerd met het anion van dimethylmethylfosfonaat verkregen bij toepas-5 sing van n-butyllithium. Hiertoe worden zuren met de algemene formule: HOOG(L^)-Ry gebruikt in de vorm van de lager alkyl- esters ervan, bij voorkeur methyl of ethyl. De methylesters worden bijvoorbeeld gemakkelijk verkregen door reactie van de overeenkomstige zuren met diazomethaan.

10 Wanneer bijvoorbeeld Ry fenoxy of gesubstitueerd fenoxy is en en R^ van de Lj rest beide waterstof voorstellen, zijn de overeenkomstige fenoxy- of gesubstitueerde fenoxyazijn-zuren bekend of gemakkelijk beschikbaar. De bekende zijn die, waarin de Ry rest: 15 fenoxy, (o-, mr of p-)tolyloxy-, (o-, m- of p-)ethylfenoxy-, 4-ethyl-o-tolyloxy-, (o-, m- of p-)propylfenoxy-, (o-, m- of p-)-t-butylfenoxy-, (o-, mr of p-)fluorfenoxy-, 4-fluor-2,5-xylyloxy-, (o-, m- of p-)chloorfenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- of 3,5-)dichloorfenoxy-, 20 (o-, m- of p-}trifluormethyl-fenoxy- of (o-, m- of p-)methoxyfenoxy- is.

Verder zijn vele 2-fenoxy- of gesubstitueerd fenoxypropionzuren vlot beschikbaar en daarom nuttig bij de bereiding van de zuren met de hoger staande formule waarin slechts 25 ëën van de groepen R^ en R^ van de rest methyl is en Ry fenoxy of gesubstitueerd fenoxy voorstelt. Deze 2-fenoxy- of 2-gesubsti-tueerd fenoxypropionzuren omvatten die, waarin de Ry rest p-fluorfenoxy-, (o-, m- of p-)chloorfenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- of 3,5-)dichloorfenoxy-, 30 (4- of 6-)chloor-o-tolyloxy-, fenoxy-, (o-, m- of p-)tolyloxy, 3,5-xylyloxy-, of nr-trifluormethylf enoxy- is.

Ten slotte zijn vele 2-methyl-, 2-fenoxy- of (2-gesubstitueerd)fenoxypropionzuren beschikbaar, die nuttig zijn 35 bij de bereiding van deze zuren, waarin de groepen R^ en R^ van 800 1 3 18 30 de Lj rest beide methyl voorstellen en R^ fenoxy of gesubstitueerd fenoxy is. Deze 2-methyl-2-fenoxy- of (2-gesubstitueerd)fenoxy-propionzuren omvatten die, waarin R^: fenoxy-, (o-, m- of p-)chloorfenoxy-, 5 (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- of 3,5-)dichloorfenoxy- is.

Andere met fenoxy gesubstitueerde zuren zijn gemakkelijk verkrijgbaar met bekende methoden, bijvoorbeeld de Williamson synthese van ethers onder toepassing van een a-halogeen alifatisch zuur of ester met natriumfenoxyde of een gesubstitueerd 10 natriumfenoxyde. Het gesubstitueerde natriumfenoxyde wordt bij voorbeeld in reactie gebracht met het α-chloor alifatische zuur of het alkylesterderivaat daarvan, onder verwarmen, waarbij men het zuur met de hoger genoemde algemene formule verkrijgt, dat met gebruikelijke zuiveringstechnieken uit het reactiemengsel 15 wordt gewonnen.

Verder zijn met fenyl gesubstitueerde zuren met de hoger genoemde formule beschikbaar, waarin R^ fenyl, fenyl-alkyl,, gesubstitueerd fenyl of fenylalkyl is.

Wanneer R^ bijvoorbeeld fenylmethyl of gesubsti-20 tueerd fenyl is en R^ en R^ van de rest beide waterstof voor stellen, zijn de volgende fenyl- of gesubstitueerd fenylpropion-zuren beschikbaar: (o-, mr of p-)chloorfenyl-, p-fluorfenyl-, m-trifluormethylfenyl-, (o-, m- of p-)methylfenyl, 25 (o-, m- of p-)methoxyfenyl-, (2,4-, 2,5- of 3,4-)dichloor- fenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- of 3,4-)dimethylfenyl-, of (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- of 3,5-)dimethoxyfenyl-.

Wanneer van de groepen en R^ van de Lj rest slechts ëën methyl is en R^ fenylmethyl of gesubstitueerd fenyl-30 methyl is, zijn bijvoorbeeld de volgende 2-methyl-3-fenyl- of gesubstitueerd fenylpropionzuren beschikbaar: fenyl, o-chloorfenyl-, (o- of p-)methylfenyl-, (o-, m- of p-)methoxyfenyl-, (2,4- of 3,4-)difluorfenyl-, 2,3-dimethylfenyl- en (2,3-, 3,4- of 4,5-)dimethoxyfenyl-.

35 Wanneer beide groepen R^ en R^ methyl voorstellen 800 1 3 18 33 en R^ fenylmethyl of gesubstitueerd methylfenyl is, zijn bijvoorbeeld de volgende 2,2-dimethyl-3-fenyl- of gesubstitueerd fenylpropionzuren beschikbaar: fenyl en p-methylfenyl.

Wanneer slechts ëën van de groepen R^ en R^ fluor 5 is en R^ fenylmethyl c£gesubstitueerd fenylmethyl is, is bij voorbeeld 2-fluor-3-fenylpropionzuur beschikbaar.

Door fenyl gesubstitueerde zuren (als boven, waarin R^ aralkyl is) worden op bekende wijzen bereid, bijvoorbeeld door reactie van een mengsel van het met methyl of fluor ge-30 substitueerde azijnzuur met een oplossing van een secundair amine (bijvoorbeeld di-isopropylamine) en n-butyllithium in een organisch verdunningsmiddel (bijvoorbeeld tetrahydrofuran), met het geschikt gesubstitueerd benzylchloride.

Deze reactie verloopt vlot, doorgaans bij 0°C.

15 Het zuurproduct wordt op gebruikelijke wijzen gewonnen.

Als zuren met de hoger genoemde formule, waarin R^ n-alkyl is, zijn vele dergelijke zuren vlot beschikbaar.

Wanneer bijvoorbeeld R^ en van de Lj rest beide waterstof zijn, zijn boterzuur, pentaanzuur, hexaanzuur, heptaan-20 zuur en octaanzuur beschikbaar.

Wanneer slechts ëën van de groepen R^ en R^ van de Lj rest methyl is, zijn de volgende 2-methylalkaanzuren beschikbaar: boterzuur, pentaanzuur, hexaanzuur, heptaanzuur en octaanzuur.

25 Wanneer ëën van de groepen en R^ van de Lj rest fluor is, zijn de vólgende 2-fluoralkaanzuren beschikbaar: boterzuur, pentaanzuur, hexaanzuur, heptaanzuur en octaanzuur.

De zuren met de hoger genoemde algemene formule, waarin R^ alkyl is en R^ en R^ van de Lj rest fluor zijn, kunnen 30 goed worden bereid uit de overeenkomstige 2-oxo-alkaanzuren, dat wil zeggen boterzuur, pentaanzuur, hexaanzuur, heptaanzuur en octaanzuur. De omzetting van deze 2-oxo-alkaanzuren in de overeenkomstige 2,2-difluoralkaanzuren verloopt volgens bekende methoden onder toepassing van bekende ketonische fluorerings-35 reagenta. MoFg,BF^ wordt bijvoorbeeld met voordeel bij de fluore- 80 0 1 3 18 32 ring gebruikt.

Het trans-enon esterproduct van de Wittig reactie kan daarna katalytisch worden gehydrogeneerd (Yj is -C^CH^-), foto-geisomeriseerd (Y^ is cis-CHCH-} of gedihalogeneerd-di-5 dehydrohalogeneerd (Y^ is -C=C-), afhankelijk van het gewenste product met de formule 32.

De door Wittig αχο-alkylering ingevoerde oxogroep wordt vervolgens met Bekende methoden tot de rest gereduceerd.

De bovengenoemde 3-oxoverbinding wordt omgezet 30 in het overeenkomstige 3’a- of 3τβ-hydroxyl cyclische acetal- lacton, waarin M^ α-Η:β-0Ε of α-OH: g-H is door reductie van de 3T-oxorest, gevolgd door eventuele afscheiding van de 3Ta- en 3'g-hydraxylepimeren. Voor deze reductie worden de bekende keto-nische carbonyl reducerende middelen, die geen ester- of zuur-35 groepen of dubbele koolstof aan koolstofbindingen reduceren (wanneer dit ongewenst is) gebruikt. Voorbeelden van deze middelen, zijn de metaalboorhydriden, in het bijzonder natrium-, kalium- en zinkboorhydriden, lithium (tri-t-butoxy)aluminium-hydride, metaal tri-alkylboorhydriden, bijvoorbeeld natrium-20 trimethoxyboorhydride, lithiumboorhydride en dergelijke. In de gevallen, waarin een reductie van de dubbele koolstof aan koolstof binding niet behoeft te worden vermeden, kunnen ook de boranen, bijvoorbeeld disiamylboraan (bis-3-methyl-2-butylboraan) worden gebruikt.

25 Voor het bereiden van epimeer zuivere thromhoxaananaloga wordt de 35-epiverbinding op bekende wijze uit het mengsel afgescheiden. Met voordeel wordt bijvoorbeeld chromatografie over silicagel toegepast.

De 3’-oxoverbinding wordt omgezet in de 30 (31^)-3' -methyl cyclische acetaalester, waarin Mj een mengsel is van a-CH^ig-OH en a-0H:g-CHg door reactie van de 3 oso-verbinding met een Grignardreagens, CH^MgHal, waarin Hal chloor, broom of jood is. Het Grignard complex wordt vervolgens gehydro-lyseerd, bijvoorbeeld door op bekende wijze toepassen van ver-35 zadigd waterig ammoniumchloride. Een andere methode voor het om- 80 0 1 3 18 33 zetten van de 3-oxo verbinding in een (3,RS)-3,-methylverbinding bestaat uit het laten reageren van de 3’-oxoverbinding met tri-methylaluminium.

De methode, die voor het scheiden van deze 5 (3,RS)-3’-methylepimeren de voorkeur verdient, bestaat uit het scheiden van de overeenkomstige C-15 epimeren van het TXB type, methylesters onder toepassing van chromatografie over silicagel of vloeistofchromatografie onder hoge druk (VCHD).

Wanneer ten slotte α-Η:β-Η is, wordt de 10 3'o- of 3'β-hydroxylverbinding gedeoxygeneerd door eerst af te leiden (bijvoorbeeld tot een silyether) en daarna reductief te deoxygeneren (bijvoorbeeld lithiurametaa]) bij aanwezigheid van een primair amine. Zie voor gedetailleerde methoden het Amerikaanse octrooischrift 4.112.224.

15 Daarna wordt de verbinding met de formule 32 in die met de formule 33 omgezet door verethering. De gewenste etherfunctionaliteit wordt met hoger beschreven methoden ingevoerd.

Daarna wordt de verbinding met de formule 33 in 20 die met de formule 34 omgezet door verzepen van de ester onder basische omstandigheden. De methoden, die worden toegepast, zijn bekend voor het verzepen van acyl beschermende groepen, bijvoorbeeld een alkalimetaalcarbonaat of -hydroxyde (kaliumcarbonaat of -hydroxyde in methanol) of methanolisch natriummethoxyde 25 worden gebruikt.

De alcohol met de formule 34 wordt op bekende wijzen in de verbinding met de formule 35 omgezet, bijvoorbeeld door Moffatt oxydatie of Collins oxydatie in situ. Ten slotte wordt de verbinding met de formule 36 bereid door hydrolyse als 30 hoger beschreven (wanneer geen α-Κ:β-Η is) van de verbinding met de formule 35

Schema C geeft een methode weer waarmede de verbinding met de formule 41 wordt omgezet in de producten met de formule 43, waarin Zj -CR^-O-CR^-(CR^) ^-C3.^ is. Hierbij wordt 35 de verbinding met de formule 41 omgezet in die met de formule 42 80 0 1 3 18 34 omgezet, waarin Xj -COORj is met veretheringsmethoden, die zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.931.279.

Daarna worden de overeenkomstige alcoholen (Xj is -CI^OH) bereid door lithiumaluminiumhydridereductie (met de methoden beschreven 5 in het Amerikaanse octrooischrift 4.028.419), aminen (Xj is -CH^NL^L^) door aminerings methoden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.073.808 of amiden (Xj is -COL^) met methoden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.100.192.

10 Vervolgens wordt het product met de formule 43 op de hoger beschreven wijze uit de verbinding met de formule 42 bereid door hydrolyse van de. eventuele Rjq ether.

Schema D geeft een methode weer, waarmede de verbinding met de formule 51 uit schema A wordt omgezet in de 15 thromboxaananaloga met de formule 55, waarin

Z, -(CH„)„-O-(CEL) -CH_- is. In schema D wordt de enolether met 1 L L L g L

de formule 52 uit die met de formule 51 bereid met een Wittig-alkylering op bekende wijze. In schema D is R^g bij voorkeur een eenvoudige etherbinding, bijvoorbeeld lage alkyl. Bij het uit-20 voeren van deze Wlttigalkylering wordt de verbinding eerst op bekende wijze geoxydeerd tot het overeenkomstige aldehy (bijvoorbeeld een oxydatie volgens Collins of Mbffatt) en daarna in reactie gebracht met het Wittigreagens, alkoxymethyleentrifenyl-fosforan. De methodologie voor deze reactie is beschreven in 25 het Amerikaanse octrooischrift 4.016.184, kolom 61. Daarna wordt de enolether op bekende wijze, bijvoorbeeld door behandeling met sterk anorganisc zuur, gehydrolyseerd tot de aldehydvorm ervan met de formule 53.

Daarna wordt de verbinding met de formule 53 in 30 die met de formule 54 omgezet door R^q veretheringsmethoden (wanneer Mj geen α-Η:β-Η is) analoog aan die beschreven in schema B voor de omzetting van de verbinding met de formule 32 in die met de formule 33. Deze verbinding met de formule 54 wordt vervolgens op bekende wijze gereduceerd tot de overeenkomstige 35 primaire alcohol ervan (formule 54 bijvoorbeeld natriumboorhydride) 800 1 3 18 35 en dan met methoden analoog aan die uit schema C in het product met de formule 55 omgezet.

In schema E wordt het in schema D bereide aldehyd met de formule 61 omgezet in de producten met de formule 63 of 5 verbindingen met de formule 3, waarin Z1 cis-CH=CH-CH0-(CHj -CH0-, l l g l cis-CH=CH-CH„-(CH0) -CF0-, l l g l cis-CH2-CH=CH-(CH2) -CH2-, 10 -(CH2)3-(CH2)g-CH2-, of -(CH2)3-(GH2)g-CF2 is.

De reactievolgorde van schema E wordt met bekende methoden uitgevoerd. De verbinding met de formule 62, waarin Xj een carbonzuur is, wordt bereid met bekende Wittigalkylerings-15 methoden. Voor een algemene beschrijving van de bereiding van dergelijke carbonzuren, zie het Amerikaanse octrooischrift 4.073.808, in het bijzonder de bereiding van de verbinding met de formule 44 in schema A van dit octrooischrift.

Daarna wordt de verbinding met de formule 63, weer 20 onder toepassing van bekende methoden, uit die met de formule 62 bereid door selectieve katalytische hydrogenering. Wat dit betreft, is de reactie analoog aan die beschreven bij de bereiding van de verbinding met de formule 35 uit die met de formule 34 in schema A van het Amerikaanse octrooischrift 4.073.808.

25 Schema F geeft een methode weer, die de voorkeur verdient, waarmede de verbindingen met de formule 63 uit schema E worden bereid. In schema F wordt de op hoger beschreven wijze bereide verbinding met de formule 71 op hoger beschreven wijze verzeept tot de verbinding met de formule 72. Daarna wordt de 30 alcohol met de formule 72 geoxydeerd tot het overeenkomstige aldehyd en daarna ω-carboxygealkyleerd op de wijze van Wittig, katalytisch gehydrogeneerd en gehydrogenolyseerd tot de verbinding met de formule 73. De reactievolgorde is praktisch identiek aan die in schema A (Part V) van het Amerikaanse octrooischrift 35 4.070.384, waarin de verbinding met de formule 35 op de wijze van 800 1 3 18 36

Wittig wordt gealkyleerd en katalytisch gehydrogeneerd en ge-hydrogenolyseerd tot de verbinding met de formule 37 in dat os.

De aldus bereide verbinding met de formule 73 wordt daarna in de verbinding met de formule 74 omgezet met 5 methoden, die in schema B zijn beschreven voor het bereiden van de verbinding met de formule 32 uit die met de formule 31.

Ten slotte geeft schema G een methode weer waarmede de hoger bereide verbinding met de formule 81 wordt omgezet in de overeenkomstige trans-2,3-didehydroverbindingen met de 10 formule 84.

De verbinding met de formule 82 wordt uit die met de formule 83 bereid door a-fenylselenidisatie. Dienovereenkomstig wordt bij de bereiding van dit fenylselenidylderivaat met de formule 82 eerst de verbinding met de formule 81 in reactie ge-15 bracht met een lithio-N-isopropylcyclohexylamide, waarbij het C-2 anion, overeenkomend met de formule 82 wordt ontwikkeld. Daarna wordt dit anion in reactie gebracht met difenylselenide, waarbij de verbinding met de formule 82 wordt verkregen.

Vervolgens wordt de verbinding met de formule 82 20 onder toepassing van hoger beschreven methoden, dat wil zeggen zure omstandigheden, gehydrolyseerd tot de verbinding met de formule 83. Deze verbinding wordt vervolgens door dehydrofenyl-selenidisatie in die met de formule 84 omgezet, waarbij het trans- 2,3-didehydroproduct wordt verkregen. Daarna wordt de carboxyl-25 houdende verbinding op bekende wijze in de Xj-houdende verbinding met de formule 85 omgezet.

De verschillende verbindingen volgens de uitvinding worden aldus alle bereid met de in de hoger genoemde schema's weergegeven methoden.

30 800 1 3 18 37

Voorbeeld I

48-Hydroxymethyl-5a-(2'-hydroxymethyl-1,3-dioxaan,2’-pivalaat (formule 29: R^ *-s t-butyl). Zie schema A

5 ------------------------------------------------------------ A. 5a-Carbomethoxymethyl-6B-benzyloxymethyl-5,6-dihydro-1,2-pyron (formule 22: is methyl en R34 benzyl).

10 Een oplossing van 8,92 g 5a-carboxymethyl-68- benzyloxymethyl-5,6-dihydro-l,2-pyron (formule 21: R^ is benzyl) in 200 ml acetonitril wordt behandeld met 12,4 ml di-isopropyl-ethylamine in 17,7 ml methyljodide. Daarna wordt het reactie-mengsel 4 uur bij kamertemperatuur geroerd, verdund met brine en 15 0,5 M waterig kaliumbisulfaat en met ethylacetaat geextraheerd.

De gecombineerde organische extracten worden met brine, verzadigd waterig natriumbicarbonaat en brine gewassen en boven natrium-sulfaat gedroogd. Concentreren onder verlaagde druk geeft 9,33 g ruwe verbinding met de formule 22. Chromatografie over 360 mg 20 silicagel, (0,210 - 0,062 mm, elutie met ethylacetaat in Skelly- solve) 2/3 geeft 8,4 g zuiver product met de formule 22.

KMR absorptie worden waargenomen bij 2,40 - 2,67, 3,13, 3,68, 3,66 - 3,9, 4,3 - 4,65, 4,57, 5,98, 6,83 en 7,32 dpm (deuterochloroform oplosmiddel). Infrarood absorptie worden waar-25 genomen bij 1735, 1605, 1585, 1495, 1250, 1235, 1170, 1130, 1100, 1040, 815, 745 en 700 cm

Het massa spectrum vertoont eenïpog resolutie moleculair ion bij 290,1160.

30 B. (3RS,4RS)-3,4-dihydroxy-5a-carbomethoxymethyl- 66-b enzyloxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-1,2-pyron (formule 23: R^ is methyl en R^,. benzyl).

Een oplossing van 0,95 g van het reactieproduct 35 uit deel A in 10 ml aceton en 1 ml water wordt behandeld met 4 ml 800 1 3 18 38 van een oplossing van osmiumtetraoxyde in t-butanol (20 mg/ml concentratie) en 0,75 g N-methylmorfoline-N-oxydedihydraat.

Daarna wordt het reactiemengsel 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Dan wordt de verkregen oplossing verdund met brine en 5 geextraheerd met ethylacetaat. De organische extracten worden met brine gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij 1,02 g ruw product met de formule 23 wordt verkregen als een lichtgele olie. Chromatografie over 60 g silicagel, (0,210 - 0,062 mm, elutie met 15% aceton in 10 methyleenchloride) geeft 0,55 g zuivere verbinding met de formule 23. KMR absorptie worden waargenomen bij 2,1-2,9, 3,6-4,0, 3,66-4,22, 4,53, 4,3-4,65 en 7,29 dmp (deuterochloroform op losmiddel) . Infrarood absorptie worden waargenomen bij 3460, 1740, 1610, 1585, 1495, 1215, 1175, 1125, 1105, 740 en 700 cm"1.

15 Het massa spectrum voor het trimethylsilylderivaat vertoont een hoog resolutie moleculair ion bij 468,2001. Silica-gel DLC R^ is 0,25 in 15% aceton in methyleenchloride.

C. (2S,3S)-3-hydroxymethyl-l,2,5-trihydroxypentaan, 20 l-(benzylethyl) (formule 24: is benzyl).

Een oplossing van 0,50 g van het reactieproduct uit deel B in 42 ml benzeen wordt behandeld met 0,685 g loodtetra-acetaat. Het reactiemengsel wordt 45 minuten bij kamertemperatuur 25 geroerd, met brine verdund en met ethylacetaat geextraheerd.

De organische extracten worden met water en brine gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij een kleurloze olie wordt verkregen. Deze wordt opgelost in 10 ml tetrahydrofuran en toegevoegd aan een suspensie van 30 0,175 lithiumaluminiumhydride in 10 ml tetrahydrofuran (gekoeld op 0°C). Het verkregen mengsel wordt 3 uur bij 0-25°C geroerd.

Daarna wordt overmaat reductiemiddel ontleed door het druppelsgewijs toegevoegen van 0,18 ml water, 0,18 ml 15% waterig natrium-hydroxyde en 0,54 ml water. Het verkregen mengsel wordt gefiltreerd 35 door diatomaeënaarde, gewassen met tetrahydrofuran en geconcentreerd 800 1 3 18 39 onder verlaagde druk, waarbij 0,289 g ruwe verbinding met de formule 24 wordt verkregen als een kleurloze olie. Chromatografie over 25 g silicagel (0,210-0,062 mm, elueren met 50% aceton in methyleenchloride) geeft 0,185 g zuiver product met de formule 24 5 als een kleurloze olie. KMR absorptie worden waargenomen bij 1,5-2,0, 3,33, 3,45-4,13, 4,57 en 7,33 dpm (deuterochloro- form oplosmiddel). Infrarood absorptie worden waargenomen bij 3350, 1450, 1366, 1209, 1074, 1054, 1026, 738 en 700 cm”1.

Het massa spectrum voor het trimethylsilylderivaat vertoont een 10 hoog resolutie moleculair ion bij 456,2564 en andere pieken bij 441, 349, 335, 276, 245, 155, 103 en 91. Silicagel DLC Rf is 0,22 in aceton en methyleenchloride (1:1).

D. (2S,3S)-3-hydroxymethy1-1,2,5-trihydroxypentaan, 15 1-(benzylether), 5-pivalaat (formule 27: R^g is t-butyl en -R34 benzyl),

Een mengsel van 0,79 g van het reactieproduct uit deel C, 40 ml methyleenchloride en 0,37 g n-butylboorzuur wordt, 20 onder roeren op 50-55°C verwarmd. Gedestilleerd methyleenchloride wordt in porties van 2,5 ml vervangen om een constant reactie-volume te behouden. Na 2,5 uur wordt het reactiemengsel op -10°C gekoeld en behandeld met 1,38 ml triethylamine in 0,61 ml pivaloyl-chloride. Het reactiemengsel wordt vervolgens 3,5 uur bij 10-25°C 25 en dan 48 uur bij -14°C geroerd. Nog 1,38 ml triethylamine in 0,61 ml pivaloylchloride wordt toegevoegd en het roeren wordt 3,5 uur voortgezet bij 0-25°C. Het verkregen mengsel wordt behandeld met 1,4 ml triethylamine en 1,4 ml 85% waterig melkzuur. Na 10-15 minuten roeren wordt het reactiemengsel verdund met brine en ge-30 extraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten worden gewassen met ijskoud 0,5 M waterig kaliumbisulfaat, verzadigd waterig natriumbicarbonaat en brine, boven natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij 1,6 g taankleurige olie wordt verkregen, ruw product met de formule 26.

35 Deze olie wordt opgelost in 20 ml methanol, 4,0 ml 30% waterig 800 1 3 18 40 waterstofperoxyde en 4,0 ml verzadigd waterig natriumbicarbonaat. Het verkregen mengsel wordt 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, verdund met Brine en geextraheerd met ethylacetaat. De organische extracten worden gewassen met water en brine, boven 5 natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij ruw product met de formule 27 wordt verkregen als een lichtgele olie. Chromatografie over 55 g silicagel (0,210-0,062 mm, elueren met 10% aceton in methyleenchloride en met 10-20% aceton in methyleenchloride) geeft 0,652 g zuiver product met de 10 formule 27 als een kleurloze olie. KMR absorptie worden waargenomen bij 1,18, 1,75, 3,02, 3,48-4,0, 4,14, 4,57 en 7,34 dpm (deuterochloroform oplosmiddel). Infrarood absorptie worden waargenomen bij 3438, 1727, 1483, 1454, 1401, 1368, 1288, 1167, 1104, 1030, 740 en 703 cm ^. Het masse spectrum voor het trimethyl-15 silylderivaat vertoont een hoge resolutie piek bij 257,1530 en andere pieken bij 242, 217, 173, 159, 155, 143, 103, 91 en 57. Silicagel DLC R^ is 0,46 in aceton en methyleenchloride (3:7).

E. 4g-Benzyloxymethyl-5q-(2*-hydroxy-ethyl)-1,3-20 dioxaan, 2T-pivalaat (formule 28; is t-butyl en R^7[ benzyl).

Een oplossing van 0,724 g van het reactieproduct uit deel D, 25 ml tolueen, 1,97 ml dimethoxymethaan en 0,04 g 25 p-tolueensulfonzuurmonohydraat wordt 1,5 uur bij 25 °C geroerd. Daarna wordt nog 0,056 g p-tolueensulfonzuurmonohydraad toegevoegd en het roeren nog 2 uur voortgezet. Vervolgens wordt verder dimethoxymethaan (1,97 ml) toegevoegd en het mengsel weer 1,5 uur bij 25 °C geroerd, gevolgd door 2 uur roeren aan de terugvloei-30 koeler. Het reactiemengsel wordt gekoeld, verdund met brine en met ethylacetaat geextraheerd. De organische extracten worden met verzadigd waterig natriumbicarbonaat en brine gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij 0,724 g ruw product met de formule 28 als een lichtgele 35 olie wordt verkregen. Chromatografie over 75 g silicagel, 800 1 3 18 41 ( 0,210-0,062 mm, elueren met 25% ethylacetaat in Skellysolve B) geeft 0,55 g zuiver product met de formule 28 als een kleurloze olie. KMR absorptie worden waargenomen bij 1,18, 1,2-2,5, 3.13- 3,73, 4,02, 4,0-4,11, 4,58, 4,64, 5,08 en 7,3 dpm 5 (deuterochloroform oplosmiddel). Infrarood absorptie worden waargenomen bij 1726, 1481, 1454, 1401, 1365, 1285, 1184, 1156, 1084, 1044, 943, 742 en 704 cm Silicagel DLG is 0,26 in ethylacetaat en Skellysolve B (1:3).

10 F. 4g-Hydroxymethyl-5a-(21-hydroxyethyl)-1,3- dioxaan, 2,-pivalaat (formule 29: is t-butyl).

Een mengsel van 0,548 g van het reactieproduct uit deel E, 10 ml 95% waterige ethanol en 0,25 g 10% palladium-15 op-koolstofkatalysator wordt 1 uur bij normale druk gehydrogeneerd.

Na ca 3 uur (als 1 equivalent is opgenomen) wordt het reactie-mengsel gefiltreerd door diatomaeënaarde, goed met ethylacetaat gewassen en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij 0,366 g zuiver, in de titel genoemd product, als een kleurloze olie wordt 20 verkregen. KMR absorptie worden waargenomen bij 1,18, 1,2-2,43, 3.13- 3,87, 3,87-4,33, 4,04, 4,68 en 5,10 dpm (deuteroc-hloro- form oplosmiddel). Infrarood absorptie worden waargenomen bij 348, 3726, 3483, 1460, 1401,1368, 1284, 1163, 1076, 1041 en 943 cm'1.

25 Voorbeeld II

46-(Trans-1'-octenyl)-5a-(2*-hydroxyethyl)-1,3-dioxaan (formule 34:

Yj is trans-CH=CH-, en Lj stellen α-Η:β-Η voor en R^ is n-butyl). Zie schema B.

30 ------------------------------------------------------------------- A. Chroomtrioxyde (4,18 g) wordt in porties bij 20°C toegevoegd aan 6,75 ml pyridine en 70 ml dichloormethaan.

Het mengsel wordt 2 uur geroerd onder een argonatmosfeer. Aan dit geroerde mengsel wordt snel 1,05 g van het in de titel van 35 Voorbeeld I genoemde product, opgelost in 7 ml dichloormethaan, 800 1 3 18 42 toegevoegd. Na ca 25 minuten wordt het gehele reactiemengsel ge-chromatografeerd over 100 g silicagel onder elutie met een mengsel van 35% ethylacetaat in n-hexaan. Aldus verkrijgt men het aldehycfe overeenkomend met de primaire alcohol met de formule 31.

5 In plaats van met de Collinsoxydatie kan het al dehyde worden verkregen onder toepassing van Moffatt reagens door de in de titel van Voorbeeld I genoemde verbinding (250 mg) op te lossen in 5,0 tolueen en de verkregen oplossing te behandelen met 170 mg dicyclohexylcarbodiimide in 1,5 ml tolueen en 0,5 ml 1 M 10 fosforzuur in dimethylsulfanolaat. Na 120 minuten wordt het reactiemengsel behandeld met 302 mg oxaalzuur, opgelost in 0,60 ml methanol. Nadat de ontwikkeling van kooldioxyde is opgehouden, wordt het reactiemengsel gefiltreerd en het filtraat gechromato-grafeerd over silicagel (20 g) ander elutie met ethylacetaat en 15 n-hexaan (verhouding 1:4).

B. 48-(3-oxo-trans-3-octenyl)-5a-(21-hydroxyethyl)- 1,3-dioxaan, 21-pivalaat.

20 Uit het product van deel A (425 mg) bereidt men een oplossing door het op te lossen in 20 ml diethylether. De verkregen oplossing wordt behandeld met 4,8 ml 0,5 M 2-oxo-heptilidine-tri-n-butylfosforan in diethylether. Na 20 minuten wordt het reactiemengsel ingedampt en het residu gechromatografeerd over 25 80 g silicagel. Bij elutie met ethylacetaat in n-hexaan (ver houding 1:1) worden fracties verkregen, die het zuivere product bevatten.

Ook kan een oplossing van 1,309 g dimethyl 2-oxo-heptylfosfonaat en 30ml droog tetrahydrofuran onder roeren onder 30 een stikstofatmosfeer worden toegevoegd aan een koude oplossing van 0,60 g kalium t-butanolaat in 25 ml droog tetrahydrofuran.

Na 1,5 uur roeren bij kamertemperatuur wordt een deel van het reactieproduct uit deel A, verdund met 7,0 ml methyleenchloride, toegevoegd. Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur wordt 0,35 ml 35 azijnzuur toegevoegd en het verkregen mengsel onder verlaagde druk 800 1 5 18 43 geconcentreerd, het residu verdund met ethylacetaat en het verkregen mengsel gewassen met aangezuurde (zoutzuur) brine, basisch gemaakte (natriumbicarbonaat) brine, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Chromatografie 5 van het residu levert het product van de voorgaande alinea op.

C. 4g-(3-Hydroxy-trans-1-octenyl)-5a-(21-hydroxy-ethyl)-l,3-dioxaan, 2*-pivalaat (formule 32:

Rj2 Is t-butyl, trans-CH=CH-, een mengsel 10 vancrH;g-0H en q-OH: g-H, L^ a-H:g-H en R^ n~butyl).

Aan een mengsel van 2,18 g watervrij zinkchloride en 15 ml 1,2-dimethoxyethaan onder een stikstofatmosfeer wordt, onder roeren, 0,61 g boronhydride toegevoegd. Het verkregen 15 mengsel wordt 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens op -15°C gekoeld. Daarna wordt een oplossing van 1,17 g van het reactieproduct uit deel B en 10 ml dimethoxyethaan in 2 minuten druppelsgewijze toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt 2 uur bij -15°C en 1 uur bij 0°C geroerd. Vervolgens wordt het gekoeld 20 op 0°C en wordt 4,4 ml water druppelsgewijze toegevoegd (ontwikkeling van waterstofgas). Het verkregen mengsel wordt verdund met 75 ml ethylacetaat en door diatomaeënaarde gefiltreerd. Het filtraat wordt met 30 ml brine gewassen en de organische laag wordt boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk 25 geconcentreerd. Het verkregen mengsel wordt gechromatografeerd over silicagel onder elutie met ethylacetaat in hexaan en geeft het epimere alcoholmengsel met de formule 32.

Eventueel kunnen deze epimere alcoholen worden gescheiden door chromatografie over silicagel onder elutie met 30 methanol en chloroform.

D. 5q-(2,-Hydroxyethyl)-4g-(3q- of 3g-butylmethyl-silyloxy-trans-1-octenyl)-1,3-dioxaan, 2’-pivalaat (formule 33: R1<? is t-butyl, trans-CH=CH-, 35 q-t-butyldimethylsilyloxy, q-H:g-H en R^ n-butyl).

800 1 3 18 44

Een oplossing van 0,5 g van het reactieproduct uit deel C, 0,83 g imidazool en 0,92 g t-butyldimethylchloor-sileen in 2 ml droog dimethylformamide wordt onder stikstofat-mosfeer 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen oplos-5 sing wordt in een ijsbad gekoeld en 6 ml water wordt toegevoegd.

Na 30 minuten wordt het mengsel in koude brine uitgegoten en met hexaan geextraheerd. Het organische extract wordt gewassen met ijskoud 2 N natriumwatersulfaat, ijskoud verzadigd natriumbicarbonaat en brine en vervolgens boven natriumsulfaat gedroogd en 10 geconcentreerd tot het t-butyldimethylsilylderivaat met de formule 33. Wanneer het 3a-hydroxyreactiebestanddeel uit Deel C wordt gebruikt, verkrijgt men het overeenkomstige 3a-t-butyl-dimethylsilyloxyproduct met de formule 33. Op dezelfde wijze geeft het 38-hydroxy-reactiebestanddeel het overeenkomstige 15 3B-t-butyldimethylsilylproduct.

E. 5g~(2,-hydroxyethyl)“4g-(trans-l-octenyl)-l,3-dioxaan-2'-pivalaat (formule 32 of 33 (R^ is t-butyl, Yj trans-CH^CH-, of en Lj stellen 20 alle q-H;0-H voor en is n-butyl).

Methylamine (15 ml) wordt gecondenseerd en op een temperatuur tussen -30°C en -40°C gehouden terwijl 0,94 g van het reactieproduct uit deel D in 2 ml van een mengsel van t-25 butanol en tetrahydrofuran (1:10) wordt toegevoegd. Daarna worden 3 stukjes lithiummethaal (ca 1/3 cm lang) met een snelheid van 1 per minuut toegevoegd. 30 Minuten na het toevoegen van de lithium wordt 10 g vast ammoniumchloride toegevoegd en laat men het methylamine bij kamertemperatuur onder een stikstofstroom 30 indampen. Daarna wordt ijskoud 2 N waterig natriumbisulfaat toege voegd en het verkregen mengsel geextraheerd met 10% ethylacetaat in hexaan. De gecombineerde organische extracten worden met brine gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij het product met de formule 32 of 33 wordt verkregen, waarin 35 M7 a”H:8“H is, 800 1 3 18 45 F. In de titel genoemd product wordt bereid uit een oplossing van 1,0 g van het reactieproduct uit deel E in 222 ml methanol. Dit mengsel wordt met 15 mol 10% waterig kalium-hydroxyde behandeld en na 48 uur wordt de methanol praktisch 5 ingedampt onder verlaagde druk tot een residu, dat wordt ver deeld over hexaan en ijskoud 2 N natriumbisulfaat en brine, boven natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij in de titel genoemd product wordt verkregen.

10 Voorbeeld III

5a-(21-Hydroxyethyl)—4β—(3a- of 3β-t-butyldimethy1sily1oxy-trans-l-octenyl)-l,3-dioxaan (formule 34: Yj is trans-CH=CH-, My a-t-butyldimethylsilyloxy:g-waterstof of α-waterstof:β-t-butyl-

15 dimethylsilyloxy, Lj α-Η:β-Η en Ry n-butyl) Zie schema B

Met de methode van Voorbeeld II, deel F, worden de reactieproducten uit Voorbeeld II, deel D in het in de titel genoemde product omgezet.

20 Met de methode uit de Voorbeelden II en III en onder toepassing van het geschikte Wittigreagens in Voorbeeld II, deel D, verkrijgt men elk van de verschillende producten met de formule 34 uit schema B.

25 Voorbeeld IV

5-Oxa-9,11,15-trideoxy-10-oxa-TXBj, methylester (formule 43: Xj is COOCHy g 1, Yj trans-CH=CH-, Lj en Mj stellen α-Η:β-Η voor en Ry is n-butyl). Zie schema C

Een oplossing van kalium t-butanolaat (1,77 g) in 30 ml tetrahydrofuran wordt bij 0°C onder roeren toegevoegd aan een oplossing van het in de titel van Voorbeeld II genoemde product met de formule 34 in 30 ml tetrahydrofuran. Het verkregen 35 mengsel wordt 5 minuten bij 0°C geroerd en daarna wordt 5 ml 800 1 3 18 46 trimethyl ortho-4-broombutyraat toegevoegd. Het roeren bij 0 °C wordt 2 uur en daarna 16 uur bij ca 25°C voortgezet. Aan dit mengsel worden 30 ml dimethylformamide en 0,5 g kalium t-butanolaat toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt 20 uur geroerd Na ver-5 wijderen van oplosmiddel onder verlaagde druk wordt het residu opgenomen in water en diethylether en dichloormethaan (verhouding 3:1). De organische fase wordt met water en brine gewassen, gedroogd en tot een residu geconcentreerd. Dit wordt bij 0°C opgelost in 6 ml methanol en behandeld met J5 ml koud water, dat 10 2 druppels azijnzuur bevat. Het verkregen mengsel wordt 5 minuten bij 0°C geroerd, met 200 ml diethylether, 50 ml dichloormethaan en 200 ml brine geschud. De- organische fase wordt met brine gewassen, gedroogd en onder verlaagde druk tot een residu geconcentreerd. Chromatografie hiervan over silicagel geeft zuiver in de 15 titel genoemd product.

Met de methode van Voorbeeld IV, maar onder toepassing van de 3a-t-butyldimethylsilyloxy- of 36-t-butyldimethyl-silyloxyverbindingen met de formule 34, verkrijgt men de overeenkomstige t-butyldimethylsilylether met de formule 42. Deze 20 wordt gehydrolyseerd tot de 5-oxa-9,Jl-dideoxy-10-oxa-TXBj, methylester door oplossing in tetrahydrofuran gevolgd door 2 uur behandelen bij 65°C met een oplossing van tetra-n-butylammonium-fluoride in tetrahydrofuran en koelen op 25°C. Het product wordt verkregen door concentreren onder verlaagde druk, verdunnen met 25 brine en concentreren met ethylacetaat, gevolgd door wassen van de organische extracten met kaliumbisulfaat en brine, drogen boven magnesium-sulfaat en concentreren tot een residu.

Met elk van de verschillende onder de Voorbeelden II en III beschreven verbindingen met de formule 34 elk van de 30 verschillende producten met de formule 43 bereid, waarin X^ -CG^CI^ is. Het overeenkomstige zuur wordt verkregen door verzepen van de ester, dat wil zeggen zie Voorbeeld II, Deel F, en daaruit door neutralisatie bereide zouten. Andere esters, de overeenkomstige primaire alcoholen de verschillende hoger beschreven 35 amiden en de verschillende aminen worden alle op bekende wijzen 800 1 3 18 47 bereid. Zie bijvoorbeeld de methodologie beschreven in de Amerikaanse octrooischriften: 4.109.082, 4.112.224, 4.070.384, 4.073.808, 4.028.419 en 4.100.192 waarvan de relevante facet ten als hier ingelast worden beschouwd.

5

Voorbeeld V

4-0xa-9,11,15-trideoxy-10-oxa-TXBj, methylester (formule 55:

Xj, g, Yj, Mj, Lj en R^ hebben de in Voorbeeld IV aangegeven 10 betekenis). Zie schema D

A. Het in de titel van Voorbeeld II genoemde product wordt geoxydeerd tot het aldehyde overeenkomend met de primaire alcohol met de formule 51 door oxydatie als beschreven 15 in Voorbeeld II, deel A.

B. 4β-(Trans-1'-octenyl)-5a-(3'-methoxy-cis-2'-propenyl)-l,3-dioxaan (formule 52: R^g is methyl en Yj, Mj, Lj en R^ hebben de in Voorbeeld IV

20 aangegeven betekenis.

Een suspensie van methoxymethyltrifenylfosfonium-chloride (32,4 g) in 150 ml tetrahydrofuran wordt op -15°C gekoeld. Aan deze suspensie wordt 69,4 ml n-butyl-lithium en hexaan 25 (1,6 M) in 45 ml tetrahydrofuran toegevoegd. Na 30 minuten wordt het reactieproduct uit deel A in 90 ml tetrahydrofuran toegevoegd en het verkregen mengsel 1,5 uur geroerd, terwijl het wordt verwarmd op kamertemperatuur. Daarna wordt de verkregen oplossing onder verlaagde druk geconcentreerd en het residu verdeeld over 30 dichloormethaan en water. De organische fase wordt gedroogd en geconcentreerd, en het residu wordt gechromatografeerd over silica-gel waarbij de verbinding wordt verkregen met de formule 52 waarin R^g methyl is.

800 1 3 18 48 C. 4β-(Trans-1,-octenyl)-5a-(3,-oxo-propyl)-l,3-dioxaan (formule 53: Yj, Mj, Lj en hebben de in Voorbeeld IV aangegeven betekenis.

5 Het reactieproduct uit deel B in 20 ml tetrahydro- furan wordt bij ca 55°C 2,5 uur met 50 ml 66% waterig azijnzuur behandeld. Het verkregen mengsel wordt onder verlaagde druk geconcentreerd. Tolueen wordt aan het residu toegevoegd en de oplossing wordt weer geconcentreerd en gechromatografeerd over 10 silicagel onder elutie met chloroform en methanol (6:1), waarbij het product met de formule 53 wordt verkregen.

D. 4β-(Trans-1,-octenyl)-5a-(3,-hydroxypropyl)- 1,3-dioxaan (formule 54: Yj, Mj, Lj en 15 hebben de in Voorbeeld IV aangegeven betekenis.

Een oplossing van het reactieproduct uit hoger-staand deel C in 20 ml tolueen wordt op -78°C gekoeld en daarna behandeld met 10 ml 10% di-isobutylaluminiumhydride in tolueen.

20 Het reactiemengsel wordt geroerd totdat uit DLC analyse blijkt, dat de reductie tot de alcohol voltooid is. Daarna wordt het koelbad verwijderd en een mengsel van tetrahydrofuran en water langzaam toegevoegd. Het reactiemengsel wordt geroerd, waarbij men de temperatuur tot kamertemperatuur laat oplopen, en door di-25 atomaeënaarde gefiltreerd. De filterkoek wordt met tolueen gewassen en de gecombineerde organische extracten worden boven magenesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij men het product met de formule 54 verkrijgt.

30 E. Het in de titel genoemde product wordt uit de verbinding met de formule 54 bereid door behandeling met tri-methyl ortho-3-broompropionaat onder toepassing van de methode uit Voorbeeld IV.

Bij toepassing van de verschillende methoden be-35 schreven onder Voorbeeld IV wordeiuit de verbinding met de formule 800 1 3 18 49 51 elk van de verschillende producten met de formule 55 bereid, met inbegrip van overeenkomstige esters, zouten, primaire alcoholen, aminen en amiden.

5 Voorbeeld VI

4(3-(Trans-lr-octenyl)-5a-(2r-oxoethyl)-l,3-dioxaan (formule 36: Yj is trans -CH=CH-, Lj en Mj stellen α-Η:β-Η voor en Rj is n-butyl). Zie schema B.

10 ------------------------------------------------------------------

Met de methode uit Voorbeeld II, deel A wordt het in de titel van Voorbeeld II genoemde product geoxydeerd tot de verbinding met de formule 36.

15

Voorbeeld VII

4β-(3α- of 33-hydroxy-trans-1-octenyl)-5a-(2r-oxoethyl)-1,3-dioxaan (formule 36: Yj is trans-CH=CH-, L j α-waterstof:β-water-20 stof, Mj α-hydroxy:β-waterstof of α-waterstof:β-hydroxy en is n-butyl). Zie schema B

A. 48-(3ot- of 3 β- t-butyld ime thy 1 s i lyloxy-trans -1 octenyl)-5a-(2’-oxoethyl)-!,3-dioxaan (formule 35: 25 Yj is trans-CH=CH-, Mj a-trimethylsilyloxy: β-waterstof of α-waterstof:3-trimethylsilyloxy,

Lj ct-waterstof:β-waterstof en R^ is n-butyl).

Met de methode uit Voorbeeld II, deel A wordt het 30 in de titel van Voorbeeld II genoemde product omgezet in de verbinding met de formule 35.

B. Een oplossing van het reactieproduct uit deel A in een mengsel van azijnzuur, water en tetrahydrofuran wordt 18 uur 35 onder een stikstofatmosfeer bij 25°C geroerd. Het verkregen mengsel 800 1 3 18 50 wordt uitgegoten in brine en met ethylacetaat geextraheerd. De gecombineerde organische extracten worden met natriumbicarbonaat-oplossing en brine gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd, waarbij het ruwe product 5 met de formule 36 wordt verkregen. Chromatografie over silicagel geeft zuiver in de titel genoemde verbinding met de formule 36.

Voorbeeld VIII

10 9,ll,15-Trideoxy-10-oxa~TXB2 (formule 62: is -C00H, R2 water stof, g is 1, n is 1, Yj trans-CH=CH-, Lj en Mj stellen α-Η:β-Η voor en R^ is n-butyl) Zie schema E.

15 4-Carboxybutyltrifenylfosfoniumbromide in benzeen, 1,06 g, wordt toegevoegd aan een mengsel van natriumhydride (0,208 g, 57% dispersie in olie) in 30 ml dimethylsulfanolaat. Daarna wordt het verkregen Wittigreagens gecombineerd met het in de titel van Voorbeeld VI genoemde product (1 eq.) in 20 ml di-20 methylsulfanolaat. Het mengsel wordt 12 uur geroerd, verdund met 200 ml tolueen en met kaliumsulfaat gewassen. De onderste 2 lagen worden met dichloormethaan gewassen en de organische fase wordt gecombineerd, met brine gewassen, gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd. Bij chromatografie van het residu over silicagel 25 verkrijgt men zuiver product met de formule 62.

Met de methode uit de Voorbeelden VI en VII bereidt men uit de verschillende verbindingen met de formule 34, genoemd onder de Voorbeelden II en III elk van de verschillende aldehyden met de formule 61, waarin η 1 is. De aldus bereide 30 aldehyden worden alle omgezet in de verbinding met de formule 62, waarin n is 1 door toepassing van het geschikte Wittigreagens, bijvoorbeeld 4-carboxybutyltrifenylfosfoniumbromide, 5- carboxybromotrifenylfosfoniumbromide, 6- carboxyboxyhexyltrifenylfosfoniumbromide, of 35 4,4-difluor-4-carboxybutyltrifenylfosfoniumbromide.

800 1 3 18 51

Eveneens worden met de methode uit Voorbeeld VIII, maar onder toepassing van elk van de verschillende verbindinge met de formule 61, waarin n is 2, als beschreven in Voorbeeld V deel C of anders bereid met de methoden uit Voorbeeld V uit het 5 geschikte uitgangsmateriaal met de formule 51, elk van de verschillende carbonzuren met de formule 62 bereid, waarin n is 2 en p is 0.

Voorbeels IX

10 9,11,15-Tridelxy-10-oxa-TXBj (formule 63: Xj, g, Yj, Lj, Mj en hebben de in Voorbeeld VIII aangegeven betekenis).

Zie schema E.

15 Het in de titel van Voorbeeld VIII genoemde product, een 5% rhodium-op-aluminiumdioxydekatalysator en ethylacetaat worden onder 1 at waterstof bij 0°C geroerd totdat 1 eq waterstof is opgenomen. De katalysator wordt uit het verkregen mengsel afgefiltreerd en het filtraat onder verlaagde druk geconcentreerd.

20 Het aldus verkregen residu wordt gechromatografeerd over silicagel en fracties, die zuiver product met de formule 53 bevatten, worden verkregen.

Met de methode van Voorbeeld IX wordt elk van de verschillende met de formule 62, waarvan de bereiding hierboven 25 is beschreven, omgezet in de overeenkomstige verbinding met de formule 63.

De verschillende in en onder de Voorbeelden VIII en IX beschreven producten worden verder met de hoger beschreven methoden omgezet in overeenkomstige esters, zouten, amiden, aminen 30 of primaire alcoholen.

Voorbeeld X

trans-2,3-Didehydro-9,11,15-trideoxy-l0-oxa-TXB^, methylester(formu-35 le 85: Xj is -COOCH^, g is 1, Yj trans-(H=CH-, Lj en stellen 800 1 3 18 52 α-Η:β-Η voor en is n-butyl). Zie schema G.

A. 2-Fenylselenidyl-9,11,15-trideoxy-l0-oxa-TXB2 , methylester (formule 82: R^ is methyl en g, Yj, 5 Lj, en R^ hebben de bij de titelverbinding aangegeven betekenis).

Een mengsel van N-isopropylcyclohexylamine in 30 ml tetrahydrofuran wordt 15 minuten op -28°C gekoeld en vervolgens 10 wordt 2,4 g 9,11,15-trideoxy-10-axa-TXBj, methylester in 20 ml tetrahydrofuran toegevoegd. Daarna wordt 1,6 M n-butyllithium in hexaan (4,7 ml) toegevoegd en het verkregen mengsel wordt 30 minuten geroerd. Difenylselenide (1,76 g) in 15 ml tetrahydrofuran wordt bij -78°C toegevoegd. Het roeren wordt nog 1 uur voortgezet 15 en men laat het verkregen mengsel opwarmen tot 0°C, giet het uit in ammoniumchloride (150 ml) en diethylether (150 ml), extraheert het met diethylether en wast de etherextracten met water en brine.

Na drogen boven natriumsulfaat en concentreren ander verlaagde druk verkrijgt men het ruwe product met de formule 82.

20 B. 30% waterig waterstofperoxyde (3,29 g) wordt bij kamertemperatuur toegevoegd aan het reactieproduct van deel A in 65 ml methyleenchloride. Krachtig roeren wordt 1 uur ingeleid, waarna de lagen worden gescheiden en de waterige laag gewassen met 25 5% waterig natriumbicarbonaat, verzadigd natriumbicarbonaat en brine. De waterige wasvloeistoffen worden geextraheerd met methyleenchloride en de gecombineerde organische extracten worden gedroogd, waarbij het ruwe in de titel genoemde product wordt verkregen. Chromatografie over silicagel geeft het zuivere in de titel ge-30 noemde product.

Met de methode van Voorbeeld X, maar onder toepassing van elk van de verschillende TXB^ verbindingen met de formule 81 verkrijgt men elk van de verschillende trans-2,3-didehydro-carbon-zuren, -esters en -zouten. Verder worden, als hoger beschreven der-35 gelijke carbonzuren, -esters en -zouten met Bekende en hoger be- 800 1 3 18 53 schreven methoden omgezet in de overeenkomstige amiden, aminen en primaire alcoholen.

800 1 3 18

Claims

1. Thromboxaananalogon gekenmerkt door de formule 3, waarin Yj 5 0) trans-CHSCH-, (2) cis-CH=CH-, (3) ”CH2CH2 of (4) -C=C- is. Mj α-R^:g-OH, d-OH:β-R^ of a-Hig-H voorstelt, waarin 10 R^ waterstof of methyl is; Lj α-R^:β-R^> a-R^:$-R^ of een mengsel daarvan is, waarin Rg en R^ waterstof, methyl of fluor voorstellen en al of niet gelijk zijn, met dien verstande dat ëën van de groepen R^ en R^ alleen fluor is, wanneer de andere waterstof of fluor voorstelt;

15 Zj (1) cis-CH=CH-CH2- (Ciy g-CH2-, (2) cis-CH=CH-CH -(CHj -CF -, “ “ g “ (3) cis-CEL-CH=CH-(CH ) -CH--, ^ 2 % 1 (4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2-, 20 (5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2-, (6) -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-, (7) -CH2)2-0-(CH2)g-CH2-, of (8) trans-CH0-(CH0) -CH0-CH=CH is, l l % l waarin g 1, 2 of 3 is;

25 Ry (1) -(CH_) -CH0, waarin m 1, 2, 3, 4 of 5 is; i m o (2) fenoxy; (3) fenoxy, gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chloor-of fluoratomen, trifluormethylgroepen, alkyl- 30 groepen met 1 t/m 3 koolstof atomen of alkoxy- groepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, met dien verstande, dat ten hoogste 2 substituenten geen alkyl voorstellen; (4) fenyl; 35 (5) fenyl, gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chloor- of 800 1 3 18 » » 55 fluoratomen, trifluormethylgroepen, alkyl-groepen met 1 t/m 3 koolstofatomen of alkoxy-groepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, met dien verstande, dat ten hoogste twee substituenten 5 geen alkyl zijn; (6) fenylmethyl, fenylethyl of fenylpropyl of (7) fenylmethyl, fenylethyl of fenylpropyl, gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chloor- of fluoratomen, trifluormethylgroepen, alkylgroepen met 1 t/m 3 10 koolstofatomen of alkoxygroepen met 1 t/m 3 kool stofatomen, met dien verstande, dat ten hoogste 2 substituenten geen alkyl zijn en verder met dien verstande, dat R^ alleen dan al of niet gesubstitueerd fenoxy voorstelt wanneer R^ en 15 R^, al dan gelijk, waterstof of methyl voor stellen is, xi (1} -COORj, waarin R^ is (a) waterstof; 20 (b) alkyl met 1 t/mJ2 koolstofatomen; (c) cycloalkyl met 3 t/m 10 koolstofatomen; (d) aralkyl met 7 t/m 12 koolstofatomen; (e) fenyl; (f) fenyl gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chloor- 25 atomen of^roepen met 1 t/m 3 koolstofatomen; (g) fenyl gesubstitueerd op de para plaats door (i) -NH-C0-R25 (ii) -co-r26 (iii) -O-CO-R^ 30 (iv) -CH=N-NH-CO-NH2 waarin R^ methyl, fenyl, aceetamidofenyl, benzamidofenyl of -NH2 is; R2g methyl, fenyl, -NH2 of methoxy is en R22 fenyl of aceetamidofenyl is of een farmacologisch aanvaardbaar zout ervan wanneer R waterstof is, 35 (2) -CH20H; 800 1 3 18 (3) -COL^, waarin is (a) amino met de formule “NR2JR22> waar^n R21 en R22 (1) waterstof, 5 (ii) alkyl met I t/m 12 koolstofatomen, (iii) cycloalkyl met 3 t/m 10 koolstofatomen, (iv) aralkyl met 7 t/m 12 koolstofatomen, (v) fenyl, 10 (vi) fenyl gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chlooratomen, alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, hydroxyl, carboxy, alkoxycarbonylgroepen met 1 t/m 4 koolstofatomen of nitro, IS (vii) carboxyalkyl met 2 t/m 5 koolstofatomen, (viii) carbamoylalkyl met 2 t/m 5 koolstofatomen, (ix) cyanoalkyl met 2 t/m 5 koolstofatomen, (x) acetylalkyl met 3 t/m 6 koolstofatomen, 20 (xi) benzoylalkyl met 7 t/m 11 koolstof atomen, (xii) benzoylalkyl gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chlooratomen, alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, hydroxyl, 25 alkoxy met 1 t/m 3 koolstofatomen, carboxy, alkoxycarbonyl met 1 t/m 4 koolstofatomen of nitro, (xiii) pyridyl; (xiv) pyridyl gesubstitueerd door 3, 2 of 3 30 chlooratomen, alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, of alkoxygroepen met J t/m 3 koolstofatomen, (xv) pyridylalkyl met 6 t/m 9 koolstofatomen, 35 (xvi) pyridylalkyl gesubstitueerd door 1, 800 1 3 18 2 of 3 chlooratomen, alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, hydroxy of alkoxy met 1 t/m 3 koolstofatomen, (xvii) hydroxyalkyl met Ί t/m 4 koolstof- 5 atomen, (xviii) dihydroxyalkyl met 1 t/m 4 koolstofatomen of (xix) trihydroxylalkyl met 1 t/m 4 koolstofatomen, 10 met dien verstande, dat ten hoogste een van de groepen en R22 geen waterstof of alkyl is (b) cycloamino bestaande uit (i) pyrrolidino, (ii) piperidino, 15 (iii) morfolino, (iv) piperazino, (v) hexamethyleenimino, (vi) pyrrolino, (vii) 3,4-didehydropiperidinyl of 20 (viii) pyrrolidino, piperidino, morfolino, p iperaz ino, hexamethy1eenimino, pyrrolino of 3,4-didehydropiperidinyl gesubstitueerd door 1 of 2 alkylgroepen met 1 t/m 12 koolatomen, 25 (c) carbonylamino met de formule 1 ’ waarin R^^ waterstof of alkyl met 1 t/m 4 koolstofatomen is en R^j geen waterstof is maar overigens de hoger aangegeven betekenis heeft of 30 (d) sulfonylamino met de formule -NR^ 2^2¾ 15 waarin R£j en R^^ de in (c) aangegeven betekenis hebben, (4) -O^NI^L ^s’ waar^n L2 en L3 waters£°f alkyl met 1 t/m 4 koolstofatomen voorstellen en 35 al of niet gelijk zijn of een farmacologisch 80 0 1 3 18 aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, waarin Xj -CH2NL2L3 is.

2. 9,11-Dideoxy-10-oxa-TXB2, thromboxaananalogon 5 volgens conclusie 1.

3. 9,ll,15-Trideoxy-10-oxa-TXB2, thromboxaananalogon volgens conclusie 1.

4. Thromboxaantussenproduct, gekenmerkt door de formule 4, 5, 6 of 7, waarin η 1 of 2 is; Kj a-OR^S-R^ of α-Η:β-Η voor stelt, waarin Rjq een stabiele met zuur hydrolyseerbare beschermende groep is; R2 waterstof of fluor voorstelt;

15 Rj2 alkyl met 1 t/m 12 koolstofatomen, aralkyl met 7 t/m 12 kool-stofatomen, alkaryl met 7 t/m 12 koolstofatomen of een al of niet door 1, 2 of 3 chlooratomen of alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen gesubstitueerde fenylgroep voorstelt en R^ een stab-iele hydrogenolyseerbare beschermende groep is, waarin

20 Yj (1) trans-CH=CH-, (2) cis-(H=CH-, (3) -CH2Oi2 of (4) -C=C- is, 25 α-R^:β-ΟΗ, a-OH:β-R^ of α-Η:β-Η is, waarin R^ waterstof of methyl voorstelt; Lj ct-R^:β-R^, α-R^:β-R^ of een mengsel daarvan is, waarin R^ en R^ waterstof, methyl of fluor voorstellen en al of niet gelijk zijn, met dien verstande, dat ëén van de groepen R^ en R^ 30 alleen dan fluor is wanneer de andere waterstof of fluor voorstelt; g 1, 2 of 3 is; R7 (1) -(CH„) -CH0, waarin m 1, 2, 3, 4 of 5 is; L m o (2) fenoxy; 35 (3) fenoxy, gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chloor- 800 1 3 18 of fluoratomen, trifluormethylgroepen, alkyl-groepen met 1 t/m 3 koolstofatomen of alkoxy-groepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, met dien verstande, dat ten hoogste 2 substituenten 5 geen alkyl voorstellen; (4) fenyl; (5) fenyl, gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chloor- of fluoratomen, trifluormethylgroepen, alkyl-groepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, met dien 10 verstande, dat ten hoogste twee substituenten geen alkyl zijn; (6) fenylmethyl, fenylethyl of fenylpropyl of (7) fenylmethyl, fenylethyl of fenylpropyl, gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chloor- of fluor- 15 atomen, trifluormethylgroepen, alkylgroepen met I t/m 3 koolstofatomen of alkoxygroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, met dien verstande, dat ten hoogste 2 substituenten geen alkyl zijn en verder met dien verstand, dat Ry alleen 20 dan al of niet gesubstitueerd fenoxy voorstelt, wanneer R^ en R^, al of niet gelijk, waterstof of methyl voorstellen, is; X1 (1) -COORj, waarin Rj 25 (a) waterstof; (b) alkylgroep met 1 t/m 12 koolstofatomen; (c) cycloalkylgroep met 3 t/m 10 koolstofatomen; (d) aralkylgroep met 7 t/m 12 koolstofatomen; (e) fenylgroep; 30 (f) fenylgroep, gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chlooratomen of alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen; (g) fenylgroep, gesubstitueerd op de para-plaats door 35 (i) -NH-C0-R25 800 1 3 18 (ii) -CO-R26 (iii) -O-OO-R^y (iv) -CH=N-NH-CO-NH2 waarin R^ methyl, fenyl, aceetamidofenyl, benzamidofenyl of 5 -NH2 voorstelt; R2g methyl, fenyl, -NH2 of methoxy is en R2y fenyl of aceetamidofenyl is, of een farmacologisch zout daarvan wanneer Rj waterstof is; (2) -CH20H; (3) -COL^, waarin 10 (a) amino met de formule -NR2jR22 ^s’ waarin R2j en R22 (i) waterstof, (ii) alkyl met 1 t/m 12 koolstofatomen, (iii) cycloalkyl met 3 t/m 10 koolstofatomen, 15 (iv) aralkyl met 7 t/m 12 koolstofatomen, (v) fenyl, (vi) fenyl gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chlooratomen, alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, hydroxyl, carboxy, 20 alkoxycarbonyl met 1 t/m 4 koolstaf- atomen, of nitro; (vii) carboxyalkyl met 2 t/m 5 koolstofatomen, (viii) carbamoylalkyl met 2 t/m 5 koolstofatomen, 25 (ix) cyanoalkyl met 2 t/m 5 koolstofatomen, (x) acetylalkyl met 3 t/m 6 koolstofatomen, (xi) benzoylalkyl met 7 t/m 11 koolstof atomen, (xii) benzoylalkyl gesubstitueerd door 1, 30. of 3 chlooratomen, alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, hydroxyl, alkoxy met 1 t/m 3 koolstofatomen, carboxy, alkoxycarbonyl met 1 t/m 4 koolstofatomen of nitro, 35 (xiii) pyridyl, 800 1 3 18 (xiv) pyridyl gesubstitueerd bij 1, 2 of 3 chlooratomen, alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, of alkoxy met 1 t/m 3 koolstofatomen, 5 (xv) pyridylalkyl met 6 t/m 9 koolstof- atomen, (xvi) pyridylalkyl gesubstitueerd door 1, 2 of 3 chlooratomen, alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen, hydroxyl, 10 of alkoxy met 1 t/m 3 koolstof atomen, (xvii) hydroxyalkyl met 1 t/m 4 koolstof-atomen, (xviii) dihydroxyalkyl met 1 t/m 4 kool-stofatomen of 15 (xix) trihydroxylalkyl met 1 t/m 4 kool stof atomen is, met dien verstande, dat ten hoogste een van de groepen en R22 geen waterstof of alkyl is; (b) cycloamino bestaande uit 20 (i) pyrrolidino, (ii) piperidino, (iii) morfolino, (iv) piperazino, (v) hexamethy 1 e enimino, 25 (vi) pyrrolino, (vii) 3,4-didehydropiperdinyl of (viii) pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperzino, hexamethyleenimino, pyrrolino of 3,4-didehydropiperidi- 30 nyl gesubstitueerd door 1 of 2 alkylgroepen met 1 t/m 12 koolstof-atomen, (c) carbonylamino met de formule -NR^COR^j, waarin R£g waterstof of alkyl met 1 t/m 4 koolstofatomen is en 35. geen waterstof is, maar verder de hoger aangegeven betekenis 21 800 1 3 18 heeft of (d) sulfonylamino met de formule -NR^SC^K^] > waarin R2j en R23 de in (c) aangegeven betekenis hebben; 5 (4) -CH2NL2L^, waarin L2 en waterstof of een alkylgroep met 1 t/m 4 koolstofatomen voorstellen en al of niet gelijk zijn of een farmacologisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, waarin

10 Xj -CH2NL2L3 is; η 1 of 2 is, o^-R^^-ORjq, iL-ORjQ^-R^ of voorstelt, waarin Rjq een stabiele met zuur hydrolyseerbare beschermende groep is; R2 waterstof of fluor is;

15 Rj2 alkyl met 1 t/m 12 koolstofatomen, alkaryl met 7 t/m 12 kool-stofatomen, aralkyl met 7 t/m 12 koolstofatomen, een al of niet met 1, 2 of 3 chlooratomen of alkylgroepen met 1 t/m 3 koolstofatomen gesubstitueerde fenylgroep voorstelt en R^ een stabiele hydrogenolyseerbare beschermende groep is. 20

5. Farmaceutische preparaten, al dan niet gevormd, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel een verbinding bevat zoals omschreven in conclusie 1-3.

6. Verbindingen, werkwijzen en verbindingen ver krijgbaar met deze werkwijzen alsmede farmaceutische preparaten zoals beschreven in de beschrijving en de voorbeelden. 800 1 3 18