NL7904774A

NL7904774A - Werkwijze voor het bereiden van n,n'-di-gesubstiueerde 2-naftaleenethaanimidamiden.

Info

Publication number: NL7904774A
Application number: NL7904774A
Authority: NL
Original assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1978-07-03
Filing date: 1979-06-19
Publication date: 1980-01-07
Also published as: IT1121792B; CH641764A5; DK273079A; DE2926828A1; JPS6343382B2; GB2024223A; IT7923509A0; BE877449A; JPS559095A; GB2024223B; AR230619A1; FR2430414A1; FR2430414B1; CA1130305A; ES482113A1

Description

y Λ.

#· THE DOW CHEMICAL COMPANY, Midland, Michigan, Ver. St. v. Amerika

Werkwijze voor het bereiden van N,Nr-di-gesubstitueerde 2-naftaleen-ethaanimidamiden.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van N,N,-di-gesubstitueerde 2-naftaleenethaanimida-miden met de formule 1 waarin R een alkylgroep met 1-3 koolstof atomen voorstelt, Rj en R2, die op één van de mogelijke vrije plaatsen in 5 de naftaleenring aanwezig zijn onafhankelijk van elkaar een halogeen- atoom, hydroxygroep, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen, en m en n onafhankelijk van elkaar 0 of 1 zijn.

De alkyl- en alkoxygroepen kunnen recht of 10 vertakt zijn. Halogeenatomen omvatten fluor-, chloor- en broom-atomen.

De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi-tiezouten van de verbindingen met de formule 1.

In het Amerikaanse octrooischrift 3.903.163 15 worden verschillende N,NT-di-gesubstitueerde 2-naftaleenethaanimida- miden en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan beschreven. Deze verbindingen hebben invloed op het centrale zenuwstelsel en zijn geschikt als middelen tegen depressies en angstgevoelens. Zij worden bereid door reactie van 2-naftylacetonitril en een primair amine en pri-20 mair ammoniumion. Volgens een andere methode worden deze verbindingen bereid door reactie van een overeenkomstig gesubstitueerd naftylaceta-mide en een trialkyloxoniumfluorboraat gevolgd door reactie van het gevormde N-alkyl gesubstitueerde arylnitriliumfluorboraat en een primair alkylamine. Geen van deze methoden leent zich voor uitvoering op 25 technische schaal.

Q

\ 7904774 2 ' % t

Volgens de uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, in twee reactiestappen die in schema A op het formuleblad zijn weergegeven. In de eerste stap wordt het 5 nitril met de formule 2 door alcoholyse met absolute alcohol en een watervrij zuur omgezet in het overeenkomstige imido-esterzout met de formule 3. In de tweede stap wordt het imido-esterzout behandeld met overmaat watervrij alkylamine onder vorming van het Ν,Ν'-di-gesubstitu-eerde naftaleenethaanimidamidezout met de formule 4. In de formules 10 2, 3 en 4 hebben R, Rj, R£ en m en n boven aangegeven betekenis, stelt R^ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voor en X een halogeenatoom.

Het gevormde Ν,Ν'-di-gesubstitueerde 2-nafta-leenethaanimidamidezout met de formule 4 kan op gebruikelijke wijze worden afgescheiden zoals door filtreren of centrifugeren. Uit het 15 zout kan door behandelen met een waterige base de vrije base worden verkregen. Bijvoorbeeld kan het zout worden gemengd met een equimole-culaire hoeveelheid natriumhydroxyde opgelost in water of met een overmaat waterig natriumcarbonaat, waarna de vrije base door extraheren met een organisch oplosmiddel wordt afgezonderd.

20 Het zout en de vrije base kunnen desgewenst verder worden gezuiverd volgens gebruikelijke methodenteoals wassen en omkristalliseren.

De uitvinding heeft voorts betrekking op nieuwe alkyl 2-naftaleenethaanimidaatzouten met de formule 3, die als tussen-25 produkt bij de werkwijze volgens de uitvinding worden gebruikt. Voor keurs verbindingen met de formule 3 zijn die waarin m en n beide 0 zijn, en verbindingen waarin de groepen Rj en R2 op de 1-, 3- of 4-plaats in de naftaleenring aanwezig zijn, met bijzondere voorkeur voor verbindingen die op de 1-plaats een chlooratoom dragen.

30 Bij uitvoering van. stap 1 wordt het 2-naftyl- acetonitril met de formule 2 opgelost in een niet-hydrolyserend oplosmiddel bijvoorbeeld tolueen, chloroform of ether, en behandeld met een lage absolute alcohol bijvoorbeeld methanol, ethanol of propanol. Per equivalent nitril wordt ongeveer 1-1,4 en bij voorkeur ongeveer 35 1,15 equivalent alcohol gebruikt. Een watervrij farmaceutisch aanvaard- \ 7904774 % ♦ 3 t c baar sterk zuur, gewoonlijk een halogeenwaterstof bijvoorbeeld chloor-waterstof of broomwaterstof, wordt met een zodanige snelheid toegevoegd dat de reactietemperatuur niet hoger wordt dan 40°C. Bij voorkeur wordt stap I uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0° en 30°C. Voor een 5 volledige reactie is tenminste 1 equivalent zuur nodig. Grotere hoe veelheden kunnen worden toegevoegd tot het verzadigingspunt zonder de reactie al te ongunstig te beïnvloeden. De omzetting van het nitril in het imidaat is gewoonlijk in ongeveer 15 uren voltooid. Het verloop van de reactie kan worden gevolgd door dunne-laag chromatografie waar-10 bij het verdwijnen van het uitgangsnitril een aanwijzing vormt dat de reactie is voltooid. Het gevormde imido-esterzout met de formule 3 kristalliseert gewoonlijk uit en kan door filtreren worden verzameld.

Het verdient geen aanbeveling om de reactie uit te voeren bij hogere dan atmosferische druk omdat dan ongewenste nevenreacties kunnen optre-15 den waardoor de zuiverheid van het produkt ongunstig wordt beïnvloed.

In de tweede stap wordt het imido-esterzout met de formule 3 uit stap 1 tot reactie gebracht met een passend gekozen watervrij alkylamine in een inert oplosmiddel bijvoorbeeld methanol, ethanol of dimethylfuran. Desgewenst kan deze stap onder druk worden 20 uitgevoerd. De reactietemperatuur bedraagt ongeveer 45-120°C en bij voorkeur 50-80°C. De reactie wordt voortgezet totdat al of nagenoeg al het imido-esterzout is omgezet. Bij voorkeur wordt een overmaat alkylamine, tenminste twee equivalent, ten opzichte van het uitgangsnitril met de formule 2 toegepast om een aanvaardbare opbrengst te bereiken.

25 Voorbeeld I

Bereiding van ethyl 2-naftaleenethaanimidaat- hydrochloride tussenprodukt.

Men bracht in een reactievat 40,0 gram (0,239 mol) 2-naftylacetonitril, 12,7 gram (0,274 mol) absolute alcohol en 400 ml 30 tolueen. Na koelen van het mengsel tot 2°C werd watervrij e chloorwa- terstof ingeleid totdat de temperatuur was opgelopen tot 10°C. In totaal werden 17,4 gram (0,477 mol) chloorwaterstof toegevoegd. Hierna werd het reactiemengsel gedurende ongeveer 10 uren geroerd bij een temperatuur van 2-10°C. Na afloop werd het koelbad verwijderd waarna men de 35 temperatuur van het reactiemengsel liet oplopen tot kamertemperatuur.

790 4 7 74 'j 4 ' ·%

Vervolgens werd het reactiemengsel ’s nachts geroerd onder vorming van een witte vaste stof totdat zich een dikke brij had gevormd. Na verwijderen van overmaat chloorwaterstof met een stroom stikstof werd de vaste stof door filtreren verzameld, gewassen met tolueen, aan de 5 lucht gedroogd en in vacuo gedroogd. Aldus werden 57,7 gram (97% op brengst) van het titel-tussenprodukt verkregen. Voor het smeltpunt werd een waarde van 202-204°C gevonden, hoewel bij verhitten van het imi-daatzout interne omlegging optreedt onder vorming van 2-naftylacetamide.

Elementair analyse: C,% N,% Y,% 10 berekend: 67,3; 5,62; 6,70 gevonden: 67,3; 5,61; 6,46

Voorbeeld II

Bereiding van N,N’-dimethyl 2-naftaleenethaan-imidaathydrochloride.

15 Men bracht in een 100 ml reactievat voorzien van een roerder, thermometer, drukverevenende toevoertrechter en een terugvloeikoeler met een droogbuis, 11,95 gram (0,048 mol) ethyl 2-naf-taleenethaanimidaathydrochloride. Een oplossing van 21,20 gram (0,683 mol) methylamine in 35 ml absolute ethanol werd snel toegevoegd 20 waarbij de temperatuur snel opliep tot 65°C om daarna, nadat de gehele oplossing was toegevoegd, te dalen tot ongeveer 30°C. Hierna werd het mengsel gedurende 21 uren verwarmd bij een temperatuur van ongeveer 50°-53°C. Na afloop werd het reactiemengsel gekoeld tot 2°C waarna het gevormde witte kristallijne produkt door filtreren werd verzameld.

25 Het produkt werd gewassen met tolueen en gedroogd. Aldus werden 10,2 gram (85% opbrengst) van de titelverbinding verkregen. Het ruwe produkt werd omgekristalliseerd in absolute ethanol waarbij 8,97 gram van de titelverbinding met een smeltpunt van 225,5-227°C werden verkregen.

Op de zelfde wijze als in voorbeeld I werden 30 de volgende nieuwe gesubstitueerde imido-esterzout tussenprodukten met de formule 3, geschikt voor de bereiding van de overeenkomstige N,N’-di-gesubstitueerde 2-naftaleenethaanimidamiden, bereid: ethylester l-chloor-2-naftaleenethanimidaat-hydrochloride ethylester 6-methoxy-2-naftha-eenethanimidaat-hydrochlorxde

Si 35 ethylester 6-methyl-2-nafthaleenethanimidaat-hydrochloride

O

^^7904774

Claims

1. Werkwijze voor het bereiden van een Ν,Ν'-di- gesubstitueerd 2-nafthaleenethaanimidamide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat een nitril met de formule2 waarin Rj en R2, die elk op één van de mogelijke vrije plaatsen in de nafthaleenring aanwezig zijn, onafhankelijk van elkaar een halogeen-10 atoom, hydroxygroep, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of alkoxygroep met 1-3 koolstof atomen voorstellen en m en n onafhankelijk van elkaar 0 of 1 zijn, wordt omgezet in het overeenkomstige imido-es ter zout door alcoholyse onder toepassing van een absolute alcohol en een watervrij farmaceutisch aanvaardbaar sterk zuur bij een temperatuur van ongeveer '15 0-40°C, het gevormde imido-esterzout tot reactie wordt gebracht met tenminste 2 equivalent van een alkylamine RNH^ waarin R een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voprstelt, in een inert oplosmiddel bij een temperatuur van ongeveer 45-120°C, en het farmaceutisch aanvaardbare zout van het gevormde N,NT-di-gesubstitueerde 2-nafthaleenethaanimidamide 20 wordt gewonnen.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat uit het gewonnen zout de vrije base wordt gewonnen door neutraliseren.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken- 25 merk, dat de omzetting van het nitril wordt uitgevoerd bij een tempe ratuur van ongeveer 0-30°C.

4. Werkwijze volgens conclusie 1 of 3, met het kenmerk, dat de reactie van het imido-es terzout en het alkylamine wordt uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 50-80°C.

5. Alkyl 2-nafthaleenethaanimidaatzout, geken merkt door de formule 3 waarin Rj en R2 onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom, hydroxygroep, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen, m en n onafhankelijk van elkaar 0 of 1 zijn, R^ een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt 35 en X een halogeenatoom voorstelt. />-"v (l ^ 790 4774 i j

6. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat m en n in de formule 3 beide 0 zijn.

7. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat Rj in de formule 3 op de 1-, 3- of 4-plaats aanwezig is, 5 m 0 is en η 1 is.

8. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat Rj in de formule 3 een chlooratoom op de I-plaats voorstelt.

9. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel bevat een Ν,Ν'-di-gesubsti- 10 tueerd 2-nafthaleenethaanimidamide met de formule 1 waarin R een. alkyl- groep met 1-3 koolstof atomen voorstelt, Rj en R2» die elk op ëën van de mogelijke vrije plaatsen in de nafthaleenring aanwezig zijn, onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom, hydroxygroep, alkylgroep met 1-3 koolstof atomen of alkoxygroep met 1-3 koolstof atomen voorstellen, 15 en m en n onafhankelijk van elkaar 0 of 1 zijn, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat het werkzame bestanddeel is bereid volgens de werkwijze van ëën der conclusies 1-4. 20 0 .1 790 4774 if {ΚΛ„ , *m ,>VVch»-cn I ' nhr 11 reactie schema A stap 1 <R’i" Λ ΓΗΓΝ <R’n>\ /\ CHCORj 1 f^T^f RH.HX LJI J + R,0H*HX-^ UjKj? ir ) ' (Rjirn 2 3 stap 2 (R,)* - CNHR I ' j * ll 3 + 2 RRHj -·- L l| \ NR.HX «V„ 4 « a ^ 7904774 ΤΗ E DOW CHEMICAL COMPAHY, te Midland, Michigan, Ver,St.v.Amerika