NL194715C

NL194715C - Preparation for the release of a composition of a beneficial agent.

Info

Publication number: NL194715C
Application number: NL8602015A
Authority: NL
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1985-08-16
Filing date: 1986-08-06
Publication date: 2003-01-07
Also published as: AU6102086A; BR8603897A; DE3626559C2; NL194715B; BE905283A; FR2586189B1; JPS6244249A; ZA866176B; AR246177A1; IT1195825B; NZ217122A; ES556572A0; GB2179252B; GB2179252A; GB8619184D0; AU578374B2; FR2586189A1; CA1285842C; JPH0657222B2; NL8602015A

Description

1 1947151 194715

Preparaat voor de afgifte van een samenstelling van een heilzaam middelPreparation for the release of a composition of a beneficial agent

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een preparaat voor de afgifte van een samenstelling van een heilzaam middel aan een gebruiksomgeving, welk preparaat bestaat uit: 5 (a) een wand die een inwendig compartiment omgeeft en begrenst en die ten minste voor een deel doorlatend is voor een in de gebruiksomgeving aanwezige vloeistof; (b) een samenstelling van een heilzaam middel in het compartiment, gedispergeerd in een drager welke een hydrogel omvat en in de gebruiksomgeving een geleidelijk toenemende ruimte van het compartiment in beslag neemt; 10 (c) een expandeerbaar onderdeel dat vloeistof absorbeert en een geleidelijk toenemende ruimte van het compartiment in beslag neemt, waarbij het expandeerbare onderdeel een hoger molecuulgewicht heeft dan de drager; (d) een doorgang in de wand voor de afgifte in de loop van de tijd van het preparaat van het heilzame middel aan de gebruiksomgeving.The present invention relates to a composition for delivering a composition of a beneficial agent to an environment of use, which composition comprises: (a) a wall that surrounds and defines an internal compartment and which is at least partially permeable to a liquid present in the environment of use; (b) a composition of a beneficial agent in the compartment, dispersed in a carrier comprising a hydrogel and occupying a gradually increasing space of the compartment in the environment of use; (C) an expandable member that absorbs fluid and occupies a gradually increasing space of the compartment, the expandable member having a higher molecular weight than the carrier; (d) a passage in the wall for delivery over time of the beneficial agent composition to the environment of use.

15 Een dergelijk preparaat is bekend uit NL-A 8401470 (inmiddels NL*C 192250). Dit document beschrijft een inrichting voor geregelde afgifte van een voordelig middel, waarbij in de inrichting twee samenstellingen aanwezig zijn die beide een osmotisch middel en een osmotisch polymeer bevatten.Such a preparation is known from NL-A 8401470 (now NL * C 192250). This document describes a controlled release device of a beneficial agent, wherein the device contains two compositions that both contain an osmotic agent and an osmotic polymer.

Een nadeel van dit systeem is dat het niet geschikt is voor herkauwers. De onderhavige uitvinding verschaft nu een preparaat volgens de aanhef gekenmerkt, doordat het preparaat voorts een dichtheids-20 onderdeel bevat, ter verhoging van het gewicht van het preparaat, welk onderdeel een dichtheid van ten minste 1,0 g/cm3 heeft en is gemengd met het heilzame middel 1.A disadvantage of this system is that it is not suitable for ruminants. The present invention now provides a preparation according to the preamble characterized in that the preparation further comprises a density component for increasing the weight of the preparation, which component has a density of at least 1.0 g / cm 3 and is mixed with the beneficial agent 1.

Het opnemen van een dichtheidsonderdeel in een preparaat voor geregelde afgifte is bekend uit BE-C 901.941. Het dichtheidsonderdeel kan een enkelvoudig vast stuk zijn of in de vorm van korrels en is hierbij niet vermeld dat gemengd is met het heilzame middel.The inclusion of a density member in a controlled release preparation is known from BE-C 901,941. The density member may be a single solid piece or in the form of granules and is not hereby mentioned that is mixed with the beneficial agent.

25 Het voordeel van de onderhavige uitvinding is dat wanneer de heilzame samenstelling wordt afgegeven, hiermee tevens het dichtheidsonderdeel wordt afgevoerd. Naarmate de heilzame samenstelling het preparaat verlaat en het dichtheidsonderdeel meeneemt, wordt het preparaat lichter zodat het aan het eind van de afgifteperiode uit de gebruiksomgeving (maag van de herkauwer) kan worden afgevoerd.The advantage of the present invention is that when the beneficial composition is dispensed, it also drains the density member. As the beneficial composition leaves the composition and the density component entrains, the composition becomes lighter so that it can be discharged from the environment of use (stomach of the ruminant) at the end of the release period.

Het is bekend dat herkauwers, waaronder runderen, schapen, giraffen, herten, geiten, bisons en meer in 30 het bijzonder runderen en schapen, een belangrijke groep dieren vormen die grote hoeveelheden voeder kunnen verwerken. Dit voeder wordt zonder veel kauwen ingeslikt en in de grootste van de vier magen van het dier, nl. de pens, gebracht. De pens Is geen echte maag, omdat deze geen spijsverteringsklieren heeft. De pens is een soort opslagruimte waarin menging plaats vindt en waarin zich een hoge concentratie bacteriën bevindt. De bacteriën in de pens splitsen de bestanddelen van het voeder in eenvoudiger stoffen, 35 die het dier gemakkelijk kan verteren. Vervolgens neemt het dier het voer weer terug in de bek, kauwt het tot fijnere deeltjes en slikt het weer In. Wanneer de voederdeeltjes verder zijn verkleind tot een kritische afmeting gaan zij voor verdere vertering uit de pens naar de overige magen van het dier.It is known that ruminants, including cattle, sheep, giraffes, deer, goats, bisons and more particularly cattle and sheep, form an important group of animals that can process large amounts of feed. This feed is swallowed without much chewing and brought into the largest of the animal's four stomachs, the rumen. The tripe is not a real stomach, because it has no digestive glands. The rumen is a type of storage space in which mixing takes place and in which there is a high concentration of bacteria. The bacteria in the rumen split the components of the feed into simpler substances that the animal can easily digest. The animal then takes the feed back into the mouth, chews it into finer particles and swallows it again. When the feed particles are further reduced to a critical size, they go from the rumen to the other stomachs of the animal for further digestion.

In de veterinaire industrie wordt al lang gezocht naar een afgiftesysteem in de vorm van een inrichting, die lange tijd in de pens kan blijven voor de afgifte van een preparaat met een heilzaam therapeutisch 40 middel, een voedingsstof of een toevoegsel in de pens met een beheerste snelheid gedurende de gewenste lange tijd. In het BE-C 901.941 is een dergelijk afgiftesysteem (preparaat) beschreven.The veterinary industry has long been searching for a delivery system in the form of a device which can remain in the rumen for a long time for the delivery of a preparation with a beneficial therapeutic agent, a nutrient or an additive in the rumen with a controlled speed for the desired long time. Such a delivery system (preparation) is described in BE-C 901.941.

Een dergelijk afgiftesysteem voor runderen, kalveren en schapen die verspreid over een groot gebied grazen, voorkomt onpraktisch toedienen van eenheidsdoses of meervoudige doses van een heilzaam preparaat.Such a delivery system for cattle, calves and sheep that graze over a large area prevents impractical administration of unit doses or multiple doses of a beneficial preparation.

4545

In de tekeningen, die niet op schaal zijn, maar dienen ter illustratie van de verschillende uitvoeringsvormen van de uitvinding, hebben de figuren de volgende betekenissen.In the drawings, which are not to scale, but serve to illustrate the various embodiments of the invention, the figures have the following meanings.

Figuur 1 is een, uit bijvoorbeeld het BE-C 901.941 bekend, aanzicht van een afgiftesysteem dat geschikt kan zijn voor de toediening van een samenstelling van een heilzaam middel aan een dier gedurende lange 50 tijd, figuur 2 (niet volgens de uitvinding) is een langs de verticale as 2-2 van het afgiftesysteem opengewerkt beeld van het afgiftesysteem van figuur 1, dat de opbouw van het systeem toont met een buitenwand, een compartiment, een samenstelling van een heilzaam middel, een expandeerbaar onderdeel en een gewichtsonderdeel, voor het toedienen van een heilzaam preparaat aan een dier en in het bijzonder aan 55 een warmbloedige herkauwer, figuur 3 (niet volgens de uitvinding) is een langs 2-2 opengewerkt beeld van figuur 1, dat een andere uitvoeringsvorm illustreert van het afgiftesysteem dat een binnenwand vormend onderdeel en een andere 194715 2 opstelling van de in het compartiment aanwezige onderdelen omvat, figuur 4 (niet volgens de uitvinding) is een opengewerkt beeld van figuur 1, dat weer een andere uitvoeringsvorm van de uitvinding toont, waarin alle onderdelen van het afgiftesysteem voor de beheerste afgifte van een samenstelling van een heilzaam middel gedurende een lange periode lopend van 1 dag tot 6 > 5 maanden, figuur 5 (niet volgens de uitvinding) is een opengewerkt beeld van het afgiftesysteem van figuur 1, dat een uitvoeringsvorm toont waarin het expandeerbare onderdeel en het gewichtsonderdeel zijn verwerkt tot een samenstelling, figuur 6 is een opengewerkt beeld van het afgiftesysteem van figuur 1 dat een uitvoeringsvorm van de 10 uitvinding toont waarin het compartiment een combinatie van een preparaat van een heilzaam middel en een dichtheidsonderdeel met een soortgelijke dichtheid groter dan 1 g/cm3 omvat.Figure 1 is a view, for example known from BE-C 901.941, of a delivery system that may be suitable for the administration of a composition of a beneficial agent to an animal for a long period of time, Figure 2 (not according to the invention) is a image of the delivery system of Figure 1, cut away along the vertical axis 2-2 of the delivery system, showing the structure of the system with an outer wall, a compartment, a composition of a beneficial agent, an expandable component and a weight component, for administering of a beneficial preparation to an animal and in particular to a warm-blooded ruminant, 55. Figure 3 (not according to the invention) is a cut-away view of Figure 1, illustrated in 2-2, illustrating another embodiment of the delivery system comprising an inner wall component and another 194715 2 arrangement of the parts present in the compartment, figure 4 (not according to the invention) is a cut-away view of figure ur 1, which shows yet another embodiment of the invention, in which all parts of the delivery system for the controlled release of a composition of a beneficial agent over a long period ranging from 1 day to 6> 5 months, figure 5 (not according to the invention) is a cut-away view of the delivery system of Figure 1, showing an embodiment in which the expandable member and the weight part are processed into a composition, Figure 6 is a cut-away view of the delivery system of Figure 1 showing an embodiment of the invention wherein the compartment comprises a combination of a beneficial agent preparation and a density member with a similar density greater than 1 g / cm 3.

In de figuren en in de beschrijving zijn gelijke onderdelen in overeenkomst vertonende figuren aangeduid met gelijke getallen. De eerder in de beschrijving van de uitvinding en in de beschrijving van de tekeningen 15 voorkomende begrippen en de uitvoeringsvormen daarvan worden elders in de beschrijving nader toegelicht.In the figures and in the description, the same parts are indicated by similar figures with the same numbers. The terms previously used in the description of the invention and in the description of the drawings and the embodiments thereof are further elucidated elsewhere in the description.

Deze tekeningen zijn voorbeelden van een nieuw en nuttig preparaat voor de afgifte van een samenstelling van een heilzaam middel en deze voorbeelden mogen niet als beperkend worden uitgelegd. Een voorbeeld van een preparaat is afgebeeld in figuur 1 en is aangeduid met nummer 10. In figuur 1 is 20 preparaat 10 vervaardigd als een preparaat met afmetingen en vormen gericht op orale toediening in het maagdarmkanaal van een dier. Preparaat 10 omvat hier een lichaam 11 dat wordt gevormd door een wand 12 die een in figuur 1 niet zichtbaar inwendig compartiment omgeeft en begrenst. Preparaat 10 omvat een doorgang 13 aangeduid door een gedeeltelijke opening in wand 12 voor het afgeven van een samenstelling van een heilzaam middel uit preparaat 10.These drawings are examples of a new and useful preparation for delivering a beneficial agent composition and these examples should not be construed as limiting. An example of a preparation is shown in Figure 1 and is designated by number 10. In Figure 1, Preparation 10 is prepared as a preparation with dimensions and shapes directed to oral administration into the gastrointestinal tract of an animal. Here, preparation 10 comprises a body 11 which is formed by a wall 12 which surrounds and delimits an internal compartment which is not visible in Figure 1. Preparation 10 comprises a passage 13 indicated by a partial opening in wall 12 for dispensing a composition of a beneficial agent from preparation 10.

25 Figuur 2 is een opengewerkt beeld van een preparaat 10. Preparaat 10 omvat lichaam 11, wand 12 en doorgang 13. Wand 12 omgeeft het inwendige compartiment 14. Wand 12 wordt in in het algemeen ten minste voor een deel gevormd door een wand vormende samenstelling die doorlatend is voor een externe vloeistof. Wand 12 kan volledig worden gevormd door een half doorlatende samenstelling die doorlatend is voor een vloeistof en vrijwel ondoorlatend is voor een heilzaam middel of andere bestanddelen in comparti-30 ment 14. Compartiment 14 bevat een samenstelling 15 met een heilzaam middel, aangegeven met stippen, dat onoplosbaar tot goed oplosbaar is in de in de gebruiksomgeving aanwezige vloeistof. Wanneer samenstelling 15 oplosbaar is in vloeistof heeft het een osmotische drukgradiënt over de gedeeltelijk doorlatende wand tegenover de externe vloeistof die in compartiment 14 wordt opgezogen. Wanneer samenstelling 15 beperkt oplosbaar of vrijwel onoplosbaar is in een externe vloeistof, heeft het een beperkte 35 of wellicht geen osmotische drukgradiënt over de gedeeltelijk doorlatende wand 12 tegenover de externe vloeistof. Wanneer samenstelling 15 in externe vloeistof beperkt of vrijwel niet oplosbaar is, kan het worden gemengd met een osmotisch middel 16, aangegeven met strepen, dat in de externe vloeistof oplosbaar is en over wand 12 die een half doorlatende verbinding omdat een osmotische drukgradiënt tegenover de vloeistof heeft.Figure 2 is a cut-away view of a preparation 10. Preparation 10 comprises body 11, wall 12 and passage 13. Wall 12 surrounds the internal compartment 14. Wall 12 is generally at least partially formed by a wall-forming composition which is permeable to an external liquid. Wall 12 can be formed entirely by a semi-permeable composition that is permeable to a liquid and is substantially impermeable to a beneficial agent or other components in compartment 14. Compartment 14 contains a composition 15 with a beneficial agent, indicated by dots, that is insoluble to well soluble in the fluid present in the environment of use. When composition 15 is soluble in fluid, it has an osmotic pressure gradient across the partially permeable wall opposite the external fluid that is sucked into compartment 14. When composition 15 is slightly soluble or substantially insoluble in an external liquid, it has a limited or perhaps no osmotic pressure gradient across the partially permeable wall 12 opposite the external liquid. When composition 15 is limited or practically insoluble in external fluid, it can be mixed with an osmotic agent 16, indicated by stripes, which is soluble in the external fluid and over wall 12 which is a semi-permeable compound because an osmotic pressure gradient across the fluid has.

40 Samenstelling 15 van het heilzame middel kan in een andere uitvoeringsvorm in compartiment 14 aanwezig zijn met drager 17, aangeduid met golflijnen. Preparaat 15 kan homogeen of heterogeen met drager 17 zijn gedispergeerd. Drager 17 is niet warmte absorberend, is een hydrofiele polymere samenstelling en is een oplosbaar of een licht verknoopt polymeer. In een voorkeursuitvoeringsvorm is drager 17 een osmopolymeer met osmotische eigenschappen w.o. het vermogen om vloeistof op te zuigen en te 45 absorberen en over half doorlatende wand een osmotische drukgradiënt te hebben tegenover een externe vloeistof. Drager 17 vormt een toedienbare samenstelling met in compartiment 14 opgenomen vloeistof en met heilzaam middel 15 dat door doorgang 13 uit preparaat 10 wordt gedoseerd.In another embodiment, composition 15 of the beneficial agent may be present in compartment 14 with carrier 17, indicated by wavy lines. Preparation 15 can be dispersed homogeneously or heterogeneously with carrier 17. Carrier 17 is not heat-absorbing, is a hydrophilic polymeric composition, and is a soluble or slightly cross-linked polymer. In a preferred embodiment, carrier 17 is an osmopolymer with osmotic properties, including the ability to absorb and absorb fluid and to have an osmotic pressure gradient over a semi-permeable wall over an external fluid. Carrier 17 forms an administrable composition with liquid contained in compartment 14 and with beneficial agent 15 that is dosed from passage 10 through passage 13.

Compartiment 14 bevat verder een uitzetbaar onderdeel 18 dat in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm laagsgewijs is aangebracht via raakvlak 20 met het preparaat van het heilzame middel 15, 50 het laatste in combinatie met osmagent 16 of osmopolymeer 17. Expandeerbaar onderdeel 18 heeft een vorm die overeenkomt met de inwendige vorm van compartiment 14. Compartiment 14 bevat ook een dichtheidsonderdeel 19 dat in contact is met uitgang 13 en heilzaam preparaat 15. In het verlengde van doorgang 13 bevindt zich in dichtheidsonderdeel 19 een doorgang welke twee doorgangen samen de verbinding vormen waarlangs heilzaam preparaat 15 uit compartiment 14 naar de buitenkant van preparaat 55 10 wordt afgegeven.Compartment 14 further comprises an expandable member 18 which, in a presently preferred embodiment, is layered through interface 20 with the preparation of the beneficial agent 15, 50, the latter in combination with osmagent 16 or osmopolymer 17. Expandable member 18 has a shape that corresponds to the internal shape of compartment 14. Compartment 14 also contains a density member 19 which is in contact with outlet 13 and beneficial preparation 15. In line with passage 13, a passage is located in density member 19, which two passageways together form the connection along which beneficial preparation 15 is dispensed from compartment 14 to the outside of preparation 55.

Wanneer preparaat 10 in werking is levert deze het preparaat met heilzaam middel af aan een vloeibare, biologische gebruiksomgeving door een combinatie van thermodynamisch en kinetisch geïntegreerde 3 194715 activiteiten. Daarbij zuigt het heilzame middel, of de samenstelling van heilzaam middel en osmagent of de samenstelling van heilzaam middel en osmopolymeer steeds de vloeistof door een half doorlatende wand in het compartiment op en vormt een toedienbare oplossing met daarin het heilzame middel of een toedien-baar zacht, pasta-achtig osmopolymeer met daarin het heilzame middel. Wanneer de toedienbare samen-5 stelling wordt gevormd wordt tegelijk door de uitwendige half doorlatende wand externe vloeistof door expandeerbare hydrofiele laag 18 opgezogen in een neiging naar osmotisch evenwicht waarbij laag 18 geleidelijk expandeert. In een uitvoeringsvorm zwelt laag 18 op met een intact onmengbaar grensvlak 20 tussen heilzaam preparaat 15 en de expandeerbare laag. De expansie en voortdurende zwelling van laag 18 doen het volume van laag 18 in compartiment 14 toenemen waarbij het preparaat met het heilzame 10 middel door de doorgang in onderdeel 19 en door doorgang 13 wordt geperst. De gecombineerde werking van vloeistofopzuiging door het preparaat en verdringing van het heilzame preparaat door de expandeerbare laag gebeurt in een beheerste snelheid gedurende lange tijd, doorgaans tussen 1 dag en 6 maanden of langer. Dichtheidsonderdeel 19 houdt preparaat 10 gedurende deze tijd in de pens.When composition 10 is in operation, it delivers the beneficial agent composition to a liquid, biological environment of use through a combination of thermodynamically and kinetically integrated activities. Thereby the beneficial agent, or the composition of beneficial agent and osmagent or the composition of beneficial agent and osmopolymer always sucks up the liquid through a semi-permeable wall in the compartment and forms an administrable solution containing the beneficial agent or an administrable soft , pasty osmopolymer containing the beneficial agent. When the administrable composition is formed, external liquid is simultaneously sucked up by the external semi-permeable wall through expandable hydrophilic layer 18 in a tendency towards osmotic equilibrium with layer 18 gradually expanding. In one embodiment, layer 18 swells with an intact immiscible interface 20 between beneficial composition 15 and the expandable layer. The expansion and continuous swelling of layer 18 increase the volume of layer 18 in compartment 14, the preparation with the beneficial agent being pressed through the passage in part 19 and through passage 13. The combined action of liquid aspiration through the formulation and displacement of the beneficial formulation through the expandable layer occurs at a controlled rate for a long time, usually between 1 day and 6 months or longer. Density member 19 holds specimen 10 in the rumen during this time.

Figuur 3 is een opengewerkt beeld van een ander preparaat volgens de uitvinding. Preparaat 10 omvat 15 hier buitenwand 12, inwendig compartiment 14, heilzaam middel 15, osmagent 16 of osmopolymeer 17, expandeerbaar hydrogel 18, in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm van een ander materiaal dan het materiaal dan osmopolymeer 17 vormt en gewicht 19. Preparaat 10 omvat ook binnenwand 21 die kan worden gevormd door een afzonderlijke capsule of als een tweedelige wand. Binnenwand 21 bestaat uit een ander wandvormende samenstelling dan de samenstelling die wand 12 vormt. In deze uitvoeringsvorm 20 oefent expandeerbaar onderdeel 18 een rechtstreekse kracht uit op het heilzame preparaat 15 waarbij het door doorgang 13 wordt gestuwd.Figure 3 is a cut-away view of another preparation according to the invention. Preparation 10 here comprises outer wall 12, inner compartment 14, beneficial agent 15, osmagent agent 16 or osmopolymer 17, expandable hydrogel 18, in a presently preferred embodiment of a material other than the material than forms osmopolymer 17 and weight 19. Preparation 10 also includes inner wall 21 that can be formed by a separate capsule or as a two-part wall. Inner wall 21 consists of a different wall-forming composition than the composition that forms wall 12. In this embodiment 20, expandable member 18 exerts a direct force on the beneficial specimen 15, pushing it through passage 13.

Figuur 4 geeft een ander door de uitvinding verschaft product weer. Figuur 4 is een opengewerkt beeld van het afgiftesysteem van figuur 1 en geeft een andere opstelling weer waarin dichtheidsonderdeel 19 tussen het heilzame preparaat en het expandeerbare stuwonderdee! is gelegen. In deze uitvoering is 25 dichtheidsonderdeel 19 massief en is er geen doorgang door aangebracht. De zijde van het dichtheids* element die gericht is naar de opening in de wand kan in een eventuele uitvoeringsvorm qua vorm overeenkomen met de ronding van het preparaat bij de doorgang, zodat het heilzame middel volledig kan worden uitgedreven.Figure 4 shows another product provided by the invention. Figure 4 is a cut-away view of the delivery system of Figure 1 and depicts another arrangement in which density member 19 between the beneficial preparation and the expandable propellant! is located. In this embodiment, the density member 19 is solid and no passage is provided through it. The side of the density element which faces the opening in the wall can in a possible embodiment correspond in shape to the curve of the preparation at the passage, so that the beneficial agent can be completely expelled.

Figuur 5 komt overeen met de eerder beschreven inrichtingen behalve dat preparaat 10 hier expandeerde baar onderdeel 18 bevat waarin gedispergeerd een dichtheidsverhogend onderdeel 22 aanwezig is, aangeduid met stippen. De aanwezigheid van dichtheidsonderdeel 22 in expandeerbaar onderdeel 18 zorgt er voor, dat het preparaat 10 gedurende de afgifte van het heilzame middel in de pens van het dier blijft. Preparaat 10 werkt op de bovenbeschreven wijze.Figure 5 corresponds to the previously described devices except that specimen 10 here comprises expandable member 18 in which is dispersed a density-increasing member 22, designated by dots. The presence of density member 22 in expandable member 18 ensures that the preparation 10 remains in the animal's rumen during delivery of the beneficial agent. Preparation 10 works in the manner described above.

Figuur 6 geeft een preparaat volgens de uitvinding weer. Preparaat 10 van deze figuur komt overeen met 35 die van de figuren 1-5 met de uitzondering dat hier een dichtheidsverhogend middel 23, aangeduid met cirkels, homogeen of heterogeen door de samenstelling met het heilzame middel is gedispergeerd. In deze uitvoeringsvorm wordt, wanneer de heilzame samenstelling door doorgang 13 uit preparaat 10 wordt afgegeven hiermee tevens dichtheidsonderdeel 23 afgevoerd. Naarmate dus de heilzame samenstelling preparaat 10 verlaat en dichtheidsonderdeel 23 daarbij meeneemt, wordt preparaat 10 lichter, zodat het aan 40 het eind van de afgifteperiode uit de gebruiksomgeving kan worden afgevoerd.Figure 6 shows a preparation according to the invention. Preparation 10 of this figure corresponds to that of figures 1-5, with the exception that here a density-increasing agent 23, indicated by circles, is homogeneous or heterogeneous dispersed throughout the composition with the beneficial agent. In this embodiment, when the beneficial composition is delivered through passage 13 from preparation 10, density member 23 is thereby also discharged. Thus, as the beneficial composition leaves preparation 10 and density part 23 thereby includes, preparation 10 becomes lighter so that it can be discharged from the environment of use at the end of the delivery period.

Preparaat 10 kan in een verscheidenheid aan maten en vormen worden vervaardigd voor de toediening van preparaat 10 aan herkauwers. Een thans de voorkeur hebbende vorm is een ciiinderachtige of capsuleachtige vorm. Voor schapen bijvoorbeeld kan preparaat 10 een capsuleachtige vorm hebben met een doorsnede van ongeveer 1,3 tot 6,6 cm. Voor gebruik met runderen heeft preparaat 10 een doorsnede 45 van 2,5 tot 8,9 cm en een lengte van ongeveer 7,5 tot 12,5 cm.Preparation 10 can be made in a variety of sizes and shapes for the administration of preparation 10 to ruminants. A presently preferred form is a cylindrical or capsule-like form. For sheep, for example, preparation 10 may have a capsule-like shape with a diameter of about 1.3 to 6.6 cm. For use with cattle, preparation 10 has a diameter 45 of 2.5 to 8.9 cm and a length of about 7.5 to 12.5 cm.

Representatieve materialen voor het vormen van een wand 12 zijn in een thans de voorkeur verdienende uitvoeringsvorm, half doorlatende homopolymeren, half doorlatende copolymeren en dergelijk zijn, bijvoorbeeld typerende materialen cellulose-esters, cellulosemono-esters, cellulosediesters, cellulose-triesters, cellulose-ethers, cellulose-ester-ethers, mengsels daarvan en dergeiijke. Deze celluloseachtige 50 polymeren worden bijvoorbeeld beschreven in BE 901.941.In a presently preferred embodiment, representative materials for forming a wall 12 are semi-permeable homopolymers, semi-permeable copolymers, and the like are, for example, typical materials cellulose esters, cellulose monoesters, cellulose diesters, cellulose triesters, cellulose ethers, cellulose ester ethers, mixtures thereof and the like. These cellulosic 50 polymers are described, for example, in BE 901,941.

In de uitvoering waarin preparaat 10 een uit een capsuleonderdeel bestaande binnenwand omvat, is de capsule in het algemeen buisvormig en heeft deze aan een einde een mondstuk en aan het andere einde een afsluiting in de vorm van een halve bol. Het capsuleonderdeel dient als een hol lichaam dat een wand heeft die een inwendig compartiment omgeeft en begrenst, welk compartiment is voorzien van een opening 55 voor de verbinding met de buitenkant van de capsule en voor het vullen van de capsule. In een uitvoeringsvorm wordt een capsule gemaakt door een spil, zoals een roestvrij stalen spil, te dompelen in een bad dat een oplossing van een capsulewand vormend materiaal bevat waarmee de spil wordt bedekt. Vervolgens 194715 4 wordt de spil uit de oplossing genomen, afgekoeld en in een luchtstroom gedroogd. De capsule wordt dan van de spil afgenomen en afgewerkt waarna een capsule met een inwendige holte ontstaat. De voor het vormen van de capsules gebruikte materialen zijn in de handel verkrijgbare materialen waaronder gelatine, gelatine met een viscositeit van 15 tot 50 millipoise en een Bloom-sterkte tot 150 g, gelatine met een 5 Bloom-waarde van 160 tot 250 g, een samenstelling omvattende gelatine, glycerol, water en titaandioxide, een samenstelling omvattende gelatine, erytrosine, ijzeroxide en titaandioxide, een samenstelling omvattende gelatine, glycerol, sorbitol, kaliumsorbaat en titaandioxide, een samenstelling omvattende gelatine, acacia, glycerol en water, in water oplosbare polymeren waardoor watertransport mogelijk is en die tot. capsules kunnen worden gevormd (zie: BE-C 901.941).In the embodiment in which preparation 10 comprises an inner wall consisting of a capsule part, the capsule is generally tubular and has a mouthpiece at one end and a hemispherical closure at the other end. The capsule member serves as a hollow body having a wall that surrounds and defines an internal compartment, which compartment is provided with an opening 55 for connection to the outside of the capsule and for filling the capsule. In one embodiment, a capsule is made by immersing a spindle, such as a stainless steel spindle, in a bath containing a solution of a capsule wall-forming material with which the spindle is covered. Subsequently, the spindle is removed from the solution, cooled and dried in an air stream. The capsule is then removed from the spindle and finished, after which a capsule with an internal cavity is formed. The materials used to form the capsules are commercially available materials including gelatin, gelatin with a viscosity of 15 to 50 millipoise and a Bloom strength of up to 150 g, gelatin with a Bloom value of 160 to 250 g, a composition comprising gelatin, glycerol, water and titanium dioxide, a composition comprising gelatin, erytrosine, iron oxide and titanium dioxide, a composition comprising gelatin, glycerol, sorbitol, potassium sorbate and titanium dioxide, a composition comprising gelatin, acacia, glycerol and water, water-soluble polymers whereby water transport is possible and that up to. capsules can be formed (see: BE-C 901.941).

10 De wand kan ook een doorstroming regulerend middel omvatten. Het doorstroming regulerende middel is een verbinding die aan de wandvormende samenstelling wordt toegevoegd en die bijdraagt aan de regulering van de vloeistofdoorlatendheid ofwel de doorstroming door de wand. Het doorstromings-regulerende middel kan een doorstroming verhogend middel of een doorstroming verlagend middel zijn. Het middel kan vooraf worden gekozen om de vloeistofdoorstroming te verhogen of te verlagen. Middelen die 15 een sterke verhoging in de doorlatendheid van vloeistoffen zoals water teweeg brengen zijn meestal voornamelijk hydrofiel terwijl de middelen die tot een sterke verlaging van de doorlatendheid voor vloeistoffen als water leiden, in wezen hydrofoob zijn. De in de wand aanwezige hoeveelheid regulator ligt in het algemeen tussen 0,02 en 20 gew.% of meer. De doorstroming regulerende middelen die in een uitvoeringsvorm de doorstroming verhogen zijn o.m. beschreven in BE 901.941.The wall can also comprise a flow regulating means. The flow-regulating agent is a compound which is added to the wall-forming composition and which contributes to the regulation of the liquid permeability or the flow through the wall. The flow-regulating agent may be a flow-increasing agent or a flow-reducing agent. The agent can be pre-selected to increase or decrease fluid flow. Agents that cause a strong increase in the permeability of liquids such as water are usually predominantly hydrophilic while the agents that lead to a substantial decrease in the permeability for liquids such as water are essentially hydrophobic. The amount of regulator present in the wall is generally between 0.02 and 20% by weight or more. The flow-regulating means which in one embodiment increase the flow-through are described, inter alia, in BE 901,941.

20 Andere materialen die kunnen worden gebruikt om de wand flexibel en merkbaar te maken, minder of niet bros te maken en de scheursterkte te verhogen zijn o.m. weekmakers met thans als voorbeelden ftalaatweekmakers zoals dibenzylftalaat, dihexylftalaat, butyloctylftalaat, ftalaten van alcoholen met onvertakte keten van 6 tot 11 koolstofatomen, diisononylftalaat, diisodecylftalaat en dergelijke. Ook andere stoffen dan ftalaten kunnen worden gebruikt zoals citroenzuuresters, triacetine, dioctylazelaat, geêpoxideerd 25 tallaat, triisoöctyltrimellitaat, triisononyltrimellitaat, sucroseacetaatisobutyraat en geëpoxideerde sojaolie. De hoeveelheid in een wand aanwezige weekmaker bedraagt ongeveer 0,01 tot 20 gew.% of meer (zie: BE-C 901.941).Other materials that can be used to make the wall flexible and noticeable, to make it less or not brittle and to increase the tear strength are, for example, plasticizers with currently used phthalate plasticizers such as dibenzyl phthalate, dihexyl phthalate, butyloctyl phthalate, phthalates of alcohols with unbranched chain of 6 up to 11 carbon atoms, diisononyl phthalate, diisodecyl phthalate and the like. Substances other than phthalates can also be used, such as citric acid esters, triacetin, dioctyl lactate, epoxidized tallate, triisoctyl trimellitate, triisononyl trimellitate, sucrose acetate isobutyrate and epoxidized soybean oil. The amount of plasticizer present in a wall is about 0.01 to 20% by weight or more (see: BE-C 901,941).

Het expandeerbare onderdeel 18 heeft bij voorkeur een vorm die overeenkomt met de inwendige vorm van compartiment 14 en is gemaakt van een hydrogelsamenstelling. De hydrogelsamenstelling is al dan niet 30 verknoopt en bezit osmotische eigenschappen zoals het vermogen om externe vloeistof door de wand op te nemen en/of op te zuigen. Wanneer het hydrogel een osmotisch werkend hydrogel is, heeft dit over de wand een osmotische drukgradiënt ten opzichte van de vloeistof buiten afgiftesysteem 10. De voor de vorming van de zwelbare, expandeerbare binnenlaag 18 gebruikte materialen zijn polymeren als zodanig en polymere materialen gemengd met osmotische middelen die reageren met water of een biologische 35 vloeistof, vloeistof absorberen en zwellen of expanderen tot een evenwichtstoestand. Het polymeer heeft het vermogen een aanzienlijk gedeelte van de opgezogen vloeistof in de moleculaire structuur van het polymeer vast te houden. In een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm zijn de polymeren gelpolymeren die in zeer grote mate kunnen opzwellen en daarbij doorgaans een 2- tot 50-voudige volumevergroting ondergaan. De zwelbare, hydrofiele polymeren met osmotische eigenschappen zijn ook bekend als osmopolymeren, die 40 niet of licht verknoopt kunnen zijn. De verknopingen kunnen covalente of ionogene verbindingen zijn waarbij het polymeer het vermogen heeft in aanwezigheid van vloeistof op te zwellen en, wanneer dit niet verknoopt is, niet in een waterachtige vloeistof oplost. Het voor het expandeerbare onderdeel 18 gebruikte polymeer heeft doorgaans een viscositeit van 5000 tot 10.000 centipoise bij 25°C. De polymeren kunnen van plantaardige, dierlijke of synthetische oorsprong zijn. Voor het onderhavige doel bruikbare polymere 45 materialen zijn o.m. polyhydroxyalkylmethacrylaat met een molecuulgewicht van 5000 tot 5.000.000, polyvinylpyrrolidon met een molecuulgewicht van 10.000 tot 360.000, anionische en kationische expandeerbare hydrogelen, polyelektrolytcomplexen, polyvinylalcohol met een laag acetaatresidu, een zwelbaar mengsel van agar en carboxymethylcellulose, een zwelbare samenstelling omvattende methylcellulose gemengd met een spaarzaam verknoopte agar, een met water zwelbaar copolymeer dat wordt gemaakt 50 door dispersie van een fijn verdeeld copolymeer van maleinezuuranhydride met styreen, etheen, propeen of isobuteen en een met water zwelbaar polymeer van N-vinyllactamen (zie: BE-C 901.941).The expandable member 18 preferably has a shape corresponding to the internal shape of compartment 14 and is made from a hydrogel composition. The hydrogel composition is crosslinked or not and has osmotic properties such as the ability to absorb and / or suck up external fluid through the wall. When the hydrogel is an osmotically acting hydrogel, it has an osmotic pressure gradient across the wall relative to the fluid outside delivery system 10. The materials used to form the swellable, expandable inner layer 18 are polymers as such and polymeric materials mixed with osmotic agents reacting with water or a biological fluid, absorbing fluid and swelling or expanding to an equilibrium state. The polymer has the ability to retain a substantial portion of the aspirated liquid in the molecular structure of the polymer. In a presently preferred embodiment, the polymers are gel polymers that can swell to a very large extent and thereby generally undergo a 2 to 50-fold volume increase. The swellable, hydrophilic polymers with osmotic properties are also known as osmopolymers, which may be non-crosslinked or slightly crosslinked. The cross-links may be covalent or ionic compounds in which the polymer has the ability to swell in the presence of liquid and, if not cross-linked, does not dissolve in an aqueous liquid. The polymer used for the expandable member 18 generally has a viscosity of 5,000 to 10,000 centipoise at 25 ° C. The polymers can be of vegetable, animal or synthetic origin. Polymeric materials useful for the present purpose include polyhydroxyalkyl methacrylate with a molecular weight of 5,000 to 5,000,000, polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 10,000 to 360,000, anionic and cationic expandable hydrogels, polyelectrolyte complexes, polyvinyl alcohol with a low acetate residue, a swellable mixture of agar and carboxymethyl cellulose, a swellable composition comprising methyl cellulose mixed with a sparingly cross-linked agar, a water-swellable copolymer made by dispersion of a finely divided copolymer of maleic anhydride with styrene, ethylene, propylene or isobutene and a water-swellable polymer of N-vinyl lactams (see: BE-C 901.941).

Andere hydrogelpolymeren of geleerbare, vloeistof opzuigende en vloeistof vasthoudende polymeren die bruikbaar zijn voor de vorming van het hydrofiele, expandeerbare stuwonderdeel 18 zijn o.a. beschreven in BE 901.941.Other hydrogel polymers or gelable, liquid-wicking and liquid-retaining polymers that are useful for the formation of the hydrophilic, expandable weir member 18 are described, inter alia, in BE 901,941.

55 Drager 17, die wordt gebruikt om met een heilzaam middel een toedienbare samenstelling te vormen, is een hydrofiel polymeer (hydrogel) dat het vermogen heeft vloeistof op te nemen of op te zuigen en vast te houden en een viskeuze oplossing of een pasta-achtige drager te worden. De drager met de opgezogen 5 194715 vloeistof en het heilzame middel wordt door doorgang 13 uit preparaat 10 afgegeven. De in compartiment 14 opgezogen vloeistoffen zijn waterachtig en biologisch-waterachtig. Drager 17 is een niet verknoopt hydrogel en is een ander hydrogel dan expandeerbaar onderdeel 18. In het algemeen heeft het hydrogel van drager 17 een viscositeit van ongeveer 100 centipoise bij een concentratie van 5% tot een viscositeit in 5 oplossing van 1000 centipoise bij een concentratie van 5%, gemeten bij 25°C. Voor het doel van deze uitvinding is de viscositeit van expandeerbaar onderdeel 18 hoger dan de viscositeit van drager 17, doorgaans ongeveer 4000 centipoises groter. De oplossingsviscositeit van een polymeer kan met een Brookfield iscosimeter worden gemeten. Methoden voor het bepalen van de viscositeit zijn beschreven in Pharmaceutical Sciences, van Remington, 14de druk, blz. 361-371,1970 uitgegeven door Mack Publishing 10 Co., Easton, Pa. Methoden voor molecuulgewichtmetingen worden geopenbaard in Encyclopedia of55 Carrier 17, which is used to form an administrable composition with a beneficial agent, is a hydrophilic polymer (hydrogel) that has the capacity to absorb or suck up and retain liquid and a viscous solution or pasty. to become a carrier. The carrier with the aspirated liquid and the beneficial agent is delivered through passage 13 from preparation 10. The liquids sucked into compartment 14 are watery and biologically watery. Carrier 17 is a non-crosslinked hydrogel and is a hydrogel other than expandable member 18. In general, the hydrogel of carrier 17 has a viscosity of about 100 centipoise at a concentration of 5% to a viscosity in solution of 1000 centipoise at a concentration of 5%, measured at 25 ° C. For the purpose of this invention, the viscosity of expandable member 18 is higher than the viscosity of carrier 17, typically about 4000 centipoises greater. The solution viscosity of a polymer can be measured with a Brookfield iscosimeter. Methods for determining the viscosity are described in Pharmaceutical Sciences, van Remington, 14th edition, pages 361-371, 1970 published by Mack Publishing Co., Easton, Pa. Methods for molecular weight measurements are disclosed in Encyclopedia or

Chemistry, van Clark. 2de druk (1966), blz. 663 tot 667, uitgegeven door Van Nostrand Reinhold Co., New York; en in Handbook of Common Polymers, van J.R. Scott en N.J. Roff, hoofdstuk 52 (1971), blz.Chemistry, from Clark. 2nd edition (1966), pages 663 to 667, published by Van Nostrand Reinhold Co., New York; and in Handbook of Common Polymers, by J.R. Scott and N.J. Roff, chapter 52 (1971), p.

487-493, uitgegeven door Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio.487-493, published by Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio.

De osmotisch doeltreffende verbinding die met het heilzame middel kan worden gemengd, is een 15 osmotisch doeltreffende oplosstof die oplosbaar is in in het compartiment opgezogen vloeistof en over de halfdoorlatende wand tegenover de buitenvloeistof een osmotische drukgradiênt heeft. Osmotisch doeltreffende verbindingen zijn ook bekend als osmagenten. Voor het onderhavige doel bruikbare osmagenten zijn o.m. magnesiumsulfaat, magnesiumchloride, natriumchloride, lithlumchloride, kaliumsulfaat, natriumsulfaat, mannitol, ureum, sorbitol, inositol, sucrose en glucose. De osmotische druk in atmosfeer (atm) van voor de 20 uitvinding bruikbare osmagenten is groter dan 0 atm, doorgaans van 8 tot 500 of hoger. In het algemeen bevat het compartiment eventueel 0,1 tot 40 gew.% van een osmagent. Het osmagent vormt een waterige oplossing met een heilzaam middel daarin opgelost of wanneer het middel in een waterige of biologische vloeistof onoplosbaar is, wordt een suspensie gevormd. Deskundigen kunnen zonder problemen een geschikt osmagent kiezen en de osmotische druk met elke in de handel verkrijgbare osmometer bepalen.The osmotically effective compound that can be mixed with the beneficial agent is an osmotically effective solvent that is soluble in fluid drawn into the compartment and has an osmotic pressure gradient across the semi-permeable wall opposite the outer fluid. Osmotically effective compounds are also known as osmagents. Osmagents useful for the present purpose include magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, lithium chloride, potassium sulfate, sodium sulfate, mannitol, urea, sorbitol, inositol, sucrose, and glucose. The osmotic pressure in atmospheres (atm) of osmagents useful for the invention is greater than 0 atm, usually from 8 to 500 or higher. In general, the compartment contains optionally 0.1 to 40% by weight of an osmagent. The osmagent forms an aqueous solution with a beneficial agent dissolved therein or when the agent is insoluble in an aqueous or biological fluid, a suspension is formed. Those skilled in the art can easily select a suitable osmagent and determine the osmotic pressure with any commercially available osmometer.

25 Een uitvoerige beschrijving van osmagenten wordt gegeven in het Amerikaanse octrooischrift 4.008.716.A detailed description of osmagents is given in U.S. Patent No. 4,008,716.

Het dichtheidsonderdeel 23 is gemengd met het heilzame middel, waardoor het preparaat 10 gedurende de afgifteperiode in de pens blijft en daarna naar het spijsverteringskanaal wordt afgevoerd en daaruit verwijderd. In het algemeen heeft dichtheidsonderdeel 19 een dichtheid tussen 1 en 8 g/cm9 of hoger, en is de hoeveelheid voldoende om het heilzame preparaat een aanvankelijke dichtheid van 1 tot 8 te geven, 30 waarbij in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm een totale dichtheid wordt verkregen van 2,0 tot 7,6. Voor runderen en schapen heeft de gemengde verdichter aanvankelijk een zodanige dichtheid dat de totale systeemdichtheid ongeveer 3 is. Materialen met een dichtheid tussen 1 en 8 zijn o.m. ijzer, ijzer-korrels (hagel), ijzerkorrels bekleed met ijzeroxide, legering van ijzer en magnesium, staal, roestvrij staal, koperoxide, legering van ijzer en magnesium, staal, roestvrij staal, koperoxide, een mengsel van kobaltoxide . 35 en ijzerpoeder, een mengsel van ijzer en koperoxide. Het dichtheidsonderdeel kan de vorm van een poeder, korrels, pellets en dergelijke hebben. Het gewicht verhogende middel kan met het heilzame middel worden samengesteld door mengen in een gangbare v-menger en vervolgens persen in een tabletmachine. De hoeveelheid gewicht die met het expandeerbare hydrogel of met het heilzame middel wordt gemengd is ongeveer 0,5 tot 50 gew.% dan wel een hoeveelheid die voldoende is om de gewenste dichtheid te 40 bereiken. Bepalingen van de dichtheid, soortelijke dichtheid en soortelijk volume geschieden eenvoudig volgens bekende werkwijzen zoals geopenbaard in Remington’s Pharmaceutical Sciences, deel 14, blz. 95-100, van Osol, 1970, Mack Publishing Co., Easton, Ohio.The density member 23 is mixed with the beneficial agent, whereby the preparation 10 remains in the rumen during the release period and is then discharged to and removed from the digestive tract. Generally, density member 19 has a density between 1 and 8 g / cm 3 or higher, and the amount is sufficient to give the beneficial composition an initial density of 1 to 8, with a total density becoming a total density in a presently preferred embodiment. obtained from 2.0 to 7.6. For cattle and sheep, the mixed compactor initially has such a density that the total system density is approximately 3. Materials with a density between 1 and 8 include iron, iron pellets (hail), iron pellets coated with iron oxide, alloy of iron and magnesium, steel, stainless steel, copper oxide, alloy of iron and magnesium, steel, stainless steel, copper oxide, a mixture of cobalt oxide. 35 and iron powder, a mixture of iron and copper oxide. The density member may be in the form of a powder, granules, pellets, and the like. The weight-increasing agent can be formulated with the beneficial agent by mixing in a conventional v-mixer and then pressing in a tablet machine. The amount of weight mixed with the expandable hydrogel or with the beneficial agent is about 0.5 to 50% by weight or an amount sufficient to achieve the desired density. Density, specific gravity and specific gravity determinations are made simply by known methods as disclosed in Remington's Pharmaceutical Sciences, Vol. 14, pp. 95-100, of Osol, 1970, Mack Publishing Co., Easton, Ohio.

De term "heilzaam middel” zoals hier (zie: BE-C 901.941) gebruikt, omvat geneesmiddelen, voedingsstoffen, vitaminen, worm bestrijdende middelen, biociden, middelen tegen parasieten, voedingsaanvullingen 45 en andere middelen die van nut zijn voor een herkauwer. Het heilzame middel kan onoplosbaar tot goed oplosbaar zijn in de waterachtige drager die ter plaatse in het afgiftesysteem wordt gevormd. De in een afgiftesysteem aanwezige hoeveelheid heilzaam middel kan uiteenlopen van 10 ng tot 40 g of meer, bijvoorbeeld 75 ng, 1 mg, 5 mg, 100 mg, 250 mg, 750 mg, 1,5 g, 2 g, 5 g, 10 g en 15 g. Een herkauwer kan een enkel afgiftesysteem toegediend krijgen of kunnen tijdens een therapeutisch programma meer 50 afgiftesystemen worden toegediend.The term "beneficial agent" as used herein (see: BE-C 901.941) includes drugs, nutrients, vitamins, antifungal agents, biocides, anti-parasitic agents, nutritional supplements 45 and other agents useful for a ruminant. agent may be insoluble to well-soluble in the aqueous carrier formed on site in the delivery system The amount of beneficial agent present in a delivery system may range from 10 ng to 40 g or more, for example 75 ng, 1 mg, 5 mg, 100 mg, 250 mg, 750 mg, 1.5 g, 2 g, 5 g, 10 g and 15 g A ruminant may be administered a single delivery system or more 50 delivery systems may be administered during a therapeutic program.

Representatieve voorbeelden van heilzame middelen die met in het afgiftesysteem volgens de uitvinding kunnen worden toegediend zoals hiervoor beschreven, zijn de vakman bekend.Representative examples of beneficial agents that can be administered in the delivery system of the invention as described above are known to those skilled in the art.

De wand vormende samenstellingen kunnen ter vorming van de inrichting of als buitenwand van de capsule gelaagd worden aangebracht door middel van een mal, door gieten, luchtsproeien, dompelen of 55 borstelen met een half doorlatende wand vormende samenstelling. Andere en thans de voorkeur verdienende werkwijzen (zie: NL-A 8401779) die kunnen worden gevolgd voor het aanbrengen van de wand, zijn de iuchtsuspensiemethode en de "pan coating” methode. De luchtsuspensiemethode bestaat uit hetThe wall-forming compositions can be layered to form the device or as the outer wall of the capsule by means of a mold, by casting, air spraying, dipping or brushing with a semi-permeable wall-forming composition. Other and currently preferred methods (see: NL-A 8401779) that can be followed for applying the wall are the air suspension method and the pan coating method. The air suspension method consists of the

Claims

194715 6 Suspending and tumbling the component parts of the device into an air stream and a semipermeable wall-forming composition until the parts or capsule are surrounded and coated with the wall. The process can be repeated with another semi-permeable wall-forming composition to form a layered semi-permeable wall. The air suspension procedure is described in U.S. Pat. No. 2,799,241, J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48 (1979), pp. 451-459, and ibid., Vol. 49 (1985), pp. 82-84, 1960. Other standard manufacturing procedures are described in Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46 (1969), p. 62-70 and in Pharmaceutical Sciences, of Remington, 14th edition (1970), pp. 1626-1678, published by Mack Publishing Co., Easton, PA. Solvents suitable for manufacturing the walls (see BE-C 901.941) are, for example, inert inorganic and organic solvents containing the materials, the capsule wall, the beneficial agent, the fluid-reacting composition, the expandable component, the density component and the final component. do not damage the preparation. These generally include water-based solvents, alcohols, ketones, esters, ethers, aliphatic hydrocarbons, halogenated solvents, alicyclic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, heterocyclic solvents, and mixtures thereof.

Common solvents are acetone, diacetone alcohol, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butanol, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, methyl isobutyl ketone, methyl propyl ketone, hexane, heptane, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monoethane acetate, dichloromethane propane, dichloro-1,2-dichloro carbon tetrachloride, nitroethane, nitropropane, tetrachloroethane, diethyl ether, diisopropyl ether, cyclohexane, cyclooctane, benzene, toluene, naphtha, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diglyme, water and mixtures thereof such as acetone / water, acetone / methanol, acetone / ethanol, dichloromethane / methanol, dichloroethane / methanol. The term "passage" or "opening" as used herein (see: BE-C 901.941) includes provisions in the wall or in a layered wall suitable for the delivery of a beneficial agent composition from the composition. The passage can also be formed by mechanical drilling or laser drilling or by wearing out a wearable element in the wall such as a gelatin stop. The passage can be drilled through the semi-permeable wall alone or through the layered capsule wall with semi-permeable wall. In these embodiments, when the passageway is only drilled through the semi-permeable wall, the passageway through the capsule wall in the environment of use is formed by jumping, wearing out or dissolving a passageway in the capsule wall. The passage may be a porous polymeric composition with at least one pore, or a microporous polymeric composition with at least one micropore or more than one micropore that serve as more than one suitable passage through a portion of the wall of the delivery system. The microporous delivery facility can be formed by leaching a pore former from the wall. The location of the passage on the wall can be predetermined by visual control, optical density measurement where the device passes a laser machine, orientation and tracking of the device during the manufacturing steps, photo detection and response to a reflected wavelength of the device, magnetic orientation and such standard procedures. A detailed description of a number of openings and the preferred maximum and minimum dimensions for an opening are disclosed in U.S. Pat. Nos. 3,845,770 and 3,916,899. A composition for delivering a composition of a beneficial agent to an environment of use, which composition consists of: 45 (a) a wall surrounding and defining an internal compartment and which is at least partially permeable to a liquid present in the environment of use ; (b) a composition of a beneficial agent in the compartment, dispersed in a carrier comprising a hydrogel and occupying a gradually increasing space of the compartment in the environment of use; (C) an expandable member that absorbs fluid and occupies a gradually increasing space of the compartment, the expandable member having a higher molecular weight than the carrier; (d) a passage in the wall for the delivery over time of the preparation of the beneficial agent to the environment of use, characterized in that the preparation further comprises a density component for increasing the weight of the preparation which component has a density of at least 1.0 g / cm 3 and is present in admixture with the beneficial agent. Hereby 2 sheets of drawing