NL194699C - Bereiding van gesubstitueerde ethenen en daarvan afgeleide ranitidine. - Google Patents
Bereiding van gesubstitueerde ethenen en daarvan afgeleide ranitidine. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194699C NL194699C NL9000790A NL9000790A NL194699C NL 194699 C NL194699 C NL 194699C NL 9000790 A NL9000790 A NL 9000790A NL 9000790 A NL9000790 A NL 9000790A NL 194699 C NL194699 C NL 194699C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- dimethylaminomethyl
- methylthio
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 title claims description 6
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- -1 heterocyclic alkylamines Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- ULOTWPOKIYOEQN-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethanedithioic acid Chemical compound [O-][N+](=O)CC(S)=S ULOTWPOKIYOEQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 claims abstract description 8
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical group COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- HRCSDUZVYNAMRQ-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-nitroethanedithioate Chemical compound [K+].[K+].[O-][N+](=O)CC([S-])=S.[O-][N+](=O)CC([S-])=S HRCSDUZVYNAMRQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- YQFHPXZGXNYYLD-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-methylsulfanyl-2-nitroethenamine Chemical compound CNC(SC)=C[N+]([O-])=O YQFHPXZGXNYYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims 2
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DXSUORGKJZADET-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-2-amine Chemical compound CC(N)C(C)(C)C DXSUORGKJZADET-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZVIREQPONFZPLQ-UHFFFAOYSA-N 1-nitroethenamine Chemical compound NC(=C)[N+]([O-])=O ZVIREQPONFZPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- YDFYTQPYSUXHID-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)CC(S)=S.[O-][N+](=O)C=C(S)S Chemical compound [O-][N+](=O)CC(S)=S.[O-][N+](=O)C=C(S)S YDFYTQPYSUXHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/27—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Underground Structures, Protecting, Testing And Restoring Foundations (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 194699 * ' Bereiding van gesubstitueerde ethenen en daarvan afgeleide sanitidine »
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een N-gesubstitueerd-1 -alkylthio-2-nitroetheenamine met formule II van het formuleblad waarin R, methyl of 2-[5-(N,N-5 dimethylaminomethyl)-2-furanylmethylthio]ethyl voorstelt en R2 een C^-alkylgroep voorstelt, waarbij men een kaliumzout met formule I waarin R1 de hiervoor gegeven betekenis heeft, bereid en vervolgens laat reageren met een geschikt C1-C4 alkyleringsmiddel. Dergelijke verbindingen zijn bruikbaar als tussen-product in de bereiding van farmaceutisch werkzame verbindingen, inclusief in het bijzonder de histamine H2-antagonist N-[2-[5-(dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-etheendiamine 10 die bekend staat als ranitidine.
Het Spaanse octrooischrift No. 523.448 beschrijft de bereiding van de N-gesubstitueerde-1-alkylthio-2-nitroethenamine N-methyl 1-methylthio-2-nitroethenamine, volgens het reactieschema (stappen i-iv) van het formuleblad.
Het uitgangsmateriaal in het reactieschema van het formuleblad is het dikaliumzout van nitrodithioazijn-15 zuur (1-nitro-2,2-bismercapto-etheen), en de driestaps werkwijze omvat ten eerste een methylering door een reactie met dimethylsulfaat, ten tweede de conversie van de resulterende CH3S-groep in een CH3NH-groep door reactie met methylamine en ten derde een verdere methylering door middel van een verdere hoeveelheid dimethylsulfaat.
Het Britse octrooischrift No. 2.160.204 beschrijft eveneens de bereiding van N-methyl-1-alkylthio (bijv.
20 1-methylthio)-2-nitroethenaminen via een proces waarin een tussenproduct zoals (iii) in het reactieschema van het formuleblad wordt gealkyleerd (bijvoorbeeld gemethyleerd).
De driestaps werkwijze beschreven in het Spaanse octrooi blijkt een zorgvuldige regeling van alle stappen te vereisen om de productie van ongewenste reactieproducten zoals het bis(methylthio) derivaat te vermijden en is nadelig vanwege de vereiste herhaling van de dimethylsulfaatreactie vanwege de toxische 25 aard van deze verbinding.
Het is in de chemie bekend dat over het algemeen aminen niet reageren met dianionen omdat het vrije elektronenpaar van het amine de reactie met een molecuul dat reeds dubbel negatief geladen is, remt.
Deze remming treedt niet op bij dimethylsulfaat. De werkwijzevolgorde van het Spaanse octrooi No. 523.448 is daarom in overeenstemming met het huidige denken in de stand der techniek.
30 Aanvrager heeft nu echter verrassenderwijs gevonden, dat men bepaalde aminen wel direct met het nitrodithioacetaat-dianion kan laten reageren. Dit heeft het mogelijk gemaakt een hoogst selectieve tweestaps werkwijze voor de bereiding van aminogesubstitueerde thiogesubstitueerde nitroethenen te ontwikkelen en welke één werkwijzestap minder gebruikt dan het Spaanse octrooi. Deze reactie is absoluut omdat zij geen nauwkeurige regeling bij elke werkwijzestap vereist.
35 Zij geeft tijdens de aminering in het geheel geen oversubstitutie en geeft het gewenste product in een uitstekende opbrengst.
De onderhavige uitvinding voorziet in een werkwijze voor het bereiden van een N-gesubstitueerd-1-alkylthio-2-nitroetheenamine met formule II waarin R1 methyl of 2- [5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-furanylmethylthiojethyl voorstelt en R2 een C^-alkyl groep voorstelt, waarbij men een kaliumzout met 40 formule I waarin R1 de hiervoor gegeven betekenis heeft, bereid en vervolgens laat reageren met een geschikt C,^ alkyleringsmiddel, met het kenmerk, dat de verbinding met formule I wordt bereid door een primair alkylamine R.,NH2 waarin R, methyl of 2-[5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-furanylmethylthio]ethyl is, te laten reageren met het dikaliumzout van nitrodithioazijnzuur.
Volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding kan dikaliumnitrodithioacetaat met methylamine worden 45 omgezet in een verbinding met formule I waarin R1 een methylgroep is.
Dit product werd door Aanvrager bevestigd door dunne laag chromatografie als zijnde dezelfde verbinding als die bereid door de tweede reactiestap (reactie met methylamine) volgens het genoemde Spaanse octrooi en zoals daarin in voorbeeld 2 alinea’s 1 en 2 als voorbeeld gegeven is.
Volgens de andere uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt bij de bereiding van de verbinding met 50 formule I, in plaats van methylamine, formule III van het formuleblad gebruikt, welke verbinding 2-[5-(N,N-dimethylaminomethyl)2-furanmethylthiol ethylamine is.
Het product van dit laatstgenoemde amine, na reactie volgens de uitvinding met dikaliumnitrodithioacetaat om aminering van een van de KS-groepen te verkrijgen, heeft de formule IV en is nieuw.
Het kaliumzout met formule I wordt vervolgens gealkyleerd om een N-gesubstitueerd-1-alkylthio-2-55 nitroethenamine met de formule II te geven, waarin R1 hetzelfde is als gedefinieerd in formule I en R2 een C,^ alkylgroep weergeeft, bij voorkeur methyl.
Het dikaliumzout van nitrodithioazijnzuur, dat vereist is als uitgangsmateriaal, kan bereid worden door de 194699 2 werkwijze van E. Freund, Chem.Ber. 52, 542 (1919) welke een ethanol-natte koek bereidt. De gewichten die , hierin gegeven zijn, zijn op een 100% basis, waarbij ethanol als oplosmiddel wordt behandeld.
De amineringsreactie wordt bij voorkeur in een polair oplosmiddel uitgevoerd, bijv. water, methanol, ethanol, isopropanol of dimethylsulfoxide. Vanwege kosten en gemakkelijke hantering is water het 5 geprefereerde oplosmiddel.
De reactieconcentratie (water of ander oplosmiddel tot dikalium zout van nitrodithioazijnzuur) kan 20 :1 tot 1 : 1 zijn maar is bij voorkeur 10 :1 tot 5 : 1 op gewichtsbasis.
Alle concentraties die hierin genoemd zijn, zijn in gewichtsdelen tenzij anders aangegeven.
Voor de amineringsstap kunnen goede opbrengsten verkregen worden wanneer een molverhouding 10 amine : dikaliumzout van nitrodithioazijnzuur van 0,8 : 1 lot > 2 : 1 gebruikt wordt, maar economisch gezien is een verhouding van 1,1 : 1 het beste.
De reactietemperatuur voor de amineringsreactie kan in het gebied van 0°C tot 100°C liggen, maar ligt bij voorkeur tussen 20°C en 60°C.
De alkyleringsreactie om het thioamide zout om te zetten in het thioalkylderivaat kan uitgevoerd worden 15 in het gebied van 0°C tot 60°C, maar wordt bij voorkeur uitgevoerd in het gebied van 10°C tot 40°C om een aanvaardbare reactietijd te geven en nevenreacties te vermijden.
Geschikte alkyleringsmiddelen zijn alkylhalogeniden of -sulfaten. In het bijzonder zijn dimethylsulfaat, diethylsulfaat, methylchloride, methylbromide en methyljodide geschikte middelen, waarvan dimethylsulfaat in het bijzonder de voorkeur verdient. De alkylering wordt geschikt uitgevoerd in de aanwezigheid van een 20 faseovergangsmiddel zoals benzyl-trimethylammonium chloride.
Tijdens de alkyleringsstap kunnen molaire verhoudingen van alkyleringsmiddel: dikalium zout van nitrodithioazijnzuur van 1 : 1 tot > 4 : 1 gebruikt worden, maar optimale opbrengsten worden verkregen, wanneer een molaire verhouding van 2 : 1 tot 2,5 :1 gebruikt worden.
Bij voorkeur laat men het kaliumzout volgens formule I in situ reageren met het alkyleringsmiddel, en in 25 dit geval zal de reactie over het algemeen uitgevoerd worden in hetzelfde oplosmiddel als de amineringsstap.
Een voorkeurswerkwijze volgens de uitvinding omvat het in situ omzetten van dikalium nitrodithioacetaat met methylamine in de verbinding met formule I, waarin R, een methylgroep is, gevolgd door een methyle-ring met behulp van dimethylsulfaat om N-methyl-l-methylthio-2-nitroethenamine te geven, dat is een 30 verbinding van formule II, waarin R., en R2 beide methylgroepen weergeven.
Het nitroethenamine product met formule II kan verkregen worden via conventionele opwerkings-procedures, zoals filtratie of, liever, extractie uit het reactiemengsei onder gebruikmaking van een geschikt organisch oplosmiddel, dat bij voorkeur een in hoofdzaak niet met water mengbaar gechloreerd oplosmiddel zoals methyleenchloride, ethyleendichloride of chloorbenzeen is, gevolgd door drogen en concentreren van 35 het organisch extract. Het product verkregen na de opwerkingsprocedure wordt bij voorkeur herkristalliseerd uit een geschikt oplosmiddel zoals 2-propanol.
Overeenkomstig een verder aspect voorziet de uitvinding in een werkwijze voor de bereiding van ranitidine, welke het reageren van een N-gesubstitueerd-1-alkylthio-2-nitroethenamine met formule II, bereid als boven beschreven, met een geschikt amine omvat.
40 Overeenkomstig een bijzondere uitvoeringsvorm van dit verdere aspect van de uitvinding kan ranitidine bereid worden uit 2-[5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-furanmethylthio]ethylamine als het amine, bij voorkeur N-methyl-1-methylthio-2-nitroethenamine gebruikend als de verbinding met formule II. Alternatief kan ranitidine bereid worden door de verbinding met formule II, waarin R., de 2-[5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-furanmethylthiojethyl eenheid is en Rz een alkylgroep (meer in het bijzonder een methylgroep) is, met 45 methylamine te laten reageren.
Om de huidige uitvinding beter te begrijpen zullen nu enkele bereidingen, in overeenkomst daarmee, in detail beschreven worden.
Voorbeeld 1 50 N-methyl-1 -methylthio-2-nitroetheenamine
Dikalium nitrodithioacetaat (129 g) werd opgelost in 560 ml water. Waterig methylamine (40% w/w, 52 g) werd vervolgens toegevoegd en de oplossing bij 30°C gedurende 6 uur geroerd om de vorming van 1 -(methylamino)-2-nitroetheenthiol-kaliumzout af te laten lopen.
Na afkoelen tot 20°C werd benzyltrimethylammonium chloride (8 g) toegevoegd aan de oplossing zoals 55 hierboven beschreven, gevolgd door dimethylsulfaat (191 g) gedurende ongeveer 1 uur. Het ontwikkelde methaanthiol werd verwijderd in een geschikte scrubber.
Na overnacht roeren werd het reactiemengsei gefiltreerd om de neergeslagen vaste stof te verwijderen
Claims (12)
- 3 194699 , welke, na herkristallisatie uit 2-propanol de titelverbinding gaf met een smeltpunt van 110°C in een t opbrengst van 61 g. Dit komt overeen met een opbrengst van 68,7% gebaseerd op de dikaliumverbinding. Voorbeeld 2
- 5 N-Methyl-1-methylthio-2-nitroetheenamine In een bereiding, die verder identiek was aan deze beschreven in voorbeeld 1, werd het reactiemengsel, verkregen na overnacht roeren, geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 100 ml). Na drogen met magnesiumsulfaat werden de gecombineerde organische fasen geconcentreerd en het residu werd herkristalliseerd uit 2-propanol om 76 g van de titelverbinding te geven met een smeltpunt van 110°C. Dit 10 correspondeert met een opbrengst van 85,7% gebaseerd op de dikaliumverbinding. Voorbeeld 3 N-[2-[5-(dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio]ethyl] -N'-methyl-2-nitro-1,1-etheendiamine Een oplossing van 2-[5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-furanmethylthio]ethylamine (32,1 g) in water (25 ml) 15 werd druppelsgewijs gedurende 4 uur aan een geroerde oplossing van N-methyl-1 -methylthio-2-nitroethenamine (23 g) in water (40 ml) bij 50°C toegevoegd. Het reactiemengsel werd verhit tot 50°C gedurende de volgende 2 uren en vervolgens verhit tot 90°C. Methyl isobutylketon (150 ml) werd aan de oplossing toegevoegd en het water verwijderd door azeotropische destillatie. De oplossing werd naar 60°C gekoeld en houtskool (1,5 g) werd toegevoegd. Het mengsel werd gefiltreerd, het houtskool residu 20 uitgewassen met methylisobutyl keton (50 ml) en het gecombineerd filtraat en de wasvloeistoffen werden tot 0°C gekoeld. De titelverbinding met een smeltpunt van 68-70°C kristalliseerde in een opbrengst van 39 g en werd afgefiltreerd. Voorbeeld 4
- 25 H [2-[ [ [5-[ (dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]amino]-2-nitroetheenthiol kaliumzout Aan dikaliumnitrodithioacetaat (139 g) opgelost in 560 ml water werd toegevoegd 2-[5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-furanmethylthio]ethylamine (195 g) gedurende ongeveer 45 minuten. Het reactiemengsel werd verhit tot 40°C gedurende 2 uur, vervolgens tot 60°C voor een volgende twee uur en werd uiteindelijk overnacht geroerd bij omgevingstemperaturen om de titelverbinding te vormen t.l.c. silica 30 (1,2-dichloorethaan: methanol: azijnzuur, 15:5:1) Rf 0,31. 35 Werkwijze voor het bereiden van een N-gesubstitueerd-1-alkylthio-2-nitroetheenamine met formule II van het formuleblad waarin R, methyl of 2-[5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-furanylmethylthio]ethyl voorstelt en Ra een C^-alkylgroep voorstelt, waarbij men een kaliumzout met formule I van het formuleblad waarin R, de hiervoor gegeven betekenis heeft, bereidt en vervolgens laat reageren met een geschikt (VC4, alkylerings-40 middel, met het kenmerk, dat de verbinding met formule I wordt bereid door een primair alkylamine R^Hg waarin R, methyl of 2-[5-(N,N-dimethylaminomethyl)-2-furanylmethylthio]ethy! is, te laten reageren met het dikaliumzout van nitrodithioazijnzuur.
- 2. Werkwijze volgens conclusie 1 uitgevoerd in water als oplosmiddel.
- 3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2 waarin de reactie met het alkyleringsmiddel uitgevoerd wordt op de 45 verbinding met formule I die in situ bereid wordt.
- 4. Werkwijze volgens één van de conclusies 1 tot 3 waarin het alkyleringsmiddel een methyleringsmiddel is.
- 5. Werkwijze volgens conclusie 4 waarin het methyleringsmiddel dimethylsulfaat is.
- 6. Werkwijze volgens één van de conclusies 1 tot 5 waarin de alkylering uitgevoerd wordt in de aanwezigheid van een fase-overgangsmiddel.
- 7. Werkwijze volgens één van de conclusies 1 tot 6 voor de bereiding van een verbinding met formule II waarin R, en R2 beide methylgroepen weergeven.
- 8. Werkwijze voor de bereiding van ranitidine welke omvat het bereiden van een N-gesubstitueerd-1-alkylthio-2-nitroethenamine met formule II via een werkwijze volgens één van de conclusies 1 tot 6, en vervolgens het reageren van de verbinding met formule II met een geschikt amine.
- 9. Werkwijze volgens conclusie 8 waarin het amine 2-(5(N,N-dimethylaminomethyl)-2- 194699 4 Γ furanmethylthio]ethylamine is. ,
- 10. Werkwijze volgens conclusie 9 waarin de verbinding met formule II N-methyl-1-methylthio-2- nitroethenamine is. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8907700 | 1989-04-05 | ||
| GB898907700A GB8907700D0 (en) | 1989-04-05 | 1989-04-05 | Preparation of substituted ethenes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9000790A NL9000790A (nl) | 1990-11-01 |
| NL194699B NL194699B (nl) | 2002-08-01 |
| NL194699C true NL194699C (nl) | 2002-12-03 |
Family
ID=10654520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9000790A NL194699C (nl) | 1989-04-05 | 1990-04-04 | Bereiding van gesubstitueerde ethenen en daarvan afgeleide ranitidine. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5112995A (nl) |
| EP (1) | EP0466733B1 (nl) |
| JP (2) | JP3003946B2 (nl) |
| KR (2) | KR0147820B1 (nl) |
| AT (2) | AT400030B (nl) |
| BE (1) | BE1003124A5 (nl) |
| CA (2) | CA2046293C (nl) |
| CH (1) | CH681008A5 (nl) |
| DE (2) | DE4010888C2 (nl) |
| DK (2) | DK84390A (nl) |
| ES (2) | ES2019246A6 (nl) |
| FI (2) | FI110939B (nl) |
| FR (1) | FR2645535B1 (nl) |
| GB (2) | GB8907700D0 (nl) |
| GR (1) | GR1001302B (nl) |
| HU (3) | HU9203905D0 (nl) |
| IE (2) | IE65395B1 (nl) |
| IL (1) | IL94002A (nl) |
| IN (3) | IN170319B (nl) |
| IT (1) | IT1242481B (nl) |
| NL (1) | NL194699C (nl) |
| PT (1) | PT93659B (nl) |
| SE (1) | SE509459C2 (nl) |
| WO (1) | WO1990012002A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA902592B (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU9203905D0 (en) * | 1989-04-05 | 1993-04-28 | Glaxo Group Ltd | Method for producing ranitidine |
| NZ245015A (en) * | 1991-11-05 | 1995-12-21 | Transkaryotic Therapies Inc | Delivery of human growth hormone through the administration of transfected cell lines encoding human growth hormone, which are physically protected from host immune response; the transfected cells and their production |
| US5686588A (en) * | 1995-08-16 | 1997-11-11 | Yoo; Seo Hong | Amine acid salt compounds and process for the production thereof |
| WO2001080794A1 (en) | 2000-04-21 | 2001-11-01 | Ioannis Pallikaris | Device for the shaping of a substance on the surface of a cornea |
| CN104119257B (zh) * | 2013-04-26 | 2016-08-03 | 石家庄康坦福化工科技有限公司 | 一种1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1554153A (en) * | 1975-05-15 | 1979-10-17 | Smith Kline French Lab | Process for making 2-amino-2-alkylthionitroethylenes |
| IT1168163B (it) * | 1981-08-18 | 1987-05-20 | Ausonia Farma Srl | Composto ad attivita' antiulcera, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche relative |
| PT76557B (en) * | 1982-04-16 | 1986-01-21 | Inke Sa | Process for preparing furan derivatives and addition salts thereof and of pharmaceutical compositions containing the same |
| ES8500618A1 (es) * | 1983-06-21 | 1984-11-16 | Union Quimico Farma | Procedimiento para la obtencion de n-metil-1-metiltio-2-nitroetenamina |
| GB8415254D0 (en) * | 1984-06-15 | 1984-07-18 | Glaxo Group Ltd | Amine derivatives |
| ES2003781A6 (es) * | 1987-02-06 | 1988-11-16 | Unio Quimico Farmaceutica S A | Procedimiento para la obtencion de n-metil-1-metiltio-2-nitroetenamina |
| HU9203905D0 (en) * | 1989-04-05 | 1993-04-28 | Glaxo Group Ltd | Method for producing ranitidine |
-
1989
- 1989-04-05 HU HU9203905A patent/HU9203905D0/hu unknown
- 1989-04-05 GB GB898907700A patent/GB8907700D0/en active Pending
-
1990
- 1990-04-04 DK DK084390A patent/DK84390A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-04-04 CA CA002046293A patent/CA2046293C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-04 ES ES9000971A patent/ES2019246A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-04 AT AT0080090A patent/AT400030B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 BE BE9000381A patent/BE1003124A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 IN IN247/MAS/90A patent/IN170319B/en unknown
- 1990-04-04 KR KR1019900004645A patent/KR0147820B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 AT AT90905245T patent/ATE110055T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 PT PT93659A patent/PT93659B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 JP JP2505189A patent/JP3003946B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-04 KR KR1019910700948A patent/KR920701140A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-04-04 CA CA002013841A patent/CA2013841C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-04 NL NL9000790A patent/NL194699C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 HU HU902080A patent/HU207991B/hu unknown
- 1990-04-04 HU HU902945A patent/HUT58285A/hu unknown
- 1990-04-04 ZA ZA902592A patent/ZA902592B/xx unknown
- 1990-04-04 GB GB9007568A patent/GB2230526B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-04 DE DE4010888A patent/DE4010888C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-04 WO PCT/GB1990/000501 patent/WO1990012002A1/en active IP Right Grant
- 1990-04-04 FR FR909004313A patent/FR2645535B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-04 DK DK90905245.8T patent/DK0466733T3/da active
- 1990-04-04 IL IL9400290A patent/IL94002A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 JP JP2090034A patent/JP2954270B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-04 GR GR900100250A patent/GR1001302B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 DE DE69011677T patent/DE69011677T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-04 FI FI901696A patent/FI110939B/fi active IP Right Grant
- 1990-04-04 SE SE9001236A patent/SE509459C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 IT IT04782990A patent/IT1242481B/it active IP Right Grant
- 1990-04-04 ES ES90905245T patent/ES2057549T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-04 IE IE122190A patent/IE65395B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 US US07/503,987 patent/US5112995A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-04 EP EP90905245A patent/EP0466733B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-04 US US07/730,963 patent/US5371247A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-04 CH CH1132/90A patent/CH681008A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-04-04 IE IE122290A patent/IE61894B1/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-04 FI FI914672A patent/FI914672A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-11-25 IN IN871MA1991 patent/IN173647B/en unknown
- 1991-11-25 IN IN872MA1991 patent/IN173648B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100512227B1 (ko) | 헤테로(방향족)히드록실아민의 제조 방법 | |
| NL194699C (nl) | Bereiding van gesubstitueerde ethenen en daarvan afgeleide ranitidine. | |
| KR890011904A (ko) | 안드로스타-1,4, -디엔-3,17-디온의 6-메틸렌 유도체 합성방법 | |
| FR2663324A1 (fr) | Nouveau procede de preparation industrielle du 4-chloro 3-sulfamoyl n-(2,3-dihydro 2-methyl 1h-indol-1-yl) benzamide. | |
| HU186897B (en) | Process for preparing 2-mercapto-ethyl-amine hydrohalogenides | |
| US4958029A (en) | Process for the production of isoindoline derivatives, novel intermediates and process for their production | |
| EP0135803B1 (en) | Process for producing heterocyclic compounds having nitromethylene group as the side chain group | |
| EP0060171B1 (fr) | Procédé de N-alkylation de composés organiques azotés | |
| KR20010102956A (ko) | 폴리할로겐화 파라트리플루오로메틸아닐린의 제조 방법 | |
| NL194440C (nl) | ||
| HU213264B (en) | Method for producing n,n'disubstituted, 2 nitro 1,1-ethene-diamines | |
| GB2078222A (en) | 4-(3-iodopropargyloxy)pyrimidines | |
| CA2217137C (en) | Process for preparation of 3-piperazinylbenzisothiazoles | |
| JP2991832B2 (ja) | ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| KR20050091065A (ko) | 치환된 이미다졸 유도체를 제조하기 위한 방법 및 공정에서사용된 중간체 | |
| EP0526281A1 (fr) | Procédé de synthèse de pyrazoles 1,4-disubstitués | |
| Sączewski et al. | REACTIONS OF N-ARYL-N-(4, 5-DIHYDRO-1 H− IMIDAZOL-2-YL)-HYDROXYLAMINES WITH CARBON DISULFIDE. A POSSIBLE ROUTE TO 1-(1, 3-BENZOTHIAZOL-2-YL)-2-IMIDAZOLIDINETHIONES | |
| JPH01128980A (ja) | ３−フタルイミドチオフェン又はモルホリンとの該チオフェンの付加生成物、これら化合物の製法、これら化合物を３−アミノチオフェンの製造に使用する方法及び３−アミノ−５−クロルチオフェン | |
| KR960022482A (ko) | 트리아졸화합물의 제조방법 | |
| KR20180081275A (ko) | 3-아릴우라실 화합물의 제조 방법 | |
| BE676730A (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: GLAXO GROUP LIMITED TE LONDEN |
|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20100404 |