NL192325C - Waterig, nasaal farmaceutisch preparaat dat dehydroergotamine bevat en sproeitoedieningsinrichting. - Google Patents

Description

1 192325

Waterig, nasaal farmaceutisch preparaat dat dihydroergotamine bevat en sproeitoedieningsinrichting

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een waterig, nasaal farmaceutisch preparaat dat dihydroergo-tamine bevat.

5 Een dergelijk preparaat is bekend uit het Britse octrooischrift 1.592.563, dat beschrijft dat bepaalde cyclische ergotpeptidealkaloïden geschikt via de neus kunnen worden toegediend. Dit octrooischrift beschrijft nasale preparaten van dihydroergotamine, in het bijzonder in de vorm van vloeistoffen en poeders, die goed versproeid kunnen worden. Een representatief nasaal farmaceutisch preparaat is een waterige oplossing die per ml 4 mg dihydroergotamine-mesylaat, 50 mg ethanol en 150 mg glycerol bevat, welk preparaat hierna 10 wordt aangeduid als de referentieoplossing.

Vaak blijken farmaceutisch preparaten die bestemd zijn voor toediening via de neus, voor klinische toepassing op grote schaal onbevredigend te zijn. Zo kunnen ze bijvoorbeeld over een lange tijdsperiode niet-stabiel zijn, niet goed worden getolereerd of niet goed door de patiënten worden aanvaard.

Gevonden is nu dat dihydroergotamine de ciliaire functie onderdrukt.

15 De luchtdooriatende cilia zijn microscopische, haarachtige structuren met een lengte van ongeveer 7 micron en een middellijn van 1-3 micron. Deze cilia bevinden zich op de oppervlaktelaag van het slijmvlies in de neus en in de trachea. De cilia voeren golfachtige bewegingen met een frequentie van ongeveer 300-900 perioden per minuut bij 37°C uit, die het slijm tezamen met stofdeeltjes en ander vreemd materiaal naar de doorgangen achterin de neus (choanae) die in verbinding staan met de pharanx of voorwaarts naar 20 de neusopeningen voortstuwen. De deeltjes en het materiaal worden dus hetzij ingeslikt, hetzij wegge· snoten. Bij sommige dieren kan de slijmlaag met een snelheid van ongeveer 2-10 mm per minuut bewegen. Onderzoekingen uitgevoerd door I.B. Andersen et al. in American Review of Respiratory Disease 106, 438 (1977) leverden een gemiddelde stroomsnelheid van het slijm van 5,8 mm per minuut bij een groep mensen op. De afzonderlijke stromingssnelheden varieerden van 0-23,6 mm per minuut.

25 Het zal duidelijk zijn dat elke stof die de ciliaire functie onderdrukt één van de belangrijkste beschermingsmechanismen van het lichaam beïnvloedt.

De mate waarin een via de neus toegediend middel de ciliaire functie onderdrukt, kan door standaardproeven worden aangetoond, bijvoorbeeld in vitro, onder toepassing van de ciliaire trachea van dieren.

Een reproduceerbare en gevoelige proef is de volgende: 30 De trachea of het neustussenschot van een cavia of konijn wordt onmiddellijk na het doden verwijderd. Het orgaan wordt in een fysiologisch, uitgebalanceerd serum (Dulbecco) met een temperatuur van 23°C gedompeld. Een buisvormig gedeelte, bijvoorbeeld van drie trachearingen, wordt verwijderd en hiervan wordt het ciliaire epitheel geschraapt. De slagfrequentie van cilia op een bepaald punt wordt door microfoto-oscillografische methoden volgens L. Chevance et al., Acta Otolaryng, 70,16-28 (1979), gemeten, waarbij 35 de cilia worden waargenomen en 500 malen worden vergroot. Een verandering van slagfrequentie duidt op een verandering van de ciliaire functie.

Enkele farmacologisch actieve middelen, in het bijzonder dihydroergotamine, onderdrukken die ciliaire functie. Zo leidt toediening (ongeveer 0,1-0,3 ml) van de referentie-oplossing of een waterige oplossing die 4 mg dihydroergotamine-mesylaat per ml bevat aan de cilia binnen 2 minuten na de toediening tot een 40 irreversibele vermindering van de ciliaslag.

Gevonden is nu dat cafeïne, een xanthine, de ciliaire functie vergroot, zelfs klinisch, en bijzonder geschikt is voor het antagoniseren van de verlaging van de ciliaire functie, bijvoorbeeld opgewekt door een farmacologisch actief middel, en dat deze verbinding toegepast kan worden teneinde ten minste gedeeltelijk de onderdrukkende werking van dihydroergotamine op de ciliaire functie op te heffen.

45 Derhalve voorziet de onderhavige uitvinding in een preparaat als in de aanhef omschreven, met het kenmerk, dat het tevens cafeïne bevat, waarbij de gewichtsverhouding van dihydroergotamine tot cafeïne tussen 0,1:1 en 10:1 ligt en het cafeïne in een voldoende hoeveelheid aanwezig is om de ciliaire functie te verhogen.

Waterige nasale preparaten die dihydroergotamine en cafeïne bevatten, zijn stabiel tegen bijvoorbeeld 50 ontleding, neerslaan of ontkleuring bij een aanvaardbare osmolariteit en pH en kunnen gemakkelijk gesteriliseerd worden.

Als stand der techniek kan nog gewezen worden op het artikel van Yamada et al. in Pharmacometrics (Japan), 22, (4), blz. 597-604 (1981) dat de invloed van een aantal verbindingen, waaronder cafeïne, op de ciliaire functie beschrijft. Deze literatuurplaats stelt echter dat cafeïne een remming van de ciliaire functie 55 veroorzaakt die irreversibel kan zijn.

Verder beschrijft ”Rote Liste” 1977/78, Uitg. Cantor, Aulendorff/Württenberg, als nr. 60 027B een geneesmiddel dat als actieve bestanddelen dihydroergotaminetartraat en cafeïne bevat. Dit geneesmiddel 192325 2 wordt echter oraal, als tablet, toegediend.

De hoeveelheid cafeïne in het preparaat zal natuurlijk afhangen van de hoeveelheid dihydroergotamine. Aanbevolen hoeveelheden in de farmaceutische nasale preparaten kunnen door routine bepalingen worden vastgesteld, bijvoorbeeld met behulp van de hiervoorgenoemde in vitro-proef.

5 Dihydroergotamine kan zowel in vrije-basevonm als in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezout-vorm, bijvoorbeeld het mesylaat, worden toegediend. Dergelijke zouten hebben in het algemeen een overeenkomstige mate van werking als dihydroergotamine.

Gezien de snelle toeneming van de concentratie van het actieve middel in het bloed na toediening via de neus zijn de nasale, farmaceutische preparaten volgens de uitvinding in het bijzonder geschikt voor het 10 behandelen van aandoeningen die snelle verlichting vereisen, in het bijzonder migraine.

Voor de dosering van het toe te dienen dihydroergotamine is in het algemeen een bevredigende dosering een dosering die dezelfde mate van biobeschikbaarheid of therapeutisch effect geeft als die welke door het injecteren van een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van het dihydroergotamine kan worden verkregen. Ter verkrijging van hetzelfde effect vereisen toedieningen via de neus vaak kleinere doseringen 15 dan via de orale weg; zo kan bijvoorbeeld een dosering via de neus ongeveer 0,5 tot ongeveer 0,01 maal die van een orale dosis zijn. Zo geeft bijvoorbeeld 1 mg dihydroergotamine dat via de neus is toegediend, ongeveer hetzelfde kwantitatieve effect (zoals blijkt uit de biobeschikbaarheidsonderzoeken of vaatvemau-wing van de handaderen) als 10 mg dihydroergotamine die oraal zijn toegediend. Voor dihydroergotamine is de aanbevolen hoeveelheid die via de neus wordt toegediend van de orde van ongeveer 0,25-5 mg.

20 Natuurlijk zal de dosis van het dihydroergotamine niet zo hoog zijn of de dosering zo vaak herhaald worden dat neveneffecten kunnen optreden.

De nauwkeurige hoeveelheid cafeïne die zal worden toegediend, zal onder andere afhangen van de mate waarin het nasale en elk ander bestanddeel dat in het nasale farmaceutische preparaat aanwezig is, de ciliaire functie onderdrukken. De verhouding van nasale tot cafeïne kan tussen ruime grenzen variëren 25 en door routinebepalingen worden vastgesteld. Een geschikte dosis ligt tussen ongeveer 0,1:1 en ongeveer 10:1. Het verdient aanbeveling de minimale hoeveelheid cafeïne toe te passen, teneinde deze ciliaire functie binnen 20 minuten na toediening bij de hiervoor beschreven in vitro ciliaire functieproef op een waarde binnen 50-100% van de basiswaarde (van onbehandelde cilia) te brengen. Bevredigende resultaten werden verkregen met ongeveer 1 mg tot ongeveer 5 mg cafeïne per dosis.

30 Het neuspreparaat kan bijvoorbeeld ongeveer 0,2 tot ongeveer 2 gew.%, vooral tussen 0,5 en 2 gew.% cafeïne bevatten, bijvoorbeeld in een vloeistof met bijvoorbeeld 4 g dihydroergotamine per liter.

Het verdient aanbeveling een sproeipreparaat toe te dienen dat isotonisch of in lichte mate hypertonisch, ten opzichte van het ciliaire slijm, is. Geschikt zal de osmotische druk van de vloeistof die het sproei-preparaat geeft tussen ongeveer 200-600 mOsm, in het bijzonder 280-360 mOsm, per liter liggen. De 35 gewenste osmotische druk kan door toevoegen van elk geschikt, niet-toxisch isotoniserend middel worden verkregen. Hiervoor kan bijvoorbeeld natriumchloride worden gebruikt. Bij voorkeur wordt een niet-toxische suiker toegepast, in het bijzonder glucose. De nauwkeurige hoeveelheid van het isotoniserende middel dat aanwezig zal zijn zal onder andere afhangen van het osmotische vermogen van het speciale isotoniserende middel en de osmotische druk van de andere bestanddelen in het nasaal farmaceutische preparaat. De 40 gewichtsverhouding van cafeïne tot isotoniserend middel kan bijvoorbeeld tussen ongeveer 1:0,05 tot ongeveer 1:10 liggen.

Voor een suiker past men bijvoorbeeld ongeveer 5-50 mg per dosis toe. De gewichtsverhouding van cafeïne tot suiker ligt bijvoorbeeld tussen ongeveer 1:1 en ongeveer 1:10. Dit kan overeenkomen met ongeveer 1 tot ongeveer 10%, bijvoorbeeld 2,5-5%, voor vloeibare preparaten. Voor natriumchloride is een 45 geschikte gewichtsverhouding van cafeïne tot natriumchloride bijvoorbeeld ongeveer 1:0,5 tot ongeveer 1:1. Voor vloeibare preparaten zal een geschikte concentratie tussen ongeveer 0,7 tot ongeveer 1,2 liggen.

In het preparaat volgens de uitvinding kan behalve water een mede-oplosmiddel, zoals propyleenglycol, aanwezig zijn, bij voorkeur in een concentratie lager dan 10%, bijvoorbeeld tussen 0,1 en 10%. Het preparaat kan ook een suspensie of eeri olie-in-water-emulsie zijn.

50 Desgewenst kunnen eveneens andere farmaceutische excipienten voor toepassing via de neus aanwezig zijn. De nauwkeurige keuze van andere aanwezige excipienten zal van een aantal factoren afhangen, waaronder de stabiliteit en tolerantie van de verkregen farmaceutische preparaten. De invloed van een aantal excipienten is in de literatuur beschreven, bijvoorbeeld in H.J.M. van de Donk et al. Firts European Congress of Biopharmacy and Pjarmacokinetics 1-3 april 1981, uitgevers J.M. Aiache en J. Hirtz, Clermont. 55 Ferrant, biz. 406-413. Zo kunnen bijvoorbeeld een antioxydant of conserveermiddel, zoals natriummetabi-sulfaat of methylparahydroxybenzoaat of bij voorkeur benzalkoniumchloride, cetylpyridiniumchloride of fenododecyniumbromide, natriumbenzoaat, natriumpropionaat of natriumsorbaat, of een beschermend gas, 3 192325 zoals kooldioxide of stikstof aanwezig zijn.

De gewichtsverhouding van anti-oxydant of conserveermiddel tot cafeïne wordt bij voorkeur erg laag gehouden, bij voorkeur van 0,2:1 tot ongeveer 0,02:1. De concentratie van het anti-oxydant of conserveermiddel in een vloeistof kan bijvoorbeeld tussen 0,001 en 0,2% liggen.

5 Desgewenst kan een oppervlakteactief middel aanwezig zijn, zoals sorbitanmono-oleaat. Natuurlijk worden de hoeveelheden van de farmaceutische excipienten geschikt zo laag mogelijk gehouden, bijvoorbeeld lager dan ongeveer 5% van de hoeveelheid cafeïne in het preparaat.

De uiteindelijke pH van het preparaat volgens de uitvinding ligt bij voorkeur tussen ongeveer 3,8 tot ongeveer 3,5 tot ongeveer 9, geschikt tussen 3,5 en 4,5 in het geval van dihydroergotamine.

10 De gewenste pH kan met behulp van een buffersysteem, bijvoorbeeld een mengsel van azijnzuur en natriumacetaat, CCVHCO^g of HP0®4®/H2P04® en PBS buffer, worden verkregen.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid of vervaardigd, bijvoorbeeld door mengen van de bestanddelen, bijvoorbeeld ter vorming van een oplossing in water, 15 desgewenst gevolgd door filtreren van de oplossing en/of steriliseren onder gebruikelijke omstandigheden, bijvoorbeeld door verhitting.

De preparaten volgens de uitvinding worden voor toepassing geschikt op een gebruikelijke wijze in een sproeitoedieningsinrichting, geconstrueerd voor het verschaffen van een sproeiregen van het preparaat, verpakt. Desgewenst kan druk van een samengeperst gas, bijvoorbeeld lucht, stikstof of een koolwaterstof, 20 zoals een freon of ultrasoon middel worden toegepast ter verkrijging van de sproeiregen. De toe te passen inrichting kan zodanig zijn geconstrueerd dat ze een eenheidsdoseringsvorm, bijvoorbeeld een ampul, capsule of een overeenkomstige vorm die een voldoende hoeveelheid van het preparaat volgens de uitvinding voor een enkelvoudige dosis bevat, ontvangt. Het is ook mogelijk dat de ampul een voldoende volume, bijvoorbeeld 0,5-10 ml, heeft om een aantal doses van het preparaat te verschaffen. Talrijke 25 geschikte inrichtingen voor het toedienen van een neussproeiregen zijn bekend, bijvoorbeeld ’Microcom-pack’ van Aerosol Services AG, CH-4313 Moehlin, Zwitserland, of inrichtingen uit Valois S.A., BG G-26110 Le Neuboutg, Frankrijk, welke beide vloeibare versproeiingen geven. Voor het opnemen in de neusver-sproeiingsinrichting kan de ampul worden gebroken. Het in een dosis afgegeven volume van het preparaat kan tussen ruime grenzen variëren. Een geschikt volume ligt tussen 0,1 en 0,2 ml. De deeltjesgrootte van 30 de versproeiing is bij voorkeur groter dan 800 micron en ligt bijvoorbeeld tussen 800 en 1000 micron.

De verhouding van cafeïne tot dihydroergotamine ligt geschikt tussen ongeveer 1:0,1 tot ongeveer 1:1. Het preparaat bevat bij voorkeur ongeveer 0,2 tot ongeveer 2 gew.%, bijvoorbeeld 0,5-2 gew.% cafeïne. Geschikt is glucose aanwezig.

Een bijzonder aanbevolen preparaat volgens de uitvinding bevat een waterige oplossing van 0,4% 35 dihydroergotaminemesylaat, 5% glucose en 1% cafeïne. Dit preparaat wordt hierna verder aangeduid als preparaat A. Het slijm-ciliaire effect van cafeïne in de preparaten volgens de uitvinding kan op een gebruikelijke wijze volgens standaard in vitro en in vivo proeven worden bepaald. Een bijzonder geschikte in vitro proef is hiervoor reeds beschreven. Een andere proef kan volgens R. Guillerm, II Farmaco, T 1-18 (1972) worden uitgevoerd. Een gedeelte van een schaap- of rattrachea die cilia en slijm bevat wordt op een 40 thermostatisch geregelde plaat van 35°C gestrekt. Het preparaat wordt via een ultrasone aerosol met een afgifte van 1 ml oplossing per I lucht per minuut gedurende 5 minuten op de trachea gesproeid. De middellijn van het sproeistuk ligt tussen 2 en 4 micron.

De ciliaire slagfrequentie wordt door foto-oscillografische methoden, volgens R. Guillerm en med.,

Physiol. 57, 725, (1965), gemeten. Volgens deze proef heeft het preparaat A volgens de uitvinding een zeer 45 gering effect op de ciliaire functie.

Een voorbeeld van de resultaten volgens bovengenoemde methode volgens Chevance is: tijd verstreken na de toediening samenstelling 0 min 5 min 10 min 20 min 30 min 60 min 90 min 50 ciliaire slagfrequentie (perioden per minuut) 5% glucose 420 480 no no no 420 no 1% cafeïne 340 380 no 500 no no 520 1% cafeïne + glucose 320 240 300 420 420 no no 55 preparaat A 360 no 380 300 no no no no = niet onderzocht.

192325 4

Volgens een andere in vitro proef wordt de bewegingssnelheid over een gedeelte van het slijmvlies van een trachea van een schaap bestudeerd volgens S.P. Battista in Screening methods in Pharmacology, uitgevers R.A. Turner en P. Hebbom, Vol. 2, Academic Press, New York, 1971,167-202. De trachea wordt in een kamer waarvan de temperatuur wordt geregeld in gestrekte toestand gehouden. De bewegings-5 snelheid van een deeltje over het slijmvlies wordt bestudeerd en eveneens over een gebied van de trachea waarop ongeveer 0,1-0,2 ml van het preparaat was gesproeid.

Een voorbeeld van de resultaten vetkregen met preparaat A volgens de uitvinding is:

Snelheid van een deeltje over onbehandeld en met preparaat A behandeld slijmvlies van een trachea van een schaap.

10 ---

Tijd Proef 1 Proef 2 (minuten) 0 Besproeiing met 130 microliter van preparaat A van een gebied met een breedte van 1 cm en dat het deeltje ongeveer 12 minuten na de start zal overtrekken.

15 afgelegde afstand snelheid (mm/min) afgelegde afstand snelheid (mm/min) (mm) (mm) 20 5 38 7,6 50 10 7 52 7 70 10 91) 70 9 90 10 122» 83 4,3 110 6,7 153) 110 9 140 10 25 -—--- 1) nadering van het besproeide gebied.

2) overtrekken van het besproeide gebied.

3) verwijdering van het besproeide gebied.

30 Zoals hieruit blijkt treedt er slechts een geringe vermindering van de snelheid van het deeltje op indien dit over de zone trekt die met preparaat A is behandeld.

De slijm-ciliaire eigenschappen van de preparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens met in vivo proeven worden bestudeerd.

Een klinische proef werd uitgevoerd voor het meten van de neusdrainage volgens de methode van I.

35 Andersen en med., Am. Rev. Respir. Dis. 110, 301-305 (1974). Volgens een proef werd een korrel saccharine (middellijn 0,4-0,6 mm) op het neusslijmvlies van gezonde vrijwilligers, in het gebied van de middelste concha tegenover de bovenste nasolactrinale ductus waar de neusgaten het meest permeabel zijn, geplaatst. De tijd die verloopt voordat een vrijwilliger een zoete ervaring opdoet wondt geregistreerd als de mucociliaire transporttijd.

40 Ongeveer 0,13 ml van het nasaal farmaceutisch preparaat wordt in de neus gesproeid. De sacharine-korrel wordt 3 minuten later in de neus geplaatst. 7 Minuten later wordt aan de vrijwilligers elke 30 seconden gevraagd of een zoete gewaarwording optrad. De gemiddelde resultaten verkregen bij 12 vrijwilligers waren: 45 doorgangstijd5> (minuten) placebo4> 15,2 ±4,7 50 preparaat A 13,9 ± 2,6 4) NaCI 97oo waterige oplossing.

5) tijd tussen het sproeien en het waarnemen van zoetheid.

55 Preparaat A verkorte slechts in geringe mate en niet aanzienlijk de doorgangstijd. Het preparaat werd in het algemeen goed verdragen. Een gering, tijdelijk prikkelend gevoel in het neusslijmvlies werd door één vrijwilliger van de 12 placebo’s en twee vrijwilligers van de 12 behandeld met preparaat A waargenomen.

5 192325

Bij een andere inleidende proef werd de referentie-oplossing gebruikt.

De verkregen resultaten waren: doorgangstijd5) 5 (minuten) placebo4> 15,44 ±3,86 referentie 22,50 ±10,12 10 --------—- voor de betekenissen van 4) en 5) zie hierboven.

Er werd een ongewenste verlenging van 40-45% van de doorgangstijd waargenomen. Van de 10 proefpersonen ondervonden 4 irritatie. Van de 10 proefpersonen ondervonden 3 vasomotorische aandoeningen 15 (rhinorrhea en obstructie).

Bovendien bleek, dat zelfs indien het neusslijmvlies met een preparaat volgens de uitvinding in voldoende hoeveelheden om een therapeutisch effect te geven werd geprikkeld, de geabsorbeerde hoeveelheid cafeïne laag kan zijn. Zo werd bijvoorbeeld bij een dubbelblinde klinische proef een neusbesproeiing van preparaat A aan 10 gezonde vrijwilligers toegediend. Het equivalent van 2,6 mg cafeïne werd toege-20 diend. De hoeveelheid cafeïne die in het bloed werd aangetoond was volgens een voorlopige proef: oppervlak onder de kromme (nanogram/ml/uur) 22,29 ± 3,94

Cmax (nanogram/ml) 2,34 ± 0,52

De hoeveelheid cafeïne die in het lichaam werd aangetoond, was dus 10 tot 20 malen kleiner dan die welke bij het drinken van een kop koffie werd verwacht (die bijvoorbeeld 50-100 mg cafeïne bevat).

25 De doeltreffendheid van de preparaten volgens de uitvinding kan volgens gebruikelijke klinische therapeutische proeven worden vastgesteld. Zo is bijvoorbeeld met preparaat A een klinisch onderzoek bij patiënten die aan migraine lijden verricht.

Het onderzoek werd met preparaat A en een placebo op 9 patiënten volgens een dubbelblind, kruislings onderzoek verricht. Elke patiënt werd 1 maand met hetzij preparaat A, hetzij een placebo behandeld.

30 Men gebruikte sproei-inrichtingen, die waren ontworpen om een afgemeten dosis van 0,5 mg dihydroer-gotamine in de vorm van preparaat A of een gelijk volume van de placebo-oplossing toe te dienen. Bij het begin van de migraineaanval werd aan elke proefpersoon een afgemeten dosis in elk neusgat toegediend. Elke 30 minuten werd een verdere dosis toegediend indien de aanval aanhield, tot een maximum van 4 doses binnen 24 uren.

35 Zeven proefpersonen van de negen die met preparaat A waren behandeld ondervonden een gunstig effect bij de migraine-aanval. Bij de placebo ondervond slechts één patiënt een enigszins gunstig effect. Verdere gegevens die bij deze proef werden verkregen waren:

Behandeling 40 Preparaat A Placebo totaal aantal migraine-aanvallen 41 26 resultaten verlichting van de aanval 22 0 45 vermindering van de intensiteit van de aanval 5 6 geen effect 14 20

Deze resultaten laten een statisch significant gunstig effect van preparaat A op de migraine-aanval zien.

50 Bij globale beoordeling was de tolerantie van preparaat A bij 8 proefpersonen uitstekend en bij 1 patiënt aanvaardbaar.

Zoals hiervoor vermeld, zijn de preparaten volgens de uitvinding stabiel. Deze stabiliteit kan volgens standaard stress stabiliteitsproeven, waarbij de concentratie van het actieve middel wordt bepaald, worden gemeten. Een voorbeeld van de resultaten verkregen met preparaat A en de referentieoplossing wordt 55 hierna gegeven: ïezaza o

referentieoplossing preparaat A

temperatuur 35°C 44°C 50°C 35°C 44°C 50°C

5 weken concentratie % concentratie % 0 104 104 104 103 103 103 3 99 96 92 102 94 93 6 97,6 90,5 83,5 103 92 88 10 9 93 86 76 101 89 85

Zoals uit deze resultaten blijkt, is preparaat A over het geheel significant veel stabieler dan de referentieoplossing. Indien preparaat A wordt gevriesdroogd heeft het verkregen stabiliteit zelfs bij 50°C een uitstekende stabiliteit.

15 Volgens een andere stabiliteitsproef werd een zuigemeusversproeier bevestigd aan een fles gevuld met 10 ml preparaat A of de referentieoplossing, toegepast voor het verkrijgen van een neusversproeiing van 0. 13.ml, 11,21,31,61 en 91 dagen na het vullen. Na een versproeiing werd lucht in de kolf gezogen teneinde de versproeide oplossing te vervangen, waardoor de lucht ontleding kan veroorzaken.

Met preparaat A was de concentratie van dihydroergotamine na 91 dagen ongeveer 89% van de 20 oorspronkelijke waarde. Met de referentieoplossing was an 61 dagen de concentratie van het dihydroergota-mine 81% van de oorspronkelijke waarde en na 91 dagen 66% van de oorspronkelijke waarde. De stabiliteit van preparaat A is dus signifikant beter dan van de referentieoplossing.

Zoals hierin vermeld duiden alle percentages en gewichtsverhoudingen op gewichtsdelen, behalve percentages die betrekking hebben op vloeistoffen waar ze het gewicht per volume vloeistof aangeven.

25

Voorbeeld 1. Samenstelling bestanddelen per 1 ml per 10 liter 30 --- dihydroergotamine- mesylaat 0,004 g 40 g cafeïne 0,01 Og 100 g glucose 0,050 g 500 g 35 water 1 ml 10 1 2. Bereiding van het preparaat

Men verzadigde 9 liter water met kooldioxide. In het water loste men eerst 100 g cafeïne en daarna 40 g 40 dihydroergotamine.mesylaat op. Vervolgens loste men in de geroerde oplossing 500 g glucose op, zonder dat de verzadiging met kooldioxide werd beëindigd. Water werd tot 10 liter toegevoegd. In aanwezigheid van kooldioxide werd het mengsel door een filter (0,22 micron openingen) gefiltreerd.

3. Het vullen van ampullen 45 Onder kooldioxide werden ampullen met maximaal 1 ml oplossing gevuld, afgesloten en daarna in een autoclaaf 5 minuten bij 121 °C gesteriliseerd. De pH ligt bij 22°C bijvoorbeeld tussen 4,38 en 4,46.

4. Toepassing

De ampullen werden opengebroken en in een gebruikelijke toedieninrichting voor de neus gebracht. Deze 50 inrichting geeft voor elke dosis ongeveer 0,13 ml oplossing bevattende 0,5 mg dihydroergotamine af. Ter voorkoming of behandeling van migraine wordt de dosis 2 tot 4 malen daags via de neus toegediend.

Claims (8)

1. Een waterig, nasaal farmaceutisch preparaat dat dihydroergotamine bevat, met het kenmerk, dat het preparaat tevens cafeïne bevat, waarbij de gewichtsverhouding van dihydroergotamine tot cafeïne tussen 5 0,1:1 en 10:1 ligt en het cafeïne in een voldoende hoeveelheid aanwezig is om de ciliaire functie te verhogen.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het dihydroergotamine in de vorm van het mesylaat aanwezig is.

3. Preparaat volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat dit een niet-toxisch isotonise-10 rend middel bevat.

4. Preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding van cafeïne tot isotonise-rend middel tussen 1:0,5 en 1:10 ligt.

5. Preparaat volgens conclusie 3 of 4, met het kenmerk, dat het isotoniserende middel een suiker is.

6. Preparaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de suiker glucose is.

7. Preparaat volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat dit 0,4 (gew/gew)% dihydroergotamine mesylaat, 5 (gew/gew)% glucose en 1 (gew/gew)% cafeïne bevat.

7 192325

8. Sproeitoedieningsinrichting, bevattende een preparaat volgens één der voorgaande conclusies. Hierbij 1 blad tekening