NL1005650C2 - Werkwijze voor de bereiding van een tussenprodukt dat bruikbaar is in de synthese van gejodeerde contrastmedia. - Google Patents

Description

VO 1082

Titel: Werkwijze voor de bereiding van een tussenprodukt dat bruikbaar is in de synthese van gejodeerde contrastmedia

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een tussenprodukt dat bruikbaar is in de synthese van gejodeerde contrastmedia, en heeft meer in het bijzonder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van 5 de stof (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-(1-hydroxymethyl)ethyl]-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalamide (vanaf nu aangeduid als stof A).

De in het Britse octrooi nr. 1.472.050 (Savac AG) beschreven stof A is een tussenprodukt voor de synthese van 10 (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-(1-hydroxymethyl)ethyl]-5-(2-hydroxy propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalamide, een niet-ionogeen röntgencontrastmedium dat beter bekend staat onder zijn internationale soortnaam iopamidol.

Voorzover aan ons bekend is, volgt de industriële 15 synthese van stof A nog steeds het in het Britse octrooi nr. 1.472.050 beschreven syntheseschema en bestaat hij in het bijzonder uit de volgende stappen: 1. bereiding van 5-amino-2,4,β-trijood-isoftaalzuur door jodering van 5-amino-isoftaalzuur; 20 2. bereiding van 5-amino-2,4,6-trijood-isoftaloyl- dichloride; 3. reactie van 5-amino-2,4,6-trijood-isoftaloyldichloride met L-2-acetoxy-propionylchloride ter verkrijging van L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaloyl-25 dichloride (stof B); 4. reactie van stof B met 2-amino-l,3-propaandiol (serinol) in dimethylaceetamide en in aanwezigheid van een base ter verkrijging van stof A.

Er zijn alternatieve syhtheseroutes beschreven, 30 waaronder bijv. een omkering van de volgorde van stappen 3 en 4, nl. eerst een reactie van 5-amino-2,4,6-trijood-isoftaloyldichloride met serinol en daaropvolgend een 1005650 2 reactie van het verkregen N,N'-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl) ethyl]-5-amino-2,4,6-trijood-isoftaalaraide met L-2-acetoxy-propionylchloride ter verkrijging van stof A, maar voorzover wij weten werden deze niet industrieel toegepast.

5 De reactie van stap 4 is beschreven in voorbeeld la van het genoemde Britse octrooi.

Een dergelijke reactie wordt uitgevoerd door een oplossing van serinol in dimethylaceetamide (DMA) toe te voegen aan een oplossing van L-5-(2-acetoxy-propionyl-10 amino)-2,4,6-trijood-isoftaloyldichloride en tributylamine i n DMA.

De verhouding tussen L-5-(2-acetoxy-propionylamino}-2,4, 6-trijood-isoftaloyldichloride (stof B), serinol en de base (tributylamine) is, in equivalenten, 1 : 2,5 : 2.

15 De reactie wordt uitgevoerd bij 50°C en verschaft na enkele uren het gewenste produkt met een opbrengst van 92%.

Dezelfde reactie kan op analoge wijze met meer dan 4 equivalenten serinol worden uitgevoerd, zodat serinol ’ tevens als een base-acceptor van zoutzuur dienst doet in 20 plaats van tributylamine (internationale octrooiaanvrage : WO 92/14539 - Bracco S.p.A./Tecnofarmaci S.p.A.).

Zoals ook duidelijk blijkt uit de genoemde internationale octrooiaanvrage heeft het ruwe produkt, verkregen " uit de reactie tussen stof B en serinol in DMA als 25 oplosmiddel met of zonder de aanwezigheid van een andere base, zoals tributylamine, een zeer lage zuiverheid * aangezien het relevante hoeveelheden bevat van het hydro chloride van de gebruikte base (tributylamine of serinol hydrochloride) en bijprodukten van de reactie die lastig 30 zijn af te scheiden omdat ze qua struktuur zeer dicht bij stof A en iopamidol liggen.

Vrijwel hetzelfde verontreinigingenprofiel is aanwezig in het ruwe iopamidol, dat in het algemeen wordt verkregen door hydrolyse direkt uit ruwe stof A.

35 Het probleem van de zuiverheid van iopamidol, en van alle gejodeerde contrastmedia, is van buitengewoon belang 1005650 3 om de reden dat het produkt, juist vanwege zijn functie als diagnostisch medium, farmacologisch inert moet zijn. Bovendien moet de farmacologische inertie gerealiseerd worden voor de normaal toegepaste doses, nl. voor doses die zelfs 5 verscheidene grammen bedragen. Om deze redenen verlangt de Italiaanse Farmacopee (FU IX) dat iopamidol een gehalte aan verontreinigingen heeft van minder dan 0,25%.

De in de monografie over iopamidol (Farmacopee vol.

6, nr. 4, decoember 1994, blz. 343-345) beschreven veront-10 reinigingen zijn er zeven en één ervan wordt voorgesteld door N-[2-hydroxy-(1-hydroxymethyl)ethyl]-N'-dimethyl-5-(2-hydroxy-propionylamino)-2,4,6-trij ood-isoftaalamide (vanaf nu aangeduid als verontreiniging I), de aanwezigheid waarvan zeer waarschijnlijk te wijten is aan het vrijkomen 15 van dimethylamine uit DMA.

Het is duidelijk dat de vervanging van DMA door een ander oplosmiddel, waaruit geen dimethylamine vrijkomt, tot eliminatie van verontreiniging I zou moeten leiden.

Het op te lossen technische probleem wordt echter 20 niet door de enkele eliminatie van verontreiniging I door vervanging van DMA vertegenwoordigd, maar door het gebruik van een van DMA verschillend oplosmiddel waarmee tenminste het produkt kan worden verkregen met analoge opbrengsten, met een verbeterd verontreinigingenprofiel en zonder de 25 voming van andere verontreinigingen.

In dit opzicht bleken onze pogingen om als oplosmiddel dimethylformamide, methyleenchloride of dimethoxy-ethaan te gebruiken, geheel negatief te zijn. De reactie leverde in feite niet het gewenste produkt op of gaf dit 30 produkt met buitengewoon lage opbrengsten en gemengd met grote hoeveelheden bijprodukten.

Bevredigende resultaten in termen van opbrengsten en totale zuiverheid werden bereikt door als oplosmiddelen aceton of een lagere alkohol te gebruiken, zoals beschreven 35 in de Italiaanse octrooiaanvrage nr. MI92A002451 ten name van de onderhavige Aanvrager.

1005650 4

Niettemin/ hoewel een aanvaardbare zuiverheidsgraad werd gehaald, bevatte het verkregen iopamidol in plaats van verontreiniging I andere verontreinigingen.

We hebben nu verrassenderwijze gevonden dat door 5 vervanging van DMA door N-methylpyrrolidon (NMP) de vorming van verontreiniging I volledig geëlimineerd wordt, terwijl het profiel van de overige verontreinigingen vrijwel ongewijzigd blijft, met bijgevolg een significante toename van de totale zuiverheid van de resulterende stof A en van 10 iopamidol.

Onderwerp van de onderhavige uitvinding is derhalve een werkwijze voor de bereiding van (S)-N,N’-bis[2-hydroxy-(1-hydroxymethyl)ethyl]-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalamide door reactie tussen L-5-(2-acetoxy-15 propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaloyldichloride en 2- amino-1,3-propaandiol in een oplosmiddel en in aanwezigheid van een base, gekenmerkt doordat het oplosmiddel N-methylpyrrolidon is.

N-methylpyrrolidon is een normaal industrieel 20 gebruikt oplosmiddel.

Dankzij het gebruik van N-methylpyrrolidon is het mogelijk verscheidene voordelen te realiseren ten opzichte van het in de literatuur beschreven gebruik van DMA.

Vanuit praktisch oogpunt zijn de opbrengsten vrijwel 25 equivalent en de reactie kan ook bij kamertemperatuur worden uitgevoerd.

Verontreiniging I wordt niet gevormd en er wordt niet tegelijkertijd een nieuwe verontreiniging, als gevolg van het gebruik van N-methylpyrrolidon als oplosmiddel, in 30 stof A of in iopamidol gevormd.

Het is evident dat dit een significante verlaging van het totaal aan in iopamidol aanwezige verontreinigingen geeft, met een opmerkelijk industrieel voordeel.

De base, gebruikt in de onderwerp van de onderhavige 35 uitvinding uitmakende werkwijze, kan een organische base zijn, zoals een amine.

J 005650 5

Het amine wordt bij voorkeur toegepast in molaire overmaat ten opzichte van stof B, liever in een molaire verhouding van 2,1 tot 2,5 ten opzichte van stof B.

Voorbeelden van bruikbare aminen zijn tributylamine 5 en serinol, in overeenstemming met wat in de literatuur voor de reactie met DMA is gerapporteerd, of andere aminen die vanuit economisch en industrieel oogpunt voordeliger zijn, zoals triethylamine.

Wanneer als base triethylamine wordt toegepast, is 10 het geschikter om een door behandeling met acylchloriden gezuiverd triethylamine te gebruiken. De zuivering kan ook in situ worden uitgevoerd door in het reactiesysteem kleine hoeveelheden acylchloride toe te voegen volgens bekende methoden (Organic Solvents, III Ed., Riddick & Bunger, blz.

15 825-826).

Naast de genoemde voordelen biedt het gebruik van N-methylpyrrolidon als oplosmiddel in de reactie tussen L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaloyldi-chloride en 2-amino-l,3-propaandiol de mogelijkheid om ook 20 een anorganische base te gebruiken in plaats van het amine.

Laatstgenoemde karakteristieke aspect van de onderhavige uitvinding is van buitengewoon groot belang omdat de bruikbare base een vanuit industrieel oogpunt veel economischer en voordeliger base kan zijn, zoals bijv.

25 natriumcarbonaat.

Het is in feite duidelijk hoe het gebruik van een anorganische base, zoals natriumcarbonaat, een verder significant voordeel verschaft ten opzichte van bekende methoden.

30 Bij gebruik van een organische base als zoutzuur- acceptor blijft deze in feite in opmerkelijke hoeveelheden in het ruwe reactieprodukt aanwezig (in de vorm van het hydrochloride), en moet deze noodzakelijkerwijze worden geëlimineerd.

35 Wanneer de base serinol is, is niet alleen nodig dat deze uit het ruwe reactieprodukt of uit het iopamidol wordt 1005650 6 geëlimineerd als 'zijnde een verontreiniging, maar tevens dat hij wordt teruggewonnen, omdat hij een reagens met een hoge kostprijs is.

Een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze welke 5 onderwerp van de onderhavige uitvinding uitmaakt, is derhalve het gebruik van een anorganische base, zoals een alkalimetaalcarbonaat.

De anorganische base is bij voorkeur natriumcarbo-naat en wordt in het algemeen gebruikt in een geringe oveΓΙΟ maat ten opzichte van de equivalenten van L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaloyldichloride.

Zoals aangestipt is het gebruik van natriumcarbonaat vanuit industrieel oogpunt voordelig omdat het een reagens met een lage kostprijs is, dat niet hoeft te worden 15 teruggewonnen en tijdens de normale opwerking van het ruwe reactieprodukt zeer gemakkelijk kan worden verwijderd.

De latere hydrolyse en zuivering kunnen bij voorkeur worden uitgevoerd volgens de in het Britse octrooi nr. 2.287.024 van de onderhavige Aanvrager beschreven methode. 20 Bovendien wordt het verontreinigingenprofiel, ook wanneer anorganische basen in de onderwerp van de onderhavige uitvinding uitmakende werkwijze worden gebruikt, niet gemodificeerd en behoudt iopamidol de hoge ; zuiverheidsgraad die karakteristiek is voor het gebruik van 25 N-methylpyrrolidon als oplosmiddel volgens wat hierboven is gerapporteerd.

De mogelijkheid om de aminen door anorganische basen te vervangen is nog verrassender omdat, bij gebruik van DMA als oplosmiddel, de reactie tussen L-5-(2-acetoxy-propio-30 nylamino)-2,4,6-trijood-isoftaloyldichloride en serinol in aanwezigheid van natriumcarbonaat stof A oplevert met een onaanvaardbaar verontreinigingenprofiel vanwege het hoge gehalte aan verontreinigingen.

Een praktische uitvoeringsvorm van de werkwijze die 35 onderwerp van de onderhavige uitvinding uitmaakt, is de volgende.

1 005650 7

Stof B wordt toegevoegd aan een oplossing van gezuiverd triethylaraine en serinol in N-methylpyrrolidon, waarbij het mengsel gedurende enkele uren op kamertemperatuur wordt gehouden.

5 Na afkoeling van het reactiemengsel en verdunning met water wordt de oplossing direkt door een reeks kolommen geleid die resp. gevuld zijn met een sterke kationogene hars, met een zwakke anionogene hars, een sterke anionogene hars en een verdere zwakke anionogene hars, om stof A te 10 ontzouten en te hydrolyseren en de bijprodukten van de hydrolysereactie uit ruw iopamidol te verwijderen.

Het aldus verkregen iopamidol van hoge zuiverheid wordt vervolgens gekristalliseerd, bij voorkeur uit sec. butanol.

15 Een praktische voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze die onderwerp van de onderhavige uitvinding uitmaakt, is de volgende.

Stof B en natriumcarbonaat worden aan een oplossing van serinol in N-methylpyrrolidon toegevoegd, waarna het 20 reactiemengsel gedurende enkele uren op kamertemperatuur wordt gehouden.

Na verdunning met water en afkoeling van het reactiemengsel wordt de oplossing aangezuurd, ontgast en door een reeks kolommen geleid die resp. gevuld zijn met 25 een sterke kationogene hars, met een zwakke anionogene hars, een sterke anionogene hars en verder met een zwakke anionogene hars, om stof A te ontzouten en te hydrolyseren en om de bijprodukten van de hydrolysereactie uit ruw iopamidol te verwijderen.

30 Het aldus verkregen iopamidol van hoge zuiverheid wordt vervolgens gekristalliseerd, bij voorkeur uit sec. butanol.

Om de onderhavige uitvinding beter toe te lichten worden nu de volgende voorbeelden gegeven.

35 1005650 8

Voorbeeld 1

Bereiding van stof A met N-methylpyrrolidon en serinol N-methylpyrrolidon (34 g) en serinol (12,4 g; 136,2 mmol) werden in een met een mechanische roerder 5 uitgeruste 250 ml rondbodemkolf gebracht en onder stikstof gehouden.

De oplossing werd met een ijs-en-water bad op 7°C gekoeld en in de loop van 60 minuten werd in porties L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaloyl-10 dichloride (22,2 g; 31,2 mmol) toegevoegd, waarbij de temperatuur tussen 8 en 12°C werd gehouden.

Het reactiemengsel werd daarna 16 uur onder roeren op 25°C gehouden, gekoeld tot 8-10°C en vervolgens werd water (68 g) toegevoegd in ongeveer 30 minuten, waarbij de 15 temperatuur beneden 15°C werd gehouden.

De oplossing werd op celiet gefiltreerd om eventuele onoplosbare deeltjes te verwijderen en het filter werd met water (10 g) gewassen.

De verkregen oplossing werd door een met IMAC HP111E 20 (55 ml) gevulde kolom gevoerd.

Het eluaat werd op een met IMAC HP661 (90 ml) gevulde kolom geadsorbeerd.

Het eluaat werd op een met IMAC HP551 (180 ml) gevulde kolom geadsorbeerd.

25 De toevoeging van water door de drie kolommen werd voortgezet totdat alle N-methylpyrrolidon uit de bodem van de met IMAC HP551 gevulde kolom was geëlueerd. Teneinde de hydrolyse van stof A tot iopamidol te voltooien werd 1 uur lang water van 35°C door de IMAC HP551 kolom gevoerd.

30 De waterdoorstroming werd, na voor 1 uur te zijn onderbroken, nog een uur op 35°C en 10 minuten bij 20°C voortgezet.

Vervolgens werd 5% azijnzuur toegevoegd (203 g).

Het eluaat werd door een kolom gevoerd die IMAC 35 HP661 (90 ml) bevatte.

1005650 9

Na afloop van de azijnzuurtoevoeging werd de toevoer van water gecontinueerd, waarbij iopamidol bevattende fracties werden verzameld die tesamen werden verzameld en onder verlaagde druk (20 mmHg, 70°C bad) werden 5 geconcentreerd.

Het residu werd uit sec. butanol (90 g) gekristalliseerd wat, na drogen onder verlaagde druk bij 50°C, zuiver iopamidol (20 g) opleverde, dat vrij van sporen van verontreiniging I bleek te zijn volgens HPLC analyse.

10 Het totaal der verontreinigingen was < 0,25% (HPLC).

Voorbeeld 2

Bereiding van stof A met N-methylpyrrolidon en triethyl-amine 15 Gezuiverd triethylamine (15,7 g; 155,3 mmol) werd in een met mechanische roerder uitgeruste 500 ml rondbodemkolf gebracht en onder stikstof gehouden.

Het mengsel werd 2 uur bij 25°C geroerd en N-methyl-pyrrolidon (80 g) en serinol (14,2 g; 156,1 mmol) werden 20 toegevoegd.

De oplossing werd met een ijs-en-water bad op 7°C gekoeld en in de loop van 60 minuten werd in porties L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaloyl-dichloride (50 g; 70,4 mmol) toegevoegd, waarbij de 25 temperatuur tussen 8 en 12°C werd gehouden.

Het reactiemengsel werd daarna 16 uur onder roeren op 25°C gehouden, gekoeld tot 8-10°C en vervolgens werd water (186 g) toegevoegd in ongeveer 30 minuten, waarbij de temperatuur beneden 15°C werd gehouden.

30 De oplossing werd op celiet gefiltreerd om eventuele onoplosbare deeltjes te verwijderen en het filter werd met water (20 g) gewassen.

De verkregen oplossing werd door een met IMAC HP111E (110 ml) gevulde kolom gevoerd, 35 Het eluaat werd op een met IMAC HP661 (180 ml) gevulde kolom geadsorbeerd.

1005650 10

Het eluaat werd op een met IMAC HP551 (360 ml) gevulde kolom geadsorbeerd.

De toevoeging van water door de drie kolommen werd voortgezet totdat alle N-methylpyrrolidon uit de bodem van 5 de met IMAC HP551 gevulde kolom was geëlueerd. Teneinde de hydrolyse van stof A tot iopamidol te voltooien werd 1 uur lang water van 35°C door de IMAC HP551 kolom gevoerd.

De waterdoorstroming werd, na voor 1 uur te zijn onderbroken, nog een uur op 35°C en 10 minuten bij 20°C 10 voortgezet.

Vervolgens werd 5% azijnzuur toegevoegd (465 g).

Het eluaat werd door een kolom gevoerd die IMAC i HP661 (180 ml) bevatte.

Na afloop van de azijnzuurtoevoeging werd de toevoer 15 van water gecontinueerd, waarbij iopamidol bevattende fracties werden verzameld die tesamen werden verzameld en onder verlaagde druk (20 mmHg, 70°C bad) werden geconcentreerd.

Het residu werd uit sec. butanol (190 g) gekristal-20 liseerd wat, na drogen onder verlaagde druk bij 50°C, zuiver iopamidol (44,8 g) opleverde, dat vrij van sporen van verontreiniging I bleek te zijn volgens HPLC analyse.

Het totaal der verontreinigingen was < 0,25% (HPLC).

25 Voorbeeld 3

Bereiding van stof A met N-methylpyrrolidon en natrium-carbonaat N-methylpyrrolidon (40 g), serinol (7,1 g; 78,1 mmol)en natriumcarbonaat (5,6 g; 52,8 mmol) werden in 30 een met mechanische roerder uitgeruste 250 ml rondbodemkolf gebracht en onder stikstof gehouden.

De oplossing werd met een ijs-en-water bad op 7°C gekoeld en in de loop van 60 minuten werd in porties L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaloyl-35 dichloride (25 g; 35,2 mmol) toegevoegd, waarbij de temperatuur tussen 8 en 12°C werd gehouden.

1005650 11

Het reactiëmengsel werd daarna 16 uur onder roeren op 25°C gehouden, gekoeld tot 8-10°C en vervolgens werd water (93 g) toegevoegd in ongeveer 30 minuten, waarbij de temperatuur beneden 15°C werd gehouden.

5 Zoutzuur IN werd toegevoegd om de pH op een waarde tussen 5 en 5,5 te brengen en de oplossing werd 30 minuten onder verlaagde druk (30 mmHg) geroerd.

De oplossing werd op celiet gefiltreerd om eventuele onoplosbare deeltjes te verwijderen en het filter werd met 10 water (10 g) gewassen.

De verkregen oplossing werd door een met IMAC HP111E (55 ml) gevulde kolom gevoerd.

Het eluaat werd op een met IMAC HP661 (90 ml) gevulde kolom geadsorbeerd.

15 Het eluaat werd op een met IMAC HP551 (180 ml) gevulde kolom geadsorbeerd.

De toevoeging van water door de drie kolommen werd voortgezet totdat alle N-methylpyrrolidon uit de bodem van de met IMAC HP551 gevulde kolom was geëlueerd. Teneinde de 20 hydrolyse van stof A tot iopamidol te voltooien werd 1 uur lang water van 35°C door de IMAC HP551 kolom gevoerd.

De waterdoorstroming werd, na voor 1 uur te zijn onderbroken, nog een uur op 35°C en 10 minuten bij 20°C voortgezet.

25 Vervolgens werd 5% azijnzuur toegevoegd (235 g).

Het eluaat werd door een kolom gevoerd die IMAC HP661 (90 ml) bevatte.

Na afloop van de azijnzuurtoevoeging werd de toevoer van water gecontinueerd, waarbij iopamidol bevattende 30 "fracties werden verzameld die tesamen werden verzameld en onder verlaagde druk (20 mmHg, 70°C bad) werden geconcentreerd.

Het residu werd uit sec. butanol (95 g) gekristalliseerd wat, na drogen onder verlaagde druk bij 50°C, zuiver 35 iopamidol (22,1 g) opleverde, dat vrij van sporen van verontreiniging I bleek te zijn volgens HPLC analyse.

1005650 12

Het totaal der verontreinigingen was < 0,25% (HPLC).

Voorbeeld 4

Bereiding van stof A met N-methylpyrrolidon en triethyl-5 amine

Gezuiverd triethylamine (8,3 g; 82,2 mmol) werd in een met mechanische roerder uitgeruste 250 ml reactor gebracht en onder stikstof gehouden.

Het mengsel werd 2 uur bij 25°C geroerd en N-methyl-10 pyrrolidon (40 g) en serinol (7,2 g; 79,1 mmol) werden toegevoegd.

In de loop van 60 minuten werd in porties L-5-(2-. acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaloyldichloride (25 g; 35,2 mmol) toegevoegd, waarbij de temperatuur met 15 behulp van een watermantel tussen 25 en 30°C werd gehouden.

Het reactiemengsel werd daarna 5 uur onder roeren op 50°C gehouden, gekoeld tot 8-10°C en vervolgens werd water (93 g) toegevoegd in ongeveer 30 minuten, waarbij de - temperatuur beneden 15°C werd gehouden.

20 De oplossing werd op celiet gefiltreerd om eventuele onoplosbare deeltjes te verwijderen en het filter werd met water (10 g) gewassen.

De verkregen oplossing werd door een met IMAC HP111E = (55 ml) gevulde kolom gevoerd.

25 Het eluaat werd op een met IMAC HP661 (90 ml) gevulde kolom geadsorbeerd.

Het eluaat werd op een met IMAC HP551 (180 ml) gevulde kolom geadsorbeerd.

De toevoeging van water door de drie kolommen werd 30 voortgezet totdat alle N-methylpyrrolidon uit de bodem van de met IMAC HP551 gevulde kolom was geëlueerd. Teneinde de hydrolyse van stof A tot iopamidol te voltooien werd 1 uur lang water van 35°C door de IMAC HP551 kolom gevoerd.

De waterdoorstroming werd, na voor 1 uur te zijn 35 onderbroken, nog een uur op 35°C en 10 minuten bij 20°C voortgezet.

1005650 13

Vervolgens werd 5% azijnzuur toegevoegd (235 g).

Het eluaat werd door een kolom gevoerd die IMAC HP661 (90 ml) bevatte.

Na afloop van de azijnzuurtoevoeging werd de toevoer 5 van water gecontinueerd, waarbij iopamidol bevattende fracties werden verzameld die tesamen werden verzameld en onder verlaagde druk (20 mmHg, 70°C bad) werden geconcentreerd.

Het residu werd uit sec. butanol (95 g) gekristalli-10 seerd wat, na drogen onder verlaagde druk bij 50°C, zuiver iopamidol (22 g) opleverde, dat vrij van sporen van verontreiniging I bleek te zijn volgens HPLC analyse.

Het totaal der verontreinigingen was < 0,25% (HPLC).

15 Voorbeeld 5

Bereiding van stof A met N-methylpyrrolidon en natrium-carbonaat N-methylpyrrolidon (40 g), serinol (7,2 g; 79,1 iranol)en natriumcarbonaat (5,6 g; 52,8 mmol) werden in 20 een met mechanische roerder uitgeruste 250 ml reactor gebracht en onder stikstof gehouden.

In de loop van 60 minuten werd in porties L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaloyldichloride (25 g; 35,2 mmol) toegevoegd, waarbij de temperatuur met 25 behulp van een watermantel tussen 25 en 30°C werd gehouden.

Het reactiemengsel werd daarna 5 uur onder roeren op 50°C gehouden, gekoeld tot 8-10°C en vervolgens werd water (93 g) toegevoegd in ongeveer 30 minuten, waarbij de temperatuur beneden 15°C werd gehouden.

30 Zoutzuur IN werd toegevoegd om de pH op een waarde tussen 5 en 5,5 te brengen en de oplossing werd 30 minuten onder verlaagde druk (30 mmHg) geroerd.

De oplossing werd op celiet gefiltreerd om eventuele onoplosbare deeltjes te verwijderen en het filter werd met 35 water (10 g) gewassen.

1005650 14

De verkregen oplossing werd door een met IMAC HP111E (55 ml) gevulde kolom gevoerd.

Het eluaat werd op een met IMAC HP661 (90 ml) gevulde kolom geadsorbeerd.

5 Het eluaat werd op een met IMAC HP551 (180 ml) gevulde kolom geadsorbeerd.

De toevoeging van water door de drie kolommen werd voortgezet totdat alle N-methylpyrrolidon uit de bodem van de met IMAC HP551 gevulde kolom was geëlueerd. Teneinde de 10 hydrolyse van stof A tot iopamidol te voltooien werd 1 uur lang water van 35°C door de IMAC HP551 kolom gevoerd.

De waterdoorstroming werd, na voor 1 uur te zijn onderbroken, nog een uur op 35°C en 10 minuten bij 20°C voortgezet.

15 Vervolgens werd 5% azijnzuur toegevoegd (235 g).

Het eluaat werd door een kolom gevoerd die IMAC HP661 (90 ml) bevatte.

Na afloop van de azijnzuurtoevoeging werd de toevoer van water gecontinueerd, waarbij iopamidol bevattende 20 fracties werden verzameld die tesamen werden verzameld en onder verlaagde druk (20 mmHg, 70°C bad) werden geconcentreerd.

Het residu werd uit sec. butanol (95 g) gekristalliseerd wat, na drogen onder verlaagde druk bij 50°C, zuiver 25 iopamidol (22,1 g) opleverde, dat vrij van sporen van , verontreiniging I bleek te zijn volgens HPLC analyse.

Het totaal der verontreinigingen was < 0,25% (HPLC).

Vergelijkingsvoorbeeld 6 30 Bereiding van stof A met dimethylformamide en serinol

Dimethylformamide (40 g) en serinol (14 g; 154 mmol) werden in een met een mechanische roerder uitgeruste 250 ml rondbodemkolf gebracht en onder stikstof gehouden.

De oplossing werd met een ijs-en-water bad op 7°C ; 35 gekoeld en in de loop van 60 minuten werd in porties L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaloyl- 1005650 15 dichloride (25 g;' 35,2 mmol) toegevoegd, waarbij de temperatuur tussen 8 en 12°C werd gehouden.

Het reactiemengsel werd daarna 16 uur bij 25°C geroerd, op 8-10°C gekoeld en vervolgens werd in ongeveer 5 30 minuten water (93 g) toegevoegd, waarbij de temperatuur beneden 15°C werd gehouden.

De oplossing werd volgens de in de voorgaande voorbeelden 1-5 beschreven procedure behandeld.

Het verkregen residu werd uit sec. butanol 10 gekristalliseerd wat, na drogen bij 50°C onder verlaagde druk, iopamidol (22 g) opleverde dat verontreiniging I bleek te bevatten in een grotere hoeveelheid dan 0,5% (HPLC analyse).

15 Vergelijkingsvoorbeeld 7

Bereiding van stof A met dimethylacetamide en triethylamine

Gezuiverd triethylamine (6,8 g; 67,2 mmol), dimethylacetamide (32 g) en serinol (6,2 g; 68,1 mmol) werden in een met een mechanische roerder uitgeruste 250 ml 20 rondbodemkolf gebracht en onder stikstof op 25°C gehouden.

De oplossing werd met een ijs-en-water bad op 7°C gekoeld en in de loop van 60 minuten werd in porties L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaloyl-dichloride (20 g; 28,1 mmol) toegevoegd, waarbij de 25 temperatuur tussen 8 en 12°C werd gehouden.

Het reactiemengsel werd daarna 16 uur bij 25°C geroerd, op 8-10°C gekoeld en vervolgens werd in ongeveer 30 minuten water (74,4 g) toegevoegd, waarbij de temperatuur beneden 15°C werd gehouden.

30 De oplossing werd volgens de in de voorgaande voorbeelden 1-5 beschreven procedure behandeld.

Het residu werd uit sec, butanol gekristalliseerd wat, na drogen bij 50°C onder verlaagde druk, iopamidol (17,8 g) opleverde dat 0,08% van verontreiniging I bleek te 35 bevatten volgens HPLC analyse.

1 005650

Claims (7)

1. Werkwijze voor het bereiden van (S)-N,N'-bis [2-hydroxy-(1-hydroxymethyl)ethyl]-5-(2-acetoxy-propionyl-amino)-2,4,β-trijood-isoftaalamide door reactie tussen L-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaloyl- 5 dichloride en 2-amino-l,3-propaandiol in een oplosmiddel en in aanwezigheid van een base, met het kenmerk, dat het oplosmiddel N-methylpyrrolidon is.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarin de base een amine is.

3. Werkwijze volgens conclusie 2, waarin het amine wordt gekozen uit tributylamine, serinol en triethylamine.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, waarin het amine ) triethylamine is.

- 5. Werkwijze volgens conclusie 1, waarin de base een ) 15 alkalimetaalcarbonaat is.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, waarin de base natriumcarbonaat is.

7. Werkwijze voor het bereiden van (S)-N,N'-bis [2-hydroxy-(1-hydroxymethyl)ethyl]-5-(2-hydroxypropionyl- 20 amino)-2,4,6-trijood-isoftaalamide, omvattende de bereiding : van (S)-N,N'-bis[2-hydroxy-(1-hydroxymethyl)ethyl]-5-(2- acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijood-isoftaalamide met de werkwijze volgens conclusie 1. 1005650