MXPA99007644A - Sistema de parche percutaneo o topico con matrizde poliacrilato de propiedades fisicas mejoradas - Google Patents

Abstract

Un sistema de parche percutáneo o tópico con una capa posterior, una matriz autoadherible y que contiene un ingrediente activo a base de poliacrilato reticulable como polímero base y una lamina de protección separable que se caracteriza por una matriz de por lo menos dos capas, con un grado de reticulación de la capa orientada hacia la piel adecuado para lograr una adherencia suficiente a la piel y menor que el grado de reticulación de la capa o las capas superiores.

Description

SISTEMA DE PARCHE PERCUTANEO O TÓPICO CON MATRIZ DE POLIACRILATO DE PROPIEDADES FÍSICAS MEJORADAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un sistema de parche percutáneo o tópico con una capa posterior, una matriz autoadhesiva, que contiene ingrediente activo a base de poliacrilato reticulado como polímero de base y una lamina protectora separable . Los sistemas terapéuticos percutáneos (TTS) se han ido ganando entre tanto un lugar seguro en la terapia de algunas enfermedades debido a las ventajas particulares de estas dosis de administración para determinados ingredientes activos. Los parches que se encuentran en el mercado se distinguen entre si en cuanto a su estructuras técnica y los principios activos, auxiliares y polímeros utilizados. En cuanto a la estructura técnica, son esencialmente dos sistemas de parche los que dominan en la actualidad el mercado, los llamados sistemas de deposito y los sistemas de matriz . Los sistemas de deposito suelen estar constituidos por una bolsa rellena de un preparado liquido del principio activo. Una de las caras de la bolsa esta constituida por una membrana permeable por lo menos al principio activo y suele estar provista además de un adhesivo adecuado. En el caso de los sistemas de matriz, el ingrediente REF.: 31096 activo se incorpora en una formulación polimerica (matriz) que es de preferencia también autoadherible . Por este motivo, los sistemas de matriz están constituidos en el caso mas sencillo por una lamina flexible o textura textil que forma la cara posterior del parche, una o varias capas - matriz, de preferencia autoadheribles, que contienen ingrediente activo y una capa de protección, que se quita antes de utilizar. Los sistemas de matriz constituyen en cierto modo la segunda generación de los sistemas percutáneos y se suelen preferir en los nuevos desarrollos. Ofrecen, frente a los sistemas de deposito, la ventaja de una mayor comodidad para el usuario y una mayor seguridad inherente, ya que no es de temer una descarga de la dosis por salirse del deposito. Estos sistemas de matriz se utilizan también como sistemas tópicos, en los cuales el principio activo desarrolla de preferencia la disponibilidad sistémica. La clase de polímeros preferidos para la formulación de la matriz son los adhesivos a base de poliacrilato, ya que disponen de una buena capacidad de adherencia sobre la piel, son hipoalergénicos y se encuentran disponibles en diversas realizaciones, con propiedades físicas y químicas diferentes. El desarrollo de sistemas de matriz autoadheribles se ve dificultado por el hecho de que en el adhesivo se tienen que incorporar tanto el ingrediente activo como todas las demás substancias auxiliares, como por ejemplo mejoradores de penetración, y debido a ello, muchas veces se deterioran las propiedades del adhesivo. En particular, resulta afecta la cohesión del adhesivo, lo cual se traduce en caso de almacenamiento, en la denominada fluidez en frío, que hace que al quitar el parche de la piel quedan restos de adhesivos en el lugar de aplicación. Se denomina fluidez en frío al hecho de que la matriz adhesiva entre la capa posterior y la capa de protección empieza, en caso de almacenamiento, a fluir como si se tratara de un liquido muy viscoso y en definitiva el adhesivo ya no esta recubierto completamente por la capa posterior. Debido a ello, el parche puede, por ejemplo, pegarse con el empaque primario, que suele estar constituido por una bolsa de laminado para empaques, sellada en caliente y por lo tanto volverse inutilizable. Estos problemas resultan particularmente evidentes cuando la concentración de ingrediente activo y/o substancias auxiliares suavizantes disueltas en el adhesivo es superior al 10% en peso y el peso total de la matriz excede los 50 g/m2. Para suprimir esta fluidez en frío den los adhesivos a base de poliacrilatos, se ha provisto en la solicitud de patente WO 86/00814 reticular el polímero de forma que el efecto plastificante del ingrediente quede compensado por la reticulación. No obstante hay que tener en cuenta que la adhesividad del parche, en caso de una reticulación demasiado fuerte, disminuye tanto que la adherencia sobre la piel resulta insuficiente . La fabricación de un parche que se adhiere bien, con una fluidez en frío aceptable, sigue siendo por lo tanto problemática. Lo mismo se aplica a la solución propuesta en la patente DE 40 20 144, que consiste en añadir a la matriz un polímero formado de película no adhesivo. La solución del problema, que consiste en mejorar la cohesión de la matriz sin reducir la fuerza adhesiva sobre la piel consiste, como se ha podido comprobar sorprendentemente, en hacer que la matriz este constituida por lo menos por dos capas, que presentan en particular la misma composición polimerica y la misma concentración de ingredientes disueltos, donde la(s) capa(s) no orientada (a) hacia la piel poseen un grado suficiente de reticulación para evitar la fluidez en frío, y la capa orientada hacia ala piel presenta un grado de reticulación que garantiza una adherencia suficiente a la piel . En virtud de los anterior, el sistema de parches de acuerdo con la invención, del tipo antes mencionado, se caracteriza esencialmente por una matriz de por lo menos dos capas, con un grado de reticulación de la capa orientada hacia la piel adecuado para lograr una adherencia suficiente a la piel y menor que el grado de reticulación de la o las capas superpuestas.

El peso de recubrimiento de la capa en contacto con la piel oscila de preferencia entre 10 y 30 g/m2. Con un espesor tal, la fluidez en frío de la capa es muy reducida, y se puede despreciar, mientras que el grado de reticulación permite una excelente adherencia a la piel . En las reivindicaciones de la patente así como en la descripción adjunta se pueden ver otras peculiaridades de la invención. La reticulación de las capas de la matriz en proporción diferente puede realizarse de la forma conocida, por ejemplo añadiendo quelatos metálicos, como por ejemplo acetil-acetonato de aluminio o acetil acetonato de titanio, por medio de reticulación química con reactivos como por ejemplo melamina, reticulación mediante haz de electrones o radiación con luz UV, en el caso de adhesivos con grupos funcionales correspondientes adecuados para ello. Resulta de particular utilidad para la invención el hecho de que le grado de reticulación no incide prácticamente en dos parámetros importantes y decisivos para el funcionamiento del TTS. Se trata de a) la solubilidad de saturación de todas las substancias bajo peso molecular y por consiguiente también del ingrediente activo y b) el coeficiente de difusión de substancia de bajo peso molecular con lo cual se puede mejorar considerablemente la elaboración concreta de un sistema de parche especial . La solubilidad de saturación y por consiguiente la actividad termodinámica del ingrediente activo a una concentración dada, no se ve afectada debido a que por lo general solo participa en la reacción de reticulación una parte muy pequeña de los grupos funcionales de polímero, necesarios para la reticulación. Por consiguiente se mantiene la contribución de los grupos funcionales a la polaridad del polímero y por consiguiente también a su poder disolvente. El coeficiente de difusión de compuestos de bajo peso molecular no se ve afectado en gran medida por el grado de reticulación, ya que para la difusión solo resulta importante la microviscosidad del polímero en el entorno inmediato del compuesto que se difunde. Esta microviscosidad, sin embargo, casi o se ve afectada, en todos los grados de reticulación prácticamente necesarios, debido a la gran longitud de las moléculas de polímero. Por consiguiente, si se ha encontrado una formulación de matriz basada en un poliacrilato autoadhesivo apto para la reticulación, que permite, suministrar a través de la piel una cantidad de principio activo suficiente para la aplicación practica, entonces se puede prever, sin mas una estructura según la invención de esta matriz, de varias capas, con grados diferentes de reticulación, optimizando el espesor, la cohesión y el poder adhesivo, sin que esto influya en la capacidad de penetración del sistema. Esto supone simplificar de forma importante el desarrollo de los sistemas de matriz . Se trata de una simplificación, ya que muchas veces los problemas con el poder adhesivo y la cohesión solo se manifiestan cuando se han realizado ya unos primeros ensayos clínicos y los estudios de estabilidad. La reformulación de la composición de la matriz en esta etapa suponía hasta entonces que los resultados de los ensayos clínicos y los estudios de estabilidad fueran cuestionados. Una optimización de la matriz, en el sentido de la presente invención, significa que los resultados de los ensayos clínicos se pueden aceptar plenamente y no se tiene que esperar ningún riesgo adicional de estabilidad. Esto se ve claramente en la comparación presentada en la tabla de los datos de penetración de un parche según la invención con una matriz de dos capas y un parche convencional . A continuación se dan ejemplos para explicar la invenció . Ejemplo 1: Parche con escopolamina como ingrediente activo. 12.5 g de alcohol oiléico y 12.5 g de escopolamina se agregan a 100 g de una solución de adhesivo a base de metacrilato (Durotak 326-1753) con un contenido de substancia solida de 50% y se homogeniza la solución con agitación. A 80 g de esta solución, se agregan 13.6 g de una solución al 4% de acetil-acetonato de aluminio en etilacetato y se homogeniza la solución por agitación. La solución resultante es la masa adhesiva A. 0.85 g de la solución al 4% de acetil-acetonato de aluminio en etilacetato se agregan a 20 g de la solución adhesiva que contiene el ingrediente activo y se homogenizan también las soluciones por agitación. La solución resultante es la masa adhesiva B, con baja concentración de quelatos metálicos. La masa adhesiva A se aplica con una espátula sobre una lamina de poliéster siliconizada, de forma que después de retirar los disolventes, se obtenga un peso de recubrimiento de 80 g/m2. La masa seca se recubre con una lamina de poliéster de 25 µm de espesor. La masa adhesiva B se aplica con una espátula sobre una lamina de poliéster siliconizada de forma que después de retirar los disolventes se obtenga un peso de recubrimiento de 20 g/m2. La masa seca se recubre con la lamina seca antes descrita, después retirar la lamina siliconizada. Se podrán recortar ahora los parches terminados, as partir del laminado así fabricado de 4 capas, constituido por la lamina de poliéster de 25 µm de espesor, dos capas de matriz con reticulación diferente y una lamina de poliéster siliconizada. El parche así obtenido se sometió a un estudio de penetración utilizando una membrana de silicona de 0.127 mm de espesor como membrana modelo para la piel humana, con el fin de mostrar que un sistema de matriz de dos capas con grado de reticulación diferente en el sentido de la presente invención, prácticamente no se distingue de un sistema de matriz convencional de una capa (solamente a base de masa adhesiva A en 100 g/m2 de espesor) en lo que concierne a la tasa de penetración del principio activo incorporado. Se eligió la membrana artificial en lugar de la piel debido a que la variabilidad de los preparados de piel humana hace difícil mostrar pequeñas diferencias entre formulaciones de parche diferentes. Por lo demás, el ensayo se realizo con las celdas de difusión Franz, conocidas por el tencico y descritas en la literatura. Los resultados de este ensayo se reflejan en la siguiente tabla. En ambos sistemas, la cantidad de principio activo incorporado y la concentración de principio activo eran iguales. En el sistema de dos capas según la invención, se ha mejorado sin embargo de forma importante el poder adhesivo y por consiguiente el poder adhesivo sobre la piel.

Ejemplo 2: Plástico con ácido tiaprofénco como ingrediente activo 6g de ácido oléico y I5g de ácido triaprofénico se agregan a 100 g de una solución de adhesivo a base de poliacrilato (Durotak 326-1051) con un contenido de solidos del 50%, y se agita mecánicamente la solución hasta que se disuelve todo el ácido tiaprofénico. A 80 g de esta solución se agregan 15 g de una solución al 4% de acetil-acetonato de aluminio en acetato de etilo y se homogeniza la solución con agitación. La solución resultante es la masa adhesiva A. Se agregan 2 g de la solución al 4% de acetil- acetonato de aluminio en acetato de etilo a 20 g de la solución de adhesivo que contiene ingrediente activo y se homogeniza también la solución con agitación. La solución resultante es la masa adhesiva B. La masa adhesiva A se aplica con una espátula sobre una lamina de poliéster siliconizada, de forma que se obtiene después de retirar los disolventes, un peso de recubrimiento de 100 g/m2. La masa seca se recubre con un tejido de viscosa que presenta elasticidad transversal . La masa de adhesivo B se aplica con una espátula sobre una lamina de poliéster siliconizada de forma que después de retirar los disolventes se obtiene un peso de recubrimiento de 25 g/m2. La masa seca se recubre con la lamina seca descrita anteriormente, después de quitar la lamina siliconizada. Ahora pueden recortarse los parches terminados, a partir del laminado así fabricado, constituido por el tejido de viscosa, dos capas de matriz de reticulación diferente y una lamina de poliéster siliconizada.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES 1.- Sistema de parche percutáneo o tópico con una capa posterior, una matriz autoadherible que contiene un ingrediente activo a base de poliacrilato reticulable como polímero base y una lamina de protección separable, caracterizado porque presenta cuando menos una matriz de dos capas con un grado de reticulación de la capa orientada hacia la piel, siendo la capa relativamente delgada, en particular con un espesor de 10-30 g/m2, que es apropiada para la adhesión adecuada a la piel y es menor que el grado de reticulación de la capa o las capas superiores a estas, lo que determina su resistencia a la plastodeformación.
2. 2.- Sistema de parche de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por una reticulación por medio de cantidades apropiadas de quelato metálico en polímeros de acrilato que contienen grupos hidroxilo y/o carboxilo.
3. 3.- Sistema de parche de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por una reticulación por medio de un compuesto de acetilacetonato de titanio o acetilacetonato de aluminio.
4. 4.- Sistema de parche de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por una reticulación por medio de la acción de un haz de electrones o radiación UV.
5. 5. - Sistema de parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las capas de matriz individuales tienen la misma composición copolimérica y la misma concentración de ingredientes disueltos.
6. 6. - Sistema de parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por un peso de recubrimiento total de la matriz de cuando menos 50 g/m2.