MXPA99004321A - Compuestos de carbapenem triciclicos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) , a las sales y a losésteres lábiles metabólicamente del mismo, en donde R representa un 1 grupo arilo o heteroarilo substituido opcionalmente;A representa una cadena de propileno o A es una cadena de 3 elementos uno de los cuales se selecciona de unátomo de oxígeno o azufre o el grupo NH o un derivado substituido del mismo y los otros dos elementos son grupos de metileno, que tiene actividad antibacteriana, a procesos para su preparación y a su uso en medicina.

Description

COMPUESTOS DE CARBAPENEM TRICICLICOS Esta invención se refiere a derivados de oxometileno que tienen actividad antibacteriana, a procesos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en medicina. La publicación de Solicitud de Patente Europea No. 0416953A2 describe el ácido 10- (1-hidroxietil) -11-oxo-1-azatriciclo [7.2.0. O3'8] undec-2-en-2-carboxílico y ciertos derivados 4 substituidos de los mismos, los cuales tienen actividad antibacteriana. La publicación de la Solicitud de Patente Europea No. 0422596A2 describe el compuesto de la fórmula general en donde R es inter alia un grupo 1-hidroxietilo, C02 es un grupo carboxi el cual puede ser esterificado opcionalmente y el anillo B es un grupo cíclico el cual puede estar substituido opcionalmente. El anillo B puede ser inter alia un anillo de seis miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno o Ref. 030209 un anillo de ciclohexano. Los compuestos tienen actividad antibacteriana . La presente invención se refiere a compuestos los cuales tienen un perfil particularmente ventajoso de actividad antibacteriana, incluyendo una buena actividad contra los microorganismos gram positivos, tales como el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y el Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina (MRSE) . Por consiguiente la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula general (I) (l) sales y esteres metabólicamente lábiles de los mismos, en donde R representa un grupo arilo o heteroarilo substituido opcionalmente; A representa una cadena de propileno o A es una cadena de 3 miembros, uno de los cuales se selecciona de un átomo de oxígeno o de azufre o el grupo NH o un derivado substituido del mismo y los otros dos miembros son grupos de metileno. Además del arreglo estereoquímico fijo como se define en la fórmula (I), la molécula contiene un átomo de carbono asimétrico, adicional en el átomo de carbono de puente al cual se une el grupo A. Se apreciará que todos los estereoisómeros que incluyen mezclas de los mismos que aparecen de este centro asimétrico adicional están dentro del alcance de los compuestos de la fórmula (I) . Además, en la fórmula (I), el doble enlace de exociclo puede existir en la configuración trans (E) Q cis (Z) y la invención incluye todos los isómeros y mezclas de los mismos. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) incluyen sales de adición de base para el uso en medicina; estas sales se forman con bases que tienen un catión fisiológicamente aceptable. Los cationes adecuados incluyen aquellos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio), metales alcalinotérreos ipcr ejemplo, calcio), aminoácidos (por ejemplo, lisina y argmma! y bases orgánicas (por ejemplo, procaína, fenilbencilamina, dibenciletilendiamina, ->,-, etanolamina, die ar.ola ina, y N-metilglucosamina) . Las sales derivadas de bases en donde el catión no es fisiológicamente aceptable pueden ser útiles como compuestos intermedios para la preparación y/c el aislamiento de otros compuestos de la invención, y estas sales también forman parte de la invención. Cuando el grupo R contiene un átomo de nitrógeno básico, la invención también incluye sales 5 de adición de ácido y sales de amonio cuaternario de los mismos. Estas sales y sales de amonio cuaternario incluyen sales internas formadas con el grupo de ácido carboxílico en la molécula. Las sales de adición de ácido adecuadas son 0 agüellas formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos fisiológicamente aceptables. Los ejemplos de sales de amonio cuaternario, adecuadas son aquellas formas por la reacción de un compuesto apropiado de la fórmula (I) o un derivado protegido del mismo con un ? haiurc de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o haluro de carbamoil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o equivalente del mismo. Se apreciará que los compuestos de la fórmula (I) se pueden producir in vivo por el 0 metabolismo de un éster metabólicamente lábil, adecuado. Estos profármacos incluyen por ejemplo esteres metabólicamente lábiles, fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I . Estos se pueden formar por esterificación, por ? ejemplo de cualquiera de los grupos de ácido carboxílico en el compuesto padre de la fórmula general (I), donde es apropiado, con la protección anterior de cualquiera de los otros grupos reactivos, presentes en la molécula, seguido por la desprotección, si se requiere. Los tipos de esteres que agrupan, que se pueden usar metabólicamente como esteres, son aquellos usados ampliamente en la química farmacéutica y son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. 10 El compuesto de la fórmula (I), las sales del mismo y los esteres metabólicamente lábiles del mismo, pueden formar solvatos (por ejemplo, hidratos), y la invención incluye todos los solvatos. La fórmula general (I) como se dib ja incluye al menos dos es ereoisómeros y mezclas de los mismos se pueden representar por las fórmulas (la, lb) . _,a unión formada por cunas solidas indica _?_ a ^ . .ion está per arriba del plano del papel La unión rota indica que la unión está por abajo del plano del papel . La configuración del átomo de carbono de puente al cual se une A, mostrada en la fórmula (la) se refiere posteriormente en la presente como la configuración ß y en la fórmula (lb) como la configuración a . En los compuestos específicos nombrados posteriormente, se ha hecho la asignación de la configuración R o S de acuerdo a las reglas de Cahn. Ingold y Prelog, Experentia 1956 12_, 81. De esta manera, por ejemplo, cuando A es una cadena de propileno, la configuración ß para el átomo de carbono en la posición 8 corresponde al isómero S y la configuración a corresponde al isómero R. El término, arilo opcionalmente sustituido como un grupo o parte de un grupo cuando se usa en la presente, se refiere a un fenilo opcionalmente sustituido, un fenilo fusionado a un grupo carbocíclico saturado e insaturado, de 5 ó 6 miembros, para formar un grupo carbocíclico, bicíclico, fusionado o un fenilo fusionado a dos grupos fenilos para formar un grupo tricíclico fusionado . El término, heteroarilo opcionalmente sustituido como un grupo o parte de un grupo cuando se usa en la presente se refiere a un grupo heteroarilo monocíclico, bicíclico fusionado o tricíclico fusionado, que se une al átomo de carbono del doble enlace exocíclico vía un miembro de átomo ? de carbono del anillo de heteroarilo. El ejemplo de grupos carbocíclicos, bicíclicos fusionados, adecuados incluye naftilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftilo, indenilo, o indanilo. El término grupo carbocíclico, tricíclico 10 fusionado se refiere preferentemente a un fenantreno c ant araceno . Los grupos heteroarilo, monocíclicos, adecuados incluyen un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros en el cual el anillo de 5 miembros contiene 1? 1 6 2 heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, azufre o nitrógeno y el anillo de 6 miembros gue contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno. Los ejemplos de estos grupos heteroarilo incluyen furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, Z Z tiazclilc, pirazolilo, piridilo, piridinio, p ridazinilo , pirimidinilc . Los grupos heteroarilo, bicíclicos, fusionados, adecuados contienen 9 ó 10 miembros de anillo que tienen al menos un heteroátomo Z? seleccionado a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno.

En forma conveniente, el grupo heteroarilo, bicíclico, fusionado contiene de 1 a 3 heteroátomos y los ejemplos de estos grupos incluyen quinolinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, indolilo, benzotiazolilo, furilpiridina u oxazolopiridilo . Los grupos heteroarilo, tricíclicos, fusionados, adecuados contienen 13 ó 14 miembros de anillo que tienen al menos un heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos de estos grupos incluyen carbazolilo, ß-carbolinilo, fenant ridinilo , acridinilo. Donde el anillo de heteroarilo como se define anteriormente contiene un átomo de nitrógeno básico, la invención también incluye derivados cuaternarios del mismo tal como derivados cuaternarios de alquile de 1 a 4 átomos de carbono, - '.quilo de átomos de carbono, del mismo . Cuando A es una cadena de 3 miembros y en donde uno de los miembros es un grupo seleccionado a partir de oxígeno, azufre o NH (o un derivado sustituido del misme ) los ejemplos adecuados de estas cadenas mcluven: -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, CH2CH2S, NHCH2CH2, o -CH2NH-CH2-. Cuando un miembro de la cadena A es un grupo NH substituido, los ejemplos de los sustituyentes adecuados incluyen alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo) , bencilo, acetilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aliloxicarbonilo o un grupo feniloxicarbonilo opcionalmente substituido. Cuando R es un grupo fenilo substituido o un grupo heteroarilo, monociclico, substituido, estos grupos se sustituyeron por uno a 3 substituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan de alquilo, alquenilo substituido opcionalmente, alquinilo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, por uno o dos grupos (CH2)nR?, en donde n es cero o un número entero de 1 a 4, y Rx es hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, NR;R:, (en donde R2 y R3 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , fenilo substituido opcionalmente, fenoxi, heteroarilo monociclico, COR (en donde R.¡ es hidroxi-C?_4alcoxi o NRR3) , S02R5, (en donde R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o el grupo RR3) , o R: es un grupo pirrolidino o piperidino unido al resto de la molécula por medio de un átomo de carbono en el grupo y en el cual el átomo de nitrógeno puede ser substituido por un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.

Cuando R es un grupo heteroarilo bicíclico o tricíclico fusionado, estos grupos se sustituyen por uno a 2 sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de alquilo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, NR2R3 (en donde R2 y R3 representan independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . El término alquilo como un grupo o parte de un grupo usado en la presente se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramifica que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo. El término alquenilo opcionalmente sustituido como un grupo o parte de un grupo usado en la presente se refiere a un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono tal como propenilc, butenilo o pentenilo, que puede estar sustituido por uno o más grupos seleccionados la partir de alguilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, carboxilo, nitro, ciano, rifluorometilo, t ri fluorometoxi , fenilo. El término alquinilo como un grupo o parte de un grupo usado en la presente se refiere a un grupo alquinilo de cadena recta o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, propinilo, butinilo, o pentinilo, que puede estar substituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo. El término halógeno cuando se usa en la presente se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. En los compuestos de la fórmula (I), el doble enlace exocíclico está convenientemente en la configuración trans (E) . Una clase preferida de compuestos de la fórmula (I) son aquellos en donde A es el grupo -CH2-0-CH2-, CH2-S-CH2-, o -(CH2)3- y más preferentemente A es -CH2-S-CH2 o más particularmente -(CH2)3~. Para los compuestos de la fórmula (I), en donde A es una cadena de propileno, aquellos en los cuales el átomo de carbono en la posición 8 está en la configuración ß representan una clase adicional, preferida, de los compuestos de acuerdo con la invención. Cuando el grupo R es fenilo opcionalmente sustituido, está sustituido convenientemente por uno a dos grupos seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo), alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (por ejemplo, metilo o ter-butílo) , hidroximetilo, fenoxi o heteroarilo monocíclico, opcionalmente sustituido (por ejemplo, 4-piridilo, pirazolilo, tiazolilo) . Cuando R es un grupo heteroarilo monocíclico, opcionalmente sustituido éste es convenientemente piridilo tal como 2-piridilo, 3-piridilo o en forma más preferente 4-piridilo [opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, cloro o bromo), nitro, amino, alcanoilamino de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, acetilamino, ciano-hidroxi, alcoxi (por ejemplo, metoxi), N-alquil-piridinio (per ejemplo, N-metil-piridinio ) , tiofenilo (opcionalmente sustituido por metilo, piridilo, por ejemplo 4-piridilo o piridinio), tiazolilo (opcionalmente sustituido por fenilo, piridilo por ejemplo, 4-piridilo o N-carbamoimetil-piridinio ) , pirimidinilo, por ejemplo, 4 -pirimidinilo ó 5-pirimidinilo, o piperidinilo, p.e. 4-piperidinilo . Cuando R es un grupo heteroarilo, bicíclico, opcionalmente sustituido éste es convenientemente un quinolinilo, por ejemplo, 4 -quinolinilo, benzofuranilo, por ejemplo, 2-benzofuranilo, benzoticfepilo, por ejemplo, 2-benzotiofenilo ó 3-benzoti-ofenilo, benzotiazolilo, por ejemplo, 2-benzotiazolilo, oxazol-piridilo substituido opcionalmente por el grupo NR2R3 o el grupo furil-piridina o la sal cuaternaria del mismo. Cuando R es un grupo heteroarílo tricíclico substituido opcionalmente, éste es convenientemente un grupo carbazolilo substituido opcionalmente, por ejemplo N-etil-carbazolilo. Una clase preferida de compuestos de la fórmula (I) son aquellos en donde A es una cadena de propileno, -CH2S-CH2- o (CH2)3- y más particularmente -(CH2)3-. Un grupo particularmente preferido de la fórmula (I) es aquel en donde R es piridilo y en forma más especial 4-piridilo (opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados a partir de metilo, cloro, metoxi, nitro, amino, acetilamino, ciano) , 2-tiofenilo (opcionalmente sustituido por metilo, pirid-4-ilo, carbamoilmetilo, 2-tiazolilo (opcionalmente sustituido por fenilo, pirid-4-ilo, 4-piperidinilo, 3-benzotiofenilo, 2-benzotiofenilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzofuranilo, 2-dietilaminooxazol [4, 5-c] -pirid-7-ilo o 2-furil [3, 2-c]piridina o fenilo o fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes seleccionados a partir de flúor, cloro, nitro, ciano, hidroxi, hidroximetilo, fenoxi, piridilo, por ejemplo pirid-4-ilo. Un compuesto particular, preferido de la invención es: (8S, 9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) - (piridin-4-il) metilen] -triciclo- [7, 2,0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio.

Los compuestos preferidos, adicionales de acuerdo con la invención incluyen: >SS,9R,10S,12R ,>-l-aza-10- l 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4-[ \ E . -fen?lmetilen]- r c?cio-[7, 2,0, O3 - 8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio. (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[•£)-(4-(4'-piridil? tiazol-2-il)p?etilen]-triciclo-[ , 2 , 0 , 03-8]-undec-2-enc-2-carboxilato de sodio ?8S, 9F, IOS, 12R?-l-aza-10-(l-hidroxietil)-ll-oxo-4-[ . ? -.be zet?azol-2-il) -metil en]-1 riciclo-[7 , 2, 0, 03-8]-undec-2 -ene -2-carboxilatc de sodio (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxi etil ) -ll-oxo-4- [ (E) - (4- 48-(piperidin-4-il)tiazol-2-il)metilen]- triciclo-[7,2,0,03 • 8 ] -undec-2-eno-2- carboxilato (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -11 -oxo- 4- [ (E) - (4-nitrofenil)metilen]-triciclo-[7, 2, 0, 03'8]- undec-2-eno-2-carboxilato de sodio. 10 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4- [ (E) - (4-fenil iazol-2-il) -metilen] -triciclo- [ , 2 , 0 , O3" 8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S, 9R, IOS, 12R) -l-aza-10- ( 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4- [ (E ) - (3- (4' -piridil) fenil) me tile n] -tri ciclo- [7 , 2 , 0 , O3 ' 8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio ;8S, 9R, IOS, 12R)-l-aza-10-( 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4- ¿.u [ ÍE) - (2, 6-dimetilpiridin-4-il)metilen]-triciclo- [ , 2 , 0 , O3' 8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (SS, 9R, IOS, 12R,-l-aza-10-( 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4- [ ÍE) - ( 2-met ilpir?din-4-il) met ilen]-triciclo- [7 , 2 , 0, 03"8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) -[benzofuran-2-il)metilen]triciclo-[7, 2, O, 03'8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) -[2-cloropirid-4-il)metilen]-triciclo-[7, 2, 0, 03-8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxi etil ) -ll-oxo-4- [ (E) -[2-furil[3, 2-c]piridin) metilen] -triciclo-[7 , 2 , 0 , O3' 8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4-[ (E ) - ( 2-aminopirid-4-il ) metilen] -tri ciclo-[7, 2,0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4 [ (E) - (4-cloro-3-nitro-fenil) -metilen] -triciclo-[7 , 2 , 0, 03'8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio ( 8S, 9R, IOS, 12R) -l-aza-10- ( 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4-[ '?1- 'benzotiofen-2-il) metilen] -triciclo-[7, 2,0, O3' 8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S,9R, 10S,12R)-l-aza-10-(l-hidroxietil)-ll-oxo-4-[ (E)-(benzotiof?n-3-il)metilen] -triciclo- [7, 2, 0, O3'8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S, 9R, IOS, 12R)-l-aza-10- (1-hidroxietil) -6-tia-ll-oxo-4-[ (E)-(4-piridil)metilen-triciclo- [7, 2003'8] undec-2-eno-2-carboxilato.

Los compuestos de la presente invención se ha encontrado que exhiben un perfil útil de actividad contra los microorganismos gram positivos, tales como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) , Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina (MRSE) .

Los compuestos de acuerdo con la invención también exhiben un espectro amplio de actividad antibacteriana contra un amplio intervalo de microorganismos patógenos clínicos.

Por ejemplo, el uso de los compuestos de la invención de la dilución en serie del caldo de microtítulo, normal se ha encontrado que exhibe niveles útiles de actividad contra un amplio intervalo de microorganismos patogénicos que incluyen las cepas de St aphylococcus aureus, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, (MRSA) , St aphylococcus epidermidis resistente a meticilina, (MRSE), Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Hemophilus influenzae , Klebisiella, pneumoniae , Clostridum perfringes , Moraxella catarrhalis , Streptococcus pneumoniae. Los compuestos de la invención exhiben una muy alta resistencia a todas las ß-lactamasas y son también relativamente estables a la deshidropeptidasa renal . Los compuestos de la invención se pueden usar por lo tanto, para tratar una variedad de enfermedades provocadas por bacterias patogénicas en seres humanos y animales. De esta manera, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en la terapia o profilaxis de infecciones bacterianas sistémicas o tópicas en un sujeto humano o animal.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de infecciones bacterianas sistémicas o tópicas en un cuerpo humano o animal. De acuerdo con aún un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal, no humano para combatir infecciones bacterianas, método que comprende administrar al cuerpo una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. Mientras que es posible que, para el uso en terapia, un compuesto de la invención se puede administrar como el producto químico crudo, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica. Los compuestos de la invención se pueden formular para la administración de cualquier manera conveniente para el uso en medicina de humanos o veterinaria y la invención incluye por lo tanto aer.rrc de su alcance, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención adaptado para el uso en medicina de humanos o veterinaria. Estas composiciones pueden presentarse para el uso de manera convencional con la ayuda de uno o más portadores o excipientes adecuados. Las composiciones de la invención incluyen aquellas en una forma especialmente formulada para el uso parenteral, oral, bucal, rectal, tópico, de implante, oftálmico, nasal o genito-urinario . Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular para el uso en medicina de humanos o veterinaria por inyección (por ejemplo, inyección de bolos intravenosos o infusión o vía las rutas intramuscular, subcutánea o int ratequeal ) y se pueden presentar en la forma de dosis unitaria, en ampolletas, u otros recipientes de dosis unitarias, o en recipientes de varias dosis, si es necesario con un conservador adicionado. Las composiciones para la inyección pueden estar en la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones, en vehículos aceitosos u acuosos, y pueden contener agentes de formulación tal como agentes de suspensión, estabilización, solubilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo estéril para ia reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril antes del uso.

Los compuestos de la invención también pueden presentarse para el uso en humanos o veterinaria en una forma adecuada para la administración oral o bucal, por ejemplo en la forma de soluciones, geles, jarabes, lavados de boca o suspensiones, o un polvo seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso, opcionalmente con agentes aromatizantes y colorantes. También se pueden usar composiciones sólidas tal como tabletas, cápsulas, pastillas, pildoras, bolos, polvo, pastas, granulos, balas o preparaciones de premezcla. Las composiciones sólidas y líquidas para el uso oral se pueden preparar de acuerdo a los métodos bien conocidos en la técnica. Estas composiciones también pueden contener uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y excipientes que pueden estar en la forma sólida o líquida. Los compuestos de la invención también se pueden administrar oralmente en medicina veterinaria en la forma de una solución líquida tal como una solución, suspensión o dispersión del ingrediente activo junto con un portador o excipiente f rmacéu icamen e aceptable. Los compuestos de la invención también se pueden formular por ejemplo como supositorios por ejemplo que contienen las bases convencionales de supositorios para el uso en medicina humana o veterinaria o como pesarios por ejemplo que contienen las bases convencionales de los pesarios. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular para la administración tópica, para el uso en medicina humana o veterinaria, en la forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, champús, polvos, (incluyendo polvos en aerosol), pesarios, tampones, pulverizaciones, baños, aerosoles, gotas, (por ejemplo, gotas para el ojo, oído o nariz) o tratamientos por lavado. Las pulverizaciones en aerosol se distribuyen convenientemente a partir de empaques presurizados, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. Para la administración tópica por inhalación, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden distribuir para el uso en medicina de humanos o veterinaria vía un nebulizador. Las composiciones farmacéuticas para la administración tópica también pueden contener otros ingredientes activos tal como corticosteroides o antifungales como sea apropiado. Las composiciones pueden contener desde 0.01-99 % del material activo. Para la administración tópica, por ejemplo, la composición contendré en general desde 0.01-10 %, en forma más preferente de 0.01-1 % del material activo. Para la administración sistémica, la dosis diaria como se emplea para el tratamiento de humanos adultos variará desde 2-100 mg/kg de peso corporal, en forma preferente de 5-60 mg/kg de peso corporal, que se puede administrar en 1 a 4 dosis diarias, por ejemplo, dependiendo de la ruta de administración y la condición del paciente. Cuando la composición comprenda unidades de dcsis, cada unidad contendrá en forma preferente de 200 mg a 1 g del ingrediente ac ive . La duración del tratamiento se dictará por la velocidad de respuesta en lugar de números arbitrarios de días. Los compuestos de la fórmula general (I) y las sales de los mismos se pueden preparar por el método general resumido posteriormente en la presente. En la siguiente descripción, los grupos R y A tienen el significado definido para los compuestos de la fórmula (I) a menos que se señale de otra manera. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener por la ciclización de los compuestos de la fórmula (II), en donde A y R tienen el significado como se define en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo y R7 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, O") Y es un átomo de oxígeno o un grupo fosfina, y si se requiere o se desea, someter el compuesto resultante, antes o subsecuente a cualquier separación en sus isómeros est ereoquímicos , a una o más de las siguientes operaciones: a) remoción de uno o más grupos protectores, b) conversión de un compuesto, en el cual R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo en una sal de una base inorgánica u orgánica, una sal de adición de ácido del mismo o un éster metabóiicament e lábil del mismo.

La ciclización de un compuesto de la fórmula (II), en el cual Y es oxígeno se lleva a cabo convenientemente al calentar en la presencia de un fosfito orgánico. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un solvente o mezcla de solventes a una temperatura en el intervalo de 60-200°. Los solventes adecuados incluyen hidrocarburos con un punto de ebullición apropiado, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tal como tolueno o xileno. Los fosfitos orgánicos adecuados incluyen trialquilfosfitos acíclicos y cíclicos, triarilfosfitos y alquilarilfosfitos mezclados. Los fosfitos orgánicos particularmente útiles son los trialquilfosfitos, por ejemplo, trietilfosfito o trimet ilfosfito , o dialcoxi-alquil-fosfito , por ejemplo, dietoxi- et il-fos fito . La ciclización de un compuesto de la fórmula (II) en el cual Y es una agrupación de fosfito se lleva a cabo preferentemente en un solvente a una temperatura entre 40-200°C. Los solventes adecuados incluyen hidrocarburos tal como hidrocarburos aromáticos, por ejemplo xileno o tolueno, hidrocarburos alifáticos e hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, cloroformo y tricloroetano . Los ejemplos de grupos fosfina adecuados son triarilfosfinas, por ejemplo, trifenilfosfinas o trialquilfosfinas , por ejemplo, tri-t-butilfosfina . En estas reacciones, cuando es necesario o deseable usar un grupo protector de hidroxilo R6, los grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen trialquilsililo, por ejemplo, trimetilsililo o t-butiIdimetil sililo . Los grupos protectores R7 de carboxilo adecuados para el uso en estas reacciones incluyen grupos arilmetilo tal como grupos bencilo, p-ni robencilo , t -but i lbencilo o tritilo, alilo o alilo sustituido, fluoroenilmet ilo o trialquilsililalquilo, por ejemplo trimetilsiiiletilo . Los grupos protectores Re, R7 de hidroxilo y carboxilo se pueden remover por procedimientos convencionales y en cualquier orden. Sin embargo, de una manera más preferente, el grupo R6 protector de hidroxilo se remueve antes de la remoción del grupo protector de carboxiio. Los grupos protectores de hidroxilo se pueden remover per procedimientos normales bien conocidos tal como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, páginas 46-119, editado por J.F.W. Me. Omie (Plenum Press, 1973). Por ejemplo, cuando R6 es un grupo t-butildimetilsililo, éste se puede remover por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio y ácido acético, o por la reacción con una fuente de iones fluoruro tal como trietil-amina-tris ( fluoruro de hidrógeno) o diisopropiletilamina-tris (hidrofluoruro ) . Este proceso se lleva a cabo convenientemente en un solvente tal como tetrahidrofurano. De manera similar, cuando Rg es un grupo 4-nit robenciloxicarboniloxi éste se puede remover por tratamiento con hidrógeno y un catalizador metálico, per ejemplo, paladio en carbón. Ei grupo R7 protector de carboxilo también se puede remover por procesos normales tal como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, páginas 192-210, editado por J.F.W. Me. Orr.ie ¡Plenum Press, l?*"12.. Por ejemplo, cuando Rs representa un grupo arilmetilo, este se puede remover por procedimien os convencionales, usando hidrógeno y un catalizador metálico, por ejemplo, paladio. Cuando el grupo R-. representa un grupo alilo o un alilo sustituido entonces éste se remueve preferentemente por el tratamiento con un aceptor de alilo en la presencia e t etraquis ( trifenilfosfin ) -paladio y opcionalmente en la presencia de trifenilfosfina. Los aceptores de alilo adecuados incluyen aminas impedidas estéricamente tales como terbutilamina, aminas secundarias, cíclicas, tales como morfolina o tiomorfolina, aminas terciarias tales como trietilamina, compuestos de ß-dicarbonilo alifáticos o cicloalifáticos tales como acetilacetona, acetoacetato de etilo o dimedona, y ácidos alcanóicos o sales de metales alcalinos de los mismos, tales como ácido acético, ácido propiónico o ácido 2-etil-hexanóico o la sal de potasio o de sodio del mismo, o hidruro de tributilestaño. Los aceptores de alilo particularmente útiles son el 2-etil-hexanoato de sodio o hidruro de tributilestaño. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un solvente inerte tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano, un alcanol, por ejemplo, etanol, un éster, por ejemplo, acetato de etilo, o un halohidrocarburo por ejemplo, cloruro de metileno, o mezclas de los mismos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en el intervalo de temperatura de 0°-40°, en forma más particular a temperatura ambiente. Cuando R7 es un grupo fluorometilo, este es removido convenientemente por la reacción con una amina tal como dipropilamina en un solvente tal como una cetona, por ejemplo acetona.

En una modalidad, los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar por la reacción del compuesto (III) . en donde y R tienen el significado como se define en el compuesto de la fórmula (I), Y representa un grupo fosfina, L es un grupo saliente tal como i n metansulfonilo, grupo p-toluensulfonilo o átomo de cloro, Ré es un grupo protector de hidroxilo y R7 es ur. grupo protector de carboxilo, con una base orgánica tal como i , S -diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno . La reacción, se lleva a cabo convenientemente en un solvente acrctico tai como un halohidrocarburo (por ejemplo, diclcreme ano; a una temperatura en el intervalo de 0-3" cC. En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula (II), en la cual Y = 0, se pueden preparar al tratar un compuesto de la fórmula (IV), er. la cual les grupos R6, R, A tienen los significados dados anteriormente, con un derivado activado del ácido ,V) en ei cual R7 es un grupo protector de cartoxilo.

OjR, (IV) Los derivados activados, adecuados del ácido (V) incluyen los haluros de acilo correspondientes, por ejemplo, cloruro de acilo. Cuando el haluro de acilo se usa como el derivado activado del ácido (V) , entonces la reacción se lleva a cabo preferentemente en la presencia de un aceptor de ácido tal como una base orgánica terciaria, por ejemplo piridina o una trialquilamina en un solvente aprótico tal como diclorometano. El compuesto de la fórmula (II), en el cual Y es un grupo fosfina, se puede preparar al tratar el compuesto intermedie (VI), en el cual X es un grupo saliente tal como un halógeno, por ejemplo cloro. con ia fosfina correspondiente, por ejemplo, t n fepii fos fina en la presencia de una base. La re acción se lleva a cabo convenientemente en un solvente tal como dioxano en la presencia de una base orgánica terciaria, por ejemplo, 2 , 6-lutidina . Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar a partir del derivado (VII) de hidroxi correspondiente por medios convencionales para convertir grupos hidroxilo en grupos salientes. (il) De esta manera, por ejemplo un compuesto de la fórmula (VI), en la cual X es un átomo de cloro, se puede preparar al tratar un compuesto de la fórmula (VII) con cloruro de tionilo en un solvente aprótico tal come dicxanc c tetrahidrofurano y en la presencia de una base orgánica terciaria, por ejemplo, 2 , 6-lut idina . Los compuestos de la fórmula 'VII ) se pueden preparar a partir de la reacción de u compuesto de la fórmula (IV) con un éster glioxilico ¡VIII; CHOC02R7), en forma preferente en la forma de hidrato o hemiacetal. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un solvente aprótico tal como tolueno y en la presencia de un tamiz molecular activado. Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar a partir del derivado (IX) de hidroxi correspondiente por medios convencionales para convertir los grupos hidroxilo en grupos salientes. (ix) De esta manera, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (III) , en la cual L es un grupo metansulfonilo, se puede preparar al tratar un compuesto de la fórmula (IX) con cloruro de me ansulfonilo en un solvente aprótico tal como dicxano, dieioromet anc c tetrahidrofurano en la presencia de una base orgánica terciaria, por ejemplo, t rietilamma . La reacción se lleva a cabo conven entemen e a -nr. a temperatura en el intervalo de '-' C - . '"> LZ. O r. Los compuestos de la fórmula (IX) se pueden preparar por la reacción de les compuestos de la .. ... _ _ G (X1, e ia cuai Re, R7, A. e Y tienen los significados definidos en la fórmula (III) con el aldehido (XI), en donde R tiene el significado definido en la fórmula (I) o es un derivado protegido del mismo, en la presencia de una base fuerte tal como bis ( trimetilsilil ) amida de litio.

La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico tal como éter, por ejemplo, tetrahidrofurano y a una temperatura en el intervalo de -78°C a +20°C. Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar al tratar ia azetidinona (XII) con el ion enolato de la ceto a (XIII: .

La reacción se lleva a cabo preferentemente a una temperatura baja, por ejemplo -78°C en un solvente tal cono tetrahidrofurano. Ei ion enolato de la cetona (XII) se genera convenientemente in situ por el tratamiento con una base adecuada tal como bis ( trimetilsilil ) amida de litio . Alternativamente, los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar a partir de la reacción de azetidinona (IX) con éter de enol (XIV), en donde R tiene el significado definido en la fórmula (I) y R8 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono .

(XIV) La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo en la presencia de ácido de Lewis tal como cloruro estánnico . Los compuestos de ia fórmula (X) son ya sea conocidos o se pueden preparar de acuerdo con los procesos que se describen en la EPA No. 0416953A. Los compuestos de la fórmula (XIII) se pueden preparar por la reacción del derivado (XV) de ciolohexanona v aldehido (XI).

(XV) RCHO (XI) en la presencia de una base fuerte tal como bis ( trimetilsilil ) amida de litio. Los compuestos de la fórmula (XI), (XV) son compuestos conocidos o se pueden preparar usando los métodos descritos para compuestos análogos. En cualquiera de las fórmulas (I) a (X), mostradas anteriormente, cuando hay un átomo de carbono asimétrico y no se muestra la configuración específica, entonces la fórmula incluye todas las configuraciones posibles. Los procesos descritos anteriormente para preparar los compuestos de la fórmula (II) darán en general una mezcla de diast ereoisómeros . Los es ereoisómeros individuales de los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar usando los procesos descritos anteriormente iniciando con los isómeros apropiados de la fórmula (III) o (IV) . Los compuestos de la invención, en los cuales el grupo R7 es un catión fisiológicamente aceptable se pueden preparar a partir de los compuestos de ia invención en los cuales R6 es r.t?roser.o, por el tratamiento con una base adecuada. De manera conveniente, la sal se forma en solución y luego si se requiere, se precipita por la adición de un no solvente, por ejemplo, un solvente aprótico no polar. De manera alternativa, la sal de sodio o potasio se puede preparar al tratar una solución de un compuesto de la fórmula (I), en el cual R representa un átomo de hidrógeno con una solución de 2-etilhexanoato de sodio o potasio en un solvente no polar tal como éter dietílico. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un solvente inerte tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano, un alcanol, por ejemplo, etanol, un éster, por ejemplo, acetato de etilo o un halohidrocarburo , por ejemplo, cloruro de metilo, o mezclas de los mismos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en el intervalo de la temperatura de 0°-40°, en forma más particular a temperatura ambiente. Las sales de amonio cuaternario de los compuestos de la fórmula (I), en donde R contiene un átomo de hidrógeno básico se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I) o un derivado protegido de carboxilo del mismo con un haluro de alguilo de 1 a 4 átomos de carbono, o eguivalente del mismo, en donde el grupo alguilo de 1 a 4 átomos de carbono puede estar opcionalmente sustituido por un grupo carbamoilo, seguido, si se desea, por la remoción de cualquiera de los grupos protectores de carboxilo. De manera conveniente, la reacción se lleva a cabo usando el haluro de alguilo apropiado, por ejemplo, yodo en un solvente tal como acetonitrilo y opcionalmente con calentamiento. Los esteres metabólicamente lábiles de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por esterificación del grupo de ácido carboxílico o una sal del mismo o por la trans-est erificación usando procedimientos convencionales. A fin de que la invención se entienda más completamente, se dan los siguientes ejemplos a manera de ilustración únicamente. En las preparaciones y ejemplos, a menos gue se señale de otra manera: Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en un aparato de p.f. Buchi, y no están corregidos. Las temperaturas se refieren a °C. Los espectros infrarrojos se midieron en soluciones de cloroformo di en un instrumento FT-IR Los espectros de la resonancia magnética de protón (RMN XH) se grabaron a 300, 400 ó 500 MHz como soluciones en cloroformo d-1, a menos que se señale de otra manera. Los cambios químicos se reportan en ppm. La cromatografía en columna se llevó a cabo sobre gel de sílice (Merck AG Darmstadt, Alemania) . Las soluciones se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. "Petrol" se refiere a éter de petróleo, p.e. 40-60°C. El cloruro de metileno se volvió a destilar sobre pentóxido de fósforo; se volvió a destilar el tetrahidrofurano sobre el potasio; el éter dietílico se volvió a destilar sobre sodio y el acetato de etilo se s e có sobre tamices moleculares activados. Se usan las siguientes abreviaciones en el texto: PE = éter de petróleo, EE = éter etílico, EA = acetato de etilo, CH = ciclohexano, DCM = diclorometano, MeCN = acetonitrilo, THF = tetrahidrofurano, DMF = N, N-dimetil-formamida, MeOH = alcohol metílico, NMP = l-metil-2-pirrolidona, TEA = t rietilamina, Dimedcna = 5, 5-dimetil-l , 3-ciclohexano-diona, TBAF = trihidrato del fluoruro de t et rabut ílammo (sólido, a menos gue se especifigue de otra manera), LHMDS = bis ( trimetilsilil ) amina de litio, TPP = trifenilfosfina, DIPEA-HF trihidrofluoruro de N, N-diisopropiletilamina, TREAT-HF = trihidrofluoruro de trietilamina, DBU = 1,8-diazobiciclo [5.4.0] undec-7-eno, DMSO = dimetilsulfóxido, TEA = Trietilamina. El "Reactivo de Lawesson" se obtuvo a partir de Aldrich Chemical Co . y se usó como tal. Tic se refiere a cromatografía en placa delgada en placas de sílice (Merck AG Darmstadt, Alemania ) . Cuando es necesario, se purificaron las sales finales por HPLC preparativa, usando una columna de Dynamax C18 (25 cm x 21 mm, tamaño de partícula: 8 mm), un detector de luz UV que explora a 225 nm, y a 10 ml/min como la velocidad de flujo. Los eluyentes se especificaron para cada compuesto.

Compuesto Intermedie 1 2 , 2 -di etoxit ioa cet amida A una mezcla agitada de P2S5 (45 g) en THF (300 ml ) a 23°, se adicionó carbonato de sodio (21.5 g). A la mezcla, vigorosamente agitada, se adicionó 2 , 2-dietoxiacetam?da (10 g). Después de 24 h, se adicionaron respectivamente la solución acuosa de Na3P04 al 10% (200 mi), EA (300 ml ) y CH (300 ml ) . La capa acuosa se lavó con EA y se unió a la capa orgánica. Esto se lavó con agua hasta la clarificación, se secó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (10 g) .

IR: 3369, 3250-3196 (NH2); 1603 (C=S) cm"1 RMN XH 7.86 ( s ) ; 7.54 (s); 5.05 (s); 3.76-3.64 (m) ; 1.27 (t) .

Compuesto Intermedio 2 4- (4' -piridil) -2-t ia zolcarboxaldehido Se trató en reflujo una mezcla agitada de bromhidrato de 4 -bromoacetilpiridina (6.65 g) y el compuesto intermedio 1 (4.64 g) en MEOH (80 ml ) durante 2 h después de ese tiempo el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo crudo se trató con un ácido sulfúrico acuoso 3M (60 ml ) durante 3 h a 23°, se adicionó carbonato de sodio en pegueñas porciones a la mezcla hasta pH = 8. La mezcla se extrajo con E-A (3 x 50 ml ) , la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y el solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradiente de 6:4 a 2:8) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo-naranja (2.57 g) . p.f. 124-126°.

Tic: CH-EA (2:8), Rf = 0.60. IR: 1691 (C=0), 1601 (C=C, C=N) c "1. RMN 1H : 10.07 ( s ) ; 8.73 (m) ; 8.11 (d); 7.83 (m) .

Compuesto Intermedio 3 2-be zotiazolcarboxaldehído A. una solución agitada de benzotiazol (3.28 ml ) en THF anhidro (40 ml ) , se adicionó gota a gota a -78°, bajo una atmósfera de nitrógeno, el butillitio (2.0 ml de una solución de hexano 1.6 M) . Después de C.33 h, se adicioné gota a gota una solución de DMF (7 ml en THF anhidro (20 ml ; y la mezcla de reacción se dej subir a 0° más de 1 h. La reacción fue apagada vertiendo la mezcla en agua (100 ml ) y se extrajo con EE (2 x 150 ml ) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y ei solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradiente de 95:5 a 8:2), y se cristalizó en PE para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.88 g) . P.f. 76-77° .

Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.80. IR: 1697 (C=0) c "1. RMN 1H : 10.19 (s); 8.27 (m) ; 8.03 (m) ; 7.61 (m) .

Compuesto Intermedio 4 4 - fenil -2-tiazolcarboxaldehído Se trató a reflujo una mezcla agitada de 2-bromoacetofenona (6.70 g) y el compuesto intermedio 1 (5.50 g) en EtOH (100 ml ) durante 5 h después de ese tiempo, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató con solución de bicarbonato de sodio saturada (100 ml ) y se extrajo 3 veces con EE (3 x 100 ml ) . La evaporación del solvente orgánico bajo presión reducida dio un residuo crudo gue se disolvió en acetona (100 ml ) y se trató con un ácido sulfúrico 1M (60 ml ) durante 4 h, a 23°. Luego se adicionó carbonato de sodio en pequeñas porciones a la mezcla hasta pH = 8. La mezcla se concentró bajo presión reducida a 1/3 volumen y se extrajo con EE (3 x 100 ml ) . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA 95:5) y se cristalizó en PE para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado (2.59 g) .

P.f. 64-66 °C. Tic: CH-EA (7:3), Rf = 0.76. IR (nujol): 1693 (C=0) cm"1. RMN XH: 10.09 (1 H, d); 7.96 (2H, dd ) ; 7.90 (ÍH, d); 7.50 (2H, m) ; 7.43 (ÍH, m).

Compuesto Intermedio 5 5- i -piridil) benzaldehído A una suspensión espesa agitada de clorhidrato de 4-bromopiridina (1.25 g) en 10 ml de agua y 14 ml de tolueno a 0°, se adicionó una solución de carbonato sódico (1.56 g) en 16 ml de agua. La mezcla se dejó aumentar a 23° luego se adicionaron el ácido 3-formilbencenborónico (lg) y tetraquis (trifenilfosfina) de paladio, bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 85° durante 8 h. Después de ese tiempo, el solvente se evaporó bajo crestón reducida, el residuo se trató con carbonato de sodio acuoso al 10% (60 ml ) y extrajo 3 veces con DCM (3 x 100 ml ) . Después de la evaporación del solvente orgánico bajo presión reducida, el residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradiente de 6:4 a 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo-naranja (3.17g) .

Tic: CH-EA (2:8), R£ = 0.43; IR: 1603 (C=C, C=N) cm"1. RMN 1H: 8.65 (m); 7.79 (m); 7.75 (s); 5.63 (s); 3.48 (s) .

Compuesto Intermedio 6 N-cxido de 2,6-lutidina • Se adicionó sulfato de sodio (6 g) y una solución de ácido m-cloroperbenzoico (40 g) en DCM (140 ml ) a una. solución de 2,6-lutidina (5 ml ) en DCM seco (60 ml ) . La mezcla se agitó a 23° y bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h; luego se apagó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (200 ml ) . Se adicionó luego una solución de carbonato de potasio y la fase acuosa se saturó con NaCl y luego se extrajo con DCM (3 x 100 ml ) . El extracto orgánico se s e có y se concentró in vacuo a un aceite amarillo que se purificó por cromatografía instantánea (eluyendc en gradiente de EA a EA-MeOH 9:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (4.7 g) .

Tic: EA-MEOH (9:1), Rf = 0.24.

Compuesto Intermedio 7 4 -hidroximetil-2 , 6 -dimetiIpiridina Se adicionó trimetiloxoniotetrafluoborato (5.65 g) a una solución agitada del compuesto intermedio 6 (4.70 g) en DCM seco (90 ml ) a 23° y bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1.5 h.

Adicionalmente, el t rimetiloxoniotetrafluoborato (1.0 g) luego se adicionó y la solución se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró in vacuo y la mezcla cruda se disolvió en MeOH (100 ml ) y la solución se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se adicionó una solución de persulfato de amonio (1.75 g) en agua (8 ml ) . La mezcla se agitó durante 1 h, luego la solución se apagó con NaOH acuoso al 10 % y se extrajo con DCM (3 x 50 ml ) . El extracto orgánico se s e có y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título crudo como un sólido blanco (3.2 g) Tic: EA-MeOH (8:2), Rf = 0.63 IR: 1612 (C=C) cm"1. RMN 1H : 7.00 (s); 4.7 (s); 2.55 (s).

Compuesto Intermedio 8 2 , 6-dimetil-4-piridinacarboxaldehído Se adicionó piridina (9.2 ml ) a una solución de Cr03 (5.7 g) en DCM (30 ml ) . La mezcla se agitó durante 0.5 h a 23° bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se adicionó una solución del compuesto intermedio 7 (2.60 g) en DCM (30 ml ) . Se adicionó después de 0.5 h, EA (50 ml ) y la mezcla se filtró en fluoresil. La fase orgánica se concentró in vacuo a un aceite amarillo gue se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con EA-CH 8:2) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (1.12 g i .

Tic: EA-CH (8:2), Rf = 0.66. IR: 1711 (C=0) cm"1. RMN lH : 10.05 (s); 7.40 (s); 2.7 (s).

Compuesto Intermedio 9 4 -hidroximet il-2 -met iIpi ridina Se adicionó persulfato de amonio (231 g) a una solución de 2-metilpiridina (100 ml ) en agua-MeOH (350:700 ml) ; y luego se adicionó ácido sulfúrico concentrado (58 ml ) . La mezcla se agitó en reflujo durante 3 días. Por ese tiempo se adicionó otro persulfato de amonio (20 g) y ácido sulfúrico concentrado (15 ml ) . La mezcla se apagó con NaOH al 10% y extrajo con EE (3 x 100 ml ) y EA ( 3 x 100 ml ) , luego los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (200 ml ) , se secaron y se concentraron in vacuo a un aceite amarillo que se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con EE-EA 1:1) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (12.0 g) .

Tio: EA, Rf = 0.22. IR: 1607 (C=C) cm"1. RMN \H: 8.40 (d) ; 10 d) 4.70 2.50 ( s ) .

Compuesto Intermedio 10 2-metil-4-piridincarboxaldehido Se adicionó N-óxido de 4 -metilmorfolina (5.7 g> y perutenato de tetrapropilamonio (23.43 g) a una solución del compuesto intermedio 9 (3.0 g) en DCM (100 ml) con tamices moleculares 4A, a 23°, bajo una atmósfera de nitrógeno durante 0.5 h. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con EE) . El diluyente se concentró in vacuo para dar un sólido blanco (2.5 g) . El sólido se destiló para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (1.0 g) . Tic: EA, Rf = 0.40. RMN 2H: 10.0 (s); 7.5 (s); 7.4 (s), 2.65 (s).

Compuesto Intermedio 11 2-clorc-4 -hidroximetilpiridina Se adicionó ácido 2-cloro-4-piridinacarboxílico (2.5 g) en THF seco (100 ml ) a una solución agitada de hidruro de aluminio y litio (20.6 ml, solución 1 M en THF), se mantuvo a 23° y bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se vertió sobre hielo y se extrajo con EA (3 x 100 ml ) y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.98 g) .

Tic: EA, Rf = 0.7 IR: 1597 (C=C) cm"1. RMN XH: 8.35 (d); 7.36 (d) ; 7.21 (dd) ; 4.75 (s).

Compuesto Intermedio 12 2-cloro-4-piridinacarboxaldehído A una solución de piridina (3 ml ) en DCM (30 ml ) se adicionó una suspensión de Cr03 (1.88 g) . La mezcla se agitó a 23° durante 0.5 h y se adicionó luego al compuesto intermedio 11 (0.9 g) en DCM (30 ml ) . La mezcla se agitó luego durante 0.5 h se diluyó con EA y se filtró a través de Floresil. El solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida y se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con CK-EA 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.33g). P.f. 58-60°.

Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.69. IR: 1713 (C=0) cm"1. RMN XH: 10.04 (s); 8.65 (d); 7.74 (s), 7.65 (d) Compuesto Intermedio 13 2-ace ilamino-4 -me iIpi ridina A una solución de 2-amino-4 -metilpiridina (20 g) en ácido acético (80 ml ) se adicionó anhídrido acético y la solución resultante se trató en reflujo durante 3 h. La solución se concentró in vacuo y el sólido obtenido se trituró con aproximadamente 50 ml de agua y cuidadosamente se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título crudo como un sólido blanco (20 g) • IR: 3415, 3236, 3196, 1615, 1668 cm"1. RMN XH (CDC13) : 8.72 (bs); 8.09 (d), 8.07 (s); 6.87 (d) , 2.37 (s) , 2.2 (s) .

Compuesto Intermedio 14 Ácido 2-acetilamino-4-piridinacarboxílico Se adicionó permanganato de potasio (23 g) en porciones a un suspensión caliente (90°) del compuesto intermedio 13 en agua (200 ml ) . La suspensión resultante se calentó durante 6 h y se filtró mientras está caliente. La solución acuosa se lavó ccn EA y se acidificó a pH 5 con HCl (5%) . La solución acida se concentró a volumen pequeño y el sólido obtenido se trituró con etanol, se filtró, y secó bajo vacío para dar el compuesto del título crudo como un sólido blanco (17.2 g) .

IR: 3526, 3346-3128, 1697 cm"1. RMN XH (DMSO): 10.27 ( s ) ; 8.33 (s), 8.15 (d); 7.34 (d) , 2.05 (s) .

Compuesto Intermedio 15 2 -aliloxicarbonilamino-4 -hidroximetilpiridina Una solución del compuesto intermedio 14 (8.7 g) en NaOH al 10% (50 ml ) se trató en reflujo durante 1 h. La solución se acidificó con HCl al 10% y el sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar un sólido blanco. Este sólido se adicionó en porciones a una solución agitada de hidruro de aluminio y litio (1.5 g) en THF seco (75 ml ) , se mantuvo a 23° y bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se trató en reflujo durante 3 h y a 23° se adicionó NaOH al 10 % (35 ml ) . Se adicionó a la solución enfriada (0°) cloroformiato de alilo luego (2.08 ml ) y la solución resultante se agitó a 23° durante 20 0.33 h La mezcla se diluyó con agua (100 ml ) y se lavó con EA. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron in vacuo a un aceite que se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradiente de 1:1 a 1:2) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0.345 g) .

Tic: EA-CH (2:1), R£ = 0.45. IR: 3179, 1732 cm"1. RMN lH (DMSO) : 10.13 (s) ; 8.15 (dd) , 7.81 (m) ; 6.96 (d) , 5.95 (dd) , 5.39 (t) , 5.35 (dg) , 5.21 (dq) , 4.60 (m) , 4.49 (d) .

Compuesto Intermedio 16 2-aliloxicarbonilamino-4 -piridincarboxaldehído Se adicionó a una suspensión de clorocromato de piridino (0.89 g) en DCM (30 ml ) una solución del compuesto intermedio 15 (0.54 g) en DCM (20 ml ) . La suspensión resultante se agitó a 23° durante 2 h y se filtró en almohadilla de gel de sílice. El solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título crudo como un sólido (0.37 g) .

Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.8 IR: 1"? 05, 1734 cm"1.

RMN 1H (DMSO): 10.63 (s); 10.08 (s), 8.54 (d), 8.25 (s), 7.46 (d); 5.97 (m) , 5.38 (d), 5.24 (d) , 4.63 (m) .

Compuesto Intermedio 17 3-Benzotiofencarboxaldehído Se adicionó hidruro de aluminio y litio (solución 1M en THF, 16 ml ) a una solución de ácido 3-benzotiofencarboxílico (1.5 g) en THF seco (50 ml ) . La mezcla se trató en reflujo bajo nitrógeno durante 0.5 h, luego se enfrió a 0°. La reacción se apagó cautamente agregando EA (50 ml ) , EE (25 ml ) y agua (3 ml ) . La suspensión espesa resultante se filtró sobre una celita; el filtrado se lavó con ácido cítrico 0.1 N, la fase acuosa se volvió a extraer con EA, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, la salmuera y la solución de bicarbonato de sodio se saturaron, se secaron y los solventes se evaporaron para dar un aceite amarillo pálido (1.4 g) qué se usó sin cualquier purificación adicional. Se adicionó gota a gota DMSO (1.7 mí) a una solución enfriada (-70°) de cloruro de oxalilo (1.1 ml ) en DCM seco (50 ml ) , también se adicionó luego una solución del material crudo anterior (1.4 g) en DCM seco (25 ml ) y TEA (7.1 ml) . La mezcla se agitó bajo nitrógeno hasta que la temperatura alcanzó -30°, luego la reacción se apagó por la adición de agua (50 ml) . Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml ) , la fase acuosa orgánica combinada se extrajo con DCM (50 ml ) , los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron y los solventes se evaporaron. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradiente de 9:1 a 7:3) para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado (1.18 g) .

Tic: CH-EA (7:3), Rf =0.55. RMN XH (CDC13) : 10.17 (s); 70 (m) ; 8.33 (s) ; 7.90 ( m ) ; 7. 9 (m).

Compuesto Intermedio 18 (3S,4R)-l-[ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den) metil] -3- [ (IR) -1- ( ter-butildimetilsililoxi ) -etil]-4-[(2'R)-l'-oxociclohex-2'-il] azetidin-2-ona Compuesto Intermedio 19 (3S,4R)-l-[ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-denlmetii] -3- [ (IR) -1- ( ter-butiIdimetilsililoxi ) -etil]-4-[(6'R)-2'-[ (fenil) hidroximetil] -1 ' -oxociclohex-6 ' -il] azetidin-2-ona Se adicionó gota a gota una solución del compuesto intermedio 18 (2.78 g) en THF seco (20 ml ) a una solución agitada de LHMDS (10.18 ml de una solución en hexano 1 M) en THF seco (15 ml ) , manteniendo a -78° y bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó hasta que la temperatura alcanzó -60°, luego se enfrió a -78°; a estas alturas se adicionó gota a gota una solución de benzaldehído (2.07 i) en THF seco (10 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a -78° durante 0.5 h, luego se apagó con una solución acuosa saturada de cloruro del amonio (150 mi) y extrajo con EA (3 x 100 ml ) . La capa orgánica se lavó con salmuera, secó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradiente de 8:2 a 7:3) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (2.53g) .

Ti! CH-EA (1:1) Ri 0.53 Usando el mismo procedimiento general descrito para preparar el compuesto intermedio 19, se prepararon los compuestos siguientes : Compuesto Intermedio 20 (3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den) metil] -3- [ (IR) -1- ( ter-butiIdimetilsililoxi ) -etil] -4- [ (6'R) -2' - [ (pirid-4 -il ) hidroximetil ] - 1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 18 (4.0 g) y 4 -piridinacarboxaldehído (0.68 ml) los compuestos del título se obtuvieron como una espuma blanca (2.41 g) - 0.20, 0.26.

Compuesto Intermedie 21 (3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den) metil] -3- [ (1R)-1- ( ter-but ildimetilsililoxi ) -etil]-4-[(6'R)-2'-[ í 4 -nit rofenil ) hidroximetil ] - 1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 18 (3.01 g) y 4-nitrobenzaldehído (2.66 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca (4.38 g) .

Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.41.

Compuesto Intermedio 22 (3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenil osforanili-den) etil] -3- [ (IR) -1- ( ter-butildimetiIsililoxi ) -etil]-4-[(6'R)-2'-[ ( 4 -cloro-3-nitrofenil ) -hidroximetil ] -1' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 18 (2 g) y 4 -cloro-3-nit robenzaldehído (1.4 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (1.5 g) - Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.39.

Compuesto Intermedio 23 (3S,4R)-l-[ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den) metil] -3- [ (IR) -1- ( ter-butiIdimet ilsililoxi ) -etil]-4-[(€'R)-2'-[ ( benzot iofen-2-il ) hidroximetil] 1' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 18 (3.47 g) y 2-benzotiofencarboxaldehído (2.05 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (2.12 g).

Tic: CH-EA (6:4), Rf= 0.33.

Compuesto Intermedio 24 [ ( 3S, 4R) -1- [ [ (Aliloxicarbonil) ] - (trifenilfosforanilide ) metil ] -3- [ (1R)-1- (ter-butildimetil-sililoxi)etil]-4-[ ( 6'R) -2' - [ (benzotiofen-3-il ) hidroximetil] 1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 18 (3.00 g) y compuesto intermedio 17 el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (1.81 g) .

Tic: CH-EA (6:4), Rf = 0.38.

Compuesto Intermedio 25 [ (3S, 4R) -1- [ [ (Aliloxicarbonil) ] ( trifenilfosforanili-den ) metil ] -3- [ (IR) -1- ( ter-but ildimetil sililoxi ) -etil] -4- [ (6'R)-2'-[ (4- (4' -piridil) tiofen-2-il ) hidroximetil] -1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 18 (3.00 g) y 4- ( 4 ' -piridil ) -2-tiofencarboxaldehído (1.58 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (1.75 g).

Compuesto Intermedio 26 (3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den)metil] -3- [ (IR) -1- ( ter-butildimetilsililoxi ) -etil] -4- [ ( 6' R) -2' - [ (fenil) (metansulfoniloxi ) metil] -1 ' -oxociclohex-6' -il] azet idin-2-ona A una solución agitada del compuesto intermedio 19 (2.53 g) en DCM seco (100 ml ) , a 0°, se adicionaron bajo una atmósfera de nitrógeno, TEA (1.52 ml ) y cloruro del metansulfonilo (0.74 ml ) . La temperatura de reacción se permitió subir a 23° y se continuo agitando durante 1 h después de ese tiempo la reacción se apagó agregando una solución de cloruro de amonio acuosa saturada (100 ml ) y EA (120 ml ) . La capa acuosa se extrajo con EA (2 x 100 mi); los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 100 mi), secaron sobre el sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradiente de 65:35 a 1:1) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (2.12 g).

Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.49, 0.57.

Usando el mismo procedimiento general descrito para preparar el compuesto intermedio 26 se obtuvieron los compuestos siguientes: Compuesto Intermedio 27 (3S,4R)-l-[ (aliloxicarbonil) ( trifenilfos foranili-denlmetil] -3- [ (IR) -1- ( ter-butiIdimetilsililoxi ) -etil] -4- [ (5'R)-2'-[ (pirid-4-il) (metansulfoniloxi ) -metil] - 1 ' -oxociclohex-6f -il] azetidin-2-ona Iniciando del intermedio 20 (1.60 g) se obtuvieron compuestos del título (70 g) .

Tic: CH-EA (2 RJ 0.46, 0.60 Compuesto Intermedio 28 (3S, 4R) -1- [ ( aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den ) et il] -3 - [ (IR) -1- ( ter-but iIdimet ilsililoxi ) -etil] -4 -[ ( 6' R) -2' - C (4 -nit rofenil ) ímet ansulfoniloxi ) -metil] -1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 21 (4.08 g) en DCM seco (60 ml ) , los compuestos del título se obtuvieron como una espuma blanca (2.89 g) . Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.37, 0.55.

Compuesto Intermedio 29 ( 3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den ) metil ] -3 -[ (1-R) -1-- (ter-butildimetilsililoxi ) -etil] -4- [ (6' R) -2' -[(4--cloro -3-nitrofenil) (metansul-foniloxi ) metil] -1 ' -oxociclohex -6-il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 22 (1.5 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (0.49 g) Tic: CH-EA (1:1 = 0.35 Compuesto Intermedio 30 (3S,4R)-l-[ (aliloxicarbonil) ( t rifenilfosforanili-den) metil] -3-[(lR)-l- ( ter-butildimetilsililoxi ) etil] -4-[ ( 6' R) -2' - [ (benzotiofen-2-il ) (metansulfoniloxi ) -metil] -1' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 23 (2.10 g), el compuesto del título se obtuvo como un vidrio amarillo (1.57 g) .

Tic: CH-EA (6:4), Rf = 0.50 y 0.42.

Compuesto Intermedio 31 [ (3S, 4R) -1- [ [ (Aliloxicarbonil) ] ( trifenilfosforanili- den)metil]-3-[ (1R)-1- ( ter-butiIdimetilsililoxi ) - 10 et il] -4- [ ( 6' R) -2 ' - [ (benzotiofen-3-il) (metansulfoni- loxi) metil] -1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 24 (1.80 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma i ^ amarilla (1.74 g ) Compuesto Intermedio 32 20 [ ?3S, 4R) -1- [ [ (Aliloxicarbonil) ] (trifenilfosforanili- den ) metil] -3- [ (IR) -1- ( ter-buti IdimetiIsililoxi ) - etil] -4- [ (6'R)-2'-f ( - (4' -piridil) tiofen-2- il) !metansulfoniloxi'metil]- -oxociclohex-6f- il] azetidin-2-ona Z LLLD Iniciando del compuesto intermedio 25 (1.74 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (1.208 g) .

Tic: DCM-acetona (75:25), Rf = 0.45.

Compuesto Intermedio 33 (3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den)metil]-3-[ (1R)-1- ( ter-butildimetilsililoxi ) -etil]-4-[(6'R)-2'-[(4-(4' -piridil) tiazol-2-il) (p-toluensulfoniloxi) metil] - 1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Se adicionó gota a gota una solución del compuesto intermedio 18 (3.52 g) en THF seco (30 ml ) a una solución agitada de LHMDS (11.6 ml de un solución 1M en hexano) también en THF seco (20 ml ) , manteniendo a -78° y bajo una atmósfera de nitrógeno.

La mezcla se agitó hasta que la temperatura alcanzó -60°, luego se enfrió a -78°; a estas alturas se adicionó gota a gota una solución del compuesto intermedio 2 (2.5 g) en THF seco (20 ml ) . La mezcla de reacción se agitó hasta que la temperatura alcanzando -60°, luego se transfirió vía una cánula más de 0.165 h en una solución agitada de cloruro del p-toluensulfonilo (2.94 g) en THF seco (35 ml ) , se guardó bajo una atmósfera de nitrógeno, a 23°. La mezcla se agitó durante 0.165 h adicionales, luego la reacción fue apagada al verter la mezcla en una solución de bicarbonato de sodio saturada (150 ml ) . La mezcla se extrajo con EA (3 x 150 ml ) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradiente de 6:4 a 2:8) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (3.04 g) • Tic: CH-EA (2:8), Rf = 0.48.

Usando el mismo procedimiento general descrito por preparar el compuesto intermedio 33 se obtuvieron los compuestos siguientes: Compuesto Intermedio 34 (3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) ( trifenilfosforanili-den) metil] -3- [ (IR) -1- ( ter-butiIdimetilsililoxi ) -e il] -4- [ ( 6' R) -2' - [ (benzotiazol-2-il) (p- oluensulfoniloxi) metil] - 1 ' -oxociclohex-6' -il ] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 18 (2 g) y el compuesto intermedio 3 (1.08 g) , los compuestos del título se obtuvieron como una espuma amarilla (2.20 g) .

Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.50, 0.60.

Compuesto Intermedio 35 (3S,4R)-l-[( aliloxicarbonil ) ( trifenilfosforanili-den) metil] -3-[(lR)-l- ( ter-butildimetil sililoxi ) -etil] -4- [ (6'R)-2'-[ ( 4 -feniltiazol-2-il ) (p-toluensulfoniloxi) metil] -1 ' -oxociclo ex-6' -il j azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 18 (3.60 g) y compuesto intermedio 4, el compuesto del título como una espuma amarilla (3.45 g) .

Tic: CH-EA (6:4), Rf = 0.37-0.34.

Compuesto Intermedio 36 ( 3S , 4R ) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den)metil]-3-[ (1R)-1- ( ter-butiIdimetilsililoxi ) -etil] -4- [ ( 6' R) -2' - [ (3-(4' -piridil) fenil) (p-toluensulfoniloxi ) metil] -1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 18 (3.0 g) y el compuesto intermedio 5 (2.05 g), el compuesto del título (2.67 g) se obtuvo como una espuma amarilla Tic: CH-EA (2:8), Rf = 0.48 Compuesto Intermedio 37 (3S,4R)-l-[( aliloxicarbonil ) {trifenilfosforanili-den ) me ¡til] -3- [ (IR) -1- ( ter-butildimetilsililoxi ) -etil] --4-[ (6' 'R) -2'- [ (2 , 6-dimetilpiridin-4 -il) (P-toluensul foniloxi) met il] -1' -oxociclohex- 6' -íl] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 18 (2.5 g) y el compuesto intermedio 8 (1.0 g) un aceite amarillo se obtuvo luego de purificar por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA 8:2) para dar los compuestos del título como un aceite amarillo (2.63 g) .

Tic: CH-EA (2:8), Rf = 0.4, 0.55 Compuesto Intermedio 38 ( 3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den)metil]-3-[ (1R)-1- ( ter-butildimetilsililoxi ) -etil]-4-[(6'R)-2'-[ ( 2-met ilpiridin-4 -il ) (p-toluensulfoniloxi) metil] - 1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 18 (2.0 g) y el compuesto intermedio 10 (1.0 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca (1.73 g) .

Tic: EA-MEOH (95:5), Rf = 0.53.

Compuesto Intermedio 39 (3S,4R)-l-[ (Aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den) metil) ]-3-[(lR)-l- ( ter-but iIdimet ilsililoxi ) -etil]-4-[(6'R)-2'-[ (benzofuran-2-il ) (p-toluensulfoniloxi) metil] - 1 ' -oxociclohex-6' -il ] azet idin-2-ona .

Iniciando del compuesto intermedio 18 (3 g) y 2-benzofurancarboxaldehído (1.1 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (2.4 g).

Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.47.

Compuesto Intermedio 40 ( 3S, 4R) -1- [ (Aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den)metil]-3-[ (1R)-1- ( ter-butildimetilsililoxi ) -etil] -4-1 (6'R)-2'-[ ( 2-cloropirid-4-il ) (p-toluensulfoniloxi) metil] -1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona.

Iniciando del compuesto intermedio 18 (2.1 g) y el compuesto intermedio 12 (0.51 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (1.57 g) • Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.33.

Compuesto Intermedio 41 !3S, 4R> -1- [ (Al iloxicarbonil ' ) (trifenilfosforanili-den ) metil ) ] -3- [ (1R)- 1- ( ter-but ildimet ilsililoxi ) -etil] -4- [ ( 6'R) -2' - [2 -furil [3, 2-c]piridina) (P-toluensulfoniloxi ) metil] -1' --oxociclohex-6' il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 18 (1.8 g) y 2-formilfuro [ 3 , 2-c] piridina (035 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (1.27 g) - Compuesto Intermedio 42 (3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den) metil] -3-[(lR)-l- ( ter-butildimetilsililoxi ) -etil ] -4 - [ (6'R)-2'-(2-( aliloxicarbonilamino ) pirid-4 -il) (p-toluensulfoniloxi) metil] -1 ' oxociclo ex-' 6-il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 18 (0.95 g) y el compuesto intermedio 16 el compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca (0.71 g) .

Tic CH-EA (1:1), Rf = 0.22 Compuesto Intermedio 43 ( 3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-denl etil] -3- [ (IR) -1- ( ter-butildimetilsililoxi ) -etil] -4- [ (6'R)-2'-(E)- ( fenilmetilen ) -1' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona A una solución agitada del compuesto intermedio 26 (2.12 g) en DCM seco (90 ml ) , a 23° y bajo una atmósfera de nitrógeno, en presencia de tamices moleculares activados, se adicionó gota a gota durante 0.165 h una solución de DBU (0.46 ml ) en DCM seco (10 ml ) . Se continuó la agitación durante 2 h, luego la mezcla de reacción se vertió en una solución de cloruro de amonio acuosa, saturada (100 ml ) y se extrajo con EA (3 x 100 ml ) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradiente de 9:1 a 7:3) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (1.07 g) .

Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.63.

Usando el mismo procedimiento general descrito por preparar el compuesto intermedio 43 se obtuvieron los compuestos siguientes.

Compuesto Intermedio 44 ( 3S , 4R > -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den)metil]-3-[ ( IR) -1- ( ter-butiIdimet ilsililoxi ) -etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(4- ( 4 ' -piridil ) tiazol-2-il ) metilen] -1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 33 (3.0 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (2.58 g) Tic: CH-EA (2:8), Rf 0.50.

Compuesto Intermedio 45 (3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den) metil] -3- [ (IR) -1- ( t er-butiIdimetilsililoxi ) -etil] -4- [ (6,R)-2,-[ (E) - (benzotiazol-2-il)metilen3 -1' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 34 (2.20 g) un compuesto del título crudo como una espuma amarilla (0.78 g) .

Tic: CH-EA (6:4), Rf = 0.57.

Compuesto Intermedio 46 ( 3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den ' etil] -3- [ ( IR' -1- Í ter-buti Idimetilsililoxi ) -etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)- (pirid-4-il ) metilen] -1' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 27 (1.44 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca (1.07 g) .

Tic: CH-EA (2:8), Rf = 0.46.

Compuesto Intermedio 47 ( 3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-denlmetil] -3- [ (IR) -1- ( ter-butildimetilsililoxi ) -etil] -4- [ ( 6' R) -2' - [ (E) - ( 4 -nitrofenil ) metilen] -1 ' oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 28 (2.89 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca (0.98 g) .

Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.51. Compuesto Intermedio 48 (3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili- 1 den)metil]-3-[ ( IR ) -1- ( ter-butiIdimetilsililoxi ) -etil] -4- [ ( 6' R) -2' - [ (E) - ( 4-feniltiazol-2-il ) metilen] -1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del intermedio 35 (3.45 g) en DCM seco (150 ml ) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (1.65 g) .

Compuesto Intermedio 49 [ (3S,4R)-l-[ [ (Aliloxicarbonil) ]- (trifenilfosfo-raniliden) metil] -3- [ (IR) -1- ( ter-butiIdimetilsililoxi) etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(4-(4'-piridil) tiofen-2-il) metilen] -1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 32 (1.2 g) el compuesto del título crudo se obtuvo como una espuma amarilla (1.18 g) .

Tic: DCM-acetona (75:25), Rf = 0.45.

Compuesto Intermedio 50 ( 3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) ( trifenilfosforaniliden) metil] -3- [ (IR) -1- ( ter-butiIdimetilsililoxi ) -etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)-(3-(4' -piridil) fenil) -metilen] -1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 36 (2.67 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (2.21 g) gue se usó en el paso siguiente sin 5 ninguna purificación adicional.

Tic: CH-EA (2:8), Rf = 0.50.

Compuesto Intermedio 51 10 (3S,4R)-l-[( aliloxicarbonil ) (trifenilfosforanili- denlmetil] -3- [ (IR) -1- ( ter-butiIdimet ilsililoxi ) - etil] -4- [ ( 6' R) -2' - [ (E) - (2, 6 -dimetilpiridin-4 - il) metilen] - 1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 37 (2.6 g) el compuesto del título se obtuvo un aceite amarillo (1.38 g) Ti c : CH-EA (2:8), Rf = 0.31 20 Compuesto Intermedio 52 (3S,4R)-l-[ (alilo icarbonil) (trifenilfosforanili- den)metil]-3-[ (1R)-1- ( ter-butiIdimetilsililoxi ) - etil] -4- [ (c'R)-2'-[ (El - (2 -metilpiridin-4-il) metilen] ? <r 1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 38 (1.64 g) el compuesto del título se obtuvo como una mezcla cruda (aceite amarillo, 1.7 g) Tic: EA-MEOH (95:5), Rf = 0.67.

Compuesto Intermedio 53 ( 3S , 4R ) -1- [ (Aliloxicarbonil ) (trifenilfosforanili-den) metil) ] -3- [ (IR) -1- ( ter-butildimetilsililoxi ) -etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)- ( benzofuran-2-il ) etilen] -1 ' oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 39 (2.4 g) el compuesto del título crudo....

Tic: CH-EA (€5:35), Rf = 0.4 Compuesto Intermedio 54 (3S, 4R) -1- [ (Aliloxicarbonil) ( trifenil osforanili-den)metii) ] -3- [ (IR) -1- ( ter-butildimetilsililoxi ) -etil] -4- [ (6'R) -2' - [ (E) - ( 2-cloropirid-4 -il ) metilen] -1-1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del intermedio 40 (1.57 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (1.06 g).

Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.51.

Compuesto Intermedio 55 (3S, 4R) -1- [ (Aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den) metil) ] -3- [ (1R)-1- ( ter-butildimetilsililoxi ) • etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)- (2 -furil [3, 2-c] piridina ) -metilen] -1 ' -oxociclohex-6' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 41 (1.27 g), el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (0.54 g) .

Tic: EA, Rf = 0.32.

Compuesto Intermedio 56 (3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforanili-den ) met il ] -3- [ ( IR) -1- ( ter-buti Idimetilsililoxi ) -etil] -4- [ ( 6' R) -2' - [ (E) - (2- ( aliloxicarbonilamino ) -p nd-4- l) metilen] -1 ' -oxociclohex-6, -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 42 (0.62 g) , el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (0.33 g) .

Tic: CH-EA (4:6), Rf = 0.58.

Compuesto Intermedio 57 (3S, 4R) -1- [ (aliloxic rbonil) (trifenilfosforanili-den)metil]-3-[ (IR) -1- ( ter-butildimetil sililoxi ) -etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)- ( 4 -cloro-3-nit rofenil ) metilen] - 1 ' -oxociclohex-6f -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 29 (0.49 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (0.49 g) .

Tic: CH-EA (1:1 Rf 0.4 Compuesto Intermedio 58 ( 3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbor.il' (trifenilfos foranili-denlmetil] -3- [ (IR) -1- ( ter-butildimetilsililoxi ) -etil] -4- [ (6'R)-2'-[ (E)-(benzotiofen-2-il) metilen]-!' oxociclohex-6' -il] aze idin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 30 (1.55 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (1.07 g).

Tic: CH-EA (6:4), Rf 0.40.

Compuesto Intermedio 59 [(3S,4R)-l-[[ (Aliloxicarbonil) ] (trifenilfosforanili- den)metil] -3- [ (IR) -1- ( ter-butiIdimetilsililoxi ) - 10 etil]-4-[(6'R)-2'-[(E)- ( benzotiofen-3-il ) metilen] -1'- oxociclohex-6 ' -il] azetidin-2-ona Iniciando del compuesto intermedio 31 (1.7 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma 15 amarilla (1.09 g) .

Tic: CH-EA (6:4), Rf = 0.30.

Compuesto Intermedio 60 20 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10-[l- ( ter-butildimetilsililoxi) etil] -ll-oxo-4-[ (E) -fenilmetilen] -triciclo- [7 , 2 , 0 , O3' 8 ] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Una solución del compuesto intermedio 43 ¿. o 1.07 g¡ en tolueno seco (40 ml ) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se calentó a 100° y se agitó durante 3 h, después de ese tiempo, el solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradiente de 9:1 a 8:2) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0.60 g) .

Tic: CH-EA (7:3), Rf = 0.72. IR: 1782 (C=0), 1726 ( C=0 ) , 1601 c -"i RMN XH: 7.38-7.28 ( ) ; 7.26-7.20 (m) ; 6.49 (s); 5.83 (m) ; 5.32 (dd) ; 5.14 (dd) ; 4.74-4.60 (m) ; 4.25 (m) ; 4.20 (dd); 3.27 (dd); 3.03 (m) ; 2.2-2.1 (m); 2.0-1.9 (m) ; 1.7-1.5 (m) ; 1.25 (d); 0.88 (s); 0.08 (s).

Usando el mismo procedimiento general para preparar el compuesto intermedio 60, se obtuvieron los compuestos siguientes: Compuesto Intermedio 61 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10-[l- ( ter-but ildimetilsililoxi ) etil] -11-oxo-4- [ (E) - (4- (4' -piridil )tiazol-2-iljmetilen] -triciclo- [7, 2, 0, O3"8] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 44 (2.58 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (0.89 g) .

Tic: CH-EA (2:8), Rf 0.58. IR: 1776 (C=0), 1722 (C=0), 1601 (C=C, C=N) cm"1. RMN 1E : 8.68 (m) ; 7.80 (m) ; 7.68 (s); 6.66 (d); 5.89 (m) ; 5.36 (m) ; 5.17 (m) ; 4.8 (m) ; 4.65 (m) ; 4.28 (dd); 4.26 (m) ; 4.02 (m) ; 3.33 (dd); 3.12 (m) ; 2.26 (m) ; 2.13 (m) ; 1.97 (m) ; 1.8-1.6 (m) ; 1.24 (d) ; 0.91 (s); 0.10 (s); 0.09 (s).

Compuesto Intermedio 62 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10-[l- (ter-butildimetilsililoxi) etil] -l-l-oxo-4- [ (E) - (benzotiazol-2-il) etilen] -triciclo- [7, 2,0, O3"8] -undec-2-eno-2-ca rbox ilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 45 (0.78 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (0.27 g) .

Tic: CH-EA (3:7), Rf = 0.67. IR: 1778 (C=0), 1720 (C=0) cm"1 RMN XH: 8.02 (d); 7.88 (d); 7.48 (m) ; 7.38 ( ) ; 6.70 (d); 5.86 (m) ; 5.33 (m) ; 5.14 ( ) ; 4.75 (m) ; 4.64 (m) ;. 4.29 (dd); 4.23 (m) ; 3.99 (m) ; 3.33 (m) ; 3.15 (m); 2.27 (m); 2.13 ( ); 1.98 (m); 1.75 (m); 1.69 (m); 1.26 (d); 0.91 ( s ) ; 0.10 (s); 0.098 (s).

Compuesto Intermedio 63 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10-[l- ( ter-butildimetilsililoxi) etil] -ll-oxo-4- [ (E) - (pirid-4-il) etilen] -triciclo- [7, 2, 0, 0 ] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 46 (1.07 g) el compuesto del titulo se obtuvo como una espuma blanca (0.49 g) .

Tic: CH-EA (8:2), Rf = 0.57. IR: 1776 (C=0), 1722 (C=0), 1597 (C=C) cm"1. RMN XH: 8.55 (d); 7.12 (d); 6.41 (d); 5.82-5.78 (m) ; 5.33 (m) ; 5.16 (m); 4.764.58 (m) ; 4.26 (dd); 4.23 (m) ; 3.29 (dd); 3.14-2.94 (m); 2.18 (m) ; 2.14-1.9 (m) ,-1.70-1.54 (m); 1.24 (d); 0.89 (s); 0.085 (s); C . C E 1 ( s ' .

Compuesto Intermedio 64 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10-[l- (ter-butildimetilsililoxi) etil] -ll-oxo-4 [ (E) - (4-nitrofenil) etilen] -triciclo- [7, 2, 0, 0 ,3*8-] -undec-2-eno-2-carboxilat o de alilo Iniciando del compuesto intermedio 47 (0.98 g) el compuesto del título crudo se obtuvo como una espuma blanca (0.49g) .

Tic: CH-EA (75:25), Rf = 0.87. RMN XH: 8.18 (d); 7.39 (d); 6.55 (d); 5.82 (m); 5.4-5.1 (m) ; 4.65 (m) ; 4.29 (dd); 4.28 ' (m.) ; 3.30 (dd); 3.05 ( m ) ; 2.95 ( ); 2.4-1.4 (m); 1.23 ( d ) ; 0.89 ( s ) ; 0.08 ( s ) .

Compuesto Intermedio 65 ( 8S, 9R, IOS, 12R -l-aza-10- [1- ( ter-but ildimeti 1-sililcxi)etil]-ll-oxo-4-[(E)-(4-feniltiazol-2-íDmetilen] -triciclo- [7, 2, 0,03-s] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 48 (1.65 g el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (0.82 g) .

Tic: CH-EA (1:1), Rf = 79. IR (CDC13) : 1776 (C=0), 1720 (C=0) c "1. RMN 1H: 7.91 (2H, ); 7.45 (ÍH, s); 7.43-7.35 (3H, m) ; 6.64 (ÍH, d); 5.87 (ÍH, m) ; 5.38-5.14 (2H, m) ; 4.8-4.58 (2H, m); 4.27 (ÍH, dd); 4.23-4.04 (2H, m); 4.26 (m) ; 3.31 (ÍH, dd); 3.11 (ÍH, m) ; 2.22 (ÍH, m); 2.16-1.90 (2H, m) ; 1.70 (2H, m) ; 1.24 (3H, m) ; 0.89 (9H, s) ; 0.09 ( 6H, s) .

Compuesto Intermedio 66 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10-[l- ( ter-butildimetilsililoxi) etil] -ll-oxo-4- [ (E) - (3- (4' -piridil) fenil) -metilen] -triciclo- [7, 2,0, O3,8] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 50 (2.21 g! el compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca (0.66 g ) .

Tic: CH-EA (2:8), Rf = 0.58. IR: 1776 (C=0), 1722 (C=0), 1601 (C=C, C=N) cm -1 RMN XH: 8.68 (m); 7.80 (m); 7.68 (s); 6.66 (d); 5.89 ( i; 5.3 ( m ) ; 5.17 < m ) ; 4.8 ( m ) ; 4.65 ( m) ; 4.28 !dd); 4.2 c ¡m); 4.02 ( m ) ; 3.33 ( dd ) ; 3.12 (m); 2.26 (m) ; 2.13 (m) ; 1.97 (m) ; 1.8-1.6 (m) ; 1.24 (d); 0.91 (s); 0.10 (s); 0.09 (s).

Compuesto Intermedio 67 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10-[l- ( ter-butildimetilsililoxi) etil] -ll-oxo-4- [ (E) - (2, 6-dimetilpiridin-4 -il) metilen] -triciclo- [7, 2,0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 51 (1.38 g) el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (0.65 g) .

Tic: CH-EA (2:8), Rf = 0.56. IR: 1*784 y 1724 (C=0) cm"1. RMN XH: 6.80 (s); 635 (d); 5.97 (m) ; 5.34 (m) ; 5.18(m); 4.68 (m); 4.25 (dd); 4.22 (m) ; 3.28 (dd); 3.04 (m) ; 2.96 (m); 2.51 (s); 2.15 ( ); 2.02-1.9 ( ) ; 1.6; 1.24 (d); 0.89 ( s ) ; 0.085 (s); 0.080 (s).

Compuesto Intermedio 68 (85,9R,10S,12R)-l-aza-10-[l- ( ter-butiIdimetilsililoxi) etil] -ll-oxo-4-[ (E)-( 2 -metilpiridin-4-il)metilen] -triciclo- [7, 2, 0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilatc de alilo Iniciando del compuesto intermedio 52 (1.7 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (0.69 g).

Tic: CH-EA 2:8, Rf = 0.50. IR: 1776 y 1717 (C=0) cm"1. RMN ÍK : 8.44 (d); 6.99 (s); 6.94 ( d ) ; 6.37 (d); 5.84 (m); 5.38-5.14 (m); 4.80-4.60 (m); 4 25 (dd); 4.23 (m) ; 3.28 (dd); 3.05 (m) ; 2.97 (m) ; 2.54 (s); 2.16 (m); 1.95 (m); 1.80-1.50 (m); 1.24 ( d ) ; 0.88 (s); C .08 (2s) .

Compuesto Intermedio 69 (8 S, 9R , ios, 12R) -1- áza -10 r 1-- (ter -but iIdimet il- C . lilexi - et il]- 11-oxo -4- [ ( E) -[ (b«enzofuran -2-il ) met ilen] -tri oic :1o- p , 2, 0, 3-8] -undec-2-eno-carboxilato de alilo Iniciando dei compuesto intermedio 53 el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (0.998 g) .

Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.83. IR: 1"?"74 y 1718 (C=0) cm"1.

RMN 1H: 7.53 (d); 7.45 (d); 7.27 (m) ; 7.21 (m) ; 6.65 (s); 6.38 (d); 5.87 (m) ; 5.38-5.14 (m) ; 4.8-4.60 (m) ; 4.27 (dd); 4.24 (m) ; 3.65 (m) ; 3.31 (dd); 3.09 (m) ; 2.26 (m) ; 2.08 ( ) ; 1.96 ( ) ; 1.67 (m); 1.26 (d); 0.90 ( s ) ; 0.10 ( s ) .

Compuesto Intermedio 70 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10-[l- (ter-but ildimetilsililoxi) etil] -ll-oxo-4 [ (E) - [ (2-cloropirid-4-il)metilen] -triciclo- [7, 2, 0, O3-8] -undec-2-eno-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 54 (1.06 gl ei compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (0.41 g) .

Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.74. IR: 1776 y 1726 (C=0j cm"1. RMN 2H: 8.33 (d); 7.17 (d); 7.05 (dd); 6.36 (d); 5.9- 5.8 ( ); 5.4-5.2 ( ); 4.75-4.6 (m); 4.26 (dd); 4.23 (rc); 3.29 ( dd ) ; 3.06 (m); 2.92 (m); 2.17 (m) ; 2.02 l ir. ; 1.94 (m); 1.65-1.55 (m); 1.24 ( d ) ; 0.88 (s); Compuesto Intermedio 71 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10-[l- (ter-butiIdimetilsililoxi) etil] -ll-oxo-4-[ (E)-[ (2 -furil [3,2-c] piridina) metilen] -triciclo- [7, 2, 0, O3"8] -undec-2-eno-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 55 (0.54 g) el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (0.170 g) .

Tic: EA, Rf = 0.48. IR: 1776 y 1722 (C=0) cm"1. RMN XH: 8.87 (s); 8.47 td); 7.39 (d); 6.70 (s); 6.40 (di; 5.88 (m) ; 5.40-5.14 (m); 4.80-4.60 (m); 4.26 (m) ; 3.57 (m); 3.32 ( dd ) ; 3.10 (m) ; 2.28 (m) ; 2.16-1.92 (m) ; 1.80-1.54 (m); 1.26 (d); 0.91 (s); 0.1 (s) .

Compuesto Intermedio 2 (es,9R,10S,12R)-l-a a-10-[l- ( ter-but iIdimetilsililoxi) etil] -ll-cxo-4- [ E - - (2- ( aliloxicarboni1-aminoc) pirid-4-ii ) metilen] -triciclo- [7, 2, 0, O3-8] -undec-2-eno-2-ca rbox ilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 56 (0.33 g) el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (0.165 g) .

Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.8. IR: 1778 y 1724 (C=0) 1597 ( C=C ) cm"1. 6.76 (s); 6.50 (s); 6.3 (d), 5.86 (ddt); 5.35 (d) , 5.2 (d); 4.71 (m) ; 4.63 (m) , 4.25 (dd); 4.22 (m) ; 3.93 (s); 3.28 (dd) ; 3.04 (m) , 2.93 (m) , 2.13 (m); 2.0 (m) ; 2.2 (m) ; 1.92 (m) ; 1.1-1.2 (m) ; 1.24 (d) ; 0.88 (s); 0.08 (s) .

Compuesto Intermedio 73 ( 8S, 9R, IOS, 12R)-l-aza-10-[l- ( ter-but i Idimet ilsililoxi ) etil] -ll-oxo-4- [ (E) - (4-cloro-3-nitro-feníDmetiien] -triciclo- [7, 2,0, O3,8] -undec-2-eno-2-oarboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 57 (0.49 g) el compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amarillo (0.150 g) .

CH-EA (8:2), Rf = 0.84. .774 y 1776, 1720, (C=0); 1535 (N02) el cm"1 RMN XH:7.72 (d); 7.49 (d); 7.36 (dd); 6.43 (d); 5.85 ( ) ; 5.4-5.16 (m) ; 4.75-4.58 (m); 4.26 ( dd ) ; 4.22 (m); 3.29 (dd); 3.05 (m); 2.86 (m); 2.2-1.9 (m); 1.6 ( m ) ; 1.23 (d); 0.88 (s); 0.08 (s) .

IR: 1776, 1720 (C=0); 1612 (C=C) cm"1. RMN 1E : 8.50 (d); 8.46 (dd) 7.53 (m) ; 7.26 ( dd ) ; 6.44 (d) ; 5.84 (m) ; 5.4-5.1 (m) ; 4.8-4.55 (m) ; 4.25 (dd); 4.22 (m) ; 3.28 ( dd ) ; 3.05 (m) ; 2.93 (m) ; 2.18 (m) ; 2.0-1.8 (m); 1.8-1.5 (m); 1.23 (d); 0.88 (s); 0.08 (s) .

Compuesto Intermedio 74 i e S, 9R, I OS, 12R) -1 -aza -10 - [ í-- (t er--but ildimet il- ? _ 1 i 1 oxi ) etü]--11 -exo -4 - t E x _ benzotiofen-2-i "? ) metilen] -tri .cielo- P, 2 , 0, O3 •8]--undec-2-eno-2-carbcxilatc de alilo Iniciando del compuesto intermedio 58 (1.04 g, el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo ( 0.624 s i .

Tic: CH-EA 75:25, R. = C.€"7. IR: 1776 y 1610 ,C=3); 1709 (C=C) c "1.

RMN XH: 7.78 (d) ; 7.72 (d) ; 7.40-7.27 (m) ; 7.20 (s) ; 6.67 (m) ; 5.87 (m) ; 5.33 (m) ; 5.14 (m) ; 4.80-4.60 (m) ; 4.27 (dd) ; 4.25 (m) ; 3.38 (bd) ; 3.30 (dd) ; 3.08 (m) ; 2.24 (m) ; 2.08 (m) ; 1.96(m) ; 1.68 (m) ; 1.25 (d) ; 0.90 ( s ) ; 0.099 (s) ; 0.094 (s) .

Compuesto Intermedio 75 (8S, 9R, 10S, 12R)-l-aza-10-[l- ( ter-but ildime t il-sililoxietil)-ll-oxo-4-[ (E) (benzotiofen-3-il) me til en] -triciclo- [7, 2, 0, O3"8] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del intermedio 59 (1.04 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (0.535 g).

Tic: CH-EA (75:25', Rf = 0.69. IR: 1780 y 1722 (C=0,> cm"1. RMN 1U: 7.86 (m); 7.45 (m); 7.38 (m); 7.29 (d); 6.63 ( d ) ; 5.85 (m); 5.32 (m); 5.13 (m); 4.75-4.60 (m); 4.28 (dd) ; 4.28 (m,; 3.30 (dd); 3.09 ( ); 2.29 (m); 2.19 ( m ) ; 2.0-1.9 (m); 1.7-1.5 (m); 1.25 (d); 0.90 ( s ) ; 0.098 (s); 0.089 (s).

Compuesto Intermedio 76 (8S, 9R, IOS, 12R) -l-Aza-10- [1- ( ter-butildimetilsililoxi)etil]-ll-oxo-4-[(E)-(4-(4' -piridil) tiophen-2-il)metilen] -triciclo- [7, 2,0, O3,8] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 49 (1.17 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (0.485 g).

Tic: DCM-acetona 75:25, Rf = 0.77. IR: 3385, 1772 y 1717 (C=0) cm"1. RMN 1E : 8.61 ( dd ) 7.58 (d); 7.45 (dd); 7.29 (m); 6.64 (d) ; 5.88 (m) ; 5.35 (m) ; 5.16 (m) ; 4.74 (m) ; 4.63 (m) ; 4.25 (dd); 4.23 (m); 3.28 (dd); 3.25 (m) ; 3.05 (m) ; 2.22 (m); 2.07 ( m ) ; 1.95 (m); 1.6-1.7 (m); 1.24 (d); 0.89 (s); 0.09 (s); 0.08 (s).

Compuesto Intermedio 77 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10-( 1 -hidroxietii ) -ll-oxo-4-[ (E) fenilmeti len] -triciclo- [7, 2,0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Se adicionó a una solución agitada del compuesto intermedio 60 (0.60 g) en THF seco (50 ml ) a 23°, bajo una atmósfera de nitrógeno, el ácido acético glacial (0.40 ml ) y TBAF (6.1 ml de una solución 1M en THF) . Después de 24 h, la mezcla de reacción se apagó agregando una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (100 ml ) y EA (80 ml ) . La mezcla se extrajo con EA (2 x lOOml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, secó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradiente de 1:1 a 1:9) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.25 g).

Tic: CH-EA (2-8), Rf = 0.70. IR: 1774 (C=0), 1720 (C=0) cm"1. RMN XH: 7.4-7.2 (m); 6.51 (m); 5.9-5.8 (m) ; 5.32 (dd) ; 5.14 (dd) ; 4.76-4.60 (m) ; 4.32 (m); 4.22 (dd); 3.32 (dd); 3.14-3.0 (m); 2.2-1.5 (m); 1.33 (d).

Usando el mismo procedimiento general descrito para preparar el compuesto intermedio 77, se prepararon los compuestos siguientes: Compuesto Intermedio 78 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4- [ (E) - (4 -nitrofenil ) etilen] -triciclo- [7, 2,0, O3"8] - undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 64 (0.25 g) el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.11 g ) .

Tic: CH-EA (0:1), Rf = 0.62. IR: 1778 (C=0), 1720 (C=0) cm"1. RMN XH: 8.20 (m); 7.39 (m) ; 6.55 (d) ; 5.86 (m) ; 5.36- 5.14 (m) ; 4.78-4.60 ( ) ; 4.31 (dd); 4.26 (m); 3.35 (dd); 3.11 (m) ; 2.95 (m) ; 2.21 (m) ; 1.99 (m) ; 1.80- 15 1. imi; 1.34 ( d ! .

Compuesto Intermedio 78A (8S,9R,10S,12R'-l-aza-10- { 1-hidroxiet il ) -ll-oxo-4- [ (E) -(pirid- 4-il) metilen] -triciclo- [7, 2,0, O3"8] - 20 undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 63 (0.49 s v- el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco i C .17 g) . r c.

Tic: CH-EA (1:9), Rf = 0.25. RMN "-H: 8.55 (dd) ; 7.13 (dd); 6.42 (m) ; 5.92-5.78 ( ) ; 5.36-5.28 (m) ; 5.20-5.13 (m) ; 4.78-4.58 (m) ; 4.29 (dd); 4.26 (m) ; 3.33 (dd); 3.16-3.04 (m) ; 3.02-2.92 (m) ; 2.24-2.10 ( ) ; 2.04-1.94 (m) ; 1.80-1.52 (m) ; 1.33 (d) .

Compuesto Intermedio 79 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -11-oxo-4-[ (E) - (2-metilpiridin-4-il) metilen] -triciclo-[7, 2,0, O3-8] -undec-2 -eno-2 -carboxilato de alilo Acido acético glacial (1.2 ml ) y TBAF (6.0 g) se adicionaron a la solución del compuesto intermedio 68 (0.685 g.) en THF seco (15 ml ) . La mezcla se agitó a 23°, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 15 h. La mezcla se diluyó con una solución de bicarbonato de sodio saturada (200 ml ) , se extrajo con EA (3 x 150 ml ) y la capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml ) , se secó y se concentró in vacuo, luego se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con EA-Aceton 9:1) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla ( 0.270s) .

IR: 3396 (OH); 1772 y 1717 (C=0) cm"1. 8.44 (d); 7.00 (s); 6.95 (d); 6.40 (d) ; 5.86 (m) ; 5.40-5.14 ( ) ; 4.80-4.58 (m) ; 4 29 (dd); 4.27 (m) ; 3.34 (dd) ; 3.09 (m) ; 2.98 (m) ; 2.55 (s); 2.16 (m) ; 1.98 (m) ; 1.80-1.48 (m) ; 1.34 (d).

Usando el mismo procedimiento general descrito para preparar el compuesto intermedio 79 se prepararon los compuestos siguientes: Compuesto Intermedio 80 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ ( E- ) - [ (2-cloropirid-4-il)metilen]-triciclo-[ 7 , 2 , 0 , O3-8 ] -undec-2-eno-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 70 (0.37 g.) el compuesto del titulo se obtuvo como un vidrio amarillento (0.20 g) .

Tic: CH-EA (1:1); Rt 0.27. RMN 1H : 8.34 (d) ; 7.18 7.06 (dd) ; 6.38 (d) ; 5.87 (m) ; 5.34 (m) ; 5.2 (m) ; 4.8-4.6 (m) ; 4.30 (dd) ; 4.26(m); 3.34 (dd); 3.10 (m) ; 2.94 (m) ; 2.19 (m) ; 2.06-1.86 ím); 1.69 (d); 1.65-1.5 (m); 1.34 (d).

Compuesto Intermedio 81 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -11-oxo-4-[ (E^ - (2- furil [3, 2c] piridina) metilen] -triciclo-[7 , 2 , 0 , O3, 8] -undec-2-eno-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 71 (0.17 g.) el compuesto del título se obtuvo como un vidrio amarillento (0.085 g) .

Tic: EA; Rf = 0.18. IR: 1776 y 1718 (C=0) cm"1. RMN XH: 8.86 (d); 8.46 (d); 7.38 (dd); 6.69 (s); 6.40 (d); 5.88 (m); 5.38-5.14 (m); 4.80-4.60 (m); 4.30 (dd); 4.27 (m); 3.58 (m); 3.35 (dd); 3.13 (m) ; 2.28 (m); 2.16-1.98 (m); 1.80-1.5 (m); 1.34 (d).

Compuesto Intermedio 82 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4- [ (E) - (2- (aliloxicarbonilamino)pirid-4-il) metilen) ] -triciclo- [7 , 2 , 0, 0 ,3.•8 ] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 72 (0.164 g) ei compuesto del título se obtuvo como una espuma (0.112 g) .

Tic: EA, Rf = 0.8. IR: 3810, 1827, 1776, 1724. RMN 1H -CDC13: 8.21 (d), 7.93 (m) , 7.88 (s); 6.86 (dd) , 6.44, (d) , 5.8-6.0 (m) ; 5.38-5.18 (m) ; 4.8-4.6 (m) ; 4.3 (dd); 4.28 (m) ; 3.36 (dd); 3.16 (m) ; 3.04 (m) , 2.21 (m) ; 1.95-2.01 (m) ; 1.78 (m) ; 1.3-1.7 (m) , 1.34 (d) .

Compuesto Intermedio 83 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E ) - ( 2 , 6 -dimetilpiridin-4 -il ) metilen] -triciclo-[7, 2, 0, O3-8] -undec-2 -eno-2 -carboxilato de alilo Se adicionó ácido acético glacial (1.05 ml ) y TBAF (5.4 g) a una solución agitada del compuesto intermedio 67 (0.640 g) en THF seco (13 ml ) . La mezcla se calentó a 40°, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 1.5 h. La mezcla se diluyó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (50 ml ) y EA (50 ml ) y salmuera (2 x 50 ml ) , secó y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradiente de 2:8 a EA) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (0.270 g) .

Tic: CH-EA (2:8), Rf = 0.18. IR: 1784 y 1724 (C=0) c "1. RMN 1E : 6.81 (s); 6.37 (d); 5.87 (m) ; 5.38-5.16 (m) ; 4.78-4.60 (m) ; 4.29 (dd); 4.26 (m) ; 3.33 (dd) ; 3.08 (m) ; 2.96 (m) ; 2.51 (s); 2.15 ( ) ; 1.98 (m) ; 1.72-1.40 (m) ; 1.34 (d).

Usando el procedimiento general descrito para preparar al compuesto Intermedio 83 se prepararon los' compuestos siguientes: Compuesto Intermedio 84 (8S, 9R, IOS, 12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4- [ ( E ) - [ (benzo furan-2-il ) metilen] -triciclo- [ 7 , 2 , 0 , g3' 8 ] -undec-2-eno-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 69 (0.998 g.) el compuesto del título se obtuvo como un vidrio amarillento (0.070 g).

Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.38. IR: 1774 y 1718 (C=0) cm"1. RMN XE : 7.52 (m); 7.44 (m) ; 7.32-7.18 (m) ; 6.65 (s); 6.38 (d); 5.87 (m) ; 5.38-5.12 (m) ; 4.82-4.58 (m) ; 4.29 (dd) ; 4.27 (m) ; 3.65 (m) ; 3.35 (dd) ; 3.11 (m) ; 2.25 ( ) ; 2.14-1.94 ( ) ; 1.80-1.60 ( ) ; 1.34 (d) .

Compuesto Intermedio 85 (85, 9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) - (benzotiofen-2-il) metilen] -triciclo-[7 , 2 , 0 , O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 74 (0.600 g) el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (0.241 g) .

Tic: CH-EA (1:1), R£=0.29. IR: 3431 (OH); 1770 y 1718 (C=0) cm"1. RMN 1H : 7.78 (m); 7.72 (m); 7.31 (m); 7.20 (s); 6.68 (d) ; 5.85 (m) ; 5.38-5.10 (m) ; 4.80-4.60 (m); 4.29 (dd); 4.27 (m) ; 3.38 (m); 3.34 (dd); 3.11 (m) ; 2.23 (m) ; 2.14-1.94 (m); 1.78-1.50 (m) ; 1.34 (d).

Compuesto Intermedio 86 Í8S, 9R, IOS, 12R)-l-aza-10-( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4- [ (E) - (benzotiofen-3-il ) metilen] -triciclo- [7 , 2 , 0 , O3"8] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 75 (0.503 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (0.09 g) .

Tic: CH-EA (1:1), Rf=0.34. IR: 1772 y 1717 (C=0) cm"1. RMN XE : 1 . 81 (dd); 7.78 (dd); 7.40 (m) ; 7.31 (s); 6.66 (s); 5.88 (m) ; 5.33 (m) ; 5.15 (m) ; 4.80-4.60 (m) ; 4.34 (dd); 4.29 ( ) ; 3.37 (m) ; 3.14 (m) ; 3.02 ( ) ; 2.20 (m) ; 2.04-1.96 (m); 1.75-1.60 ( ) ; 1.36 (d) .

Compuesto Intermedio 87 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxiet il ) -ll-oxo-4-[ (E; - [4- (4* piridil) tiofen-2-il] -metilen] -triciclo-[7, 2, 0, O3,8] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 76 (0.47 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla (0.303 g) .

Tic: DCM-acetona (1:1), Rf = 0.40. IR: 3692, 3605 (OH); 1776 y 1717 (C=0) cm" RMN 1E : 8.61 (m) ; 7.59 (d); 7.45 (m) ; 7.31 (m) ; 6.66 (d) ; 5.88 (m) ; 5.34 (m) ; 5.17 (m) ; 4.76 (m) ; 4.63 (m) ; 4.29 (dd); 4.27 ( ) ; 3.34 (dd); 3.26 (dd); 3.09 2.22 (m) ; 2.10-1.95 (m) ; 1.77-1.5 (m) ; 1.34 (d).

Compuesto Intermedio 88 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxiet il ) -ll-oxo-4-[ (E ) - ( 4 -cloro-3-nitrofenil ) metilen] -triciclo-[7 , 2 , 0 , O3'8 ] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Se adicionó a una solución del compuesto intermedio 73 (0.15 g) en NMP (2 ml ) , DIPEA-HF (0.05 g) . La mezcla se calentó a 40°, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 24 h. La mezcla se diluyó con EE (50 ml ) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturada; la capa orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml ) y salmuera (50 ml ) , se secó y se concentró in vacuo, luego se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradiente de 8:2 a 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.087 g) .

Tío: CH-EA (1:1), Rf = 0.21. IR: 1776 y 1720 (C=?: cm RMN XH: 7.73 (d); 7.5 (d); 7.37 (dd); 6.45 (d) ; 5.87 (m) ; 5.4-5.2 (m) ; 5.34 (m) ; 4.8-4.6 ( ) ; 4.3 (dd) ; 4.26 (m); 3.34 (dd); 3.09 (m); 2.88 (m); 2.2 (m); 2. -1.4 (m) ; 1.71 (d) ; 1.33 (d) .

Usando el mismo procedimiento general descrito para preparar el compuesto intermedio 88 se prepararon los compuestos siguientes: Compuesto Intermedio 89 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) - ( 4- (4 ' -piridil )tiazol-2-il) metilen] -triciclo-[ , 2 , 0 , O3"8] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 61 (0.40 g) el compuesto del titulo como un sólido amarillo (0.12 s) .

Tic: CH-EA R£ = 0.26 IR: 1778 (C=0), 1720 (C=0), 1601 (C=C) cm"1. RMN XH: 8.68 (d); 7.80 (d); 7.68 (s); 6.68 (d); 5.90 (m) ; 5.36 ( ); 5.18 (m); 4.80 ( ) ; 4.64 ( ) ; 4.33 (dd); 4.28 (m) ; 4.04 (m) ; 3.38 (dd); 3.17 (m) ; 2.25 (m) ; 2.15 (m); 2.03 (m); 1.8-1.6 (m) ; 1.34 (d).

Compuesto Intermedio 90 (8S, 9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) - (benzotiazol-2-il) metilen] -triciclo-[7 , 2 , 0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 62 (0.27 g) el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (0.036 g) . p.f. 175-177 °C. Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.38. IR: 3443 (OH); 1759 (C=0), 1728 (C=0) cm"1. RMN 1H: 8.02 (d); 7.88 (d); 7.48 (m) ; 7.38 (m) ; 6.72 (d); 5.87 (m); 5.34 (m); 5.15 (m); 4.78 (m); 4.64 (m) ; 4.33 (dd); 4.29 (m) ; 4.00 (m) ; 3.38 (dd); 3.19 (m); 2.27 (m); 2.13 (m); 2.03 (m); 1.75 (m); 1.70 ( m ) ; 1.35 ( d ) .

Compuesto Intermedio 91 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) - ( 4 -feniltiazol-2-il) metilen] -triciclo-[ , 2 , 0 , O3- 8 ] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 65 (0.82 g) el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (0.13 g) .

Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.32. IR: 1776 (C=0), 1720 (C=0) c "1. RMN XH: 7.93 (m) ; 7.47-7.36 (s+m); 6.68 (d); 5.90 (m) ; .40-5.16 (m) ; 4.84-4.60 (m) ; 4.32 (dd); 4.29 (m) ; 4.07 (m) ; 3.37 (dd); 3.16 (m) ; 2.25 (m) ; 2.18-1.98 (m) ; 1.74 (m) ; 1.35 (d) .

Compuesto Intermedio 92 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) - (3- (4'piridil) fenil) metilen] -triciclo-[7 , 2 , 0 , O3' 8 ] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Iniciando del compuesto intermedio 66 (0.66 g) el compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca (0.31 g ) .

Tic: CH-EA (2:8), Rf = 0.26. IR: 1778 (C=0), 1720 (C=0), 1601 (C=C) cm"1. RMN XH: 8.68 (d); 7.80 (d); 7.68 (s); 6.68 (d); 5.90 (m) ; 5.36 (m) ; 5.18 (m) ; 4.80 (m) ; 4.64 (m) ; 4.33 (dd); 4.28 (m) ; 4.04 ( ) ; 3.38 (dd); 3.17 (m) ; 2.25 (m); 2.15 (m); 2.03 ( m ) ; 1.8-1.6 (m); 1.34 (d).

Compuesto Intermedio 93 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4-[(E -(4-(l'-( carbamoilmetil ) piridinio-4 ' -il yoduro) tiazol-2-il) metilen] -triciclo- [7, 2, 0, O3"8] -undec-2-eno-2-carboxilato de Alilo Una solución agitada del compuesto intermedio 89 (0.05 g) y 2-yodoacetamida (0.2 g) en MeCN seco (4 ml ) se calentó a 50° durante 6 h en un vaso cerrado, después se adicionó EE (20 ml) a la mezcla hasta gue se formó un precipitado. La mezcla se centrifugó 3 veces, decantándose el sobrenadante y lavando el sólido restante con EA cada vez, luego el sólido se secó in vacuo para dar el compuesto del titule crudo como un sólido amarillo (0.06 g) qué se usó en el paso siguiente sin ninguna purificación adicional .

IR: (nujol) 1790, 1697, 1676 c "1. RMN XH (acetona do): 9.15 (8H, d), 8.94 (ÍH, s); 8.79 (2H, d), 7.77 (ÍH, bs); 7.10 (ÍH, bs), 6.76 (1 H, d); 5.92 (ÍH, m), 5.75 (2H, s); 5.38 (ÍH, ) ; 5.14 (ÍH, m', 4.75-4.6 (£H, mj; 4.41 (ÍH, dd), 4.25 (ÍH, d); 4.19 (iH, rrT ; 4.06 (ÍH, m); 3.50 (ÍH, dd); 3.29 (1 H, m) ; 2.33 (ÍH, ) ; 2.15 (ÍH, m) ; 2.0 (ÍH, ) ; 1.4 (2H, m) ; 1.27 (3H, d) .

Compuesto Intermedio 94 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -11 -oxo- -[ (E ) - (N- (carbamoilmetil ) -2-furil [3, 2-c] piridinio yoduro) metilen] -triciclo- [7, 2, 0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Una solución agitada del compuesto intermedio 81 (0.05 g) y 2-yodoacetamida (0.11 g) en MeCN seco (4 ml ) se calentó a 50° durante 6 h en un vaso cerrado, después se adicionó EE (20 ml ) a la mezcla hasta que se formó un precipitado. La mezcla se centrifugó 3 veces, decantándose el sobrenadante y lavando el sólido restante con EA cada vez, luego el sólido se secó in vacuo para dar el compuesto del título crudo como un sólido amarillo (0.04 g) .

IR: (nujol) 3200-3400 (OH, NH ) ; 1777, 1721, 1678 (C=0) cm"1. RMN XH (DMSO): 9.33 (s), 8.80 (dd); 8.38 (d), 7.99 ; s 4 ; "".69 (s), 7.41 (s); 6.51 (d); 5.81 (d); 5.41 (s); 5.29 (da); 5.10 (d),5.08 (d); 4.67 (m); 4.56 (m), 4.28 (dd) ; 3.99 (s); 3.46 (dd); 3.41 (m) ; 3.21 (m) ; 2.31 (m) ; 2.02 (m). ; 1.85 (lm); 1.75-1.6 (m) ; 1.10 (d) .

Compuesto Intermedio 95 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[(E)-(4-(l'~ (carbamoilmetil) piridinio-4 ' -il yoduro ) tiofen-2-il ) metilen] -triciclo-[7,2,0,03-8]-undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Se adicionó una solución de yodoacetamida (0.209 g) en MeCN (2 ml ) a una solución del compuesto intermedio 87 (0.097 g) en MeCN (6 ml ) . La mezcla se calentó a 50° en un tubo sellado durante 2 h, luego, se adicionó más yodoacetamida (0.095 g) , el calentamiento se continuo durante 2 h, se hizo luego otra adición de yodoacetamida (0.030 g) . Después de C.5 h, la mezcla se enfrió, la solución se concentró luego bajo un corriente de nitrógeno, se adicionó despacio EE hasta gue ocurrió la precipitación de un sólido amarillo. El sólido se centrifugó dos veces, se lavó con EA, luego se secó bajo alto vacío para dar el compuesto del título crudo como un sólido amarillo (0.131 g) .

RMN 1H : 8.91 (d); 8.73 (s); 8.47 (d); 8.01 (S) ; 7.88 (s); 7.70 (s); 6.59 (s); 5.82 (m) ; 5.31 (m) ; 5.30 (s) ; 5.11 (m) ; 5.09 (d); 4.66 (m) ; 4.57 (m) ; 4.27 (dd); 4.00 (m); 3.42 ddm) ; 3.15 (m) ; 3.13 (m) ; 2.21 (m); 2.00-1.87 (m) ; 1.55-1.7 (m) ; 1.12 (d).

Compuesto Intermedio 96 Acido N-aliloxicarbonil-4-piperidincarboxílico A una solución del ácido 4-piperidincarboxílico (25g) en DCM seco (30 ml) se agrega una solución de NaOH 2N (207 ml). La mezcla de la reacción se enfría entonces a 0-5° y se agrega una solución de cloroformiato de alilo (22 ml) en DCM (10 ml) sobre 40 min. La reacción se agita a 0-5 °C durante 2 horas, luego se agrega NaOH 2N (40 ml) y se separa la fase orgánica. La fase acuosa se lava con DCM, luego se acidifica con H2S04 conc. (10 ml) hasta pH 2 y se extrae con EA. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca y el solvente se remueve in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (39.5g) .

RMN XH (CDCI3): 10.5 (bs); 5.99 (m); 5.2 (m); 4.6 (m); 4.05 (m); 3.00 (m); 2.50 (m); 1.85 (m); 1.60(m) Compuesto Intermedio 97 N-aliloxicarbonil-4- (bromoacetil ) piperidina A una solución del Compuesto Intermedio 96 (10 g) en DMC seco (90 ml) se agregan algunas gotas de DMF seco, luego se enfría la solución a 0 °C y se agrega cloruro de oxalilo (7.8 ml) . La reacción se agita durante 2h a t.a., luego el solvente se remueve in vacuo. La substancia cruda se disuelve entonces en THF seco (150 ml), se enfría a 0 °C y se agrega (trimetilsilil) diazometano (59 ml) . Después de agitación durante 1 hora a t.a., la reacción se diluye con éter dietílico y se lava con una solución saturada de NaHC03, salmuera, se seca sobre Na2S04. El residuo crudo se concentra luego se diluye con éter dietílico, se enfría a 0 °C y se agrega lentamente una solución de ácido acético al 33 % de HBr (8.2 ml). La reacción se agita durante 1 hora a t.a., luego se diluye con éter dietílico, se lava con una solución saturada de NaHC03, salmuera, se seca y el solvente se remueve in vacuo. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea (CH/EA 4/1 a 1/1) para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado (11 g) . IR: 1699 cm"1 RMN XH (CDCI3): 5.99 (m); 5.30 (m);.4.68 (m); 4.4 (rn); 4.0 (s); 2.90 (m); 1.90 (m);1.55(m) Compuesto Intermedio 98 Dietoxitioacetamida A una suspensión de pentasulfuro de fósforo (27 g) en THF seco (100 ml) a 0 °C bajo agitación vigorosa, se agrega Na2C03 (13 g) . La mezcla de la reacción se agita durante 30 minutos a 0 °C y durante 30 minutos a t.a., luego se agrega dietoxiacetamida (6 g) y se continua la agitación a t.a. durante 70 h. La reacción se diluye entonces con EA, se lava con Na3P04 al 10%, salmuera, se seca sobre Na2S04 y el solvente se remueve in vacuo. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea (EE/PE 1/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4.4 g) . RMN XH (CDCI3): 7.9-7.6 (bs); 5.05 (s); 3.8-3.6 (m); 1.2-1.4 (m) Compuesto Intermedio 99 2-(Dietoximetil)-4- [4'- (N-aliloxicarbonil) piperidinil] tiazol El Compuesto Intermedio 97 (11 g) y el Compuesto Intermedio 98 (6.2 g) se disuelven en etanol seco y se agitan durante 2 h a 50 °C. La mezcla de la reacción se diluye entonces con Et20, se lava con una solución saturada de NaHC03, salmuera, se seca y el solvente se remueve in vacuo. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea (EE/PE 1/1) para dar el compuesto del título como un aceita anaranjado (12.2 g) .

IR: 1688 cm"1 RMN XH (CDCI3): 6.89 (s); 5.94 (m); 5.66 (s); 5.4-5.18 (m); 4.60 (m); 4.26 (m); 3.75-3.6 (m); 2.93 Compuesto Intermedio 100 2- (Formil ) -4- [4' - (N-aliloxicarbonil ) piperidinil] tiazol A una solución del compuesto intermedio 99 (0.2 g) en DCM seco (3 ml) se agrega ácido fórmico (93 ml) y la reacción se agita durante 1 h a t.a. El solvente se remueve entonces in vacuo, luego se agrega Et20 (dos veces) y se retira para eliminar las trazas de ácido fórmico. El compuesto del título se recupera como un aceite (160 mg) . IR: 1691 cm"1 RMN H (CDCI3): 9.97 (d); 7.36 (t); 5.96 (m); 5.4-5.18 (m); 4.60 (m); 4.32 (m); 3.0 (m); 2.11(m); 1.74 (m) Compuesto intermedio 101 (3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforaniliden) -metil] -3- [ (R) - (ter-butildimetilsililoxi) etil] -4- [ (6' R) -2' -{ [4" (N-aliloxicarbonilpiperidin-4-il) tiazol-2"-il] - (p-toluensulfoniloxi) metil}-! ' -oxo-ciclohex-6' -il] azetidin-2-ona Una solución del compuesto intermedio 18 (1.6 g) en THF seco (13 ml) se agrega por goteo a una solución agitada de LHMDS (5.12 ml de una solución 1 M en hexano) en THF seco (10 ml), se enfría a -78 °C y bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita hasta que la temperatura alcanzó -60 °C (durante aproximadamente 0.5 h) , luego se enfría a -78 °C y en este punto se agrega una solución del compuesto intermedio 100 (1.5 g) en THF seco (10 ml) por goteo. La mezcla de la reacción se agita hasta que la temperatura alcanzó -60 °C, luego la misma se transfiere por medio de una cánula durante 10 min., hacia una solución agitada de cloruro de p-toluensulfonilo (1.33 g) en THF seco (14 ml ) . La mezcla se agita durante 10 min., a t.a., luego la reacción se apaga vertiéndola en una solución de bicarbonato de sodio saturada (150 ml) . La mezcla se extrae con EA (3x100 ml) . La capa orgánica se lava con salmuera, se seca, y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea (eluyendo con CH/EA en un gradiente desde 6:4 hasta 4:6) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (1.97 g) la cual se utilizó en el siguiente paso sin alguna caracterización y purificación adicional.

Compuesto Intermedio 102 (3S,4R) -l-[(aliloxicarbonil) (trifenilfosforan:iliden) -metil] -3-[(R)- (ter-butildimetilsililoxi) etil] --4-[ (6'R)- 2'-{(E) -[4"(N-aliloxicarbonilpi .peridin-4-il) t: Lazol-2"-il] -metilen}-! ' -oxo-ciclohex-6' -il] azetidin-2--ona A una solución agitada del compuesto intermedio 101 (1.97 g) en DCM seco (75 ml), a 23 °C y bajo atmósfera de nitrógeno, se agrega por goteo una solución de DBU (0.29 ml) en DCM seco (5 ml) durante 3 minutos. Se continúa la agitación durante 15 minutos luego se vierte la mezcla de la reacción en una solución de cloruro de amonio saturada (100 ml) . La mezcla se extrae con EA (3x100 ml) . La capa orgánica se lava con salmuera, se seca y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea (CH/EA 4/6) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (1.23 g) la cual se utilizó en el siguiente paso sin alguna caracterización y purificación adicional.

Compuesto Intermedio 103 (8S, 9R, IOS, 12R) -l-aza-10- [1- ( ter-butildimetilsililoxi) -etil] -ll-oxo-{ (E) - [4' (N-aliloxicarbonilpiperidin-4-il) tiazol-2'-il]-metilen}-triciclo[7,2,0,03-8]-undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Una solución del compuesto intermedio 102 (1.239 g) en tolueno seco (100 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se calienta a 100° y se agita durante 1.5 horas. El solvente orgánico se evapora bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea (CH/EA 1/1) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (0.48 g) .

RMN H (CDC!3): 6.85 (s); 6.61 (d); 5.95-5.86 (ddt); 5.32-5.31 (dq); 5.21-5.14 (dq); 4.74 (m); 4.64-4.58 (m); 4.27 (bs); 4.25 (dd); 4.22 (m); 3.79 (m); 3.29 (dd); 3.07 (m); 2.93 (m); 2.16 (m); 2.08 (m); 2.05 (m); 1.94 (m); 1.68 (m); 1.66 (m); 1.64 (m); 1.24 (d); 0.89 (s); 0.08 (s+s) Compuesto Intermedio 104 (8S, 9R, IOS, 12R) -l-aza-10- ( 1-hidroxietil) -ll-oxo-4-{ (E) - [4' (N-aliloxicarbonilpiperidin-4-il) tiazol-2'-il]-metilen}-triciclo [7, 2, 0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo El ácido acético glacial (0.60 ml ) y el TBAF.3H20 (3.10 g) se agregan respectivamente a una solución agitada del Compuesto Intermedio 103 (0.47 g) en THF (15 ml) enfriado a 0 °C. La temperatura se permite que se eleve a 23 °C y la mezcla se agita bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 h. La mezcla se diluye con EA (50 ml) y se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2x50 ml), salmuera (50 ml), se seca y se concentra in vacuo, luego se purifica por cromatografía instantánea (CH/EA 8/2) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (0.23 g) .

RMN H (CDCI3): 6.86 (s); 6.23 (d); 5.95-5.86 (ddt); 5.32-5.31 (m); 5.21-5.15 (m); 4.77 (m); 4.64-4.58 (m); 4.29 (dd); 4.25 (m); 4.2-4.3 (m); 3.81 (m); 3.34 (dd); 3.12 (m); 2.93 (m); 2.2-1.95 (m); 2.05 (m); 1.75-1.5 (m); 1.66 (m); 1.33 (d); Compuesto Intermedio 105 (3S,4R)-3-[ (lR)-(t-butildimetilsililoxi)etil]-4-{(3' R) [4' -oxo-tetrahidrotiopiran-3' -il] }azetidin-2-ona Una solución 1.6 M de n-butil-litio en hexano (84.7 ml) se agrega por goteo a una solución agitada de diisopropilamina (19.01 ml) en THF (100 ml) a -30 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 10 minutos la mezcla se enfría a -78 °C y se agrega una solución de tetrahidrotiopiran-4-ona (15 g) en THF (130 ml) por goteo. Después de 30 minutos se agrega una solución de [3R(1'R, 4R) ]-4-acetoxi-3-[l-(ter-butildimetilsililoxi)-etil] azetidin-2-ona (18/55 g) en THF (75 ml) por goteo y la mezcla de la reacción se agita a la misma temperatura durante 15 minutos adicionales. La mezcla de la reacción se apaga vertiendo la mezcla en una solución saturada de cloruro de amonio (150 ml). La capa orgánica se extrae con EA (3x100 ml ) , se lava con salmuera, se seca y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradientes desde 1:1 hasta 4:6) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4.86 g) .

Tic: CH-EA (1:1), Rf= 0.26. IR: 3414 (N-H);1759, 1709 (C=0).

RMN 5.80 (bs); 4.20 (m); 4.10 (m); 2.90-2.70 (m); 1.20 (d); 0.90 (s); 0.08 (s+s)..

Compuesto Intermedio 106 (3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) carbonil] -3- [ (IR) - (t- butildi etilsililoxi) etil] -{ (3' R) - [4' -oxo- tetrahidrotiopiran-3* -il] }azetidin-2-ona Se agrega por goteo el cloruro de aliloxalilo (1.51 g) a una solución agitada de TEA (4.56 ml) en DCM (40 ml) a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 minutos, una solución del compuesto intermedio 105 (4.68 g) en DCM (65 ml) se agrega por goteo manteniendo la temperatura de la mezcla a 0 °C. La mezcla se agita durante 20 minutos adicionales, luego la reacción se apaga vertiendo la mezcla en una solución de bicarbonato de sodio saturada (100 ml). La mezcla se extrae con EE (3x100 ml). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto del título crudo como un sólido blanco (6.63 g) el cual se utiliza en el siguiente paso sin alguna caracterización y purificación adicional. Tic: CH-EA (1:1), Rf = 0.51.

Compuesto Intermedio 107 (3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforaniliden) -metil] -3- [ ( IR) - (t-butildimetilsililoxi) etil] -4- [ ( 3' R) -[4 ' -oxo-tetrahidrotiopiran-3' -il] azetidin-2-ona A una solución agitada del compuesto intermedio 106 (6.63) g en tolueno seco (27 ml), a temperatura ambiente y bajo atmósfera de nitrógeno, se agrega en porciones la TPP (14.3 g) . Luego se agrega una solución de fosfito de dietoximetilo (2.66 ml, pureza del 80%) en tolueno seco (5 ml) durante 15 minutos. Después de 3 horas, la mezcla se concentra parcialmente bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en un gradiente desde 8:2 hasta 6:4) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (4.54 g) la cual se utiliza en el siguiente paso sin alguna caracterización adicional. Tic: CH-EA (4:6), Rf = 0.39.

Compuesto Intermedio 108 (3S,4R)-l-[ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforaniliden) -metil] -3- [ (IR) - ( t-butildimetilsililoxi) etil] -4- [ (5' R) -3' [ (4-piridil) (p-toluensuifoniloxi) metil] -A ' -oxo-tetrahidrotiopiran-3' -il] azetidin-2-ona Una solución del compuesto intermedio 107 (2.20 g) en THF seco (20 ml) se agrega por goteo a una solución agitada de LHMDS (6.80 ml de una solución 1 M en hexano) también en THF seco (15 ml) , mantenida a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita hasta que la temperatura alcanzó -60 °C (durante aproximadamente 0.5 horas), luego se enfría a -78 °C; en este punto se agrega por goteo una solución de 4-piridincarboxaldehido (0.6 ml) en THF seco ( 8 ml ) . La mezcla de la reacción se agita hasta que la temperatura alcanzó -60 °C, luego se transfiere por medio de una cánula durante 10 minutos a una solución agitada de cloruro de p-toluensulfonilo (1.25 g) en THF seco (35 ml ) , bajo una atmósfera de nitrógeno, a 23 °C. La mezcla se agita 10 minutos adicionales, luego se apaga la reacción vertiendo la mezcla en una solución de bicarbonato de sodio saturada (100 ml). La mezcla se extrae con EA (3 x 100 ml) . La capa orgánica se lava con salmuera, se seca y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en un gradiente desde 6:4 hasta 3:7) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (2.14 g) la cual se utiliza en el siguiente paso sin alguna caracterización adicional. Tic: CH-EA (4:6), Rf = 0.21, 0.23.

Compuesto Intermedio 109 (3S, 4R) -1- [ (aliloxicarbonil) (trifenilfosforaniliden) -metil] -3- [ ( IR) - (t-butildimetilsililoxi) etil] -4- [ (5'R)-3'- [ (E) - (4-piridil ) metilen] -4 * -oxo-tetrahidrotiopiran-5' -il] azetidin-2-ona A una solución agitada del compuesto intermedio 108 (2.05 g) en DCM seco (80 ml), a 23 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno, se agrega por goteo una solución de DBU (0.35 ml) en DCM seco (5 ml) durante 3 minutos. La agitación se continúa durante 15 minutos luego la mezcla de la reacción se vierte en una solución de cloruro de amonio saturada (100 ml) . La mezcla se extrae con EA (3x100 ml) . La capa orgánica se lava con salmuera, se seca y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradientes desde 1:1 hasta 3:7) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (1.19 g) la cual se utilizó en el siguiente paso sin alguna caracterización adicional. Tic: CH-EA (4:6), Rf = 0.22.

Compuesto Intermedio 110 (8S,9R, IOS, 12R) -1--aza-10- [1- (ter -butildimetilsililoxi) -etil]-6 -tiai-ll-oxo-4- [ (E) -[4 -piridil) -metilen] -triciclo[7, 2,0, o3-8] -undec -2-eno-2-carboxilato de alilo Una solución del compuesto intermedio 109 (1.19 g) en tolueno seco (80 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se calienta a 100 °C y se agita durante 1.0 hora, luego el solvente orgánico se evapora bajo presión reducida. El residuo crudo se purifica por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradientes desde 1:1 hasta 4:6) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (0.64 g) .

Tic: CH-EA (2:8), Rf 0.38. IR: 1780(C=O), 1724 (C=O). RMN 8.60 (d); 7.14 (d); 6.42 (s); 5.89 (m); 5.36 (m); 4.73 (m); 4.66 (m)- 432 (dd); 4.25 (m); 3.64 (d); 3.58 (m); 3.40 (d); 3.32 (dd); 3.01 (t); 2.70 (dd); 1.26 (d); Compuesto Intermedio 111 ( 8S, 9R, IOS , 12R) -l-aza-10- [ 1-hidroxietil ) -6-tia-ll-oxo-4-[ (E) - [4-piridil ) metilen}-triciclo [7 , 2 , 0, O3'8] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo Se agregan ácido acético glacial (0.58 ml) y TBAF (2.57 g) respectivamente a una solución agitada del compuesto intermedio 110 (0.35 g) en THF (8 ml) a 0 °C. Se permite que la temperatura se eleve a 23 °C y la mezcla se agita bajo una tmósfera de nitrógeno durante 15h. La mezcla se diluye con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada (10 ml) y EA (50 ml); la capa orgánica se lava con una solución de bicarbonato de sodio concentrada (3x50 ml ) y salmuera (50 ml), se seca y se concentra in vacuo, luego se purifica por cromatografía instantánea (eluyendo con CH-EA en gradientes desde 3:7 hasta 1:9) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (0.18 g) .

Tic: CH-EA (2:8), Rf 0.15. IR: 1782, 1722 (C=0). RMN XH 8.60 d); 7.14 (d); .6.42 (s), 5.88 (m); 5.35 (dq); 5.22 (dq); 4.75 (m); 4.65 (m); 4.35 (dd); 4.27 (m); 3.64 (dd); 3.61 (m); 3.39 (dd); 3.36 (dd); 3.00 (t); 2.76 (m); 1.35 (d).

Compuesto Intermedio 112 l-Trimetilsililoxi-2- [ (E) - (pirid-4-il)metilen] ciclohexeno Se agrega trietilamina (2.13 L) a una suspensión de la sal del ácido trifluoroacético de la 2-[ (E) - (Pirid-4-il)metilen] ciclohexanona (758 g) , en acetonitrilo (6.06 g) a temperatura ambiente conduciendo a la disolución completa. Luego se agrega cloruro de trimetilsililo (0.95 L) durante 15 minutos, la mezcla se agita a 60 °C durante 2 h 30 min., se enfría a 10 °C y se vierte en un vaso de laboratorio que contiene acetato de etilo (9 L) y NaHC03 (5 %, 3.64 L) con agitación. La capa orgánica se lava con NH4C1 saturado frío (2 x 7.5 L) y salmuera (2 x 7.5 L) . La fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra a 40 °C in vacuo para dar el compuesto del título como una solución en acetato de etilo (1.29 L) .

Compuesto Intermedio 113 (3S, 4R) -3- [ (R) -1- (t-butildimetilsililoxi) etil] -4- [ (R) -2' -(S)-6'.[ (E) -(pirid-4-il)metilen] -1'-oxociclohexil] azetidin-2-ona y_ (3S,4R)-3-[ (R)-l-(t-butildimetilsililoxi)etil]-4-[ (R) -2' - (R) -6' [ (E) - (pirid-4-il)metilen] -1 ' -oxociclohexil] azetidin-2-ona y sales de L-tartrato.

La solución del Compuesto Intermedio 112 en acetato de etilo (1.29 L) se agrega a la (3R,4R)-4-acetoxi-3 (R) - (t-butildimetilsililoxi) -etil-2-azetidinona (720 g) disuelta en acetonitrilo (5.87 L) . La solución se enfría a -15 °C y se agrega triflato de trimetilsililo (0.455 L) durante 30 minutos manteniendo la temperatura <-2 °C. Luego se agrega por goteo triflato de trimetilsililo adicional (0.455 L) durante 2 h. La solución resultante se agita a 0 °C durante 1 h y luego se vierte en una mezcla de NaHC03 saturada fría (4.9 L) y acetato de etilo (8.6 L) . La capa orgánica se lava con NaHC03 saturado (3.8 L) , agua (3 x 3.8 L) y salmuera (2 x 3.8 L) . La fase orgánica se seca (Na2S04) y se concentra a 45°C in vacuo a 1.97 L. Luego se agregan alcohol isopropílico (2.58 L) y ácido L (+) -Tartárico (190 g) al concentrado. La solución resultante se calienta a 75 °C y se agita durante 1 h luego se enfría a 2 °C durante 1 hora. El sólido amarillo resultante se filtra y se lava con acetato de etilo (1.63 L) para dar los productos de los compuestos del título en la forma de sus sales de L-tartrato (711 g) . Una solución acuosa de NaHC03 (5%, 900 ml) se agrega durante 30 minutos a una suspensión de la sal de L-tartrato (180 g) en acetato de etilo (900 ml). Después de agitación durante 1 h las dos fases fueron separadas y la capa orgánica se lava con una solución de NaHC03 al 5% (450 ml) y agua (450 ml), se filtra sobre Celite y se evapora para dar el compuesto del título (150 g) en la forma de su base libre.

Compuesto Intermedio 114 (3S,4R)-3[ (R)-l-(t-Butildimetilsililoxi) etil] 4- [ (R)-2' [ (S)-6'-[ (E)-(pirid-4-il)metilen]-l'-oxociclohexil] azetidin-2-ona Método A Una solución del ácido oxámico (890 mg) en metanol (42 ml ) se agrega durante 20 minutos a una solución del compuesto Intermedio 113 (base libre) (4.2 g) en isopropanol (21 ml) a temperatura ambiente. Después de agitación durante 5 minutos el metanol se remueve bajo vacío (T<25 °C) y la suspensión residual se enfría a 0 °C y se agita durante 1 hora. La filtración del sólido y su lavado con isopropanol frío (2 ml) produjo una solución clara que se diluye con acetato de etilo (42 ml), se extrae con una solución de bicarbonato acuosa al 5% (2x21 ml), salmuera (21 ml), se seca y se evapora para dar el compuesto del título (2g) .

Método B Una solución del ácido oxálico (126 mg) en metanol (1 ml ) se agrega durante 30 minutos a una solución del Compuesto Intermedio 113 (base libre) (420 mg) en acetato de etilo (4 ml) a temperatura ambiente.

Después de agitación durante 5 minutos, el metanol se remueve bajo vacío (T<25 °C) y la suspensión residual se enfría a 0 °C y se agita durante 1 hora. La filtración del sólido y su lavado con acetato de etilo (2x1 ml) produjo una solución clara que se diluye con acetato de etilo (4 ml), se extrae con una solución de bicarbonato acuosa al 5 % (2x1 ml), salmuera (1 ml) se seca y se evapora para dar el compuesto del título (170 mg) .

Compuesto Intermedio 115 (3S, 4R) -1 [ (aliloxioxalil) -3-R-l- (t-butildimetilsililoxi) etil] -4- [ (2' , 6' S) -6' - [ (E) - (pirid-4-il) metilen] -1' -oxociclohexil] azetidin-2-ona.

Una mezcla del cloruro de oxalilo (3 ml, 2.2 equivalentes) y acetato de etilo (25 ml) se enfría a -30 °C, y se trata por goteo con una solución del compuesto intermedio 114 (6 g) y diisopropiletilamina (10.5 ml, 4.2 eq. ) en acetato de etilo (15 ml) durante 40 minutos a -30 hasta -40 °C. La agitación durante unos 20 minutos adicionales a -30 °C dio el consumo completo del material de partida. Se agrega alcohol alílico (7.5 ml) , y la mezcla se agita durante 5 minutos a -30 °C. Se agrega bicarbonato de sodio saturado al 50% (30 ml) y a la mezcla se le permite calentarse a temperatura ambiente. Las fases se separaron, y las substancias orgánicas se lavaron con una solución de cloruro de sodio saturada al 50% (30 ml ) , solución de cloruro de sodio saturada (30 ml), se seca (MgS04) y se evapora para dejar un sólido de color café/anaranjado. El sólido se suspende en acetato de etilo (7.5 ml ) y se enfría (baño de hielo) y se agrega por goteo iso-octano (30 ml) durante 30 minutos, y la suspensión resultante se mantiene durante 45 minutos a 5 °C. La suspensión se filtra y el producto se lava con iso-octano (30 ml) y se seca ' in vacuo a temperatura ambiente durante 1 h para dar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo tenue (3.5 g) .

Compuesto Intermedio 116 (8S, 9R, IOS, 12R) -l-aza-10- [1- (ter-butildimetilsililoxi) -etil] -ll-oxo-4- [ (E) - (pirid-4-il) -metilen}-triciclo [7, 2, 0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo El compuesto Intermedio 115 (3.5 g) se disuelve en tolueno (35 ml) y se trata con dietoximetilfosfina (2.2 ml, 2.1 eq.) para " dar una solución oscura. Después de 1 hora a temperatura ambiente la solución se iluminó con una coloración roja. La solución se calienta a 70 °C y se mantiene allí durante 3 horas, luego se enfría a 30 °C y se trata con una solución de cloruro de sodio (saturada al 30%, 35 ml) . La mezcla se agita vigorosamente durante 5 minutos, las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (20 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución de cloruro de sodio saturada (2 x 25 ml), se secan (MgS04) y se evaporan para dejar un aceite. El aceite se somete a cromatografia (diclorometano luego diclorometano: acetato de etilo 3:1) para dar el producto como una espuma amarilla, la cual se disolvió en éter ter-butil metílico (1 ml), se enfría (baño de hielo) para iniciar la cristalización. Se agrega iso-octano (10 ml) por goteo, y el baño se mantiene unos 60 minutos adicionales a 5 °C, luego se filtra y el sólido se lava con iso-octano (5 ml) y se seca in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco.

Compuesto Intermedio 117 (8S, 9R, IOS, 12R) -l-aza-10- [1- ( 1-hidroxietil) -ll-oxo-4-[ (E)- (pirid-4-il) -metilen] -triciclo- [7, 2, 0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de alilo El Compuesto Intermedio 116 (2.6 g) se disuelve en N-metil pirrolidinona (5 ml) y se trata con complejo de HF diisopropiletilamina (3.3 ml, exceso). La mezcla de la reacción se mantiene toda la noche a temperatura ambiente luego se apaga en bicarbonato de sodio saturado (50 ml ) . La mezcla se extrae con acetato de etilo (2x50 ml), y las substancias orgánicas combinadas se lavan con solución de cloruro de sodio (40% satd 40 ml, satd 50 ml), se secan (MgS04) y se evaporan para dejar un residuo anaranjado. Este residuo se somete a cromatografía (acetato de etilo) para dejar el compuesto del título como una espuma amarilla tenue. Una porción de la espuma (0.06 g) se disuelve en isopropanol (0.18 ml) y éter diisopropílico (1.8 ml) es agregado durante 30 minutos a continuación de la adición de una siembra auténtica a la solución turbia. La suspensión turbia se enfría a 0 °C y se agita durante 1 hora. El sólido se aisla por filtración y el sólido se lava con éter diisopropílico (2 x 0.2 ml) para dar el compuesto del título como un sólido cristalino (0.036 g) .

Compuesto Intermedio 118 (3S, 4R) -1- [ (fluorenilmetiloxioxalil)-3R-l- (t-butildimetilsililoxi) etil] -4- (2' R, 6' S) -6' - [ (E) - (pirid-4-il) etilen] -1 ' -oxociclohexil] azetidin-2-ona.

El Compuesto Intermedio 114 (lg) se disuelve en diclorometano (4 ml) a 0 °C y se agrega diisopropiletilamina (1.26 ml) y luego una solución de cloruro de fluorenilmetiloxalilo (1.38 g) en diclorometano (4 ml ) es agregada durante 1 minuto mientras que se mantiene la temperatura a entre 0 °C y 5 °C. Después de 10 minutos la reacción se complementa (CLAR) .

La fase orgánica se diluye con acetato de etilo (30 ml) y luego se lava con NaHC03 al 2.55 % (20 ml), NHC1 10% (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), se seca (Na2S04) y luego se concentra a temperatura ambiente bajo vacío para dar la espuma del compuesto del título la cual se utiliza sin purificación adicional.

Compuesto Intermedio 119 (8S, 9R, IOS, 12R)-l-aza-10-[l- (ter-butildimetilsililoxi) -etil] -11-oxo- [ (E) - (pirid-4-il)metilen] -triciclo- [7,2,0,0 *3.•í ] -undec-2-eno-2-carboxilato de fluorenilmeti1o El Compuesto Intermedio 118 se disuelve en tolueno (13 ml) a t.a. y se agrega (EtO)2PMe (1.1 ml) .

Después de 60 minutos la solución se calienta a 70 °C y se agita durante 3.5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente. Se agrega agua (20 ml) y la fase orgánica se separa y luego se lava con NaHC03 al 5% (20 ml), NH4C1 al 10% (20 ml), salmuera (20 ml), se seca (Na2S04), y se concentra. Al sólido/espuma café obtenido, se agrega éter t-butilmetílico (6 ml) y se calienta a reflujo obteniendo una suspensión. Luego se agrega éter isopropílico ( 4 ml ) y la suspensión se enfría lentamente a 0 grados en aproximadamente 1 hora y luego se agita durante 30 minutos. La suspensión se filtra, se lava con éter t-butilmetílico (1 ml)/éter isopropílico (3 ml) (dos veces) y luego se seca para dar el compuesto del título (575 mg) .

Compuesto Intermedio 120 (8S, 9R, IOS, 12R)-l-aza-10-(l-(hidroxietil) -ll-oxo-4- [ (E)-(pirid-4-il) metilen] -triciclo- [7, 2,0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de fluorenilmetilo El Compuesto Intermedio 119 (7.34 g) se suspende en N-metil pirrolidinona (73.4 ml) y se trata con complejo de HF diisopropiletilamina (9.2 ml, exceso). La mezcla de la reacción se mantiene toda la noche (18 horas) a temperatura ambiente luego se apaga en bicarbonato de sodio saturado (370 ml) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x370 ml), y las substancias orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio saturada (2x370 ml), agua (370+185 ml), se secan (Na2S0 ) y se evaporan para dejar una espuma anaranjada. Esta se somete a cromatografía (acetato de etilo/ciclohexano=8/2 luego 9/1) para dar el compuesto del título como una espuma amarilla tenue (4.26 g) .

EJEMPLO 1 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) fenilmetiien] -triciclo- [7, 2,0, O3'8] -undec-eno-2-carboxilato de sodio A un solución agitada del compuesto intermedio 77 (0.05 g) y TPP (0.002 g) en THF seco (3 ml ) a 23° y bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó tet raquis ( trifenilfosfina ) paladio (0.008 g) , seguido por una solución 0.5 M de 2-etilhexanoato de sodio en EA (0.24 ml ) . Después de 0.25 h, se adicionó PE (6 ml ) a la mezcla -de la reacción hasta que se formó un precipitado. La mezcla se centrifugó 3 veces, decantándose el sobrenadante y lavando el sólido restante con EE cada vez, luego el sólido se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo crudo como un sólido blanco (0.026lg) .

IR: 3445-3364 (OH), 1780 (C=0), 1618-1595 (C=0, C=C) cm RMN XH (D20) : 7.30-7.10 ( ); 6.27 ( ) ; 4.13 (dd); 4.08 (m) ; 3.40 (dd); 2.93 (m) ; 2.75 (m) ; 2.04 (m) ; 1.84-1.70 (m); 1.50-1.00 (m); 1.10 (d).

EJEMPLO 2 (8S, 9R, IOS, , 12R) -1-aza-10- (1-•hidroxietil ) -11 -oxo-4- [ (E) - (4 - (1' ' - ( carbamoilmetil) piridinio-4' -il ) tiazol- 2-il)metilen] -t riciclo -[7 ,2, 0, . O3-8] -undec -2-eno-2-carboxilato A una solución agitada del compuesto intermedio 93 (0.06 g) en DMF seco (2 ml ) a 23°, bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó el tetraquis ( trifenilfosfina ) paladio (0.01 g) seguido por el hidruro de tributilestaño (0.03 ml ) . Después de 1 h el compuesto de estaño orgánico se extrajo lavando la mezcla de reacción 3 veces con PE (5 ml x 3), se adicionó luego EE (20 ml ) hasta que se formó un precipitado. La mezcla se centrifugó 3 veces, decantándose el sobrenadante y lavando el sólido restante con E . cada vez, luego el sólido se secó in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (fase móvil: MeCN-agua) seguido por liofilización para dar el compuesto del título como un sólido anaranjado (0.018 g) .

IR: (nujol) 1760, 1695 cm"1. RMN 1H (D20) : 8.63 (2H, d); 8.44 (ÍH, s), 8.35 (2H, d) ; 6.54 (ÍH, s); 5.35 (2H, s), 4.22 (ÍH, dd); 4.15 (ÍH, m) ; 3.52 (ÍH, m) ; 3.40 (ÍH, m) ; 3.10 (ÍH, m) ; 2.20 (ÍH, m) ; 1.99 (ÍH, m) ; 1.88 (ÍH, m) ; 1.64-1.5 (2H, m) ; 1.16 (3H, d) .

Usando el procedimiento general descrito para preparar el ejemplo 1, se prepararon los compuestos siguientes: EJEMPLO 3 (8S, 9R, IOS, 12R) --1-• a i :a-10- ( 1-hidroxiet il)--11-oxo -4- [ (E) - (4 - (4 ' -piridi .1) ' t iazol-2-il)metilen] --triciclo- [7, 2 , o, o3-8] -und< 3C--2--eno-2 -carboxilato de sodio Iniciando del compuesto intermedio 89 (0.10 g) , un producto crudo se obtuvo y luego se purificó por HPLC preparativa (fase móvil: MeCN-agua, de 9:1 a 1:1) seguido por la liofilización para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.05 g) .

IR: 1738 (C=0), 1587 (C=C) c "1; RMN 1E : (D20) : 8.45 (d); 7.94 (s); 7.73 (d); 6.52 (d) ; 4.21 (dd); 4.14 (m) ; 3.51 (dd) ; 3.35 (m) ; 3.08 ( ) ; 2.18 ( ) ; 2.00 (m) ; 1.88 (m) ; 1.55-1.1 (m); 1.16 í d) .

EJEMPLO 4 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) fbenzotiazol-2-il)metilen]triciclo-[7,2,0,03-8]-undec-2-eno-2-carboxilat o de sodio Iniciando del compuesto intermedio 90 (0.032 ; un compuesto del titulo crudo se obtuvo como un icl do amarillo (0.008a) . i *7 - 1585 [ C=C , C=0) cm" . RMN XK: (D20 Ec (di; ^.81 (d) ; 7.42 (m) ; 7.32 (m) ; :3 (mj ; 4.18 ,ad) 4.10 ipu; 3.48 (m) ; 3.33 (m) ; 3.07 ím 2.18 (m) 94 ;m 84 ;m; 1.51 (m) ; 1.12 EJEMPLO 5 ¡8S,9R,10S,12R'-:-az5-lC-; 1 -hidroxietil )-l]-oxo-4- ' ? - 'p nc- -il - met lien j -triciclo- [7, 2 , 0, O3"8] -ur.aec-2-epr-l -ca roox lat o de sodio Iniciando del compuesto intermedio 78A (0.17 g) el compuesto del título se obtuvo como un sólido de color violeta (0.14 g) .

RMN XH (D20) : 8.30 (d); 7.19 (d); 6.24 (m) ; 4.15 (dd); 4. 1 0 (m) ; 3.44 (dd); 3.04-2.90 (m) ; 2.84-2.72 ( ) ; 2.20-2.02 (m) ; 1.90-1.74 (m) ; 1.54-1.20 (m); 1.12 (d) .

EJEMPLO 6 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E ) - (4 -nitrofenil ) etilen] -triciclo- [7, 2,0, O3'8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio Iniciando del compuesto intermedio 78 (0.056 g) un producto crudo se obtuvo y luego se purificó por HPLC preparativa (fase móvil: MeCN-agua, de 9:91 a 15:85) seguido por la liofilización para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.044 g) .

IR: 3329 (OH), 1761 (C=0) cm"1. RMN XH (D20) : 8.06 (d); 7.36 (d); 6.34 (d); 4.16 (dd); 4.10 (m); 3.44 (dd); 2.97 (m); 2.76 (m) ; 2.10 (m); 1.81 (m); 1.41 (m); 1.12 (d).

EJEMPLO 7 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4-[(E)-(4-feniltiazol-2-il)metilen]-triciclo-[7,2, 0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio Iniciando del compuesto intermedio 91 (0.030 g) un compuesto del título se obtuvo como un sólido pálido amarillo (0.015 g) . IR (nujol): 3410 (OH), 1770 (C=0) , 1591 (C=0 , C=C) cm RMN XH (D20) : 7.77-7.67 (m+s); 7.41-7.33 (m+m) ; 6.53 (d); 4.21 (dd); 4.14 (m); 3.50 (dd); 3.34 (m) ; 3.07 (m); 2.17 ( ); 1.98-1.86 (m); 1.54 (m); 1.16 (d).

EJEMPLO 8 (8S,9R,10S,12R'-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4- [ (E) - (3- ( 4 ' -piridil ) fenil)metilen] -triciclo- [7,2,0,0 ,3.8 ] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio Iniciando del compuesto intermedio 92 (0.05 g) el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.032 g , .

IR: 1735 (C=0), 156 ~? ( C=C ) cm" RMN 1H (D20) : 8.45 (d); 7.94 (s); 7.73 (d); 6.52 (d); 4.21 (dd) ; 4.14 (m) ; 3.51 (dd); 3.35 (m) ; 3.08 (m) ; 2.18 (m) ; 2.00 (m) ; 1.88 (m) ; 1.55-1.1 (m) ; 1.16 (d).

EJEMPLO 9 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxiet il ) -ll-oxo-4-[ ( E ) - ( 2 , 6-dimetilpiridin-4-il ) etilen] -triciclo-[7 , 2 , 0 , O3"8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio Iniciando del compuesto intermedio 83 (0.10 g), se obtuvo el compuesto del título (0.092 g).

IR: 3385 (OH); 1759 (C=0) c "1. RMN XH (D20) : 6.94 (s); 6.20 (d); 4.18 (dd; 4.13 (m) ; 3.47 (dd) ; 2.969(m); 2.79 (m) ; 2.35 (m) ; 2.09 (m) ; 1.84 (m) ; 1.60-1.10 (m) ; 1.15 (d).

EJEMPLO 10 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[(E)-(2-metilpiridin-4-il) metilen] -triciclo-[7 , 2 , 0, O3'8] -undec-2-eno-2-carboxilato de Sodio Iniciando del compuesto intermedio 79 (0.50 g) el compuesto crudo se obtuvo y luego se purificó a través de cromatografía con RP18 (eluyendo con agua a agua-MeCN 95:5) para dar el compuesto del título (0.014 g) .

IR: 3400-3340 (OH); 1755 (C=0) c "1. RMN XH: 8.19 (d); 7.12 (s); 7.06 (m) ; 4.17 (dd) ; 4.12 (m; 3.46 (dd); 2.99 (td); 2.78 (m) ; 2.10 (m) ; 2.37 (s); 1.90-1.80 (m) ; 1.5-1.35 (m) ; 1.13 (d) .

EJEMPLO 11 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) - [ (benzo furan-2-il) metilen] -triciclo-[7 , 2 , 0 , 03" 8 ] -undec-2-eno-carboxilato de sodio Iniciando del compuesto intermedio 84 (0.07 g), se obtuvo el compuesto del título (0.07 g) .

IR: 1749-1607 (C=0) . RMN XH: 7.52 (d); 7.41 (d); 7.22 (m); 7.16 ( ); 6.70 (s); 6.20 (d) ; 4.19 ( dd ) ; 4.14 (m); 3.48 (dd); 3.35 (m) ; 3.03 (m); 2.16 (m); 2.00-1.80 (m) ; 1.52 (m) ; 1.15 (d) .

EJEMPLO 12 (8S, 9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) - [ (2-cloropirid-4-il )metilen]-triciclo-[7, 2, 0, O3'8] -undec-2-eno-carboxilato de sodio Iniciando del compuesto intermedio 80 (0.130 g), se obtuvo el compuesto del título (0.062 g) .

RMN 2H: 8.09 (d); 7.24 (s); 7.12 (d); 6.19 (bs); 4.19 (dd) ; 4.09 (m) ; 3.45 (m) ; 2.98 (m) ; 2.74 (m) ; 2.08 (m) ; 1.81 (m); 1.42 (m) ; 1.10 (d).

EJEMPLO 13 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E! - [ (2-furil [3, 2c]piridina)metilen] -triciclo-[ 7 , 2 , 0 , O3' 8 ] -undec-2-eno-carboxilato de Sodio Iniciando del compuesto intermedio 81 (0.085 g) se obtuvo el compuesto del título (0.077g).

IR: 1760(C=O) el :m RMN ?E 61 41 ?m); 8.18 (d); 7.38 (d); 6.70 ! s ) ; 6.15 ( s ) ; 4.15 ( dd ) ; 4.09 ( m ) ; 3.44 ( t ) ; 3.25 ( m ) ; 2.99 (m); 2.12 ( ); 1.95-1.75 (m); 1.60-1.4 (m); 1.11 (d) .

EJEMPLO 14 (8S, 9R, IOS, 12R) -l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E ) - ( 2-aminopirid-4-il ) metilen] -triciclo-[7, 2, 0, O3,8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio Iniciando del compuesto intermedio 82 (0.05 g) se obtuvo el compuesto del título (0.04 g) .

RMN XH (D20) : 7.73 (d), 6.57 (dd); 6.47 (s), 6.12 (d), 4.14 (dd) ; 4.04 (quint.); 3.43 (dd); 2.95 (m) ; 2.76 (m) ; 2.04 (m); 1.75-1.85 (m) ; 1.3-1.5 (m) , 1.1 (d) .

EJEMPLO 15 (SS,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) - ( 4 -cloro-3-nitro-fenil) metilen] -triciclo- 2, 0, 0 3J.-8D] -unde -eno-2-carboxilato de sodio Iniciando del compuesto intermedio 88 (0.085 g), se obtuvo el compuesto del título crudo y luego se purificó por filtración en fase invertida (eluyendo con agua-MeCN) para dar el compuesto del título (0.040 g) .

RMN ?E (D20) : 7.78 ( ) ; 7.50 (d); 7.42 (d); 6.28 (m) ; 4.19 (dd); 4.13 (m) ; 3.47 ( ) ; 2.99 (m) ; 2.73 (m) ; 2.10 (m) ; 1.84 (m) ; 1.44 ( ); 1.15 (d).

EJEMPLO 16 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) (benzotiofen-2-il)metilen] -triciclo-[7,2,0,03-8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio Iniciando del compuesto intermedio 85 (0.150 g) el producto crudo se obtuvo y luego se purificó por HPLC preparativa (MeCN-agua = 16:84 como eluyente) y se liofilizó para dar el compuesto del título (0.072 g) .

IR: 3337 (OH); 1749 (C=0); 1597 (C=0 y C=N) cm"1. RMN XH (D20) : 7.79 (d); 7.71 (d); 7.28 (m); 7.24 (s); 6.50 (s); 4.18 ( dd ) ; 4.14 (m) ; 3.47 (dd); 3.14 ( ) ; 3.00 (m); 2.15 (m); 2.00-1.42 (m); 1.15 (d).

EJEMPLO 17 ( 8S, 9R, IOS, 12R) -l-aza-10- ( 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4-[ ! E) (benzotiofen-3-il) metilen] -triciclo- [7, 2,0, O3"8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio Iniciando del compuesto intermedio 86 (0.085 g) se obtuvo el compuesto del título como un sólido color beige (0.067 g) .

IR: 1753 (C=0) cm"1. RMN E (D20) : 7.82 (d); 7.69 (d); 7.35 (s); 7.30 (m) ; 6.42 (s); 4.16 (dd); 4.10 (m) ; 3.43 (dd); 2.94 (m) ; 2.72 (d) ; 2.06 (m) ; 1.8 (m) ; 1.5-1.3 (m) ; 1.12 (d).

Usando el mismo procedimiento general descrito para preparar el ejemplo 2, los compuestos siguientes se prepararon: EJEMPLO 18 (8S,9R,10S,12R'-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E)-(4-(l'-( carbamoilmetil ) piridinio-4'-il)tiofen-2-il) metilen] -triciclo- [7, 2,0, O3'8] -undec-2-eno-2-carboxilato Iniciando del compuesto intermedio 95 (0.117 g) se obtuvo el compuesto del título (0.0375 g).

RMN ?E (D20) : 8.48 (d); 8.13 (s); 8.05 (d); 7.41 (s); 6.39 (m); 5.25 (s); 4.13 (dd); 4.09 (m) ; 3.43 (dd); 2.97 (m) ; 2.94 (m) ; 2.09 (m) ; 1.95-1.75 (m) ; 1.4-1.5 (m) ; 1.11 ( d ) .

EJEMPLO 19 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -11-oxo-4-[ (E) - (N- (carbamoilmetil) -2 -furil- [3,2-c]piridinio) metilen] -triciclo- [7, 2, 0, O3-8] -undec-2-eno-2 -carboxilato Iniciando del compuesto intermedio 94 (0.04 g) el compuesto del título se obtuvo como un sólido anaranjado (0.012 g) .

IR: (nujol) 1770, 1693 (C=0) c "1. RMN :H (D20) : 8.91 (s); 8.40 (dd),7.90 (d); 6.96 (s); 6.25 (d); 5.36 (s), 4.18 ( dd ) ; 4.11 (m) ; 3.48 ( dd ) ; 3.24 (m); 3.05 (mi; 2.21 (m); 1.95 (m); 1.83 (m); 1.51 (m); 1.12 (d).

Como una ilustración adicional de la presente invención los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo a los procedimientos descritos adjuntamente para la preparación de los Ejemplos 1 a 19.

EJEMPLO 20 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4-[ (E ) - ( 2-cloro-3-ciano- 6-metilpirid-4 -il ) etilen] -triciclo- [7, 2, 0, O3'8] -undec-2-eno-2 -carboxilato de sodio IR: 3396 (OH), 2230 (CN); 1755 (C=0) cm"1.

EJEMPLO 21 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E ) - ( 3-nitropirid-4 -il) metilen] -triciclo-H, 2 , 0, O3'8] -undec-2-eno-2-carboxilato de Sodio IR: 1751 ( C=0 ) 1595, ( C=C : cm EJEMPLO 22 (8S, 9R, IOS, 12R)-l-aza-10-( 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4-[ ( E ) - ( 2-cloro-6-Metoxipirid-4-il ) metilen] -triciclo- [7,2,0,0 • ] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio IR: 1755 ( C=0 [ 1593 (C=C)cm -i EJEMPLO 23 (8S, 9R, IOS, 12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4- [ - E ) - (2-acetilaminopirid-4-il) metilen] -triciclo- [7 , 2 , 0 , O3'8 ] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio RMN XH (D20) : 8.12 (d), 7.48 (bs), 7.03 (d) , 6.25 (d) ; 4.19 (dd); 4.14 (m) ; 3.47 (dd); 3.0 (m) ; 2.82 (m) ; 2.10 (m) ; 1.85 (m) ; 1.47 (m) , 1.15 (d) .

EJEMPLO 24 (8S, 9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E ) - ( 2-cianopirid-4-il ) metilen] triciclo- [7,2,0,0 ,3."8 ] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio IR: 1755 (C=0' 1589 ( C=C ) cm" EJEMPLO 25 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10-( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4- [ ( E ) - ( 2-dietilaminooxazolo [4, 5b]pirid-7-il) etilen] -triciclo- [7, 2, 0, O3"8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio RMN K (D20) : 7.84 (d); 7.80 (d); 6.24 (s); 4.19 (dd); 4.12 (m); 3.48 ( dd ) ; 3.00 (m) ; 2.63 (m); 2.09 (m) ; 1.85 (m); 1.45 ( ); 1.2-1.1 ( ).

EJEMPLO 26 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) - ( 4 -ter-butilfenil) metilen] -triciclo-[ , 2 , 0 , O3' 8] -undec-2-eno-2-carboxilat o de sodio RMN XH (D20) : 7.37 (d) ; 7.20 (d) ; 6.28 (s) ; 4.16 (dd) ; 4.13 ( ) ; 3.44 (dd) ; 2.95 (m) ; 2.78 (m) ; 2.08 (m) ; 1. 84 ( ) ; 1.46-1.10 ( ); 1.17 (s) ; 1.13 (d) .

EJEMPLO 27 (8S, 9R, IOS, 12R) -l-aza-10- ( 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4-[ (E)-(pirid-2-il)metilen]triciclo-[7,2,0,03-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio RMN XH (D20) : 8.32 (d) ; 7.67 (m) ; 7.26 (d) ; 7.13 (m) ; 6.27 (bs) ; 4.15 (dd) ; 4.09 (m) ; 3.44 (m) ; 2.99 (m) ; 2.89 ( m ) ; 2.05 (m) ; 1.83-1.10 (m) ; 1.11 (d) .

EJEMPLO 28 ( 8S, 9R, IOS, 12R)-l-aza-10-( 1 -hidroxi etil) -ll-oxo-4-[ <E) - (4 -metoxi fenil ) metilen] -triciclo- [7, 2,0, O3,8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio RMN 1H: 7.17 (d) ; 6.85 (d) ; 6.23 (s) ; 4.12 (m) ; 3.69 (s) ; 3.41 (bm) ; 2.91 (m) ; 2.75 (d) ; 2.05 (t) ; 1.79 (m) ; 1.50-1.30 (m) ; 1.12 (d) .

?KPLO 29 (8S, 9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -11-oxo-4-[ (E) - (2 -cianofenil) etilen] -triciclo- [7,2,0,03-8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio IR: 3385 (OH); 2200 (C-=N); 1755 (C=0! cm -i EJEMPLO 30 (8S, 9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxi etil ) -ll-oxo-4-[ (E) - (2-fluoro-5-nitrofenil) etilen] triciclo-["7,2,0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilat o de sodio IR: 3500-2600 (OH) ; 1757 (C=0) ; 1610-1591 (C=C y C=N; cm EJEMPLO 31 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxi etil ) -ll-oxo-4-[ (E ) - ( 4 -trif luorometilf enil ) metilen] -triciclo-[7 , 2 , 0, O3"8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio RMN XH (D20) : 7.52 (d) ; 7.31 (d) ; 6.30 (s) ; 4.13 (dd) ; 4.08 (m) ; 3.41 ( dd ) ; 2.94 (m) ; 2.72 (d) ; 2.05 (m) ; 1.79 (m) ; 1.41 (m) ; 1.36 (m) ; 1.10 (d) .

EJEMPLO 32 (8S, 9R, IOS, 12R) •-1--aza-10-d--hidroxieti-líll-oxo-4- [ (E) "(4 ~(4' -piridil ) -tiofen--2-il ) etilen] -triciclo- [7,2 ,0, O3*8] -und>ec--2-eno-2-carbloxilato de sodio RMN aH (D20) : 8.32 (d); 7.67 (s); 7.48 (d); 7.27 (s); 6.35 ( s ) ; 4.12 ( dd ) ; 4.10 (m) ; 3.41 ( t ) ; 3.26 (m) ; 2.90 (m) ; 2.06 (m) ; 1.90-1.78 (m) ; 1.5-1.4 (m) ; 1.10 (d) .

EJEMPLO 33 (8S, 9R, IOS, 12R) --1--aza -10 - ( 1-hidroxietiD--11-oxo -4- [ (E) -(3 -(4' -piridil ) t iofen-2-il ) metilen] --triciclo- [7,2 ,0, O3"8] -undec--2-eno-2-carboxilato de sodio RMN XH (D20) : 8.36 (d); 7.39 (d); 7.36 (d); 7.13 (m); 6.30 (s); 4.10 ( dd ) ; 4.08 (m); 3.38 (dd); 2.89 (m) ; 2.76 (m) ; 1.95 (m) ; 1.8-1.2 (m) ; 1.09 (d).

EJEMPLO 34 (8S, 9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4- [ (E) - (3 -ciano fenil ) metilen] -triciclo- [7, 2,0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de Sodio RMN 1H : 7.52(?) ; 7.57. (m ) ; 7.34 ( t ) ; 6.23(s); 4.12(dd); 4.0"7(m); 3.4(dd); 2.98(m); 2.66(m); 2.02(m); 1.77(mj; 1.44 -1.28 (m) ; 1.09(d) .

EJEMPLO 35 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4- [ (E) - (3-trifluorometilfenil ) metilen] -triciclo- [7 , 2 , 0, O3'8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio RMN XH (D20) : 7.54-7.38 (m) ; 6.351 (s); 4.18 (dd); 4.13 (m), 3.46 (t); 2.99 (m); 2.75 ( ); 2.1 (m), 1.84 (m); 1.56-1.346, (m); 1.15 (d). 10 EJEMPLO 36 (8S, 9R, IOS, 12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4- [ (E) - (l-metilpiridinio-4-il) metilen] -triciclo- [7,2,0, O3"8] -undec-2-eno-2 -carboxilato 15 RMN XH (D20) : 8.42 (d); 7.68 (d); 6.38 (d); 4.19 (dd) ; 4.13 (s); 4.16-4.06 (m); 3.50 (dd); 3.06 (m) ; 2.88-2.76 (m) ; 2.34-2.18 (m) ; 2.00-1.76 (m) ; 1.62- 1.20 (m); 1.12 (d). 20 EJEMPLO 37 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4- [ (E) - (l-metilpiridinio-3-il) etilen] -triciclo- [7,2,0,0 ,3.'8 ] -undec-2-eno-2-carboxilato ¿ RMN ?E (D20) : 8.53 (bs); 8.43 (dd); 8.23 (d); 7.81 (m) ; 6.28 (s); 4.22 (s); 4.17 (dd); 4.10 (m) ; 3.46 (m) ; 3.01 (m) ; 2.62 (m) ; 2.15 (m) ; 1.82 ( ) ; 1.60- 1.40 (m); 1.11 (d) .

EJEMPLO 38 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) - (2-hidroxifenil)metilen-triciclo- [7,2,0,03-8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio RMN 2H (D20):7.12 (m); 6.84 (m) ; 6.79 (m) ; 6.24 (m) ; 4.18 (dd) ; 4.13 (m), 3.45 (dd); 3.0 (m) ; 2.52 (m) ; 2.0 (m); 1.8 (m); 1.5-1.35(m), 1.15 (d).

EJEMPLO 39 ( 8S, 9R, IOS, 12R)-l-aza-10-( 1 -hidroxietil )-ll-oxo-4-[ (E ) - ( 3 -hidroxi -fer.il ) metilen] -triciclo- [7, 2,0, O3"8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio RMN XH (D20) : 7.17 (t); 6.80 (d); 6.72 (s), 6.67 (m), 6.25 (d), 4.17 (dd), 4.14 (m) ; 3.45 (m) ; 2.94 (m) ; 2.8 ( m ) ; 1.82 (m); 1.5-1.34 (m ) ; 1.25-1.1 (m); 1.15 (d) .

EJEMPLO 40 (8S, 9R, IOS, 12R) -l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-QX?-4-[ (E) - (pirid-3-il) metilen] -triciclo- [7 , 2 , 0, O3"8] -undec-2-eno-2-carboxilato de potasio RMN XH (D20) : 8.29 (bs); 8.21 (dd); 7.63 (m) ; 7.27 (m) ; 6.32-6.25 (m) ; 4.15 (dd); 4.10 (m) ; 3.90-3.60 (m) ; 3.43 (m) ; 2.96 (m) ; 2.70 (m) ; 2.55 (m) ; 2.2-1.40 (m) ; 1.12 (d) .

EJEMPLO 41 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E ) - [ ( 2-metoxipirid-4 -il) metilen] -triciclo-[7,2,0, O3- 8 ] -undec-2-eno-carboxilato de sodio RMN "H: 7.92 (dj; 6.85 (d); 6.66 (s); 6.22 (s); 4.18 (dd); 4.13 (m); 378 (s); 3.46 (dd); 2.99 (m) ; 2.79 (m); 2.09 (m); 1.84 (m); 1.5-1.4 (m); 1.15 (d).

EJEMPLO 42 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) - (2-metil-4- (4" -piridil ) tiazol-5-il) me ilen] triciclo- [7, 2,0, O3,8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio RMN E (D20) : 8.46 (m) ; 7.53 ( ) ; 6.21 ( ) ; 4.14-4.1 O (dd+m); 3.39 (dd); 2.82 (m) ; 2.57-2.52 (s+m); 1.86-1.36 (m+m) ; 1.2-1.13 (m+d) .

EJEMPLO 43 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) - (pirimid-4-il) metilen] -triciclo- [7, 2,0, O3'8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio RMN XH (D20) : 8.90 (d); 8.56 (d); 7.35 (dd); 6.26 (d); 4.21 (dd) ; 4.14 (m) ; 3.50 (dd); 3.13-3.07 (m+m); 2.14 (m) ; 1.94-1.82 (m) ; 1.56-1.24 (m) ; 1.15 (d) .

EJEMPLO 44 (8S, 9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -11-oxo-4- [ (E)-[ (5-metiltiofen-2-il)metilen]-triciclo- [ 7 , 2 , 0 , O3- 8] -undec-2-eno-carboxilato de sodio RMN E : 6.73 (d); 6.61 (s); 6.30 (s); 4.2-4.0 (m); 3.40 (dd) ; 2.93 (m); 2.30 (s); 2.10-1.7 ( ) ; 1.42 ( m ) ; 1.10 ( d ) .

EJEMPLO 45 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E ) - [2 -cloro- 6-met ilpirid- 4-il ) metilen] -triciclo-[ 7 , 2 , 0 , O3' 8 ] -undec-2-eno-carboxilato de sodio RMN 1E : 7.07 (s); 7.01 (s); 6.16 (s); 4.19 (dd) ; 4.13 ( ) ; 3.47 (m) ; 2.98 ( ) ; 2.76 (m) ; 2.33 (s); 2.09(m); 1.84 (m) ; 1.45 ( ) ; 1.15 (d).

EJEMPLO 46 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) - (4-cianoifenil)metilen] -triciclo-17 , 2 , 0, O3' 8] -undec-2-eno-carboxilato de sodio RMN XH: 7.32-7.20 (m) ; 7.06 (m) ; 6.98 (m) ; 6.94 (d); 6.84(bs); 6.82(m); 6.23(d); 4.12(dd); 4.08 (m) ; 3.41 (dd) ; 2.91 (ra) ; 2.72 (m) ; 1.98(m); 1.8-1.7 (m) ; 1.5-1.3 (m); 1.10 (d).

EJEMPLO 47 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4-[ (E) - (pirimidin-5-il ) metilen] -triciclo- [7, 2,0, O3'8] -undec-2-eno-carboxilato de sodio RMN E : 8.83 (s);8.60 (s); 6.22 (d); 4.20 { dd ) ; 4.14 (m) ; 3.48 (dd); 3.68 (m); 3.02 (m); 2.15 (m) ; 1.86 ( m ) ; 1.54-1.40 ( m ) ; 1.15 ( d ) .

EJEMPLO 48 (8S, 9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -11 -oxo-4-[ (E) - (quinolin-4-il) metilen] -triciclo- [ 7 , 2 , 0 , O3" 8 ] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio RMN 2H (D20) : 8.68 (d); 8.07 (d); 7.94 (d); 7.72 (t); 7.57 (t); 7.34 (d); 6.76 (d); 4.25 (dd); 4.17 (m) ; 3.51 (dd) ; 3.10 (m) ; 2.46 (m) ; 2.00 (m) ; 1.87 (m) ; 1.80 (m) ; 1.50 (m) ; 1.44 (m); 1.18 (d).

EJEMPLO 49 (8S,9R,10S,12R)--l-aza-10- (hidroxietil) -ll-oxo-4-[(E)- [ (2 -trifluorometil fenil) metilen] -triciclo- [ , 2 , 0 , O3' 8 ] -undec-2-eno-carboxilato de sodio RMN ?E : 7.57 (d); 7.43 (t); 7.27 (m); 6.39 (bs); 4.12(dd); 4.07 (m); 3.40 (dd); 2.95 (m) ; 2.37 (m) ; 1.94 (m); 1.75 (m); 1.6-1.22 {m ) ; 1.08 (d).

EJEMPLO 50 (8S, 9R, 10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxi etil ) -ll-oxo-4-[ (E ) - [ (3-fenoxifenil)metilen]-tricicio-[7,2,0,03'8]-undec-2-eno-carboxilato de sodio RMN XH: 7.32-7.20 (m); 7.06 (m) ; 6.98 (m) ; 6.94 (d); 6. '84 (bs); 6.82 (m); 6.23 (d); 4.12 (dd); 4.08 (m) ; 3.41 (dd); 2.91 (m) ; 2.72 (m) ; 1.98 (m) ; 1.8-1.7 (m) ; 1.51.3 (m) ; 1.10 (d) .

EJEMPLO 51 5 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4- [ (E) - (3, 4-di fluoro fenil) metilen] -triciclo- [7 , 2 , 0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio RMN ?E (D20) : 7.12-7.0 (m); 6.93 ( ); 6.19 (s); 4.2-10 4.0 (m) ; 3.41 (m); 2.92 (t); 2.71 (m) ; 2.02 (m); 1.78 ( m ) ; 1.4 (m ) ; 1.11 ( d ) .

EJEMPLO 52 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4- [ (E) - (pirimid- 4-il) metilen] -triciclo- [7,2, 0,03-8]- undec-2-eno-2-carboxilato de sodio RMN 1H (D20) : 8.90 (d); 8.56 (d); 7.35 (dd); 6.26 (d); 4.21 (dd); 4.14 (m); 3.50 (dd); 3.13-3.07 (m+m); ? r 2.14 (m) ; 1.94-1.82 (m); 1.56-1.24 (m); 1.15 (d).

EJEMPLO 53 (8S, 9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxiet il ) -ll-oxo-4- [ (E)-(N-etilcarbazol-4-il ) metilen] -triciclo- [7,2,0,0 ,3.'8 ] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio RMN XH (D20) : 8.10-8.04 (s+d); 7.58-7.36 (m+t) ;7.1 (t) ; 6.51 (m) ; 4.32-4.14 (m) ; 3.47 (dd) ; 2.94 (m) 2.22 (m) ; 1.84 (m) ; 1.56-1.34 ( ) ; 1.25 (t) ; 1.1 (d) .

Ejemplo 57 (8S, 9S, IOS, 12R) -l-aza-10- (1-hidroxietil) -ll-oxo-4-{ (E) [4 ' (piperidin-4-il) tiazol-2' -il] -metilen] -triciclo- [7,2,0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio A una solución del Compuesto Intermedio 10 (0.43 g) en DMF seco (10 ml) a t.a., se agregan dimedon (0.43 g), trifenilfosfina (0.009 g) tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0.087 g) . La reacció se agita durante 1 hora a t.a., luego se agrega Et2 hasta que se forma un precipitado. La mezcla s centrifuga dos veces con ElA y dos veces con EE decantando el sobrenadante, luego el sólido se seca i vacuo, se purifica por CLAR preparativa [columna Dynama (Rainin): 25 cm x 2.1 cm, 8 µm; flujo: 10 ml/min. fase:H20/MeCN 90/10 a 40/60 en 20 min (gradiente lineal) u.v.; 225 nm; circuito: 2 ml] y se liofilizó para dar e compuesto del titulo como un sólido blanco (0.17 g) .

RMN XH (D2O): 7.14 (s); 6.46 (md); 4.20 (dd); 4.13 ( ); 3.49 (dd); 3.42 (m); 3.15 (m); 3.1-2.98 (m); 2.14 (m); 1.95 (m); 1.9-1.7 ( ); 1.5 (m); 1.14 (d).

Ejemplo 58 (8S, 9R, 10S,12R)-l-aza-10- (1-hidroxietil) -6-tia-ll-oxo-4-[ (E) - (4-?iridil) metilen] -triciclo- [7,2, 0, O3'8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio El TTP (0.004 g) y tetraquis (trifenilfosfin) -paladio (0.025 g) se agregan a una solución agitada del compuesto intermedio 111 (0.17 g) en THF seco (10 ml), luego 2-etilhexanoato de sodio (0.068 g) disuelto en THF seco (2.0 ml) y la mezcla se agita a 23 °C, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 15 minutos. Luego se agrega EE hasta que se formó un precipitado violeta. La mezcla se centrifugó 3 veces, decantando el sobrenadante y lavando el sólido restante con EE cada vez, luego el sólido se seca in vacuo, se purifica por CLAR preparativa (MeCN-agua = 15-85 como eluyente) y se seca por congelamiento para dar el compuesto del título (0.081 g) .

RMN hl (D20): 8.37 (d); 7.25 (dd); 7.21 (d); 4.14 (m); 3.53 (d); 3.50 (dd)- 346 (m); 3.39 (d); 2.97 (t); 2.70 (dd); 1.15 (d).

Ejemplo- 59 (8S, 9R, IOS, 12R) -l-aza-10- (1-hidroxietil) -ll-oxo-4- [ (E) -(pirid-4-il) metilen] -triciclo- [7,2, 0, O3-8] -undec-2-eno-2-carboxilato de fluorenilmetilo El Compuesto Intermedio 117 (0.05 g) se disuelve en alcohol iso-propílico (0.5 ml) , y se trata con una solución de tetraquis (trifenilfosfin) paladio (0.3 ml de 4 ml de una solución de tetrahidrofurano que contiene 0.01 g de catalizador + trazas (<0.001 g) de trifenilfosfina; 0.46 % en mol) seguido por una solución de acetato de etilo de etilhexanoato de sodio (0.25 ml, 0.5M en acetato de etilo). La reacción se verifica por espec. de masa y se completa dentro del transcurso de 60 minutos. La resina Deloxan THP II (0.25 g, húmeda, lavada sucesivamente con isopropanol para dar 0.05 g seca) se agrega, y la suspensión se agita durante 6 horas a temperatura ambiente (recipiente cubierto con lámina de aluminio) . La resina se remueve por filtración, y el filtrado se evapora para dejar un residuo tenue, el cual se disolvió en tetrahidrofurano (0.5 ml). La solución se enfría (baño de hielo) cuando el éter dietílico (5 ml) se agrega por goteo, y la suspensión resultante se enfría unos 30 minutos adicionales. El producto se aisla por filtración (bolsa de guante con atmósfera de nitrógeno) , se lava con éter dietílico (5 ml) y se aspira en seco para dar el compuesto del título como hojuelas de color blanco descolorido (0.033 g) .

Ejemplo 60 (8S, 9R, IOS, 12R) -l-aza-10- (1-hidroxietil) -ll-oxo-4- [ (E) -(pirid-4-il) metilen] -triciclo- [7, 2, 0, O3"8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio El Compuesto Intermedio 120 (4.24 g) se disuelve en acetona (80 ml) luego se agrega dipropilamina (1.36 ml, 1.3 eq. ) y la mezcla se agita a 20 °C durante 4 horas. Después de 30 minutos, aparece un precipitado blanco. Se agrega una solución de 2-etilhexanoato de sodio (1.1 g) en acetona (211) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2.5 h. El sólido se filtra y se lava con acetona (4x10 ml) en una caja seca (N2) luego se seca bajo vacio a 25 °C durante 15 horas para dar el compuesto del título (2.18 g) como un polvo blanco.

Ejemplo de Farmacia Polvo Seco para Inyección ingrediente activo 500 mg por ampolleta Se llenan ampolletas estériles con el ingrediente activo estéril. Se purga el espacio superior de la ampolleta con nitrógeno estéril; se cierran las ampolletas utilizando tapones de hule y sobresellos metálicos (aplicados por afianzamiento o dobladura) . El producto para inyección puede ser constituido disolviéndolo en Agua para Inyección (10 ml) u otro vehiculo estéril adecuado para inyección un tiempo breve antes de la administración. Convenientemente el ingrediente activo es una sal, por ejemplo la sal de sodio de un compuesto de la fórmula (I) . La actividad antibacteriana de los compuestos de la invención puede ser determinada fácilmente utilizando procedimientos de prueba convencionales. Por ejemplo la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención se determinó utilizando una prueba de dilución en serie de caldo de microtitulación estándar. En esta prueba el caldo se incubó con aproximadamente 105 unidades formadoras de colonias del organismo de prueba y se incuban a 35° durante 18 horas en la presencia del compuesto de prueba. Los resultados obtenidos utilizando esta prueba para la actividad contra las cepas de MRSA y MSRE se dan posteriormente. En esta lista los compuestos de la invención fueron probados utilizando este procedimiento contra las 23 cepas de MRSA y las 10 cepas de MRSE y se determinaron las concentraciones inhibitorios mínimas resultantes (MIC90) en mg/litro. Los resultados obtenidos con varios de los compuestos de la invención se dan posteriormente.

Ej. No. MRSA MRSE MIC90 mg/l MIC90 mg/l 1 8 4 3 4 2 5 4 2 6 2 2 7 4 2 2 2 9 4 10 4 11 4 2 12 4 2 13 4 4 14 4 Ej . No . MRSA MRSE MIC90 mg/l MIC90 mg/l 15 4 2 16 2 1 17 4 2 18 4 2 Los compuestos de la invención en general no son tóxicos a las dosis efectivas terapéuticamente. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 5 no mostró efectos indeseables cuando se administró a ratas a dosis arriba de 1000 mg/kg.

Se hace constar «que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula general (i; ) las sales y los esteres lábiles metabólicamente del mismo, caracterizado porque: R representa un grupo arilo o heteroarilo substituido opcionalmente; A representa una cadena de propileno o A es una cadena de 3 elementos uno de los cuales se selecciona de un átomo de oxígeno o de azufre o el grupo NH o un derivado substituido del mismo y los otros dos elementos son grupos de metileno.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un grupo seleccionado de (CH2)3, CHSCH2, CH20CH2 o CH2NHCH2.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque A es una cadena de propileno.

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R es un grupo seleccionado de piridilo (substituido opcionalmente por uno o dos substituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de metilo, cloro, metoxi, nitro, amino, acetilamino, ciano) , 2-tiofenilo (substituido opcionalmente por metilo, pirid-4-ilo, carbamoilmetilo, 2-tiazolilo (substituido opcionalmente por fenilo, pirid-4-ilo, 4-piperidinilo, 3-benzotiofenilo, 2-benzotiofenilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzofuranilo, 2-dietilaminooxazol [4, 5-c]pirid-7-ilo o 2-furil [3, 2-c] piridina o fenilo o fenilo substituido por uno o dos substituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de flúor, cloro, nitro, ciano, hidroxi, hidroximetilo, fenoxi, piridilo.

5. El (8S, 9R,10S,12R)-l-aza-10-[l-hidroxietil] -ll-oxo-4- [ (E) - (piridin-4-il) metilen] -triciclo- [7, 2, 0, O3"8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio.

6. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: i o -r / — r ~ :]-ur.aec-2-enc-2' o ae s oaio . (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10-(l-hidroxietil)-ll-oxo-4-[ • E - - ( - ( ' -piridil , tiazoI-2-il)metilen]-triciclo- [7 , 2 , O , 03,8]-undec-2-er.c-2-carboxilato de sodio 55, 9R, IOS, 12?.' - x e - - i 1 i - Il-OXC •4- [,? -;ben ot?azol-2-il) -metilen]-triciclo-[7 , 2 , 0 , 03'8] undeo-2-enc-2-carbox?latc de sodio (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxi etil ) -ll-oxo-[ (E)-(4-( ' -(piperidin -4-il) tiazol-2-il )metilen] -triciclo-[7,2,0,?3.8]-undec-2-eno-2-car boxilato (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4-[(E)-(4-nitrofenil)metilen]-triciclo-[7,2,0,03-8]-undeo-2-eno-2-carboxilato de sodio. (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxi etil ) -ll-oxo-4-[(E) - (4-feniltiazol-2-il)-metilen]-triciclo-[7, 2, 0, 03-8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxi etil ) -ll-oxo-4-[ (E ) - (3- (4 ' -pipdil ) fen l)metilen]-triciclo-[ , 2 , 0, O3' 8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S, 9R, IOS, 12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4-[ (E)- (2, ó-dimetilpiridin-4-il) metilen] -triciclo-[7, 2, 0, 03-8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E ) - (2-metilpir?din-4-il) metilenj-triciclo-[7, 2, 0, 03'8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxie il ) -11 -oxo- -[ (E) -[benzo furan-2-il) me tilen]triciclo-[7, 2, 0, 03,8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) -[2-cloropirid-4-il)metilen]-triciclo-[7, 2, 0, O3,8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxiet il ) -ll-oxo-4-[(E)-[2-furil[3, 2-c]piridin) metilen] -triciclo-[7, 2, 0, 03'8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S, 9R, IOS, 12R) -l-aza-10- (1-hidroxietil) -ll-oxo-4-[ (E) - (2-aminopirid-4-il ) metilen] -tri ciclo- [7, 2,0, O3- 8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1 -hidroxietil ) -ll-oxo-4-[ (E) - (4-cloro-3-nitro -fenil) -metilen] -triciclo-[7, 2 , 0, 03-8]-undec-2-eno-2-carboxilato de sodio 69 (8S,9R,10S,12R)-l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -ll-oxo-4- [(E) - ( benzotiofen-2-il) metilen] -triciclo-[7 , 2, 0, 03,8]- undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S, 9R,10S,12R)-l-aza-10-(l-hidroxÍetil)-ll-oxo-4- [(E) - (benzotiofen-3-il) metilen] -triciclo-[7 , 2, 0, O3*8]- undec-2-eno-2-carboxilato de sodio (8S, 9R, IOS, 12R) -l-aza-10- ( 1-hidroxietil ) -6-tia-ll-oxo-4-[ (E) - (4-piridil)metilenj -triciclo- [7, 2003"8] -undec-2-eno-2-carboxilato de sodio.

7. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), caracterizado porque comprende la ciclización del compuesto de la fórmula (II) en donde A y R tienen el significado que se definió en la fórmula (I) o son derivados protegidos del mismo, Re es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidróxilo y R7 es hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; 70 (ll) Y es un átomo de oxígeno o un grupo de fosfina, y si se requiere o se desea, someter el compuesto resultante previo a o en forma subsiguiente a cualquier separación en sus isómeros estereoquímicos, a una o más de las siguientes operaciones: a) la remoción de uno o más de los grupos protectores b) la conversión de un compuesto en el cual R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo en una sal de una base orgánica o inorgánica, una sal de adición ácido del mismo o un éster lábil metabólicamente del mismo.

8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a ß mezclado con uno o más portadores o excipientes aceptables fisiológicamente.

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en terapia.

10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento o la profilaxis de las infecciones bacterianas sistémicas o tópicas en el cuerpo de un ser humano o de un animal.

11. Un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o de un animal no humano, para controlar las infecciones bacterianas, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones l a ß.

12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque cuando R es un fenilo substituido o un grupo heteroarilo monocíclico substituido, entonces el substituyente Ri no es un grupo pirrolidino o piperidino.