MXPA97010472A - 4-aril-fenilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas que tienen una actividad neurotrofica y neuroprotectora - Google Patents
4-aril-fenilalquil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas que tienen una actividad neurotrofica y neuroprotectoraInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):en la cual Y representa -CH- o -N-;R1 representa el hidrógeno, un halógeno, un grupo CF3, (C3-C4)alquilo o (C1-C4)alcoxilo;R2 representa el hidrógeno, un halógeno, un hidroxilo, un grupo CF3 (C3-C4)-alquilo o (C1-C4)alcoxilo;R3 y R4 representan cada uno el hidrógeno o un (C1-C3) alquilo;X representa (a) un (C3-C6)alquilo;un (C3-C6)alcoxilo;un (C3-7)carboxialquilo;un (C1-C4)alcoxicarbonil (C3-C6)alquilo;un (C3-C7)carboxialquilo;o un (C1-C4)alcoxicarbonil (C3-C6)alcoxilo;(b) un radical escogido entre un (C3-C7)cicloalquilo, (C3-C7)cicloalquiloxi, (C3-C7)cicloalquimetilo, (C3-C7)cicloalquilamino y ciclohexefinilo, dicho radical puede ser sustituido por un halógeno, hidroxi, (C1-C4)alcoxi, carboxi, (C1-C4)alcoxicarbonilo, amino, mono- o di-(C1-C4)alquilamino;o (c) un grupo escogido entre un fenilo, fenoxi, penilamino, N- (C1-C3)alquil-fenilamino, fenilmetilo, feniletilo, fenilcarbonilo, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo o stirile, dicho grupo puede ser mono-o polisustituído sobre el grupo fenilo por un halógeno, CF3, (C1-C4)alquilo, (C1-C4)alcoxi, ciano, amino, mono- o di- (C1-C4)-alquilamino, (C1-C4)acilamino, carboxi, (C1-C4)alcoxicarbonilo, amino-carbonilo, mono- o di- (C1-C4)alquilaminocarbonilo, amino(C1-C4)-alquilo;hidroxi (C1-C4) alquilo o halógeno (C1-C4) alquilo;asíque sus sales y solventes y sus sales de amonio cuaternarias, un procedimiento para su preparación y las composiciones farmacéuticas que lo contienen. Esos compuestos tienen una actividad neurotrófica y neuroprotectora.
Description
4-ARIL-FENILALQUIL-l ,2,3,6, -TETRAHIDROPIRIDINAS QÜE TIENEN UNA ACTIVIDAD NEÜROTROFICA Y NEUROPROTECTORA. La presente invención se refiere a las nuevas 1-fenilalquilo-1,2, 3, 6-tetrahidropiridinas 4-sustituidlas que tienen una actividad neurotrófica y neuroprotectora, un procedimiento para su preparación,y las composiciones farmacéuticas que contienen.
EP-0 458 696 describe la utilización de una 1- (2-naftiletil) -4- (3-trifluorometil-fenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de problemas cerebrales y neurológicos.
WO 93/11107 describe los piperidinas y tetrahidropiridinas con actividad protectora con respecto a los daños causados por los estados hipóxieos/isquémicos .
Se ha encontrado que ciertos fenilalquilos-l, 2,3, 6-tetrahidropiridinas, sustituidos por un grupo fenilo o piridilo, ejercen una acción neurotrófica en el sistema nervioso semejante a la del factor de crecimiento nervioso (NGF del inglés Nerve Growth Factor) y pueden restablecer el funcionamiento de las células dañadas o que presentan anomalías en sus funciones fisiológicas.
La presente invención se refiere pues, según uno de sus aspectos, REF: 26224 a los compuestos de fórmula (I)
en la cual
Y representa -CH-o-N-;
Rl representa el hidrógeno, un halógeno, un grupo CF3,(C3--C4) alquilo o (C1-C4) -alcoxilo.
R2 representa el hidrógeno, un halógeno, un hidroxilo, un grupo CF3, (C3-C4) -alquilo o (C1-C4) alcoxilo,
R3 y R4 representan cada uno el hidrógeno o un (C1-C3) alquilo;
X representa
(a) un (C3-C6) alquilo; un (C3-C6)alcoxilo; un (C3-C7) carboxialquilo; un (Cl-C4)alcoxicarbonil (C3-C6) alquilo; un (C3-C7) carboxialcoxilo; o un (Cl-C4)alcoxicarbonil (C3-C6) alcoxilo;
(b) un radical escogido entre un (C3-C7) cicloalquilo, (C3- C7) cicloalquiloxi, (C3-C7) cicloalquilometilo, (C3- C7)cicloalquimino y ciclohexinilo, dicho radical puede ser sustituido por un halógeno, hidroxi, (C1-C4) alcoxi, carboxi, (Cl-C4) alcoxicarbonilo, amino, mono- o di- (C1-C4) alquilamino; o
(c) un grupo escogido entre un fenilo, fenoxi, fenilamino, N- (C1-C3) alquilo-fenilamino, fenilmetilo, feniletilo, fenilcarbonilo, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo o stirile, dicho grupo puede ser mono- o polisustituído en el grupo fenilo por un halógeno, CF3, (C1-C4) alquilo, (Cl- C4) alcoxi, ciano, amino, mono- o di- (C1-C4) alquilamino, (Cl- C4) acilamino, carboxi, (C1-C4) alcoxicarbonilo, amino- carbonilo, mono- o di- (Cl-C4) alquilaminocarbonilo, amino(Cl- C4)alquilo, hidroxi (Cl-C4) alquilo o halógeno (C1-C4) alquilo;
así que sus sales y solventes y sus sales de amonio cuaternario.
En la presente descripción el término " (C1-C3) alquilo" designa los grupos metilo, etilo, n -propilo y i-propilo.
El término MC1-C4) alquilo" designa los grupos metilo, etilo,n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo y t-butilo,.
El término " (C3-C6lalquilo" designa un radical hidrocarbonado saturado o insaturado, que contiene de 3 a 6 átomos de carbono tal como, por ejemplo, p-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neopentilo, t-pentilo, n-hexilo, i-hexiLo, etc.
El término "alcoxi" designa un grupo hidroxilo sustituido por un g-rupo alquilo, alcenilo o alcinilo.
Cuando X representa un grupo fenilo, la nomenclatura dada al radical bifenílico está conforme a las reglas IUPAC, a saber la numeración de las posiciones de dos ciclos es la siguiente:
y los radicales que tienen ésta estructura son nombradas
2-bifenilil 5* <? 6 5
Los compuestos de fórmula (I) donde X está en la posición 4 del grupo fenilo y sus sales, entre otros aquéllos farmacéuticamente aceptables, sus solventes y sus sales de amonio cuaternario, son los compuestos particularmente ventajosos.
Entre los compuestos de fórmula (I) donde X es un grupo (c) , un grupo preferido está representado por los compuestos donde el fenilo es sustituido por 1 a 3 halógenos, 1 a 3 CF3 , 1 a 3 (ci-C4) alquilo, 1 a 3 (C1-C4) alcoxi, 1 a 3 ciano, 1 a 3 amino, 1 a 3 mono- o di- (C1-C4) alquilamino, 1 a 3 (C1-C4) alcilamino, 1 a 3 carboxi, 1 a 3 (C1-C4) -alcoxicarbonilo, 1 a 3 aminocarbonilo, 1 a 3 mono- o di- (Cl-C4)alquilamino-carbonilo, 1 a 3 amino(Cl-C4) alquilo, 1 a 3 hidroxi (C1-C4) alquilo o 1 a 3 halógeno (Cl-C4) alquilo.
Un otro grupo preferido está constituido por los compuestos de fórmula (I) donde Y es un grupo -CH- y Rl es CF3.
ün otro grupo preferido está constituido por los compuestos de fórmula (I) donde Y es un átomo de nitrógeno y Rl es un átomo de cloro.
Los compuestos particularmente ventajosos según la presente invención son los siguientes :
l-[2- (4-isobuilfenil)propil] -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina;
1-[(2S) -2- (4-isobutilfenil)propil]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina;
1-[(2R) -2- (4-isobutilfenil)propil]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4-isobutilfenil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4-terbutilfenil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4-isobutilfenil) -2-metilpropil]-4- (3-trifluorometilfenil) • 1,2,3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4-isopropilfenil) etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-te rahidropiridina;
l-[2- (3' -cloro-4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (2' -cloro-4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4' -cloro-4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6- etrahidropiridina;
l-[2- (4' -fluoruro-4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina; l-[2- (3'-trifluorometil-4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina,•
l-[2- (4-ciclohexilfenil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4-bifenilil) -2-etilo]-4- (4-fluorofenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4-bifenilil) -2-metilpropil]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4-fenoxofenil) -2-etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4-benzilfenil) -2-etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4-n-butilfenil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina;
?-[2- (4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4-n-butoxifenil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4- (3-etoxicarbonilpropoxi) fenil) etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2,3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4-bifenilil)etilo]-4- (6-cloropirid-2-yl) -1,2,3,6-tetrahidropiridina;
l-[2- (2,3'-dicloro-4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) 1,2,3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (3-cloro-4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) - 1,2,3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (3,5' -dicloro-4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -l, 2,3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (2' ,4' -dicloro-4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) 1,2,3,6- etrahidropiridina;
l-[2- (2-cloro-4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (3' -cloro-4-bifenilil)-2-metilporpil]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (2-fluoruro-4-bifenilil)propil]-4- (3-trifluorometilfenil) 1,2,3 , 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4-metoxi-3-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4' -metoxi-4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4' -hidroxi-4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4' -etoxicarbonilbutoxi-4-befenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina,•
l-[2- (3-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina;
l-[2- (3'-cloro-4'-fluoruro-4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (2' -trifluorometil-4-befenilil etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (3,4-diisobutilfenil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina;
l-[2- (3,4-dipropilfenil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4-ciclohexilfenil)etilo]-4- (6-cloropirid-2-yl) -1,2,3,6-tetrahidropiridina;
l-[2- (4-isobutilfenil)propil]-4- (6-cloropirid-2-yl) -1,2,3,6-tetrahidropiridina;
y sus sales.
Según un otro de sus aspectos, la presente invención se concierne un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) , de sus sales o solventes y de sus sales de amonio cuaternario, caracterizado en que
(a) se hace reaccionar una ari1-1, 2,3, 6-tetrahidropiridina de fórmula (II)
en la cual Y y Rl son tal como son definidos arriba, con un compuesto de fórmula (III)
en la cual R2,R3,R4 y X son tal como definidos precedentemente y
L representa un grupo concurrente, tal como por ejemplo un átomo de cloro, de bromo, de iodo, el grupo methanesulfoniloxi, p-toluenesulfoniloxi, trifluoromethilsulfoniloxi ;
(b) se aisla el compuesto de fórmula (I) así obtenido y, eventualmente se transforma en una de sus sales o solventes o en una de sus sales de amonio cuaternario.
La reacción es conducida en un solvente orgánico y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente utilizado.
Como solvente orgánico preferencial, se utiliza un alcohol alifático que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como el metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol, pero también otros solventes tales como el hexano, dimetilformamido, dimetilsulfoxido, sulfolano, acetonitrilo, piridina y similares pueden ser utilizados.
La reacción es ventajosamente conducida en presencia de un agente básico, tal como un carbonato alcalino o la trietilamina, sobretodo en el caso donde L es un átomo de halógeno.
La temperatura de reacción puede variar entre la temperatura ambiente (alrededor de 20°) y la de reflujo y los tiempos de reacción varían en consecuencia. En general, después de 6 a 12 horas de calentamiento a reflujo, la reacción está terminada y el producto final obtenido puede ser aislado según las técnicas convencionales en forma de base libre o de una de sus sales y la base libre es eventualmente transformada en uno de sus sales por simple salificación en un solvente orgánico tal como un alcohol, de preferencia el etanol o el isopropanol, en éter como el 1,2- dimetoxietano, el acetato de etilo, la acetona o un hidrocarburo como el hexano.
Alternativamente los compuestos de fórmula (I) donde Y es CH, sus sales o solventes y sus sales de amonio cuaternario, pueden ser preparados por un procedimiento que prevé
(a) de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV)
en la cual Rl es definida como precedentemente, con un derivado funcional del ácido de fórmula (V)
en la cual R2, R3, R4 y X son tales como definidos arriba, (b) de reducir el grupo carbonilo del compuesto de fórmula (VI)
(c) de deshidratar el piperidinol intermediario de fórmula (VII)
(VII) (d) de aislar el compuesto de fórmula (I) así obtenido y, eventualmente transformarlo en una de sus sales o solventes o en una de sus sales de amonio cuaternario.
La reacción de la etapa (a) puede ser conveniblemente conducida en un solvente orgánico a una temperatura comprendida entre -10°C y la temperatura de reflujo de la mezcla reaccional.
Como derivado funcional apropiado del ácido de fórmula (V) , se puede utilizar el ácido libre, eventualmente activado (por ejemplo con el BOP) , el anhídrido, un anhídrido mixto, un éster activo o un halogenuro del ácido, el bromuro de preferencia: Entre los esteres activos, el éster de p-nitrofenilo es particularmente preferido, pero los esteres de metoxifenilo, de tritilo, de benzidrilo y similares son igualmente convenibles.
La temperatura de reacción puede variar entre -10°C y la temperatura de reflujo, pero en general se opera a la temperatura ambiente o a 30-50°C. Puede ser preferible de realizar la reacción a frío cuando ésta exotérmica, como en el caso donde se utiliza el cloruro en tanto que derivado funcional del ácido de fórmula (V) .
Como solvente de reacción, se utiliza de preferencia un solvente halógeno tal como el cloruro de metileno, el diclorometano, el 1, 1, 1-tricloroetano, el cloroformo y similares o un alcohol, tal como el metanol o el etanol, pero también otros solventes orgánicos compatibles con los reactivos empleados, por ejemplo el dixano, el tetrahidrofurano o un hidrocarburo tal como el hexano, pueden ser igualmente empleados .
La reacción puede ser conveniblemente conducida en presencia de un aceptor de protones, por ejemplo de un carbonato alcalino o de una amina terciaria.
La reducción de la etapa (b) puede ser conveniblemente realizada por los agentes de reducción apropiados tales como los complejos del borano, por ejemplo el boranodimetilsulfuro, los hidruros de aluminio o un hidruro complejo de litio y de aluminio en un solvente orgánico inerte a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla reaccional, según las técnicas usuales.
Por "solvente orgánico inerte" se entiende un solvente que no interfiere con la reacción. Tales solventes son por ejemplo los éteres, tal como el éter dietílico, el tetrahidrofurano el dixano o el 1,2-dimetoxietano.
Según un modo operacional preferencial, se opera con el borano-dimetilsulfuro utilizado en exceso en relación al compuesto (VI) del principio, a la temperatura de reflujo eventualmente bajo atmósfera inerte. La reducción es normalmente terminada después de unas cuantas horas.
La deshidratación de la etapa (c) es fácilmente conducida por ejemplo utilizando una mezcla de ácido acético/ácido sulfúrico, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente utilizado.
Según un método preferido la reacción de la etapa (c) es conducida en una mezcla de ácido acético/ácido sulfúrico en una relación de 1/3 en volumen, calentando a la temperatura de alrededor 110°C durante 1-3 horas.
El compuesto deseado es aislado según las técnicas convencionales en forma de base libre o de una de sus sales. La base libre puede ser transformada en una de sus sales por simple salificación en un solvente orgánico tal como un alcohol, de preferencia el etanol o el isopropanol, en éter como el 1, 2-dimetoxietano, el acetato de etilo, la acetona o un hidrocarburo como el hexano.
El compuesto de fórmula (I) obtenido es aislado según las técnicas usuales y eventualmente transformado en una de sus sales de adición de ácidos o, cuando un grupo ácido está presente, el carácter amfotere del compuesto permite la separación de las sales ya sea con los ácidos ya sea con las bases.
Los compuestos de fórmula (VI) y (VII) , que pueden ser reagrupados en la fórmula ( i)
en la cual Rl, R2, R3, R4, X y Y son tal como definidos precedentemente y W representa un grupo metileno o un grupo carbonilo, intermediarios clave en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) , son los compuestos de fórmula nuevos y constituyen un objeto ulterior de la presente invención.
Cuando las sales del compuesto de fórmula (I) son preparados para ser administrados en tanto qµe medicamentos, los ácidos o las bases empleadas tienen que ser farmacéuticamente aceptables, si se preparan las sales del compuesto de fórmula (I) con un otro objetivo, por ejemplo para purificar mejor el producto o para efectuar mejor los ensayos analíticos, se puede entonces utilizar cualquier ácido o base.
Las sales con las bases farmacéuticas aceptables son por ejemplo aquéllos con los metales alcalinos o alcalino-terrosos, tales como el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio y aquéllos con las bases orgánicas, tales como los aminos, los ácidos aminados básicos (la lisina, la arginina la histidina) , el trometamol, la N-methilglutamina, etc.
Las sales con los ácidos farmacéuticamente aceptables son por ejemplo, aquéllos con los ácidos minerales, tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el borato, el fosfato, el sulfato, el hidrogenosulfato, el hidrogenofosfato y aquéllos con los ácidos orgánicos, tales como el citrato, el benzoato, la ascorbata, el metisulfato, el neftaleno-2-sulfonato, el picrato, el fumarato, el maleato, el malonato, el oxolato, el succinato, el acetato, el tartrato, el mesilato, el tosilato, el isethionato, el a-cetoglutarato, el a-glicerofosfato, la glucosa-1-fosfato, etc.
Las aminas del principio de fórmula (II) donde Y es CH son los compuestos conocidos o bien ellas pueden ser preparadas según los procedimientos análogos a aquéllos utilizados para preparar los compuestos conocidos .
Las aminas de principio de fórmula (II) donde Y es N pueden ser preparados por reacción de la 2-halogénopiridina apropiado de fórmula (p)
con una 1,2, 3, 6-tetrahidropiridina de fórmula (q)
en la cual P* representa un grupo protector tal como por ejemplo el grupo bencilo y Z representa un sustituto que permite la sustitución nucleofila del halógeno de la piridina. Tales sustitutos son por ejemplo los trialquiletananes, como el tributilstanano o los compuestos de Grignard.
se desprotege a continuación la 1,2, 3, 6-tetrahidropiridina por separación del grupo protector en las condiciones convenibles.
Las aminas de fórmula (II') de arriba,
donde Rl' representa un halógeno, CF3' (C3-C4) alquilo o (Cl- C4) alcoxilo, y sus sales, son compuestos nuevos y constituyen un objeto ulterior de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (III) pueden ser preparados
- ya sea por reducción de los ácidos de fórmula (V) en alcohol y por transformación de la función hidroxilo en grupo portante;
- ya sea, para preparar un compuesto de fórmula (III) en la cual R3 = R4 = H, por reacción del benzano apropiado de fórmula (r)
en la cual R2 y X son tal como definidos precedentemente, con un halogenuro de acilo de fórmula L-CH2-C0-Hal en presencia de un ácido de Lewis según la reacción bien conocida de Friedel-Crafts, y por reducción de la acetona de fórmula (s) así obtenida
según los métodos operatorios descritos ampliamente en literatura;
Los ácidos de fórmula (V) son en general los compuestos descritos en literatura. Un gran número de esos compuestos son en general descritos en tanto que agentes antiinflamatorios, como por ejemplo el hexaprofeno, el tetripofeno, el alcofenac, el bitiprofeno, el mexoprofeno, el ibufenac, el ibuprofeno, el flurbiprofeno, el fenoprofeno, el fenclofenac, etc.
Los productos primeros (III) y (V) donde X es un grupo fenilo, eventualmente sustituido, pueden igualmente ser preparados por uh procedimiento original, efectuando la reducción de Sukuzi operando en medio acuoso según el procedimiento nuevo que constituye un objeto ulterior de la presente invención.
Así, según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados bifphenilil por condensación entre los derivados fenil sustituidos por un grupo portante y los ácidos benceneborónicos , en presencia de un catalizador, de una base fuerte y de un agente de transferencia de fase.
La presente invención tiene pues igualmente por objeto un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (t) mencionados arriba,
donde el benceno puede ser eventualmente sustituido y X' es un fenilo, eventualmente mono- o polisustituido por un halógeno, CF3, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxi, ciano, amino, mono- o di- (Cl-C4) alquilamino, (Cl-C4)alcilamino, carboxi, (Cl-C4) alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di- (Cl-C4)alquilaminocarbonilo, amino (C1-C4) alquilo, hidroxi (Cl-C4) alquilo o halógeno (C1-C4) alquilo, el dicho procedimiento consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula (w)
(w) donde el benzano puede ser eventualmente sustituido y L' representa un grupo portante tal como definido precedentemente para L, con un ácido benzeneborónico de fórmula X'-B(0H)2, donde X' es tal como definido arriba, en presencia de una sal de paladio, de una base fuerte y de un agente de transferencia de fase, en medio acuoso.
Más particularmente y según un aspecto ventajoso, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (f)
donde R2, R3, R4 y X' son tal como definidos precedentemente y G representa un grupo carboxi o L-CH2- donde L es un grupo portante tal como definido precedentemente, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula (w' )
(W) donde R2, R3, R4, G y L son tal como definidos precedentemente, con un ácido benzeno-borónico de fórmula X'-B(0H)2 donde X' es tal como definido arriba, en presencia de una sal de paladio, de una base fuerte y de un agente de transferencia de fase, en medio acuoso.
Los grupos portantes L' preferidos son el bromo y el grupo trifluorome tilsulfoniloxi .
El acetato de paladio es una sal de paladio preferido.
Como base fuerte se puede utilizar por ejemplo los hidróxidos o los carbonatos de métales alcalinos, tales como el hidróxido o el carbonato de sodio o el hidroxi o el carbonato de potasio.
Como agente de transferencia de fase se puede utilizar los halogenuros de tetralquilamonio, el bromuro de tetrabutilamonio que son particularmente ventajosos.
La reacción es ventajosamente conducida calentando la mezcla entre 30ßC y el reflujo, entre otros entre 50°C y 80ßC, de preferencia alrededor de 70ßC.
La reacción es terminada rápidamente, normalmente en unas cuantas horas, según la temperatura a la cual se opera.
Los productos de fórmula (f) y los ácidos de fórmula X'-B(0H)2 son los productos conocidos en literatura o pueden ser preparados según los métodos análogos a los utilizados para los compuestos conocidos. Ejemplos de síntesis son de cualquier forma consignados en la parte experimental de la presente descripción.
La actividad de los compuestos de fórmula (I) sobre el sistema nervioso fue demostrado en unos estudios in vitro e in vivo según los métodos descritos en EP-0 458 696 y, para la evaluación de la sobrevivencia neuronal, con ayuda de un test de sobrevivencia in vitro conduce utilizando neuronas aisladas a partir de disección de la región septal de embriones de ratas .
Más particularmente hemos prelavado la región septal de embriones de ratas de 17-18 días bajo microscopio a disección en condiciones estériles, luego lo hemos disociado en un medio tripsino-EDTA. La suspensión de células fue colocada en un frasco de cultivo en un medio DME/Ham's F12 (v:v) (ßulbecco Modifies Eagle Médium/ Nutrient Mixture Ham's F12 - R.G. Ham, Proc. Nat. Sci. 1965, 5.1:288) conteniendo suero de becerro a 5% y suero de caballo a 5% mantenido a 37°C durante 90 minutos. Este tratamiento permite eliminar las células no neuronales.
Las neuroblastes están luego sembradas en los pozos de una placa de titración a raíz de 17 X 10 células / cm , en un medio de cultivo no sérico constituido con DME/Ham' s F12 que contiene selenio (30 nM) y transferina (1,25 µM) . Cada pozo fue previamente tratado a la poli-L-lisina. Las placas sembradas son colocadas dentro de una incubadora a la estufa (37°C; 5% C02) .
Los compuestos a probar son disueltos en DMSO y diluidos como requeridos por el medio de cultivo.
Las neuroblastes son mantenidas en las placas que contienen el compuesto a probar o el solvente correspondiente durante 4 días sin cambiar el medio.
Después de 4 días el medio está reemplazado por una sal de tetrazolio disuelto en el medio de cultivo (0,15 mg/ml). Las células son después colocadas a la estufa a 37°C durante 4 horas. Las succinodeshidrogenadas mitocondriales de las células vivas reducen la sal del tetrazolio en azul formazan, cuyo, después de la disolución en DMSO, se mide la densidad óptica a 540 nm, densidad que es linealmente corleadas al nombre de células vivas (Manthorpe et al., Dev. Brain Res., 1988, 25:191-198).
La diferencia entre los grupos que contienen los compuestos a probar y los testigos fue evaluada por análisis estadísticos utilizando la prueba t bilateral de Dunnet ("two-tailes Dunnet t-test").
En ésta última prueba los compuestos de fórmula (I) se mostraron tan activos o más activos que los compuestos descritos en EP-0
458 696, la eficacia de ciertos compuestos de fórmula (I) en relación a la sobrevivencia neuronal siendo doble en comparación al compuesto A descrito en EP-0 458 696.
Gracias a ésta potente actividad neuroprotectora, y a su baja toxicidad compatible para una utilización en tanto que medicamento, los compuestos de fórmula (I) así que sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, sus solventes y sus sales de amonio cuaternaria son utilizables para la preparación de compuestos farmacéuticos indicadas en el tratamiento y/o la profilaxia de todas las enfermedades que implican una degeneración neuronal. Más particularmente, los compuestos de la invención son utilizables, solos o en co-administración o asociación con otros principios activos obrando sobre el SNC, por ejemplo los Ml selectivos, los antagonistas NMDA, los nootrópicos tales como el piracetan, entre otros en las indicaciones que siguen: problemas de la memoria, demencia vascular, problemas post-encefalíticos, problemas post-apoplepticos, síndromes, post-traumáticos dados a un traumatismo cranean, problemas que derivan de anoxias cerebrales, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia subcortical, tal como la corea de Huntington y la enfermedad de Parkinson, demencia provocada por el SIDA, neuropatías derivadas de morbosidad, o daños de los nervios simpáticos o sensoriales, enfermedades cerebrales, tales como el edema cerebral, las degeneraciones espinocerebelosas, y las degeneraciones de las motoneuronas, como por ejemplo la esclerosis lateral amiotrófica.
Según otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento de las afecciones mencionada arriba, que consiste en administrar a un paciente que tiene necesidad de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención, tal cual o en mezcla con soportes farmacéuticamente clásicos.
La administración de los compuestos de la invención puede ser convenientemente efectuada por vía oral, parenteral, sublengual o transdérmica. La cantidad de principio activo a administrar en el tratamiento de los problemas cerebrales y neuronales según el método de la presente invención depende de la naturaleza y de la gravedad de las afecciones a tratar así que del peso de los enfermos. Sin embargo, las dosis unitarias preferidas tendrán generalmente de 0,5 a 700 mg, ventajosamente de 2 a 300 mg, de preferencia de 5 a 150 mg, por ejemplo entre 5 y 50 mg, sabiendo 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 o 50 mg, de producto. Estas dosis unitarias serán administradas normalmente una o varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4, o 5 veces al día, de preferencia l a 3 veces al día, la dosis global en el hombre siendo variable entre 1 y 1400 mg por día, ventajosamente entre 2 y 900 mg por día, por ejemplo de 3 a 500 mg, más convenientemente de 10 a 300 mg por día.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublengual, bajo-cutáneo, intramuscular, intravenosa, transdérmica o rectal, el principio activo puede ser administrado bajo formas unitarias de administración, ya sea tal cual por ejemplo bajo forma liofilizada, ya sea en mezcla con soportes farmacéuticamente clásicos, a los animales y a los seres humanos para el tratamiento de dichas afecciones. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como las tabletas eventualmente secables, cápsulas, polvos, granulas y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, las formas de administración bajo-cutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración local y las formas de administración rectal .
Cuando se prepara una composición sólida en forma de tabletas, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico tal como la gelatina, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o similares. Se puede envolver las tabletas de sacarosa o de otras materias apropiadas o también se les puede tratar de tal manera que tengan una actividad prolongada o retardada y que liberen de una manera continua una cantidad predeterminada del principio activo.
Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando el ingrediente activo con un diluente y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras .
Una preparación en forma de jarabe o de elixir puede contener el ingrediente activo conjuntamente con un endulzante, acalórico de preferencia, de metilparaben y de propilparaben como antisépticos, así como un agente que de gusto y un colorante apropiado.
Los polvos y las granulas disueltas en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con los agentes de dispersión o con los agentes mojados, o los agentes de puesta en suspensión, como la polivinilpirrolidone, igual que con los endulzantes o los correctores de gusto.
Para una administración rectal, se recurre a los supositorios que son preparados con ligados que se derriten a la temperatura rectal, por ejemplo la mantequilla de cacao o los polietelineglicol .
Para una administración parenteral, se utiliza suspensiones acuosas, soluciones salinas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o mojados farmacológicamente compatibles, por ejemplo el propileneglicol o el butileneglicol.
El principio activo puede ser formulado también en forma de microcápsulas, eventualmente con uno o varios soportes o aditivos .
En las composiciones farmacéuticas según la presente invención, el principio activo puede ser también en forma de un complejo de inclusión en los ciclodextrinos, sus éteres o sus esteres. Los ejemplos que siguen ilustran mejor la invención sin limitarla.
PREPARACIÓN 1 Acido 2-trifluoromßtilbßnzeneboronico. Se mezcla, bajo atmósfera de argón, 1,36 ml (0,01 mole) de 2-bromotrifluorometilbenzeno y 10 ml de éter etílico anhidro. Se enfría a 0ßC y se agrega 7 ml de BuLi (solución 1,6 M en hexano) y se deja a la temperatura de 0ßC durante 2 horas. Se transfiere luego la mezcla en una solución a - 78 "C, bajo atmósfera de argón, de 3 ml de trisopropilborato (0,0125 mole) y 15 ml de THF anhidro.
Se deja a - 78°C durante 3 horas, luego una noche a la temperatura ambiente. Se vierte en una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, se extrae al éter etílico, se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida.
Se trata el residuo con el hexano y se filtra el precipitado formado. Se obtiene 0,7 g del compuesto del título. P.f. 140-143°C.
PREPARACIÓN 2 Acido 3-clorobenzeneboronico. Operando como se describe en la preparación 1, pero utilizando el 3-bromoclorobencene en lugar del 2-bromotrifluorometilbenzeno, se obtiene el compuesto del título. P.f. 176-178ßC.
PREPARACI N 3 Acido (2 -cloro -4 -metoxi fenil ) acético. 31/ 2-cloro-4-metoxl -?cßtofenone . A una mezcla de 9,3 ml (0,13 mole) de cloruro de acetilo en 350 ml de cloruro de metileno, a 0°C, se agrega 14,3 g (0,11 mole) de 3-cloroanisole. Se agita la mezcla durante 1 hora luego, manteniendo la temperatura a 0ßC, se agrega 24 g (0,18 mole) de cloruro de aluminio y se deja reaccionar a ésta temperatura durante 2 horas. Se agrega luego 20 ml de una solución ÍN de ácido clorhídrico y 20 ml de agua. Se separan las dos fases, se lava la fase orgánica con agua, se seca en el sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el bruto por cromatografía en columna de gel de silice eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 8/2. Se obtiene el compuesto del título.
311/ 4 - (2-cloro-4 -mßtoxl -benzyl thiocarboníl )morfollna . Se calienta a 130ßC durante 4 horas, una mezcla de 5,52 g (0,03 mole) del producto de la etapa precedente, 7,1 ml de morfolina y 1,15 g de azufre. Se agrega luego una solución ÍN de ácido clorhídrico y se extrae al acetato de etilo. Se separan las dos fases, se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se trata el bruto con 2,5 ml de acetato de etilo y se filtra el precipite formado. Se obtiene el compuesto del título. P.f. 100-l02ßC.
3111/ Acido (2-cloro-4-metoxlfenil )acétlco . Se calienta al reflujo durante 8 horas una mezcla de 6,6 g del producto de la etapa precedente, 35 ml de etanol . y una solución de 3 g de hidróxido de sodio en 55 ml de agua. Se lava al éter etílico, se acidifica la solución acuosa con el ácido clorhídrico ÍN y se extrae al éter etílico. Se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto del título. P.f .115-117°C.
PREPARACIÓN 4 Acido (2-cloro-4-hidroxlfenll )acético. Se calienta al reflujo durante dos horas una solución de 1,6 g (8 mole) del ácido (2-cloro-4-metoxifenil) acético preparado según la preparación 3, en 13 ml del ácido bromhídrico (en solución acuosa a 48%) . Después del enfriamiento, se agrega del hidróxido de amonio hasta el pH básico y se extrae al cloruro de metileno. Se evapora el agua de la fase acuosa y se lava el residuo con el etanol varias veces . Se obtiene el compuesto del título:
EJEMPLO 1 Clorhidrato de l-[2- (4-isobutilfenil)propil]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina. la/ Ester etílico del ácido 2- ( 4- isobutil fenil ) propionico En una solución de 50 g (0,242 mole) de ácido 2- (4-isobutilfenil) propionico en 700 ml de etanol absoluto, se hace barbollar el ácido clorhídrico gaseoso durante una hora luego se calienta al reflujo durante dos horas. Se evapora el solvente y se vuelve a tomar el residuo en el acetato de etilo. Se lava con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se seca en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. se obtiene el compuesto del título.
Ib/ Alcohol 2- (4-l8?butil£enil)propilico. A una suspensión de 9,55 g de hidruro de litio-aluminio en
50 ml de éter etílico, bajo nitrógeno, se agrega una solución de
59 g (0,25 mole) del compuesto de la etapa precedente en 450 ml de éter etílico, manteniendo la temperatura a 20ßC. Se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas luego se agrega a la mezcla reaccional una solución de 60 ml de etanol 95% y 60 ml de agua para destruir, con mucha precaución, el hidruro que no reacciono. Se filtran las sales formadas y se evapora el filtro bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto del título.
lc/ 2- (4-iaob tilfenil )propll methanos l fonato . Se enfría una mezcla de 15,5 g (0,08 mole) del compuesto de la etapa precedente, 100 ml de cloruro de metileno y 24,2 g (0,1771 mole) de trietilamina a 0-5ßC y se agrega una solución de 12,9 g (01774 mole) de cloruro de mesilo en 10 ml de cloruro de metileno. Se agita a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se lava luego la solución con una solución de ácido clorhídrico ÍN, con agua, con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y otra vez con agua. Se seca la faee orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto del título.
Id/ Clorhidrato de l -[2- (4-isobutllfenil )propll]-4- (3- trifluorometil-fepi-U-l^J^-tetrahidropiridina.
Se calienta al reflujo durante una noche una mezcla de 2,63 g (0,01 mole) de 4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, 4,2 ml (0,03 mole) de trietilamina, 4 g (0,01 mole) de 2- (4-isobutilfenil) -1- (metilsulfoniloxi)propano en 40 ml de isopropanol: Se evapora el solvente bajo presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de silice en eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 8/2. Se prepara el clorhidrato del aceite así obtenido con la ayuda de una solución de ácido clorhídrico en el éter etílico. Se obtiene un precipite que se filtra luego cristaliza en la acetona. P.f. 190-192ßC.
EJEMPLO 2 Clorhidrato de 1-[(2S) -2- (4-isobutilfenil)propil]-4- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina. 2a/ l -[2S) -2- (4-lB?butilfenil )propionil]-4-hidroxi -4- (3 -trifluorometll -fenil )piperldina. Se mezcla 2,06 g (0,01 mole) de ácido (2S) -2- (4-isobutilfenil) propionico, 35 ml de cloruro de metileno, 2,09g (0,015 mole) de trietilamina, 2,45 g (0,01 mole) de 4- (3-trifluorometilfenil) -4-piperidinol, 4,42 g (0,01 mole) de BOP y se agita la solución a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añade luego acetato de etilo y se lava con agua, con ácido clorhídrico ÍN, con agua, con hidróxido de sodio ÍN, con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el aceite bruto así obtenida por cromatografía sobre columna de gelatina de silicio eluiendo con unas mezcla acetato de etilo/cicloexano=9/l. Se aisla 3,3 g del producto del titulo. P.f .123-125°C.[a]20 D=-66,7° (c=l%,MeOH) .
2b/ Clorhidrato de l-[(2S) -2- (4- laobutilfenil] -4- hidroxl -4- (3- tri luorometil feníl )plperidina. Se calienta al reflujo 3,0 g (0,0069 mole) del producto de la etapa precedente en 30 ml detetrahidrofurano y se añade 2,09 ml (0,02 mole) de boranodimetilsulfuro en 20 ml de tetrahidrofurano. Se calienta al reflujo durante 4 horas, se enfría la solución a 10-15°C y se añade gota a gota, con precaución, 15 ml de metanol . Se agita 15 minutos a temperatura ambiente y luego 30 minutos al reflujo. Se evapora el solvente bajo presión reducida, se retoma con una solución de amoniaco diluida. Se extrae al acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua, se seca en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene 3,0 g de aceite bruto. Se prepara el clorhidrato por tratamiento con una solución de isopropanol saturada en ácido clorhídrico. Se obtiene el compuesto del titulo. P. f.250- 252°C.[a]20+35, 01° (c=l%,MeOH) .
2c/ Clorhidrato de l-[(2S) -2- (4 -ißobutllfenil )propil]-4- (3- trifluoroaetilfßnii -1,2,3,5-tetrahidropiridina.
Se disuelve 1,3 g (0,0023 mole) del producto de la etapa precedente en 10 ml de ácido acético, se le añade 3 ml de ácido sulfúrico a 96% y se calienta a 110ßC durante 2 horas. Se vierte una mezcla de agua/hielo, se añade una solución de hidróxido de sodio concentrado y se extrae con éter etílico. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene 1,25 g de aceite bruto. Se prepara el clorhidrato por tratamiento con una solución de isopropanol saturado en ácido clorhídrico. Se obtiene el compuesto del título que cristalizamos en acetona. P.f.223-225°C.[a]20 D=+46,8° (c=l%,MeM0) .
EJEMPLO 3 Clorhidrato de 1-[(2R) -2- (4-isobutilfenil)propil]-4- (3-trifluorometil-fenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. 3a/ 2-[(2R;-2-C4-isoJbuti.Zfeni2JpropioniI]-4- idroxi-4-í3- trífluorometílfeníl )piperídlna. Operando como se describe en el ejemplo 2a, pero utilizando el ácido (2R) -2- (4-isobutilfenil)propionico, se obtiene el producto del título. P.f. 122-124ßC.[a] =+68,7°(c =l%,MeOH) .
3b/ Clorhidrato de l-[(2R) -2- (4-Í8obutilfenil)propll]-4 -hidroxl - 4- (3-trlfluorometílfenll )piperídlna. Operando como se describe en el ejemplo 2b, utilizando el compuesto de la etapa 3a, se obtiene el producto del título. P.f. 257-260ßC. [a]20d=-37,2° (c=l%, MeOH).
3c/ Clorhidrato de l-[C2R -2-f4-isoJbutilfenii;propil]-í-f3- trifluorome il -fenil ) -l,2,3, 6-tetrahidropiridina. Operando como se describe en el ejemplo 2c, utilizando el compuesto de la etapa 3b, se obtiene el producto del título. P.f. 224-226°C. [a]20d=-45,6° (c=l%,MeOH) .
EJEMPLO 4 Clorhidrato de l-[2- (4-ißobutilfenll)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina. 4a/ l -bromo-2- (4-lßobutil£enll )etano. Se enfría a 0-5°C una mezcla de 5 g (0,0373 mole) de isobutilbenceno, 67 ml de cloruro de metileno, 9,86 g (0,0489 mole) de bromoacetilbromuro y se agrega 5,75 g (0,0431 mole) de tricloruro de aluminio. Se agita a 0-5°C durante una hora luego se deja una noche a la temperatura ambiente. Se vierte en una mezcla agua-hielo, se extrae al cloruro de metileno, se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y ee evapora el solvente bajo presión reducida. Se mezcla 4,6 g (0,018 mole) del aceite así obtenido con 9,7 ml (0,123 mole) de ácido trifluoroacético y
12,7 ml (0,0792 mole) de trietilsilano y se calienta a 80°C durante 4 horas. Se agrega luego una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta el pH básico, se extrae al éter etílico, se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el aceite bruto así obtenido por cromatografía sobre columna de gel de silice en eluiendo con el ciciohexano. Se obtiene el compuesto del título. Cromatografiado sobre una capa delgada (eluiendo ciciohexano) : R.f. 0,5.
4b/ Clorhidrato de[l-2- (4-laobutilfenil )etilo]-4- ( (3- trifluorometllfenll ) -l,2,3, 6- tetrahidroplridín . Se calienta al reflujo durante 8 horas una mezcla de 2,5 g (0,0095 mole) de 4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2, 3 , 6-tetrahidropiridina, 50 ml de butanol, 3,94 g (0,0285) de carbonato de potasio anhidro rallado y 2,3 g (0,0095 mole) del producto de la etapa precedente. Se evapora el solvente bajo presión reducida, se vuelve a tomar al acetato de etilo, se lava con agua, se seca en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se prepara el clorhidrato del aceite así obtenido por tratamiento con una solución de isopropanol saturado en ácido clorhídrico. Se obtiene 2,4 g del compuesto del título que cristalizamos en el isopropanol. P.f. 242-246°C. Cromatografiado en una capa delgada (eluiendo ciclohexano/acetato de etilo =l/l):R.f. 0,6.
EJEMPLO 5 Clorhidrato de[l-2- (4-tert-butilfenil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina. 5a/ l-i>romo-2-C4-tert-±>utiIfenilMetano. Operando como se describe en el ejemplo 4a, pero utilizando el tert-butilbenceno en lugar del isobutilbenceno, se obtiene el producto del título. Cromatografiado sobre una capa delgada (eluiendo ciciohexano) : R.f. 0,6.
5b/ Clorhidrato de l-[2- (4-tert-butilfenil)etilo]-4- (3- trif luorometil fenil ) -1,2, 3, 6- tatrahidropírídina. Operando como se describe en el ejemplo 4b, utilizando el compuesto de la etapa 5a, se obtiene el compuesto del título. P.f. 261-265°C. Cromatografiado sobre una capa delgada (eluiendo ciclohexano/acetato de etilo = /l) : R.f. 0,7.
EJEMPLO 6 Oxolato de l-[2- (4-isobutilfenil) -2-metilpropil]-4- (3-trifluorometil-fenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. 6a/ Acido 2- (4-lßobutllfenil ) -2-metilpropíonico. Se disuelve 5 g (0,0227 mole) de éster etílico del ácido 2-(4-isobutilfenil) -propionico (Ejemplo la) en 50 ml de DMF y se agrega por porciones 1,6 g (0,025 mole) de hidruro de sodio. Después de 30 minutos se agrega 3,2 ml (0,0375 mole) de yoduro de metilo. Se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas, se vierte en una mezcla de agua/hielo, se extrae al acetato de etilo, se lava con agua, se seca en sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se mezcla 5,7 g de aceite así obtenido con 5,7 g de hidróxido de potasio, 35 ml de agua y 35 ml de etanol absoluto y se calienta al reflujo durante 2 horas. Se evapora el etanol bajo presión reducida, se lava al acetato de etilo, se acidifica la fase acuosa con el ácido clorhídrico, se extrae al acetato de etilo, se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente. Se obtiene el compuesto del título bajo forma de aceite semi-sólido.
6b/ l-[2-4 (-laobutllfenil)2-metllpropionll]-4-hidroxi-4- (3- tríf luorometil fenil )píperldína . Se mezcla 2,86 g (0,013 mole) del ácido de la etapa precedente, 45 ml de cloruro de metileno, 2,7 ml (0,0195 mole) de trietilamina, 3,18 g (0,013 mole) de 4-hidroxi-4- (3-trifluorometilfenil)piperidina y 5,74 g (0,013 mole) de BOP y se agita a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se evapora el solvente bajo presión reducida, se vuelve a tomar el acetato de etilo, se lava con agua, al ácido clorhídrico ÍN, con agua, al hidróxido de sodio ÍN, con agua, se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente. Se obtiene un aceite que se cristaliza en el éter isopropilico. Se obtiene 1,5 g del compuesto del título. P.f. 158-160°C. Cromatografiado sobre una capa delgada (eluiendo ciclohexano/acetato de etilo = 7/3):R.f. 0,4.
6c/ Clorhidrato de l-[2- (4-iaobutllfenil ) -2-metilpropil]-4 - hídroxí -4- (3- trifluorometllfenil ) piperidina . Se caliente al reflujo 2,78 g (0,00622 mole) del compuesto de la etapa precedente en 30 ml de tetrahidrofurano y se agrega 1,9 ml (0,0186 mole) de boranedimetilsulfuro en 20 ml de tetrahidrofurano, manteniendo el reflujo durante 4 horas. Se enfría la solución a 10-15°C, y se agrega 15 ml de metanol, se agita 15 minutos a la temperatura ambiente y 30 minutos al reflujo. Se evapora el solvente bajo presión reducida, se vuelve a tomar el residuo con el agua (15 ml) , y se agrega del hidróxido de amonio concentrado hasta el pH básico, se extrae del acetato de etilo, se lava con agua, se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el eolvente bajo preeión reducida. Se obtiene 3 g de aceite que ealamos por tratamiento con el isopropanol saturado en ácido clorhídrico. Se obtiene 1,4 g del compuesto del título. P.f. 263-265°C. cromatografiado en tina capa delgada (eluiendo ciclohexano/acetato de etilo = 7/3) : R.f. 0,3 (base) .
6d/ Oxalato de l-[2-í4-isobutilfßnii -2--metilpropil]-4-f3- trif luorometll -fenil ) -1 , 2, 3, 6-tetrahidropiridina. Se calienta al reflujo durante 2 horae 1,2 g (0,0025 mole) del compuesto de la etapa precedente, 10 ml del ácido acético glacial, 3 ml de ácido sulfúrico a 96%. Se vierte en una mezcla de agua/hielo, y se agrega una solución de hidróxido de sodio a 20% hasta el pH básico, se extrae del acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua, se seca en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene una aceite que se trata con el ácido oxálico en el isopropanol. Se obtiene así el compuesto del título. P.f. 164-165ßC.
EJEMPLO 7 Clorhidrato de l-[2- (4-isopropilfenil) etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina. 7a 1--bromo-2-(4-isopropiJf enil ) etano. Se enfría a 0-5ßC una mezcla de 4,6 g (0,030 mole) de cumeme, 50 ml de cloruro de metileno, 2,86 ml (0,033 mole) de bromoacetilbromuro y se agrega 4 g (0,030 mole) de tricloruro de aluminio. Se agita a 0-5°C durante una hora luego se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente. Se vierte en una mezcla de agua/hielo, se extrae al cloruro de metileno, se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se mezcla 8,5 g del aceite así obtenido con 19 ml (0,246 mole) de ácido trifluoroacético y 24,6 ml (0,154 mole) de trietilsilano y se calienta a 80ßC durante 4 horas. Se agrega luego una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta el pH básico, se extrae al acetato de etilo, se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene 10 g del compuesto del título.
7b/ Clorhidrato de l-[2- (4-iaopropllf nil)etilo)-4- (3- tríf luorometil fenil ) -l,2,3, 6- tetrahídropirídín . Se caliente al reflujo durante 5 horas una mezcla de 3,7 g
(0, 014) de 4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina, 74 ml de butanol, 4,8 g (0,035 mole) de carbonato de potasio anhídrido rayado t 4 g (0,018 mole) del producto de la etapa precedente. Se evapora el eolvente bajo presión reducida, se vuelve a tomar al acetato de etilo, se lava con agua, se seca en el sulfato de eodio y se evapora el eolvente bajo preeión reducida. Se prepara el clorhidrato del aceite aeí obtenido por tratamiento con una eolución de ieopropanol saturado en ácido clorhídrico. Se obtiene 2 g del compuesto del título que se crietaliza en el ieopropanol. P.f. 262-263ßC. Cromatografiado eobre una capa delgada (eluiendo ciclohexano/acetato de etil?=l/l:R.f . 0,7.
EJEMPLO 8 l-[2- (3 '-cloro-4-bifenil) etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridin . 8a/ l-_bromo-2-í3'-cloro-4--bifenilJ ßtano. Se enfría a 0-5ßC una mezcla de 5 g (0,026 mole) de 3-cloro-bifenilo, 50 ml de cloruro de metileno, 6,95 g (0,034 mole) de bromoacetilbromuro y ee agrega 4 g (0,030 mole) de tricloruro de aluminio. Se agita durante 4 horae a la temperatura ambiente. Se vierte en una mezcla de agua/hielo, se extrae al cloruro de metileno, se lava la fase orgánica con una solución ÍN de HCl, se seca en el sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. Se mezcla 7 g del aceite así obtenido con 12,1 ml (0,156 mole) de ácido trifluoroacético y 15,8 ml (0,0986 mole) de trietilsilano y se calienta a 80 °C durante 4 horas. Se agrega luego una solución acuosa eaturada de bicarbonato de eodio haeta el pH báeico, se extrae al éter etílico, se lava la fase orgánica con una solución de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto del título.
8b/ l -[2- (3' - cloro - 4 -bí fenil) etilo]- 4- (3-trif luorometilfenil) - 1,2,3, 6- tetrahldropirldlna . Se calienta al reflujo durante 5 horas una mezcla de 2,63 g (0,010 mole) de 4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2, 3 , 6-tetrahidropiridina, 80 ml de butanol, 3,5 g (0,025 mole) de carbonato de potasio anhídrido rayado y 2,63 g del producto de la etapa precedente. Se eliminan lae eales por filtración, se evapora el solvente bajo presión reducida, se vuelve a tomar al acetato de etilo, se lava con agua, se seca en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el producto bruto por cromatografía sobre columna de gel de silice en eluiendo con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano - 3/7. R.f. 0,5. Se obtiene 2 g del compuesto del título. P.f. 85-87ßC.
EJEMPLO 9 Clorhidrato de l-[2- (2' -cloro-4-bifenil) etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. 9a/ l-bromo-2- (2' -cloro-4-bífeníl )etano. Operando como se describe en el ejemplo 8a, pero utilizando 5 g de 2-cloro-bifenil en lugar de 3-clorobifenilo, se obtiene 8 g del compuesto del título.
9b/ Clorhidrato de l-[2-f2 -cIoro-4-Jbifenii;etilo]-4-f3- trifluorometilf enil ) -1 , 2, 3 , 6- etrahidropiridina. Operando como se describe en el ejemplo 8b, pero utilizando el compuesto de la etapa 9a, se obtiene la 1- 2- (2' -cloro-4-binefil) etilo -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina bruto que se purifica por cromatografía sobre columna de gel de silice en eluiendo con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano = 2/8; R.f. 0,5. Se prepara el clorhidrato con la ayuda del isopropanol saturado en ácido clorhídrico, Se cristaliza el producto así obtenido en el isopropanol. Se obtiene 5 g del compuesto del título. P.f .227-230°C.
EJEMPLO 10 l-[2- (4' -cloro-4-bifenil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2, 3,6-tetrahidropiridina. 10a/ l -bromo-2- (4 ' clorobifenil-4-il) etano. Operando como se describe en el ejemplo 8a, pero utilizando 5 g de 4-clorobifenilo en lugar de 3-clorobifenilo, se obtiene el compuesto del título.
10b/ l-[2- (4 ' -cloro-4-bif enil )etiló\-4- (3-trlf luorometilf enll) - 1,2, 3, 6 -tetrahidropiridina. Operando como se describe en el ejemplo 8b, pero utilizando el compuesto de la etapa 10a, se obtiene el compueeto del título bruto que ee purifica por cromatografía sobre columna de gel de silice en eluiendo con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano=2/8;R.f .0,5. Se obtiene 4 g del compuesto del título en forma de sólido blanco que se cristaliza en el acetato de etilo. P.f. 146-148ßC.
EJEMPLO 11 Clorhidrato de l-[2- (4' -fluoruro-4-bifenil)etilo]-4- (3-trifluorurometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. lia/ 1--bramo-2-f4' -fluoruro- 4 -bl fßnil ) etano. Operando como se describe en el ejemplo 8a, pero utilizando el 4-fluorurobifenil en lugar del 3-clorobifenil, se obtiene el compuesto del título.
llb/ Clorhidrato de l-[2-84 ' -fluoruro-4-blfenil )etilo]-4 - (3- trifluorurametilf enll ) -1,2, 3, 6 -tetrahidropiridina. Operando como se describe en el ejemplo 8b, pero utilizando el compuesto de la etapa lia, se obtiene la 1- 2- (4'- fluoruro-4bifenil) etilo -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidroporidina bruto. Se prepara el clorhidrato con la ayuda del isopropanol saturado en HCl. Se obtiene el compuesto del título que se cristaliza en el isopropanol. P.f .257-259ßC. Cromatografiado sobre una capa delgada (eluiendo ciclohexano/acetato de etilo = 1/1) : R.f. 0,5.
EJEMPLO 12 Clorhidrato de l-[2- (3' -trifluorometil-4-bifenil) etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. Operando como se describe en el ejemplo 8 pero partiendo de 3-trifluorometilfenil en lugar de 3-clorobifenilo, ee obtiene el compueeto del título. P.f. 229-233ßC.
EJEMPLO 13 Clorhidrato de l-[2- (4-ciclohexilfenil) etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. 13a/ l-bromo-2- (4-cíclohexíf eníl )e ta o. Operando como se describe en el ejemplo 8a, pero utilizando ?o g de ciclohexibenceno en lugar del 3-clorobifenilo, se obtiene 5,56 g del compuesto del título.
13b/ Clorhidrato de l-[2- (4-clclohexilfenil )etilo]-4- (3- trlf luorometilf eníl ) -1,2 ,3 , ff- etrahidropiridina. Operando como se describe en el ejemplo 8b, pero utilizando el compuesto de la etapa 13a, se obtiene la 1- 2- (4-ciclohexifenil) etilo -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina bruta que se purifica por cromatografía sobre columna de gel de silice en eluiendo con una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo=9/l. Se prepara el clorhidrato con la ayuda del isopropanol saturado en ácido clorhídrico. Se obtiene 2,55 g del compuesto del título. P.f. 255-260°C. Cromatografiado sobre una capa delgada (eluiendo ciclohexano/acetato de etilo = 7/3) : R.f. 0,5.
EJEMPLO 14 Oxalato de l-[2- (4-bifenil) -2-etilo]-4- (4-fluorofenil) -1, 2,3, 6-tetrahidropiridina. Se calienta al reflujo durante 5 horae una mezcla de 1 g (0,0047 mole) de 4- (4-fluorofenil) -1, 2,3, 6-tetrahidropiridina, 20 ml de butano, 1,6 g (0,012 mole) de carbonato de potasio anhídrido rayado y 1,2 g de l-bromo-2- (4-binefil) etano. Se eliminan las sales por filtración, se evapora el solvente bajo presión reducida, ee vuelve a tomar el acetato de etilo, se lava con agua, se seca en el eulfato de eodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se prepara el oxolato del aceite así obtenido por tratamiento con el ácido oxálico en la acetona. Se obtiene así el compuesto del título que se cristaliza en el etanol. P.f .21l-215°C. Cromatografiado sobre una capa delgada (eluiendo: acetato de etilo/ciclohexano = 1/1). R.f. 0,6.
EJEMPLO 15 Clorhidrato de l-[2- (4-bifenil) -2-metilpropil]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. 15a/ Ester etílico del ácido 4-bifenllacétíco. Se disuelve 45 g de ácido 4-bifenilacético (0,212 mole) en
650 ml de etanol absoluto. Se hace barbollar en la solución del ácido clorhídrico gaseoso durante 1 hora luego se calienta la solución al reflujo durante 2 horas. Se evapora el etanol y se vuelve a tomar el residuo al acetato de etilo, se lava con una solución acuosa de bicarbonato de eodio, luego con agua. Se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene 40 g del compuesto del título.
15b/ Acido a,a -dimetll - 4 -blf enilacético. Se disuelve 10,8 g (0,0449 mole) del producto de la etapa precedente en 100 ml de dimetilformamida. Se enfría la mezcla a 0-5ßC y se agrega por pequeñas porciones, 5,04 g de hidruro de sodio a 55%. Se agita a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se enfría de nuevo a 0-5°C y se agrega gota a gota 7,9 ml de yoduro de metilo y se agita a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se vierte en una mezcla de agua/hielo, se extrae al acetato de etilo, se lava con agua, se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el eolvente bajo preeión reducida. Se dieuelve el aceite aeí obtenido en una eolución de 12 g de hidróxido de eodio en 70 ml de agua y 70 ml de etanol a 95%. Se calienta al reflujo durante 2 horas, se evapora el etanol bajo presión reducida, se lava la fase acuosa al acetato de etilo. Se acidifica la solución acuosa con la ayuda del ácido clorhídrico concentrado y se filtra el precipitado formado. Se obtiene 8,2 g del compuesto del título que se cristaliza en 500 ml de etanol a 50%. P.f. 152-157°C.
15c/ l-[2- (4- bi£enil ) ~2-metilpropinil]-4-hidroxi-4- (3- trifluorometílfenll ) -l,2,3 , 6- tetrahidropiridina . Se mezcla 3,6 g (0,015 mole) del producto de la etapa precedente, 60 ml de cloruro de metileno, 6,3 ml (0,045 mole) de trietalamina, 4,2 g (0,015 mole) de clorhidrato de 4- (3-trifluorometilfenil) -4-piperidinol y 6,6 g (0,015 mole) de BOP y ee agita a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se evapora el solvente bajo presión reducida, se vuelve a tomar el residuo al acetato de etilo, se lava al agua, luego con una solución de ácido clorhídrico ÍN, con agua, con una solución de hidróxido de sodio ÍN y otra vez con agua. Se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene un aceite que se vuelve a tomar al acetato de etilo. Se agrega a la solución del gel de silice y se agita durante 15 minutos. Se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene 6,3 g del compuesto del título.
I5d/ l-[2- (4- bifenil) -2-metilpropil]-4-hldroxi -4- (3 - trifluorome ilfenil )plperidlna . Se disuelve el producto de la etapa precedente en 70 ml de tetrahidrofurano anhídrido. Se calienta al reflujo y se agrega, gota a gota, una solución de 3,7 ml (0,039 mole) de boranedimetilsulfuro en 45 ml de tetrahidrofurano anhídrido. Se calienta la mezcla al reflujo durante 4 horas luego se enfría a 10-15°C y se agrega con precaución, 15 ml de metanol. Se agita durante 15 min a la temperatura ambiente luego 30 min al reflujo. Se evapora el solvente bajo presión reducida, se vuelve a tomar el residuo en 15 ml de agua, se agrega del hidróxido de amonio hasta el pH básico y ee extrae al acetato de etilo. Se lava la faee orgánica con agua, ee eeca en el eulfato de eodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto del título que ee crietaliza en 50 ml de metanol. P.f. 270- 272°C.
15e/ Clorhidrato de l-[2- (4-bu£enil )-2-m?tilpropil]-4- (3- tr if luoromet 11 fenil ) -1,2, 3, 6 -tetrahídropirídína. Se mezcla 1,7 g (0,0035 mole) del producto de la etapa precedente, 1,46 ml de ácido acético glacial y 4,4 ml de ácido eulfúrico a 96%. Se calienta al reflujo durante doe horae luego ee vierte en una mezcla de agua/hielo. Se agrega del hidróxido de eodio hasta el pH básico, se extrae al acetato de etilo, se seca en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se prepara el clorhidrato con la ayuda del isopropanol eaturado en ácido clorhídrico. P.f. 238-240ßC.
EJEMPLO 16 Clorhidrato de l-[2- (4-fenoxifenil) -2-ßtilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. 16a/ l-bromo-2- (4-fenoxlfenll )ßtano. Se enfría a 0-5°C una mezcla de 3,31 g (0,038 mole) de bromoacetilbromuro, 50 ml de cloruro de metileno, 5 g (0,029 mole) de difeniléter y ee agrega 4,42 ml (0,033 mole) de cloruro de alumino. Se agita la mezcla a la temperatura ambiente durante 4 horae. Se vierte en una mezcla de agua/hielo, ee eeparan lae dos fasee, se lava la fase orgánica al ácido clorhídrico ÍN y con agua. Se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de eilice en eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 7/3. Se aíela la fracción del medio correspondiente a 3,2 g de 2- (4-fenoxifenil) acetilbromuro. Se mezcla el aceite así obtenido con 5,9 ml (0,077 mole) de ácido trifluoroacético y 7,7 ml (0,048 mole) de trietilsilane. Se calienta a 80°C durante 4 horas, se vuelve a tomar el residuo en una mezcla de éter etílico/bicarbonato de sodio. Se separan las dos fasee, ee eeca la fase orgánica en el sulfato de sodio y ee evapora el eolvente bajo presión reducida. Se obtiene 7 g del compuesto del título.
16b/ Clorhidrato de l-[2-(4-fenoxifenii;-2-etilo]-4-(3- trlflurorometil fenil ) -l,2,3, 6- tetrahidropirldlna . Se calienta al reflujo durante 5 horas una mezcla de 2,63 g
(0,010 mole) de 4- (3-trifluorometilfenil) -1,2, 3 , 6-tetrahidropiridina, 80 ml de butanol, 3,5 g (0,025 mole) de carbonato de potasio anhídrido rayado y 3,05 g (0,011 mole) del producto de la etapa precedente. Se eliminan las sales por filtración, se evapora el solvente bajo presión reducida, se vuelve a tomar al acetato de etilo, ee lava con agua, se seca en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el producto bruto por cromatografía sobre columna de gel de silice en eluiendo con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano = 3/7. Se aisla el producto que tiene un Rf « 0,5. Se prepara el clorhidrato al ácido de isopropanol saturado en ácido clorhídrico. P.f. 196-198°C.
EJEMPLO 17 Clorhidrato de l-[2- (4-benzilfenil) -2-etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. 17a/ l -bromo-2- (4-benzll fenil ) etano. se enfría a 0-5°C una mezcla de 2,7 g (0,030 mole) de bromoacetilbromuro, 54 ml de cloruro de metileno, 4 g (0,0238 mole) de difenilmetano y se agrega 3,7 ml (0,0274 mole) de cloruro de aluminio. Se agita la mezcla a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se vierte en una mezcla de agua/hielo, se separan las dos fases. Se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se vuelve a tomar el residuo en el éter isopropilico, se agita y se filtra el precipitado formado. Se aíela 4,5 g de 2- (4-benzilfenil) acetilbromuro: Se mezcla el producto aeí obtenido con 8 ml de ácido trifluoroacético y 4,57 ml (o, 048 mole) de trietleilane. Se calienta a 80 ßC durante 4 horas, se vuelve a tomar el residuo en una mezcla de éter etílico/bicarbonato de sodio. Se separan las dos fases, se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene 6,5 g del compuesto del título que se purifica por cromatografía sobre columna de gel de silice en eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo al compuesto del título.
17b/ Clorhidrato de l -[2- (4 -benzllfenil ) -2-etilo]-4- (3 - tr i f luorometil fenil) -1,2, 3, 6 -tetrahídropíridína. Se calienta al reflujo durante 5 horas en una mezcla de 2,6 g (0,0098 mole) de 4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2, 3 , 6-tetrahidropiridina, 80 ml de butanol, 3,4 g (0,0246 mole) de carbonato de potasio anhídrido rayado y 3 g del producto de la etapa precedente. Se eliminan las salee por filtración, se evapora el solvente bajo presión reducida, se vuelve a tomar al acetato de etilo, se lava con agua, se seca en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el producto bruto por cromatografía sobre columna de gel de silice en eluiendo con una mezcla acetato de etilo/ciclohexano = 3/7. Se aisla 2 g de base. Se prepara el clorhidrato con la ayuda del ieopropanol eaturado en ácido clorhídrico. Se obtiene el compueeto del título que ee cristaliza en la acetona. P.f. 169-172°C.
EJEMPLO 18 Oxolato de l-[ 2- (4-n-butilfenil) etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina. 18a/ 1 -bromo -2- ( 4 -n-butil f enil ) etano. Operando como se describe en ejemplo 8a, pero utilizando 4,7 ml (0,030 mole) de n-butilbenceno en lugar de 3-clorobifenilo, se obtiene 2,5 g del compuesto del título. Cromatografía sobre iina capa delgada (eluiendo ciciohexano) :R.f. 0,4.
18b/ Oxolato de l-[2-f4-n-hutilfenii etilo]-4-f3- tr i f luoromet ílf eníl ) -1,2, 3, 6 -tetrahídropírídína. Operando como se describe en el ejemplo 8b, pero utilizando el compuesto de la etapa 18a, se obtiene la 1- 2- (4-n-butilfenil)etilo-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina bruto que se purifica por cromatografía sobre columna de gel de silice en eluiendo con una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano = l/l. Se prepara el oxolato con la ayuda del oxálico en la acetona. Se cristaliza el producto así obtenido en el isopropanol. Se obtiene 1,18 g del compuesto del título. P.f. l62-165ßC.
EJEMPLO 19 l-[2-(4-bifenilil)etilo]-4-(3-trifluorometilfenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridina y su clorhidrato. 19a/ Ester etílico del ácido 4-blfenilllacetlco. Operando como se describe en el ejemplo la, utilizando el ácido 4-bifenillilacético en lugar del ácido 2- (4-isobutilfenil) propionico, se obtiene el compuesto del título.
19b/ Alcohol 4-bífenílíletílico. Se opera como se describe en el ejemplo Ib, utilizando el producto de la etapa 19a, se obtiene el compuesto del título. p.f. 75-80ßC.
19c/ 2- (4-bifenllil)etilo metanosulfonato. Operando como se describe en el ejemplo lc, utilizando el producto de la etapa 19b, se obtiene el compuesto del título. p.f. 75-77ßC.
19d/ l -[2- (4-blfenilll )etilo]-4- (3-trif luorometil fenil ) -1,2, 3, 6- tetrahldroplrldína y au clorhidrato. Se calienta al reflujo durante 8 horas una mezcla de 8,3 g (0,03 mole) del producto de la etapa precedente, 100 ml de isopropanol, 12,8 ml (0,0915 mole) de trietilamina y 7,91 g (0,03 mole) de 4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2,3, 6-tetrahidropiridina. Se evapora el solvente bajo presión reducida y se vuelve a tomar el residuo en 70 ml de acetato de etilo. Se lava dos veces con agua, se seca en el eulfato de eodio y ee evapora el eolvente bajo preeión reducida. Se obtiene la 1- 2- (4-bifenilil) etilo -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina que se cristaliza en 30 ml de isopropanol. P.f. 114-116ßC. Se prepara el clorhidrato con la ayuda del isopropanol saturado en ácido clorhídrico. Se obtiene el compuesto del título que se cristaliza en el etanol a 95%. P.f. 262-263°C.
Clorhidrato de l-[2- (4-n-butoxifenil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina. 20a/ l -[2- fl-4 hidroxifenil)etilo]-4-f3-trifluorometilfenii - 1,2,3 , 6-tetrahídropiridína y au clorhidrato. Se calienta al reflujo durante 5 horas una mezcla de 5,6 g (0,0211 mole) de 4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2, 3 , 6-tetrahidropiridina, 7,3 g (0,0528 mole) de carbonato de potasio, 112 ml de alcohol amílico y 3,3 g (0,0211 mole) de 4-hidroxifenetilcloruro: Se filtran las salee eventualee, se evapora el solvente bajo presión reducida, se vuelve a tomar al acetato de etilo, se lava con agua, se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se prepara el clorhidrato con la ayuda del isopropanol saturado en ácido clorhídrico. Se obtiene 3 g del compuesto del título. P.f. 220-222°C.
20b/ Clorhidrato de l-[2-f4-n-Jbutoxifenii etilo]-4-f3- trif luorometilf enll ) -1,2, 3, 6 -tetrahldropiridlna. Se agita durante 2 horas a temperatura ambiente una mezcla de 1 g (0,0029 mole) del compuesto bajo de base, 15ml de DMSO, 150 mg (0,0038 mole) de hidruro de sodio a 60%. Se añade a la mezcla reacciona 10,4 ml (0,0038 mole) de 1- bromobutano y 150 mg (0,01 mole) de yoduro de potasio. Se agita otra vez a temperatura ambiente durante dos horas. Se vierte en una mezcla agua/hielo, se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre eulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se prepara el clorhidrato con isopropanol saturado en ácido clorhídrico. Se obtiene 500 mg del compuesto del titulo. P.f .212-214 ßC.
EJEMPLO 21 Clorhidrato de l-[2- (4- (3-etoxicarbonilpropoxi) fenil) etil]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina. Se opera como descrito en el ejemplo 20b, utilizando el éster etílico del acido4-bromobutírico al lugar del 1-bromobutano. Se obtiene el compuesto del titulo que cristalizamos en el isopropanol .P.f .204-205°C.
Análieie elemental %C %H %N calculado 62,71 6,27 2,81 encontrado 62,69 6,34 2,80
EJEMPLO 22 l-[2-(4-bifenililo)etilo]-4-(6-cloropirid-2-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridina. 22a/ (l-.benzil-l,2,3,5-tetrahidropirid-4-il,)triiuti2estanano. Se añade a temperatura ambiente durante 3 horae una mezcla de 15,85g (0,00837 mole de 1- benzil-4-piperidona en 140 ml de dimetoxietano anhídrido y 25 g (0,0837 mole) de trisilidrasina en 140 ml de dimetoxietano anhídrido. Se evapora el solvente bajo presión reducida. Se retoma el residuo en 420 ml de hexano anhídrido y ee añade 420 ml de tetrametiletilenediamido anhídrido. Se reefríe la mezcla a -78ßC y se añade gota a gota 156 ml de n-butil litio(0,25 mole) (solución 1,6 M en el hexano). Despuée de mas o menos 30 minutos se deja regreear a temperatura haeta 0ßC y se agita durante 15 minutos. Se añade después al la mezcla reaccional 45 ml (0,167 mole) de cloruro de tributilestanano. Después de i hora se añade, con extrema precaución una mezcla agua/hielo. Se extrae con éter etílico, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene 70 g de producto bruto que purificamos por cromatografía sobre columna de gelatina eluiendo con una mezcla cicloexano/acetato de etilo=95/5. Se obtiene el compuesto del titulo bajo forma de aceite.
lH-RMN(CDCI3)-d(ppm) : 0, 84 (9H;m:CH3) ;1, 19-1, 58 (18H;m:CH2-cadena) ; 2,31(2H;m); 2,53{2H;m); 3 , 56 (2H;S :metileno bencílico) ;5,76(lH;m*) ;7, 14-7, 18 (5H,-m:arom. )
* bandas satélites 3Jcis (lH-117Sn) y 3Jcie (lH-119Sn) .
22b/ l-benzll-4- ( 6-cloripírid-2-il ) -1 ,2 , 3 , 6 -tetrahidropiridina. Se disuelve 18,5 g (0,04 mole) del compuesto de la etapa precedente en 200 ml de dimetilfomamide anhídrido en atmósfera de nitrógeno. Se añade a la solución 11,8 g (0,08 mole) de 2,6-dicloropiridina, 0,64 g de Pd(ll) (Ph3P) 2CI2, 4,38 g (0,04 mole) de cloruro de tetrametilamonio y 2,76 g (0,02 mole) de carbonato de potasio. Se calienta a 110°C durante 6 horas luego se vierte la mezcla en 100 ml en una solución de ácido sulfúrico a 5%. Se extrae con éter etílico, se añade hidróxido de amonio a la fase acuosa hasta Ph básico y se extrae con acetato de etilo. Se secan lae fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gelatina de eilicio eluiendo con vina mezcla cicloexano/acetato de etilo=l/l. Se obtiene el compuesto del título. P.f. 100-102°C.
22c/ Clorhidrato de 4- (6-cloropirid-2-il) -l,2,3, 6. - tetrahidropirldína . Se resfríe a 0-5°C una solución de 7,0 g (0,024 mole) del compuesto de la etapa precedente en 110 ml de dicloroetano y se añade 5,8 ml (0,054 mole) de dicloetilcloroformiato. Se agita durante 5 minutos luego se calienta al reflujo durante 1,5 horas. Se evapora el solvente bajo preeión reducida, ee retoma el residuo en 100 ml de metanol y se calienta al reflujo durante 1 hora. Se evapora el solvente, se retoma el residuo en isopropanol y filtramos el sólido. Se obtiene el compuesto del titulo que cristalizamos en etanol a 90% . P. f .305-307°C.
22d/ l-[2- (4-bif enilllo)etilo]-4- (6-cloropirid-2-il) -1,2, 3, 6- tetrahídropirídlna . Se calienta al reflujo durante 6 horas una mezcla de 1,35 g( 0,0053 mole) de 4- (2-bromoetiDbifenilo, 25 ml de butanol, 1,72 g (0,0125 mole) de carbonato de potasio anhídrido raspado y 1,16 g (0,005 mole) del producto de la etapa precedente. Se evapora el solvente bajo presión reducida, se retoma con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se retoma el residuo en 30 ml de éter isopropilico y filtramos el precipitado formado. Se obtiene el compuesto del titulo que recristalizamos en isopropanol .P. f. 135-136°C.
EJEMPLO 23 Clorhidrato de l-[2- (2,3~-dicloro-4-bifenilil)etil]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6, -tetrahidropiridina. 23a/ Ester etílico del ácido (3 -cloro- 4 - tr i fluorometílaul fonil fenil ) acético. En una solución de 5 g (27 mole) de ácido (3-cloro-4-hidroxifenil) -acético en 60 ml de etanol se hace barbollar el ácido clorhídrico gaseoeo, enfriando en una baño de hielo durante una hora, luego ee calienta al reflujo durante 5 horae. Se evapora el solvente, se vuelve a tomar el residuo con una solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y se extrae al acetato de etilo. Se filtra, se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el residuo bruto por cromatografía sobre columna de gel de silice en eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 7/3, obteniendo el éster etílico del ácido 3-cloro-4-hidroxifenilacetico.
Se disuelve 4 g (18,6 mole) de eee compueeto en 14 ml de piridina y ee agrega gota a gota, bajo atmóefera de nitrógeno, 3,36 ml (20 mole) de anhídrido trifilico, manteniendo la temperatura a 0°C durante una hora. Se vierte la mezcla en el hielo y se extrae al acetato de etilo. Se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el bruto por cromatografía sobre columna de gel de eilice, en eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo=9/l. Se obtiene el compuesto del título.
23b/ Ester etílico del ácido (2,3 ' -dicloro- 4-bif enllll ) acético. Se agita a 70ßC durante una hora, una mezcla de 4,9 g (14 mole) del producto de la etapa precedente, 2,45 g (16 mole) de ácido 3-clorobenzeneboronico, 63 mg (0,28 mole) de acetato de paladio, 4,84 g (35 mole) de carbonato de potasio y 4,5 g (14 mole) de bromuro de tetrabutilamonio en 19 ml de agua. Se deja enfriar y se extrae al acetato de etilo. Se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el bruto de reacción por cromatografía sobre columna de gel de eilice, en eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo =9/1. Se obtiene el compueeto del título en forma aceitoea.
23c/ Acido (,23,-dicloro-4-Jbifeni2i2;acático. # Se calienta a 80CC durante 2 horas, una mezcla del producto obtenido a la etapa precedente y de 1,57 g (28 mole) de hidróxido de potasio en 39 ml de metanol: Se evapora el solvente bajo presión reducida, ee lava el reeiduo con una eolución ÍN de ácido clorhídrico y ee extrae al cloruro de metileno. Se eeca la fase orgánica en el sulfato de sodio, ee filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se trata el producto bruto con el hexano y se obtiene un precipitado blanco que se filtra y cristaliza en una mezcla hexano/acetato de etilo. Se obtiene 1,4 g del producto del título. P.f. 92-94ßC.
23d/ l-[2/3'-dicloro-4-Jbifenilii acetil]-4-hidroxi-4-C3- trif luorometilf enil )plperídina. Se agita a la temperatura ambiente durante 24 horas, una mezcla de 1,2, g (4,3 mole) del producto de la etapa precedente, 1,2 g (4,3 mole) de 4-hidroxi-4- (3-trifluorometilfenil) piperidina, 17,2 ml de cloruro de metileno, 1,54 ml (11 mole) de trietilamina y 1,9 g (4,3 mole) de BOP. Se vierte en el agua, se extrae al cloruro de metilano, se lava la fase orgánica con una solución ÍN de ácido clorhídrico, con agua, con una solución ÍN de hidróxido de sodio y otra vez con agua. Se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el producto bruto por cromatografía sobre columna de gel de silice, en eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo=l/l. Se obtiene el producto del título en forma de sólido blanco. P.f. 154- 155°C.
23e/ J-[2-(2,3'-dic2oro-4--bifeni2ii etilo]-4-hidroxi-4-3- trifluoromß ilfenil )plperldina. Se calienta al reflujo 1,6 g (3,15 mole) del compuesto de la etapa precedente en 17 ml de tetrahifurano y se agrega 0,92 ml (9,3 mole) de boranedimetilsulfuro en 12 ml de tetrahidrofurano manteniendo el reflujo 4 horas. Se enfría la solución a 0ßC, y se agrega 15 ml de metanol, se agita durante 30 minutos al reflujo: Se evapora el solvente bajo presión reducida, se vuelve a tomar el residuo con agua (15 ml) , y se agrega el hidróxido de amonio concentrado hasta el pH básico, se extrae al acetato de etilo, se lava con agua, ee seca la fase orgánica en el eulfato de eodio y ee evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el producto por cromatografía sobre columna de gel de silice, en eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 1/1. Se obtiene 12 g del producto del título en forma aceitosa.
23f/ Clorhidrato de l -[2- (2,3* -dicloro-4-bifenilil )etilo]-4 - (3 - tríf luorometilf enil ) -1,2,3,6-tetrahidropiridina. Se calienta a 100°C durante 1 hora 1,2 g (2,43 mole) del compuesto de la etapa precedente, 12,7 ml de ácido acético glacial, 3 ml de ácido sulfúrico a 96%. Se vierte en una mezcla de agua/hielo, y se agrega una solución de hidróxido de sodio a
% hasta el pH básico, se extrae al acetato de etilo, se lava la fase orgánica con agua, se seca en el sulfato de sodio y ee evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el producto por cromatografía sobre columna de gel de silice en eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo=7/3. Se prepara el clorhidrato del producto obtenido con la ayuda de una solución de isopropanol saturado en ácido clorhídrico.
Se obtiene un sólido blanco. P.f. 204-206°C.
EJEMPLO 24 Clorhidrato de l-[2- <3-cloro-4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, -tetrahidropiridina. 24a/ Ester etílico del ácido (2-cloro-4- trifluorometilaulfonllfenll ) -acético. Operando como se deecribe en el ejemplo 23a pero utilizando el ácido (2-cloro-4-hidroxifenil) acético preparado según la preparación 4, en lugar del ácido (3-cloro-4-hidroxifenil) acético, se obtiene el compuesto del título.
24b/ Ester etílico del ácido ( 3 -cloro-4-bifenilll ) acético. Operando como se describe en el ejemplo 23b pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del producto de la etapa 23a y el ácido benceneboronico en lugar del ácido 3-clorobenceneboronico, se obtiene el compuesto del título.
24c/ Acido(3-cloro-4-bifenilll )acétlco. Operando como se describe en el ejemplo 23c pero utilizando el éster de la etapa precedente, se obtiene el compuesto del título.
24d/ l-[f3-cloro-4-Jbifenilii acetil]-4-hidroxi-4-f3- trifluorometilfenil )piperídína.
Operando como ee describe en el ejemplo 23d pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del producto de la etapa 23c, se obtiene el compuesto del título.
24e/ l-[2- (3-cloro-4-blfenilil )etilo]-4-hidroxl -4- (3 - trif luorometilf enll )píperídína . Operando como se describe en el ejemplo 23e pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del producto de la etapa 23d se obtiene el compuesto del título.
24f/ Clorhidrato de l-[2- (3-cloro-4-bifenllil )etilo]-4- (3- trlf luorometilf enll ) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina. Operando como se describe en el ejemplo 23f pero utilizando el producto precedente en lugar del producto de la etapa 23e se obtiene el compuesto del título. P.f. 227°C.
EJEMPLO 25 Clorhidrato de l-[2- (3' ,5' -dicloro-4-bifenilil) etilo]-4-3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. 25a/ 2- (3' ,5' -dicloro-4-bifenilil)etanol . Operando como se describe en el ejemplo 23b pero utilizando del 2- (p-bromofenil)etanol en lugar del éster etílico del ácido
(3-cloro-4-trifluorometilsulfonilfenil) acético y el ácido 3,5-dicloro-benzeneboronico en lugar del ácido 3-clorobenzeneboronico, se obtiene el compuesto del título.
25b/ 2- (3 ' , 5' -dícloro-4-bifenílíl )etílo me taneaul fonato. Operando como ee deecribe en el ejemplo lc pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del alcohol 2- (4-isobutilfeniDpropilico se obtiene el compuesto del título.
25c/ Clorhidrato de l-[2- (3 ' , 5' -dicloro-4-bifenilil )etilo]-4 - (3- trif luorometil fßnll ) -l,2,3, 6- tetrahldroplridlna . Operando como se deecribe en el ejemplo Id pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del 2- (4-isobutilfenil)propil metanesulfonato, se obtiene el compuesto del título. P.f. 200-202°C.
EJEMPLO 26 Clorhidrato de l-[2- (2' ,4' -dicloro-4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. Operando como se describe en el ejemplo 25 pero utilizando el ácido 2, 4-diclorobenzeneborónico en lugar del ácido 3,5-diclorobenzeneborónico, se obtiene el compuesto del título. P.f. 204-206ßC.
au-apr-U --& t Clorhidrato de l-[2- (2-cloro-4-bifenilil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina. 27a/ Acido f2-cloro-4-.bifenilil ¿acético. Operando como se describe en el ejemplo 23c pero utilizando el ácido benzeneborónico en lugar del ácido 3-clorobenzeneboronico, se obtiene el compuesto del título en forma de sólido que se cristaliza en el acetato de etilo. P.f. 103-105ßC.
27b/ l-[f2-cloro-4-hifenilii acetil]-4-hidroxi-4-f3- trifluorometilf enll )plperldina . Operando como se describe en el ejemplo 23d pero utilizando el compuesto de la etapa precedente en lugar del ácido (2,3'-dicloro-4-bifenilil) acético, se obtiene el compuesto del título. P.f. 46-49°C.
27c/ Clorhidrato de l-[2-f2-cloro-4-Jbifenilii etilo]-4-f3- trlf luorometilf enil ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina. Operando como se describe en el ejemplo 23e y 23f pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar de la 1- (2,3' -dicloro-4-bifenilil) acetil] -4-hidroxi-4- (3-trifluorometilfenil) piperidina, se obtiene el compuesto del título. P.f. 210-212ßC.
EJEMPLO 28 Clorhidrato de l-[2- (2-cloro-4-bifenilil) etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina. 28a/ Ester etílico del ácido 2- (4-bromofenll ) -2-metllproplonlco. se disuelve 7,5 g (31 mole) de éster etílico del ácido 4-bromofenilacético en 120 ml de DMF y se agrega lentamente 2,5 g de hidruro de sodio (dispersión a 60 % en aceite) . Se agita la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos luego se enfría a 10ßC y se agrega 4,1 ml (61 mole) de yoduro de metilo y se agita a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se vierte en una mezcla de agua/hielo, se extrae al acetato de etilo, se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el bruto por cromatografía sobre columna de gel de silice, en eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 0 95/5. Se obtiene el compuesto del título.
28b/ Acido 2-(3 -cloro-4-Jbifenilii -2-mßtilpropinico. Se calienta a 70°C durante 3 horas, bajo atmósfera de argón, una mezcla de 2,18 g (8 mole) del producto de la etapa precedente, 1,38 g (8,8 mole) de ácido 3-clorobenceneboronico, 2,76 g (20 mole) de bicarbonato de potasio, 2,58 g (8 mole) de bromuro de tetrabutilamonio y 40 mg de acetato de paladio en 11 ml de agua. Despuée del enfriamiento, ee extrae al acetato de etilo. Se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente bajo preeión reducida.
Se purifica el bruto de reacción por cromatografía eobre columna de gel de eilice en eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 9/1. Se obtiene 1,85 g del éster etílico del ácido del título. Se mezcla ese producto con 0,7 g de hidróxido de potasio en 14 ml de metanol y ee calienta a 80 °C durante 3 horae. Se evapora el eolvente y se versa el reeiduo en el agua. Se acidifica la mezcla con la ayuda de una solución ÍN de ácido clorhídrico. Se extrae al cloruro de metileno, se seca la fase orgánica en el sulfato de eodio, ee filtra y ee evapora el solvente bajo presión reducida. Se cristaliza el sólido obtenido en una mezcla hexano/acetato de etilo. Se obtiene 1 g del compuesto del título en forma de sólido blanco. P.f. 145-146"C.
28c/ Clorhidrato de l-[2- (3 ' -cloro-4-bifenilil) -2-metllpropil]-4- (3 - trlf luorometil fenil ) -l,2,3, 6 -tetrahidropiridina . Operando como se describe en el ejemplo 23d, 23e y 23f pero utilizando el compuesto de la etapa precedente en lugar del ácido (2,3' -dicloro-4-bifenilil) -acético, se obtiene el compuesto del titulo. P.f .215-217°C.
EJEMPLO 29 Clorhidrato de l-[2- (2-fluoruro-4-bifenilil)propil]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. Operando como se describe en el ejemplo 23d, 23e y 23f pero utilizando el flurbiprofeno en lugar del ácido (2,3' -dicloro-4-bifenilil) acético, se obtiene el compuesto del título. P.f. 181-183ßC (base libre) ;P.f. 204-206ßC (clorhidrato).
EJEMPLO 30 Clorhidrato de l-[2- (4-metoxi-3-bifenilil) etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tßtrahidropiridina y 1- 2-(4'-metoxi-4-bifenilil) etilo -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina. Se mezcla 11,5 g (0,0652 mole) de 4-metoxibifenilo, 50 ml de dicloroetano y 5,42 g (0,0625 mole) de bromoacetilbromuro: Se enfría a -10°C y se agrega 9,3 g (0,070 mole) de tricloruro de aluminio. Se agita a -10°C durante 2 horas, se acidifica con la ayuda de una solución ÍN de ácido clorhídrico, se separan las dos fasee y ee extrae la faee acuosa al acetato de etilo. Se secan las fasee orgánicae reunidas en el sulfato de sodio, se evapora el solvente bajo presión reducida y se purifica el bruto por cromatografía sobre columna de gel de eilice, en eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 9/1. Se aisla una fracción a Rf « 0,3 constituido por una mezcla 75 : 25 de los isómeros 3-bromoacetil-4-metoxibifenilo y 4' -bromoacetil-4-metoxibifenilo.
Se calienta al reflujo durante 3 horas 5,8 g (0,019 mole) de la mezcla de isómeros mencionados arriba en 11,6 ml de ácido trifluoroacético y 5,8 ml de trietilsilane. Se vierte en el hielo, y ee agrega una eolución ÍN de hidróxido de eodio haeta el pH básico y se extrae al acetato de etilo. Se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se vuelve a tomar el residuo por 160 ml de butanol y se agrega 5,1 g (0,019 mole) de 4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina y 5,9 g (0,0427 mole) de carbonato de potasio. Se calienta al reflujo durante 6 horas, se filtran las sales formadas y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se vuelve a tomar el residuo por el acetato de etilo, se lava con agua, se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica por cromatografía sobre columna de gel de silice, en eluiendo por una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 7/3.
Se aisla la fracción a Rf * 0,5 (cromatografiada sobre vina capa delgada, eluiendo ciclohexano/acetato de etilo = l/l) . El producto que tiene el Rf ligeramente superior que corresponde a la 1-2- (4-metoxi-3-bifenilil) etilo -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6- tetrahidropiridina del cual ee prepara el clorhidrato con la ayuda de una eolución de éter etílico saturado en ácido clorhídrico. Se obtiene 0,9 g. P.f. 185- 187ßC (cristalizados en la acetona) .
El producto que tiene el Rf ligeramente inferior que corresponde a la 1- 2- (4' -metoxi-4-bifenil) etilo -4- (3-trifluorometilfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina es aislado en forma de sólido en el éter isopropilico. P.f. 120-123ßC.
EJEMPLO 31 Clorhidrato de l-[2- (4' -hidroxi-4-bifenilil) etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina. Se disuelve 0,5 g (1,14 mole) de 1- 2- (4' -metoxi-4-bifenilil) etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina preparado según el ejemplo 30, en 3,5 ml de ácido bro ihidrico a 33 % en el ácido acético y se calienta al reflujo durante 3,5 horas. Se vierte en el hielo, se agrega a la mezcla una solución concentrada de hidróxido de amonio y se extrae al acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, se seca y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica por cromatografía sobre columna de gel de silice, en eluiendo por una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 7/3. Se prepara el clorhidrato al ácido de una solución de éter etílico saturado en ácido clorhídrico. Se obtiene 0,43 g del producto del título que se cristaliza en el etanol a 95 %. P.f. 248-254ßC.
EJEMPLO 32 Clorhidrato de l-[2- (4' -etoxicarbonilbutoxi-4-bifenilil) etilo]-4-(3-trifluorometilfenil) -1,2,3, -tetrahidropiridina. Se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla de 400 mg (0,9 mole) del producto del ejemplo 31 (baee libre), 5 ml de DMSO y 39 mg de hidruro de eodio a 70 %. Se agrega 46 mg de yoduro de potasio y 0,17 ml (y mole) de éster etílico del ácido 1-bromobutírico. Se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas, se vierte en el agua y se extrae al acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, ee seca en el sulfato de sodio y se evapora el eolvente bajo preeión reducida. Se purifica por cromatografía sobre columna de gel de silice en eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 8/2. Se prepara el clorhidrato con la ayuda de una mezcla de éter etílico/isopropanol saturado en ácido clorhídrico. Se obtiene el compuesto del título. P.f. 242-247°C.
EJEMPLO 33 Clorhidrato de l-[2- (3-bifenilil) ßtilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina. 33a/ 2-C3-Jifepili2 etanol. Se opera como se describe en el ejemplo 23b, pero utilizando el 3-bromofenetilalcohol en lugar del éster del ácido (3- cloro-4-trifluorometil-eulfonilfenil) acético y el ácido benzeneborónico en lugar del ácido3-clorobenzeneborónico, ee obtiene el compueeto del título. P.f. 58-60°C.
33b/ 2- ( 3 -bif enllll ) etilo -p-tolueneaul fonato. Se agita a la temperatura ambiente durante 1 noche 0,7 g (3,5 mole) del producto de la etapa precedente y 1 g (5,2 mole) de cloruro de toeile en 5 ml de piridina. Se vierte en una solución 1 N de ácido clorhídrico y se extrae al acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con una solución 3 M de hidróxido de sodio. Se seca en el sulfato de sodio y se evapora bajo presión reducida. Se purifica por cromatografía sobre columna de gel de silice en eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 9/1, y luego 8/2. Se obtiene el compuesto del título en forma aceitosa.
33c/ Clorhidrato de l-[2- (3 -blfenílil )etilo]4- (3- trlf 'luorometil fenil) -1,2, 3, 6 -tetrahldroplridlna. se opera como se describe en el ejemplo Id, pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del 2- (4-ieobutilfenil)propil metaneeulfonato, ee obtiene el compuesto del título. P.f. 191-192°C.
EJEMPLO 34 Clorhidrato de l-[2- (3'cloro-4' -fluoruro-4-bifenilil) etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, -tetrahidropiridina. 34a/ 2- (3 ' -cloro- ' -fluoruro -4 -bif enilil ) etanol . Se opera como se describe en el ejemplo 23b, pero utilizando del 2- (p-bromofenil) etanol en lugar del éster etílico del ácido (3-cloro-4-trifluorometileulfonilfenil) acético y el ácido 3-cloro-4-fluorobencene-borónico en lugar del ácido 3-clorobenceneboronico, se obtiene el compuesto del título.
34b/ 2- (3 ' -cloro-4 ' -fluoruro-4-blf enllil )etllo metanesulfonato.
Se opera como se describe en el ejemplo lc, pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del alcohol 2- (4-ieobutilfeniDpropilico, se obtiene el compuesto del título.
34c/ Clorhidrato de l -[2- (3 ' -cloro-4 ' -fluoruro-4-bif enilil )etilo]-4- (3 -trif luorometllfenil ) -1,2, 3, 6-tetrahídropirídína . Se opera como se describe en el ejemplo Id, pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del 2- (4-isobutilfenil)propil metanesulfonato, ee obtiene el compueeto del título. P.f. 218-220°C.
EJEMPLO 35 Clorhidrato de l-[2- (2' -trifluorometil-4-bifenilil) etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina. 35a/ 2- (4 -bromof eníl ) - 2, 2 -dimetoxietano. Se calienta al reflujo durante 3 horae una mezcla de 2 g
(0,01) de 4-bromoacetofenone, 5,6 ml de trimetilortoformiate, 5,6 ml de metanol y 0,67 g de Amberlite® IR 120. Después del enfriamiento, se filtra en Celita y se evapora la solución filtrada. Se obtiene 2,4 g del producto del título en forma aceitosa.
35b/ 2,2-dlmetoxi -2- (2 ' -trífluorometíl-4 -bifenilíl )etano. se opera como se describe en el ejemplo 23b pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del éeter etílico del ácido (2,3-dicloro-4-bifenilil)acético y el ácido 2-trifluorometilfenilbenzeneborónico en lugar del ácido 3-clorobenzeneboronico, ee obtiene el compueeto del título.
35c/ 4-f2-trifluorameti2fenilJacetofenone. A una eolución de 4,6 g (0,0105 mole) del producto de la etapa precedente en 4 ml de cloruro de metileno, se agrega a 0°C una solución de 4 ml de ácido trifluoroacético y 4 ml de agua. Se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, se versa en el agua, se extrae al cloruro de metileno. Se seca la fase orgánica, se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se purifica el bruto por cromatografía sobre columna de gel de silice en eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 9/1. Se obtiene 1,97 g del producto del título.
35d/ a-bromo- -(2-trifluorometilfenil ee ofenone. A una solución de 1,97 g (7,5 mole) del producto de la etapa precedente en 5,4 ml de metanol, se agrega gota a gota a la temperatura de O'C, 0,38 ml (7,5 mole) de bromo. Se agita a la temperatura ambiente durante 3 horas, evapora el solvente, se vuelve a tomar el residuo en el agua y se extrae al acetato de etilo. Se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene 2,3 g del producto del título.
35e/ 1 -bromo-2- (2 ' - tríf luorometil -4 -bif enilil ) etano . Se mezcla 1,2 g (3,4 mole) del producto de la etapa precedente, 4,4 ml de ácido trifluoroacético y 2,3 ml de trietilsilano y se calienta al reflujo durante 3 horas. Se mezcla luego en una mezcla constituida por una solución de hidróxido de sodio concentrado y hielo, se extrae al acetato de etilo, se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene el compuesto del título.
35f/ Clorhidrato de 2-[2-f2'-trifluorometil-4-Jbifenilii;etilo]-4- (3- trlf luorometilf enll ) -1,2,3, 6 - tetrahidropiridina. Se opera como se describe en el ejemplo Id pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del 2- (4-isobutilfenil) propil metanesulfonato, ee obtiene el compueeto del título. P.f. 176-178ßC.
EJEMPLO 36 Oxolato de l-[2- (3,4-diisobutilfenil)etilo]-4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina. 36a/ 1,2-diisoJbutilbeceno. A una solución 2M de cloruro de isopropilmagnesio en el THF, se agrega gota a gota, bajo atmósfera de nitrógeno, una solución de 9,4 g (0,07 mole) de 1,2-diftalaldeido en 30 ml de THF. Se agita luego a la temperatura ambiente durante 2 horas, se versa la mezcla en una solución saturada de cloruro de amonio, se evapora el THF bajo presión reducida y se extrae al éter etílico. Se seca la fase orgánica en el sulfato de sodio y se evapora el solvente bajo preeión reducida. Se purifica el reeiduo por cromatografía eobre columna de gel de silice en eluiendo con una mezcla ciclohexano/acetato de etilo = 7/3. Se disuelve el diol así obtenido en 110 ml de etanol absoluto, se agrega 5 ml de ácido sulfúrico a 96% y 0,67 g de Pd/C a 10. Se hidrogena la mezcla a presión y temperatura ambiente. Después que se consume la cantidad teórica de hidrógeno (alrededor de 7 horas) , se filtra el catalizador, se evapora el solvente, se vuelve a tomar al acetato de etilo, ee lava con una eolución acuosa de bicarbonato, luego con agua, se seca la fase orgánica y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se obtiene 3,9 g del compuesto del título en forma aceitosa.
36b/ l-bromo-2-f3,4-diisobutilfenii etano. Se opera como se describe en el ejemplo 4a pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del isobutilbenceno, se obtiene el compuesto del título.
36c/ Oxolato de l-[2-f3/4-diisobutilfenilJeti2o]-4-f3- tri luorometilf enll ) -1 , 2, 3 , 6-tetrahidropiridina. Se opera como se describe en el ejemplo 4b pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del 1-bromo-2- (4-isobutil) etano y tratando la base así obtenida con el ácido oxálico en lugar del ácido clorhídrico, se obtiene el compuesto del título. P.f. 175-178ßC.
EJEMPLO 37 Oxolato de l-[2- (3, 4-dipropilfenil]-4- (3-trifluorometilfenil) - 1,2,3,6-tetrahidropiridina. 37a/ 1,2- dípropí lbenceno. Se opera como se describe en el ejemplo 36a pero utilizando la 1, 2-dicarbixialdeide en lugar de la 1, 2-diftalaldeide, se obtiene el compuesto del título.
37b/ l-bromo-2- ( 3, 4-dípropilf enll ) etano. Se opera como se describe en el ejemplo 36b pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del 1,2-diisobutilbenceno, se obtiene el compuesto del título.
37c/ Oxolato de l-[2- (3,4-dipropllfenil)etilo]-4- (3- tri f luorometil f enll ) -1 , 2 , 3 , 6- tetrahidropiridina. Se opera como ee deecribe en ejemplo 36c pero utilizando el producto de la etapa precedente en lugar del l-bromo-2- (3 ,4-diisopropilfeniDetano, se obtiene el compuesto del título. P.f. 180-182ßC.
EJEMPLO 38 l-[2-(4-ciclohßxilfßnil)ßtilo]-4-(6-cloropirid-2-yl) -1,2,3,6-tetrahidropiridina. Se opera como ee describe en el ejemplo 24d pero utilizando el l-bromo-2- (4-ciclohexilfenil) etano (preparado según el ejemplo 19a) en lugar del 4- (2-bromoetilo)bifenilo, se obtiene el compueeto del título.
EJEMPLO 39 Clorhidrato de l-[2- (4-isobutilfenil)propil]-4- (6-cloropirid-2-yl) -1, 2, 3 , 6-tetrahidropiridina. Se opera como ee describe en el ejemplo Id pero utilizando la 4- (6-cloropirid-2-yl) -1,2, 3, 6-tetrahidropiridina (preparada según el ejemplo 22c) en lugar de la 4- (3-trifluorometilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina, se obtiene el compueeto del título. P.f. 185-190ßC.
Claims (17)
1. Compuesto de fórmula (I) caracterizado porque Y representa -CH- o -N- ; Rl representa el hidrógeno, un halógeno, un grupo CF3, (C3-C4) alquilo o (C1-C4) alcoxilo; R2 representa el hidrógeno, un halógeno, un hidroxilo, un grupo CF3 (C3-C4) alquilo o (C1-C4) alcoxilo; R3 y R4 repreeentan cada uno el hidrógeno o un (C1-C3) alquilo; representa (a) un (C3-C6) alguilo; un (C3-C6) ) alcoxilo; un (C3-C7) carboxialquilo; un (C1-C4) alcoxicarbonilo (C3-C6) alquilo; un (C3-C7)carboxialcoxilo; o un (C1-C4) alcoxicarbonilo (C3-C6) ; (b) un radical escogido entre un (C3-C7) cicloalquilo, (C3-C7) cicloalcoxi, (C3-C7) cicloalquilmetilo, (C3-C7) cicloalquilamino y ciclohexinelo, dicho radical puede ser suetituido por un halógeno, hidroxi, (C1-C4) alcoxi, carboxi, (Cl-C4) alcoxicarbonilo, amino, mono- o di- (C1-C4) alquilamino; o (c) un grupo escogido entre un fenilo, fenoxi, fenilamino, N- (C1-C3) alquilfenilamino, fenilmetilo, fenilitilo, fenilcarbonilo, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo o stirile, dicho grupo puede ser mono- o polisustituído sobre el grupo fenilo por un halógeno, CF3 , (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxi, ciano, amino, mono- o di- (C1-C4) alquilamino, (C1-C4) acilamino, carboxi, (C1-C4) alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di-(C1-C4) alquilaminocarbonilo, amino (C1-C4) alquilo, hidroxi (Cl-C4) alquilo o halógeno (C1-C4) alquilo; así como sus sales y solventes y sus sales de amonio cuaternario.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que X está en la posición 4 del grupo fenilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado en que X es un grupo (c) donde el fenilo es sustituido por l a 3 halógenos, 1 a 3 CF3, 1 a 3 (C1-C4) alquilo, 1 a 3 (C1-C4) alcoxi, 1 a 3 ciano, 1 a 3 amino, 1 a 3 mono- o di- (C1-C4) alquilamino, l a 3 (C1-C4) acilamino, 1 a 3 carboxi, 1 a 3. (Cl-C4) alcoxicarbonilo, 1 a 3 aminocarbonilo, 1 a 3 mono- o di- (Cl-C4)alquilaminocarbonilo, 1 a 3 amino (C1-C4) alquilo, l a 3 hidroxi (C1-C4) alquilo o 1 a 3 halógeno (C1-C4) alquilo.
4. Procedimiento para la preparación de los compuestoe de fórmula (I) , de eue ealee y solventes y de sue eales de amonio cuaternario, caracterizado en que (a) ee hace reaccionar una aril-1,2, 3 , 6-tetrahidropiridina de fórmula (II) en la cual Y y Rl son tal como son definidos por (I) en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III) (III) en la cual R2, R3 ,R4 y X son tal como son definidos por (Y) en la reivindicación 1 y L representa un grupo portante; y (b) se aisla el compuesto de fórmula (I) así obtenido y, eventualmente se transforma en una de sus salee o eolventes o en una de sus sales de amonio cuaternaria.
5. Procedimiento para la preparación de los compuestoe de fórmula (I) en la cual Y ee -CH-, de sus sales o solventee y de eue sales de amonio cuaternaria, caracterizado en que (a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en la cual Rl es tal como es definido para (I) en la reivindicación 1, con un derivado funcional del ácido de fórmula (V) en la cual R2, R3, R4 y X son tal como definidos para (I) en la reivindicación 1, (b) se reduce el grupo carbonilo del compuesto obtenido de fórmula (VI) (c) se deshidrata el piperidinol intermediario obtenido de fórmula (VII) (d) se aisla el compuesto de fórmula (I) así obtenido y, eventualmente se transforma en una de sus sales o solventes o en una de sus sales de amonio cuaternaria.
6. Compuesto de fórmula (II') caracterizado porque Rl' representa un halógeno, CF3 , (C3-C4) alquilo o (C1-C4) -alcoxilo, así que eue ealee.
7. Compuesto de fórmula (i) (i) en la cual Rl, R2, R3, X y Y son tal como son definidos para (I) en la reivindicación 1 y representa un grupo metileno o un grupo carbonilo, así que sus sales.
8. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (t) donde el benzano puede ser eventualmente suetituido y X' ee un fenilo, eventualmente mono- o polieuetituído por un halógeno, CF3 , (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxi , ciano, amino, mono- o di- (Cl-C4) alquilamino, (C1-C4) acilamino, carboxi, (Cl-C4) alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di- (Cl-C4) alquilaminocarbonilo, amino (C1-C4) alquilo, hidroxi (Cl-C4) alquilo o halógeno (C1-C4) alquilo, dicho procedimiento caracterizado en hacer reaccionar un compuesto de fórmula (w) donde el benztino puede ser eventualmente sustituido y L' representa un grupo saliente, con un ácido benzeneborónico de fórmula X'-B(0H)2 donde X' es tal como es definido arriba, en presencia de una sal de paladio, de una base fuerte y de un agente de transferencia de fase, en medio acuoso.
9. Procedimiento según la reivindicación 8 para la preparación de los compuestoe de fórmula (f) donde R2 repreeenta el hidrógeno, un halógeno, un hidroxilo, un grupo CF3, (C3-C4) alquilo o (C1-C4) alcoxilo, R3 y R4 representan cada uno el hidrógeno o un (C1-C3) alquilo, X' es tal como definido para (t) en la reivindicación 8 y G representa un grupo carboxi o L-CH2- donde L es un grupo portador, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula (w' ) (W) donde R2, R3, R4 y G son tal como son definidoe arriba y L' ee tal como ee definido para (w) en la reivindicación 8, con un ácido benzeneborónico de fórmula X'-B(0H2) donde x' ee tal como ee definida arriba, en presencia de una sal de paladio, de una base fuerte y de un agente de transferencia de fase, en medio acuoso.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, caracterizado en que el grupo portante L' ee el bromo o el grupo trifluorometilsulfoniloxi.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado en que la sal de paladio utilizada es el acetato de paladio.
12. Procedimiento eegún cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado en que la base fuerte utilizada es escogida entre los hidróxidos y los carbonatos de metales alcalinoe.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizado en que el agente de transferencia de fase es un halogenuro de tetraalquilamonio.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado en que la reacción es conducida a una temperatura comprendida entre 30ßC y el reflujo.
15. Composición farmacéutica, caracterizada en que ella contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en tanto que principio activo.
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, bajo forma de unidad de doeificación, en la cual el principio activo es mezclado con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16, caracterizado porque contiene de 0,5 a 700 mg de principio activo . RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula ( I ] en la cual representa -CH- o -N- ; Rl representa el hidrógeno, un halógeno, un grupo CF3, (C3- C4)alquilo o (C1-C4) alcoxilo; R2 representa el hidrógeno, un halógeno, un hidroxilo, un grupo CF3 (C3-C4) -alquilo o (C1-C4) alcoxilo; R3 y R4 representan cada uno el hidrógeno o un (C1-C3) alquilo; X representa (a) un (C3-C6) alquilo; un (C3-C6) alcoxilo; un (C3-7) carboxialquilo; un (Cl-C4)alcoxicarbonil (C3-C6) alquilo; un (C3-C7) carboxialcoxilo; o un (Cl-C4) alcoxicarbonil (C3-C6) alcoxilo; (b) un radical escogido entre un (C3-C7) cicloalquilo, (C3-C7) cicloalquiloxi, (C3-C7) cicloalquimetilo, (C3-C7) cicloalquilamino y ciclohexefinilo, dicho radical puede ser euetituido por un halógeno, hidroxi, (Cl- C4) alcoxi, carboxi, (C1-C4) alcoxicarbonilo, amino, mono- o di- (Cl-C4) alquilamino; o (c) un grupo eecogido entre un fenilo, fenoxi, penilamino, N- (C1-C3) alquil-fenilamino, fenilmetilo, feniletilo, fenilcarbonilo, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo o stirile, dicho grupo puede eer mono- o polisustituído sobre el grupo fenilo por un halógeno, CF3, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxi, ciano, amino, mono- o di- (C1-C4) -alquilamino, (C1-C4) acilamino, carboxi, (C1-C4) alcoxicarbonilo, amino-carbonilo, mono- o di- (Cl-C4)alquilaminocarbonilo, amino (C1-C4) -alquilo; hidroxi (Cl-C4) alquilo o halógeno (C1-C4) alquilo; así que sus sales y solventee y sus sales de amonio cuaternarias, un procedimiento para su preparación y las composicionee farmacéuticas que lo contienen. Esos compuestoe tienen una actividad neurotrófica y neuroprotectora.
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PCT/FR1996/000995 WO1997001536A1 (fr) | 1995-06-28 | 1996-06-26 | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice |
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