MXPA97005379A - Uso de los 3,4-difenil-cromanos para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento o profilaxis vasodilatadora - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona los nuevos uso de los compuestos de la fórmula general (I), en donde R1, R4 y R5 son individualmente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior o (amino terciario)(alcoxi inferior);y R2 y R3 son individualmente hidrógeno o alquilo inferior, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis vasodilatadora.

Description

USO DE LOS 3,4-DIFENIL-CROMANOS PARA LA FABRICACIÓN DE UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO O PROFILAXIS VASODILATADORA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula general I para el tratamiento vasodilatador de pacientes que sufren de, por ejemplo, isquemia cerebral, angina de pecho o síndrome de Raynaud, y la profilaxis de los mismos. La presente invención también abarca las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y los métodos para usar los compuestos y sus composiciones farmacéuticas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los fármacos vasodilatadores son utilizados en varias condiciones que involucran isquemia tisular con la indicación más importante que es la angina de pecho. La aterosclerosis está involucrada en la mayoría de los casos de la angina de pecho. En años recientes un número de estudios han revelado información importante respecto a los efectos de los REF: 25038 estrógenos sobre el sistema cardiovascular. Los experimentos en animales (Haarbo J. y colaboradores J. Clin. Invest. 1991; 87:1294-1279) y estudios epidemiológicos en humanos (prueba PEPI, JAMA 1995; 273:199-208) han demostrado que los estrógenos poseen propiedades antiaterogénicas y se ha especulado que la morbilidad y mortalidad cardiovascular disminuidas, observadas en mujeres entre 35 y 50 años en comparación a los hombres, es debido a una función ovárica intacta con la producción de estrógenos. Se ha demostrado también que los estrógenos poseen propiedades vasodilatadoras, al menos cuando se administran en sistemas de prueba en dosis farmacológicas. Los estrógenos y la estimulación del receptor de estrógeno pueden por lo tanto tener un mecanismo doble el cual puede actuar sinérgicamente sobre los mecanismos patológicos involucrados en la isquemia tisular. Estudios recientes (grupo riting para la prueba PEPI, JAMA 273:199, 1955) confirman que el estrógeno oral tomado solo o en combinación con acetato de medroxiprogesterona o progesterona micronizada está asociado con un efecto benéfico sobre el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular. No obstante, se sabe también que el estrógeno tiene efectos adversos sobre el endometrio y quizás sobre el tejido mamario, mediante el incremento de la frecuencia de malignidades en estas áreas después del tratamiento prolongado. De este modo, existe una necesidad para un nuevo compuesto que tenga el efecto vasodilatador benéfico del estrógeno, pero sin introducir efectos significativos sobre los tejidos reproductores. El centcromano es un compuesto no esteroide que se sabe tiene actividad antiestrogénica. Éste está en uso en la India como un anticonceptivo oral (ver, por ejemplo, Salman y colaboradores, Especificación de Patente Norteamericana No. 4,447,622; Singh y colaboradores, Acta Endocrinol . (Copenh) 126 (1992), 444-450; Grubb, Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 3 (1991), 491-495; Sankaran y colaboradores, Contraception 9 (1974), 279-289; Especificación de Patente Hindú No. 129187). Se ha investigado también el centcromano como un agente anticanceroso para el tratamiento del cáncer de mama avanzado (Misra y colaboradores, Int . J. Cáncer 43 (1989), 781-783). Recientemente, se ha encontrado que el centcromano como un racemato es potente como un producto farmacéutico que disminuye el colesterol, expresado por una disminución significativa de las concentraciones séricas (S.D. Bain y colaboradores, J. Min. Bon. Res. 9 (1994), 394). La patente norteamericana No. 5,280,040 describe los métodos y las composiciones farmacéuticas para reducir la pérdida ósea utilizando 3,4-diarilcromanos y sus sales farmacéuticamente aceptables . Un objetivo de la presente invención es proporcionar los compuestos que pueden ser utilizados de manera efectiva en el tratamiento o profilaxis vasodilatadora de por ejemplo isquemia cerebral, angina de pecho o síndrome de Raynaud.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la fórmula general I como se establecen en la reivindicación 1, pueden ser utilizados en el tratamiento o profilaxis vasodilatadora de, por ejemplo, isquemia cerebral, angina de pecho o síndrome de Raynaud.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está basada en parte en el descubrimiento de que un 3, 4-diarilcromano representativo, centcromano (3, 4-trans-2, 2-dimetil-3-fenil-4-[4- (2- (pirrol Ldin-1-il) etoxi) fenil]-7-metoxicromano) es un fármaco vasodilatador efectivo contra, por ejemplo, isquemia cerebral, angina de pecho o síndrome de Raynaud, entre otros en ratas. El centcromano es una mezcla racémica. Estos modelos animales son en general modelos reconocidos por ejemplo de isquemia cerebral, angina de pecho o síndrome de Raynaud. Estos datos indican de este modo que los 3, 4-diarilcromanos de la fórmula I son útiles como agentes terapéuticos y preventivos contra, por ejemplo, isquemia cerebral, angina de pecho o síndrome de Raynaud. Las indicaciones anteriores se refieren a mamíferos, incluyendo primates tales como humanos. Dentro de la presente invención, los compuestos de la fórmula I como se establecen en la reivindicación 1 son administrados como fármacos vasodilatadores contra, por ejemplo, isquemia cerebral, angina de pecho o síndrome de Raynaud. Dentro de la fórmula I, R1, R4 y R5 son individualmente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior o (amino terciario) (alcoxi inferior) ; y R2 y R3 son individualmente hidrógeno o un alquilo inferior. Como se utiliza en la presente el término "alquilo inferior" incluye los radicales alquilo de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-prolilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, n-amilo, sec-amilo, n-hexilo, 2-etilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo y similares. El término "alcoxi inferior" incluye los radicales alcoxi de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, n-amiloxi, sec-amiloxi, n-hexiloxi, 2-etilbutoxi, 2, 3-dimetilbutoxi y similares. "Halógeno" incluye cloro, fluorc, bromo y yodo. El radical amino terciario puede ser una N, N-dialquilamina tal como N, N-dimetilamina, N, N-dietilamina, N, N-dipropilamina y N, N-dibutilamina o una polimetilenimina, por ejemplo, piperidina, pirrolidina, N-metilpiperazina o morfolina. En la presente, el término "(amino terciario) (alcoxi inferior) " es un grupo alcoxi inferior el cual está sustituido por un grupo amino terciario. Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los cuales R1 es alcoxi inferior; R2 y R3 son alquilo inferior, especialmente metilo; R4 es hidrógeno; y R5 es (amino terciario) (alcoxi inferior) del tipo polimetilen:.mina . Dentro de las modalidades particularmente preferidas, Rl está en la posición 7 y es alcoxi inferior, particularmente metoxi; cada uno de R2 y R3 es metilo, R4 es hidrógeno, y R5 está en la posición 4 y es un radical (amino terciario) (alcoxi inferior) tal como 2- (pirrolidin-1-il) etoxi . Para ser incluidas por esta invención están todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados de la fórmula I. Se prefiere utilizar los compuestos de la fórmula I en la configuración trans. Estos compuestos pueden ser utilizados como mezclas racémicas, o los estereoisómeros aislados, por ejemplo, d- o 1-enantiomeros, pueden ser utilizados. Son más preferidos los trans-d-enantiomeros . Un compuesto particularmente preferido para el uso dentro de la presente invención es el centcromano que consiste de 1-centcromano y d-centcromano. Probablemente, el 1-centcromano tiene la fórmula IV. los 3, 4-diarilcromanos se preparan de acuerdo a los métodos conocidos, tales como aquellos descritos en la Especificación de Patente Norteamericana No. 3,340,276 a Carney y colaboradores, Especificación de Patente Norteamericana No. 3,822,287 a Bolger, y Ray y colaboradores, J. Med. Chem. 18 (1976), 276-279, los contenidos de las cuales se incorporan por referencia en la presente. La conversión del isómero cis a la configuración trans por medio de un rearreglo catalizado por base organometálica se describe en la Especificación de Patente Norteamericana No. 3,822,287. Los enantiomeros d y 1 ópticamente activos se pueden preparar como se describe por Salman y colaboradores, en la Especificación de Patente Norteamericana No. 4,447,622 (incorporada por referencia en la presente) mediante la formación de una sal de ácido ópticamente activa la cual se sujeta a hidrólisis alcalina para producir el enantiomero deseado. Si R2 es diferente de R y R es diferente de R5, la fórmula general I cubre 8 isómeros ópticos. Dentro de la presente invención, los 3,4-diarilcromanos de la fórmula I se pueden preparar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, especialmente de sales por adición de ácido, incluyendo las sales de ácidos orgánicos y ácidos minerales. Los ejemplos de tales sales incluyen ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido fumárico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido succinico ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido salicilico y similares. Las sales por adición de ácido inorgánico apropiadas incluyen las sales de los ácidos clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico y fosfórico, y similares. Las sales por adición de ácido se pueden obtener como los productos directos de la síntesis del compuesto. En una alternativa, la base libre se puede disolver en un solvente apropiado que contenga el ácido apropiado, y la sal se aisla mediante evaporación del solvente o de otro modo se separa la sal y el solvente. Los 3, 4-diarilcromanos de la fórmula I y sus sales son útiles como fármacos vasodilatadores dentro del campo de la medicina humana y veterinaria, por ejemplo, en el tratamiento o profilaxis de pacientes que sufren de, por ejemplo, isquemia cerebral, angina de pecho o síndrome de Raynaud. Para el uso dentro de la presente invención, los 3, 4-diarilcromanos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se formulan con un portador farmacéuticamente aceptable para proporcionar un medicamento para la administración parenteral, oral, nasal, rectal, subdérmica o intradérmica o transdérmica, de acuerdo a los métodos convencionales. Las formulaciones pueden incluir además uno o más diluyentes, rellenadores, emulsificantes, conservadores, amortiguadores, excipientes, etc. y se pueden proporcionar en formas tales como líquidos, polvos, emulsiones, supositorios, liposomas, parches transdérmicos, implantes dérmicos de liberación controlada, tabletas, etc. Alguien de experiencia en esta técnica puede formular los compuestos de la fórmula I de una manera apropiada, y de acuerdo con las prácticas aceptadas, tales como aquellas descritas en Remington' s Pharmaceutical Sciences, Gennaro, ed., Mac Publishing Co . , Easton, PA, 1990. Se prefiere la administración oral. De este modo, el compuesto activo de la fórmula I se prepara. en una forma apropiada para la administración oral, tal como una tableta o cápsula. Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula I se combina con un portador y se moldea en forma de una tableta. Los portadores apropiados a este respecto incluyen almidón, azucares, fosfato dicálcico, estearato de calcio, estearato de magnesio, y similares. Tales composiciones pueden incluir además una o más sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes, emulsificantes, conservadores, estabilizadores, aditivos colorantes, etc. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I se pueden administrar una o más veces por dia o semana. Una cantidad efectiva de tal composición farmacéutica es la cantidad que proporciona un efecto vasodilatador clínicamente significativo contra, por ejemplo, isquemia cerebral, angina de pecho o síndrome de Raynaud. Tales cantidades dependerán, en parte, de la condición particular a ser tratada, de la edad, el peso y la salud general del paciente, y de otros factores evidentes para aquellos expertos en la técnica . Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I se pueden administrar en forma de dosis unitaria una o más veces por dia o semana. En la alternativa, éstos se pueden proporcionar como formulaciones de liberación controlada apropiadas para el implante dérmico. Los implantes se formulan para proporcionar la liberación del compuesto activo sobre el periodo de tiempo deseado, el cual puede ser hasta de varios años. Las formulaciones de liberación controlada se describen por ejemplo en Sanders y colaboradores, J. Pharm. Sci . 73_ (1964), 1294-1297, 1984; Especificación de Patente Norteamericana No. 4,489,056; y Especificación de Patente Norteamericana No. 4,210,644, las cuales se incorporan por referencia en la presente. Los ejemplos de los compuestos preferidos de la fórmula I son centcromano como una mezcla racémica y como 1-centcromano y d-centcromano . Además, un compuesto preferido es el 3, 4-trans-2, 2-dimetil-3-fenil-4-[4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil]-7-hidroxicromano . Un compuesto más preferido es el d-3, 4-trans-2, 2-dimetil-3-fenil-4-[4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil]-7- etoxicromano . La presente invención es además ilustrada por los siguientes ejemplos los cuales, no obstante, no han de ser considerados como limitantes del alcance de la protección.

Las características descritas en la descripción anterior y en los ejemplos siguientes pueden, ya sea separadamente y en cualquier combinación de las mismas, ser el material para la realizador de la invención en diversas formas de la misma .

EJEMPLO Los efectos del d-centcromano sobre la contractilidad arterial fueron investigados en un sistema in vi tro utilizando anillos de aorta torácica provenientes de ratas Wistar hembras. Las ratas fueron sacrificadas y la aorta torácica extirpada del cuerpo y colocada en un pequeño baño de órganos en el cual fue posible medir la contractilidad via un transductor de fuerza. La contracción arterial fue inducida mediante el baño del anillo de la aorta en una solución que contenia fenilefrina 300 nM a la cual se agregaron ya sea dosis cada vez mayores de vehículo (DMSO) , estrógeno o d-centcromano. Los datos revelaron (tabla 1) que el d-centcromano poseía la habilidad para dilatar un anillo de aorta precontraida . El d-centcromano fue un potente vasodilatador con un valor de EC5o de 13 µM, aproximadamente 5 veces tan potente como el estrógeno. Los experimentos subsecuentes en los cuales fue bloqueada la síntesis de óxido nítrico endotelial por el I-NAME mostró un desplazamiento hacia la derecha de la curva dosis-respuesta con un factor de aproximadamente 10. Estos datos indicaron que al menos algo del efecto relajador del d-centcromano es dependiente de la síntesis del NO (factor de relajación derivado del endotelio, EDRF) .

Tabla 1. Características de dosis-respuesta de los compuestos Compuesto EC5o (µm) % de Eficacia 17-ß-estradiol 60 57 d-centcromano 13 98 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES El uso de los compuestos de la fórmula general I caracterizados porque R1, R4 y R5 son individualmente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior o (amino terciario) (alcoxi inferior) y R¿ R3 son individualmente hidrógeno o alquilo inferior, o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable para la fabricación de una composición farmacéutica que muestra un efecto vasodilatador.
2. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para el tratamiento o profilaxis de isquemia cerebral.
3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para el tratamiento o profilaxis de angina de pecho.
4. . El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es para el tratamiento o profilaxis del síndrome de Raynaud.
5. 5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 4, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula general III: en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen cada uno el significado de conformidad con la reivindicación 1.
6. 6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones L a la 5, caracterizado porque R' es alcoxi inferior, preferentemente metoxi.
7. 7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es alquilo inferior, preferentemente metilo.
8. 8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es alquilo inferior, preferentemente metilo.
9. 9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
10. 10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 es (amino terciario) (alcoxi inferior) , preferentemente 2- (pirrolidin-1-il) etoxi.
11. 11. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto es un estereoisómero, por ejemplo un d- o 1-enantiómero aislado.
12. 12. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto es un d-enantiómero aislado.
13. 13. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a la 4, caracterizado porque dicho compuesto es 3, 4-trans-2, 2-dimetil-3-fenil-4-[4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil]-7-metoxicromano .
14. 14. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto es un d- o 1-enantiómero aislado de 3,4-trans-2,2-dimetil-3-fenil-4-[4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil]-7-metoxicromano.
15. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto es d-3, 4-trans-2,2-dimetil-3-fenil-4-[4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil]-7-metoxicromano .
16. 16. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición está en una forma apropiada para la administración oral.
17. 17. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto se administra como una dosis en un intervalo de aproximadamente 0.001 hasta 75, preferentemente en un intervalo de 0.01 hasta 75, más preferentemente en un intervalo o. 0.01 hasta 50, y especialmente en el intervalo de aproximadamente 0.1 hasta 25, mg/kg del paciente por dia.
18. 18. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición se administra una o más veces por dia o semana.
19. 19. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición está en la forma de un implante dérmico.