MXPA97004914A - Acido poliaspartico entrelazado y sus sales - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a unácido poliaspártico entrelazado o sal del mismo derivado a partir de polisuccinimida, en donde el agente de entrelazado es 4-aminometil-1,8-diaminooctano y la relación molar de dicha polisuccinimida a dicho agente estáen la escala de aproximadamente 3 a aproximadamente 100.

Description

ACIDO POLIRSPRRTICO ENTRELAZADO Y SUS SOLES CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a polímeros novedosos derivados de polisuccini ida conocida también en la técnica corno ácido polianhidroaspártico. Las polisuccinimidas se obtienen mediante la condensación térmica de ácido 1-aspártico por medios conocidos, fias particularmente, esta invención se refiere a ácidos poliaspárticos entrelazados y sus sales, los cuales son muy útiles en diferentes funciones dependiendo del peso molecular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La obtención de los primeros derivados de poliirnidas, tales como polisuccinimidas incluía la apertura directa del anillo y la substitución de los grupos carboxilo por amida. Típicamente, se empleaban aminas primarias o secundarias para anudar los grupos carboxilo. Dependiendo del grado de substitución y de otros grupos reactivos en el reactivo de amina, se hacían compuestos hidrofílieos o hidrofóbicos. Un ejemplo típico de esto se encuentra en la patente de E.U.A. No. 3,846,380 para Fujirnoto y otros. En esta patente, la polisuccinimida se hace reaccionar con aminas apropiadas que contienen diferentes grupos funcionales, seguido por hidrólisis para abrir los anillos de succinirnida, ya que de otra forma no reaccionan con el reactivo de amina. El polímero resultante contenía una amplia escala de propiedades útiles corno agentes activos de superficie. Seleccionando el tipo y cantidad de la amina de cadena larga usada para formar el polímero resultante, pueden obtenerse fácilmente diferentes propiedades físicas y quím cas. Se sabe que las aminas reaccionan con el grupo carboxilo de acido poliaspar+ico o el anhídrido, ácido polianhidroaspártico, co o se muestra en las solicitudes de Patente Francesa No. 78 12516 y 77 27769 para Jacquet y otros. La arní dación de algunos de los sitios reactivos de la ímida o el anhídrido puede seguirse con una o más aminas adicionales o hidroJ izarse con una base. Se ha sugerido que dichas amidas son útiles en composiciones cosméticas tales como champú para el pelo, lociones para aplicación, lociones para cepillado o colorante, dependiendo del tipo y cantidad de amina empleada en la reacción de amidación. La mayoría de estos tipos de compuestos son solubles en solventes orgánicos tales corno alcohol. Neuse, Perlwitz y Schi itt investigaron poliarnidas solubles en agua como posibles vehículos farmacéuticos, co o lo reportaron en Die Angewandte pakromole ul re Chemie, 192 pp. 35-51 (1991). Se sintetizaron doce poliaspartamidas N-substituidas solubles en agua a partir de polisuccinimida por medio de apertura nucleofílica del anillo. Los compuestos contenían segmentos solubilizantes <?ue comprenden unidades de repetición adicionales con sitios de unión a fármacos. Se obtuvieron las funciones amina sobre las cadenas laterales usando alquiidiaminas tales como 1 ,4-diarnmoheptano, 1-aminobutano, 1-arnmo-octano, l-(2-arn?noetil)piperazina, etc. Los polímeros teman pesos moleculares en la escala de 6,000 a 8,000. Más recientemente, se han investigado mi celas poliméricas que comprenden copolímeros en bloque de polietilenglicol y ácido pol íaspartico corno un posible vehículo farmacéutico, particularmente en el tratamiento de tumores. La descripción de esta investigación se encuentra en Mac omo1. 1992, Invited Lect. IUPOC Int. Syrnp. Macromol., 34 o (1993), fecha del Encuentro 1992, pp. 267-276 de K. Katao a, y otros. Se sabe del entrelazamiento de ácido poliaspártico y las sales del mismo empleando aminas. Un ejemplo de dichos compuestos se encuentra en la Patente de E. U. A. No. 5,284,936 para Donachy y otros. Dicha descripción indica que se preparan polímeros entrelazados por medio de la reacción de ácido poliaspártico con aminoácidos tales co o licina, arginina, serina, tirosma, etc. Se encontró que estos compuestos son insolubles en agua y capaces de absorber agua en cantidades que varían de 20 a 90 veces el peso del polímero seco. En una patente relacionada, Patente de E. U. A- No. 5,247,068, se describen polipéptidos entrelazados msolubles en agua que se derivan de lisma y ácidos glutámicos en diferentes relaciones en moles por ciento respectivamente.

Corno puede verse a partir de las publicaciones anteriormente indicadas, para producir polímeros con funciones diferentes, se han empleado numerosas aminas diferentes que llevan diferentes grupos funcionales. El entrelazamiento de la polisuccinimida se ha reportado solamente con aminoácidos que son relativamente caros y limitados como para un producto final útil.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto ahora un agente de entrelazamiento individual, relativamente barato, para ácido polianhidroaspártico que tiene la capacidad de proveer una escala de polímeros que tienen diversas propiedades, controlando simplemente la cantidad de agente que se permite reaccionar con el ácido polianhidroaspártico. De conformidad con esta invención, se ha encontrado que el 4-aminornetii-i ,8-diaminooctano, en adelante referido como un triaminononano, abreviado como "TON", provee una escala de polímeros entrelazados derivados de polisuccinimida. El esquema de reacción se ilustra a continuación en donde la reacción I es típtica de la reacción de una amina con polisuccinimida. Sin embargo, se ha encontrado que los anillos no abiertos de la polisuccinimida reaccionan después fácilmente con los otros grupos amina de TAN como se muestra en la reacción II. La reacción II ilustra el entrelazamiento del polímero mediante dichas reacciones de apertura del anillo. Para propósitos de ilustración, solamente se muestra el residuo TON (a) en el producto de reacción II. Sin embargo, se visualizan fácilmente los residuos de TON (b) y (c), en donde los grupos ami.no de TON se emplean en la reacción de apertura de anillo con la polisuccinimida en la reacción II.

Reacción I en donde n, x, y son enteros positivos y R se selecciona independientemente de residuos de TON.

( C ) - -CHaCH,CH2CH2CHCH2CH2CH2NHj Reacción II en donde n, x, y son como se describió antes. Los polímeros de esta invención se ilustran sólo parcialmente por medio del producto de Reacción II anterior ya que hay numerosas oportunidades posibles de entrelazamiento en la molécula para cada uno de los residuos anteriores de TON (a) - (c).

DESCRIPCIÓN DETALLADO DE LA INVENCIÓN Típicamente, se emplean las polisuccinirnidas que tienen un peso molecular en la escala de 4,000 a 5,000 o 8,000 a 10,000 para hacerlas reaccionar con TON. Dichos polímeros se preparan por medio de métodos conocidos tales como los que se describen en la Patente de E. U. 0. No. 5,057,597, Patente de E. U. 0. No. 5,315,010 y Patente de E. U. A. No. 5,319,145; estas patentes se incorporan en la presente como referencia. En todas estas patentes se emplean secadores de diferentes tipos en la reacción para convertir ácido aspártico en ácido pol íaspartico mediante condensación térmica. Pueden emplearse catalizadores tales como ácido fosfórico para ayudar a reducir la cantidad de tiempo requerido para condensar el ácido 1-aspartico mientras es sometido a calor y eliminación de agua de la manera conocida. La pol succmirnida obtenida a partir de la reacción de condensación térmica se emplea directamente en la reacción con TON para proveer los polímeros entrelazados de la presente invención. Los polímeros entrelazados de esta invención se preparan haciendo reaccionar polisuccmimida con TON en un solvente o medio líquido tal como dimetilforrnami a (DMF) o agua. La reacción ocurre a temperatura ambiente o el procedimiento puede operarse a reflujo. El producto se recupera por diferentes medios dependiendo del medio de reacción. Por ejemplo, cuando se emplea DMF, el medio se elimina por destilación. El polímero resultante entrelazado se somete entonces a hidrólisis básica para abrir el resto de los anillos de succini ida que no reaccionaron con TON. De conformidad con esta invención, se preparan polímeros entrelazados que tienen una amplia escala de propiedades. Los polímeros entrelazados de esta invención difieren ampliamente dependiendo del grado de entrelazamiento logrado en la reacción de polisuccinirnida y TON. En gran medida, el grado de entrelazamiento está controlado por la cantidad de TON empleado en la reacción con polisuccinimida. Por ejemplo, se proveen productos que tienen diferente solubilidad en agua así como otras propiedades controlando la relación molar de poli succinunida a TON. En el cuadro siguiente se provee un resumen de dichos compuestos en donde se muestra la relación molar de polisuccinimida a TON junto con las observaciones de solubilidad en agua con respecto al producto de la reacción. En cada caso, el polímero entrelazado se somete a hidrólisis alcalina.

Relación Molar Características del producto 102 Soluble en agua a 28% p/p 20 Formó un gel en agua a 15.9% p/p. 9 Insoluble pero se hinchó con absorción 3 Insoluble, no hay hinchamiento.

Se cree que la amplia escala de propiedades indicada antes se debe a la presencia de 3 aminas primarias en TON que tienen la oportunidad de unirse con diferentes cadenas de polímero en los tres sitios en la molécula. La invención provee convenientemente un solo agente de entrelazamiento relativamente barato que provee una amplia variedad de productos cambiando simplemente la relación molar de reactivos. Los compuestos de esta invención son útiles en una gran variedad de aplicaciones incluyendo espesantes, desfloculadores, floculadores y absorbentes. Debido al numero de grupos amina en TON, el entrelazamiento se efectúa proveyendo aún al mismo tiempo un grupo arnino sin reaccionar que después da la oportunidad de un polímero funcional ado de amina que tenga grupos amina en una cadena lateral. Estas moléculas son posibles vehículos farmacéuticos, como se indica en las publicaciones de Neuse y otros y Macromo1. , referidas anteriormente.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS En los siguientes ejemplos, todos los valores de porcentaje son en porciento en peso, a menos que se especifique de o ra manera.

EJEMPLO 1 0 un matraz de 500 mi se agregaron 34.24 g (0.3527 moles) de polisuccinimida y 68.41 g de agua. Después, se agregaron 14.95 g de hidróxido de sodio al 50% y 1.73 g de TON (0.00992 moles), en 21.77 g de agua. Para completar la neutralización, se agregaron 10.57 g de hidróxido de sodio adicionales. La solución se calentó hasta reflujo durante 1 hora. Después, se agregaron adicional ente 26.5 g de agua para proveer una solución 28.3% p/p de polímero entrelazado. El polímero fue analizado por PSC y se encontró que tiene lo siguiente: M„ = 1,690; Mw = 6906; Mz = 26,921. Estos datos indican un incremento en peso molecular de aproximadamente 70%.

EJEMPLO 2 0 un matraz de 500 mi se agregaron 34.24 g (0.3527 moles) de polisuccinimida y 86.12 g de agua. 0 estos se agregaron 10.58 g de hidróxido de sodio al 50%. Después se agregaron 3.45 g de TON (0.01979 moles). La solución se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriamiento, se agregaron 12.72 g de hidróxido de sodio al 50% para completar neutralización y después 24.98 g de agua para hacer una solución de 28% p/p. La muestra se analizó por medio de PSC y se encontró que tiene el siguiente peso molecular: h = 2,084; Mw = 10,564; Mx = 44,758. Estos datos indican un incremento en peso molecular de 146%. EJEMPLO 3 A una solución al 14% de polisuccinimida (0.4785 moles) en DMF se agregaron 27.37 g (0.1579 moles) de TON. La reacción fue exotérmica y se formó inmediatamente un sólido rojo. La temperatura de la mezcla se aumentó de 35°C a 45°C durante un período de aproximadamente 3 a 4 minutos y se agregaron 46 g adicionales de DMF. La mezcla se removió del matraz. Por secado al vacío los sólidos pesaron 71.7 g (N.B. 5391936), con un rendimiento del 97.1%. El sólido se colocó en un capilar y se colocó en un aparato de punto de fusión. El sólido no funde hasta los 320°C. El análisis elemental del producto indicó lo siguiente: Real Teórico C H N C H N INICIOL 47.03 3.30 13.76 49.9 3.11 14.43 PRODUCTO 51.11 6.77 17.08 55.52 7.92 19.02 EJEMPLO 4 Se preparó una solución de polisuccinimida en DMF conteniendo 16.91 por ciento de solidos. O un matraz de 500 rnl se agregaron 191.6 g de la solución (0.333 moles) y 6.43 g de TON (0.0371 moles) disuelta en 64.46g de DMF. Después de 3 minutos, la temperatura aumentó de 26°C a 31°C y se formaron dos fases. La masa se colocó en un evaporador giratorio y se removió el DMF. Los resultantes 77.77 g de material polimérico sólido húmedo se secaron en un horno de vacío a 110°C con presión reducida durante 16 horas. El polímero seco era un sólido café que pesó 37.09 g. 0 un frasco de +100g, se agregaron 10.04 g del material seco f?.0915 moles), 11 g de agua y 4.88 g de hidróxido de sodio al 50%, lo cual dio una solución que contenía 27.82% de la sal de sodio del polímero.

Los l íqui dos fueron absorbidos totalmente por el pol ímero . Se agregaron adi cionalrnente 21 . 28 g de agua dando un l i ge ro exote rrna que ocurrió pero el pol ímero no se di suelve .

EJEMPLO 5 0 un matraz de 500 nl se agregaron 123.1. g de una solución acuosa de polisuccinimida que contenía 20.82 g del polímero (.2145 moles) y 1.87 g (0.0108 moles) de TON en 90.65 g de DMF. La mezcla se mantuvo a una temperatura en la escala de 25°C a 30°C durante 2 horas, después se colocó en un evaporador giratorio para eliminar el DMF. Se recuperó un polímero café pesando 28.44 g que se secó después en un horno de vacío a 110°C bajo presión reducida durante 6 horas, dando co o resultado un peso de polímero de 24.59 g. Después de secado en el horno durante la noche, quedaron 24.15 g de polímero. 0 un frasco se agregaron 12.74 g del polímero asi producido junto con 42.64 g de agua y 8.92 g de hidróxido de sodio al 50%. El líquido fue absorbido completamente por el polímero. Se agregaron 54 g adicionales de agua en aproximadamente incrementos de 10 a 11 g en 5 veces, todo lo cual fue absorbido por el polímero. Por adición de 8.08 g de agua adicional, se formó un gel. Por adición de 51.14 g adicionales de agua se originó un fluido viscoso. Se obtuvo una solución por adición de 21.56 g de agua dando una concentración de 9.75% de polímero en agua.

En este ejemplo, el polímero de poliaspartato entrelazado permaneció sólido después de la adici n de agua a aproximadamente 8 veces su peso seco, pero se origino un gel con la adición de agua a 8.6 veces su peso seco. Se obtuvo una dispersión coloidal viscosa con la adición de agua a aproximadamente 12.5 veces su peso seco y se originó una dispersión coloidal menos viscosa con la adición de agua a aproximadamente 14 veces su peso seco.

EJEMPLO 6 El procedimiento del ejemplo 5 se repitió combinando 125.8 g (0.219 moles) de polisuccinimida con 0.002151 moles de TON en 80 g de DMF. La reacción resultante dio 22.83 g de polímero entrelazado sólido seco. 0 11.04 g (0.1137 moles) del polímero se agregaron 35.5 g de agua y 9.12 g de hidróxido de sodio al 50% dando una solución al 28%.

EJEMPLO 7 Se repitió el procedimiento del ejemplo 5 combinando 130.5 g de una solución acuosa que contenía 22.07 g (0.2273 moles) de polisuccmimida con 0.6703 g (0.8039 moles) de TON en DMF. La reacción resultante dio 24.18 g de polímero después de secado. El polímero, 13.24 g se combinó con 41.01 g de agua y 10.37 g de hidróxido de sodio al 50% dando una solución al 28%.

El polímero se disolvió rápida y completamente.

EJEMPLO 8 Se repitió el procedimiento del ejemplo 5 combinando 107.9 g de una solución acuosa de polisucci mida que contenia 18.24 g de solidos (0.188 moles) con 0.8297 g de TON (0.004787 moles) en 100.05 g DMF. La reacción resultante dio 26 g de polímero después de secado. Se produjo una solución acuosa al 28% combinando lO.llg del polímero con 36.93 g de agua y 13.91 g de hidróxido de sodio al 50%.

EJEMPLO 9 Se repitió el procedimiento del ejemplo 5 combinando 132.4 g de una solución acuosa de polisuccinimida conteniendo 20.85 g de sólidos (0.21248 moles) con 1.2662 g de TON (0.007301 moles) en DMF. La reacción tomó lugar durante 3 horas y dio como resultado la producción de 23.36 g de polímero seco. Se agregó suficiente polímero a agua y 8.14 g de hidróxido de sodio al 50% para dar una solución al 28%. Sin embargo, la presencia de rnicelas indicó solución incompleta debido al grado de entrelazamiento. Ounque se ha descrito la invención en términos de modalidades específicas que se exponen en considerable detalle, debe entenderse que esta descripción es a manera de ilustración solamente y que la invención no está necesariamente limitada a ella puesto que se harán evidentes modalidades y técnicas de operación alternativas para los expertos en la materia, en vista de esta descripción. Por lo tanto, están contempladas las modificaciones, las cuales pueden hacerse sin apartarse del espíritu de esta invención descrita.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un ácido poliaspártico entrelazado o sal del mismo derivado a partir de polisuccinimida, en donde el agente de entrelazado es 4~aminornetil-l,8-diaminooctano y la relación molar de dicha polisuccinimida a dicho agente está en la escala de aproximadamente 3 a aproximadamente 100.

2.- Un ácido poliaspártico entrelazado soluble en agua o sal del mismo al 28% en peso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación molar de dicha polisuccinimída a dicho agente está en la escala de más de 20 a aproximadamente 100.

3.- Un polímero entrelazado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el peso molecular promedio es de aproximadamente 7,000.

4.- Un polímero entrelazado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el peso molecular promedio es de aproximadamente 10,000.

5.- Un polímero de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el peso molecular de la polisuccinimida está en la escala de aproximadamente 4,000 a aproximadamente 5,000.

6.- Un polímero de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la relación molar es de aproximadamente 100.

7.- Un ácido poliaspártico entrelazado o una sal del mismo, insoluble en agua, derivado a partir de polisuccinirnida, en donde el agente de entrelazado es 4-aminometii- i , 8-diaminooctano, y en donde la relación molar de dicha polisuccinimida a dicho agente está en la escala de aproximadamente 3 a aproximadamente 20.

8.- Un polímero de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la relación molar es de aproximadamente 9„

9.- Un polímero de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el peso molecular de la polisuccinimida está en la escala de aproximadamente 8,000 a aproximadamente 10,000.

10.- Un polímero de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la relación molar es de aproximadamente 3.

11.- Un polímero de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la relación molar es 20.