MXPA97004504A - Eritropoyetina secada por aspersion - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para preparar EPOrh estable, secada por aspersión y el polvo de EPOrh producido por dicho método.

Description

ERITROPOYETINA SECADO POR ASPERSIÓN Esta es una continuación en parte de la solicitud Serie No. 08/357, 947, presentada el 16 de Diciembre de 19? .

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un é+odo para la preparación de ep tropoye+ ma secada por aspersi ón y al po l vo de eritropoyetma producido con el mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La eri+ropoyetina (EPO) es una hormona de glicoproteína sintetizada principalmente en el riñon y es el principal regulador* de producción de glóbulos rojos en el cuerpo. La EPO humana disponible com rcialmente se produce mediante térmicas de flDN recombinan-te y se conoce corno EPO recombmante humana (EPOrh). EPOrh tiene una masa molecular de aproximadamente 36,000 üaltons, determinada por SDS-PflGE. La rnaea molecular de la estructura de la protema es de 18,398 Daltons, lo cual indica gue toda la molécula se encuentra altamente glicoeilada. Los residuos de carbohidrato son importantes para la actividad biológica n vi o. Un gran desafío para los que trabajan en el campo de las formulaciones farmacéuticas es el de mantener las proteínas, tales como EPOrh, en su estado nativo en solución acuosa o en fase sólida. La existencia de una proteína en su estado nativo depende de la concentración de la proteína, temperatura y naturaleza del solvente, fuerza iónica del regulador de pH etc. Los cambios en cualquiera de éstos parámetros pueden afectar la estabilidad de una oteina en solución o fase sólida. Las pr eparaciones comerciales de EPOrh se venden actualmente ya sea como soluciones acuosas diluidas o en una forma liofilizada q?e se usa para formar una solución acuosa diluida, ambas se administran al cuerpo mediante inyección. La concentración de EPOrh en estas preparaciones es muy baja, y la EPOrh se clarifica del cuerpo rnuy rápidamente después de admi nis-t ración. En vista de ésta limitación de las preparaciones actuales, existe la necesidad de preparaciones concentradas de EPOrh, que contengan por ejemplo can idades mas grandes de EPOrh, y pueden usarse en sistemas alternativos de liberación de fármacos. Los presentes inventores usaron técnicas de secado por aspersión para preparar dichas preparaciones. El secado por aspersión de agentes farmacéuticos es conocí.do en la técnica. Por ejemplo, ver Broadhead, 1. y otros, "The Spray Dryíng of Pharrnaceuti cals, " en Drug Dev. Ind. Pharrn, 18 (11 a 12), 1169-1206 (1992). Además de los agentes farmacéuticos de moléculas pequeñas, se han secado por aspersión una variedad de materiales biológicos y estos incluyen: enzimas, suero, plasma, microorganismos y levaduras. El secado por aspersión es una técnica útil ya q?e puede convertir* una preparaci n farmacéutica liquida en ?n polvo adecuado sin partículas rnuy finas n_ aglomerados en un procedimiento de un paso. La técnica básica comprende los siguientes cuatro pasos: a) Atomización de la solución de carga en una aspersión; b) contacto de la aspersión con aire; c) secado de la aspersión; d) separación de producto seco del aire de secado. Aunque se conoce en el campo farmacéutico, no ha habido mucho uso de secado por* aspersión para proteínas terapéu icas, tales como EPOrh. Una raz n aparente para esto es La que se refiere a que tales proteínas pueden degradarse1 t rmicamente con las altas temperaturas utilizadas en el procedimiento de secado por aspersión. Esto es especialmente cierto para gl i coproteínas complejas, tales corno EPOrh que además de sus estructuras polipeptídicas tienen también porciones de carbohidrato ramificadas complejas que son requeridas para la actividad biológica. La disponibilidad de la 1 lofilización como una alternativa fácil también condujo a los i vestigadores en ol campo a retirarse del uso de secado por aspersión para proteínas terapéuticas. Sin embargo, el secado por* aspersión provee ciertas ventajas sobre la liofil ización ya que es más econ mico, rápido y fácil para escalar ascendentemente. También, los polvos secados por aspersión frecuentemen e son más susceptibles de tratamiento adicional q?e los polvos liotilizados. Es usual mente impráctLco diseñar formulaciones a base solamente de la liofilización del fármaco a granel. Esto es porque muchos polipéptidos son relativamente inestables cuando se liofilizan a bajas concentraciones y pueden absorberse al empaque del producto y perder actividad. Para vencer estos problemas, muchas composiciones farmacéuticas liofilizadas confian en ol uso de diluyentes sólidos, cpoprotectores o agentes do volumen para aumentar* la cantidad de material sólido presente durante el proceso de liofilización. Corno resultado, el material 1 ío f"? lizado final contiene ?n pequeño porcentaje (p/p) de fármaco activo mezclado con ?n gran porcentaje de otro material solido. En contr'aste, la presente invención provee un m todo para producir un polvo de EPOrh a partir de EPOrh a granel, en donde el polvo producido es EPOrh pura o esencialmente pura o tiene un porcentaje superior (p/p) de EPOrh, del que puede prepararse usando técnicas tradicionales de liofilización.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee un método para preparar* EPOrh estable, secada por aspersi n, y el polvo de EPOrh producido con el mismo,. El método de la presente invención comprende proveer primero ?na solución acuosa de EPOrh que tiene una concentración dentro de la escala de aproximadamente 20 rng/rnl a aproximadamente 100 rng/inl. Después, esta solución es atomizada en una aspersión y la aspersión se seca con aire caliente para evaporar el agua de la aspersión. El CPOrh seco producido de esta manera se separa entonces del aire de secado. La solución acuosa inicial puede contener, ademas de EPOrh, excipientes tales corno manitol, glicina y/o un agente tensioac ivo. La composición seca de EPOrh, producida por el método de la presente invención, comprende EPOrh en una concentración dentro de la escala de 4.0% a 100% (p/p), y tiene un contenido de humedad residual dentro de la escala de aproximadamente 3.0% a aproximadamente 5.0% (p/p). El tamaño de las partículas de la composición está dentro de la escala de aproximadamente 2.0 mieras a aproximadamente 6.0 mieras.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se usó una solución concentrada de EPOrh de por* lo menos 20 mg/ml para secado por aspersión. La solución acuosa concentrada fue atomizada en gotas finas bombeándola a través de una boquilla con aire a presión. Las gotas entran entonces a una cámara de secado y el agua se evapora por medio del ai re callente de secado q?e fluye en la misma corriente que la soluci n de carga. Al evaporarse el agua se separan EPOrh solida y excipientes, si están presentes, de las gotas acuosas. La EPOrh seca es llevada por la corriente de aire de secado a un separador de ciclón para clarificación, es deci *, la EPOrh seca se separa del aire de secado, y el producto seco se recoge en el recipiente de recolección unido a la parte inferior del separador de ciclón. El aire de secado es expulsado entonces a través de ?n depurador de finos hacia la atmósfera. Corno se usa en la rese id l frase "FPOrh" significa cualquier proteína que tiene todo o parte de la estructura de polipéptido descrito para EPOrh en U.S. 4,703,008 y que posee la propiedad biológica de provocar q?e las células de la médula ósea aumenten la producción de reticulocitos y glóbulos rojos y aumentar la síntesis de hemoglobina o captación de fierro. Se contempla que fragmentos, análogos, o derivados sintetizados químicamente de EPO biológicamente activos pueden usarse en la presente invención, en lugar de EPOrh, siempre que dichos fragmentos o derivados retengan la actividad biológica de EPOrh. Ciertos análogos de EPO se describen en U.S. 4,703,008. Por lo tanto, el uso de dichos análogos, fragmentos o derivados de EPO biológicamente activos se consideran dentro del alcance de la presente invención. Los polvos concentrados de EPOrh producidos por la presente invención pueden usarse en sistemas alternativos de liberación de fármacos para liberar el EPOrh. Uno de dichos sistemas es un sistema de liberación controlada que libera el EPOrh a ?na velocidad predeterminada para un período definido de tiempo en el cuerpo. Alternativamente, los polvos concentrados de EPOrh pueden recons i uirse con agua inyectable o solución salina normal para formar soluciones acuosas adecuadas para uso terapéutico humano. Los sistemas de liberación controlada mencionados anteriormente ost n contemplados para incluir EPOrh colocada dentro de un material poli epco, vesículas o una bomba miniatura así corno conjugados rnacr ornoleculares de EPOrh y otros materiales polimepcos. Estos sistemas pueden usarse entonces corno implantes de deposito subtérrnico de EPOrh concentrado. Ejemplos no limitantes de estos sistemas incluyen matrices de polímeros sólidos hidrofobicos que rodean la EPOrh, tales co o copolímeros no degradables de etiieno-aceta o de vinilo o copolí eros degradables de ácido láctico-ácido glicolico. Dichos polímeros hidrofóbicos pueden tomar adicionalmente la forma de rnicroesferas. La presente invención provee polvo de EPOrh estable. Corno se usa en la presente, "estable" significa que la EPOrh mantiene su actividad biológica con el tiempo y su estructura se mantiene en su estado nativo, es decir no se oxida ni se degrada de otra forma hacia otra especie química. La estabilidad puede determinarse por RIO, Uestern Blot, y bioensayos m vivo o i n v11ro. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar la presente invención. La invención no se considera limitada por estos ejemplos, sino sólo por las reivindicaciones anexas.

EJEMPLO 1 PROCEDIMIENTO DE SECADO POR ASPERSIÓN PARA EPOrh Este ejemplo describe un procedimiento de secado por aspersión usado para producir EPOrh amorfa, exclusivamente en forma sólida o en conjunto con excipientes inertes farmacéuticamente aceptables. I a EPOrh a granel amorfa asi formulada es estable por lo menos 6 meses a 5°C de almacenamiento (refrigerador). La literatura actual que describe secado por aspersión de proteínas terapéuticas es limitada y no discute la estabilidad de proteínas terapéuticas en forma seca a concentraciones mas altas, tales corno 25% (p/p) y mayor. Por* ejemplo, ver Hunenthaler y otros, Pharm. Res. 11^:12-20 (1994). Además, la literatura actual no provee suficiente evidencia de la estabilidad de estas proteínas en La forma sólida. De hecho, parte de la literatura muestra estabilidad msatistactopa que puede ser atribuida a los excipientes o condiciones de tratamiento q?e se usan. Por ejemplo, ciertas sales inorgánicas, aminoácidos, agentes tensioactívos, etc. se sabe que estabilizan las proteínas en solución. Sin embargo, la presencia de sales de citrato en EPOrh a granel no producen EPOrh estable secado por aspersión. Por lo tanto, la EPOrh a granel fue dializada en agua para inyección antes del secado por aspersión. Para obtener un rendimiento satisfactorio del producto por secado por aspersión, la diálisis se continua hasta que la concentración de EPOrh está dentro de la escala de 20-100 mg/ml. Estas soluciones de EPOrh a granel concentradas en agua inyectable mostraron estabilidad satisfactoria por almacenamiento a 5°C durante por lo menos 6 meses. Una técnica alternativa de preparar proteínas secas, particularmente secadas en congelación, no es adecuada para EPOrh debido a su pobre estabilidad, prescindiendo de la presencia de sales de ci trato (ver ejemplo 2) . El procedimiento para preparación de EPOrh sólida y polvo de EPOrh con excipientes consistió de los siguientes dos pasos. A) Diálisis y concentración de EPOrh a granel; y B) Secado por aspersión de la EPOrh a granel díalizada.

A. Diálisis y Concentración Se dializo EPOrh a granel provista en regulador* de pH de citrato 20 mM, para remover todo el citrato y reemplazarse por agua inyectable. La diálisis se efectuó como sigue: Se tornó EPOrh a granel (200 rnl) en r-egulador de pH de citrato (aproximadamente concentración de 2.0 rng/rnl), en ?n dializador* Am?conR equipado con una membrana de diálisis de corte de peso molecular 10,000. Esta célula de di lisis fue unida a un recipiente de acero inoxidable que contenía agua inyectable y el recipiente se conecto a un tanque de gas nitrógeno. La diálisis se efectuó a 2.1-2.8 kg/cm2 y se continuo hasta haber recogido por lo menos 2000 rnl de dializado. La solución acuosa resultante de EPOrh desprovista de cualquier citrato se concentró entonces a una concentración final de aproximadamente 20 a aproximadamente loo mg/ml de EPOrh. La solución acuosa concentrada resultante de EPOrh fue almacenada entonces a 5°C hasta que fue secada por aspersión. Lae soluciones concentradas de EPOrh también se analizaron para estabilidad de EPOrh a 5°C.

B. Secado por Aspersión EL procedimiento de secado por aspersión consistió de los siguientes pasos: 1.- Atomización de la solución de carga; 2.- Contacto de aspersion-aire; 3-- Evaporación del solvente; 4.- Clarificación del sólido seco a partir de los gases de secado. Se usó en el procedimiento un secador de aspersión a escala de laboratorio (BuchiR, Model 190). 1. Atomización Se cargó una solución acuosa de EPOrh a la boquilla del atomizador (0.5 mm D.I.) a temperatura ambiente usando una bomba peristáltica. El líquido cargado fue atomizado en pequeñas gotas por medio de aire a alta presión. Esta atomización puede lograrse también usando un disco giratorio.

. Contacto Aspersión-Aire y Evaporación Al entrar las gotas a la cámara de evaporación (105 rnm D.I. x 450 m L), el agua es evaporada por medio del aire de secado callente que fluye en la misma corriente. La temperatura del aire de secado varía de 64-80°C. Al evaporarse el agua, el solido se separó de la solución acuosa en la forma de esferas o serm esferas. El secado puede efectuarse también por medio ié la técnica de contracorriente, en donde el aire de secado y la solución de carga fluyen en la dirección opuesta. 3. Clarificación El polvo seco fue llevado por la corriente de aire de secado hacia un separador de ciclón para clari icación. En el separador de ciclón, la masa sólida seca fue separada del aire de secado. El producto seco fue recogido en un recipiente de recolección unido a la parte inferior del separador de ciclón. El aire de secado (sin el producto seco) fue expulsado a través de un depur-ador de finos hacia la atmosfera.

C. Caracterización Química Una cantidad conocida de EPOrh secada por aspersi n se disolvió en agua inyectable. Después, esta solución acuosa se analizo corno sigue: 1.- Radioinmunoensayo (RÍA) El método usado fue el de Egpe y otros, 3. Inmunol Meth 99.: 235-231 (1987). Este método consiste de formar cornplejo entre EPOrh y anticuerpo policlonal de conejo (desarrollado contra EPOrh). Esto se logró incubando EPOrh con el anticuerpo policlonal de conejo durante la noche a temperatura de refrigerador. La incubación se continuo por otro día adicional ba o las mismas condiciones después de agregar ? 5l~EP0. El complejo an ?geno~ant? cuerpo fue precipitado mediante anticuerpo de cabra contra conejo, suero normal de conejo y polietilenglicol . El complejo precipitado se lavó y la cantidad de 125i-EPO unida se determino usando un contador gama. Este procedimiento se repitió para soluciones patrón de EPOrh de concentraciones conocidas y soluciones de muestra de prueba. Se calcularon lae concentraciones de EPOrh de las muestras de prueba comparando las lecturas del contador-gama con las de las soluciones patr n de EPOrh. 2. Uestern Blot El método usado es el de Egpe y otros Immnobiol 172: 213-224 (1986). Se cargó una alícuota de 0.5 ug de EPOrh desnaturalizado sobre ?n gel de dodecilsul ato de sodio patrón (12.5%)-poliacr?lamida (SDS-PAGE). Se efectuó electroforesis y el gel se aplico sobre ?na membrana de nitroceluloea usando un regulador de pH de transferencia que consistía de tris -glicina y metanol, Esta membrana de mtrocelulosa fue bloqueada con 5% de leche sin grasa en solución salina regulada de pH TRIS. Después, la mancha de nit rocelulosa bloqueada con EPOrh se conjugo con anticuerpo monoclonal de ratón contra humano seguido por anticuerpo policlonal de cabra contra ratón. Elste complejo después fue teñido usando un equipo de conjugado de fosfatasa alcalina y substrato. Cada mancha contenía EPOrh patrón, la EPOrh patrón contenía ?na cantidad conocida de agregados de EPOrh y muestra o muestras de prueba. La intensidad del patrón de EPOrh, y del patrón de agregado fue comparado con la muestra de prueba. 3.- Bioensayo en ratón. Se reconstituyó una cantidad conocida de EPOrh secado por aspersión en agua inyectable. Se midió la actividad biológica de esta solución analizando la velocidad de incorporación de fierro en ratones después de inyección de la solución de EPOrh. El método usado fue el de Cots y otros Nature 191: 1065-1067 (1961).

CUADRO 1 Not ! AT= Agua inyectable La formulación No. II fue secada por aspersión a dos diferentes temperaturas de entrada de 64 y 80°C. Se prepararon 5 soluciones disolviendo excipientes tales como manitol, glicina y/o TwenR 80 en solución acuosa de EPOrh concentrada, una a la vez con leve agitación. En el caso de la formulación III, no se agregaron excipientes. Las formul aciones para estas soluciones se expusieron anteriormente en el cuadro T. Todas estas soluciones fueron secadas por aspersión de conformidad con los parámetros de secado por aspersión indicados a continuación: Velocidad de carga de la solución: 1 nl/rnin Velocidad de atomización de aire: 600-700 normlit/hr Velocidad de aire de secado: 32,000 a 45,000 litros/hora Temperatura de entrada: 64-80°C Temperatura de salida: 46~65°0 Después de secado por aspersión, el contenido final de EPOrh sólida para las formulaciones I y II fue de aproximadamente 4% (p/p), la formulación III fue 100% p/p y las formulaciones TV y V fueron 25% (p/p) de EPOrh. El contenido residual de humedad varia de 3.0% a 5.0% (p/p) determinado por el método de Karl-fisher (USP XXIII-NF XVII, pp. 1840-1843, método la. (1995)). El tamaño de partícula fue de 4.1 mieras ±1.89 para la formulación III secada por aspersión. Los experimentos preliminares usando EPOrh a granel que contienen regulador de pH de citrato no produjeron EPOrh estable secada por aspersión, con anitol, glicina y/o TweenR 80. Por lo tanto, la diálisis de EPOrh a granel para remover sales de citrato fue esencial para el secado por aspersión. Para obtener un buen rendimiento por secado por aspersión, la solución de carga debe tener un contenido de solidos de por l? menos 2%. Por lo tanto, la solución dializada de EPOrh fue concentrada a 20-100 mg/ml. Se determinó que no es necesario Tween* 80 para producir EPOrh estable secada por aspersión comparando los datos de estabilidad de las formulaciones I y II y las formulaciones IV y V. También, los datos de estabilidad a los 6 meses sobre EPOrh pura sugieren que el rnanitol y/o glicina pueden ser no necesarios para producir EPOrh estable secada por aspersión. De esta manera, si se usa el rnanitol y la glicina, solamente parecen servir en su función de agentes de volumen (corno agentes de ajuste isotónico/isoos ótico) que pueden usarse para alterar la concentración de EPOrh en la formulación de EPOrh secada por aspersión final. La EPOrh secada por aspersión de la presente invención tiene ventajas sobre la EPOrh liofilizada. Como una comparación, las formulaciones I, II y Til fueron también liofilizadas (ver ejemplo 2). Sin embargo, los datos RÍA para las muestras liofilizadas almacenadas durante dos meses a 5°C varió de 73 a 78% de la cantidad declarada en la etiqueta (LC). Estos valores bajos de potencia de EPO (determinada por* RÍA) en una duración de almacenamiento tan corta indican inestabilidad. También, las muestras liofilizadas de 6 meses mostraron más de 2% de agregados de EPO sobre SDS-PAGE después de reconstitución. Esto indica inestabilidad de la EPOrh reconstituida. De esta manera, las formulaciones secadas por aspersion fueron más estables q?e las formulaciones secadas en congelación de la misma composición. A continuación se indican cuadros de estabilidad de las formulaciones secadas por aspersión números III y IV mencionadas antes. En ambos casos, las muestras se almacenaron a 5°C y se confirmó la presencia de EPOrh con menos de 2% de agregados en cada medición por análisis de Western.

CUADRO 2 Datos de Estabilidad para formulación fflV CUADRO 3 Datos de Estabilidad para formulación #111 EJEMPLO 2 PROCEDIMIENTO DE LIQFILIZACION PARA EPO El ejemplo describe un procedimiento de liofilizacion usado para producir EPOrh seco en forma pura o con una combinación de excipientes farmacéuticamente aceptables. La estabilidad de la EPOrh que fue liofilizada se determino, y Los resultados se presentan a continuación. Todas las preparaciones de EPOrh usadas en este ejemplo fueron también secadas por asp>ers?ón como se describió antes. Los procedimientos de RÍA y Western Blot se efectuaron esencialmente como se describió antes para el ejemplo de EPOrh secada por aspersión. Un ciclo de liofilización típica para secar en congelación soluciones de EPOrh s n excipientes empezó congelando la solución a aproximadamente -40°C y manteniendo a esa temperatura durante aproximadamente 3 horas para asegurar que la solución estaba completamente congelada. Al congelarse la solución, la temperatura del condensador se disminuyó a aproximadamente -50°C. El secado principal se efectuó disminuyendo primero la presión en la cámara de secado a aproximadamente 200 rnillitorr, y se dejó estabilizar el sistema durante aproximadamente 3 horas. Después, la temperatura se elevo a aproximadamente -30°C a la velocidad de aproximadamente 0.1°C por minuto. El secado (por sublimación de hielo a vapor de agua) se continuó durante aproximadamente 60 horas. El secado secundario se efectuó elevando la temperatura del producto a aproximadamente 15°C a una velocidad de aproximadamente 0.5°C por minuto. La presión en la cámara de secado se redujo adicional ente de aproximadamente 200 rnillitorr a aproximadamente 100 millitorr. La fase de secado secundaria se continuó durante aproximadamente 16 horas para asegurar secado completo. Después del secado secundario, los irascos se taparon y sellaron. Los frascos sellados se almacenaron a aproximadamente 5°C hasta ser retirados para las pruebas de estabilidad descritas a continuación. Para las pruebas de estabilidad, los contenidos del frasco fueron reconstituidos con agua, y analizados mediante RÍA Y Western Blot. Los resultados de las pruebas de estabilidad fueron compiladas como un porcentaje de EPOrh remanente. Porcentajes rnas bajos de EPOrh remanente demostraron pobre estabilidad. Los resultados de la prueba Western Blot determinan si el EPOrh se encuentra en una forma nativa o en una forma desnaturalizada, agregada. Se determinó que las muestras de EPOrh que tienen mas de 2% de agregados, en comparación con un patrón de EPOrh con 2% de agregados, tienen estabilidad deficiente. Los resul ados de las pruebas de estabilidad efectuados sobre EPOrh liofilizada en diferentes formulaciones, se presenta en el cuadro 4.

CUADRO 4 Estabilidad como porcentaje declarado en la etiqueta de EPO en formulaciones secadas en congelación a 5°C.

Los datos mostrados en el Cuadro 4 demuestran que la EPOrh liofilizada no permanece tan estable como la EPOrh secada por aspersión. Por lo tanto, el secado por aspersión de EPOrh produce ?n producto más estable en comparaci n con la liofilización. Por* lo tanto, la presente invención provee EPOrh estable secada por aspersión que puede prepararse sin la adición de ningún excipiente ni estabilizante, tales corno ciclodextrinas, glicina, anitol o fween 80. Una preparación de EPOrh libre de excipiente es conveniente para ciertos sistemas de liberación de fármaco, tal corno liberación por medio de ruta pulmonar, que usualmente requiere q?e el fármaco sea tan libre de excipientes corno sea posible. La invención ha sido descrita en la presente con referencia a ciertas modalidades y ejemplos preferidos. Puesto q?e aparecen variaciones obvias para los expertos en la materia, la invención no se considera limitada a los mismos, sino solo por las reivindicaciones q?e siguen a continuación.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un método para preparar EPOrh que comprende, a) proveer una solución acuosa de EPOrh que tiene una concentración dentro de la escala de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 1.00 mg/ml; b) atomizar dicha solución formando una aspersión; c) secar dicha aspersión con aire caliente de secado para evaporar el agua de la aspersión; y d) separar la EPOrh del aire de secado.

2.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la solución acuosa de EPOrh no contiene sales ni otros aditivos.

3.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la solución acuosa es dializada antes del paso b) para remover sales.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la solución es atomizada cargándola en una boquilla bajo presión.

5.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la aspersión y el aire de secado pasan a través del secador en la misma dirección.

6.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la EPOrh seca es separada en un separador de ciclón.

7.- El método de conformidad con la reivindicación l, caracteri ado ademas porque el secado se efectúa dentro de una escala de temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 85°C.

8.- La EPOrh seca producida mediante el método de conformidad con la reivindicación 1.

9.- La EPOrh de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada ademas porque es EPO 100% (p/p).

10.- La EPOrh de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada ademas porque tiene la siguiente formulación: a) EPOrh, 25% (p/p); b) anitol, 37.5% (p/?); c) glicina, 37.5% (p/p) .

11.- La EPOrh de conformidad con la reavindicaci n 10, caracterizada ademas porque contiene adicionalmente un agente tensioactivo.

12.- Una composición seca de EPOrh que comprende EPOrh en una concentración en la escala de aproximadamente 4.0% a aproximadamente 100% (p/p) y tiene ?n contenido de humedad residual dentro de la escala de aproximadamente 3.0% a aproximadamente 5.0% (?/p).

13.- La composici n de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el tamaño de las partículas está dentro de la escala de aproximadamente 2.0 mieras a aproximadamente 6.0 mieras.

14.- Un polvo seco de EPOrh que consiste esencialmente de EPOrh.