MXPA96002767A - Dimaleato de n,n-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]decano-2-propanamina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuesto dimaleato de N,N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4.5]decano-2-pr opanamina.

Description

DIMALEATO DE N.N-DIETIL-a.a-DIPROPIL-2-AZASPIRQ^.S3DECANO-2- PROPANAMINA Esta invención se refiere a un agen e inmunomodo o< mejorado, la sal de dimaleato de N,N-die i i-&,ñ-dipro?i 1-2-aza^piroCU, 53tíe ñno-2-propanamj na. El compuesto está representado por la estructura I: El compuesto de esta invención es útil como un agente j n uno oduiador , part icuJ arn¡fc;nte en el tratamiento de la artritis reumatoide.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La ,N-d iet i 1-&, 6-d ipro i 1-2-azasp iroCW , 53decana-2-prcipanamina es un coniµue to que se describió y reivindicó junto con las sales, hidratos y solvatos farmacéu icamente aceptables del mismo, por ser útil como un agente : nmunamodulador , particularmente en el tratamiento de la artritis reumatoide, en la patente de los E.U.A. No. ^t, 963, 557, cuya descripción completa se inc rpora en la presente c rno referencia. Par icularmente preferidas entre las sales farmacéuticamente aceptables descritas en la patente de les E.U.A. No. M-, 963, 557 y la única forma de sal preparada de ella es la sal de diclorhidrato. La N ,N-diet i 1-& , fi-d iprop i l-2-a?aspiroCl+ , 53-decano-2-prc."panamJ na (de aquí en adelante Compuesto A) y la sal de diclorhidrato del Compuesto A (di lorhideato de IM,?M-die'ci 1-ß,&-dipropi l-Z-azaffiroCt, 5_¡decano-2-prapar.amina , de aquí en adelante Compuesto B) pueden prepararse por métodos tales como los descritos en la patente de los E.U.A. No. -, 963, 557. Ahora se ha encontrado sorpresivamente que la sal dimaleato del Compuesto A (di a.leato de N,N-diet il-A,&-dipropi l-2-3za?.piroC(+, 53decar?o-2-propanamina, de aquí en adelante Compuesto O tiene numerosas ventajas sobre el diclarhidrato. El di aleato, aunque es tan altamente soluble como el diclorhi rato, es más estable cuando se almacena a granel antes de su fabricación, particularmente antes del tableteado. Fl diclorhidrato es higroscópico y por lo tanto recoge humedad durante el almacenamiento. La tendencia disminuida hacia el carácter higroscópico del Compuesto C es muy iniportante porque la exactitud del pesado del compuesto a granel para propósitos de fabricación y analíticos, particularmente para propósitos de tableteado, podría ser afectada si el peso del compuesto se atribuye parcialmente al agua de hidratación. Así, se requerirían constantes ensayos para asegurar que ee está entregando la cantidad correcta de fármaco activo . - exactitud de la dosis es particularmente crítica puasca que el fármaco es efectivo ei pequeñas dosis. Aunque el Compuesto B es altamente útil como un agente ínm?no odulador , el Compuesto C tiene las ventajas agregadas de la facilidad de su síntesis, sucept íbi 1 idad de procedi ientos de manufactura más exactos, part ícuJ m-n ente Jos procedimientos de t-^bleteada y es menas higroscópico, lo cual retulta en mayor estabilidad física y mayor facilidad de ensayo del contenido del fármaco. El compuesto de esta invención, Compuesto C, es útil como un agente 3 n unomodulador , particularmente en el tratamiento de la artritis reumatoide. El Compuesto C < ingrediente activo) puede administrarse en una forma de dosis convencional pre arada combinando el Compuesto C con un vehículo o diluyente f rmacéu icamente aceptable de acuerdo a las técnicas conocidas como las descritas en la patente de los E.U.A. No. , 963, 557. La ruta de administración puede ser oral, parenteral o tópica. Fl termino parenteral usado en el presente incluye administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarectal, intravaginal o intraperitoneal . Se prefieren generalmente las f rrnas subcutánea e jntra ubcular de administración parenteral. El régimen diana de dosificación oral será pref riblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/ g de peso total del cuerpo, más prefe iblemente de alrededor de 0.1 mg/kg a apro imadamente 1 mg/kg. Pref riblemente cada dosis unitaria oral contendrá el ingrediente activo en una cantidad de aproximadamente *>.l mg a aproximadamente 100 mg . El régimen diario de dosificación parenteral será pref r iblemente de alrededor de j.01 a aproximadamen e 10 mg por kilogramo ( kg ) del peso total del cuerpo, más prefe iblemente de alrededor de 0.1 a apro imadamente 1 mg/k.g. Preferiblemente cada dosis unitaria parenteral contendrá el ingrediente activo en una cantidad de aproximadamente O.l mg a aproximadamente 100 mg. Fl régimen diario de dosificación tópica será prefe iblemente de alrededor de 1 mg a aproximadamente .100 mg por sitio de administración, l s dosis anteriores se refieren a al cantidad preferida de N,N-diet i 1-ñ, A-dipro i 1-2-azas iroC , 51decano-2-pro?anamina, expresada como La base libre. Será reconocido por un experto en la materia que la cantidad y el intervalo óptimos de las dosis individuales del Compuesto C serán determinadas por la naturaleza y extensión de la condición a s,er tratada, L a forma, la ruta y sitio de administración, y el paciente en particular a ser tratado; y que tal opt ionización puede s>er determinada por técnicas conven ionales. También será apreciado por un experto en la materia que el curso óptimo del tratamiento, es decir, el número de dosis del Compuesto C dadas por día para un número definido de días, puede ser determinado por aquellos expertos en la materia usando pruebas de determinación convencionales del curso del tratamiento. Generalmente hablando, el compuesto de esta invención se prepara disolviendo la base, N,N-diet il-ñ,fl-dipropi 1-2-aza^piroC -, 53decano-2-propanamj na, en un solvente orgánico apropiado tal como acetato de etilo deso igenado, con la adición subsecuente de dos o mas equivalentes de ocí lo maleico. El compuesto de esta invención se filtra y se seca a.l vacío o se seca con aire a una temperatura elevada. Fl ácido maleico 99% se compró de Aldrir. h Chemical Company, Milwaukke, Wisconsin. Los siguientes ejemplos ilustrarán poste iormente la presente invención. os ejemplos no están destinados a limitar el alcance de la invención como se definió ante iormente y como se reivindica después.

EJEMPLO 1 Preparación de dimaleato de N,N-dietil-A,6~dipro?il- 2-azas-pirof 4-, 5Ddec no-2-propana i a Se colocaron 45ñ g de un aceite cruda de N,N~dietil- &, fi-d i prop i 1 -2- z p roC+ , 53decano-2-?ropanami na conten i endo solvente residual (pureza de 69.1% en peso según análisis CLAR , o Oß g, 1.21 mol del compuesto puro) en un recipiente de vidrio de 3 cuellos de J 2 1 bajo presión positiva de nitrógeno y equipado con un agitador accionado por aire y disuelto en acetato de etilo desoxigenado (6.0 1). Se agregó ácido ma.leico (261.9 g, 2.43 mol) a la eolución agitando igorosamente . ia suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y entonces ee filtró un sólido blanco. Fl sólido blanco ee lavó con acetato de etilo (500 mi) y se secó bajo alto vacío durante 120 horas para producir 667 g (1.17 mol, 96.7%) del compuesto del título. Fste material se molió mediante un molino de cono ( uadro) con un tamiz l&R para producir 629.5 g (91.2%) del compuesto del título: p.f. im-14-2°C; JR (kBr) 3400, 3100-3000, 3000-2600, 2679, 161+6, 156 , IS Lf, 1366, 1367, 1194, 676, y 664 cm-1; RMN (CDCla, 360 MHz) 6 0.66(s,6H), l.lft(s,6H), l.?6(m,4H), 1.33(t,6H, J=7.9, 10.9 Hz), 1.52<m,?+H) , 1.93(t,2H, 3=10.0, 14.1 Hz), 2.32(m,2H), 3.19(m,6H), 3.30(m,2H) y 6.25(s,4H); i:3C-RMN (CDC1!5I, 360 MHz) á 6.4, 14.9, 16.1, 20.7, 31.7, 32.5, 34.0, 35.2, 36.6, <+2.3, 46.6, ?+d.7, 52.6, 52.9, 63.7, 135.7 y 169.3. Anal. Caled, para Ca8aHl+1»Na.-2 ( Ct+Ht+0l+ ) 63.35 C, 9.22 H, 4.93 N.Encontrado 63.17 C, 9.26 H, 4.92 N. Se compararon las propiedades físicas del compuesto B y el compuesto C EJEMPLO 2 Puntos de fusión Los puntos de fusión del compuesto B y del compuesto C se indican más abajo en el cuadro 1.

CUADRO 1 Compuesto B 240~245°C dec , Compuesto C 141-142°C EJEMPLO 3 Carácter higroscópico La velocidad de absorción de humedad del compuesto B y del compuesto C se probaron individualmente en un Sistema de Microbalanza Integrado, MODELO MB 300 S (VTI Corpora ion, Hialeah, Florida), usando el manual del Software que se anexa. Los dos compuestos se analizaron bajo parámetros idénticos como se indica a continuación en el Cuadro 2(a). Para propósitos de comparación, los resultados de ambos compuestos ee resumen más adelante en el Cuadro 2(b).

CUADRO 2(a) Parámetros establecidos para los Compuestos B y C en el Sistema de Microbalance Integrada Peso de la muestra: Aprox. 10 mg Temperatura de secado: 60°C Velocidad de calentamiento: 10°C/min Criterio de equilibrio, p.: 6 Ug Criterio de equilibrio, % g.p.: 200% de g.p. Criterio de equilibrio, tiempo: 240 min Intervalo de la muestra: 2 min Temperatura de exp.: 25°C % de humedad relativa, inicio: 10% % de humedad relativa, áx . : 100% % de humedad relativa, intervalo: 5% Criterio de equilibrio, g.p.: 6 Ug Intervalo de la muestra: 2 min Interrupción: 0% de humedad relativa Intervalo de recolección de datos: 3 min.

CUADRO 2(b) Absorción de humedad Punto de Humedad Compuesto B Compuesto C datos No. relativa % de ganancia % de ganancia % de peso de peso 1 0 0 0 2 10 0.20 -0.21 3 1 155 1 1..6611 -0.16 4 20 2.17 -0.06 5 25 2.64 -0.12 6 30 3.74 -0.06 7 35 3.15 -0.06 6 6 4 400 3 3..3300 -0.06 9 45 1+.74 -0.05 50 5.1+9 -0.04 11 55 9.07 0.04 12 60 9.26 0.1 1 133 6 655 9 9..5500 0.16 14 70 15.47 0.41 75 31.30 0.56 16 60 36.53 0.69 17 65 44.16 1.70 1 166 9 900 - 5.37 19 95 _ 4-2.66 EJEMPLO »+ Solubilidades relativas L s solubilidades del compuesto B y el compuesto C se determinaron en tres sistemas diferentes: agua, HCl 0.1 y e anol. Los datos se resumen en el Cuadro 3 siguiente.

CUADRO 3 Solvente Compuesto B mg/ml Compuesto C mg/ml HCl 0.1% > 100 -: 100 Metanal 100 > 100 La presente invención incluye dentro de su alcance las composiciones f rmacéuticas que comprenden al compuesto C como ingrediente ac ivo, en asociación con un vehículo o diluyente f rmacéuticamente aceptable. Fl compuesto de esta invención puede ser administrado por vías de administración oral o parenteral y puede ser formulado en formas de dosis apropiadas para cada vía de administración incluyendo cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gr nulos. En tales formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla al menos con un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Las formas de dosis orales pueden comprender también, como es práctica normal, la adición de otras substancias que los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, antioxidantes tales como hidizoxitolueno butilada. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes amortiguadores. Las tabletas y las pildoras pueden ser preparadas además para liberación sostenida o pueden ser preparadas con capas entéricas. Las preparaciones de acuerdo a esta invención para administración parenteral incluyen soluciones estériles acuosas aunque pueden emplearse suspensiones o emulsiones no acuosas. Tales formas de dosis también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, de humectación, osmóticos, amor iguadores, emulsificantes y dispersores. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, incorporando agentes esterilizadores a la composición, irradiando las composiciones o calentando las composiciones. Los siguientes ejemplos ilustrarán además las composiciones farmacéuticas que son características de esta invención .

EJEMPLO 5 Composición de la tableta Se mezclan lactosa, celulosa mic roe pstal i na, glicolato de sodio-almidón, estearato de magnesio y el compuesto C en las proporciones mostradas a cont inuac i n en el cuadro 4. La mezcla se comprime entonces para formar las tabletas.

CUADRO 4 Ingrediente mg Dimaleato de N,N-die il-6,6-dipropil-2- 6.45 zas?iroC .53decano-2-prapana ina Celulosa mi rocristalina 1J2 Lactosa 70 Glicolato de sodio-almidón 6 Estearato de magnesio 2 EJEMPLO 6 Composición pare teral inyectable Una forma inyectable para la administración del compuesto C ee produce agitando 5.0 mg de dimaleato de N,N-diet i l-6,6-dipro il-2-azaspiroC4.5Ddecana-2-pro?anami a en 1.0 mi de solución salina normal.

Aunque lo anterior ilustra s modalidades preferidas de la invención, se entiende que la invención no se limita a las i struc iones precisas aquí descritas y se reser a el derecho a todas las modifica iones que están dentro del alcance de las siguientes reivindica iones.

Claims (4)

NOVEDAD DE LA IN ENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El compuesto dimaleato de N,N-d ie i 1-6,6-di ro il-2-azaspiraf .51de no-2-propana ina.

2.- Una composición farmacéutica que comprende el di aleato de N,N-diet i 1-6, -di prop i l-2- a?>piroL"4-.53decano-2-propanamina y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

3.- Un método de inducción de in unomodulación que comprende la administración de una cantidad inmunomoduladora efectiva del dimaleato de N,N-d eti 1-6,6-dipropi 1-2-azaf-piroC

4.51ldecano-2-propanami.na a Ltn paciente que necesita de dicho tratamiento. 4.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el paciente necesita tratamiento para artritis reumatoide.