MXPA94001623A - Derivados de taxano en c9 y composicionesfarmaceuticas que los contienen - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un taxano que tiene la fórmula (3) caracterizado porque X1 es -OX6, -SX7, o -NX8X9;X2 es hidrógeno, o alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo;X3 y X4 son independientemente hidrógeno, o alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo;X5 es -COX10, -COOX10, -COSX10, -CONX8X10, o -SO2X11;R1 es hidroxi, hidroxi protegido o junto con R14 forma un carbonato;R2 es hidroxi o -OCOR31;R4a es hidrógeno, o alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxi, o -OCOR30;R7a es hidrógeno, halógeno, o -OR28;R9a es hidrógeno,á-hidroxi, hidroxiá-protegido o aciloxi;R10 es hidrógeno o junto con R10a forma un oxo;R10a es hidrógeno, -OCOR29, hidroxi, o hidroxi protegido, o junto con R10 forma un oxo.

Description

"DERIVADOS DE TAXANO EN C9 Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN" Inventores: ROBERT A. HOLTON, norteamericano, domiciliado en 2035 East Paul Dirac Drive, 109 Herb Morgan Building, Tallahassee, Florida 32310, E.U.A.; KI-BYUNG CHAI, coreano, domiciliado en 2035 East Paul Dirac Drive, 109 Herb Morgan Building, Tallahassee, Florida 32310, E.U.A. y YUKIO SUZUKI, japonés, domiciliado en 2035 East Paul Diras Drive, 109 Herb Morgan Building, Tallahassee, Florida 32310, E.U.A.

Causahabiente: FLORIDA STATE UNIVERSITY, entidad del Estado de Florida, E.U.A. domiciliada en 2035 East Paul Dirac Drive, 109 Herb Morgan Building, Tallahassee, Florida 32310, E.U.A.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen derivados de taxano, que tienen sustituyentes alternativos en C9.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a taxanos novedosos que tienen utilidad como agentes antileucémicos y antitumorales. La familia de terpenos del taxano, de la cual el taxol es un miembro, ha atraido considerable interés tanto en el campo biológico y en el campo químico. El taxol es un agente quimioterapéutico del cáncer, prometedor, con un espectro amplio de actividad antileucémica e inhibitoria del tumor. El taxol tiene una configuración 2'R, 3'S y la siguiente fórmula estructural : en donde Ac es acetilo. Debido a esta actividad prometedora, el taxol está siendo sometido, actualmente, a ensayos clínicos tanto en Francia y en los Estados Unidos .

Colin y colaboradores reportaron en la patente norteamericana No. 4,814,470, que los derivados de taxol que tienen la fórmula estructural (2) mostrada a continuación, tienen una actividad significativamente mayor que aquella del taxol (1). (2) R' representa hidrógeno o acetilo y uno de R" y R'* ' representa hidroxi y el otro representa ter-butoxicar-bonilammo y sus formas estereoisoméracas , y mezclas de los mismos. El compuesto de la fórmula (2) en la cual R'' es hidroxi, R'' ' es ter-butoxicarbonilamino que tiene la configuración 2'R, 3'S, comúnmente es referido como taxótero. Aunque el taxol y el taxótero son agentes quimioterapéu-ticos prometedores, éstos no son universalmente activos. Por consiguiente, permanece una necesidad por agentes quimioterapéuticos adicionales.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, entre los objetivos de la presente invención, está la provisión de derivados de taxano novedosos, que son agentes antileucémicos y antitumora-les, valiosos. Por lo tanto, en resumen, la presente invención se refiere a los derivados de taxano en C9. En una modalidad preferida, el derivado de taxano tiene un núcleo tricíclico o tetracíclico y corresponde a la fórmula: en donde es -OX 6! -SX. —N?Q?Q ; X„ es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo; X y X independientemente son hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo; X5 es -C0X1Qf -C00X10, -C0SX1(), -C0NXgX1O' o -S02Xn' X, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector para hidroxi, o un grupo funcional que incrementa la solubilidad en el agua del derivado de taxano; X_ es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o grupo protector para sulfhidrilo; Xfi es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo sustituidos con heteroátomos ; Xq es un grupo protector para amino; X.n es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo sustituidos con heteroátomos; X.. es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -OX, ? o -NX_X,,; X... es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo; R, es hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o junto con R., forma un carbonato; R2 es hidrógeno, hidroxi, -0C0R~, , o junto con R„¿a forma un oxo: R2a eS hidrd8eno ° Junto con R2 forma un oxo; R^ es hidrógeno, junto con R4a forma un oxo, oxirano o metileno, o junto con R3-.cl y los átomos de carbono a los cuales están unidos, forma un anillo de oxetano ; R, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquini-lo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxi, -0C0R„o, o junto con R, forma un oxo, oxirano o metileno; Roc es hidrógeno o junto con R5ca forma un oxo; R? es hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, aciloxi, junto con R_ forma un oxo, o junto con R, y los átomos de carbono a los cuales están unidos forma un anillo de oxetano; Rfi es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido o junto con R6,a forma un oxo; RA es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo arilo, o heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido o junto con R, forma un oxo; R7 es hidrógeno o junto con R-, forma un oxo, R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi protegido, -0R2ft> o junto con R7 forma un oxo; Rg es hidrógeno; Rg es hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o aciloxi; RJQ es hidrógeno o junto con RiQa f°r!na un oxo , R1f) es hidrógeno, -OCOR^Q, hidroxi, o hidroxi protegido, o junto con R, forma un oxo; R., es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido o junto con R, forma un carbonato; R, , es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquini- 1 a lo, arilo o heteroarilo; R2ft es hidrógeno, acilo, hidroxi, grupo protector para hidroxi o un grupo funcional que incrementa la solubilidad del derivado de taxano; y ^29' ^10 y ^31 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico. Otros objetivos y características de esta invención, serán en parte aparentes y en parte indicadas posteriormente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Como se usa en la presente, "Ar" significa arilo; "Fen" significa fenilo; "Ac" significa acetilo; "Et" significa etilo; "R" significa alquilo a menos que se defina de otra manera; "Bu" significa butilo; "Pr" significa propilo; "TES" significa tr ietilsililo ; "TMS" significa trimetilsililo ; "TPAP" significa perru-tenato de tetrapropilamonio ; "DMAP" significa p-dimetil-aminopiridina ; "DMF" significa dimetilformamida; "LDA" significa diisopropilamida de litio; "LHMDS" significa hexametildisilazida de litio; "LAH" significa aluminio hidruro de litio; "Red-Al" significa bis( 2-metoxietoxi ) aluminio hidruro de sodio; "AIBN" significa azo-(bis)-isobutironitrilo ; "10-DAB" significa 10-desacetilbacca-tina III: FAR significa 2-cloro-l , 1 , 2-trif luorotrietil-amina; hidioxi protegido significa -OR, en donde R es un grupo protector por hidroxi; "grupo protector para sulfhidrilo" incluye, pero no está limitado, a hemitio-acetales tales como 1-etoxietilo y metoximetilo, tioéste-res o tiocar bonatos ; "grupo protector para amino" incluye, pero no está limitado a, carbamatos, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetilcarbamato o terbutilcarbamato ; y "grupo protector para hidroxi" incluye, pero no está limitado a, éteres tal como metílico, t-butílico, bencílico, p-metoxi-bencílico , p-nitrobencílico , alílico, tritílico, metoximetilico , 2-metoxipropílico , metoxietoximetílico , etoxietílico, tel ahidroxipirapílico, tetrahidrotiopiraní1ico, y éteres trialquil-silílicos tal como éter trimetilsilílico , éter trietil-silílico, éter dimetilarilsilílico , éter triisopropilsi-lílico y éter t-butildimetilsilílico ; esteres tal como benzollico, acetilico, fenilacetílico , formílico, mono-, di- y trihaloacetílico tal como cloroacetílico, dicloro-acetílico, tr icloroacetllico , tr if luoroacetílico ; y carbonatos, inclusive, pero no limitados a carbonatos de alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono tal como de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo; isobutilo y n-pentilo; carbonatos de alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono y sustituidos por uno o más átomos de halógeno tal como carbonatos de 2 , 2 , 2-triclor oetoximetilo y 2 , 2 , 2-triclo-roetilo; carbonatos de alquenilo que tienen de dos a seis átomos de carbono tal como vinilo y alilo; carbonatos de cicloalquilo que tiene de tres a is átomos de carbono tal como ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopen-tilo y ciclohexilo; y carbonatos de fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos en el anillo con uno o más alcoxis de 1 a 6 átomos de carbono, o nitros. Otros grupos protectores para hidroxilo, para sulfhidrilo y para amina, se pueden encontrar en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. Los grupos alquilo descritos en la presente, ya sea solos o con los diversos sustituyentes definidos en la presente, son en forma preferente alquilo inferior que contiene de uno a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Estos pueden ser de cadena recta, ramificada o cíclicos, sustituidos, e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo, ciclopropilo , ciclopentilo , ciclohexilo y similares . Los grupos alquenilo descritos en la prese _e, ya sea solos o con los diversos . sustituyentes definidos en la presente, son en forma preferente alquenilo inferior que contiene de dos a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Estos pueden ser de cadena recta o ramificada, sustituidos, que incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo , butenilo, isobutenilo, hexenilo, y similares. Los grupos alquinilo descritos en la presente, ya sea solos o con los diversos sustituyentes definidos en la presente, son en forma preferente alquinilo inferior que contiene de dos a seis átomos de carbono en la cadena principal y hasta 15 átomos de carbono. Estos pueden ser de cadena recta o ramificada, sustituidos e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo, y similares. Las porciones arilo descritas en la presente, ya sea solas o con varios sustituyentes, contienen de 6 a 15 átomos de carbono e incluyen fenilo. Los sustituyentes incluyen alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, etc. El fenilo es el arilo más preferido. Las porciones heteroarilo descritas en la presente, ya sea solas o con diversos sustituyentes, contienen de 5 a 15 átomos de carbono e incluyen, furilo, tienilo, piridilo y similares. Los sustituyentes incluyen alcanoxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo, arilo, alquenilo, acilo, aciloxi, nitro, amino y amido. Los grupos aciloxi descritos en la presente, contienen grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo. Los sustituyentes de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo sustituidos y las porciones descritas en la presente, pueden ser alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y/o pueden contener nitrógeno, oxígeno, azufre, halógenos e incluyen, por ejemplo, alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi, butoxi, halógeno tal como cloro o flúor, nitro, amino y ceto. De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que los compuestos que corresponden a la fórmula estructural 3# muestran propiedades notables in vitro, y son agentes antileucémicos y antitumorales, valiosos. Su actividad biológica se ha determinado in vitro, usando ensayos de tubulina de acuerdo con el método de Parness y colaboradores, J. Cell Biology , 91: 479-487 (1981) y en líneas de células de cáncer, humanas, y es comparable a aquella exhibida por el taxol y taxótero. En una modalidad preferida de la presente invención, el taxano tiene una estructura que corresponde al taxol o taxótero, excepto por los sustituyentes en C9, Rg, que es hidrógeno y Rg , que es hidrógeno, hidroxi o aciloxi (tal como acetoxi). Esto es, 2 es hidrógeno, R2 es benzoiloxi, R,, y R,, son hidrógeno, R.Q es hidrógeno, R,n es hidroxi o acetoxi, R es hidrógeno, R-, es hidroxi, R, es hidrógeno, R-. y R, y los carbonos a los cuales están unidos forman un anillo oxetano, R4,a es acetoxi, R,1 es hidroxi, X,1 es -OH, X„2 es hidró-geno, X es fenilo, X, es hidrógeno, X es -COX X es fenilo o t-butoxi y el taxano tiene la configuración 2'R, 3'S. En otras modalidades de la presente invención, el taxano tiene una estructura que difiere de aquella del taxol o taxdtero con respecto al sustituyente C9 y al menos otro sustituyente. Por ejemplo, R_ puede ser hidroxi o -OCOR,,, en donde R , es hidrógeno, alquilo o seleccionado del grupo que comprende y Z es alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno o trifluoro-metilo. R4,a puede ser hidroxi o aciloxi (diferente de acetoxi) R-, puede ser hidrógeno y Ry puede ser acetoxi u otro aciloxi o halógeno, R,Q y R-n pueden ser hidrógeno o juntos forman un oxo; X~ se puede seleccionar de isobutenilo, isopropilo, ciclopropilo , n-butilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclohexilo, furilo, tienilo, piridilo o los derivados sustituidos de los mismos, Xr puede ser -C0X.« o -C00X,0 y X«Q se puede seleccionar de furilo, tienilo, furilo o tienilo sustituido con alquilo, piridilo, ter-, iso- o n-butilo, etilo, iso- 0 n-propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, alilo, crotilo, 1 , 3-dietoxi-2-propilo , 2-metoxietilo , amilo, neopentilo, FenCH20-, -NFen2 , -NHnPr , -NHFen, y NHEt. Los taxanos que tienen la fórmula general 3, se pueden obtener al hacer reaccionar una ^-lactama con alcóxidos que tienen el núcleo tricíclico o tetra-cíclico de taxano y un óxido metálico en C-13, sustituyente, para formar compuestos que tienen un éster /9-amido sustituyente en C-13. Las ß-lactamas tienen la siguiente fórmula general: en donde X, - X,- son como se definen anteriormente. Las fJ-lactamas se pueden preparar a partir de materiales fácilmente disponibles, como se ilustra en los esquemas A y B, a continuación: Es q uema A Esquema B reactivos: (a) trietilamina, CH-Cl-, 25°C, 18 h; (b) 4 equivalentes de nitrato de amonio cérico, CH-CN, -10°C, 10 min; (c) KOH, THF, H.O, 0°C, 30 min , o piroli-dina, piridina, 25°C, 3h, (d) TESC1, piridina, 25°C, 30 min. o ácido 2-metoxipropentoluensulfónico (cat.), THF, 2h; (e) n-butillitio , THF, -78°C, 30 min; y un cloruro o cloroformato de acilo (X,- = -COX..,»), cloruro de sulfonilo (X5 = -C0SX1Q) o isocianato (X5 = -C0NXgX1()) (f) diisopropilamida de litio, THF -78°C a -50°C; (g) hexametildisilazida de litio, THF -78°C a 0°C; (h) THF, -78°C a 25°C, 12 h. Los materiales iniciales son fácilmente disponibles. En el esquema A, el cloruro de oí-acetoxiacetilo se prepara de ácido glicólico, y, en la presencia de una amina terciaria, se ciclocondensa con iminas preparadas a partir de aldehidos y p-metoxianilina , para dar las 1-p-metoxifenil -3- aciloxi-4-ar ilazetidin-2-onas . El grupo p-metoxifenilo se puede remover fácilmente a través de la oxidación con nitrato de amonio cérico, y el grupo aciloxi se puede hidrolizar bajo condiciones normales, familiares para aquellos expertos en la técnica para proporcionar las 3-hidroxi-4-arilazetidin-2-onas . En el Esquema B, el etil-ßí-trietilsililoxiacetato se prepara a partir del ácido glicólico. En los Esquemas A y B, X, es en forma preferente "O^? X<» es un grupo protector hidroxi. Se prefieren los grupos protectores tales como 2-metoxi-propilo ("MOP"), 1-etoxietilo ("EE"), pero se puede usar una variedad de otros grupos protectores normales, tales como el grupo trietilsililo u otros grupos trial-quil (o aril) sililo. Como se mencionó anteriormente, los grupos protectores para hidroxi, adicionales y la síntesis de los mismos, se puede encontrar en "Protective groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981. Las [3-lactamas racémicas se pueden resolver en los enantiómeros puros, antes de la protección mediante la recristalización de los esteres 2-metoxi-2-( tri-fluorometil ) fenilacéticos, correspondientes. Sin embargo, la reacción descrita posteriormente, en la cual está unida a la cadena lateral de éster jí-amido, tiene la ventaja de ser altamente diastereoselectiva, permitiendo de esta manera, el uso de una mezcla racémica del precursor de cadena lateral. Los alcóxidos que tienen el núcleo de taxano tricíclico o tetraclclico y un óxido metálico en C-13 o sustituyente de óxido de amonio, tienen la siguiente fórmula estructural: en donde R,1 - R,14,a son como se definen previamente y M comprende amonio o es un metal opcionalmente seleccionado del grupo que comprende metales del Grupo IA, del Grupo IIA y de transición, en forma preferente, Li, Mg, Na, K o Ti. En forma más preferente, el alcóxido tiene el núcleo de taxano tetracíclico y corresponde a la fórmula estructural: en donde M, R2, R4a> Ry, Rya, Rg, Rga, R1Q, y R SOn como se definen posteriormente. Los alcóxidos se pueden preparar al hacer reaccionar un alcohol que tiene un núcleo de taxano y un grupo hidroxilo en C-13, con un compuesto organometálico en un solvente adecuado. En forma más preferente, el alcohol es una baccatina III protegida, en particular, 7-0-trietilsilil-baccatina III (que se puede obtener como es descrito por Greene, y colaboradores en JACS 110: 5917 (1988) o por otra ruta) o 7,10-bis-O-trietilsilil-baccatina III. Como se reportó en Greene y colaboradores, la 10-desacetil-baccatina III se convierte a la 7-0-trietilsilil-10-desacetil-baccatina III, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: OCOCjH, 1 . C C8HS} 3S I C I , C,H5N 2 . CHaC0C l , C5H5N (4) a, R=H b, R=COCH3 Bajo el cual se reporta que son condiciones cuidadosamente optimizadas, la 10-desacetil-baccatina III se hace reaccionar con 20 equivalentes de (C^H,- ) ,-SiCl a 23°C bajo una atmósfera de argón durante 20 horas, en la presencia de 50 mi de piridina/mmol de 10-desace-til-baccatina III para proporcionar la 7-trietilsilil-10-desacetil-baccatina III (4a) como un producto de reacción en un rendimiento del 84-86 % después de la purificación. El producto de reacción luego se puede acetilar opcionalmente con 5 equivalentes de CH~C0C1 y 25 mL de piridina/mmol de 4a a 0°C bajo una atmósfera de argón durante 48 horas para proporcionar un rendimiento de 86 % de 7-0-trietilsilil-baccatina III (4b). Greene y colaboradorse en JACS 110, 5917 en 5918 (1988). La baccatina III 7-protegida (4b) se hace reaccionar con un compuesto organometálico tal como LHMDS en un solvente tal como tetrahidrofurano (THF), para formar la 13-0-litio-7-0-trietilsililo-baccatina III de alcóxido de metal, como se muestra en el siguiente esquema de reacción: I aH93 j LHMDS THF I C CJHJJ J Como se muestra en el siguiente esquema de reacción, la 13-0-litio-7-0-trietilsilil-baccatina III reacciona con una {J-lactama, en la cual X. es en forma preferente ""0Xfi, (Xfi es un grupo protector para hidroxi) y X2 ~ ^c son como se definen previamente, para proporcionar un intermediario en el cual se protegen los grupos hidroxilo en C-7 y C-2'. Los grupos protectores luego se hidrolizan bajo condiciones suaves, para no alterar el enlace de éster o los sustituyentes del taxano.

C1D THF C2D HF, piridina, CH,CN Tanto la conversión del alcohol al alcóxido y la síntesis final del derivado de taxano, pueden tomar lugar en el mismo recipiente de reacción. En forma preferente, se adiciona la 3-lactama al recipiente de reacción después de la formación del alcóxido en el mismo. Los compuestos de la fórmula 3 de la presente invención, son útiles para inhibir el crecimiento de tumor en animales, inclusive humanos, y se administran en forma preferente en la forma de una composición farmacéutica, que comprende una cantidad antitumoral efectiva del compuesto de la presente invención, en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones antitumorales en la presente, se pueden constituir de cualquier forma adecuada, apropiada para el uso deseado; por ejemplo, la administración oral, parenteral o tópica. Ejemplos de administración parenteral son la administración intramuscular, intravenosa, intraperitoneal , rectal y subcutánea. Los componentes diluyentes o portadores no deben ser tales, como para disminuir los efectos terapéuticos de los compuestos antitumorales. Las formas de dosis adecuadas para el uso oral, incluyen tabletas, polvos dispersables, granulos, cápsulas, suspensiones, jarabes, y elíxires. Los diluyen-tes y los portadores inertes para tabletas incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa y talco. Las tabletas también pueden contener agentes de granulación y de desintegración, tal como almidón y ácido algínico, agentes aglutinantes tal como almidón, gelatina y acacia, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco.

Las tabletas pueden estar sin revestir o se pueden revestir por técnicas conocidas; por ejemplo, para retardar la desintegración y la absorción. Los diluyentes y portadores inertes que se pueden utilizar en las cápsulas, incluyen, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio y caolín. Las suspensiones, los jarabes y los elíxires pueden contener excipientes convencionales, por ejemplo, metilcelulosa, tragacanto, alginato de sodio; agentes humectantes, tales como lecitina y estearato de polioxietileno; y conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo. Las formas de dosis adecuadas para la administración parenteral, incluyen las soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones y similares. Estas también se pueden fabricar en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o suspender en un medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso. Estos pueden contener agentes de suspensión o de dispersión, conocidos en la técnica. La solubilidad en agua de los compuestos de la fórmula (3) se pueden mejorar mediante la modificación de los sustituyentes en C2' y/o en C7. Por ejemplo, la solubilidad en el agua se puede incrementar si X, es -OX, i o y Rya es son independientemente hidró geno o -C0GC0R , en donde: G es etileno, propileno, -CH=CH-, 1,2-ciclohe-xileno, o 1 , 2-fenileno ; .1 = base OH, NR2R3, OR3, SR3, 0CH2C0NR4R5 u OH; R = hidrógeno o metilo; R3 = (CH ¿) nNR6R7 o (CH ¿) nN+R6R7R8 x" n = 1 a 3 ; 4 R = hidrógeno o alquilo inferior que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; R = hidrógeno, alquilo inferior que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, hidroxietilo, CH2C02H, o dimetilaminoeti • lo; r 7 R y R * independientemente seleccionados de alquilo inferior que contienen 1 o 2 átomos de carbono o bencilo, o R y R junto con el átomo de nitrógeno de NR R forma uno de los siguientes anillos alquilo inferior que contiene 1 o 2 átomos de carbono o bencilo; X = haluro; y base = NH3, (H0C2H4)3N, N(CH3)3> CH.»N( C^OH) 2 , NH2(CH2)6NH2 , N-metilglucamina, NaOH, o KOH. La preparación de los compuestos en los cuales X. o X? es -C0GC0R se expone en la patente norteamericana No. 4,942,184 expedida a Haugwitz, la cual se incorpora en la presente por referencia. En forma alternativa, la solubilidad se puede incrementar cuando X. es "OX,- y X-- es un radical que tiene la fórmula -COCX-CHX o -C0X-CHX-CHX-S020-M, en donde X es hidrógeno, alquilo o arilo y M es hidrógeno, metal alcalino o un grupo amonio, como es descrito en la patente norteamericana No. 5,059,699 de Kingston y colaboradores (incorporada en la presente por referencia) . Los taxanos que tienen sustituyentes alternativos en C9, se pueden preparar al reducir en forma selectiva el sustituyente ceto en C9 para producir el derivado de ß-hidroxi en C9 , correspondiente. El agente reductor es en forma preferente un borohidruro y, en forma más preferente, tetrabutilamonio-borohidruro (BuiNBH,) o triacetoxiborohidruro . Como se ilustra en el Esquema de Reacción 1, la reacción de la baccatina III con Bu.NBH, en cloruro de metileno, produce 9-desoxo-9(J-hidroxibaccatina III 5. Después de que se protege el grupo hidroxi en C7 con el grupo protector trietilsililo , por ejemplo, una cadena lateral adecuada se puede unir al derivado de 7-prote-gido-9/5-hidroxi 6, como se describe en otra parte en la presente. La eliminación de los grupos protectores restantes, así produce 9-(3 -hidroxi-desoxo-taxol u otro 9/3-hi-droxitaxano tetracíclico que tiene una cadena lateral en C13.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 En forma alternativa, el grupo hidroxi en C13 del derivado de 7-protegido-9¡3-hidroxi 6 se puede proteger con trimetilsililo u otro grupo protector, que se puede eliminar en forma selectiva con relación al grupo protector para hidroxi en C7, como se ilustra en el Esquema de Reacción 2, para facilitar la manipulación selectiva, adicional, de los diversos sustituyentes del taxano. Por ejemplo, la reacción del derivado de 7 , 13-protegido-93 -hidroxi 7 con KH, causa que el grupo acetato migre de CIO a C9 y el grupo hidroxi migre de C9 a CIO, para producir de esta manera el derivado de 10-desacetilo 8. La protección del grupo hidroxi en CIO del derivado 10-desacetil 8 con trietilsililo , produce el derivado 9. La eliminación selectiva del grupo protector para hidroxi en C13, del derivado 9, produce el derivado 10, al cual se puede unir una cadena lateral, adecuada, como se describió anteriormente.

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 8 HF piridina 10 Como se muestra en el Esquema de Reacción 3, el derivado de 10-oxo 11 se puede proporcionar mediante la oxidación del derivado de 10-desacetil 9. Después, el grupo protector para hidroxi en C13, se puede eliminar en forma selectiva, seguido por la unión de una cadena lateral como se describió anteriormente, para producir el 9-acetoxi-10-oxo-taxol u otros 9-acetoxi-10-oxotaxa-nos tetracíclicos , que tienen una cadena lateral en C13. En forma alternativa, el grupo acetato en C9, se puede eliminar en forma selectiva mediante la reducción del derivado de 10-oxo 11, con un agente reductor tal como diyoduro de samario, para producir el derivado de 9-desoxo-10-oxo 12, a partir del cual se puede eliminar en forma selectiva el grupo protector para hidroxi en C13, seguido por la unión de una cadena lateral como se describió anteriormente para producir el 9-desoxo-10-oxo-taxol u otros 9-desoxo-10-oxotaxanos tetracíclicos, que tienen una cadena lateral en C13.

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 ESQUEMA DE REACCIÓN 3 (continuación) 1 2 El Esquema de Reacción 4 ilustra una reacción en la cual 10-DAB se reduce para producir el pentaol 13. Los grupos hidroxilo en C7 y en CIO del tetraol 13, luego se pueden proteger en forma selectiva con el trietilsililo u otro grupo protector para producir el triol 14, al cual se puede unir una cadena lateral en C13, como se describió anteriormente o, en forma alternativa, después de la modificación adicional de los sustituyentes tetracíclicos .

ESQUEMA DE REACCIÓN 4 ESQUEMA DE REACCIÓN 4 (continuación) 14 Los taxanos que tienen sustituyentes aciloxi en C9 y/o en CIO, diferentes del acetato, se pueden preparar usando la 10-DAB como un material inicial, como se ilustra en el Esquema de Reacción 5. La reacción de la 10-DBA con el cloruro de trietilsililo en piridina, produce la 10-DAB 7-protegida 15. El sustituyente hidroxi en CIO de la 10-DBA 7-protegida 15, luego se puede acilar fácilmente con cualquier agente de acilación normal, para producir el derivado 16, que tiene un nuevo sustituyente de aciloxi en CIO. La reducción selectiva del sustituyente ceto en C9 del derivado 16, produce el derivado de 9j9-hidroxi 17, al cual se pueden unir una cadena lateral en C13. En forma alternativa, los grupos CIO y C9 se pueden ocasionar que migren como se expone en el Esquema de Reacción 2, anteriormente.

ESQUEMA DE REACC I ÓN 5 Se pueden preparar taxanos que tienen esteres alternativos en C2 y/o en C4, usando la baccatina III y la 10-DAB como materiales iniciales. Los esteres en C2 y/o en C4 de la baccatina III y en 10-DAB, se pueden reducir en forma selectiva al(los) alcohol(es) correspon-diente(s), usando agentes reductores f.les como LAH o Red-Al, y los esteres nuevos, después se pueden sustituir usando los agentes de acilación normales tales como anhídridos y cloruros de ácido en combinación con una amina tal como piridina, trietilamina, DMAP o diiso-propiletilamina . En forma alternativa, los alcoholes en C2 y/o en C4 se pueden convertir a nuevos steres en C2 y/o en C4, a través de la formación del alcóxido correspondiente, mediante el tratamiento del alcohol con una base adecuada tal como LDA, seguido por un agente de acilación tal como un cloruro de ácido. Los análogos de baccatina III y 10-DAB que tienen diferentes sustituyentes en C2 y/o en C4, se pueden preparar como se expone en los Esquemas de Reacción 6-10. Para simplificar la descripción, la 10-DAB se usa como el material inicial. Sin embargo, se debe entender que los derivados o análogos de baccatina III se pueden producir usando la misma serie de reacciones (excepto por la protección del grupo hidroxi en CIO) al reemplazar simplemente la 10-DAB con baccatina III como el material inicial. Los derivados de la baccatina III y los análogos de 10-DAB, que tienen diferentes sustituyentes en C9 y al menos otra posición, por ejemplo Cl, C2, C4, C7, CIO y C13, luego se pueden preparar, 1 llevar a cabo cualquiera de las otras reacciones descritas en la presente, y algunas otras que están dentro del nivel del experto en la técnica.

En el Esquema de Reacción 6, la 10-DAB 3 protegida se convierte al triol 18 con aluminio hidruro de litio. El triol 18 luego se convierte al éster en C4 correspondiente, usando C1~C0 en piridina, seguido por un agente nucleofílico (por ejemplo, reactivos de Grignard o reactivos de alquillitio) .

Esquema 6 La desprotonación del triol 18 con LDA, seguido por la introducción de un cloruro de ácido, en forma selectiva, da el éster en C4. Por ejemplo, cuando se usó cloruro de acetilo, el triol 18 se convirtió al 1,2-diol 4 como se expone en el Esquema de Reacción 7. El triol 18 luego se puede convertir fácilmente al 1 , 2-car bonato 19. La acetilación del carbonato 19 bajo condiciones normales vigorosas, proporciona el carbonato 21 como es descrito en el Esquema de Reacción 8; la adición de alquillitio o reactivos de Grignard al carbonato 19, proporciona el éster en C2, que tiene un grupo hidroxilo en C4, como se expone en el Esquema de Reacción 6.

Esquema 7 Es q ue.ua 8 Como se expone en el Esquema de Reacción 9, otros sustituyentes en C4, se pueden proporcionar al hacer reaccionar el carbonato 19 con un cloruro de ácido y una amina terciaria, para producir el carbonato 22 que luego se hace reaccionar con alquillitios o reactivos de Grignard para proporcionar los derivados 10-DAB, que tienen nuevos sustituyentes en C2.

Es q uema 9 2 3 2 2 En forma alternativa, la baccatina III se puede usar como un material inicial y se puede hacer reaccionar como se muestra en el Esquema de Reacción 10. Después de que es protegida en C7 y en C13, la baccatina III se reduce con LAH para producir 1 , 2 , 4 , 10-tetraol 24. El tetraol 24 se convierte al carbonato 25, usando C12C0 y piridina, y el carbonato 25 se acila en CIO con un cloruro de ácido y piridina para producir el carbonato 26 (como se muestra) o con anhídrido acético y piridina (no mostrado). La acetilación del carbonato 26 bajo condiciones normales vigorosas, proporciona el carbonato 27, que luego se hace reaccionar con alquil-litios para proporcionar los derivados de la baccatina III que tienen nuevos sustituyentes en C2 y en CIO.

Esquema 10 Esquema 10 (continuación) Los derivados de 10-desacetoxi de la baccatina III y los derivados de 10-desoxi de 10-DAB, se pueden preparar al hacer reaccionar la baccatina III o la 10-DAB (o sus derivados) con diyoduro de samario. La reacción entre el taxano tetracíclico que tiene un grupo saliente en CIO y diyoduro de samario, se puede llevar a cabo a 0°C en un solvente tal como tetrahidrofurano. En forma ventajosa, el diyoduro de samario extrae en forma selectiva el grupo saliente en CIO; las cadenas laterales - Al ¬ en C13 y otros sustituyentes en los nücleos tetracícli-cos, permanecen sin alterar. Después, el sustituyente ceto en C9 se puede reducir para proporcionar los derivados de 9-desoxo-9¿3-hidroxi-10-desacetiloxi o 10-desoxi correspondientes, como se describe de otra manera en la presente. Los taxanos sustituidos con dihidro en C7 y otros taxanos sustituidos en C7, se pueden preparar como se expone en los Esquemas de Reacción 11, 12 y 12a.

ESQUEMA DE REACCIÓN 11 pBujSnH AIBN Ccat3 tolueno (reflujo) ESQUEMA DE REACCIÓN 12 ESQUEMA DE REACCIÓN 12a Como se muestra en el Esquema de Reacción 12, la Baccatina III se puede convertir en la 7-fluoro-baccatina III mediante el tratamiento' con FAR a temperatura ambiente en solución de THF. Otros derivados de baccatina con un grupo hidroxilo en C7 libre, se comportan en forma similar. En forma alternativa, la 7-cloro-baccatina III se puede preparar mediante el tratamiento de la baccatina III con cloruro de raetanosulfonilo y trietilamina en solución de cloruro de metileno que contiene un exceso de clorhidrato de trietilamina. Los taxanos que tienen sustituyentes aciloxi en C7, se pueden preparar como se expone en el Esquema de reacción 12a, el derivado de 7 , 13-protegido-10-oxo 11, se convierte a su alcóxido en C13 correspondiente, al eliminar en forma selectiva el grupo protector en C13 y al reemplazarlo con un metal tal como litio. El alcóxido luego se hace reaccionar con una (5-lactama u otro precursor de cadena lateral. La hidrólisis subsecuente del grupo protector en C7, causa una migración del sustituyente hidroxi en C7 a CIO, la migración del sustituyente oxo en CIO a C9, y la migración del sustituyente aciloxi en C9 a C7. Naturalmente, una amplia variedad de taxanos tricíclicos están ocurriendo, y a través de manipulaciones análogas a aquellas descritas en la presente, una cadena lateral apropiada se puede unir al oxígeno en C13 de estas sustancias. En forma alternativa, como se muestra en el Esquema de reacción 13, la 7-C—trietilsilil-baccatina m se puede convertir a un taxano tricíclico, a través de la acción del tetrafluaroborato de tójnet±Loxonio en solución de cloruro de metileno. El producto diol luego reacciona con el tetraacetato de plomo para proporcionar la cetona en C4 correspondiente.

ESQUEMA DE REACCI ÓN 1 3 PbC OAc 34 Recientemente, se ha descubierto un taxano hidroxilado (14-hidroxi-10-desacetilbaccatina III) , en un extracto de agujas de Tej o (C&EN, p 36-37, 12 de Abril de 1993) . Los derivados de este taxano hidroxilado que tienen los diversos grupos funcionales en C2, C4, etc. , descritos anteriormente, también se pueden preparar mediante el uso de este taxano hidroxilado. Además, el grupo hidroxi en C14 junto con el grupo hidroxi en Cl de la 10-DAB, se puede convertir a 1 , 2-carbonato como es descrito en C&EN o se puede convertir a una variedad de esteres u otros grupos funcionales, como se describe de otra manera en la presente, con respecto a los sustituyentes C2, 04, C9 y CIO. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar más completamente la invención.

EJEMPLO 1 (67-3) Preparación del 10-desacetil-9-desoxo-9/e?-hidroxi-N-des-benzoil-N-(t-butoxicarbonil)-taxol.

Se adicionaron gota a gota a una solución de 7 , 10-(bis)trietilsilil-10-desacetil-9-desoxo-9/C7 -hi-droxi-baccatina III (95 mg , 0.123 mmoles), en 1 mL de THF a -45°C, 0.250 mL de una solución 0.98M de (TMS)2~ NLi en THF. Después de 1 hora a -45°C, se adicionó gota a gota una solución de cis-l-( t-butoxicarbonil )-3-trietilsililoxi-4-fenilazetidin-2-ona (137 mg, 0.37 mmoles) en 1 L de THF, a la mezcla. La solución se calentó gradualmente a 0°C, durante 6 horas antes de que se adicionara 1 mL de solución acuosa. La mezcla se dividió entre NaHCO- acuoso, saturado y acetato de etilo. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea, para dar 127 mg de (2'R,3'S)-2' ,7 , 10-(tris)trietilsilil-10-desacetil-9-desoxo-93 -hi-droxi-N-desbenzoil-N-( t-butoxicarbonil) taxol y 8 mg del isómero (2'S,3'R). Se adicionaron a una solución de 90 mg del compuesto mayor obtenido de la reacción anterior, en 1.5 mL de acetonitrilo y 2 mL de piridina a 0°C, 0.8 mL de HF acuoso al 48 %. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas, luego a 25°C durante 24 horas, y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso, saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo, dio 71 mg del material, que se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea, para dar 58 mg (92 %) de 10-desacetil-9-desoxo-93 -hidroxi-N-des-benzoil-N-(t-butoxicarbonil )-taxol , el cual se recrista-lizó con acetato de etilo/éter/hexano . p.f . 160-161 •C ; [Ct]25Mi -18 .75 • ( c 0 . 08 , CHC1,) .

RMN-1^ (CD.OD, 500 MHz) d 8.10 (d, J = 7 .0 Hz , 2H, orto benzoato ) , 7 .61 (m, 1H, para benzoato) , 7 .50 (m, 2H, meta benzoato ) , 7 .41 (d, J = 8 .0 Ht, 2H, orto fenilo ) , 7 .36 (m, 2H, meta fenilo) , 7 .28 (m, 1H, Para fenilo . _6 .18 (ni, 1H, H13 ) , 6 .18 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H2ß) , 5.18 (s amplio, 1H, H3'); 5.10 (d, J« 5.5 Hz, 1H, H10), 4.99 (d, J = 8.2 HZ, 1H, H5), 4.91 <d, J = 9.3 Hz, 1H, NH) , 4.59 (s amplio, 1H, H2'), 4.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H9), 4.22(d, J - 8.0 Hz, 1H, H20a) , 4.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H20ß), 3.86 (dd, J = 9.5, 7.5 Hz, 1H, H7), 3.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H3), 2.48 (m, 1H, Hßa), 2.29 (m, 1H, H14a) , 2.28 (s, 3H, 4AC), 2.19 (m , 1H, Hl4ß) , 1.85 (ddd, J = 15.1, 9.6, 1.4 Hz, 1H, H6ß) , 1.79 (3, 3H, Mel6) , 1.78 {s, 3H, Mel?) , 1.61 (s, 3H, Mel9H) , 1.42 (s, 9H, t-Bu) , EJEMPLO 2 i (70-2) Preparación del 3 '-desf enil-3' -( 2-tienil )-N-desbenzoil-N- ( t-butoxicarboni l)-9-desoxo-9(3 -hidroxi -10-desacet i 1-taxol . Se adicionaron gota a gota a una solución de 7, 10-(bis)-0-trietilsilil-9-desoxo-9/J-hidroxi-10-desa-cetil-baccatina (III) (70.0 mg , 0.09 mmoles) en 1.0 mL de THF a -45°C, 0.10 mL de una solución de 0.98 M de LiN(SiMe3) en hexano. Después de 0.5 horas a -45°C, se adicionó gota a gota una solución de cis-1-t-butoxi-carbonil-3-trietilsililoxi-4-(2-tienil)azetidin-2-ona (103.8 mg 0.27 mmoles) en 1.0 mL de THF, a la mezcla. La solución se calentó a 0°C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora, antes de que se adicionara 1 mL de una solución al 10 % de AcOH en THF. La mezcla se dividió entre NaHCO acuoso, saturado y acetato de etilo/hexano , 60/40. La evaporación de la capa orgánica, dio el residuo que se purificó mediante la filtración a través de gel de sílice, para dar 97.4 mg de una mezcla que contiene (2 ' R , 3 ' S )-2 ' , 7 , 10-( tris)-0-trietilsilil-3 ' -desfenil-3'-(2-tienil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-9-desoxo-9^3 -hidroxi-10-desacetil-taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R). Se adicionaron a una solución de 97.4 mg (0.084 mmoles) de la mezcla obtenida de la reacción anterior en 13.5 mL de acetonitrilo y 0.57 mL de piridina a 0°C, 1.92 L de HF acuoso al 48 %. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 69.4 mg de un material que se purificó mediante la cromatografía con _.— *-~ — evaporación instantánea, para dar 63.1 mg (89 %) de 3'-desfenil-3'-(2-tienil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbo-nilí-g-deso o-g^ -hidroxi-10-desacetil taxol, el cual se recristalizó con metanol/agua . p.f 146-148«C; [a]25Na-54.2* (c 0.0026, CHC1.) .

RMN-1H (MßOH, 300 MHz) d 8.11(d, J=7.1 Hz, 2H, orto benzoato ) , 7.61(m, 1H, para benzoato) , 7.48 (m, 2H, meta benzoato ) , 7.25 (dd, J=5.4, 1.2 Hz, 1H, tienilo), 7.14(d, J=3.3 Hz, 1H, tienilo), 7.03 (dd, J=5.4, 3.9 Hz, 1H, tienilo ), 6.18{m, 1H, H13), 6.18(4/ J»5.5 Hz, 1H, H2) , 5.23 (s amplio, 1H, H3'), 5.07 (d, J=5.5 Hz, 1H, H10), 4.97 (d, J=8.1 Hz, 1H, H5), 4.84 (d, J=9.3 hz, 1H, NH), 4.52 (s amplio, 1H, H2'), 4.50(d, J=5.5 Hz, 1H, H9), 4.23(d, J-8.1. 1H, H20a) , 4.16(d, J-8.1 Hz, 1H, H20ß) , 3.92(dd, J=9.4, 7.5 HZ, 1H, H7), 3.13(d, J«5.5 Hz, H3), 2.47(m, 1H, H6a) , 2.26(tn, 1H, H14?) , 2.27 (s, 3H, 4Ac) , 2.16(m, 1H, Hl4ß), 1.84(ddd, J-15.1, 9.4, 1.2 Hz, H6ß) , 1.79(s, 3H, Mel6) , 1.76(9, 3H, Mßl8), 1.62(S, 3H, Mßl9) 1.39(3, 9H, 3Me t-butoxi ), 1.27(8, 3H, Mel7) .

EJEMPLO 3 (70-3) Preparación del 3 ' -desfenil-3 ' -( 2-furil)-N-desbenzoil- N-(t-butoxicarbonil)-9-desoxo-9 -hidroxi-10-desacetil-taxol .

Se adicionaron gota a gota a una solución de 7 ,10-(bis)-0-trietilsilil-9-desoxo-9S -hidroxi-10-desacetil-baccatina (III) (70.0 m , 0.09 mmoles) en 1.0 mL de THF a -45°C, 0.10 mL de una solución 0.98 M de LiN(SiMe^)2 en hexano. Después de 0.5 horas a -45°C, se adicionó gota a gota una solución de cis-1-t-butoxi-carbonil-3-trietilsililoxi-4-(2-furil)azetidin-2-ona (99.5 mg, 0.27 mmoles) en 1.0 mL de THF, a la mezcla. La solución se calentó a 0°C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora, antes de que se adicionara 1 mL de una solución al 10 % de AcOH en THF. La mezcla se dividió entre NaHC0~ acuoso, saturado y acetato de etilo/ hexano 60/40. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante la filtración a través de gel de sílice, para dar 94.3 mg de una mezcla que contiene (2'R,3'S) -2' , 7 , 10-( tris)-0-trietilsilil-3 ' -des-fenil-3'-(2-furil )-N-desbenzoil-N-( t-butoxicarbonil)-9-desoxo-9/í? -hidroxi-10-desacetil-taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R). Se adicionaron a una solución de 94.3 mg (0.082 mmoles) de la mezcla obtenida de la reacción anterior en 13.5 mL de acetonitrilo y 0.57 mL de piridina a 0°C, 1.92 mL de THF acuoso al 48 %. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas, luego a 25°C durante 13 horas, y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 72.3 mg de material, que se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea, para dar 59.1 mg (89 %) de 3'-desfenil-3 ' -(2-furil)-N-desbenzoil-N-( t-butoxicarbonil)-9-desoxo-9/*-hidroxi-10-desacetil-taxol , el cual se recristalizó con metanol/agua .

P.f.144-146-C; [a]25Na-54.0» (c 0.0028, CHC1.) .

RMN- H (MßOH, 300 MHz) 6 8.10 (d, J=7.1 Hz, 2H, orto benzoato ), 7.60( , 1H, para benzoato ), 7.51(m, 2H, meta benzoato), 7.40(m, 1H, furilo) , ß.37(m, 1H, furilo), 6.34( , 1H, furilo), 6.17( , 1H, H13), 6.16(d, J=5.4 Hz, 1H, H2), 5.24(s amplio, 1H, H3'), 5.11 (d, J=5.5 Hz, 1H, H10), 4.86(d, J=8.1 Hz, 1H, H5), 4.83(d, J»9.3 hz, 1H, NH) , 4.50(d, J-5.5 Hz, 1H, H9), 4.45(s amplio, 1H, H2'), 4.21 (d, J=8.1, 1H, H20O), 4.l3(d, J«8.1 Hz, 1H, H20ß) , 3.92(dd, J.9.4, 7.5 Hz, 1H, H7), 3.11(d, J-5.5 Hz, H3), 2.46(m, 1H, H6a), 2.24(m, 1H, Hl4?) , 2.21(s, 3H, 4Ac) , 2.15( , 1H, H14ß), 1.79(ddd, J=15.1, 9.4, 1.2 Hz, H6ß) , 1.77(s, 3H, M«16), 1.73(9, 3H, Mßl8), 1.61(3, 3H, Mel9), 1.37(s, 9H, 3Mß t-butoxi ) , 1.26(9, 3H, M«17) .

EJEMPLO 4 (70-4) Preparación del 3 ' -desfenil-3 ' ~( isobutenil )-N-desbenzoil-N-( t-butoxicarbonil )-9-desoxo - 9 f3 - hidroxi-10-desacetil-taxol .

Se adicionaron gota a gota a una solución de 7 , 10-(bis)-0-tristilsilil-9-desoxo-93-hidroxi-10-desacetil-baccatina (III) (70.0 mg , 0.09 mmoles) en 1.0 mL de THF a -45°C, 0.10 mL de una solución 0.98 M de LiN(SiMe~)2 en hexano. Después de 0.5 horas a -45°C, se adicionó gota a gota una solución de cis-l-(t-butoxi-carbonil)-3-( 2-meto iisopropiloxi )-4-( isobutenil )-azetidin-2-ona (84.5 mg , 0.27 mmoles) en 1.0 mL de THF, a la mezcla. La solución se calentó a 0°C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora, antes de que se adicionara 1 mL de una solución al 10 % de AcOH de THF. La mezcla se dividió eittre NaHCO- acuoso saturado y acetato de etilo/hexano , 60/40. La evaporación de la capa orgánica di un residuo, que se purificó mediante la filtración a través de gel de sílice, para dar 88.3 mg de una mezcla que contiene (2 ' R, 3 ' S)-2 ' , 7 , 10-( tris )-0-trietilsili1-3 '-desfenil-3'-( isobutenil )-N-desbenzoil-N-( t-butoxicarbonil )-9-desoxo-9^-hidro i-10-desacetil-taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R). Se adicionaron a una solución de 88.3 mg (0.080 mmoles) de la mezcla obtenida de la reacción anterior, en 13.5 mL de acetonitrilo y 0.55 mL de piridina a 0°C, 1.90 mL de HF acuoso al 48 %. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas, luego a 25°C durante 13 horas, y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo, dio 67.2 mg de material que se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea, para dar 52.7 mg (82 %) de 3 ' -desfenil-3 '-( isobutenil )-N-desbenzoil-N-( -butoxicarboni1 )-9-desoxo-9(3-hidroxi-10-desacetil-taxol , el cual se recristalizó con metanol/agua. p.f.138-140«C; [a.^h-55.2» (c 0.0026, CHC1.) .

RMN-1H (MeOH, 300 MHz) d 8.11 (d, J=7.1 Hz, 2H, orto benzoato ) , 7.61 ( , 1H, para benzoato) , 7.48(m, 2H, meta benzoato), 6.13( , 1H, H13), 6.12(m, 1H, H2), 5.21 (s amplio, 1H, H3'), 5.02(d, J-5.3 Hz, 1H, H10) , 4.93(d, J*8.1 Hz, 1H, H5), 4.85(d, J-9.1 hz, 1H, NH)., 4.84(d, J=8.5 Hz, 1H, MßjC-CH.-), 4.50(s amplio, 1H, H2'), 4.50 (d, J=5 Hz, 1H, H9 ) , 4.22(d, J-ß.l, 1H, H20Ct) , 4.18(d, J.8.1 Hz, 1H, H20ß) , 3.89(dd, J=9.4, 7.5 Hz, 1H, H7), 3.12(d, J.5.5 Hz, H3), 2.45(m, iH, H6a) , 2.31(m, 1H, H14?) , 2.29(9, 3H, 4AO , 2.18(m, 1H, H14ß), 1.85(ddd, J=15.1, 9.4, 1.2 Hz, H6ß) , 1.81(9, 3H, M«16), 1.76(3, 3H, Mßl8) , 1.72(9, 6H, 2Me de isobutenilo >, 1.61{s, 3H, Mßl9) , 1.39(9, 9H, 3Me t-butoxi), 1.26(9, 3H, M«17) .

EJEMPLO 5 (74-3) Preparación del N-desbenzoil-N-( t-butoxicarbonil )-9-desoxo-10-desacetil-10-ceto-taxol.

Se adicionaron gota a gota a una solución de 7-0-trietilsilil-9-desoxo-10-desacetil-10-ceto baccatina (III) (30.0 mg, 0.047 mmoles) en 0.5 mL de THF a -45°C, 0.05 mL de una solución 0.98 M de LiN(SiMe,»)2 en hexano. Después de 0.5 horas a -45°C, se adicionó gota a gota una solución de cis-1-t-butoxicarbonil-3-trietil-sililoxi-4-fenilazetidin-2-ona (53.1 mg , 0.14 mmoles) en 0.5 L de THF, a la mezcla. La solución se calentó a 0°C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora, antes que se adicionara 1 mL de una solución al 10 % de AcOH en THF. La mezcla se dividió entre NaHC03 acuoso saturado y acetato de etilo/hexano , 60/40. La evaporación de la capa orgánica, dio un residuo que se purificó mediante la filtración a través de gel de sílice, para dar 43.7 mg de una mezcla que contiene (2'R,3'S)-2I ,7-(bis)-0-trietilsilil-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-9-desoxo-10-desacetoxi-10-ceto taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3'R). Se adicionaron a una solución de 43.7 mg (0.042 mmoles) de la mezcla obtenida de la reacción anterior en 4.0 mL de acetonitrilo y 0.20 mL de piridina a 0°C 0.50 mL de HF acuoso al 48 %. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas, luego a 25°C durante 13 horas, y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo, dio 33.2 mg de material que se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea, para dar 24.1 mg (73 %) de N-desbenzoil-N-(t-butoxicar-bonil)-9-desoxo-10-desacetoxi- 10-ceto taxol, la cual se recristalizó con metanol/agua. p.f.162-165«C; (c 0.0025, CHCl.) .

RMN^H (CDC1,, 300 MHz) d 8 .11 (d, J«7 .1 Hz , 2H, orto benzoato.) , 7.63 (m, 1H, para benzoato) , 7 .50 (m, 2H, meta benzoato) , 7 .40-7 .29 (m, 5H, benzoato, fenilo) , 6 .11 ( td, J.7 .8 , 1 .0 Hz, 1H, H13 ) , 5.94 (d, J=6.4 Hz, 1H, H2) , 5 .52 (d, J=9 .8 Hz, 1H, H3 ' ) , 5.27 (d, J-9.3 Hz , 1H, NH) , 4.93(dd, J=8.8 Hz, 1H, H5), 4.64(s amplio, 1H, H2'), 4.32 (d, J-8.3 Hz, 1H, H20CC) , 4.18(d, J-8.3 Hz, 1H, H20ß) , 3.88 (s amplio, 1H,2'0H), 3.7l(m, 1H, H7), 3.11(d, J=5.1 Hz, 1H, H3 ) , 3.10(d, J-15.7 Hz, H9a), 2.88(d, J-16.1, 1H, H9ß), 2.54(m, 1H, H6a), 2.44(m, 1H, Hl4ß) , 2.29(3, 3H, 4Ac) , 2.26 (m, 1H, H14a) , 2.02(s amplio, 1H, 7 OH), 1.88 (5, 1H, 1 OH), 1.80 (m, 1H, H6ß), 1.65( s, 3H, Mel8) , 1.55(9, 3H, Mßl6) , 1.46(s, 3H, Mßl9), 1.35(3, 9H, 3Mß t-butoxi ) , 1.29(s, 3H, EJEMPLO 6 (74-4) Preparación del 3 '-desf enil-3 ' -(isobutenil )-N-desbenzoil- N-(t-butoxicarbonil)-9-desoxo-10-desacetoxi-10-ceto taxol .

Se adicionaron gota a gota a una solución de 7-0-trietilsilil-9-desoxo-10-desacetoxi-10-ceto baccatina (III) (30.0 mg , 0.047 mmoles) en 0.5 mL de THF a -45°C, 0.05 mL de una solución 0.98 M de LiN(SiMe3)2 en hexano. Después de 0.5 horas a -45°C, se adicionó gota a gota una solución de cis-1-t-butoxicar-bonil-3-( 2-metoxi-isopropiloxi)-4-( isobutenil)-azetidin-2-ona (<+4.1 mg , 0.141 mmoles) en 0.5 mL de THF, a la mezcla. La solución se calentó a 0°C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora, antes de que se adi- ionara 1 mL de una solución al 10 % de AcOH en THF. La mezcla se dividió entre NaHCO.» acuoso saturado y acetato de etilo/hexano 60/40. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante la filtración a través de gel de sílice, para dar 40.8 mg de una mezcla que contiene ( 2 ' R, 3 ' S)-2 ' -0-(2-metoxi-isopropil)-7-0-trietilsilil-3 ' -desfenil-3'-( isobutenil )-N-desbenzoil-N-( t-butoxicarbonil)-9-desoxo-10-desacetil-10-ceto taxol y una pequeña cantidad del isómero (2»S,3'R). Se adicionaron a una solución de 40.8 mg (0.043 mmoles) de la mezcla obtenida de la reacción anterior, en 4 mL de acetonitrilo y 0.2 mL de piridina a 0°C, 0.5 mL de HF acuoso al 48 %. La mezcla se agitó a 0°C duante 3 horas, y luego a 25°C durante 13 horas y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo, dio 34.4 mg de material, que se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea, para dar 23.0 mg (70 %) de 3 ' -desfenil-3 ' -(isobutenil )-N-desbenzoil-N-( t-butoxicarbonil )-9-desoxo-10-desacetoxi-10-ceto taxol, el cual se recristalizó con metanol/agua. p.f.149-153O; [al^a-dß.S» (c 0.0025, CHC1 .

RMN^H (CDC1,, 300 MHz) d 8.12 (d, J-7.2 Hz, 2H, orto benzoato) , 7.64(m, 1H, para benzoato ) , 7.51(m, 2H, meta benzoato) , 6.12(t, J-7.5 HZ, 1H, H1 ) , 5.95(d, J-6.2 Hz, 1H, H2), 5.30(d, J-8.9 Hz, 1H, NK) , 4.94(d, J=8.2 Hz, 1H, H5), 4.88(d, J-8.9 Hz, 1H, , 4.79(td, J-8.9, 2.4 HZ, 1H, H3'), 4.34(d, J-8.2 Hz, 1H, H20?) , 4.27(dd, J-5.5, 2.7 Hz, 1H, H2 ' ) , 4.19(d, J=8.2 Hz, 1H, H20ß) , , 3.73 (m, 1H, H7), 3.67 (s amplio, 1H, 2'0H), 3.13 (d, J=5.1 Hz, 1H, H3), 3.12(d, J=15.7 Hz, 1H, H9a) , 2.90(d, J-15.7 Hz, 1H, H9ß), 2.55(m, 1H, H6?), 2.47(m, 1H, H14ß), 2.32(3, 3H, 4AC), 2.28(m, 1H, H14a) , 2.04(s amplio, 1H, 7 OH, 1.88 (s, 1H, 1 OH), 1.82(m, 1H, H6ß), 1.79(3, 3H, ,M«18) , 1.76(8, 6H, 2M« de isobutenilo ), 1.57(s, 3H, M*16) , 1.47 (3, 3H, M«19), 1.40(3, 9H, 3M* t-butoxi ) 1.30(3, 3H, Mel7) .(75-1) EJEMPLO 7 ( 75- 1 ) Preparación del 3 '-desfenil-3 ' -(2-tienil)-N-desbenzoil- N-(t-butoxicarbonil)-9-desoxo-10-desacetoxi-10-ceto taxol .

Se adicionaron gota a gota a una solución de 7-0-trietilsilil-9-desoxo-10-desacetoxi-10-ceto baccatina (III) (25.0 mg, 0.039 mmoles) en 0.5 mL de THF a -45°C, 0.05 mL de una solución 0.98 M de LiN(SiMe3)2 en hexano. Después de 0.5 horas a -45°C, se adicionó gota a gota una solución de cis-l-t-butoxicarbonil-3-trietil-sililoxi-4-( tienil)azetidina-2-ona (45.0 mg 0.117 mmoles) en 0.5 mL de THF, a la mezcla. La solución se calentó a 0°C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora, antes de que se adicionara 1 mL de una solución al 10 % de AcOH en THF. La mezcla se dividió entre NaHC03 acuoso saturado y acetato de etilo/hexano , 60/40. La evaporación de la capa orgánica dio un residuo que se purificó mediante la filtración a través de gel de sílice, para dar 36.2 mg de una mezcla que contiene (2'R,3'S)-2' , 7-(bis)-0-trietil-silil-3,-desfenil-3,-(2-tienil)-N-desbenzoil-N-(t-butoxicarbonil)-9-desoxo-10-desacetoxi-10-ceto taxol y una pequeña cantidad del isómero (2'S,3*R). Se adicionaron a una solución de 36.2 mg (0.035 mmoles) de la mezcla obtenida de la reacción anterior en 3.0 mL de acetonitrilo y 0.15 mL de piridina a 0°C, 0.45 mL de HF acuoso al 48 %. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas, luego a 25°C durante 13 horas, y se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La evaporación de la solución de acetato de etilo dio 29.4 mg de material, que se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea, para dar 24.3 mg (87 %) de 3 ' -desfenil-3 ' -(2-tienil) -N- desben-zoil-N-(t-butoxicarbonil)-9-desoxo-10-desacetoxi-10-ceto taxol, el cual se recristalizó con metanol/agua. p.f..l63-169'C; [afta-54.2' (c 0.0023, CHC1,) .

RMN-1H C^Cl,, 300 MHz) 6 8.12 (d, J=7.3 Hz, 2H, orto benzoato ), 7.64(p?, 1H, para benzoato), 7.51( , 2H, meta benzoato), 7.26(m, 1H, tienilo), 7.10(d, J-3.4 Hz, 1H, tienilo ), 6.99(dd, J-5.1, 3.4 Hz, 1H, tienilo), 6.12(td, J-6.1, 1.0 Hz, 1H, H13), 5.95(d, J-5.9 Hz, 1H, H2), 5.50(d, J=4.4 Hz, 1H, NH) , 5.42(d, J=9.8 Hz, 1H, H3 ' ) , 4.94(d, J=8.3 Hz, 1H, H5) , 4.64(dd, J-4.2, 2.0 Hz, 1H, 2'), 4.33(d, J-7.8 Hz, 1H, H20a) , 4.18(d, J-7.8 Hz, 1H, H20ß), 3.90 (s amplio, 1H, 2'0H) , 3.73 (m, 1H, H7), 3.11(d, J.15.8 Hz, H9a), 3.09(d, J-5.1 Hz, 1H, H3), 2.90(d, J-15.6 Hz, 1H, H9ß), 2.54(m, 1H, H6?) , 2.45<m, 1H, H14ß) , 2.31(3, 3H, 4AC), 2.28(m, 1H, Hl4a)„ 2.01 (s amplio, 1H, 7 OH), 1.88(3, 1H, 1 0H), 1.83(m, 1H, H6ß) , 1.69(S, 3H, Mel8), 1.56(9, 3H, Mel6) , 1.46(s, 3H, Mel9), 1.40(s, 9H, 3M« t-butoxi) , 1.29(9, 3H, Mel7) .

EJEMPLO 8 Se evaluaron los taxanos 67-3, 70-2, 70-3, 70-4, 75-1, 74-4, y 74-3 de los Ejemplos 1-7, en la actividad de citotoxicidad iji vitro , contra las células del carcinoma del colon humano, HCT-116. La citotoxicidad se estimó en las células del carcinoma del colon humano, HCT116, mediante el ensayo con XTT (hidróxido de 2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-5-[ ( fenil-amino)carbo-nil ]-2H-tetrazolio) (Scudieron y colaboradores, "Evaluation of a soluble tetrazolium/ formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines", Cáncer Res. 48:4827-4833, 1988). Las células se colocaron en placas micro-título de 96 pozos, a una proporción de 4000 células/ pozo, y 24 horas después se adicionaron los fármacos y se diluyeron en serie. Las células se incubaron a 37°C durante 72 horas, tiempo en el cual se adicionó el tinte de tetrazolio, XTT. Una enzima deshidrogenasa en las células vivas, reduce el XTT a una forma que absorbe luz a 450 nm, que se puede cuantificar en forma espectrofotométrica . Entre mayor es la absorbancia mayor es el número de células vivas. Los resultados se expresan como una CI-,0? que es la concentración de fármaco requerida para inhibir la proliferación celular (es decir la absorbancia a 450 nm) al 50 % de aquella de las células de control sin tratar. Todos los compuestos tienen una CI-^ menor que 0.1, indicando que todos son citotóxicamente activos.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere .

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES Un derivado de taxano que tiene la fórmula ' caracterizado porque: X, es ~0Xfi, -SX7, o -NXgXgj X2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo; X y X, independientemente son hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo; X5 es -C0X1Q, -C00X1Q, -C0SX10> -C0NXgX1() o -S02Xn; X, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, grupo protector para hidroxi, o un grupo funcional que incrementa la solubilidad en el agua, del derivado de taxano; X, es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o grupo protector para sulfhidrilo; Xo es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo sustituidos con heteroátomo; Xq es un grupo protector para amino; X,0 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo o alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo sustituidos con heteroátomo; X.. es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ~0X10 o -NXgX,,; X1 , es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo; R. es hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o junto con R., forma un carbonato; R2 es hidrógeno, hidroxi, -0C0R-. , o junto con R2a forma oxo; R2 es hidrógeno o junto con R2 forma un oxo; R, es hidrógeno, junto con R, forma un oxo, oxirano o metileno, o junto con R? y los átomos de carbono a los cuales están unidos, forma un anillo de oxetano ; R, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxi, -0C0R3(», o junto con R^ forma un oxo, oxirano o metileno; R5 es hidrógeno o junto con R? forma un oxo; R-. es hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, aciloxi, junto con R.. forma un oxo, o junto con R, y los átomos de carbono a los cuales están unidos forma un anillo de oxetano; R¿ es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido o junto con R6,a forma un oxo; Rft Ocl es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo arilo, o heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido o junto con Rfi forma un oxo; R7 es hidrógeno o junto con R-, forma un oxo, R7 / Cl es hidrógeno, halógeno, hidroxi protegido, -0R2fi, o junto con R-, forma un oxo; R„ es hidrógeno; RQya es hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o aciloxi; R.0 es hidrógeno o junto con R.,» forma un oxo , R10 es hidrógeno, -0C0R2g, hidroxi, o hidroxi protegido, o junto con R.,» forma un oxo; Rjt, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo; R,, es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, hidroxi, hidroxi protegido o junto con R^ forma un carbonato; R2g es hidrógeno, acilo, grupo protector para hidroxi o un grupo funcional que incrementa la solubilidad del derivado de taxano; y R2q, R3n y R-. son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo monociclico o heteroarilo monocíclico.
2. 2. El derivado de taxano de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X31 se selecciona del grupo que consiste de: y Z es alquilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, o trifluoro-metilo.
3. 3. El derivado de taxano de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Z es metilo o metoxi.
4. 4. El derivado de taxano de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Rga es hidrógeno.
5. El derivado de taxano de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R 9,»a es hidroxi
6. 6. El derivado de taxano de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R L(9a es acetoxi .
7. 7. El derivado de taxano de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R., y R., son hidrógenos, R.0 es hidrógeno, R.Q es hidroxi o acetoxi, RQ es hidrógeno o hidroxi, R-, es hidrógeno, R-7,a es hidroxi, R5c es hidrógeno, R5ca yJ R4. y ' los carbo-nos a los cuales están unidos, forman un anillo de oxetano, R4,a es acetoxi, R ¿ a es hidrógeno, R 2„ es benzoiloxi, R. es hidroxi, X. es -OH, X2 es hidrógeno, X» es fenilo, X, es hidrógeno, Xr es -C0X.,», Xlf. es fenilo o t-butoxi y el taxano tiene la configuración 2'R, 3'S.
8. 8. El derivado de taxano de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R.it. y R.14.a son hidrógenos, R.Q es hidrógeno, R.Q es hidroxi o acetoxi, Rga es hidrógeno, hidroxi o acetoxi, R es hidrógeno, R_ es hidroxi, R-. es hidrógeno, Rg y R, y los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo de oxetano, R, es acetoxi, R, es hidroxi, X, es -OH, X2 es hidrógeno, X,» es alquilo o alquenilo, X, es hidrógeno, X. es -COX. , X10 es fenilo, ter-, iso- o n-butoxi, etoxi, iso- o n-propoxi, ciclohexiloxi , aliloxi, cro-tiloxi, 1 , 3-dietoxi-2-propoxi , 2-metoxietoxi , amiloxi, neopentiloxi, FenCH20-, NFen2> -NHnPr, -NHFen, y NHEt.
9. 9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un derivado de taxano de conformidad con la reivindicación 1 y uno o más diluyentes o adyuvantes, farmacológicamente aceptables, inertes o fisiológicamente activos. En testimonio de lo cual firmo la presente en esta Ciudad de México, D.F., el 3 de marzo de 1994. Por: FLORIDA STATE ÜNIVERSITY Apoderado