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MXPA06015223A - Furanopirimidinas. - Google Patents

Furanopirimidinas.

Info

Publication number
MXPA06015223A
MXPA06015223A MXPA06015223A MXPA06015223A MXPA06015223A MX PA06015223 A MXPA06015223 A MX PA06015223A MX PA06015223 A MXPA06015223 A MX PA06015223A MX PA06015223 A MXPA06015223 A MX PA06015223A MX PA06015223 A MXPA06015223 A MX PA06015223A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
phenyl
pyrimidin
furo
Prior art date
Application number
MXPA06015223A
Other languages
English (en)
Inventor
John L Buchanan
Teresa L Marshall
Rajiv Sharma
Xiaotian Zhu
Frank Kayser
David C Mcgowan
Martin J Harrison
William H Buckner
Jinqian Liu
Simon A Burkitt
Erin F Dimauro
Christopher N Farthing
Alexander David Frenkel
Sarah E Lively
Joseph Stephen Shuttleworth
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of MXPA06015223A publication Critical patent/MXPA06015223A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de furanopirimidina que tienen la formula general CI) y estereoisomeros, tautameros, solvatos, sales y derivados farmaceuticamente aceptables, y prof armacos de los mismos. La invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de la formula (1), metodos para tratar diversas enfermedades y condiciones en un mamifero, incluyendo inflamacion, inhibicion de activacion de celula T, proliferacion, artritis, transplante de organos, dafio isquemico o por reperfusion, infarto al miocardio, apoplejia, esclerosis multiple, enfermedad inflamatoria de intestino, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis, tiroiditis de 1-lashimoto, sindrome de Sjogren, hipertiroidismo auto-inmune, enfermedad de Addison, enfermedades auto-inmunes, glomerulonefritis, enfermedades alergicas, asma, fiebre del heno, eczema, cancer, carcinoma de colon y timoma, que comprenden administrar al mamifero una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la formula CI). La invencion tambien se refiere a metodos para fabricar medicamentos, los cuales comprenden uno o mas compuestos de la formula (1).

Description

FURANOPIRIMIDINAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a compuestos de furanopirimidina, formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos, métodos de tratamiento utilizando los compuestos y métodos para preparar medicamentos que comprenden los compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las células T desempeñan un papel crucial en la regulación de las respuestas inmunes y son importantes para establecer inmunidad hacia patógenos. Además, las células T con frecuencia se activan durante enfermedades auto-inmunes inflamatorias, tales como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad de Sjogren, miastenia gravis, psoriasis, y lupus. La activación de célula T también es un componente importante del rechazo de transplante de órganos, reacciones alérgicas, y asma. Las células T son activadas por antígenos específicos a través de receptores de célula T (TCR por sus siglas en inglés) los cuales se expresan en la superficie celular. Esta activación dispara una serie de cascadas de señalización intracelular mediadas por enzimas expresadas dentro de la célula (Kane, LP et al. Current Opinión in Immunol. 200, 12, 242). Estas cascadas conducen a eventos de regulación de gen que dan como resultado la producción de citocinas, incluyendo interleucina-2 (IL-2) . IL-2 es una citocina crítica en la activación de célula T, que conduce a la proliferación y amplificación de respuestas inmunes específicas . Las enzimas cinasa han demostrado ser importantes en la transducción de señal intracelular. Una clase de enzimas cinasa implicadas en la transducción de señal es la familia Src de proteína tirosina cinasas (PTK por sus siglas en inglés), la cual incluye, por ejemplo: Lck, Fyn(B), Fyn(T), Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr y Blk (para revisión véase: Bolen, JB, y Brugge, JS Annu. Rev. Immunol 1997, 15, 371). Los estudios de disrupción de gen sugieren que la inhibición de algunos miembros de la familia Src de cinasas podría conducir potencialmente a un beneficio terapéutico. Los ratones Src(-/-) tienen anormalidades en el remodelado de tejido óseo u osteopetrosis (Soriano, P. Cell 1991, 64, 693), lo que sugiere que la inhibición de la cinasa src podría ser útil en enfermedades de resorción de tejido óseo, tal como osteoporosis. Los ratones a Lck(-/-) tienen defectos en la maduración y activación de célula T (Anderson, SJ et al. Adv. Immunol. 1994, 56, 151), lo que sugiere que la inhibición de la cinasa Lck podría ser útil en enfermedades de inflamación mediada por célula T. además, se han identificado pacientes humanos con mutaciones que afectan la actividad de cinasa Lck (Goldman, FD et al. J. Clin. Invest. 1998, 102, 421) . Estos pacientes padecen de un trastorno grave de inmuno-deficiencia combinado (SCID por sus siglas en inglés) . Las cinasas de la familia Src también son importante para etapas posteriores de señalización de otros receptores de células del sistema inmune. Fyn, al igual que Lck, está implicada en la señalización de TCR en células T (Appleby, MW et al. Cell 1992, 70, 751). Hck y Fgr están implicadas en la señalización del receptor Fc? que conduce a la activación de neutrófilo (Vicentini, L. et al. J. Immunol. 2002, 168, 6446). Lyn y Src también participan en la señalización del receptor Fc? que conduce a la liberación de histamina y otros mediadores alérgicos (Turner, H. y Kinet, J-P Nature 1999, 402, B24). Estos descubrimientos sugieren que los inhibidores de la cinasa de la familia Src podrían ser útiles para tratar enfermedades alérgicas y asma. También se ha descubierto que las cinasas Src están activadas en tumores incluyendo sarcoma, melanoma, cánceres de tejido mamario, y de colon lo que sugiere que los inhibidores de la cinasa Src podrían ser agentes anticáncer útiles (Abram, CL y Courtneidge, SA Exp. Cell Res. 2000, 254, 1). También se ha reportado que los inhibidores de cinasa Src son efectivos en un modelo animal de isquemia cerebral (R. Paul et al. Nature Medicine 2001, 7, 222), lo que sugiere que los inhibidores de cinasa Src pueden ser efectivos para limitar el daño al cerebro después de apoplejía. El cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos de Norteamérica (Boing, et al., CA Cáncer J. Clin., 43:7, 1993), y se caracteriza por crecimiento celular descontrolado, la cual da como resultado ya sea la invasión local de tejido normal o la diseminación sistémica (metástasis) del crecimiento anormal. El cáncer es causado por mutaciones heredadas o adquiridas en los genes de cáncer, los cuales tienen funciones celulares normales y los cuales inducen o de alguna otra manera contribuyen al cáncer una vez que mutan o se expresan a un nivel anormal. Algunos tumores bien estudiados portan varios genes diferentes mutados en forma independiente, incluyendo oncogenes activos y genes supresores de tumor inactivos. Cada una de estas mutaciones parece ser la responsable de impartir algunos de los rasgos que, en combinación, representan el fenotipo neoplásico completo (Land et al., Science, 222:771, 1983; Ruley, Nature, 4:602, 1983; Hunter, Cell, 64:249, 1991). Uno de dichos rasgos es la amplificación de gen. La amplificación de gen implica una región cromosómica que porta genes específicos que experimentan un incremento relativo en el número de copias de ADN, con lo cual se incrementa el número de copias de cualquiera genes que estén presentes. En general, la amplificación de gen da como resultado niveles incrementados de transcripción y traducción, lo que produce cantidades más altas del ARNm del gen y proteína correspondientes. La amplificación de genes ocasiona efectos perjudiciales, los cuales contribuyen a la formación y proliferación del cáncer (Lengauer et al. Nature, 396:643-649, 1999). La amplificación de gen se ha establecido como una alteración genética importante en tumores sólidos (Knuutila et al., Am. J. Pathol., 152 (5) : 1107-23, 1998; Knuutila et al., Cáncer Genet. Cytogenet, 100 (1) : 25-30, 1998). Otro rasgo de las células tumorales es la sobre-expresión o expresión diferencial de grupos enteros de genes. En las células pre-cancerosas o cancerosas, y en los tejidos, en casos en los que ocurre tanto la amplificación de un gen como la sobre-expresión del producto del gen, entonces dicho gen y su producto presentan tanto un objetivo para diagnóstico así como una oportunidad terapéutica para intervención. En muchos casos, los genes de cáncer amplificados codifican para una enzima, tal como una cinasa, y el descubrimiento y caracterización de inhibidores de la actividad enzimática de este producto de gen será una vía prometedora que conduzca a agentes terapéuticos novedosos para el tratamiento de cáncer. ACK1 es un gen que frecuentemente es amplificado y sobre-expresado en tumores humanos primarios (publicación de patente E.U.A. No. 20030175763). La actividad de la cinasa de ACK1 es regulada en el contexto de unión y desprendimiento celular, y algunas células de cáncer dependen de la actividad de la cinasa de ACK1 para su adhesión, crecimiento independiente del anclaje y supervivencia. La regulación negativa de la actividad de cinasa de ACK1 o de los niveles de expresión de ACK1 puede dar como resultado crecimiento reducido de tumor en modelos animales. Por consiguiente, Ack es un objetivo que se cree será útil en la regulación de cáncer. El gen ACK1 codifica para tirosina cinasa de no receptor, intracelular, que se une a cdc42Hs en su forma unida a GTP e inhibe tanto la actividad intrínseca como la actividad de GTPasa estimulada por proteína activadora de GTPasa (GAP) de p21cdc42, una proteína tipo Ras involucrada en el crecimiento celular (Manser et al., Nature 363 (6427) : 364-367, 1993). Esta unión es mediada por un polipéptido único de 47 aminoácidos C-terminal a un dominio SH3. El gen ACK1 contiene un dominio de tirosina cinasa y se reporta que posee actividad de tirosina cinasa. La proteína puede estar implicada en un mecanismo regulador que sostiene la forma activa unida a GTP de cdc42Hs y la cual está directamente vinculada con una ruta de transducción de señal de fosforilación de tirosina. Aunque varios grupos han publicado sobre inhibidores de cinasa de la familia Src o ACK-1, describiendo varios compuestos químicos, incluyendo 2-fenilamino-imidazo [4, 5-h] isoquinolin-9-onas (Snow, RJ et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 3394), pirazolo [3, 4-d] -pirimidinas (Burchat, AF et al. Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 1987 y Hanke, JH et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 695), pirrólo [2, 3-d] -pirimidinas (Altmann, E et al. Bioorganic and Med. Chem. Letters 2001, 11, 853), anilinoquinazolinas (Wang, YD et al. Bioorganic and Med. Chem. Letters 2000, 10, 2477), e imidazoquinoxalinas (Chen, P. ' et al. Bioorganic and Med. Chem. Letters 2002, 12, 3153) , ninguno de estos grupos describe los compuestos de la presente invención, y particularmente como moduladores de enzimas cinasa tales como Lck y ACK-1, y útiles para la regulación de respuesta inmune mediada por célula T, enfermedad auto-inmune, transplante de órganos, alergias, asma, cáncer y similares. La publicación WO 03/018589 del PCT describe varias 4- (amino sustituido) -furanopirimidinas útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares ocasionadas por isquemia tales como angina, pectoris, enfermedades de oclusión periférica y arterial, trombosis, oclusiones vasculares, infarto al miocardio, y enfermedades por reperfusión. La publicación también sugiere que los compuestos descritos pueden ser útiles para el tratamiento de dolor agudo o crónico y enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, la publicación no describe ninguna 4-(heterocicloalquilamino) furanopirimidinas, y no menciona el uso de 4- (amino sustituido) furanopirimidinas para tratar enfermedad proliferativa.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula general I: y estereoisómeros, tautómeros, solvatos, sales y derivados farmacéuticamente aceptables, y profármacos de los mismos, en la cual R1, R1A, X, Y y Z se definen en la siguiente Descripción Detallada. Los compuestos de la fórmula I pueden modular las enzimas proteína tirosina cinasa de la familia Src, tal como Lck, así como otras enzimas proteína cinasa tales como ACK-1 y Jak-3. por consiguiente, estos compuestos son útiles en el tratamiento, incluyendo tratamiento preventivo, profiláctico y terapéutico, de trastornos asociados con proteína tirosina cinasa, incluyendo pero sin limitarse a, trastornos inmunológicos y oncológicos. "Trastornos asociados con proteína tirosina cinasa" son trastornos que resultan de actividad aberrante de tirosina cinasa, y/o los cuales son aliviados mediante la regulación, e inhibición en particular, de una o más de estas enzimas cinasa. Por ejemplo, los inhibidores de Lck son valiosos en el tratamiento de un número de dichos trastornos (por ejemplo, el tratamiento de enfermedades autoinmunes) , debido a que la inhibición de Lck bloquea la activación de célula T. Se cree que los compuestos de la fórmula I modulan la activación de célula T mediante inhibición de una o más de las múltiples proteína tirosina cinasas implicadas en pasos tempranos de la transducción de señal que llevan a la activación de célula T, por ejemplo, mediante inhibición de la cinasa Lck. Por consiguiente, en una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por célula T, incluyendo inhibición de activación y proliferación de célula T. En otra modalidad, la invención provee compuestos, los cuales bloquean en forma selectiva la activación y proliferación de célula T. Además, los compuestos pueden bloquear la activación de proteína tirosina cinasa de célula endotelial mediante tensión oxidativa con lo cual se limita la expresión en superficie de moléculas de adhesión que inducen la unión de neutrófilo, y éstas también pueden inhibir la proteína tirosina cinasa necesaria para activación de neutrófilo. Por lo tanto, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de daño por isquemia y reperfusión. En otra modalidad de la invención, se proveen métodos para el tratamiento de trastornos asociados con proteína tirosina cinasa. El método comprende administrar a un individuo por lo menos un compuesto de la fórmula I en una cantidad efectiva para tratar el trastorno. Para tratar pacientes respecto a dichos trastornos y condiciones, otra modalidad de la invención provee una composición que comprende un compuesto de la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicha composición se puede administrar al individuo, tal como un humano, con el propósito de tratar el trastorno. Se pueden utilizar otros agentes terapéuticos tales como aquellos descritos más adelante en combinación con los compuestos de la invención, tal como en una composición combinada, en los métodos de la presente. De manera alternativa, el otro u otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes de, en forma simultánea con, o después de la administración del o los compuestos de la presente invención. Con respecto a los trastornos asociados con tirosina cinasa, el o los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar condiciones relacionadas que incluyen, sin limitación, artritis (tal como artritis reumatoide, artritis psoriática u osteoartritis); rechazo de transplantes (tales como transplante de órganos, transplantes agudos o de heteroinjertos u homoinjertos (tal como se emplea en el tratamiento de quemaduras) ) ; protección contra daño isquémico o por reperfusión tal como daño isquémico o por reperfusión en el que se incurre durante el transplante de órganos, infarto al miocardio, apoplejía u otras causas; inducción de tolerancia al transplante; esclerosis múltiple; enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerante y enfermedad de Crohn; lupus (lupus eritematoso sistémico) ; enfermedades injerto contra hospedero; enfermedades de hipersensibilidad mediadas por célula T, incluyendo hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatía sensible a gluten (enfermedad celíaca) ; diabetes tipo 1; psoriasis; dermatitis por contacto (incluyendo la ocasionada por hiedra venenosa) ; tiroiditis de Hashimoto; síndrome de Sjogren; hipertiroidismo autoinmune, tal como enfermedad de Grave; enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las glándulas adrenales) ; enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune) ; calvicie autoinmune; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituitarismo autoinmune; síndrome de Guillain-Barre; otras enfermedades autoinmunes; cánceres en los cuales Lck u otras cinasas de la familia Src tal como Src están activadas o sobre-expresadas, tales como carcinoma de colon y timoma, o cánceres en los cuales la actividad de cinasa de la familia Src facilita el crecimiento o supervivencia de tumor; glomerulonefritis, enfermedad del suero; urticaria; enfermedades alérgicas tales como alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica) o alergias de la piel; escleracielma; micosis fungoide; respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome de dificultad respiratoria aguda y daño por isquemia/reperfusión) ; dermatomiositis; calvicie circunscripta; dermatitis actínica crónica; eczema; enfermedad de Behcet; pustulosis de palmas de las manos y plantas de los pies; pioderma gangrenoso; síndrome de Sezary; dermatitis atópica; esclerosis sistémica; y morfea. La presente invención también provee métodos para tratar los trastornos antes mencionados tal como dermatitis atópica mediante administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, el cual es un inhibidor de proteína tirosina cinasa, a un paciente que padece de dermatitis y potencialmente en necesidad de dicho tratamiento. Los compuestos de la invención también pueden modular otras enzimas cinasa, tales como ACK-1. La modulación de ACK-1 puede ser útil para tratar diversas enfermedades proliferativas mediadas por ACK-1, tales como cáncer y condiciones relacionadas con cáncer. Por consiguiente, ésta es una vía mediante la cual los compuestos pueden ser útiles para tratar cáncer. Las cinasas de la familia Src diferentes a Lck, tales como Hck y Fgr, son importantes en el estallido respiratorio de neutrófilos inducido por el receptor Fc? así como las respuestas de receptor Fc? de monocitos y macrófagos. Los compuestos de la presente invención pueden inhibir la respuesta de estallido respiratorio inducido por Fc? en los neutrófilos, y también pueden inhibir la producción de TNFa dependiente de Fc?. La capacidad para inhibir las respuestas de neutrófilos, monocitos y macrófagos dependiente del receptor Fc? podría dar como resultado actividad anti-inflamatoria adicional para los presentes compuestos además de sus efectos sobre las células T. Esta actividad podría ser especialmente valiosa, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis o enfermedad inflamatoria del intestino. Los compuestos de la presente invención también pueden ser valiosos para el tratamiento de . glomerulonefritis autoinmune y otros casos de glomerulonefritis inducida por deposición de complejos inmunológicos en el riñon que disparan respuestas de receptor Fc? y que puede conducir a daño renal. Además, algunas cinasas de la familia Ser, tales como Lyn y Fyn(B), pueden ser importantes en la desgranulación de mastocitos y basófilos inducida por receptor Fce que desempeña un papel importante en asma, rinitis alérgica, y otras enfermedades alérgicas. Los receptores Fce son estimulados por complejos IgE-antígeno. Los compuestos de la presente invención pueden inhibir lasa respuestas de desgranulación inducidas por Fce. La capacidad para inhibir las respuestas de mastocito y basófilo dependiente del receptor Fce puede dar como resultado actividad anti-inflamatoria adicional para los compuestos de la presente invención más allá de sus efectos sobre las células T. La actividad combinada de los compuestos de la presente hacia monocitos, macrófagos, células T, etc, puede demostrarse una herramienta valiosa en el tratamiento de cualesquiera de los trastornos antes mencionados. Incluso en otra modalidad de la invención, los compuestos son útiles para el tratamiento de los trastornos de ejemplo antes mencionados, sin considerar su etiología, ya sea que estén o no asociados con PTK. Lo anterior únicamente resume algunos aspectos de la invención y no pretende, ni se debe considerar, ser limitativa de la invención en modo alguno.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula I o un estereoisómero, un tautómero, un solvato, una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, en la cual X es -NRR3, -OR2 o -SR2; Y es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, CN, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -R4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-R4, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -R4 o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -alquil-R4; Z es O ó S(0)P, en el cual p es 0, 1 ó 2; R1 es alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?_6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?_6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes de alquilo de C?_6 y alcoxi de C?_6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I; Rla es H, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de C?-6, halogenoalquilo de C?_6 o alcoxi de C?-6," R2 es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo no sustituido o sustituido con (heteroaril) alquilo sustituido o no sustituido, (cicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) alquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, o (arilheterocicloalquil) -alquilo bicíclico fusionado sustituido o no sustituido, en los cuales la porción heteroalquilo tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, O, o S; R3 es H, CF3, o alquilo de C?-6," R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, O, o S; aralquilo sustituido o no sustituido, (heteroaril) -alquilo sustituido o no sustituido o (heterocicloaquil) -alquilo sustituido o no sustituido; y con la condición que (1) cuando X sea -NR2R3, R2 sea alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, (heteroaril) -alquilo sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido, y Z sea O, entonces Y es naftilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4 o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4 en los cuales R4 es (heteroaril) -alquilo sustituido o no sustituido o (heterocicloaquil) -alquilo sustituido o no sustituido; y (2) el compuesto de la fórmula I no sea En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, X es -NR2R3. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, X es -OR2. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, X es o -SR2. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, X es tetrahidro-2-furanilmetilamino, 2- (1-piperazinil) etilamino, 2- (4-morfolinil) etilamino, pirrolidiniletilamino, piperidinil-etilamino, N-boc-piperaziniletilamino, N-etil-piperazinil-etilamino, l-metil-2-pirrolidinilmetilamino o l-etil-2-pirrolidinilmetilamino.
En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, Y es fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -R4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-R4, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -R4 o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -alquil-R4. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, Y es fenilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -R4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-R4, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo saturado sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -R4 o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -alquil-R4. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, Y es 3-metoxi-4-(2- (1-piperidinil) etoxi) fenilo, 3-fluoro-4- (2- (dietilamino) etoxi) fenilo, 4- (COOH) fenilo, 3-fluoro-4- (2- (1-piperidinil) etoxi) fenilo, 4- (CHO) fenilo, 4- ( (4-metil-l-piperizinil)metil) fenilo, indolilo, 1-metil-indolilo, 4-metil-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazinilo, benzofuranilo, 4- (N,N-dimetilsulfonamidil) fenilo, (3, 4, 5-trimetiloxi) fenilo, (3, 5-dimetil-4-hidroxi) fenilo, 3-fluoro-4- (2- (dietilamino) -etoxi) fenilo, 3-metoxi-4- (2- (1-piperidinil) etoxi) fenilo, 3-metoxi-4- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) fenilo, 1-benzotiofenilo, 1, 3-benzodioxolilo, 4- (2- (1-piperidinil) etoxi) fenilo, 4- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) fenilo, 4- (2- (metoxi) etil) oxifenilo, 4- (4- (1-metil-l-piperizinil) sulfonil) fenilo, 4- (4-morfolino) fenilo, 4- (4-metil-l-piperizinil) metilfenilo, 4-(1-piperidinil) carbonilfenilo, 4- (N-metilamino) carbonil-fenilo, 4- (N, N-dimetilamino) carbonil-fenilo o 4- (N-propilamino) carbonil-fenilo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, Z es O. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, Z es S (0) P, en el cual p es 0, 1 ó 2. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?_6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?-6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes de alquilo de C?-6 y alcoxi de C?_6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R1 es fenilo sustituido o no sustituido, en la cual los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?-6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?_6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes de alquilo de C?-6 y alcoxi de C?_6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, Rla es H, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de C?_4 o alcoxi de C?_4. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, Rla es H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R2 es heteroalquilo sustituido o no sustituido, (cicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, o (aril-heterocicloalquil) -alquilo bicíclico fusionado sustituido o no sustituido, en los cuales la porción heteroalquilo tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, 0, o S. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R2 es heteroalquilo sustituido o no sustituido, (cicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, o (arilheterocicloalquil) -alquilo bicíclico fusionado sustituido o no sustituido, en los cuales la porción heteroalquilo tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, 0, o S. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R2 es (heterocicloalquil) -alquilo de Ci-ß sustituido o no sustituido, en el cual el heterocicloalquilo es piperidina, piperazina, pirrolidina, tetrahidrofurano, pirano o morfolina.
En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R3 es H o alquilo de C?-6. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, 0, o S; aralquilo sustituido o no sustituido, (heteroaril) -alquilo sustituido o no sustituido o (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, X es -NHR2; Y es fenilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -R4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-R4 o heteroarilo sustituido o no sustituido; Z es O; R1 es arilo de C6-?o sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?_6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?-6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes de alquilo de C?_6 y alcoxi de C?-6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I; Rla es H; R2 es (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, (arilheterocicloalquil) -alquilo bicíclico fusionado sustituido o no sustituido, en los cuales la porción heteroalquilo tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, O, o S; y R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, O, o S; aralquilo sustituido o no sustituido, (heteroaril) -alquilo sustituido o no sustituido o (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad, se provee un compuesto definido por la fórmula II o un estereoisómero, un tautómero, un solvato, una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, en la cual Y es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, CN, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -R4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-R4, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -R4 o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -alquil-R4; R1 es alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?_6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?_6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes de alquilo de C?-6 y alcoxi de C?_6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I; R2 es (heterocicloalquil) -alquilo de C?_8 sustituido o no sustituido; y R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, O, o S; aralquilo sustituido o no sustituido, (heteroaril) -alquilo sustituido o no sustituido o (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido; con la condición que (2) el compuesto de la fórmula II no sea Una modalidad adicional es un compuesto de la fórmula III III un estereoisómero, tautómero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en la cual: X es -OR2, -SR2, o -NHR2; Y es cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo saturado o no saturado sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4; R1 es alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?_6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?_6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes de alquilo de C?_6 y alcoxi de C?_6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I; Rla es H, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de C?_6 o alcoxi de Ci-ß; R2 es heteroalquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -alquilo no sustituido o sustituido con (cicloalquil) heteroalquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, o (arilheterocicloalquil) -alquilo bicíclico fusionado sustituido o no sustituido, en los cuales la porción heteroalquilo tiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, 0, o S; y R4 es alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido que tiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, 0, o S; aralquilo sustituido o no sustituido; (heteroaril) alquilo sustituido o no sustituido o (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, Rla es H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R2 es (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido, en el cual el grupo heterocicloalquilo del (heterocicloalquil) alquilo es un anillo saturado. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, X es NHR2. Incluso en otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R2 es (heterocicloalquil) alquilo sustituido o no sustituido o (arilheterocicloalquil) alquilo sustituido o no sustituido, en los cuales el grupo heterocicloalquilo del (hetero- cicloalquil) alquilo y el grupo arilheterocicloalquilo del (arilheterocicloalquil) alquilo es tetrahidrofuranilo, dioxalanilo, ditiolanilo, dioxanilo, oxatiolanilo, oxetanilo, oxazolidinilo, ditianilo, tetrahidrotiofenilo, hexahidropiranilo, hexahidrotiopiranilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2, 3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-lH-isoindolilo, 2, 3-dihidro-lH-indolilo, benzo [1, 3]ditiolilo, 1, 3-dihidro-benzo [c] tiofenilo, o 2, 3-dihidro-benzo [b] -tiofenilo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R1 es arilo sustituido o no sustituido, en el cual los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?_6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?_6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes de alquilo de C?-6 y alcoxi de C?_6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, Y es cicloalquilo no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o no sustituido, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4.
En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, Y es cicloalquilo no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, Y es cicloalquilo no sustituido, o (fenileno no sustituido) -OR4. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R4 es (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido, o (heteroaril) -alquilo sustituido o no sustituido, en los cuales la porción heterocicloalquilo o la porción heteroarilo se selecciona a partir de piridinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, hexahidropiranilo sustituido o no sustituido, oxazolidinilo sustituido o no sustituido, o pirrolidinilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, R4 es alquilo de C?-6 o heteroalquilo de C?-6, cada uno sustituido de manera independiente con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, CN, N02, oxo, NH2, NR5R6, C(0)NR5R6, COOR7, OH, OR7, o S(0)qR7, en los cuales R5 y R7 son de manera independiente alquilo de C?_6 no sustituido, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, (heterocicloalquil) alquilo, o (heteroaril) -alquilo; R6 es H o alquilo de C?_6 no sustituido, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, (heterocicloalquil) alquilo, o (heteroaril) alquilo; o R5 y R6 junto con el N al cual éstos están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros no sustituido; y q es 0, 1, ó 2. Una modalidad adicional provee un compuesto de conformidad con la fórmula IV o un estereoisómero, tautómero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en la cual R es (heterocicloalquil)metilo sustituido o no sustituido, el anillo heterocicloalquilo del (heterocicloalquil) metilo es un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que incluye por lo menos un miembro que se selecciona a partir de azufre, oxígeno, sulfinilo, o sulfonilo. R1 es alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?-6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?_6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes de alquilo de C?_6 y alcoxi de C?_6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, Y es fenilo, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4. Incluso otra modalidad provee un compuesto de la fórmula V V o un estereoisómero, tautómero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en la cual Y es cicloalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo saturado o no saturado sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4; R es H, F, Cl, Br, I, alquilo de C?-6 sustituido o no sustituido o alcoxi de C?-6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I; R2 es (heterocicloalquil) metilo sustituido o no sustituido, el anillo heterocicloalquilo del (heterocicloalquil) metilo es un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que incluye por lo menos un miembro que se selecciona a partir de azufre, oxígeno, sulfinilo, o sulfonilo; y R4 es alquilo sustituido o no sustituido; heteroalquilo sustituido o no sustituido que tiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, O, o S; aralquilo sustituido o no sustituido; heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; o heteroarilo sustituido o no sustituido. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o posteriores, Y es cicloalquilo no sustituido, fenilo no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, aralquilo sustituido o no sustituido, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4. Incluso en otra modalidad, se proveen los compuestos de los ejemplos 3-12 y 19-104 descritos en la presente invención. Los compuestos de las fórmulas I-V, y estereoisómeros, solvatos, tautómeros, sales y derivados farmacéuticamente aceptables, y profármacos de estos compuestos son útiles para tratar individuos, tal como humanos, con diversas condiciones y/o estados patológicos, como se describió previamente. Para este fin, y en otra modalidad, la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la fórmula I, II, III, IV, o V, las cuales incluyen compuestos de conformidad con cualquiera de las diversas modalidades anteriores, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de las fórmulas I-V, o la composición farmacéutica que comprende dicho (s) compuesto (s) , se puede administrar en una cantidad efectiva al individuo para modular uno o más objetivos en el individuo con lo cual se trata la enfermedad o condición mediada por el objetivo. Por consiguiente, otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar inflamación en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores . Otra modalidad de la invención se refiere a un método para inhibir la activación de célula T en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar artritis, artritis reumatoide, artritis psoriática, u osteoartritis en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar rechazo de transplante de órganos, transplantes agudos o de heteroinjertos u homoinjertos, o para inducción de tolerancia al transplante en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar daño isquémico o por reperfusión, infarto al miocardio, o apoplejía en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatía sensible a gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis por contacto, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogren, hipertiroidismo auto-inmune, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune, calvicie autoinmune, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituitarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alérgicas, asma, fiebre del heno, rinitis alérgica, escleracielma, micosis fungoide, dermatomiositis, calvicie circunscripta, dermatitis actínica crónica, eczema, enfermedad de Behcet, pustulosis de palmas de las manos y plantas de los pies, pioderma gangrenoso, síndrome de Sezary, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, morfea o dermatitis atópica en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores . Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar carcinoma de colon o timoma en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad proliferativa en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se refiere al método para tratar una enfermedad proliferativa en un mamífero, el método también comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente anti-proliferativo con el compuesto, el cual se administra al mamífero. En otra modalidad, la enfermedad proliferativa es cáncer. En otra modalidad, la enfermedad proliferativa es cáncer de tejido mamario, cáncer de pulmón, cáncer hepático, cáncer de riñon, cáncer de ovario, cáncer de próstata, psoriasis, hiperplasia prostética, o un tumor benigno . Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar un trastorno mediado por tirosina cinasa en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores. En otra modalidad, la tirosina cinasa es Lck o ACK-1. Algunas otras modalidades de la invención se refieren a la fabricación de un medicamento para los propósitos de administrar el compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, o la composición farmacéutica que lo comprende, al mamífero para tratamiento del mismo, como se describe en la presente invención. Por ejemplo, y en otra modalidad, la invención se refiere a la fabricación de un medicamento que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores . Otra modalidad de la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por tirosina cinasa, el método comprende combinar un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de inflamación, el método comprende combinar un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento.
Otra modalidad de la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para la inhibición de activación y proliferación de célula T, el método comprende combinar un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. Otra modalidad de la invención se refiere a la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis, artritis reumatoide, artritis psoriática, u osteoartritis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de rechazo de transplante de órganos, transplantes agudos o de heteroinjertos u homoinjertos, o para inducción de tolerancia al transplante en un mamífero, el método comprende combinar un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de daño isquémico o por reperfusión, infarto al miocardio, o apoplejía en un mamífero, el método comprende combinar un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatía sensible a gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis por contacto, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogren, hipertiroidismo auto-inmune, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune, calvicie autoinmune, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituitarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alérgicas, asma, fiebre del heno, rinitis alérgica, escleracielma, micosis fungoide, dermatomiositis, calvicie circunscripta, dermatitis actínica crónica, eczema, enfermedad de Behcet, pustulosis de palmas de las manos y plantas de los pies, pioderma gangrenoso, síndrome de Sezary, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, morfea o dermatitis atópica en un mamífero, el método comprende combinar un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento.
Otra modalidad de la invención se refiere a un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de carcinoma de colon o timoma en un mamífero, el método comprende combinar un compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para elaborar un compuesto como el descrito en la presente invención, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto 2-cloro-furanopirimidina (A) que tiene la estructura con un compuesto X, en el cual X es NR2R3, NHR2 , OR2 o SR2, para formar una 2-X-furanopirimidina (B) hacer reaccionar el compuesto (B) con un boronato que tiene la estructura (RO)2B-Y en presencia de un catalizador de paladio para formar una furanopirimidina de estructura (C) Significados y definiciones A menos que se especifique de otra manera, los siguientes términos encontrados en la descripción y reivindicaciones tienen los siguientes significados y/o definiciones : ACK1 Cinasa asociada con p21cdc42Hs activada Ac : Acuoso (a) ATP : Trifosfato de adenosina BSA : Sero-albúmina de bovino DBU : 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DCE : Dicloroetano DCM : Diclorometano DIEA Di-isopropiletilamina DMA : N, N-dimetilacetamida DME : Dimetoxietano DMF : N, N-dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo dppf 1,1'- (difenilfosfino) ferroceno DTT : Ditiotreitol EDTA Acido etilendiamintetra-acético EtOAc : Acetato de etilo EtOH : Etanol FCS : Suero fetal de bovino g = Gramo (s) h : Hora (s) HBTU : hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il- N, N, N' , N' -tetrametiluronio Hepes : Acido N- [2-hidroxietil] -piperazin-N' - [2- etansulfónico] Valor CI50 La concentración de un inhibidor que ocasiona una reducción del 50% en una actividad medida IPA : Alcohol isopropílico Lck: Tirosina cinasa específica de linfocito LiHMDS : bis (trimetilsilil) amida de litio Mel : Yoduro de metilo MeCN : Acetonitrilo MeOH : Metanol min : Minuto (s) mmol : Milimol (es) NBS : N-bromosuccinimida Ni-NTA : Acido níquel-nitriloacético NIS : N-yodosuccinimida NMP : N-metilpirrolidona rt : Temperatura ambiente TFA : Acido trifluoroacético THF : Tetrahidrofurano En términos generales, la referencia a cierto elemento tal como hidrógeno o H pretende incluir todos los isótopos de dicho elemento. Por ejemplo, si un grupo R se define para que incluya hidrógeno o H, éste también incluye deuterio y tritio. Por lo tanto, los compuestos que comprende radioisótopos tales como tritio, C14, P32 y S35 quedan dentro del campo de la invención. Los procedimientos para insertar dichos marcadores en los compuestos de la invención se harán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica tomando como base la presente descripción. En general, "sustituido" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo, tal como aquellos definidos más adelante, en los cuales uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido en el mismo están reemplazados con un enlace a átomos que no sean hidrógeno o carbono tales como, pero sin limitarse a, un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br, y I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfóxido, grupos sulfona, y grupos sulfonilo tales como sulfonil-halogenuros y sulfonomidas; un átomo de hidrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, ureas, iminas, imidas, y enaminas; un átomo de silicio en grupos tal como en grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en algunos otros grupos. Los grupos alquilo sustituidos y también grupos cicloalquilo sustituidos y otros también incluyen grupos en los cuales uno o más enlaces a un átomo o átomos de carbono o hidrógeno están reemplazados con un enlace a un heteroátomo tal como oxígeno en grupos ácido carboxílico, éster y carbamato; y nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas, y nitrilos. Los sustituyentes, incluyendo grupos alquilo y de anillo, pueden ser monovalentes o polivalentes dependiendo del contexto de su utilización. Por ejemplo, si la descripción contiene al grupo R1-R2R3 y R2 se define como alquilo de C?_6, entonces el alquilo R2 se puede considerar polivalente debido a que éste debe estar unido a por lo menos R1 y R3. De manera alternativa, si R1 se define como alquilo de C?_6, entonces el alquilo R1 debería ser monovalente (exceptuando cualquier lenguaje de sustitución adicional) . En general, "no sustituido" tal como se utiliza en la presente invención con referencia a un grupo, significa que el grupo no tiene uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno o carbono contenido en el mismo reemplazados por un enlace a un átomo que no sea hidrógeno o carbono, como se describió anteriormente. En general, "alquilo" tal como se utiliza en la presente invención ya sea sólo o dentro de otros términos tales como "halogenoalquilo", "alquilamino" y "cicloalquilo", se refiere a radicales lineales, ramificados o cíclicos que tienen de uno a doce átomos de carbono aproximadamente. "Cicloalquilo" también se utiliza en la presente invención de manera exclusiva para hacer referencia específicamente a radicales alquilo cíclicos completa o parcialmente saturados. Los ejemplos de radicales "alquilo" incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares. En general, "alquilo de Ca_b" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo alquilo que comprende de "a" hasta "b" átomos de carbono en una relación ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de las tres. Los grupos alquilo descritos en esta sección también pueden contener dobles o triples enlaces. Los ejemplos de alquilo de Ci-a incluyen, pero no se limitan a los siguientes: En general, "aralquilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a radicales que contienen arilo lineales o ramificados que tienen cada uno porciones alquilo de uno a diez átomos de carbono aproximadamente. Los ejemplos de dichos radicales incluyen bencilo, 2-fenil-propano, y similares. En general, "halógeno" y "halo" tal como se utilizan en la presente invención, se refieren a átomos de halógeno que se seleccionan a partir de F, Cl, Br y I . En general, "halogenoalquilo", tal como se utiliza en la presente invención se refiere a radicales en los cuales cualesquiera de uno o más de los átomos de carbono del alquilo está sustituido con halógeno como se definión anteriormente. Quedan abarcados específicamente los radicales monohalogenoalquilo, dihalogenoalquilo y polihalogenoalquilo incluyendo perhalogenoalquilo. Un radical monohalogenoalquilo, como un ejemplo, puede tener cualquiera de un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales alquilo dihalogenados y polihalogenados pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de radicales halógeno diferentes. Los ejemplos de radicales halogenoalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo" significa cualesquiera radicales alquilo que tengan todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos fluoro. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo. En general, "halogenoalquilo de Ca-b" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo alquilo, como el descrito anteriormente, en el cual cualquier número — por lo menos uno — de los átomos de hidrógeno unidos a la cadena alquilo están reemplazados con F, Cl, Br o I. Los ejemplos de halogenoalquilo incluyen, sin limitación, trifluorometilo, pentafluoroetilo y similares . En general, "heteroalquilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un alquilo que tiene uno o más de los átomos de carbono reemplazado con un heteroátomo, que se selecciona a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre. Por ejemplo, un heteroalquilo podría incluir una cadena éter o tioéter, o una porción alcóxido, en la cual el heteroátomo está en la región lineal de la porción. El término también incluye porciones en las cuales el heteroátomo está en una región ramificada. Por ejemplo, el término incluye 2-amino-n-hexano o 5-hidroxi-pentano. En general, "hidroxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno hasta diez átomos de carbono aproximadamente de los cuales cualquiera puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de dichos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxiburilo e hidroxihexilo. En general, "alcoxi" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a radicales lineales o ramificados que contienen grupos oxi y cada uno tiene porciones alquilo de uno hasta diez átomos de carbono aproximadamente. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ter-butoxi. Los radicales alcoxi también pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno, fluoro, cloro o bromo, para proveer radicales "halogenoalcoxi" . Los ejemplos de radicales halogenoalcoxi inferiores que tienen de uno a tres átomos de carbono incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. En general, "sulfonilo", tal como se utiliza en la presente invención ya sea solo o ligado a otros términos tal como alquilsulfonilo, se refiere respectivamente a radicales -S02- divalentes. En general, "arilo", tal como se utiliza en la presente invención solo o en combinación, se refiere a un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en los cuales dichos anillos pueden estar unidos entre sí en una forma fusionada. El término "arilo" incluye, sin limitación, radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, e indanilo. El grupo "arilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo, hidroxilo, halo, halogenoalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino. "Arilo" también incluye la porción en la cual el carbociclo aromático está fusionado con una estructura en puente de cicloalquilo de C3_6, en la cual la estructura en puente incluye opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de N, O y S. Por ejemplo, fenilo sustituido con -0-CH2-0- forma el sustituyente aril-benzodioxolilo. En general, "heterocíclico" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a radicales de anillo que contiene heteroátomo saturados, parcialmente saturados e insaturados (aromáticos) , en los cuales los heteroátomos se pueden seleccionar a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. Por consiguiente, "heterocíclico" incluye radicales tanto "heterocicloalquilo" como "heteroarilo". En general, "heterocicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a radicales de anillo que contiene heteroátomo saturados y parcialmente saturados (o parcialmente insaturados) , en los cuales los heteroátomos se pueden seleccionar a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. Este no incluye anillos que contienen porciones -0-0-, -0-S- ó -S-S-. Dicho grupo "heterocicloalquilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, halogenoalquilo, ciano, alquilo inferior, oxo, alcoxi, amino y alquilamino. Los ejemplos de radicales heterocicloalquilo saturados incluyen grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo] ; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo] ; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo] . Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidro-tienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo. En general, "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere totalmente a radicales de anillo heteroatómicos insaturados, en los cuales los heteroátomos se pueden seleccionar a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heteroarilo, incluyen grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1, 2, 4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1, 2, 3-triazolilo] ; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo] ; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo] . El término "heteroarilo" también abarca radicales en los cuales los radicales heterocíclico están fusionados/condensados con radicales arilo (también conocidos en la presente invención como "arilheterociclo-alquilo") : grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolo-piridazinilo [por ejemplo, tetrazolo [1, 5-b] piridazinilo] ; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo] ; grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo] ; y grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno o azufre [por ejemplo benzofurilo, benzotienilo, 2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo y dihidrobenzofurilo] . Los ejemplos de radicales heterocíclico incluyen radicales fusionados o no fusionados de cinco a diez miembros. Los ejemplos específicos de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo. Otros radicales heteroarilo de ejemplo son heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de azufre, nitrógeno y oxígeno, que se seleccionan a partir de tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo. Los ejemplos adicionales de heterociclos apropiados, algunos de los cuales se describieron anteriormente, incluyen, sin limitación, los siguientes: "Saturado o insaturado" significa un sustituyente que está completamente saturado, completamente insaturado, o que tiene cualquier grado de insaturación entre estos. Los ejemplos de un carbociclo de anillo de seis miembros saturado o insaturado pueden incluir fenilo, ciciohexilo, ciciohexenilo y ciclohexadienilo. En general, "sal" se refiere a una forma salina de un compuesto con carácter básico libre de la presente invención, como será apreciado por los expertos en la técnica. Las sales se pueden preparar utilizando medios convencionales, conocidos por los expertos en la técnica. En general, "farmacéuticamente aceptable", cuando se utiliza con referencia a una sal, se refiere a formas salinas de un compuesto determinado, las cuales están dentro de los lineamientos de seguridad regulatorios gubernamentales sobre ingestión y/o administración a un individuo. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales comúnmente utilizadas para formar sales de metal alcalino y para formar sales de adición de ácidos o bases libres. La naturaleza de la sal no es importante, con la condición que está sea farmacéuticamente aceptable. Las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables, apropiadas, de los compuestos de las fórmulas I-V se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar a partir de las clases alifático, cicloalifático, aromático, arilalifático, heterocíclico, carboxílico y sulfónico de ácidos orgánicos, cuyos ejemplos son los ácidos fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embonic (pamóico) , metansulfónico, etansulfónico, etandisulfónico, bencensulfónico, pantoténico, 2-hidroxietansulfónico, toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, alcanfórico, alcanforsulfónico, diglucónico, ciclopentanpropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanóico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etansulfónico, nicotínico, 2-naftalensulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables, apropiadas, de los compuestos de las fórmulas I-V incluyen sales metálicas, tales como las sales elaboradas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales que se elaboran a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil-piperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilmorfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Los ejemplos adicionales de dichas sales básicas y acidas de adición se pueden encontrar en Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977). Todas estas sales se pueden preparar utilizando medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiada con el compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos de las fórmulas I-V se pueden cuaternizar con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior incluyendo, sin limitación, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo incluyendo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, halogenuros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, halogenuros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Se pueden obtener productos solubles en agua o aceite o dispersables cuaternizando dichos grupos de nitrógeno básico en los compuestos de las fórmulas I-V. En general, "derivado" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a modificaciones simples, fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, sobre la estructura central precursora de la fórmula I, II, III, IV, o V, las cuales no afectan de manera significativa (por lo general reduzcan) la actividad del compuesto in vitro así como in vivo, en un individuo. Se contempla que el término, "derivado" tal como se utiliza en la presente invención, incluya derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I-V. En general, "farmacéuticamente aceptable" cuando se utiliza con referencia a un derivado, es consistente en cuanto a significado con referencia a una sal, y se refiere a un derivado que es farmacológicamente seguro para consumo, generalmente como lo determina una instancia regulatoria gubernamental o autorizada. En general, "grupo saliente" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a grupos que pueden ser desplazados fácilmente por un nucleófilo, tal como un nucleófilo tipo amina, tiol o alcohol. Dichos grupos salientes son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de dichos grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, halogenuros, triflatos, tosilatos y similares. Los ejemplos de grupos salientes se indican en la presente invención en donde sea apropiado. En general, "grupo protector" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a grupos bien conocidos en la técnica que se utilizan para evitar que grupos reactivos selectos, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, experimenten reacciones indeseadas, tales como nucleofílicas, electrofílicas, oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores se indican en la presente invención en donde sea apropiado. Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero no se limitan a, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, orto- metilbencilo, trifilo y benzhidrilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9- (9-fenilfluoenilo) , fenantrenilo, durenilo y similares. Los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo sustituido, por ejemplo aquellos que tienen 6 a 10 átomos de carbono, incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenil-metilo y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo apropiados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, butirilo, acetilo, tri-fluoroacetilo, tri-cloroacetilo, ftaloilo y similares. Se puede utilizar una mezcla de grupos protectores para proteger al mismo grupo amino, de modo tal que un grupo amino primario puede protegerse tanto con un grupo aralquilo como con un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores de amino también pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al cual estos están unidos, por ejemplo, 1, 2-bis (metilen) benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y casos en los cuales estos grupos heterocíclicos también puedan incluir anillos arilo y cicloalquilo adyacentes. Además, los grupos heterocíclicos puede ser mono-, di- o tri-sustituidos, tales como nitroftalimidilo. Los grupos amino también se pueden proteger contra reacciones indeseadas, tales como oxidación, mediante la formación de una sal de adición, tal como clorhidrato, sal de ácido toluensulfónico, sal de ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores de amino, incluyendo por ejemplo grupos aralquilo, también son apropiados para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Los grupos alquilo también son apropiados para proteger grupos hidroxi y mercapto, tal como ter-butilo. Los grupos protectores de sililo son grupos que contienen átomos de silicio los cuales están sustituidos con uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores de silicio apropiados incluyen, pero no se limitan a, trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, ter-butildimetilsililo, dimetilfenil-sililo, 1, 2-bis (dimetilsilil) benceno, 1, 2-bis (dimetilsilil) etano y difenilmetilsililo. La modificación con sililo de grupos amino provee grupos mono- o disililamino. La sililación de compuestos de tipo amino-alcohol puede conducir a un derivado a N,N, O-tri-sililo. La remoción del grupo funcional sililo a partir de un grupo funcional éter de sililo se puede lograr fácilmente mediante tratamiento con, por ejemplo, un reactivo de tipo hidróxido de metal o fluoruro de amonio, ya sea como un paso de reacción independiente o in si tu durante una reacción con el grupo alcohol. Los agentes para sililación apropiados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de ter-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para sililación de aminas y para remoción de grupos protectores de sililo son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos de preparación de estos derivados de amina a partir de aminoácidos, amidas de aminoácido o esteres de aminoácido correspondientes también son bien conocidos por los expertos en la técnica de química orgánica incluyendo química de aminoácido/éster de aminoácido o aminoalcohol. Los grupos protectores se eliminan bajo condiciones que no afecten la porción remanente de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis en medio ácido, hidrogenolisis y similares. Un método implica la remoción de un grupo protector, tal como remoción de un grupo benciloxicarbonilo mediante hidrogenolisis utilizando paladio sobre carbón en un sistema de solvente apropiado tal como un alcohol, ácido acético, y similares o mezclas de los mismos. Se puede retirar un grupo protector t-butoxicarbonilo utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema de solvente apropiado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal amino resultante se puede neutralizar fácilmente para producir la amina libre. El grupo protector de carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, ter-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, se puede eliminar bajo condiciones de hidrólisis e hidrogenolisis bien conocidas por los expertos en la técnica. Se debe indicar que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir formas tautoméricas, tales como grupos amidina y guanidina cíclicos y no cíclicos, grupos heteroarilo sustituido con heteroátomo (Y' = O, S, NR) , y similares, los cuales se ilustran en los siguientes ejemplos: y aunque en la presente invención se nombre, describa, presente y/o reclame una forma, se pretende que todas las formas tautoméricas queden incluidas de manera inherente en dicho nombre, descripción, presentación y/o reivindicación. Los profármacos de los compuestos de esta invención también quedan contemplados por esta invención. Un "profármaco" es un compuesto, el cual cuando se administra al cuerpo de un individuo (tal como un mamífero) , se disocia en la ruta metabólica del individuo para proveer un compuesto activo de la fórmula I, II, III, IV, o V. De manera más específica, un profármaco es un compuesto activo o inactivo "enmascarado" que es modificado químicamente mediante acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después que se administra el profármaco a un individuo o paciente. La idoneidad y técnicas implicadas en la elaboración y uso de los profármacos son bien conocidos por los expertos en la técnica. Para una discusión general sobre profármacos que involucran esteres véase Svensson y Tunek: Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard: Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Una forma común de un profármaco es un grupo ácido carboxílico enmascarado. Los ejemplos de un anión carboxilato enmascarado incluyen una variedad de esteres, tales como alquílico (por ejemplo, metílico, etílico) , cicloalquílico (por ejemplo, ciclohexílico) , aralquílico (por ejemplo, bencílico, p-metoxibencílico) , y alquilcarboniloxialquílico (por ejemplo, pivaloiloxi-metílico) . Las aminas se enmascaran como derivados sustituidos arilcarboniloximetilo los cuales son cortados por esterasas in vivo para liberar el fármaco libre y fomaldehído (Bundgaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Además, fármacos que contienen un grupo NH con carácter ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, se enmascaran con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard: Design of Prodrugs, Elsevier (1985) ) . Los grupo hidroxi se enmascaran como esteres y éteres. El documento EP 039,051 (Sloan y Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación y uso. En general, "estereoisómero" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un compuesto que tiene uno o más centros asimétricos. Los centros quirales en un compuesto por lo general ocasionan que el compuesto exista en muchas conformaciones diferentes o estereoisómeros. El término "estereoisómeros" incluye enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. Los estereoisómeros generalmente poseen propiedades químicas y/o actividad biológica diferentes, como será apreciado por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un estereoisómero puede ser más activo y/o puede presentar efectos benéficos en comparación con otro(s) estereoisómero (s) o cuando está separado del otro(s) estereoisómero (s) . Sin embargo, está dentro de la habilidad del experto en la técnica el separar, y/o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. Por consiguiente, los "estereoisómeros" de la presente invención necesariamente incluyen mezclas de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas, estereoisómeros individuales, y formas ópticamente activas. En general, "solvato" cuando se utiliza con referencia a un compuesto se refiere a un compuesto, el cual está asociado con una o más moléculas de un solvente, tal como un solvente orgánico, solvente inorgánico, solvente acuoso o mezclas de los mismos. Los compuestos de las fórmulas I-V también pueden estar solvatados, en especial hidratados. La hidratación puede ocurrir durante la fabricación de los compuestos o composiciones que contienen los compuestos, o la hidratación puede ocurrir con el tiempo debido a la naturaleza higroscópica de los compuestos. Los compuestos de la invención también pueden existir como solvatos orgánicos, incluyendo solvatos de DMF, éter, y alcohol entre otros. La identificación y preparación de cualquier solvato particular está dentro de la habilidad del experto en la técnica de química de síntesis orgánica o medicinal . En general, "citocina" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una proteína secretada que afecta las funciones de otras células, particularmente en cuanto a que ésta se refiere a la modulación de las interacciones células del sistema inmune o células implicadas en la respuesta inflamatoria. Los ejemplos de citocinas incluyen pero no se limitan a interleucina 1 (IL-1), tal como IL-lß, interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8) y TNF, tal como TNF-a (factor a de necrosis tumoral) . En general, "tratamiento" tal como se utiliza en la presente invención, incluye tratamiento terapéutico así como tratamiento profiláctico (ya sea para evitar totalmente el inicio de trastornos o para retrasar el inicio de una etapa preclínicamente evidente de trastornos en los individuos). En general, "terapéuticamente efectiva" tal como se utiliza en la presente invención, pretende calificar la cantidad de cada compuesto de la fórmula I, II, III, IV, o V, que pueda lograr el objetivo del tratamiento, por ejemplo, mejoras en la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia con respecto al tratamiento de cada agente por sí mismo, al tiempo que se evitan efectos secundarios adversos típicamente asociados con terapias alternativas . En general, "enfermedad o estado patológico mediado por Lck- o ACK-1" se refiere a todos los estados patológicos en los cuales participan Lck y/o ACK-1, ya sea directamente como Lck y/o ACK-1 mismos, o mediante otra citocina o agente causante de enfermedad que sea liberado y que induzca a Lck y/o ACK-1. La descripción y reivindicaciones contienen listas de especies que utilizan el lenguaje "se selecciona a partir de ... y ..." y "es ... o ..." (algunas veces conocidos como grupos de Markush) . Cuando se utiliza este lenguaje en esta descripción, a menos que se indique de otra manera, pretende incluir el grupo como un todo, o cualesquiera miembros individuales del mismo, o cualesquiera subgrupos de los mismos. El uso de este lenguaje es solamente con propósitos de abreviar y no pretende limitar en modo la remoción de elementos o subgrupos individuales del género.
Síntesis Los compuestos de las formulas I-V se pueden sintetizar de conformidad con uno o más de los siguiente procedimientos esquemáticos y métodos específicos en los cuales los sustituyentes son como se definieron para las fórmulas I-V, anteriores, excepto en casos en los que se indique. Los procedimientos y métodos como se muestran se refieren a la preparación de compuestos que tienen estereoquímica no especificada. Sin embargo, dichos procedimientos y métodos generalmente aplicables a aquellos compuestos de una estereoquímica específica, por ejemplo, en casos en los que la estereoquímica alrededor de un grupo es (S) o (R) . Además, los compuestos que tienen una estereoquímica (por ejemplo, (R) ) con frecuencia se pueden utilizar para producir aquellos que tienen estereoquímica opuesta (es decir, (S) ) utilizando métodos bien conocidos, por ejemplo, mediante inversión. A menos que se indique lo contrario, se pretende que los átomos de nitrógeno que presentan valencia menos que completa (es decir, "-N-" o "-N") como se muestran en las estructuras químicas en la presente invención lleven un número de átomos de hidrógeno que puedan satisfacer la valencia completa para una amina (es decir, "-N(H)-" o "-NH2"). De igual manera, los átomos de oxígeno representados en las estructuras en la presente invención y que presenten una valencia menos que completa (es decir, "-0") se deben interpretar como grupos hidroxilo (es decir, "-OH") .
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Método general (Al) para la sintesis de furano-pirimidinas furo[2,3-í/]-pirimidi? 4(3H)-ona El esquema de reacción 1 describe un método general para preparar furano-pirimidinonas sustituidas con R1 y Rla, las cuales se pueden convertir en las furanopirimidinas correspondientes. Una 2-hidroxietanona 1 opcionalmente sustituida se puede hacer reaccionar con un malanonitrilo opcionalmente sustituido bajo condiciones básicas en presencia de un solvente para obtener el amino-furano 2. El compuesto 2 se puede hacer reaccionar después con anhídrido acético en ácido fórmico para producir la furo [2, 3-d] -pirimidin-4 (3?) -ona 3. De esta manera, los grupos R1 deseados, tales como grupos arilo R1, y los grupos Rla se pueden construir en el núcleo de furanopirimidina simultáneamente. Los métodos específicos más adelante ejemplifican la síntesis de un posible compuesto 3 el cual se puede elaborar mediante esta ruta.
Método especifico (Al) para el esquema de reacción 1 EJEMPLO 1 Paso 1 Preparación de 5-fenilfuro [2, 3-d] -pirimidin-4 (3H) -ona En un matraz de fondo redondo de 500 ml se coloca 2-hidroxi-l-feniletanona (20 g, 147 mmoles), y DMF (100 ml) . La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que se forma una solución. El recipiente de reacción se coloca después en un baño de agua y hielo. Se agrega malononitrilo (10.67 g, 162 mmoles) a la mezcla de reacción mientras se está agitando, seguido por adición de dietilamina (4.56 g, 62.4 mmoles). Se deja que la reacción llegue hasta temperatura ambiente y se agita 20 horas. La mezcla de reacción se vierte después sobre carbonato de potasio acuoso saturado (200 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 150 ml) . La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se filtra. El material filtrado se concentra y purifica en una columna con gel de sílice eluyendo en forma isocrática con acetato de etilo, para obtener 2-amino-4-fenilfuran-3-carbonitrilo.
Paso 2 Sobre un baño de agua y hielo y en un matraz de fondo redondo de 500 ml se colocan anhídrido acético (100 ml) , y ácido fórmico (50 ml) . La reacción se deja agitar 20 minutos antes de agregar 2-amino-4-fenilfuran-3-carbonitrilo (paso 1, 10 g, 54.3 mmoles), y se agita durante otros 20 minutos a 0°C. Se deja que el matraz de reacción llegue a temperatura ambiente, después se equipa con un condensador de reflujo, y se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. Se agrega agua (200 ml) sobre un baño de hielo, y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml) . La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. El material crudo resultante se purifica en una columna con gel de sílice utilizando un gradiente de 0 a 20% de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título. Masa encontrada mediante LC-MS (-) = 211 (M- H+) ; masas calculada para C12H8N202 = 212.2.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 Método general alternativo (A2) para la sintesis de furano [2 , 3-b]pirimidin-4 (3H) -onas El esquema de reacción 2 describe un método general alternativo para preparar furano-pirimidinonas 3 sustituidas con R1 y Rla, y cloro-furanopirimidinas 9, como intermediarios los cuales se pueden convertir después en las furano-pirimidinas deseadas correspondientes. Se puede hacer reaccionar un aldehido 4 opcionalmente sustituido, tal como benzaldehído, con bromonitrometano bajo condiciones básicas en presencia de un solvente apropiado para obtener la cloronitro-olefina 6. El compuesto 6 se puede hacer reaccionar después con dihidroxipirimidina en condiciones básicas para producir furo [2, 3-d] pirimidin-4(3H)-ona 3. El compuesto 3 se puede tratar después con una fuente de yodo, tal como N-yodosuccinimida, en un solvente apropiado bajo calentamiento para obtener el yodo-compuesto 8. El intermediario de yodo 8 se puede hacer reaccionar con una fuente de cloruro, tal como oxicloruro de fósforo, para obtener el intermediario 9 correspondiente. De esta manera, los grupos R1 deseados, tal como grupos R1 arilo, y los grupos Rla se pueden construir en el núcleo de furanopirimidina simultáneamente. Los métodos específicos más adelante ejemplifican la síntesis de los compuestos 3, 8 y 9 los cuales se pueden elaborar mediante este método general .
Método especifico (A2) para el esquema de reacción 2 EJEMPLO 2 10 11 12 Paso 1 Síntesis de (2-cloro-2-nitro-vinil) -benceno El compuesto del título se prepara utilizando el método de Dauzonne, D.; Demerseman, P. Synthesis 1990, 66-70. Se combinan benzaldehído (3.59 g, 33.8 mmoles), bromonitrometano (9.0 g, 64.3 mmoles), clorhidrato de dimetilamina (24.8 g, 304.2 mmoles), fluoruro de potasio (secado por aspersión, 0.3 g, 5.08 mmoles) y m-xilenos (85 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml . El matraz se conecta después a una trampa de Dean-Stark y condensador de reflujo y la mezcla se calienta a reflujo con remoción azeotrópica de agua durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución de reacción se decanta del exceso de sólidos de clorhidrato de dimetilamina, y se enjuaga con diclorometano. El diclorometano y xilenos se combinan después y se concentran a presión reducida. El aceite crudo de color café se lleva a CH2C12 y se lava con agua. Los sólidos de clorhidrato de dimetilamina se llevan a una mezcla de CH2Cl2/agua 1:1. Después de separar las capas orgánicas, la fracción acuosa se extrae tres veces con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS0 y se concentran. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, eluyente en gradiente: 5% de CH2Cl2/hexanos a 10% de CH2Cl2/hexanos a 15% de CH2Cl2/hexanos) permite obtener (2-cloro-2-nitro-vinil) -benceno.
Paso 2 Síntesis de 5-fenil-3H-furo [2, 3-d] pirimidin-4-ona (10) El compuesto del título 10 se prepara utilizando el método de Dauzonne, D. ; Adam-Launay, A.
Tetrahedron 1992, 48, 3069-3080. Se combinan 4,6-dihidroxipirimidina (3.3 g, 29.4 mmoles) y (2-cloro-2- nitro-vinil) -benceno (5.3 g, 26.7 mmoles) en EtOH (absoluto, 110 ml) y la mezcla se calienta a 60°C durante 10 minutos para disolver 4 , 6-dihidroxipirimidina . Después se agrega a la reacción DBU (8.06 ml, 53.9 mmoles) mediante goteo. Después de la adición de DBU la solución de color café-verde oscuro se calienta a reflujo durante 3 horas después a 60°C durante la noche. La solución de color rojo oscuro se enfría después hasta temperatura ambiente y se concentra hasta un aceite espeso de color rojo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, eluyente en gradiente: CH2C12 hasta 5% de MeOH/CH2Cl2) permite obtener el compuesto 10 crudo como un semisólido/aceite de color rojo-naranja. Este material se tritura con CH2Cl2/hexanos 1.75:1 y el sólido 10 se aisla mediante filtración Buchner. La cromatografía de vaporización instantánea de la solución madre permite obtener un segundo lote de sólido 3 (>90% puro) . Los dos lotes se combinan y se concentran para obtener 10.
Paso 3 Síntesis de 6-yodo-5-fenil-3H-furo [2 , 3-d] -pirimidin-4-ona ( 11 ) El compuesto 10 ( 1 . 0 g, 4 . 7 mmoles ) se disuelve en dicloroetano ( 50 ml ) y CH3CN ( 50 ml ) y se agrega NIS (1.7 g, 7.1 mmoles) . El matraz se equipa con un condensador de reflujo y la mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar hasta TA y concentrar, la mezcla de reacción cruda se lleva a EtOAc y agua. Se agrega K2C03 para elevar el pH de la fase acuosa. Después de eliminar la fase orgánica, la fase acuosa se extrae varias veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secan después con Na2S04 y se concentran hasta un aceite de color café. La cromatografía de vaporización instantánea (Si02, eluyente en gradiente: 25% de EtOAc/hexanos hasta 100% de EtOAc) permite obtener 11.
Paso 4 Síntesis de 4-cloro-6-yodo-5-fenil-furo [2, 3-d] -pirimidina (12) El compuesto 11 (0.8 g, 2.35 mmoles) se somete a reflujo en oxicloruro de fósforo (12 ml) durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentra y se diluye con agua helada, se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con agua y se seca con MgS0 . El solvente orgánico, después que se concentra, provee un sólido pálido, el cual al triturar con MeOH provee el compuesto del título 12.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Método general (B) para la sintesis de furano [2 ,3-b] -pirimidinas 4-amino- (5-aromático- (6-aromático) ) -sustituidas 15 17 El esquema de reacción 3 describe un método general para preparar cloro-furanopirimidinas 13 y furano-pirimidinas 14 sustituidas con X (X como se muestra = -NR2R3) deseadas como intermediarios, las cuales se pueden convertir después en las furano-pirimidinonas 17 sustituidas con Y correspondientes a través del intermediario 15. El compuesto 8 se puede hacer reaccionar después con una fuente de cloro apropiada, tal como P0C13 bajo calentamiento para producir cloro-furo [2, 3-d] -pirimidinas 13. El compuesto 13 se puede tratar después con el nucleófilo apropiado (X) , tal como una amina como s e muestra (X =-NR2R3) , en presencia de una base y un solvente apropiado para obtener la 4-amino-furano-pirimidina 14 deseada. De manera alternativa el nucleófilo (X) puede ser un nucleófilo oxigenado o azufrado (X = -OR2 o -SR2) , el cual puede desplazar el cloruro de la furano-pirimidina en presencia de una base apropiada utilizando métodos convencionales, como será apreciado por los expertos en la técnica. Podría ser necesario o no calor para efectuar para efectuar la transformación dependiendo de los sustratos particulares involucrados. El compuesto 14 se puede hacer reaccionar con una fuente de bromuro, tal como N-bromosuccinimida (comúnmente conocido como NBS) para obtener la furano-pirimidina intermediaria 15 sustituida con bromo en la posición 6. Se puede utilizar un éster borónico 16 sustituido con Y deseado en una reacción tipo Suzuki en presencia de un catalizador de paladio apropiado, bajo condiciones básicas para obtener las furano-pirimidinas 17 4-amino-5, 6-disustituidas deseadas. Las condiciones de reacción de Suzuki pueden variar. Por ejemplo, se puede utilizar cualquiera de una variedad de catalizadores de paladio, y la reacción podría requerir calor dependiendo del sustrato Y particular, como será apreciado por los expertos en la técnica. Además, en casos en los que Y sea una porción aromática, tal como fenilo, la reacción se puede completar en un periodo corto de tiempo con calor. Además, no es necesario que el éster borónico sea un boronato cíclico como se muestra, pero puede ser cualquier ácido borónico deseado apropiado que tenga la fórmula general (RO)2B-Y. De esta manera, los grupos X deseados, tales como grupos X amino, y grupos Y tales como grupos Y arilo, se pueden instalar en el núcleo de furanopirimidina . Los métodos específicos más adelante ejemplifican la síntesis del compuesto 17 el cual se puede elaborar mediante este método general.
Métodos especificos (B) para el esquema de reacción 3 EJEMPLO 3 20 21 Paso 1 Preparación de 4-cloro-5-fenilfuro [2, 3-d] -pirimidina (18) En un matraz de fondo redondo de 100 ml se coloca 5-fenilfuro [2, 3-d] benzopirimidin-4 (3H) -ona (1.12 g, 5.3 mmoles) y benceno (75 ml) . El matraz se equipa con una barra de agitación, condensador de reflujo, y trampa de Dean-Stark, y se deja que la reacción refluje con agitación durante 1 hora eliminando en forma azeotrópica el agua formada. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente. Se agrega oxicloruro de fósforo (2.43 g, 15.9 mmoles) mediante goteo, el matraz se equipa con un condensador de reflujo y la reacción se calienta a reflujo durante 20 horas con agitación. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. El material crudo se coloca en agua fría (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas se secan con sulfato de sodio, se filtran, y se concentran a presión reducida. El material crudo resultante se purifica utilizando un tapón de gel de sílice en diclorometano para obtener el compuesto del título. LC-MS (+): masa encontrada: 231 (M+H+) ; calculada para C?2H7ClN20: 230.65.
Paso 2 Preparación de N-isopropil-5-fenilfuro [2, 3-d] -pirimidin-4-amina (19) En un matraz de fondo redondo de 50 ml se coloca 4-cloro-5-fenilfuro [2, 3-d] -pirimidina, isopropanol (25 ml) , e isopropilamina (1.5 g, 25 mmoles). El matraz se equipa con una barra de agitación magnética, un condensador de reflujo, y globo de argón y la reacción se lleva a reflujo con agitación durante 20 horas. El solvente se elimina a presión reducida. La mezcla de reacción se reconstituye en diclorometano (5 ml) y se carga en una columna de sílice eluyendo con un gradiente de 0 a 10% de metanol en diclorometano. El compuesto del título se obtiene como un aceite de color café rojizo. LC-MS (+): Masa encontrada 254 (M+H+) ; calculada para C?5H?5N30: 253.3.
Paso 3 Preparación de 6-bromo-N-isopropil-5-fenilfuro- [2, 3-d] pirimidin-4-amina (20) En un matraz de fondo redondo de 250 ml se coloca N-isopropil-5-fenilfuro[2, 3-d]pirimidin-4-amina (1.05 g, 3.16 mmoles), acetato de potasio (1.22 g, 12.4 mmoles), N-bromosuccinamida (0.812 g, 4.56 mmoles), y DMF (70 ml) . La reacción se deja agitar durante una hora aproximadamente a 50°C. La reacción se vierte en agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml) . Las capas orgánicas se combinan, se secan con sulfato de sodio, se filtran, y se concentran a presión reducida. El material crudo resultante se reconstituye en diclorometano (5 ml) y se purifica en una columna de sílice utilizando 0 a 10% de metanol en diclorometano como el gradiente de solvente. El compuesto del título se obtiene como aceite viscoso de color café. LC-MS ( + ) Masa encontrada: 333 (M+H+) ; calculada para d5H?4BrN30: 332.2.
Paso 4 Preparación de; N-isopropil-5-fenil-6- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (21) En un frasco de 16 x 100 mm purgado con argón se coloca 6-bromo-N-isopropil-5-fenilfuro [2, 3-d] pirimidin-4-amina (100 mg, 0.301 mmoles), 1- (2- (4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) etil) pirrolidina (120 mg, 0.361 mmoles), tetrakistrifenilfosfina de paladio (17 mg, 0.015 mmoles), carbonato de potasio (125 mg, 0.903 mmoles), DME (4 ml) , y agua (1 ml) . El frasco se sella y se calienta a 75°C durante 24 horas. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo (10 ml) . La capa orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. El material crudo resultante se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando o a 20% de metanol en diclorometano como un gradiente de solvente. El compuesto del título se obtiene como un aceite de color naranja. LC-MS (+) Masa encontrada: 443 (M+H+) ; calculada para C2H30N4O2: 442.57.
EJEMPLO 4 Síntesis de (S) -5, 6-difenil-N- ( (tetrahidrofuran-2-il) metil) tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina Se prepara (S) -5, 6-difenil-N- ( (tetrahidrofuran-2-il)metil) tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina de conformidad con el Método General B y los pasos 2-4 en el ejemplo 3 utilizando 4-cloro-6-fenil-tieno [2, 3-d] -pirimidina disponible comercialmente. Masa encontrada: 388.0 (M+H+) ; calculada para C23H21N3OS: 387.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 Método general (C) para la sintesis de furano- [2 , 3-b] pirimidinas 4-amino- (5 , 6-disustituidas) loro El esquema de reacción 4 describe un método general para preparar furano-pirimidinonas 22 sustituidas con Y y cloro-furanopirimidinas 23 como intermediarios, las cuales se pueden convertir después en las furanopirimidinas 17 sustituidas con X (X como se muestra = -NR2R3) deseadas correspondientes. Se puede hacer reaccionar una yodo-pirimidinona 8 opcionalmente sustituida con un éster borónico 13 sustituido con Y deseado en una reacción tipo Suzuki en presencia de un catalizador de paladio apropiado y bajo condiciones básicas para obtener furano-pirimidinonas 22 sustituidas en la posición 6. Las especies borónicas pueden ser un ácido borónico o un éster borónico según se desee. No es necesario que el éster borónico sea un boronato cíclico como el mostrado, pero puede ser cualquier éster borónico deseado apropiado que tenga la fórmula general (RO)2B-Y. El catalizador de paladio puede variar, y la reacción podría requerir calor dependiendo del sustrato Y particular, como será apreciado por los expertos en la técnica. Por ejemplo, en casos en los que Y sea una porción aromática, tal como fenilo, la reacción se puede completar en un periodo corto de tiempo con calor. El compuesto 22 se puede hacer reaccionar después con una fuente de cloro apropiada, tal como P0C13 bajo calentamiento para producir cloro-furo [2 , 3-d] -pirimidinas 23. El compuesto 23 se puede tratar después con un nucleófilo (X) apropiado, tal como una amina como la mostrada (X = -NR2R3) , en presencia de una base y un solvente apropiado para obtener la 4-amino-furano-pirimidina 17 deseada. De manera alternativa, el nucleófilo (X) puede ser un nucleófilo oxigenado o azufrado (X = -OR2 o -SR2) , el cual puede desplazar el cloruro de la furano-pirimidina en presencia de una base apropiada utilizando métodos convencionales, como será apreciado por los expertos en la técnica. El calor podría ser o no ser necesario para efectuar la transformación dependiendo de los sustratos particulares involucrados. De esta manera, los grupos X deseados, tales como grupos X amino, y grupos Y tales como grupos Y arilo, se pueden instalar en el núcleo de furanopirimidina . Los métodos específicos más adelante ejemplifican la síntesis del compuesto 17 el cual se puede elaborar mediante este método general.
Métodos especificos (C) para el esquema de reacción 4 EJEMPLO 5 Paso 1 Sintesis de 5-fenil-6- (4- (2- (pirrolidin-1-il) -etoxi) fenil) furo [2, 3-d] pirimidin-4 (3H) -ona (26) Se combinan el compuesto 11 (242 mg, 0.716 mmoles) , 1- (2- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) etil) pirrolidina 25 [preparada mediante el Método específico A2] (500 mg, 1.58 mmoles), K2C03 (247 mg, 1.79 mmoles), y Pd(dppf)2Cl2 (524 mg, 0.072 mmoles) en un tubo Pyrex. Después de purgar con N2, se agregan DMF (7.3 ml) y H20 (1.45 ml) y se sella el tubo. La mezcla se calienta a 80°C durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agrega CH2C12 y las capas orgánicas se lavan con H20, seguido por salmuera. Las capas orgánicas se secan después con Na2S0 y se concentran hasta un aceite de color café. La cromatografía de vaporización instantánea (Si02, eluyente en gradiente: 0-15% de MeOH en CH2C12) , seguido por trituración con EtOAc y filtración permite obtener el compuesto 26.
Paso 2 Sintesis de 4-cloro-5-fenil-6- (4- (2- (pirrolidin- 1-il) etoxi) fenil) furo [2, 3-d] -pirimidina (27) El compuesto 26 (60 mg, 0.149 mmoles) se somete a reflujo en oxicloruro de fósforo (2 ml) durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra y se diluye con agua helada, se lleva a pH ~ 8 con adición lenta de NaHC03 saturado y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca con Na2S0 y se concentra para obtener el compuesto 27, el cual se utiliza en el Paso 3 sin purificación.
Paso 3 Síntesis de N- (2- (4-etilpiperazin-l-il) etil) -5-fenil-6- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (28) Se calienta una solución de 27 (60 mg, 0.143 mmoles), 2- (4-etilpiperazin-l-il) etanamina (57 mg, 0.362 mmoles), y DIEA (0.062 ml, 0.357 mmoles) en CH2C12 (1 ml) y CH3CN (1 ml) a 70°C durante la noche, después se concentra. CCF preparativa (Si02, 20% de MeOH en CH2C12) permite obtener el compuesto del título 28. MS para C32H40N6O2: encontrada 541 (M+H+) , 539 (M-H+) .
EJEMPLO 6 Paso 1 Síntesis de 5-fenil-N- (2- (4-piperidinil) etil) -6- (4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (30) Se disuelven N- (2- (l-bencilpiperidin-4-il) etil) - 5-fenil-6- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina 29 (preparada en una manera análoga a la de los pasos 1-3 del ejemplo 5; 20 mg, 0.033 mmoles), bicarbonato de amonio (~30 mg, 0.5 mmoles) y Pd/C al 10% (~ 5 mg) en MeOH (3-5 ml) . La mezcla se calienta a reflujo durante 48 horas, después se filtra a través de una almohadilla de Celita, lavando con MeOH y EtOAc y se concentra. CCF preparativa (Si02, 15% de MeOH en CH2C12) permite obtener el compuesto del título 30. Masa para C3?H37N502 encontrada : 512 (M+H+) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Método general (D) para la sintesis de furano- [2 ,3-b] - pirimidinas 4-amino- (5, 6-disustituidas) El esquema de reacción 5 describe un método general para preparar yodo-furanopirimidinas 31 sustituidas en la posición 4 como intermediarios, las cuales se pueden convertir después en las furano-pirimidinonas 32 sustituidas con Y deseadas correspondientes. Se puede hacer reaccionar una 4-cloro-6-yodo-furanopirimidina 9 opcionalmente sustituida, con un nucleófilo (X) apropiado, tal como una amina (X = -NR2R3) , en presencia de una base y un solvente apropiado para obtener la 4-amino-furano-pirimidina 17 deseada. De manera alternativa, el nucleófilo (X) puede ser un nucleófilo oxigenado o azufrado (X = -OR2 o -SR2) , el cual puede desplazar el cloruro de la furano-pirimidina en el mismo modo que el de un nucleófilo tipo amina utilizando métodos convencionales, como será apreciado por los expertos en la técnica. El calor podría ser o no ser necesario para efectuar la transformación dependiendo de los sustratos particulares involucrados. La furano-pirimidina 31 sustituida con X en la posición 4 se puede hacer reaccionar con un éster borónico 13 sustituido con Y en una reacción tipo Suzuki en presencia de un catalizador de paladio apropiado y bajo condiciones básicas para obtener furano-pirimidinonas 32 4-X-6-Y-sustituidas. No es necesario que el éster borónico sea un boronato cíclico como el mostrado, pero puede ser cualquier éster borónico deseado apropiado que tenga la fórmula general (RO)2B-Y. El catalizador de paladio puede variar, y la reacción podría requerir calor dependiendo del sustrato Y particular, como será apreciado por los expertos en la técnica. Por ejemplo, en casos en los que Y sea una porción aromática, tal como fenilo, la reacción se puede completar en un periodo corto de tiempo con calor, de este modo, los grupos X deseados, tales como grupos X amino, y grupos Y tales como grupos Y arilo, se pueden instalar en el núcleo de furanopirimidina . Los métodos específicos más adelante ejemplifican la síntesis del compuesto 32 el cual se puede elaborar mediante este método general.
Métodos especificos (D) para el esquema de reacción 5 EJEMPLO 7 33 34 Paso 1 Síntesis de 6-yodo-N-isopropil-5-fenilfuro [2, 3-d]pirimidin-4-amina (34) Se calienta una solución de 9 (190 mg, 0.533 mmoles), isopropilamina (0.45 ml, 5.33 mmoles), y DIEA (0.14 ml, 0.799 mmoles) en IPA (4 ml) a 80°C durante 5 horas, después e enfría y se deja reposar a 0°C durante la noche. La filtración y lavado con MeOH permite obtener el compuesto del título 33.
Paso 2 Síntesis de 4- (4- (isopropilamino) -5-fenilfuro-[2, 3-d] pirimidin-6-il) -N, N-dimetilbencensulfonamida (34) Se combinan el compuesto 33 (80 mg, 0.211 mmoles) , N, N-dimeti1-4- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxa-borolan-2-il) bencensulfonamida (105 mg, 0.337 mmoles), K2C03 (53 mg, 0.38 mmoles), y Pd(dppf)2Cl2 (7.8 mg, 0.011 mmoles) en un tubo Pyrex. Después de purgar con N2, se agregan DMF (1.8 ml) y H20 (0.4 ml) y se sella el tubo. La mezcla se calienta a 80°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agrega CH2C12 y las capas orgánicas se lavan con H20, después salmuera. Las capas orgánicas se secan después con Na2S04 y se concentran hasta un aceite de color café. CCF preparativa (1.5% de MeOH en CH2C12) , trituración con MeOH y filtración permiten obtener el compuesto del título 34. Masa para C23H24N403S encontrada: 437 (M+H+) .
EJEMPLO 8 Paso 1 Síntesis de 6- (4- ( (2- (metiloxi) etil) oxi) fenil) -5-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo- [2, 3-d] pirimidin-4-amina (36) Se disuelve 4- (2- (6- (4- (2-metoxietoxi) fenil) -5-fenilfuro [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino) etil) -piperazin-1-carboxilato de ter-butilo 35 (preparado en una manera análoga a la de los pasos 1-2 del ejemplo 7; 60 mg, 0.104 mmoles) en CH2C12 (1.5 ml) . Después de purgar con N2, se agrega TFA (0.37 ml, 4.8 mmoles) y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra para eliminar el TFA después se disuelve en CH2C12 y se lava con NaHC03 saturado. La capa orgánica se seca con Na2S04 y se concentra. CCF preparativa (Si02, 20% de MeOH en CH2C12) permite obtener el compuesto del título 36. Masa para C27H3?N503 encontrada: 474 (M+H+) .
EJEMPLO 9 Paso 1 Síntesis de 6- (3- (metiloxi) -4- ( (2- (1-piperidinil) -etil) oxi) fenil) -N- (2- (4-metil-l-piperazinil) etil) -5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (38) Se combinan el compuesto 37 (preparado en una manera análoga a la de los pasos 1-2 del ejemplo 7; 50 mg, 0.089 mmoles) y NaBH(OAc)3 (40 mg, 0.539) en CH3CN (5.5 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se agrega formaldehído acuoso (30%) (0.115 ml, 1.59 mmoles) y se agrega 1-metilpiperazina (0.03 ml, 0.273 mg) . La mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante 9 horas después se extingue con AcOH glacial (0.3 ml) . Después de concentrar, la mezcla se extrae con CH2C12 y se lava con NaOH al 10%. Las capas orgánicas se secan con K2C03 y se concentran. CCF preparativa (Si02, 20% de MeOH en CH2C12) permite obtener el compuesto del título 38. Masa para C33H42N603 encontrada: 571 (M+H+) .
EJEMPLO 10 39 EJEMPLO 10 (cont.) Paso 1 Sintesis de 4- (2- (6- (4- ( (4-metilpiperazin-l-il) -metil) fenil) -5-fenilfuro [2, 3-d] pirimidin-4-il-amino) -etil) -piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (41) Se combinan el compuesto 39 (preparado en una manera análoga a la de los pasos 1-2 del ejemplo 7; 80 mg, 0.152 mmoles) y NaBH(OAc)3 (33 mg, 0.273) en CH2C12 (2.5 ml) y se agrega 1-metilpiperazina (0.03 ml, 0.273 mg) . La mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agrega NaOH 1 M (2 ml) y la mezcla se extrae con CH2C12. Las capas orgánicas se secan con Na2S04 y se concentran. CCF preparativa (Si02, 10% de MeOH en CH2C12) permite obtener el compuesto 40.
Paso 2 Síntesis de 6- (4- ( (4-metil-l-piperazinil)metil) -fenil) -5-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) -furo [2, 3-d] -pirimidin-4-amina (41) El compuesto 41 se prepara a partir del compuesto 40 de conformidad con el procedimiento descrito para el ejemplo 8. Masa para C30H37N7O encontrada: 512 (M+H+) .
EJEMPLO 11 Paso 1 Síntesis de 6- (4- ( (4-metil-l-piperazinil)metil) -fenil) -5-fenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo [2,3-d]pirimidin-4-amina (43) El compuesto 42 se prepara a partir del compuesto 10 utilizando un método análogo al de los pasos 1-3 del ejemplo 3 (Método B) , y se convierte en el compuesto del título 43 mediante aminación reductiva en una manera análoga al procedimiento descrito en el paso 2 del ejemplo 10.
Masa para C29H33N502 encontrada: 484 (M+H+) .
ESQUEMA DE REACCIÓN 6 Método general (E) para la sintesis de furano [2 , 3-b] pirimidinas 4-amino- (5 , 6-disustituidas) fuente de cloro calor Y El esquema de reacción 6 describe un método general alternativo (véase también esquema 3) para preparar furano-pirimidinonas 22 sustituidas con Y y cloro-furanopirimidinas 23 como intermediarios, las cuales se pueden convertir después en las furano-pirimidinas 17 sustituidas con X (X como se muestra = -NR2R3) deseadas correspondientes. Se puede hacer reaccionar una pirimidinona 3 opcionalmente sustituida con una fuente de bromuro, tal como N-bromosuccinimida (comúnmente conocida como NBS) para obtener la furano-pirimidina intermediaria 44 sustituida con bromo en la posición 6. Se puede hacer reaccionar un éster borónico 13 sustituido con Y deseado con el compuesto 44 en una reacción tipo Suzuki en presencia de un catalizador de paladio apropiado y bajo condiciones básicas para obtener furano-pirimidinonas 22 sustituidas en la posición 6. No es necesario que el éster borónico sea un boronato cíclico como el mostrado, pero puede ser cualquier éster borónico deseado apropiado que tenga la fórmula general (RO)2B-Y. El catalizador de paladio puede variar, y la reacción podría requerir calor dependiendo del sustrato Y particular, como será apreciado por los expertos en la técnica. Por ejemplo, en casos en los que Y sea una porción aromática, tal como fenilo, la reacción se puede completar en un periodo corto de tiempo con calor. El compuesto 22 se puede hacer reaccionar después con una fuente de cloro apropiada, tal como P0C13 bajo calentamiento para producir cloro-furo [2, 3-d] -pirimidinas 23. El compuesto 23 se puede tratar después con un nucleófilo (X) apropiado, tal como una amina como la mostrada (X = -NR2R3) , en presencia de una base y un solvente apropiado para obtener la 4-amino-furano-pirimidina 17 deseada. De manera alternativa, el nucleófilo (X) puede ser un nucleófilo oxigenado o azufrado (X = -OR2 o -SR2) , el cual puede desplazar el cloruro de la furano-pirimidina en presencia de una base apropiada utilizando métodos convencionales, como será apreciado por los expertos en la técnica. El calor podría ser o no ser necesario para efectuar la transformación dependiendo de los sustratos particulares involucrados. De esta manera, los grupos X deseados, tales como grupos X amino, y grupos Y tales como grupos Y arilo, se pueden instalar en el núcleo de furanopirimidina. Los métodos específicos más adelante ejemplifican la síntesis del compuesto 17 el cual se puede elaborar mediante este método general.
Métodos especificos (E) para el esquema de reacción 6 EJEMPLO 12 10 45 46 47 100°C 48 Paso 1 Preparación de 6-bromo-5-fenilfuro [2, 3-d] -pirimidin-4(3H)-ona (45) En un frasco de 13 x 100 mm se colocan 5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4 (3H)-ona 10 (200 mg, 0.94 mmoles), N-bromosuccinamida (184 mg, 1.03 mmoles), acetato de potasio (278 mg, 2.83 mmoles), y DMF (2 ml) . El frasco se llena con argón, se sella, y se calienta a 80°C durante 20 horas. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, y se pasa a través de un tapón de gel de sílice, para obtener el compuesto del título 45. Masa encontrada mediante LC-MS (-): 292 (M-H) ; calculada para C12H7BrN202: 291.1.
Paso 2 Preparación de 5-fenil-6- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil) furo [2, 3-d] pirimidin-4 (3H) -ona (46) En un frasco de 16 x 100 mm purgado con argón se coloca 6-bromo-5-fenilfuro [2, 3-d] pirimidin- (3H) -ona 45 (250 mg, 0.859 mmoles), 1- (2- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) etil) pirrolidina (409 mg, 1.29 mmoles), paladiotetrakistrifenilfosfina (100 mg, 0.086 mmoles), carbonato de potasio (1.18 g, 8.59 mmoles), DME (4 ml) , y agua (1 ml) . El frasco se tapa y se calienta a 75°C durante 20 horas. La reacción se enfría, se diluye con acetato de etilo (5 ml) y las capas orgánicas se separan. El solvente orgánico se elimina a presión reducida. El material crudo resultante se purifica utilizando cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de 0 a 20% de metanol en diclorometano, seguido por una elución isocrática 80/20/1 (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) . Las fracciones de producto se combinan y se concentran a presión reducida para obtener el compuesto del título. Masa encontrada mediante LC-MS (-): 400 (M-H); calculada para C24H23N303: 401.4.
Paso 3 Preparación de 4-cloro-5-fenil-6- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil) furo [2, 3-d] -pirimidina (47) En un matraz de fondo redondo de 50 ml se coloca 5-fenil-6- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenil) furo [2, 3-d] -pirimidin-4 (3H) -ona 46 (132 mg, 0.329 mmoles), y benceno (40 ml) . El matraz se equipa con una barra de agitación magnética, una trampa de Dean-Stark y un condensador de reflujo. La reacción se lleva a reflujo con algo del solvente que ha destilado en la trampa de Dean-Stark. La reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se agrega mediante goteo oxicloruro de fósforo (300 mg, 1.96 mmoles) . La reacción se calienta a reflujo durante 20 horas. Los solventes se eliminan a presión reducida y el compuesto del título 47 resultante se utiliza directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Masa encontrada mediante LC-MS (+): 420 (M+H); calculada para C24H22C?N302: 419.9.
Paso 4 Preparación de N-ciclopropil-5-fenil-6- (4- (2-(pirrolidin-1-il) etoxi) fenil) furo- [2, 3-d] pirimidin-4-amina (48) En un frasco de 16 x 100 mm purgado con argón se coloca 4-cloro-5-fenil-6- (4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) -fenil) furo [2, 3-d] -pirimidina 47 (60 mg, 0.143 mmoles), isopropanol (2 ml) , acetonitrilo (1 ml) , y ciclopropilamina (165 mg, 2.86 mmoles). El frasco se tapa, y se calienta a 100°C durante 24 horas. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se agrega carbonato de potasio acuoso saturado (1 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 5 ml) . Las capas orgánicas se combinan, se secan con sulfato de sodio, se filtran, y se concentran a presión reducida. El material crudo resultante se purifica en una columna de sílice eluyendo con un gradiente de solvente de 0 a 20% de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título 48. Masa encontrada mediante LC-MS (+): 441 (M+H); calculada para C27H28N402 : 440 . 54 .
ESQUEMA DE REACCIÓN 7 Método general (F) para la sintesis de furano [2,3-b] pirimidinas 4-alcoxi-5 , 6-disustituidas El esquema de reacción 7 describe un método general para preparar furanopirimidinas 50 4-alcoxi-5, 6-disustituidas (R2 es alquilo) directamente a partir de la furano-pirimidina intermediaria 49 sustituida con cloro en la posición 4. El compuesto 49 se puede tratar con amoníaco, tal como amonio en un solvente basado en alcóxido apropiado, tal como metanol, para obtener la 4-alcoxi-furano-pirimidina 50 deseada. De esta manera, los grupos deseados R1, Rla, y Y, tales como grupos Y arilo, pueden permanecer constantes en el núcleo de furanopirimidina mientras que la posición 4 se puede funcionalizar después según se desee. Los métodos específicos más adelante ejemplifican la síntesis del compuesto 50 el cual se puede elaborar mediante este método general.
Método especifico (F) para el esquema de reacción 7 EJEMPLO 13 Síntesis de 4-metoxi-5, 6-difenilfuro [2, 3-d] -pirimidina 53 Se combinan 56.9 mg (0.185 mmoles) de 4-cloro-5, 6-difenilfuro [2, 3-d] -pirimidina 51 y 0.930 ml (1.85 mmoles) de amoniaco 2.0 M en metanol en un tubo sellado desechable y se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se calienta después a 70°C durante 1.5 horas. En este punto, se agregan 0.930 ml adicionales (1.85 mmoles) de amoniaco 2.0 M en metanol y la mezcla resultante se calienta a 70°C durante 3 días, se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra. La cromatografía de vaporización instantánea (Si02, eluyente en gradiente: hexanos-acetato de etilo 2:1, acetato de etilo-hexanos 2:1, CH2Cl2-MeOH 9:1), permite obtener el compuesto del título 4-metoxi-5, 6-difenilfuro [2, 3-d] -pirimidina 53 y 5,6-difenilfuro [2, 3-d] pirimidin-4-amina 52. Masa encontrada: 303.0 (M+H+) ; calculada para C?9H14N202: 302.
ESQUEMA DE REACCIÓN 8 Método general (G) para la sintesis de esteres aril- borónicos (aril-B(OR) 2) Se puede hacer reaccionar un éster boronato (o ácido borónico, en el cual R = H) con un compuesto de fenilo sustituido 54 deseado en una reacción tipo Suzuki en presencia de un catalizador de paladio apropiado y una especie de boro apropiada, tal como borato de tri-isopropilo o un dímero de boro, y bajo condiciones básicas, tal como con una base acetato, para obtener esteres de fenilboronato 55 sustituidos. El catalizador de paladio puede variar, y la reacción podría requerir calor dependiendo de la o las sustituciones R4 particulares, como será apreciado por los expertos en la técnica. De manera alternativa, se puede utilizar un método más convencional que implique química de metalación (intercambio halógeno-metal) para producir el ácido borónico utilizando un éster boronato. Dichos intermediarios 55, se pueden utilizar como las sustituciones Y deseadas cuando se sintetizan los compuestos tipo furano-pirimidina elegidos como blanco. Los métodos específicos más adelante ejemplifican la síntesis del compuesto 55 el cual se puede elaborar mediante este método general.
Métodos especificos (ejemplos 14-18) para el esquema de reacción 8 EJEMPLO 14 Paso 1 Sintesis de 2- (4-bromo-2-fluorofenoxi) -N,N-dietil-etanamina (56) Se combinan 4-bromo-2-fluorofenol (1.0 g, 5.24 mmoles), clorhidrato de 2-cloro-N,N-dietiletanamina (0.90 mg, 5.24 mmoles) y Cs2C03 (8 g, 25 mmoles) en DMF (20 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante la noche. Se agrega H20 y la mezcla se extrae con EtOAc, después se lava con NaOH 2N y salmuera. Las capas orgánicas se combinan, se secan con Na2S04 y se concentran hasta un aceite de color café. La cromatografía de vaporización instantánea (eluyente en gradiente: 10-50% de EtOAc en hexanos) del concentrado crudo permite obtener el compuesto del título 56.
Paso 2 Síntesis de N,N-dietil-2- (2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) etanamina (57) Se combinan el compuesto 56 (500 mg, 1.72 mmoles), 4,4,5, 5-tetrametil-2- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxa-borolan-2-il)-l,3,2-dioxaborolano (526 mg, 2.07 mmoles), KOAc (507 mg, 5.17 mmoles), y Pd(dppf)2Cl2 (38 mg, 0.052 mmoles) en un tubo Pyrex. Después de purgar con N2, se agrega DMSO (3 ml) y se sella el tubo. La mezcla se calienta a 80°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se concentra la mezcla. El producto crudo se somete a cromatografía de vaporización instantánea (eluyente en gradiente: 0-15% de MeOH en CH2C12) del material crudo, las fracciones de producto combinadas se extraen con CH2C12 y se lavan con H20 y salmuera, después se secan con Na2S04 y se concentran para obtener el compuesto del título 57.
EJEMPLO 15 Paso 1 Síntesis de 1- (4-yodofenilsulfonil) -4-metil-piperazina (58) Se disuelve cloruro de pipsilo (1.21 g, 4.0 mmoles) en THF (12 ml) y se agrega mediante goteo 4-metilpiperazina (1.1 ml, 12.2 mmoles). La suspensión resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante la noche. La filtración y lavado con THF permite obtener el lote 1 del compuesto 58. Las soluciones madre se concentran, se disuelven en CH2C12, se lavan con H20 y salmuera, después se secan con Na2S04 para obtener un segundo lote del compuesto 58.
Paso 2 Síntesis de 1-metil-4- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- 1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenilsulfonil) piperazina (59) El compuesto 59 se prepara a partir del compuesto 58 de conformidad con el paso 2 del ejemplo 14.
EJEMPLO 16 Preparación de ácido 4- (2- (pirrolidin-1-il) etoxi) fenilborónico (61) En un frasco de 16 x 100 mm se colocan l-(2-(4-bromofenoxi) etil) pirrolidina 60 (100 mg, 0.370 mmoles) y THF (2 ml) . El frasco se enfría hasta -78°C con un baño de acetona/hielo seco. A esto se agrega ter-butil-litio (24 mg, 0.925 mmoles) y la reacción se deja agitar 1.5 horas. Se agrega mediante goteo borato de tri-isopropilo (84 mg, 0.444 mmoles) y se deja que la reacción llegue a temperatura ambiente y se agita durante 15 horas. Se agrega mediante goteo HCl 6M (ac) (0.2 ml) y se deja agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. Los solventes se eliminan a presión reducida, y el compuesto del título 61 se utiliza sin purificación adicional.
EJEMPLO 17 Paso 1 Preparación de (4-etilpiperazin-l-il) (4-yodofenil) -metanona (63) En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocan cloruro de 4-yodobenzoilo (2.67 g, 0.01 mmoles) y diclorometano (25 ml) . El matraz se coloca en un baño de agua y hielo. Después se agrega mediante goteo N-etilpiperazina (2.6 ml, 0.021 mmoles) con agitación. La reacción se deja agitar durante 10 días a temperatura ambiente. Se agrega carbonato de potasio acuoso saturado (50 ml) , y el producto se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas se secan con sulfato de sodio, se filtran a través de un tapón de sílice, y se concentran a presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite de color amarillo. Masa encontrada mediante LC-MS (+ ): 345 M+H+) ; calculada para C?9H29BN203: 344.26.
Paso 2 Preparación de (4-etilpiperazin-l-il) (4- (4, , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) metanona (64) El compuesto 64 se obtiene utilizando un método análogo a aquel descrito en el paso 2 del ejemplo 14.
EJEMPLO 18 Preparación de 2- (dimetilamino) -N- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetamida (66) En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocan 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -bencenamina 65 (438 mg, 2 mmoles), diclorometano (30 ml) , di-isopropiletilamina (517 mg, 4 mmoles) , y cloruro de 2-(dimetilamino) acetilo (267 mg, 2.2 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se elimina a presión reducida. Se agrega bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) , y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se combinan, se secan con sulfato de sodio, se filtran, y se concentran a presión reducida. El producto crudo se purifica en una columna con gel de sílice utilizando 0 a 20% de metanol en diclorometano como el gradiente de solvente. Las fracciones de producto se recolectan y se concentran para obtener el compuesto del título 66 como un aceite de color naranja. Masa encontrada mediante LC-MS (+): 305 (M+H); calculada para C?6H25BN203: 304.19. Los compuestos de la invención se pueden sintetizar adicionalmente a partir de moléculas de partida sencillas como se ilustra en los esquemas de reacción 9-12 y en los ejemplos.
ESQUEMA DE REACCIÓN 9 Como se muestra en el esquema de reacción 9, las furanopirimidinas se pueden preparar en forma general utilizando un 2-amino-3-ciano-furano sustituido de manera apropiada. La reacción del furano con ácido fórmico y calor, por ejemplo, a reflujo, provee la 4-hidroxi-furanopirimidina. La conversión del hidroxilo a bromo se puede lograr utilizando un agente para bromación tal como PBr3. La 4-bromofuranopirimidina resultante se puede hacer reaccionar con una amina, tiol o alcohol apropiado en presencia de base para obtener los compuestos de furanopirimidina como producto. Los ejemplos de bases que se pueden utilizar incluyen DIEA, otras aminas terciarias, hidruro de sodio y carbonato de potasio. Los solventes apropiados incluyen, por ejemplo, 1-butanol. El experto en la técnica reconocerá que el procedimiento indicado en el esquema de reacción 9 se puede modificar para producir varios compuestos que caen dentro del alcance de la invención.
ESQUEMA DE REACCIÓN 10 Se pueden preparar 2-amino-3-ciano-furanos sustituidos apropiadamente utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, como se muestra en el esquema de reacción 10, se puede hacer reaccionar una hidroxifenil-cetona con un agente alquilante (por ejemplo R4-I) en presencia de una base apropiada, tal como carbonato de potasio o cesio, y solvente (por ejemplo, DMF) para obtener el producto 0-alquilado. La posición bencílica se puede bromar con bromo en dioxano u otro agente apropiado. El producto resultante se cicliza hasta el furano mediante reacción con malonitrilo y base (por ejemplo trietilamina) en un solvente apropiado tal como DMF. Los 2-amino-3-cianofuranos se pueden convertir en furanopirimidinas como se muestra en el esquema de reacción 9. De manera alternativa, la hidroxifenil-cetona se puede proteger como el éter metílico hasta después de la formación de la furanopirimidina. El éter metílico se puede desproteger después con un agente apropiado (por ejemplo BBr3) y se alquila con otro grupo, tal como cloroetilaminas de diversos tipos.
ESQUEMA DE REACCIÓN 11 El esquema de reacción 11 muestra una ruta alternativa para las furanopirimidinas de la invención. El calentamiento de bromonitrometano con un benzaldehído en presencia de KF y la sal clorhidrato de una base tal como dimetilamina provee el compuesto cloro-nitro-vinilo deseado. Se puede utilizar cualquier solvente apropiado tal como xilenos y similares. La reacción subsiguiente con la dihidroxipirimidina en presencia de base y un solvente polar (por ejemplo etanol) conduce a la furanopirimidinona. La halogenación en la posición 6 con, por ejemplo, N-bromo-o N-yodosuccinimida en un solvente no polar, seguido por reacción con un reactivo para deshidratación apropiado tal como P0C13 produce el compuesto 4-cloro-6-yodo/bromo. El cloruro se puede desplazar con una amina R2 para proveer el precursor para la copulación de Suzuki en la posición 6 como se describe más adelante.
ESQUEMA DE REACCIÓN 12 B Las furanopirimidinas de la invención también se pueden preparar mediante copulación de Suzuki de grupos arilo y heteroarilo con el núcleo de furanopirimidina como se muestra en el esquema de reacción 12. En el panel A del esquema de reacción 12, el furano trisustituido se puede calentar con formamida para obtener la 4-amina-6-aril-furanopirimidina. La bromación en la posición 5 con un reactivo apropiado (por ejemplo, bromo o N-bromosuccinimida) , seguido por bisprotección del grupo amino (por ejemplo, Boc20, DMAP) produce la 5-bromopirimidina esperada. El análogo 5-yodo se puede preparar en forma similar con NIS como se describió anteriormente. La copulación de Suzuki de la 5- bromofuranopirimidina con el ácido o éster borónico de R1 en presencia de un catalizador de Pd(0) y base bajo irradiación de micro-ondas provee la furanopirimidina sustituida con arilo en la posición 5 con (por ejemplo, en el caso de Boc) pérdida de los grupos protectores. La alquilación de la 4-amina con R2-LG (LG es un grupo saliente tal como halogenuro) provee los compuestos de la invención. El panel B del esquema de reacción 12 muestra una ruta relacionada con la copulación de Suzuki de grupos arilo y heteroarilo en la posición 6 (Y) de la furanopirimidina. La formación de la furanopirimidina y bromación como se indicó produce el compuesto 6-bromo. La porción R2 se puede instalar en este punto, seguido por la reacción de copulación cruzada catalizada por Pd(0), o, como se muestra en el panel C, se puede efectuar primero la copulación de Suzuki seguido por alquilación del grupo 4-amino. Se entenderá que también se pueden utilizar muchas variaciones de las reacciones de copulación cruzada catalizada con Pd(0) para proveer los compuestos de la invención. Todos los pasos de procesamiento descritos en la presente invención se pueden efectuar bajo condiciones de reacción conocidas, tales como bajo aquellas mencionadas específicamente, en ausencia de, o normalmente en presencia de solventes o diluyentes, los cuales pueden ser inertes para los reactivos utilizados y tienen capacidad de disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, a agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en la forma H+, dependiendo del tipo de reacción y/o reactantes a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en el intervalo de -100°C aproximadamente hasta 190°C aproximadamente, por ejemplo desde aproximadamente -80°C hasta aproximadamente 150°C, o, como otro ejemplo, desde aproximadamente -80 hasta aproximadamente 60°C, a temperatura ambiente, desde aproximadamente -20 hasta aproximadamente 40°C o en el punto de ebullición del solvente utilizado, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, en donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo, bajo argón o nitrógeno. Pueden estar presentes sales en todos los compuestos de partida y transitorios, si estos contienen grupos formadores de sal. Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de dichos compuestos, con la condición que éstas no alteren la reacción. En algunos casos, típicamente en los procedimientos de hidrogenación, es posible lograr reacciones estereoselectivas, lo que permite, por ejemplo, la recuperación más fácil de los isómeros individuales. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos que sean apropiados para la reacción en cuestión incluyen, por ejemplo, agua, esteres, típicamente alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo EtOAc, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo Et20, o éteres cíclicos, por ejemplo THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente MeOH, EtOH, IPA o 1-propanol, nitrilos, típicamente AcCN, hidrocarburos halogenados, típicamente CH2C12, amidas acidas, típicamente DMF, bases, típicamente bases nitrogenadas heterocíclicas, por ejemplo pirimidina, ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcano-carboxílicos inferiores, por ejemplo HOAc, anhídridos de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácido de alcano inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales, o ramificados, típicamente ciciohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción del procedimiento . La invención también se refiere a aquellas formas del procedimiento en el cual se comienza a partir de un compuesto obtenible en cualquier etapa como una especie transitoria y se efectúan los pasos faltantes, o se detiene el procedimiento en cualquier etapa, o se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza dicho material de partida en forma de un derivado o sal reactiva, o se produce un compuesto obtenible por medio del procedimiento de conformidad con la invención y se procesa dicho compuesto in si tu . En una modalidad, se comienza a partir de aquellos materiales de partida que conducen a los compuestos descritos anteriormente. Los compuestos de las fórmulas I-V, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el solvente utilizado para cristalización (presente como solvatos). Los materiales de partida y/o intermediarios novedosos, así como los procedimientos para la preparación de los mismos, también son el tema de esta invención. En una modalidad, se utilizan dichos materiales de partida y las condiciones de reacción se seleccionan de tal manera que permitan que se puedan obtener los compuestos deseados. Los materiales de partida de la invención, son conocidos, se pueden conseguir comercialmente, o se pueden sintetizar en analogía a o de conformidad con métodos que sean conocidos en la técnica. Durante la preparación de los materiales de partida, se deben proteger, si fuera necesario, los grupos funcionales existentes que no participan en la reacción. Los ejemplos de grupos protectores, su introducción y su remoción se describieron anteriormente o se describen en los ejemplos. Todos los materiales de partida remanentes son conocidos, se pueden preparar de conformidad con procedimientos conocidos, o se pueden conseguir comercialmente; in particular, éstos se pueden preparar utilizando procedimientos como los descritos en los ejemplos. Los siguientes ejemplos más adelante, al igual que los ejemplos anteriores, sirven para ilustrar varias modalidades de la invención. La tabla también contiene el método mediante el cual se preparan estos ejemplos, con respecto a los diversos esquemas de reacción y ejemplos presentados anteriormente. Las ilustraciones esquemáticas, descripción detallada de los métodos y preparación de los compuestos de las fórmulas I-V, así como los siguientes ejemplos y los compuestos descritos anteriormente caen dentro del alcance, y sirven para ejemplificar el alcance de los compuestos contemplados en la invención. Estas descripciones detalladas de los métodos se presentan con propósitos ilustrativos únicamente y no pretenden ser una restricción sobre el alcance de la presente invención.
EJEMPLO 76 Sintesis de 5 , 6-difenil-4- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metil] -amino-furo [2 , 3-d] -pirimidina (70) Quiral Paso 1 5, 6-difenil-furo[2,3-d]pirimidin-4-ol (68) Se calienta a reflujo durante 6 horas una suspensión de 2-amino-4, 5-difenil-furan-3-carbonitrilo 67 (10.0 g, 0.038 moles) en ácido fórmico (45 ml), y se enfría. El sólido precipitado se filtra después, se lava con acetato de etilo, se seca para obtener el compuesto 68 (4.6 g) como un sólido de color amarillo. MS: 286.9(M+1) . XH RMN (DMSO-d6) ppm 12.67 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.50-7.25 (m, 10H) .
Paso 2 4-bromo-5, 6-difenil-furo [2, 3-d] -pirimidina (69) Se calienta a 120°C durante 3 horas una mezcla del compuesto 68 (8.2 g, 0.028 moles), tribromuro de fósforo (80 ml) y N, N-dimetilanilina (5 ml) . Después de enfriar, la mezcla de reacción se vierte cuidadosamente en hielo, se extrae con EtOAc, y se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice, lo que provee el compuesto 69 (2.5 g) como un sólido de color amarillo. MS: 349.1, 351.1(M+1) . XHRMN (DMSO-d6) ppm 8.82 (s, 1H) , 7.55-7.41 (m, 10H) .
Paso 3 5, 6-difenil-4- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) -metil] -amino-furo [2, 3-d] -pirimidina (70) Se mezclan el compuesto 69 (60 mg, 0.17 mmoles), (S) -tetrahidrofuran-2-il-metilamina (36 µl, 0.34 mmoles), y 150 µl de DIEA (0.86 mmoles) en 1-butanol (2 ml) y se calienta a 12Q°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea para obtener un sólido de color blanco (60 mg) . MS: 372.1(M+1) . XHRMN (DMSO-d6) ppm 8.36 (s, 1H) , 7.61-7.34 (m, 10H) , 5.11 (t, 1H) , 3.89-3.85 (m, 1H) , 3.58-3.48 (m, 4H) , 1.84-1.64 (m, 3H) , 1.40-1.38 (m, 1H) .
EJEMPLO 77 Sintesis de (5, 6-difenil-furo [2 ,3-d]pirimidin-4-il) - (2- piperazin-1-il-etil) -amina (72) Una mezcla del compuesto 69 (0.2 g, 0.57 mmoles), éster ter-butílico del ácido 4- (2-amino-etil) --piperazin-1-carboxílico (0.26 g, 1.13 mmoles) y DIEA (0.20 ml, 1.14 mmoles) en 1-butanol (5 ml) se calienta a 120°C durante 1.5 horas. Después de concentrar, el residuo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice utilizando 2-5% de MeOH/DCM, para obtener el éster ter-butílico del ácido 4- [2- (5, 6-difenil-furo[2, 3-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -piperazin-1-carboxílico 71 (0.20 g) . El compuesto 71 se somete a 20 ml de 20% de TFA/DCM a temperatura ambiente durante 2 horas, después la reacción se concentra casi hasta sequedad a presión reducida, y se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice utilizando 0.1% de MeOH/DCM que contiene 1 ml de hidróxido de amonio, para obtener el compuesto 72 (0.15 g) . MS: 400.2 (M+l) .
XHRMN (DMSO-de) ppm 8.36 (s, 1H) , 7.61-7.33 (m, 10H) , 5.49 (t, IH, J= 4.48 Hz) , 3.45 (dd, 2H, Ji= 5.10 Hz, J2= 5.84 Hz), 2.33 (t, 2H, J= 5.80 Hz) , 2.13 (br, 4H) , 1.95 (br, 1H) (nota: algunos picos se traslapan con el pico del agua en DMSO-de) . XHRMN (CCl3-d) ppm 8.43 (s, 1H) , 7.60-7.50 (m, 6H) , 7.50-7.26 (m, 4H) , 5.39 (t, 1H) , 3.54 (dd, 2H, J?= 5.05 Hz, J2= 6.20 Hz), 2.73 (t, 4H, J= 4.71 Hz) , 2.44 (t 2H, J= 5.91 Hz), 2.28 (br, 4H) , 1,87 (br, 1H) .
EJEMPLO 78 Sintesis de {6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil- furo[2,3-d]pirimidin-4-il}- (tetrahidrofuran-2- (S) -ilmetil) -amina (81) 81 Paso 1 Bencil-4-metoxifenil-cetona (74) A una mezcla de 1- (4-hidroxi-fenil) -2-fenil-etanona 73 (5.0 g, 0.024 moles) y carbonato de potasio (3.3 g, 0.024 moles) en DMF (10 ml) se agrega Mel (1.5 ml, 0.024 moles) . La mezcla de reacción se agita durante la noche, después se calienta a 40-45°C durante 1 hora. Después de enfriar, ésta se vierte en agua con hielo, se extrae con EtOAc, se recristaliza con EtOAc/hexano, para obtener el compuesto 74 (5.0 g) . MS: 227.1 (M+l) .
Paso 2 2-amino-5- (4-metoxi) -fenil-4-fenil-furan-3-carbonitrilo (76) Se enfría en un baño de hielo una suspensión de 74 (5.0 g, 0.022 moles) en dioxano (50 ml) , después se trata con bromo (1.1 ml, 0.021 moles) en 3 porciones durante un periodo de 30 minutos. La reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche, después se vierte en agua, se extrae con EtOAc, y se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice para obtener una mezcla de 2-bromo-l- (4-hidroxi-fenil) -2-fenil-etanona 75 (MS: 305.1, 307.1, M+l) y cierta cantidad del producto dibromado (6.4 g) . Esta mezcla se utiliza directamente para el siguiente paso. La mezcla anterior se disuelve en DMF (10 ml) , se agregan malononitrilo (1.38 g, 0.021 moles), y trietilamina (5.8 ml, 0.042 moles) y se agita a temperatura ambiente durante la noche, después se calienta a 80°C durante 5 minutos. Después de enfriar, ésta se vierte en agua, se extrae con EtOAc, y se purifica con EtOAc/hexano utilizando una columna de gel de sílice para obtener el compuesto 76 (2.8 g) como un sólido de color café. MS: 291.1 (M+l) .
Paso 3 6- (4-metoxi-fenil) -5-fenil-furo [2, 3-d]pirimidin-4-ol (77) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 68. MS: 319.1 (M+l) . 1HRMN (DMSO-d6) ppm 12.63 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.59-7.35(m, 7H) , 6.94 (d, 2H, J= 6.93 Hz) , 3.77 (s, 3H) .
Paso 4 4-cloro-6- (4-metoxi-fenil) -5-fenil-furo [2, 3-d] -pirimidina (78) Este compuesto se prepara a partir del compuesto 77 utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 69 utilizando P0C13 en lugar de PBr3. MS: 337.1 (M+l) . XHRMN (DMSO-de) ppm 8.84 (s, 1H) , 7.56-7.51 (m, 5H) , 7.47 (d, 2H, J= 9.00 Hz) , 6.99 (d, 2H, J= 9.01 Hz) , 3.78 (s, 3H) .
Paso 5 4- (4-cloro-5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-6-il) -fenol (79) Una solución agitada del compuesto 78 (1.0 g, 0.003 moles) en DCM (10 ml) a -78°C se trata con tribromuro de boro (7.7 ml, 0.045 moles) durante 20 minutos, después se calienta lentamente hasta temperatura ambiente, y se agita durante otras 2 horas. La mezcla resultante se vierte cuidadosamente en agua con hielo, se extrae con EtOAc, se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice para obtener 0.95 g. MS: 323.1(M+1) .
Paso 6 4-{5-fenil-4- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d]pirimidin-6-il}-fenol (80) Este compuesto se prepara a partir del compuesto 79 utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 70. MS: 388.2 (M+l) . XHRMN (DMSO-de) ppm 9.86 (br, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 7.60-7.56 (m, 5H) , 7.28 (d, 2H, J= 8.77 Hz), 6.74 (d, 2H, J= 8.78 Hz), 5.05 (t, 1H) , 3.94-3.85 (m, 1H) , 3.56-3.46 (m, 4H), 1.83-1.64 (m, 3H) , 1.40-1.37 (m, 1H) .
Paso 7 { 6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-furo [2, 3-d]pirimidin-4-il}- (tetrahidrofuran-2- (S) -ilmetil) -amina (81) Una mezcla del compuesto 80 (80 mg, 0.21 mmoles), Cs2C03 (0.12 g, 0.36 mmoles) y clorhidrato de cloruro de N,N-dimetilaminoetilo (59.4 mg, 0.41 mmoles) en DMF (2 ml) se calienta a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice, para obtener el compuesto 81 (27 mg, >95% de e.e.). MS: 459.3 (M+l). 1HRM (DMSO-de) ppm 8.32 (s, 1H) , 7.61-7.52 (m, 5H) , 7.36 (d, 2H, J= 9.00 Hz) , 6.93 (d, 2H, J= 9.00 Hz) , 5.06 (t, 1H, J= 5.50 Hz) , 4.05 (t, 2H, J= 6.00 Hz), 3.87- 3.85 (m, 1H) , 3.54-3.47 (m, 4H) , 2.61 (t, 2H, J= 5.50 Hz) , 2.21 (s, 6H) , 1.82-1.65 (m, 3H) , 1.39-1.25 (m, 1H) .
EJEMPLO 79 Sintesis de { 6- [4-fenil- (sustituido) ] -5-fenil-furo [2 , 3- d]pirimidin-4-il}- (tetrahidrofuran-2- (S) -il-metil) -amina Los compuestos 82-90, 92-93, y 95-105 (mostrados a continuación) se preparan utilizando el protocolo general descrito en el ejemplo 79 para el compuesto 81.
EJEMPLO 80 Sintesis de 6- [4- (2-aminoetoxi) ] fenil-5-fenil-4- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) -metil] -amino-furo [2 , 3-d] -pirimidina (107) El compuesto 106 se prepara a partir de 80 y cloruro de Boc-aminoetilo utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 81. El compuesto 106 se somete a 20% TFA/DCM, se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después se purifica mediante cromatografía con gel de sílice para obtener el compuesto 10. MS: 431.3 (M+l) . XHRMN (DMSO-d6) ppm 8.32 (s, 1H) , 7.59-7.52 (m, 5H), 7.36(d, 2H, J= 9.00 Hz), 6.92(d, 2H, J= 9.00 Hz), 5.06 (1H, t, J= 5.00 Hz), 3.92 (t, 2H, J= 5.50 Hz), 3.86 (m, 1H) , 3.51 (m, 4H) , 2.84 (t, 2H, J= 6.00 Hz), 1.81 (m, 1H), 1.72 (m, 1H) , 1.56 (m, 1H) , 1.49(br, 2H) , 1.39(m, 1H) .
EJEMPLO 81 Sintesis de 5-alquil/aril-4- [ (1 , 3-ditiolan-2-il sustituido) -metil] -amino-furo [2 , 3-d] -pirimidinas sustituidas en la posición 6 con arilo (107-117) EJEMPLO 81 (cont . ) X, Y = O, S n = l , 2 R = metilo, etilo Paso 1 4- (2, 2-Dietoxietil) amino-5, 6-difenil-furo [2, 3-d] -pirimidina (108) Una mezcla del compuesto 69 (160 mg, 0.46 mmoles), dietil-acetal de aminoacetaldehído (100 µl, 0.69 mmoles), y DIEA (160 µl, 0.92 mmoles) en etanol (3 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra, y el residuo se purifica con cromatografía de vaporización instantánea para obtener el compuesto 43 (82 mg) como sólido de color blanco.
Paso 2 4- [ (1, 3-ditiolan-2-il) -metil] amino-S, 6-difenil-furo [2, 3-d] -pirimidina (110) Método 1 mediante preparación del aldehido 107 correspondiente El compuesto 108 (82 mg) se trata con HCl concentrado a temperatura ambiente durante 10 minutos, se evapora casi hasta sequedad, y se vuelve a disolver en DCM/metanol, y se seca durante la noche al vacío. El compuesto 109 (42 mg) se obtiene como una mezcla del aldehido correspondiente y monometil-acetal mediante LCMS. Esta se utiliza directamente para el siguiente paso. Una mezcla del compuesto 109 (30 mg, 0.09 mmoles para el aldehido), etanoditiol (7.6 µl, 0.91 mmoles) y eterato de trifluoruro de boro (0.5 ml) en DCM (1 ml), se agita a temperatura ambiente durante la noche, después se diluye con agua (5 ml) , se extrae con EtOAc, y se purifica con 5-10% de MeOH/DCM utilizando columna con gel de sílice para obtener el compuesto 110 (15 mg) como un sólido de color amarillento. MS: 406.1(M+1) .
Método 2 mediante preparación de 1, 3-ditiolan-2-il-metilamina Una mezcla de dietil-acetal de aminoacetaldehído (5.5 ml, 0.038 moles), etanoditiol (3.2 ml, 0.038 moles) y ácido p-toluensulfónico (7.9 g, 0.042 moles)) en 50 ml de tolueno se calienta a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla se vierte en solución acuosa de NaOH 4N, se extrae con EtOAc, y se purifica mediante columna con gel de sílice con 2-10% de MeOH/DCM, para obtener 1, 3-ditiolan-2-il-metilamina (1.5 g) como un aceite incoloro. XHRMN (DMSO-de) ppm 4.42 (t, 1H, J= 6.78 Hz) , 3.20 (br, 4H) , 2.65 (d, 2H, J= 6.78), 1.59 (br, 2H) . Una mezcla del compuesto 69 (150 mg, 0.86 mmoles), 1, 3-ditiolan-2-il-metilamina (240 µl, 1.78 mmoles), y 0.31 ml de DIEA (1.78 mmoles) en 1-butanol (1 ml) se calienta a 120°C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna con gel de sílice, lo que permite obtener el compuesto 110 (121 mg) . LCMS y 1HRMN son idénticos a los del producto obtenido a a partir del método 1.
EJEMPLO 82 Sintesis de (5, 6-difenil-furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) - [1 , 3] oxatiolan-2-il-metil-amina (111) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 110 como se describe en el método 1.
MS: 390.1 (M+l) .
EJEMPLO 83 Sintesis de [1,3] -ditiolan-2-il-metil- [6- (4-metoxi- enil) 5- fenil-furo[2,3-d]pirimidin-4-il] -amina (112) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 110 como se describe en el método 1. MS: 436.2 (M+l).
EJEMPLO 84 Sintesis de (5, 6-difenil-furo[2 , 3-d]pirimidin-4-il) [1,3] di ian-2-ilme il-amina (113) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 110 como se describe en el método 1.
MS: 420.1 (M+l) .
EJEMPLO 85 Sintesis de (5, 6-di enil-furo[2 ,3-d]pirimidin-4-il) [l,3]oxatian-2-il-metil-amina (114) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 110 como se describe en el método 1. MS: 404.2 (M+l) .
EJEMPLO 86 Sintesis de (5, 6-difenil-furo[2,3-d]pirimidin-4-il) - (4- metil- [1 , 3] ditiolan-2-ilmetil) -amina (115) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 110 como se describe en el método 2 MS: 420.1 (M+l) EJEMPLO 87 Sintesis de [6- (4-metoxi-fenil) -5-fenil-furo[2 ,3-d] - pirimidin-4-il] - (4-metil- [1 , 3] ditiolan-2-il-metil) -amina (116) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 110 como se describe en el método 2. MS: 450.1 (M+l) .
EJEMPLO 88 Sintesis de (5,6-difenil-furo[2,3-d]pirimidin-4-il) - (4- etil-[l,3]ditiolan-2-il-metil) -amina (117) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 110 como se describe en el método 2. MS: 433.0 (M+l) .
EJEMPLO 89 Sintesis de 6-{4- [2- (N,N-dimetilamino) -etoxi] }fenil-5- fenil-4- [ (1 , 3-ditiolan~2-il) -metil] amino-furo [2 , 3-d] - pirimidina (120) Paso 1 4-{4-[ ( [1,3] -ditiolan-2-il-metil) -amino] -5-fenil-furo[2, 3-d]pirimidin-6-il}-fenol (119) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 70. Brevemente, se calienta el compuesto 79 con C- [1, 3] ditiolan-2-il-metilamina y DIEA en 1-butanol para proveer el compuesto del título. MS: 422.1(M+1) . ^RMN (DMSO-de) ppm 9.86 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.59-7.51 (m, 5H) , 7.26 (d, 2H, 7.00 Hz), 6.74 (d, 2H, 7.00 Hz), 5.35 (t, 1H) , 4.69 (t, 1H, J= 6.00 Hz) , 3.64 (t, 2H, J= 6.00 Hz), 3.13-3.05 (m, 4H) .
Paso 2 6-{4-[2- (N, N-dimetilamino) -etoxi] } fenil-5-fenil-4-[ (1, 3-ditiolan-2-il) -metil] amino-furo [2, 3-d] -pirimidina (120) Una mezcla del compuesto 119 (20 mg, 0.047 mmoles), carbonato de cesio (0.12 g, 0.36 mmoles) y clorhidrato de cloruro de N,N-dimetilaminoetilo (14 mg, 0.097 mmoles) en DMF (1 ml) se calienta a 80°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentra, y el residuo se purifica con cromatografía con gel de sílice, para obtener el compuesto 120 (12 mg) . MS: 493.2 (M+l) . XHRMN (DMSO-de) ppm 8.36 (s, 1H) , 7.61-7.54 (m, 5H) , 7.78 (d, 1H, J= 9.00 Hz) , 6.95 (d, 1H, J= 9.00 Hz) , 5.38 (t, 1H, J= 5.60 Hz) , 4.70 (t, 1H, J= 6.12 Hz) , 4.05 (t, 2H, J= 5.78 Hz), 3.65 (t, 2H, J= 5.94 Hz) , 3.14-3.06 (m, 4H) , 2.61 (t, 2H, J= 5.71 Hz) , 2.20 (s, 6H) .
EJEMPLO 90 Sintesis de {6- [4- (3-dimetilamino-propoxi) -fenil] -5-fenil- furo [2 , 3-d]pirxmidin-4-il} - [1 , 3] ditiolan-2-il-metil-amina (121) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 110. MS: 507.1 (M+l). *HRMN (DMS0-d6) ppm 8.35 (s, 1H) , 7.60-7.53 (m, 5H), 7.36 (d, 2H, J= 9.00 Hz) , 6.91 (d, 2H, J= 9.00 Hz) , 5.37 (t, 1H, J= 6.00 Hz), 4.69 (t, 1H, J= 6.00 Hz) , 3.99 (t, 2H, J= 6.50 Hz), 3.64 (t, 2H, J= 6.00 Hz) , 3.32-3.04 (m, 4H) , 2.32 (t, 2H, J= 7.50 Hz) , 1.83 (m, 2H) .
EJEMPLO 91 Sintesis de {6- [4- (2-amino-etoxi) -fenil] -5-fenil-furo[2 ,3- d]pirimidin-4-il}-[l,3]-ditiolan-2-il-metil-amina (122) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 110. MS: 465.1 (M+l) .
XHRMN (DMSO-d6) ppm 8.35 (s, 1H) , 7.60-7.53 (m, 5H) , 7.37 (d, 2H, J= 8.50 Hz) , 6.93 (d, 2H, J= 8.50 Hz) , 5.37 (t, 1H, J= 5.50 Hz) , 4.71 (t, 1H, J= 6.00 Hz) , 3.92 (t, 2H, J= 6.00 Hz), 3.64 (t, 2H, J= 6.00 Hz), 3.15-3.05 (m, 4H) , 2.85 (t, 2H, J= 6.00 Hz) , 1.59 (br, 2H) .
EJEMPLO 92 Sintesis de [1,3] -ditiolan-2-il-metil-{6- [4- (2-metilamino- etoxi) -fenil] -5-fenil-furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il} -amina (123) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 110. MS: 479.1 (M+l) . XHRMN (DMSO-d6) ppm 8.35 (s, 1H) , 7.60-7.53 (m, 5H) , 7.36 (d, 2H, J= 9.00 Hz) , 6.93 (d, 2H, J= 9.00 Hz) , 5.37 (t, 1H) , 4.69 (t, 1H, J= 6.00 Hz) , 4.02 (t, 2H, J= 5.50 Hz), 3.64 (t, 2H, J= 6.00 Hz) , 3.15-3.05 (m, 4H) , 2.81 (t, 2H, J= 5.50 Hz), 2.32 (s, 3H) .
EJEMPLO 93 Sintesis del éster metilico del ácido (4-{4-[([l,3]~ ditiolan-2-il-metil) -amino] -5-fenil-furo [2 ,3-d]pirimidin-6- il}-fenoxi) -acético (124) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 110. MS: 494.1 (M+l). XHRMN (DMSO-de) ppm 8.43 (s, 1H) , 7.62-7.55 (m, 5H) , 7.38 (d, 2H, J= 8.50 Hz) , 6.95 (d, 2H, J= 9.00), 5.39 (t, 1H, J= 6.00 Hz), 4.82 (s, 2H) , 4.71 (t, 1H, J= 6.50 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.66 (t, 2H, J= 6.00 Hz) , 3.15-3.06 (m, 4H) .
EJEMPLO 94 Sintesis de 1- [2- (4-{4- [ ( [1,3] -ditiolan-2-il-metil) -amino] - 5-fenil-furo [2 , 3-d]pirimidin-6-il} -fenoxi) -etil] - pirrolidin-2-ona (125) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 110. MS: 533.0 (M+l) . XHRMN (DMSO-de) ppm 8.37 (s, 1H) , 7.62-7.55 (m, 5H), 7.38 (d, 2H, J= 8.50 Hz) , 6.95 (d, 2H, J= 9.00 Hz) , 5.39 (t, 1H, J= 6.00 Hz), 4.71 (t, 1H, J= 6.00 Hz), 4.10 (t, 2H, J= 5.00 Hz), 3.66 (t, 2H, J= 6.00 Hz), 3.54 (t, 2H, J= 5.50 Hz), 3.43 (t, 2H, J= 7.00 Hz) , 3.15-3.07 (m, 4H) , 2.24 (t, 2H, J= 8.00 Hz) , 1.92 (m, 2H) .
EJEMPLO 95 Sintesis de 6-{4-fenil [substituido] }-5-fenil-4- [ (1 , 3- ditiolan-2-il) -metil] -amino-furo [2 , 3-d] -pirimidina Los siguientes compuestos 126-135 se preparan en forma análoga a la del compuesto 110. 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 EJEMPLO 96 Sintesis de [2- (2 ,5-diaza-biciclo [2.2. l]hept-2-il) -etil] (5, 6-di enil-furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -amina (136) Una mezcla del compuesto 109 (10 mg, crudo, 0.03 mmoles para el aldehido) (elaborado a partir del compuesto 108 como se describe en la preparación para el compuesto 110) y bromhidrato de 2, 5-diaza-biciclo [2.2.1] -heptano (10 mg, 0.056 mmoles) en solución de ácido acético al 5% en DCE (1 ml) se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agrega cianoborohidruro de sodio (20 mg, 0.32 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purifica directamente mediante HPLC, lo que provee el compuesto 136. MS: 412.2 (M+l) .
EJEMPLO 97 Sintesis de (5,6-difenil-furo[2,3-d]pirimidin-4-il) - [2- (3- (R) -metil-piperazin-1-il) -etil] -amina (137) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 136. MS: 414.3 (M+l) .
EJEMPLO 98 Sintesis de 1- [2- (5, 6-difenil-furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il- amino) -etil] -piperidin-4-ol (138) análogo a aquel para el compuesto 136. MS: 415.2 (M+l) .
EJEMPLO 99 Sintesis de 1- [2- (5, 6-difenil-furo [2, 3-d]pirimidin-4-il- amino)- etil] -piperidin-3-ol (139) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 136. MS: 415.2 (M+l) .
EJEMPLO 100 Sintesis de [2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) -etil] - (5, 6- difenil-furo [2 ,3-d]pirxmidin-4-il) -amina (140) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 136. MS: 429.3 (M+l).
EJEMPLO 101 Sintesis de {1- [2- (5, 6-difenil-furo [2, 3-d]pirimidin-4- ilamino) -etil] -piperidin-4-il} -metanol (141) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 136. MS: 429.3 (M+l) .
EJEMPLO 102 Sintesis de {1- [2- (5, 6-di enil- uro [2 , 3-d]pirimidin-4- ilamino) -etil] -piperidin-3-il} -metanol (142) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 136. MS: 429.3 (M+l) .
EJEMPLO 103 Sintesis de {1- [2- (5, 6-difenil-furo [2 ,3-d]pirimidin-4- ilamino) -etil] -piperidin-2-il} -metanol (143) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 136. MS: 429.3 (M+l) .
EJEMPLO 104 Sintesis de 1- [2- (5, 6-difenil-furo [2, 3-d]pirimidin-4-il- amino) -etil] -pirrolidin-3-ol (144) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 136. MS: 401.2 (M+l).
EJEMPLO 105 Sintesis de (5, 6-difenil-furo [2, 3-d]pirimidin-4-il) - (2- tiomorfolin-4-il-etil) -amina (145) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 136. MS: 417.3 (M+l) .
EJEMPLO 106 Sintesis de (2- [1,4] -diazepan-1-il-etil) - (5, 6-difenil- furo [2 , 3-d]pirxmidin-4-il) -amina (146) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 136.
MS: 414.3 (M+l) .
EJEMPLO 107 Sintesis de (5, 6-difenil-furo[2 , 3-d]pirimidin-4-il) - [2- (4- metil- [1 , 4] -diazepan-1-il) -etil] -amina (147) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 136. MS: 428.3 (M+l) .
EJEMPLO 108 Sintesis de (5, 6-difenil-furo [2 ,3-d]pirimidin-4-il) - (2- piperidin-1-il-etil) -amina (148) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 136. MS: 399.3 (M+l) .
EJEMPLO 109 Sintesis de [2- (l,l-dioxo-tiomorfolin-4-il) -etil] - (5 , 6- difenil-furo [2 ,3-d]pirimidin-4-il) -amina (149) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 136. MS: 449.2 (M+l) .
EJEMPLO 110 Sintesis de (5, 6-difenil-furo [2, 3-d]pirimidin-4-il) - (2- pirrolidin-1-il-etil) -amina (150) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 136. MS: 385.2 (M+l) .
EJEMPLO 111 Sintesis de 5,6-difenil-4- [ (R,-?) - (tetrahidrofuran-2-il) - metil] aminofuro[2 , 3-d] -pirimidina (151) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 70. MS: 372.3 (M+l) .
EJEMPLO 112 Sintesis de 5 , 6-difenil-4- [ (R) - (tetrahidrofuran-2-il) metil] amino-furo [2 , 3-d] -pirimidina (152) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 70. MS: 372.1 (M+l) .
EJEMPLO 113 Sxntesis de (5, 6-difenil-furo [2 ,3-d]pirimidin-4-il) - [2- (4- metil-piperazin-1-il) -etil] -amina (153) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 70. MS: 359.2 (M+l) .
EJEMPLO 114 Sintesis de (5, 6-difenil-furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) - (2- morfolin-4-il-etil) -amina (154) Este compuesto se prepara utilizando un método análogo a aquel para el compuesto 70. MS: 401.2 (M+l).
EJEMPLO 115 Sintesis de 4- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) -metil] amino-6- yodo-5-fenil-furo [2 , 3-d] -pirimidina (165) EJEMPLO 115 (cont.) Paso 1 (2-cloro-2-nitro-vinil) -benceno (160) El compuesto del título se prepara utilizando el método de Dauzonne, D.; Demerseman, P. Synthesis 1990, 66-70. Se combinan el benzaldehído 158 (3.59 g, 33.8 mmoles), bromonitrometano 159 (9.0 g, 64.3 mmoles), clorhidrato de dimetilamina (24.8 g, 304.2 mmoles), fluoruro de potasio (secado por aspersión, 0.3 g, 5.08 mmoles) y m-xilenos (85 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml . El matraz se conecta después a una trampa de Dean-Stark: y condensador de reflujo y la mezcla se calienta a reflujo con remoción azeotrópica de agua durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución de reacción se decanta del exceso de sólidos de clorhidrato de dimetilamina, enjuagando con diclorometano. El diclorometano y xilenos se eliminan después a presión reducida. El aceite crudo de color café se lleva a CH2C12 y se lava con agua. Los sólidos de clorhidrato de dimetilamina se disuelven en CH2Cl2/agua 1:1. Después de remoción de las fracciones orgánicas, la fracción acuosa se extrae tres veces con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04 y se concentran. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, eluyente en gradiente: 5% de CH2Cl2/hexanos a 10% de CH2Cl2/hexanos hasta 15% de CH2Cl2/hexanos) permite obtener el compuesto 160 puro como un sólido de color amarillo (79% de rendimiento) .
Paso 2 5-fenil-3H-furo[2, 3-d] pirimidin-4-ona (162) El compuesto del título se prepara utilizando el método de Dauzonne, D.; Adam-Launay, A. Tetrahedron 1992, 48, 3069-3080. Se combinan 4, 6-dihidroxipirimidina 161 (3.3 g, 29.4 mmoles) y el compuesto 160 (5.3 g, 26.7 mmoles) en EtOH (absoluto, 110 ml) y la mezcla se calienta a 60°C durante 10 minutos para disolver 161. Después se agrega mediante goteo DBU (8.06 ml, 53.9 mmoles). Después de la adición de DBU la solución de color café-verde oscuro se calienta a reflujo durante 3 horas después a 60°C durante la noche. La solución de color rojo oscuro se enfría después hasta temperatura ambiente y se concentra hasta un aceite espeso de color rojo. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (Si02, eluyente en gradiente: CH2C12 hasta 5% de MeOH/CH2Cl2) para obtenerlo como un semi-sólido/aceite de color rojo-naranja. Este material se tritura con CH2Cl2/hexanos 1.75:1 y el sólido 162 se aisla mediante filtración Buchner (~ 95% puro) . La cromatografía de vaporización instantánea de la solución madre permite obtener un segundo lote del sólido 162 (>90% puro) . Los dos lotes se combinan y se concentran para obtener el compuesto 162 como un sólido de color naranja pálido (69% de rendimiento) .
Paso 3 6-yodo-5-fenil-3H-furo [2, 3-d] pirimidin-4-ona (163) El compuesto 162 (1.0 g, 4.7 mmoles) se disuelve en dicloroetano (50 ml) y se agregan CH3CN (50 ml) y NIS (1.7 g, 7.1 mmoles). El matraz se equipa con un condensador de reflujo y la mezcla se calienta a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente y de concentrar, la mezcla de reacción cruda se lleva a EtOAc y agua. Se agrega K2C03 para elevar el pH de la fase acuosa. Después de eliminar la fase orgánica, la fase acuosa se extrae varias veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secan después con Na2S04 y se concentran hasta un aceite de color café. La cromatografía de vaporización instantánea (Si02, eluyente en gradiente: 25% de EtOAc/hexanos hasta 100% de EtOAc) permite obtener el compuesto 163 como un sólido de color amarillo pálido (83% de rendimiento total).
Paso 4 4-cloro-6-yodo-5-fenil-furo [2, 3-d] -pirimidina (164) El compuesto 163 (0.8 g, 2.35 mmoles) se somete a reflujo en oxicloruro de fósforo (12 ml) durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentra y se diluye con agua helada, se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con agua y se seca con MgS04. El solvente orgánico, después que se concentra, provee un sólido pálido el cual al triturar con MeOH provee el compuesto 164 como un sólido pálido (0.57 g, 68%) .
Paso 5 4- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) -metil] amino-6-yodo-5-fenil-furo [2, 3-d] -pirimidina (165) Una solución del compuesto 164 (550 mg, 1.54 mmoles), (S) -tetrahidrofuran-2-il-metilamina (190 µl, 1.85 mmoles), y DIEA (401 µl, 2.3 mmoles) en DMF (4 ml) se calienta a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con agua, se filtra el sólido precipitado y se seca. MS: 422 (M+l) .
EJEMPLO 116 Procedimiento general A Copulación de Suzuki con el compuesto 165 Se agita con calentamiento a reflujo durante la noche una solución del compuesto 165 (100 mg, 0.24 mmoles), el ácido borónico relevante (0.36 mmoles, en casos en los que el ácido borónico no se pueda conseguir comercialmente, se utiliza en su lugar el éster boronato de pinacolato, después de sintetizar a partir del yoduro/bromuro de arilo apropiado y bis-pinacolato-diboro bajo catálisis con paladio), complejo 1:1 de diclorobis (difenilfosfino-ferrocenil) paladio [0] -diclorometano (20 mg, cantidad catalítica), cloruro de litio (32 mg, 0.76 mmoles) y carbonato de sodio (0.3 ml, 2 M, 0.6 mmoles) en tolueno: etanol 1:1 (8 ml) . La mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con EtOAc (2 x 25 ml) , se lava con agua (2 x 25 ml) y se seca con MgS04. Se evapora el solvente orgánico y el residuo se purifica ya sea mediante cromatografía de vaporización instantánea o HPLC de fase inversa. Se obtienen rendimientos de 25-50%.
EJEMPLO 117 Sintesis de [6- (lH-indol-5-il) -5-fenil-furo [2 , 3-d] -pirxmidin-4-il] - ( (S) -tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (166) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general A) . LC/MS: 411 (MH+) . 1H RMN (DMSO): 11.3 (1H, s), 8.3 (1H, s), 7.7 (1H, s), 7.5 (5H, m) , 7.3 (2H, m) , 7.1 (1H, d) , 6.4 (1H, s), 5.05 (1H, t), 3.8 (1H, m) , 3.45 (4H, m) , 1.9-1.7 (3H, m) , 1.35 (1H, m) .
EJEMPLO 118 Sintesis de [6- (6-metoxi-piridin-3-il) -5-fenil-furo[2,3-d] - pirimidin-4-il] - ( (S) -tetrahidro-furan-2-il-metil) -amina (167) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general A) . LC/MS: 403 (MH+) . XH RMN (DMSO): 8.35 (1H, s), 8.2 (1H, s), 7.7 (1H, dd) , 7.55 (5H, m) , 6.8 (1H, d) , 5.1 (1H, t) , 3.8 (4H, m) , 3.5 (4H, m) , 1.9-1.6 (3H, m) , 1.4 (1H, m) .
EJEMPLO 119 Sintesis de morfolin-4-il- (4-{5-fenil-4- [ (S) - (tetrahidro-furan-2-il-metil) -amino] -furo [2 , 3-d]pirimidin-6-il} -fenil) - metanona (168) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general A) . LC/MS: 485 (MH+) . XH RMN (DMSO): 8.35 (1H, s) , 7.6 (5H, m) , 7.5 (2H, d) , 7.4 (2H, d) , 5.1 (1H, t) , 3.9 (1H, m) , 3.7-3.4 (10H, m) , 1.9-1.6 (3H, m) , 1.4 (1H, m) .
EJEMPLO 120 Sintesis de [6- (6-metoxi-naftalen-2-il) -5-fenil-furo[2,3-d] -pirimidin-4-il] - ( (S) tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (169) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general A) . LC/MS: 452 (MH+) . XH RMN (DMSO): 8.4 (1H, m) , 8.1 (1H, s), 7.8 (1H, m) , 7.7 (1H, m) , 7.6 (5H, m) , 7.3 (2H, br) , 7.2 (1H, s) , 5.2 (1H, t), 3.9 (4H, m) , 3.6 (4H, m) , 1.9-1.6 (3H, m) , 1.4 (1H, m) .
EJEMPLO 121 Sintesis de (6-bromo-5-fenil-furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) - ( (S) -tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (264) Paso 1 2-amino-4-fenil-furan-3-carbonitrilo (265) A una solución de hidroxiacetofenona (10 g, 73.2 mmoles) en metanol (200 ml) se agrega malononitrilo (4.85 g, 73.4 mmoles). Después se agrega lentamente trietilamina (10.23 ml, 73.3 mmoles). La solución oscura resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evapora después sobre sílice y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (20% de acetona/hexano) para obtener el producto como un sólido de color amarillo pálido (6.6 g, 49%) .
Paso 2 5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il-amina (266) Se disuelven 2-amino-3-ciano-4-fenilfurano (6.6 g, 35.8 mmoles) y anhídrido acético (0.5 ml) en formamida (100 ml) . La solución resultante se calienta gradualmente hasta 200°C, se agita durante 1 hora y después se enfría inmediatamente hasta temperatura ambiente. La mezcla se divide entre acetato de etilo (250 ml) y solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (250 ml) . La capa orgánica se lava con salmuera (250 ml) , se seca con sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (25% de acetona/hexano) para obtener el producto como un sólido oscuro (2.5 g, 33%).
Paso 3 6-bromo-5-fenil-furo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (267) Al compuesto 4-amino-5-fenilfuro- [2, 3-d] -pirimidina (2.3 g, 10.8 mmoles) disuelto en dimetilformamida (100 ml) se agrega N-bromosuccinimida (2.0 g, 11.2 mmoles) y acetato de potasio (1.1 g, 11.2 mmoles).
La solución resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se divide después entre acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml) . La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (25% de acetona/hexano) para obtener el producto como un sólido pálido (2.0 g, 64%).
Paso 4 4- (2- (S) -tetrahidrofuranil)metilamino-5-fenil-6-bromofuro- [2, 3-d] -pirimidina (268) A una solución de 4-amino-5-fenil-6-bromofuro-[2, 3-d] -pirimidina (0.99 g, 3.4 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) se agrega 2- (S) - (toluensulfoniloximetil) -tetrahidrofurano (0.88 g, 3.4 mmoles) e hidróxido de sodio en polvo (0.15 g, 3.8 mmoles). La mezcla resultante se agita a 120°C durante 2 horas. La mezcla se divide después entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El sólido crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna (10% de acetato de etilo/hexano) para obtener el producto como un sólido de color blanco (0.48 g, 38%).
EJEMPLO 122 Sintesis de 4-di-ter-butiloxicarbonilamino-5-bromo-6- fenilfuro- [2 , 3-d] -pirimidina (269) Se calienta a 180°C una solución agitada de 2-amino-3-ciano-5-fenilfurano (9.18 g, 49.8 mmoles) en formamida. Después de 3 horas, la solución se enfría hasta temperatura ambiente, se vierte en agua (250 ml) , y la mezcla resultante se filtra para obtener 4-amino-6-fenilfuro- [2, 3-d] -pirimidina (11.0 g, cruda) como un sólido de color café. El sólido se disuelve en ácido acético (150 ml) y se agrega bromo (6 ml, 18.7 g, 117 mmoles). La mezcla de reacción se Calienta después a 100°C durante 2 horas, se enfría, y se vierte en solución de tiosulfato de sodio (250 ml, 0.5 N, acuoso). El compuesto 4-amino-5-bromo-6-fenilfuro- [2, 3-d] -pirimidina se separa después mediante filtración como un sólido de color amarillo (13.25 g, crudo). Una porción de esta aminopirimidina (4.48 g, cruda, hasta 15.4 mmoles) se disuelve después en MeCN. Se agrega dicarbonato de di-ter-butilo (7.00 g, 32.1 mmoles), seguido por 4- (N,N) -dimetilaminopiridina (2.00 g, 16.4 mmoles). La solución resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 3 días, y después se concentra al vacío hasta un aceite de color café. La cromatografía de vaporización instantánea en columna (Si02, EtOAc:hexano 1:6) permite obtener 4-di-ter-butiloxicarbonilamino-5-bromo-6-fenilfuro- [2, 3-d] -pirimidina (2.39 g, 4.34 mmoles) como un polvo blanquecino .
EJEMPLO 123 Procedimiento general B Copulación de Suzuki Una suspensión de 4-di-ter-butiloxicarbonilamino-5-bromo-6-fenilfuro- [2, 3-d] pirimidina (145 mg, 0.30 mmoles), el ácido borónico relevante (0.60 mmoles, en casos en los que el ácido borónico no se pueda conseguir comercialmente, se utiliza en su lugar el éster boronato de pinacolato, después de sintetizar a partir del yoduro de arilo apropiado y bis-pinacolato-diboro bajo catálisis con paladio), complejo 1:1 de diclorobis (difenilfosfino-ferrocenil) paladio [0] -diclorometano (25 mg, cantidad catalítica) y carbonato de potasio (150 mg, 1.09 mmoles) en DMF: agua 6:1 (3 ml) se agita durante 5 minutos a 100°C bajo irradiación de micro-ondas (utilizando powerMAX™) . La mezcla de reacción se filtra después y se purifica mediante HPLC preparativa para obtener la aminopirimidina sustituida con arilo en la posición 5 como un polvo de color blanco (típicamente 30 — 60 mg) .
EJEMPLO 124 Procedimiento general C Copulación de Suzuki Una suspensión de 4- (2-tetrahidrofuranil) -metilamino-5-fenil-6-bromo-furo- [2, 3-d] -pirimidina (112 mg, 0.30 mmoles), el ácido borónico relevante (0.60 mmoles, en casos en los que el ácido borónico no se pueda conseguir comercialmente, se utiliza en su lugar el éster boronato de pinacolato, después de sintetizar a partir del yoduro de arilo apropiado y bis-pinacolato-diboro bajo catálisis con paladio), complejo 1:1 de diclorobis (difenilfosfino-ferrocenil) paladio [0] -diclorometano (25 mg, cantidad catalítica) y carbonato de potasio (150 mg, 1.09 mmoles) en DMF:agua 6:1 (3 ml) se agita durante 5 minutos a 100°C bajo irradiación de micro-ondas (utilizando po erMAX™) . La mezcla de reacción se filtra después y se purifica mediante HPLC preparativa para obtener la furopirimidina sustituida en la posición 6 con arilo como un polvo de color blanco o aceite transparente (típicamente 20- 50 mg) .
EJEMPLO 125 Procedimiento general D Copulación de Suzuki Una suspensión de 4-amino-5-fenil-6-bromo-furo- [2, 3-d] -pirimidina (50 mg, 0.17 mmoles), el ácido borónico relevante (0.35 mmoles, en casos en los que el ácido 15. borónico no se pueda conseguir comercialmente, se utiliza en su lugar el éster boronato de pinacolato, después de sintetizar a partir del yoduro de arilo apropiado y bis- pinacolato-diboro bajo catálisis con paladio), complejo 1:1 de diclorobis (difenilfosfinoferrocenil) paladio [0]- 20 diclorometano (15 mg, cantidad catalítica) y carbonato de potasio (70 mg, 0.51 mmoles) en DMF (1 ml) se agita durante 5 minutos a 100°C bajo irradiación de micro-ondas (utilizando po erMAX™) . La mezcla de reacción se filtra después y se purifica mediante HPLC preparativa para 25 obtener la furopirimidina sustituida en la posición 6 con arilo como un polvo de color blanco (típicamente 10 - 20 mg) .
EJEMPLO 126 Procedimiento general E A una solución de la aminopirimidina relevante (0.10 mmoles) e hidróxido de sodio en polvo (20 mg, 0.50 mmoles) en DMF (1 ml) se agrega ya sea 2- (bromometil) tetrahidrofurano o 2- (p-toluensulfoniloxi-metil) tetrahidrofurano (0.20 mmoles). La mezcla se agita durante 5 minutos a 150°C bajo irradiación de micro-ondas (utilizando po erMAX™) . La mezcla de reacción se enfría después, se diluye con EtOAc (25 ml) , se extrae dos veces con agua (10 ml) , se seca, se concentra a presión reducida y se purifica ya sea mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna o HPLC preparativa. Típicamente, se observan rendimientos de 25-50%, y de manera inusual se recupera cierta cantidad de material de partida.
EJEMPLO 127 Sintesis de [5- (4-cloro-fenil) -6-fenil-furo [2 , 3- d]pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) amina (170) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general B) seguido por alquilación (procedimiento general E) . *HRMN (CDC13) : 8.57 (1H, s) , 7.75-7.21 (9H, m) , 5.28 (1H, br s) , 4.18-4.08 (1H, m) , 4.10 (3H, s) , 3.84-3.67 (4H, m) , 2.12-1.57 (4H, m) . LC/MS: 402 (MH+) .
EJEMPLO 128 Sintesis de [6- (4-amino-fenil) -5-fenil-furo[2 ,3-d] - pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (171) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) XH RMN (d6-DMSO) : 8.30 (1H, s), 7.60 (5H, m) , 7.17 (2H, d, J = 8 Hz), 6.60 (2H, d, J = 8 Hz), 5.04 (1H, t, J = 5 Hz), 3.96-3.70 (3H, m) , 3.45 (2H, t, J = 5 Hz) , 1.95-1.33 (4H, m) . LC/MS: 387 (MH+) .
EJEMPLO 129 Sintesis de {6- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -5-fenil- furo[2,3-d]pirimidin-4-il}- (tetrahidrofuran-2-il-metil) - amina (172) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) . 1H RMN (d6-DMSO) : 8.30 (1H, s) , 7.70-7.50 (5H, m) , 7.40 (2H, d, J = 8 Hz) , 6.95 (2H, d, J = 8 Hz) , 5.08 (1H, t, J = 5 Hz), 4.35 (2H, br t) 3.95-3.30 (15H, m) , 1.95-1.33 (4H, m) . LC/MS: 501 (MH+) .
EJEMPLO 130 Sintesis de {5-fenil-6- [4- (2-piridin-4-il-etoxi) -fenil] furo[2,3-d]pirimidin-4-il}- (tetrahidrofuran-2-il-metil) amina (173) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) . XH RMN (d6-DMS0) : 8.30 (1H, s), 7.70-7.40 (9H, m) , 7.32 (2H, d, J = 8 Hz,), 6.88 (2H, d, J = 8 Hz, ) , 5.02 (1H, t, J = 5 Hz), 4.30 (3H, m) 3.80 (2H, m) , 3.45 (2H, m) , 1.95-1.33 (6 H, m) . LC/MS: 493 (MH+) .
EJEMPLO 131 Sintesis de (6-fenil-5-p-tolil-furo[2,3-d]pirimidin-4-il) (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (174) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general B) seguido por alquilación (procedimiento general E) . LC/MS: 386 (MH+) .
EJEMPLO 132 Sintesis de (6-fenil-5-m-tolil-furo[2,3-d]pirimidin-4-il) - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (175) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general B) seguido por alquilación (procedimiento general E) . LC/MS: 386 (MH+) .
EJEMPLO 133 Sintesis de (5-furan-2-il-6-fenil-furo[2 ,3-d]pirimidin-4- il) - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (176) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general B) seguido por alquilación (procedimiento general E) . XH RMN (CDCI3) : 8.39 (1H, s), 7.62-7.30 (5H, m) , 6.55-6.40 (3H, m) , 4.12-4.01 (1H, m) , 3.84-3.47 (4H, m) , 2.05-1.49 (4H, m) . LC/MS: 362 (MH+) .
EJEMPLO 134 Sintesis de (6-fenil-5-tiofen-2-il-furo[2,3-d]pirimidin-4- il) - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (177) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general B) seguido por alquilación (procedimiento general E) . LC/MS: 378 (MH+) .
EJEMPLO 135 Sintesis de (6-fenil-5-tiofen-3-il-furo[2,3-d]pirimidin-4- il) - (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amina (178) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general B) seguido por alquilación (procedimiento general E) . LC/MS: 378 (MH+) .
EJEMPLO 136 Sintesis de [6- (4-dimetilamino-fenil) -5-fenil-furo[2 ,3- d]pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amina (179) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) . LC/MS: 415 (MH+) .
EJEMPLO 137 Sintesis de 4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-il-metil) - amino] -furo [2 , 3-d]pirimidin-6-il} -benzonitrilo (180) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) : LC/MS: 397 (MH+) .
EJEMPLO 138 Sintesis de N- (4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-il-metil) - amino] -furo [2, 3-d]pirimidin-6-il}-fenil) -acetamida (181) de Suzuki (procedimiento general C) . LC/MS: 429 (MH+) .
EJEMPLO 139 Sintesis de 4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-il-metil) - amino] -furo [2 , 3-d]pirimidin-6-il} -fenol (182) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) . LC/MS: 388 (MH+) .
EJEMPLO 140 Sintesis de [6- (4-metansulfonil-fenil) -5-fenil-furo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (183) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) . XH RMN (d6-DMSO) : 8.30 (1H, s), 7.79 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60-7.40 (7H, m) , 5.12 (1H, t, J = 5 Hz), 3.80 (2H, m) , 3.60-3.40 (3H, m) , 1.95-1.33 (4H, m) . LC/MS: 450 (MH+) .
EJEMPLO 141 Sintesis de (5-furan-3-il-6-fenil-furo [2 , 3-d]pirimidin-4- il) - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (184) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general B) seguido por alquilación (procedimiento general E) . XH RMN (CDC13) : 8.33 (1H, s, ) , 7.61-7.18 (7H, m) , 6.48-6.44 (1H, m) , 5.43 (1H, br s) , 4.01-3.90 (1H, m) , 3.72-3.38 (4H, m) , 1.92-1.43 (4H, m) . LC/MS: 362 (MH+) .
EJEMPLO 142 Sintesis de [5- (4-metoxi-fenil) -6-fenil-furo [2 ,3-d] - pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (185) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general B) seguido por alquilación (procedimiento general E) . *H RMN (CDCI3) : 8.57 (1H, s), 7.75-7.21 (9H, m) , 5.28 (1H, br s) , 4.18-4.08 (1H, m) , 4.10 (3H, s) , 3.84-3.67 (4H, m) , 2.12-1.57 (4H, m) .
LC/MS: 402 (MH+) .
EJEMPLO 143 Sintesis de [5- (3-metoxi-fenil) -6-fenil-furo [2 ,3- d]pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amina (186) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general B) seguido por alquilación (procedimiento general E) . LC/MS: 402 (MH+) .
EJEMPLO 144 Sintesis de 4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d]pirimidin-6-il} -bencenosulfonamida (187) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) . LC/MS: 451 (MH+) .
EJEMPLO 145 Sintesis de N-furan-2-il-metil-4-{5-fenil-4- [ (tetrahidro- furan-2-il-metil) -amino] -furo[2 , 3-d]pirimidin-6-il}- benzamida (188) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general D) seguido por alquilación (procedimiento general E) . *HRMN (CDC13) : 8.32 (1H, s) , 7.62-7.29 (9H, m) , 6.27-6.16 (3H, m) , 5.01 (1H, br s), 4.53 (2H, d, J 4 Hz), 3.88-3.79 (1H, m) , 3.60-3.41 (4H, m) , 1.85-1.35 (4H, m) . LC/MS: 495 (MH+) .
EJEMPLO 146 Sintesis de [5- (2-fluoro-fenil) -6-fenil-furo [2 , 3-d] - pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (189) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general B) seguido por alquilación (procedimiento general E) . XH RMN (CDCI3) : 8.48 (1H, s, ) , 7.55-7.21 (9H, m) , 5.32 (1H, br s) , 3.95-3.82 (1H, m) , 3.70-3.45 (4H, m, ) , 1.95-1.39 (4H, m) . LC/MS: 390 (MH+) .
EJEMPLO 147 Sintesis de [5- (3-fluoro-fenil) -6-fenil-furo [2 , 3-d] - pirimidin- 4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (190) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general B) seguido por alquilación (procedimiento general E) . XH RMN (CDCI3) : 8.42 (1H, s, ) , 7.54-7.14 (9H, m) , 5.27 (1H, br s), 3.96-3.85 (1H, m) , 3.71-3.40 (4H, m, ) , 1.94-1.39 (4H, m) . LC/MS: 390 (MH+) .
EJEMPLO 148 Sintesis de [5- (4-fluoro-fenil) -6-fenil-furo [2 , 3-d] - pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (191) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general B) seguido por alquilación (procedimiento general E) . 1H RMN (CDCI3) : 8.35 (1H, s, ) , 7.39-7.08 (9H, m) , 5.21 (1H, br s) , 3.86-3.76 (1H, m) , 3.65-3.34 (4H, m, ) , 1.88-1.27 (4H, m) . LC/MS: 390 (MH+) .
EJEMPLO 149 Sintesis de N,N-dxmetil-4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2- il-metil) -amino] -furo [2 ,3-d]pirimidin-6-il}- bencensulfonamida (192) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general D) seguido por alquilación (procedimiento general E) . XH RMN (CDCI3) : 8.43 (1H, s) , 7.63-7.43 (9H, m) , 5.25 (1H, br s) , 3.92-3.81 (1H, m) , 3.65-3.42 (4H, m) , 2.6? (6H, s) , 1.92-1.35 (4H, m) . LC/MS: 479 (MH+) .
EJEMPLO 150 Sintesis de N- (2-metoxi-etil) -4-{5-fenil-4- [ (tetrahidro- furan-2-il-metil) -amino] -furo [2 ,3-d]pirimidin-6-il}- benzamida (193) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general D) seguido por alquilación (procedimiento general E) . ?H RMN (CDC13) : 8.39 (1H, s), 7.62-7.38 (9H, m) , 6.41 & 5.24 (2 x 1H, 2 x br s, ) , 3.89-3.79 (1H, m) , 3.63-3.38 (8H, m) , 3.31 (3H, s) , 1.88-1.31 (4H, m) . LC/MS: 473 (MH+) .
EJEMPLO 151 Sintesis de N- (2-morfolin-4-il-etil) -4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2 , 3-d]pirimidin- 6-il} -benzamida (194) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general D) seguido por alquilación (procedimiento general E) . XH RMN (CDCI3) : 8.39 (1H, s), 8.18 (1H, br s) , 7.67-7.34 (9H, m) , 5.22 (1H, br s) , 3.94-3.25 (17H, m) , 1.85-1.31 (4H, m) . LC/MS: 528 (MH+) .
EJEMPLO 152 Sintesis de N-isopropil-4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2- il-metil) -amino] -furo [2 , 3-d]pirimidin-6-il}-bencensulfonamida (195) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general D) seguido por alquilación (procedimiento general E) .
LC/MS: 493 (MH+) .
EJEMPLO 153 Sintesis de N-furan-2-il-metil-4-{5-fenil-4- [ (tetra- hidrofuran-2-ilmetil) -amino] -furo [2 , 3-d]pirimidin-6-il}' bencensulfonamida (196) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general D) seguido por alquilación (procedimiento general E) . XH RMN (CDC13) : 8.34 (1H, s) , 7.65-7.37 (9H, m) , 7.12 (1H, s aparente), 6.12-5.88 (2H, m) , 5.05 & 5.83 (2 x 1H, 2 x br s, 2 x NH) , 4.11 (2H, d, J 4 Hz) , 3.88-3.77 (1H, m) , 3.60-3.38 (4H, m, ) , 1.86-1.54 (4H, m) . LC/MS: 531 (MH+) .
EJEMPLO 154 Sxntesis de N-metil-4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2- ilmetil) -amino] -furo [2 ,3-d]pirimidin-6-il}- bencensulfonamida (197) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general D) seguido por alquilación (procedimiento general E) . XH RMN (CDCI3) : 8.41 (1H, s) , 7.68-7.34 (9H, m) , 5.30 & 4.25 (2 x 1H, 2 x br s, 2 x NH) , 3.90-3.80 (1H, m) , 3.64-3.42 (4H, m, ) , 2.58 (3H, s) , 1.90-1.28 (4H, m) . LC/MS: 465 (MH+) .
EJEMPLO 155 Sintesis de (4-metil-piperazin-l-il) - (4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2 , 3-d]pirimidin- 6-il} -fenil) -metanona (198) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) . K RMN (CDCI3) : 8.34 (1H, s, ) , 7.52-7.24 (9H, m) , 5.07 (1H, br s) , 3.90-3.79 (1H, m) , 3.74-3.32 (12H, m) , 2.70 (3H, s), 1.90-1.35 (4H, m) . LC/MS: 498 (MH+) .
EJEMPLO 156 Sintesis de {6- [4- (4-metil--piperazin-l-sul onil) -fenil] -5- fenil-furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il} (tetrahidro uran-2-ilmetil) -amina (199) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) . XH RMN (CDC13) : 8.34 (1H, s) , 7.62-7.38 (9H, m) , 5.08 (1H, br s) , 3.88-3.77 (1H, m) , 3.60-3.47 (12H, m) , 2.70 (3H, s), 1.89-1.28 (4H, m) . LC/MS: 534 (MH+) .
EJEMPLO 157 Sintesis de 1- (4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-il-metil) amino] -furo [2 , 3-d]pirimidin-6-il} -bencenosulfonil) - piperidin-4-ol (200) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) . 1Ü RMN (CDCI3) : 8.32 (1H, s), 7.68-7.25 (9H, m) , 5.01 (1H, br s) , 3.89-3.79 (1H, m) , 3.78-3.64 (1H, m) , 3.62-3.39 (4H, m, ) , 3.28-3.16 & 2.2.86-2.74 (2 x 2H, 2 x m) , 1.89-1.27 (4H, m) . LC/MS: 535 (MH+) .
EJEMPLO 158 Sintesis de N- (2-metoxi-etil) -4-{5-fenil-4- [ (tetrahidro- furan-2-il-metil) -amino] -furo [2 , 3-d]pirimidin-6-il}- bencensulfonamida (206) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) . 1H RMN (CDCI3) : 8.43 (1H, s), 7.75-7.42 (9H, m) , 5.31 & 4.84 (2 x 1H, 2 x br s) , 3.96-3.85 (1H, m) , 3.70-3.37 (6H, m) , 3.25 (3H, s) , 3.16-3.07 (2H, m) , 1.94-1.3' (4H, m) . LC/MS: 509 (MH+) .
EJEMPLO 159 Sintesis de N- (trans-4-hidroxi-ciclohexil) -4-{5-fenil-4- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2 , 3- d] irimidin-6-il}-bencensulfonamida (207) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) . *H RMN (CDC13) : 8.29 (1H, s), 7.59-7.22 (9H, m) , 5.19 (1H, br s), 4.07-3.98 & 3.76-3.66 (2 x 1H, 2 x m) , 3.49-3.25 (5H, m) , 1.74-1.01 (12H, m) . LC/MS: 549 (MH+) .
EJEMPLO 160 Sintesis de N- (3-morfolin-4-il-propil) -4-{5-fenil-4- [ (S) -(tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2 , 3-d]pirimidin-6- il}-bencensulfonamida (208) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) . ?H RMN (CDCI3) : 8.41 (1H, s) , 7.65-7.43 (9H, m) , 6.08-5.91 & 4.84 (2 x 1H, 2 x br s) , 3.99-3.80 (5H, m) , 3.61-3.38 (6H, m) , 3.20-3.10 & 3.00-2.89 (2 x 2H, 2 x t, J 7 Hz, 6 Hz), 2.01-1.30 (6H, m) . LC/MS: 578 (MH+) .
EJEMPLO 161 Sintesis de N,N-dxmetil-4-{5-fenil-4- [ (S) - (tetrahidrofuran- 2-il-metil) -amino] -furo [2 ,3-d]pirimidin-6-il} -benzamida (209) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) . XH RMN (CDCI3) : 8.41 (1H, s), 7.54-7.16 (9H, m) , 6.82 & 5.34 (2 x 1H, br s) , 3.93-3.83 (1H, m) , 3.67-3.41 (4H, m) , 3.04 & 2.91 (6H, s) , 1.91-1.33 (4H, m) . LC/MS: 443 (MH+) .
EJEMPLO 162 Sintesis de N-metil-4- {5-fenil-4- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -furo [2 , 3-d]pirimidin-6-il} -benzamida (210) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) . XH RMN (CDC13) : 8.54 (1H, s) , 7.72-7.58 (9H, m) , 6.25 & 5.40 (2 x 1H, br s) , 4.05-3.96 (1H, m) , 3.79-3.55 (4H, m) , 3.08 (3H, d, J 5 Hz) , 2.02-1.46 (4H, m) . LC/MS: 429 (MH+) .
EJEMPLO 163 Sintesis de (4-hidroxi-piperidin-l-il) - (4-{5-fenil-4- [ (S) -(tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2 , 3-d]pirimidin-6- il} -fenil) -metanona (211) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) . LC/MS: 499 (MH+) .
EJEMPLO 164 Sintesis de 4-{5-fenil-4- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il-metil) amino] -furo [2 ,3-d]pirimidin-6-il}-N-piridin-3-il-metil- bencensulfonamida (212) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general C) . 1H RMN (CDC13) : 8.40 (1H, s) , 7.52-7.14 (9H, m) , 5.27 (1H, br s), 4.12-3.96 (1H, m) , 3.94-3.10 (6H, m, 2 x) , 1.95-1.33 (4H, m) . LC/MS: 542 (MH+) .
EJEMPLO 165 Sintesis de [1,3] -dioxolan-2-il-metil- (5, 6-difenil- furo[2,3-d]pirxmidin-4-il) -amina (213) Una mezcla agitada de 4-amino-5,6-difenilfuro [2, 3-d] -pirimidina (100 mg, 0.34 mmoles), 2-bromometil-1, 3-dioxolano (116 mg, 0.69 mmoles) y granulos de hidróxido de sodio (42 mg, 1.05 mmoles) en DMF (1.5 ml) se calienta a 150°C durante 1 hora. La mezcla resultante se filtra y se purifica mediante HPLC preparativa para obtener un sólido de color beige (73 mg) . 1H RMN (CDC13) : 8.50 (1H, s), 7.62-7.49 (7H, m) , 7.32-7.25 (3H, m) , 5.70 (1H, br s) , 5.00 (1H, br s), 3.85-3.63 (6H, m) . LC/MS: 374 (MH+) .
EJEMPLO 166 Sintesis de [1,3] -dioxolan-2-il-metil-{6- [4- (2-morfolin-4- il-etoxi) -fenil] -5-fenil-furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il } -amina (214) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general D) seguido por alquilación (procedimiento general E utilizando 2- (bromometil) dioxolano en lugar de 2- (tosiloximetil) -tetrahidrofurano) . LC/MS: 503 (MH+) .
EJEMPLO 167 Sintesis de {6- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -5-fenil- furo [2, 3-d]pirimidin-4-il}- (tetrahidrofuran-2-il-metil) - amina (215) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general D) seguido por alquilación (procedimiento general E) . LC/MS: 501 (MH+) .
EJEMPLO 168 Sintesis de (5-fenil-6-tiofen-2-il-furo[2 , 3-d]pirimidin-4- il) - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (216) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general D) seguido por alquilación (procedimiento general E) . *H NMR: (CDC13) : 8.42 (1H, s), 7.60-7.40 (5H, m) , 7.25 (1H, d, J = 3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2 Hz) , 6.88 (1H, dd, J = 3 Hz, 2 Hz), 5.47 (1H, br s) , 3.90-3.80 (1H, m) , 3.70-3.40 (4H, m, ) , 1.90-1.35 (4H, m) . LC/MS: 378 (MH+) .
EJEMPLO 169 Sintesis de (6-furan-2-il-5-fenil-furo [2 , 3-d]pirimidin-4- il) - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (217) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general D) seguido por alquilación (procedimiento general E) . XH RMN: (CDCI3) : 8.45 (1H, s), 7.55-7.40 (5H, br s), 7.30 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 2 Hz) , 6.33 (1H, d, J = 2 Hz), 5.53 (1H, br s) , 3.95-3.83 (1H, m) , 3.70-3.40 (4H, m) , 1.95-1.25 (4H, m) . LC/MS: 362 (MH+) .
EJEMPLO 170 Sintesis de [6- (4-metansulfonil-fenil) -5-fenil-furo [2 , 3-d] - pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina (218) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general D) seguido por alquilación (procedimiento general E) . XH RMN: (CDCI3) : 8.34 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 11 Hz), 7.62 (2H, d, J = 11 Hz) , 7.58-7.48 (3H, m) , 7.46-7.39 (2H, m) , 5.06 (1H, br t, J = 5 Hz) , 3.95-3.83 (1H, m) , 3.60-3.45 (4H, m) , 3.38 (3H, s), 1.85-1.40 (4H, m) . LC/MS: 450 (MH+) .
EJEMPLO 171 Sintesis de (5, 6-difenil-furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) - (2- metil- [1,3] dioxolan-2-il-metil) -amina (219) Una mezcla agitada de 4-amino-5, 6-difenil-furo [2, 3-d] -pirimidina (50 mg, 0.17 mmoles), 2-bromometil-2-metil- [1, 3] dioxolano (preparado de conformidad con Vis es ariah et al., Synthesis, 1982, 4, 309-310) (38 mg, 0.21 mmoles) y granulos de hidróxido de sodio (21 mg, 0.53 mmoles) en DMF (1 ml) se calienta en un horno de micro-ondas a 120°C durante 5 minutos. La mezcla resultante se filtra y se purifica mediante HPLC preparativa para obtener un sólido de color beige (9 mg) . XH RMN (CDC13) : 8.39 (1H, s) , 7.52-7.41 (7H, m) , 7.23-7.18 (3H, m) , 5.05 (1H, br s) , 3.77-3.63 (4H, m) , 3.50 (2H, m) , 1.19 (3H, s) . LC/MS: 388 (MH+) .
EJEMPLO 172 Sintesis de {5-fenil-6- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -fenil] - furo[2,3-d]pirimidin-4-il} (tetrahidrofuran-2-il-metil) - amina (220) Preparado mediante copulación de Suzuki (procedimiento general D) seguido por alquilación (procedimiento general E) . 1H RMN: (CDCI3) : 8.38 (1H, s) , 7.60-7.35 (7H, m) , 6.74 (2H, d, J = 10 Hz) , 5.20 (1H, br s) , 4.34-4.27 (2H, m) 3.90-3.80 (1H, m) , 3.70-3.30 (6H, m) , 2.80-2.65 (4H, m) , 2.00-1.25 (10H, m) . LC/MS: 499 (MH+) .
EJEMPLO 173 Sintesis de derivados de tetrahidrotiofeno Paso 1 Ester ter-butílico del ácido (2, 5-dicloro-pentil) -carbámico (221) Se agita clorhidrato de 2, 5-dicloroamilamina (5.0 g, 26 mmoles) en MeOH (250 ml) y se agrega K2C03 (7.60 g, 55 mmoles), seguido por dicarbonato de di-t-butilo (7.10 g, 32.5 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas antes de evaporar el MeOH. El residuo se divide entre éter dietílico (200 ml) y agua (100 ml) y se separa. La capa acuosa se extrae con éter (50 ml) y los solventes orgánicos combinados se lavan con salmuera (2 x 50 ml) y se secan con MgS0. La evaporación de los solventes permite obtener el compuesto 221 como un aceite viscoso de color amarillo (6.4 g, 96%), el cual se utiliza sin purificación adicional.
Paso 2 Ester ter-butílico del ácido (tetrahidro-tiofen- 2-il-metil) -carbámico (222) Se agita a temperatura ambiente una solución de N-t-butoxicarbonil-2, 5-dicloroamilamina 221 (1.75 g, 6.8 mmoles) en MeOH (70 ml) y se agrega sulfuro de sodio nona-hidratado (3 g, 12.5 mmoles). La mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora, cuando el análisis de CCF indica que aún está presente material de partida. Se agrega sulfuro de sodio nona-hidratado adicional (1.5 g, 6 mmoles) y se continúa el reflujo durante 5 horas. Se evapora el MeOH y el residuo se divide entre agua (50 ml) y DCM (100 ml) . Las capas se separan y el DCM se lava con agua (20 ml) , HCl 0.25 M (20 ml) y salmuera (20 ml) y se seca con MgS04. La evaporación de los solventes permite obtener el compuesto 222 como un sólido de color amarillo pálido (1.48 g, cuantitativo) el cual se utiliza sin purificación adicional .
Paso 3 C- (tetrahidro-tiofen-2-il) -metilamina (223) Una solución de 2- [ (N-t-butoxicarbonilamino) -metil] -tetrahidrotiofeno 222 (500 mg, 2.3 mmoles) en DCM (25 ml) se trata con ácido trifluoroacético (10 ml) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de eliminar a presión reducida el DCM y el exceso de TFA. El residuo oleoso se tritura con éter dietílico para obtener el compuesto 223 como su sal trifluoroacetato (440 mg, 1.9 mmoles, 83 %) como un sólido blanquecino, el cual se utiliza sin purificación adicional.
Paso 4 Ester ter-butílico del ácido 1 (R/S) , 2 (R/S) - (1-oxo-tetrahidro-tiofen-2-il-metil) -carbámico (224); éster ter-butílico del ácido 1 (R/S) , 2 ( S/R) - (l-oxo-tetrahidro-tiofen-2-il-metil) -carbámico (225); y éster ter-butílico del ácido (1,1-dioxo-tetrahidro-l?6-tiofen-2-il-metil) -carbámico (226) Se agita a temperatura ambiente una solución de 2- [ (N-t-butoxicarbonilamino)metil] -tetrahidrotiofeno 222 (250 mg, 1.15 mmoles) en DCM (15 ml) y se agrega m-CPBA (500 mg, 2.9 mmoles). La mezcla se agita durante 18 horas, cuando el análisis de CCF indica el consumo de material de partida y la presencia de tres nuevos compuestos. La mezcla se diluye con DCM (30 ml) y se lava con NaHC03 saturado (2 x 10 ml) , agua (10 ml) y salmuera (10 ml) . Después de secar con MgS04, la solución se evapora sobre Si02 y se purifica mediante cromatografía en columna, eluyendo con ciciohexano/acetona 3:1 a 1:1 y finalmente acetona para obtener la sulfona 226 (98 mg, 0.39 mmoles, 34%), el sulfóxido anti 225 (89 mg, 0.38 mmoles, 33%) y el sulfóxido syn 224 (43 mg, 0.18 mmoles, 16%).
Paso 5A 1 (R/S) , 2 (R/S) -C- (l-oxo-tetrahidro-tiofen-2-il) -metilamina (227) Se prepara como su sal de TFA a partir de la amina 224 protegida con BOC en una manera similar a la del compuesto 223.
Paso 5B 1 ( R/S) , 2 (S/R) -C- (l-oxo-tetrahidro-tiofen-2-il) -metilamina (228) Se prepara como su sal de TFA a partir de la amina 225 protegida con BOC en una manera similar a la del compuesto 223.
Paso 5C C- (1, l-dioxo-tetrahidro-l?6-tiofen-2-il) -metilamina (229) Se prepara como su sal de TFA a partir de la amina 226 protegida con BOC en una manera similar a la del compuesto 223.
EJEMPLO 174 Sintesis de (5, 6-difenil-furo [2, 3-d]pirimidin-4-il) - (tetrahidro-tiofen-2-il-metil) -amina (230) Una mezcla de trifluoroacetato de (tetrahidro-tiofen-2-il)metilamonio 223 (60 mg, 0.25 mmoles) y 4-bromo-5, 6-difenilfuro [2, 3-d] -pirimidina 69 (46 mg, 0.15 mmoles) se agita en n-butanol (2 ml) y se agrega DIPEA (0.25 ml) . La mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría y se evapora el solvente. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna para obtener el compuesto 230 (44 mg, 73%) como un aceite de color amarillo. XH RMN (CDC13) : 8.32 (1H, s); 7.56-7.40 (7H, m) ; 7.23-7.15 (3H, m) ; 5.00 (1H, br t, J = 4 Hz); 3.69-3.60 (1H, m) ; 3.55-3.35 (2H, m) ; 2.75-2.60 (2H, m) ; 1.95-1.75 (3H, m) y 1.60-1.48 (1H, m) . LC/MS: 388 (MH+) .
EJEMPLO 175 Sintesis de (1 , l-dioxo-tetrahidro-l?6-tiofen-2-il-metil) - (5 , 6-difenil-furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il) -amina (231) Se agita a temperatura ambiente una solución de 4- (2-tetrahidrotiofenil) metilamino-5, 6-difenilfuro [2, 3-d] -pirimidina 230 (15 mg, 0.04 mmoles) en DCM (5 ml) y se agrega m-CPBA (34 mg, 0.2 mmoles). La mezcla se agita durante 18 horas, se diluye con DCM (10 ml) y se lava con NaHC03 saturado (2 x 5 ml) , agua (5 ml) y salmuera (5 ml) y se seca con MgS04. La evaporación de los solventes y purificación del residuo mediante cromatografía en columna permite obtener la sulfona 231 como un sólido de color amarillo (12 mg, 73%) . XH RMN (CDC13) : 8.32 (1H, s); 7.45 (7H, br s) ; 7.20 (3H, br s); 5.33 (1H, br t, J= 4 Hz); 4.15-4.02 (1H, m) ; 3.58-3.44 (1H, m) ; 3.38-3.25 (1H, m) ; 3.08-2.98 y 2.88- 2.75 (1H cada uno, 2 x m) ; 2.36-2.24 (1H, m) , 2.12-1.90 (2H, m) y 1.78-1.63 (1H, m) . LC/MS: 420 (MH+) .
EJEMPLO 176 Sintesis de { 6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil- furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il}- (tetrahidro-tiofen-2-il-metil) - amina (233) Se prepara en la misma manera que para el compuesto 230 excepto que se utiliza { 2- [4- (4-cloro-5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-6-il) -fenoxi] -etil } -dimetilamina 232 como material de partida. El producto se purifica mediante HPLC preparativa para obtener la aminopirimidina 233 como un aceite de color café. XH RMN (CDC13) : 8.40 (1H, s) ; 7.56-7.48 (3H, m) ; 7.45-7.30 (4H, m) ; 6.70 (2H, d, J= 10 Hz); 5.42 (1H, br s) ; 4.32-4.26 (2H, m) ; 3.68-3.62 (1H, m) ; 3.52-3.35 (4H, m) ; 2.87 (6H, s); 2.75-2.65 (1H, m) y 2.63-2.54 (1H, m) ; 1.95- 1.78(3H, m) y 1.50-1.40 (1H, m) . LC/MS: 475 (MH+) .
EJEMPLO 177 Sintesis de {6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil- furo[2 , 3-d]pirimidin-4-il}- (1 ,1-dioxo-tetrahidro-l?6- tiofen-2-il-metil) -amina (234) Se prepara mediante el método del compuesto 233 utilizando trifluoroacetato de (1, 1-dioxotetrahidrotiofen-2-il) metilamonio (229) . 1H RMN (D20) : 8.28 (1H, s); 7.62 (3H, br s) ; 7.52-7.40 (4H, m) ; 6.94 (2H, d, J= 10 Hz) ; 4.42-4.34 (2H, m) ; 3.84 (1H, dd, J= 12, 6 Hz) ; 3.72 (1H, dd, J= 12, 8 Hz) ; 3.20-3.01 (2H, m) ; 3.54-3.43 (1H, m) ; 3.35-3.23 (1H, m) ; 3.15-3.09 (1H, m) ; 3.00 (6H, s) ; 2.48-2.35 (1H, m) , 2.30-2.15 (2H, m) y 1.90-1.78 (1H, m) . LC/MS: 507 (MH+) .
EJEMPLO 178 Sintesis de { 6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-furo[2,3-d]pirimidin-4-il}-(l (R/S) ,2 (S/R) -1-oxo-tetrahidro- tiofen-2-il-metil) -amina (235) Se prepara mediante el método del compuesto 233 utilizando trifluoroacetato de 1 ( R/S) , 2 ( S/R) (1-oxotetra-hidrotiofen-2-il) metilamonio (225) . XH RMN (D20) : 7.90 (1H, s); 7.45-7.32 (3H, m) ; 7.15-7.03 (4H, m) ; 6.62 (2H, d, J= 10 Hz) ; 4.20 (2H, br s); 3.58-3.30 (4H, m) ; 3.08-2.95 (2H, m) ; 2.83 (6H, s); 2.80- 2.75 (1H, m) ; 2.28-2.15 (1H, m) , 2.09-1.85 (2H, m) y 1.68- 1.58 (1H, m) . LC/MS: 491 (MH+) .
EJEMPLO 179 Sintesis de { 6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-furo [2 , 3-d]pirimidin-4-il}- (1 (R/S) ,2 (R/S) -1-oxo-tetrahidro- tiofen-2-il-metil) -amina (236) Se prepara mediante el método del compuesto 233 utilizando trifluoroacetato de 1 (R/S) , 2 ( R/S) ( 1-oxotetra-hidrotiofen-2-il) metilamonio (224) . XH RMN (D20) : 7.93 (1H, s) ; 7.47-7.38 (3H, m) ; 7.25-7.19 (2H, ) ; 7.12 (2H, d, J= 10 Hz) ; 6.63 (2H, d, J= 10 Hz); 4.16 (2H, br t, J= 3 Hz) ; 3.56-3.40 (3H, m) ; 3.25- 3.12 (2H, m) ; 2.83 (7H, s) ; 2.77-2.65 (1H, m) ; 2.32-2.09 (3H, m) y 1.45-1.33 (1H, m) . LC/MS: 491 (MH+) .
Métodos analíticos A menos que se indique de otra manera todos los análisis de HPLC se ejecutan en un sistema HP-1000 o HP-1050 con una columna de fase inversa HP Zobax SB-Qg (5µ) (4.6 x 150 mm) que se corre a 30°C con una velocidad de flujo de 1.00 ml/minuto. La fase móvil utiliza el solvente A (H2O/0.1% de TFA) y el solvente B (CH3CN/0.1% de TFA) con un gradiente de 10% hasta 90% de CH3CN en 20 minutos. El gradiente es seguido por un regreso a 10% de CH3CN en 2 minutos y una purga de 3 minutos.
Métodos de LC-MS A menos que se indique de otra manera, los análisis de LC-MS de los compuestos de ejemplo, intermediarios y materiales de partida descritos en la presente se efectúan utilizando uno o ambos de los siguientes dos métodos: Método A Las muestras se corren en un sistema HP-1100 con una columna de fase inversa HP Zobax SB-C8 (5 µ) (4.6 x 50 mm) que se corre a 30°C con una velocidad de flujo de 0.75 ml/minuto. La fase móvil utiliza el solvente A (H2O/0.1% de AcOH) y el solvente B (CH3CN/0.1% de AcOH) con un gradiente de 10% hasta 90% de CH3CN en 10 minutos. El gradiente es seguido por un regreso a 10% de CH3CN en 1 minuto y una purga de 2 minutos.
Método B Las muestras se corren en un sistema HP-1100 con una columna de fase inversa HP Zobax SB-C8 (5 µ) (4.6 x 50 mm) que se corre a 30°C con una velocidad de flujo de 1.5 ml/minuto. La fase móvil utiliza el solvente A (H2O/0.1% de AcOH) y el solvente B (CH3CN/0.1% de AcOH) con un gradiente de 10% hasta 90% de CH3CN en 5 minutos. El gradiente es seguido por un regreso a 10% de CH3CN en 0.5 minutos y una purga de 1.5 minutos.
Espectros de RMN protónica A menos que se indique de otra manera, todos los espectros de 1H RMN se corren en un instrumento Varian de la serie Mercury a 300 o 400 MHz, o en un instrumento Bruker a 400 MHz. Todos los protones observados se reportan como partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano (TMS) u otro patrón de referencia interno en el solvente apropiado indicado.
Pruebas biológicas Se pueden utilizar las siguientes pruebas para determinar el grado de actividad de un compuesto como un inhibidor de proteína cinasa. Los compuestos descritos en la presente invención se analizan en una o más de estas pruebas, y demuestran actividad. Se analizan los compuestos representativos de la invención y se encuentra que presentan valores de CI50 de por lo menos < 10 µM en cualquiera de las pruebas descritas, con lo cual se demuestra y se confirma la utilidad de los compuestos de la invención como inhibidores de proteína cinasa y en la profilaxis y tratamiento de enfermedades inmunes, trastornos hiper-proliferativos, etc.
Prueba fluorescente para cinasa resuelta en tiempo homogénea (HTFR)-LCK La prueba LCK HTRF comienza con LCK en presencia de ATP que fosforila al péptido modificado con biotina Gastrina. La reacción se incuba durante 90 minutos. Para detener la prueba se agregan reactivos para detección los cuales efectúan tanto la detención de la reacción diluyendo la enzima así como el secuestro de los metales debido a la presencia de EDTA. Una vez que se agregan los reactivos de detección de la prueba se incuba durante 30 minutos para permitir que los reactivos de detección alcancen el equilibrio. La prueba LCK HTRF está constituida por 10 µl del compuesto en DMSO al 100%, 15 µl de ATP y Gastrina modificada con biotina, y 15 µl de LCK KD GST (225-509) para un volumen final de 40 µl. La concentración final de gastrina es 1.2 µM. la concentración final de ATP es 0.5 µM (Km aparente= 0.6 µM +/- 0.1) y la concentración final de LCK es 250 pM. Las condiciones amortiguadoras son las siguientes: HEPES 20 mM pH 7.5, 50 mM de NaCl, 20 mM de MgCl, 5 mM de MnCl, 2 mM de DTT, 0.05% de BSA. La prueba se extingue y se detiene con 160 µl de un reactivo de detección. Los reactivos de detección son los siguientes: solución reguladora constituida por Tris 50 mM, pH 7.5, 100 mM de NaCl, 3 mM de EDTA, 0.05% de BSA, 0.1% de Tween20. A esta solución reguladora se agrega antes de la lectura estreptavidina-aloficocianina (SA-APC) a una concentración final en la prueba de 0.0004 mg/ml, y anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con europio (Eu-anti-PY) a una concentración final de 0.025 nM.
La placa de prueba se lee en un aparato Discovery o en un aparato RubyStar. El eu-anti-PY se excita a 320 nm y emite a 615 nm para excitar a SA-APC la que a su vez emite a 655 nm. La relación de SA-APC a 655 nm (excitada por la proximidad cercana al Eu-anti-PY debido a la fosforilación del péptido) con respecto a Eu-anti-PY libre a 615 nm dará la fosforilación del substrato. Las pruebas para otras cinasas se efectúan en una manera similar a la descrita anteriormente, variando las concentraciones de enzima, substrato de péptido, y ATP agregado a la reacción, dependiendo de la actividad específica de la cinasa y las Km medidas para los substratos . Los compuestos de ejemplo 3-12 y 19-104 presentan un valor de CI50 promedio de 25 µM o menor en una prueba para HTRF de humano, para la inhibición de la enzima cinasa de Lck. Muchos de los compuestos de ejemplo presentan actividad en la prueba de HTFR de humano para la inhibición de la enzima cinasa de Lck.
Reacción de linfocito mixto de humano (huMLR) El propósito de esta prueba es evaluar la potencia de los inhibidores de activación de célula T en un modelo in vi tro de estimulación alogénica de célula T. Se incuban linfocitos de sangre periférica de humano (hPBL; 2 x 105/cavidad) con células linfoblastoides B tratados con mitomicina C (línea celular JY; 1 x 105/cavidad) como estimuladores alogénicos en presencia o ausencia de diluciones del compuesto inhibidor potencial en placas de cultivo de tejido de fondo redondo de 96 cavidades. Estos cultivos se incuban a 37 °C en 5% de C02 durante 6 días totales. La respuesta proliferativa de los hPBL se mide mediante incorporación de 3H-timidina durante la noche entre los días 5 y 6 después de iniciar el cultivo. Las células se recolectan sobre filtros de fibra de vidrio y la incorporación de 3H-timidina en el ADN se analiza mediante contador de centelleo líquido.
Prueba de proliferación/supervivencia de células Jurkat El propósito de esta prueba es analizar el efecto general anti-proliferativo/citotóxico de los compuestos sobre la línea de célula T Jurkat de humano. Las células Jurkat (1 x 105/ cavidad) se siembran en placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 cavidades con o sin diluciones del compuesto y se cultivan durante 72 horas a 37 °C en 5% de C02. El número de células viables se determina durante las últimas 4 horas de cultivo agregando 10 µl/cavidad del colorante ST-I. La conversión del colorante ST-I se basa en el transporte activo de electrones mitocondrial para reducción del colorante de tetrazolio. La conversión del colorante se lee mediante DO a 450-600 nm.
Prueba de proliferación y secreción de IL-2 de célula T inducida por anti-CD3/CD28 El propósito de esta prueba es analizar la potencia de los inhibidores de la ruta de señalización de receptor de célula T (TCR; CD3) y CD28 en células T de humano. Las células T se purifican a partir de linfocitos de sangre periférica de humano (hPBL) y se pre-incuban con o sin compuesto previo a la estimulación con una combinación de un anticuerpo anti-CD3 y un anticuerpo anti-CD28 en placas de cultivo de tejidos de 96 cavidades (1 x 105 células T/cavidad) . Las células se cultivan durante aproximadamente 20 horas a 37 °C en 5% de C02, después se cuantifica la IL-2 secretada en los sobrenadantes mediante ELISA para citocina (Pierce/Endogen) . Las células remanentes en las cavidades se pulsan después con 3H-timidina durante la noche para evaluar la respuesta proliferativa de célula T. Las células se recolectan sobre filtros de fibra de vidrio y la incorporación de 3H-timidina en el ADN se analiza mediante contador de centelleo líquido. Para propósitos de comparación, se pueden utilizar ácido forbol-mirístico (PMA) y ionóforo de calcio en combinación para inducir la secreción de IL-2 a partir de células T purificadas. Los compuestos inhibidores potenciales se pueden evaluar respecto a la inhibición de esta respuesta como se describió anteriormente para anticuerpos anti-CD3 y anti-CD28.
Prueba enzimática de ACKl Se pueden evaluar los valores de CI50 de los compuestos de las fórmulas I-V de la siguiente manera. La prueba de cinasa de ACKl utiliza una proteína expresada en células Hi-5 infectadas con baculovirus (una fusión de una marca (His) 6 N-terminal con los aminoácidos 117 a 489 de ACKl) purificadas mediante cromatografía por afinidad en una columna Ni-NTA. El substrato para la reacción es el mismo ACKl (autofosforilación) y ácido poli-glutámico-tirosina (PGT (4:1), Sigma # de catálogo P0275) . El compuesto PGT se aplica como recubrimiento a placas de 96 cavidades Nunc a 80 µg/ml durante la noche a 4°C. En la mañana posterior a la aplicación del revestimiento, las placas se lavan dos veces, y se agregan a cada cavidad 80 µl de solución reguladora de reacción (Hepes 10 mM, pH 7.6; 20 mM de MgCl2; 75 mM de NaCl, 0.125% de T EEN20 (monolaurato de polioxietilen-sorbitán) ; 1 mM de DTT) con 5 µM de ATP. Los compuestos de prueba se agregan en 10 µl de DMSO, y la reacción se comienza mediante adición de 10 µl de cinasa en solución reguladora para la prueba. La reacción procede 2 horas a temperatura ambiente. Después, las placas se lavan cuatro veces, y se cuantifica el nivel de fosforilación de tirosina en una cavidad dada mediante prueba de ELISA estándar utilizando un anticuerpo para fosfotirosina (PY20, Pierce). Los compuestos anteriores que se evalúan presentan un valor de CI50 menor de 30 µM aproximadamente con respecto a ACK1.
Prueba basada en célula ACKl La prueba basada en célula ACKl está diseñada para encontrar inhibidores de actividad de cinasa de ACKl que pudieran ser candidatos importantes para el desarrollo de fármacos anti-cáncer. La prueba se basa en el hecho que ciertas líneas celulares transformadas (por ejemplo células C8, una línea de fibroblasto transformada con Ras y E1A) dependen de ACKl para su supervivencia bajo condiciones bajas de suero, mientras que otras líneas celulares no (por ejemplo HeLa) . Esta dependencia se confirma utilizando moléculas de siARN específicas para ACK1. Para esta prueba, se siembran líneas celulares de prueba (C8) y de control (HeLa) en placas de cultivo de tejidos de 96 cavidades (BD Falcon) a una densidad de 2 a 4 x 104 en DMEM/F12 (C8) o DMEM (HeLa) con 0.125% de FCS en presencia de inhibidores de ACKl (la concentración final de DMSO es 0.5%, todos los medios de cultivo de tejidos provienen de Cellgro) . Después de 20 A 24 horas de incubación a 37 °C y 5% de C02, se determina la viabilidad celular utilizando el estuche Cytotox One (Promega) de conformidad con las instrucciones del fabricante.
Métodos de uso Para el tratamiento de enfermedades mediadas por Lck, enfermedades mediadas por ACK-1 y/u otras enfermedad listadas anteriormente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar utilizando varios modos diferentes, incluyendo sin limitación, por vía oral, parenteral, mediante inhalación de aspersión, por vía rectal, o tópica, como se discute en la presente invención. El término parenteral tal como se utiliza en la presente invención, incluye administración por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-esternón, técnicas de infusión o por vía intraperitoneal. Tratamiento de enfermedades y trastornos en la presente invención pretende también incluir la administración terapéutica de un compuesto de la invención (o una sal farmacéutica, derivado o profármaco del mismo) o una composición farmacéutica que contenga dicho compuesto a un individuo (es decir, un animal, por ejemplo un mamífero, tal como a human) del que se cree está en necesidad de tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, dolor, inflamación y similares. Tratamiento también abarca la administración del compuesto o composición farmacéutica a individuos a los que aún no se les diagnostica que tienen necesidad del mismo, es decir, administración profiláctica al individuo. En términos generales, el individuo es diagnosticado inicialmente por un médico titulado y/o practicante médico autorizado, y se le sugiere, recomienda o prescribe un régimen para tratamiento profiláctico y/o terapéutico a través de la administración del compuesto (s) o composiciones de la invención. "Tratar" o "tratamiento de" dentro del contexto de la presente invención, significa un alivio en su totalidad o en parte, de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la detención de avance posterior o empeoramiento de dichos síntomas, o prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno. De igual manera, tal como se utiliza en la presente invención, una "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, en su totalidad o en parte, los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o que detiene el avance adicional o empeoramiento de dichos síntomas, o que previene o provee profilaxis para la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, dentro del contexto de tratar pacientes en necesidad de un inhibidor de ACKl, el tratamiento exitoso puede incluir una reducción en la adhesión y anclaje de tumor; un alivio de los síntomas relacionados con un crecimiento o tumor canceroso, o proliferación de tejido enfermo; una detención en el avance de una enfermedad tal como cáncer o en el crecimiento de células cancerosas. Aunque es posible administrar un compuesto de la invención solo, en los métodos descritos, el compuesto administrado por lo general está presente como un ingrediente activo en una formulación de dosis unitaria deseada, tal como la composición farmacéuticamente aceptable que contiene vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Por lo tanto, en otra modalidad de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables por lo general incluyen diluyentes, excipientes, coadyuvantes y similares como se describe en la presente invención. Una composición farmacéutica de la invención puede comprender una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o cantidad de dosis efectiva de un compuesto de la invención. Una cantidad de dosis efectiva de un compuesto de la invención incluye una cantidad menor que, igual a, o mayor que una cantidad efectiva del compuesto. Por ejemplo, una composición farmacéutica en la cual se requieren dos o más dosis unitarias, tales como en tabletas, cápsulas y similares, para administrar una cantidad efectiva del compuesto, o de manera alternativa, a una composición farmacéutica de dosis múltiples, tal como polvos, líquidos y similares, en las cuales se puede administrar una cantidad efectiva del compuesto administrando una porción de la composición. Las composiciones farmacéuticas por lo general se pueden preparar mezclando uno o más compuestos de las fórmulas I-V incluyendo estereoisómeros tautómeros, solvatos, sales, derivados o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, con vehículos, excipientes, aglutinantes, coadyuvantes, diluyentes y similares farmacéuticamente aceptables, para formar una formulación deseada susceptible de administración para tratar o mejorar una variedad de trastornos relacionados con la actividad de Lck, particularmente inflamación, o relacionados con la actividad de ACK-1, particularmente cáncer. Las composiciones farmacéuticas se pueden fabricar utilizando métodos bien conocidos en la técnica tales como procedimientos convencionales de granulación, mezclado, disolución, encapsulación, liofilización, emulsificación o lixiviación, entre otros. Las composiciones pueden estar en forma de, por ejemplo, granulos, polvos, tabletas, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elíxires, suspensiones o soluciones. Las presentes composiciones se pueden formular para diversas vías de administración, por ejemplo, mediante administración por vía oral, mediante administración por vía trans-mucosas, mediante administración por vía rectal, o administración por vía subcutánea así como inyección intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intraocular o intraventricular. El compuesto o compuestos de la presente invención también se pueden administrar en un modo local más que sistémico, tal como inyección como una forma de libración sostenida. Además de aquellas formas de dosificación representativas descritas en la presente invención, los excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables son conocidos generalmente por los expertos en la técnica y por lo tanto quedan incluidos en la presente invención. Dichos excipientes y vehículos se describen, por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (2000) ; y "Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design, 2a Edición (Aulton, ed.) Churchill Livingstone (2002) . Las siguientes formas de dosificación se dan a manera de ejemplo y no se deben considerar como limitativas de la invención.
Para administración por vía oral, bucal, y sublingual, son aceptables como formas de dosificación sólidas polvos, suspensiones, granulos, tabletas, pildoras, cápsulas, gelcaps, y capletas. Estas se pueden preparar, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o estereoisómeros, solvatos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros de los mismos, con por lo menos un aditivo o excipiente tal como un almidón u otro aditivo y se tabletean, encapsulan o se configuran como otras formas deseables para administración convencional. Los aditivos o excipientes apropiados son sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanas, pectinas, goma tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenas, caseína, albúmina, polímeros o glicéridos sintéticos o semi-sintéticos, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, y/o polivinilpirrolidona. Opcionalmente, las formas de dosificación orales pueden contener otros ingredientes que ayuden en la administración, tales como un diluyente inactivo, o lubricantes tal como estearato de magnesio, o conservadores tales como parabeno o ácido sórbico, o anti-oxidantes tales como ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, un agente desintegrante, aglutinantes, espesantes, reguladores de pH, edulcorantes, agentes saborizantes o esencias. De manera adicional, se pueden agregar colorantes o pigmentos para identificación. Las tabletas y pildoras se pueden tratar adicionalmente con materiales para recubrimiento apropiados conocidos en la técnica. Las formas de dosificación líquidas para administración por vía oral pueden estar en forma de emulsiones, jarabes, elixires, suspensiones, suspensiones espesas y soluciones farmacéuticamente aceptables, las cuales pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar como suspensiones líquidas o soluciones utilizando un líquido estéril, tales como, pero sin limitarse a, un aceite, agua, un alcohol, y combinaciones de los mismos. Se pueden agregar agentes tensoactivos, agentes para suspensión, agentes emulsificantes, y similares farmacéuticamente aceptables para administración por vía oral o parenteral. Para administración por vía nasal, las formulaciones farmacéuticas pueden ser una aspersión o un aerosol que contenga un solvente apropiado y opcionalmente otros compuestos tales como, pero sin limitarse a, estabilizadores, agentes anti-microbianos, antioxidantes, modificadores de pH, agentes tensoactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de los mismos. Un propelente para una formulación en aerosol puede incluir aire comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono, o un solvente de bajo punto de ebullición basado en hidrocarburo. El compuesto o compuestos de la presente invención se suministran de manera conveniente en forma de una presentación para aspersión en aerosol desde un nebulizador o similares. Las formas de dosificación inyectables para administración por vía parenteral por lo general incluyen suspensiones acuosas o suspensiones oleosas, las cuales se pueden preparar utilizando un agente dispersante o humectante apropiado y un agente para suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase en solución o como un polvo apropiado para reconstitución como una solución. Ambas se preparan con un solvente o diluyente. Los solventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer, o una solución salina acuosa isotónica. De manera alternativa, se pueden utilizar aceites estériles como solventes o agentes para suspensión. Típicamente, el aceite o ácido graso es no volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono-, di- o tri-glicéridos . Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, agentes tensoactivos, modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de los mismos. Los compuestos se pueden formular para administración por vía parenteral mediante inyección tal como mediante inyección de bolo o infusión continua. Una forma de dosificación unitaria para inyección puede ser en ampolletas o en contenedores de dosis múltiples. Para administración por vía rectal, las formulaciones farmacéuticas pueden estar en forma de un supositorio, un ungüento, un enema, una tableta o una crema para liberación del compuesto en los intestinos, curvatura sigmoide y/o recto. Los supositorios rectales se preparan mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o sales o tautómeros del compuesto farmacéuticamente aceptables, con vehículos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicol, los cuales están en fase sólida a temperatura ambiente pero en fase líquida a aquellas temperaturas apropiadas para liberar un fármaco dentro del cuerpo, tal como en el recto. Se pueden utilizar muchos otros agentes y aditivos en la preparación de supositorios como es bien sabido por los expertos en la técnica. Las formulaciones de la invención se pueden diseñar para que sean de acción corta, de liberación rápida, de acción perdurable, y de liberación sostenida como se describe más adelante. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas también se pueden formular para liberación controlada o para liberación lenta. Las composiciones de la presente invención también pueden comprender, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o se pueden administrar en una forma de liberación prolongada para proveer un efecto de almacenamiento y/o suministro prolongado. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas se pueden compactar como comprimidos o cilindros e implantar por vía intramuscular o subcutánea como inyecciones de depósito o como implantes tales como soportes inmovilizadores (stents) . Dichos materiales pueden emplear materiales inertes conocidos tales como silicones y polímeros biodegradables. Las dosis específicas se pueden ajustar en función de las condiciones de la enfermedad, la edad, peso corporal, condiciones de salud general, sexo, y dieta del individuo, intervalos de dosificación, rutas o vías de administración, velocidad de excreción, y combinaciones de fármacos. Cualquiera de las formas de dosificación anteriores que contengan cantidades efectivas están dentro de los límites de la experimentación rutinaria y por lo tanto, están también dentro del campo de la presente invención. Una dosis terapéuticamente efectiva puede variar en función de la vía de administración y la forma de dosificación. Típicamente, el compuesto o compuestos de la presente invención se seleccionan de manera tal que se provea una formulación que presente un índice terapéutico elevado. El índice terapéutico es la relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos que se puede expresar como la relación entre DL50 y DE50. La DE50 es la dosis letal para el 50% de la población y la DE50 es la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población. La DL5o y DE50 se determinan utilizando procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos de célula animal o en animales experimentales. El régimen de dosificación para tratar enfermedades mediadas por Lck y otras enfermedades listadas anteriormente con los compuestos de esta invención y/o composiciones de esta invención se basa en una variedad de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo, condición médica del paciente, la gravedad de la condición, la vía de administración, y el compuesto particular utilizado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar en forma rutinaria utilizando métodos estándar. Para todos los métodos de uso descritos en la presente invención son útiles niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal por día, por ejemplo desde aproximadamente 0.1 mg hasta 10 mg/kg, o desde aproximadamente 0.25 mg hasta 1 mg/kg.
Para administración por vía oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una cápsula, una tableta, una suspensión, o líquido. La composición farmacéutica se puede elaborar en forma de una unidad de dosificación que contenga una cantidad determinada del ingrediente activo. Por ejemplo, éstas pueden contener una cantidad el ingrediente activo de 1 hasta 2000 mg aproximadamente, por ejemplo desde aproximadamente 1 hasta 500 mg, o desde aproximadamente 5 hasta 150 mg. Una dosis diaria apropiada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y de otros factores, pero, de nuevo, se puede determinar utilizando métodos de rutina. El ingrediente activo también se puede administrar mediante inyección como una composición con vehículos apropiados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua. El régimen de dosificación diario por vía parenteral puede ser de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, tal como desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg/kg, o desde aproximadamente 0.25 mg hasta 1 mg/kg. Las formulaciones apropiadas para administración por vía tópica incluyen preparados líquidos o semi-líquidos apropiados para penetración a través de la piel (por ejemplo, bálsamos, lociones, ungüentos, cremas, o pastas) y gotas apropiadas para administración al ojo, oído o nariz. Una dosis tópica apropiada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg a 150 mg administrados una a cuatro, por ejemplo una o dos veces por día. Para administración por vía tópica, el ingrediente activo puede constituir desde 0.001% hasta 10% p/p, por ejemplo, desde 1% hasta 2% en peso de la formulación, aunque éste puede constituir tanto como 10% p/p, pero típicamente no más de 5% p/p. En una modalidad, la concentración es de 0.1% a 1% de la formulación. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener coadyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, reguladores de pH, etc. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de conformidad con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos. Aunque los compuestos de la presente invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico activo, estos también se pueden utilizar en combinación con uno o más compuestos de la invención o con uno o más de otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular y administrar al individuo como una sola composición o la combinación de agentes terapéuticos se puede formular y administrar al individuo como composiciones separadas que se suministran al mismo tiempo o en tiempos diferentes. Tratamiento también puede incluir administrar las formulaciones farmacéuticas de la presente invención en combinación con otras terapias. Por ejemplo, los compuestos y formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar antes, durante, o después de procedimiento quirúrgico y/o terapia de radiación. De manera alternativa, los compuestos de la invención también se pueden administrar en conjunto con otros agentes anti-proliferativos incluyendo aquellos utilizados en terapia con antisentido y de genes. Una categoría de agentes anti-proliferativos apropiados útiles en la presente invención es la dé agentes alquilantes, un grupo de agentes quimioterapéuticos altamente reactivos que forman enlaces covalentes con centros nucleofílicos (por ejemplo, hidroxilo y carboxilo) . Químicamente, los agentes alquilantes se pueden dividir en cinco grupos: mostazas nitrogenadas, etileniminas, alquilsulfonatos, triazenos, y nitrosureas. Las mostazas nitrogenadas frecuentemente son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de leucemia linfocítica crónica, enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno, cáncer pulmonar de célula pequeña y cáncer de tejido mamario y testicular. Los ejemplos de mostazas nitrogenadas incluyen clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalan y mostaza de uracilo. Las etileniminas, de las cuales la más común es tiotepa, pueden ser útiles en tumores de vejiga y en adenocarcinomas de tejido mamario y de ovario. Los alquil-sulfonatos son útiles en el tratamiento de leucemia mielógena crónica y otros trastornos mieloproliferativos . Los ejemplos de alquil-sulfonatos incluyen busulfan y piposulfan. Las triazinas, las cuales incluyen, por ejemplo, dacarbazina, son útiles en el tratamiento de melanomas y sarcomas malignos. Temozolomida, un análogo de dacarbazina, también se puede utilizar en los métodos y composiciones de la presente invención. Por último, las nitrosureas son especialmente útiles contra tumores de cerebro, pero también son efectivas para, por ejemplo, mieloma múltiple, melanoma maligno, y linfoma. Los ejemplos de nitrosureas incluyen carmustina y lomustina. Otra categoría de agentes anti-proliferativos apropiados para uso en la presente invención es la de antimetabolitos, análogos estructurales de metabolitos normalmente presentes que interfieren con la biosíntesis normal de ácido nucleico. Esta categoría agentes se puede subdividir en los análogos de ácido fólico, análogos de purina y análogos de pirimidina con base en la función del metabolito con el cual interfiere el agente. El análogo más común de ácido fólico es metotrexato, útil en el tratamiento de coriocarcinoma, leucemias, neoplasmas y psoriasis. Los análogos de purina, tales como mercaptopurina, tioguanina y azatioprina, pueden ser útiles en leucemias. Los análogos de pirimidina son útiles en el tratamiento de, por ejemplo, leucemia y carcinomas del tracto gastrointestinal, glándula mamaria, y vejiga. Los ejemplos de análogos de pirimidina incluyen fluorouracilo (5-FU) , UFT (uracilo y ftorafur) , capecitabina, gemcitabina y citarabina. Los alcaloides de Vinca, agentes basados en productos naturales que ejercen su citotoxicidad uniéndose a tubulina, representan otra categoría de agentes anti-proliferativos apropiados para uso en la presente invención. Los alcaloides de Vinca son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de linfomas, leucemias, y cánceres de pulmón, mama, testiculares, vejiga y cabeza y cuello. Los agentes de ejemplo incluyen vinblastina, vincristina, vinorelbina y vindesina. Los taxanos, agentes que promueven el ensamblado de microtúbulo, y las podofilotoxinas, agentes que inhiben las topoisomerasas, representan categorías relacionadas de agentes anti-proliferativos que pueden ser útiles en los métodos y composiciones de la presente invención. Los taxanos de ejemplo incluyen paclitaxol y docetaxol, los cuales son útiles en cánceres de tejido mamario y pulmón, entre otros. Las podofilotoxinas de ejemplo incluyen etopósido (útiles, por ejemplo, en linfoma y enfermedad de Hodgkin) , tenipósido, ironotecano (útil, por ejemplo, en cáncer de colon, rectal y de pulmón) y topotecano, de los cuales los últimos dos actúan a través de inhibición de topoisomerasa I. Los antibióticos anti-neoplásicos representan otra categoría de agentes anti-proliferativos útiles en los métodos y composiciones de la presente invención. Estos agentes ejercen sus efectos uniéndose a o formando complejos con ADN. Los agentes de ejemplo incluyen daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, mitoxantrona, mitomicina, dactinomicina, plicamicina, y bleomicina. Los antibióticos son útiles en una gama diversa de trastornos, incluyendo enfermedad de Hodgkin, leucemia, linfoma, y cáncer de pulmón. Los métodos y composiciones de la presente invención pueden comprender otros agentes anti-proliferativos, incluyendo los complejos de platino (por ejemplo, cisplatina y carboplatina, los cuales son especialmente útiles en el tratamiento de cáncer de pulmón, cabeza y cuello, de ovario y tejido mamario) ; enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa) ; hormona para terapia relacionada con hormona (por ejemplo, tamoxifen, leuprólido, flutamida, acetato de megesterol, dietilestilbestrol, prednisona y cipionato de estradiol) ; hidroxiurea; derivados de metilhidrazina tales como procarbazina; supresores adrenocorticales, por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida; inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol) ; y modificadores de respuesta biológica (por ejemplo, interferón A) . Asimismo, los métodos y composiciones de la presente invención pueden comprender agentes anti-proliferativos que resultan de la combinación de dos o más agentes incluyendo, por ejemplo, prednimustina (un conjugado de prednisona y clorambucil) y estramustina (un conjugado de mostaza no nitrogenada y estradiol) . Los métodos y composiciones de la presente invención pueden comprender una combinación con otro inhibidor de cinasa. Aunque la presente invención no está limitada a ninguna cinasa particular, los inhibidores de cinasa contempladas para uso incluyen, sin limitación, tirfostina AG490 (2-ciano-3- (3, 4-dihidroxifenil) -N- (bencil) -2-propenamida) , Iressa (ZD1839; Astra Zeneca); Gleevec (STI-571 o mesilato de imatinib; Novartis) ; SU5416 (Pharmacia Corp. /Sugen) ; y Tarceva (OSI-774; Roche/Genentech/OSI Pharmaceuticals) . La descripción anterior solamente es ilustrativa de la invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos, composiciones y métodos descritos. Se pretende que las variaciones y cambios, que sean evidentes para el experto en la técnica, queden dentro del alcance y naturaleza de la invención, como se define en las reivindicaciones anexas. A partir de la descripción anterior, el experto en la técnica puede establecer fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin alejarse del alcance y campo de la misma, puede efectuar varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversas formas de uso y condiciones. Todas las patentes y otras publicaciones mencionadas en la presente invención quedan incorporadas en la misma para referencia en sus totalidades.

Claims (2)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. -Un compuesto de la fórmula I o un estereoisómero, un tautómero, un solvato, una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, en la cual X es -NR2R3,-OR2 o -SR2; Y es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, CN, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -R4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-R4, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -R4 o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -alquil-R4; Z es O ó S(0)P, en el cual p es 0, 1 ó 2; R1 es alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido ? no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?_6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?_6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes alquilo de C?-6 y alcoxi de C?_6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I; Rla es H, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de C?-6, halogenoalquilo de C?-6 o alcoxi de C?_6; R2 es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, (heteroaril) alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, (cicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, o (arilheterocicloalquil) -alquilo bicíclico fusionado sustituido o no sustituido, en los cuales la porción heteroalquilo tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, 0, o S; R3 es H, CF3, o alquilo de C?_6; R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, 0, o S; aralquilo sustituido o no sustituido, (heteroaril) -alquilo sustituido o no sustituido o (heterocicloaquil) -alquilo sustituido o no sustituido; y con la condición que (1) cuando X sea -NR2R3, R2 sea alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, (heteroaril) -alquilo sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido, y Z sea O, entonces Y es naftilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4 o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4 en los cuales R4 es (heteroaril) -alquilo sustituido o no sustituido o (heterocicloaquil) -alquilo sustituido o no sustituido; y (2) el compuesto de la fórmula I no sea 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -NR2R3,-OR2 o -SR2; Y es fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -R4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-R4, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado sustituido o no sustituido, 1 heteroarilo sustituido o no sustituido, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -R4 o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -alquil-R4; Z es O; R1 es arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?-6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?-6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes de alquilo de C?-6 y alcoxi de C?-6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I; Rla es H, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de C?_4 o alcoxi de C?_4; R2 es heteroalquilo sustituido o no sustituido, (cicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, o (arilheterocicloalquil) -alquilo bicíclico fusionado sustituido o no sustituido, en los cuales la porción heteroalquilo tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, O, o S; R3 es H o alquilo de C?_6; y R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, O, o S; aralquilo sustituido o no sustituido, (heteroaril) -alquilo sustituido o no sustituido o (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es -NRR3. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y es fenilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -R4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-R4, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo saturado sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -R4 o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -alquil-R4. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido o no sustituido, en el cual los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?-6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?_6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes de alquilo de C?-6 y alcoxi de C?_6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Rla es H. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es heteroalquilo sustituido o no sustituido, (cicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, o (arilheterocicloalquil) -alquilo bicíclico fusionado sustituido o no sustituido, en los cuales la porción heteroalquilo tiene de 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, O, o S. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -NHR2; Y es fenilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -R4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-R4 o heteroarilo sustituido o no sustituido; Z es O; R1 es arilo de C6-?o sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?-6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?_6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes de alquilo de C?_6 y alcoxi de C?-6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I; Rla es H; R2 es (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, o (arilheterocicloalquil) -alquilo bicíclico fusionado sustituido o no sustituido, en los cuales la porción heteroalquilo tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, O, o S; y R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, O, o S; aralquilo sustituido o no sustituido, (heteroaril) -alquilo sustituido o no sustituido o (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Y es 3-metoxi-4- (2- (1-piperidinil) etoxi) fenilo, piridina, 3-fluoro-4- (2- (dietilamino) etoxi) fenilo, 4- (COOH) fenilo, 3-fluoro-4- (2- (1-piperidinil) etoxi) fenilo, 4- (CHO) fenilo, 4- ( (4-metil-l-piperizinil)metil) fenilo, indolilo, 1-metil-indolilo, 4- metil-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazinilo, benzofuranilo, 4-(N, N-dimetilsulfonamidil) fenilo, (3,4, 5-trimetiloxi) fenilo, (3, 5-dimetil-4-hidroxi) fenilo, 3-fluoro-4- (2- (dietilamino) -etoxi) fenilo, 3-metoxi-4- (2- (1-piperidinil) etoxi) fenilo, 3-metoxi-4- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) fenilo, 1-benzotiofenilo, 1, 3-benzodioxolilo, 4- (2- (1-piperidinil) etoxi) fenilo, 4- (2- (1-pirrolidinil) etoxi) fenilo, 4- (2- (metoxi) etil) oxifenilo, 4- (4- (1-metil-l-piperizinil) sulfonil) fenilo, 4- (4-morfolino) fenilo, 4- (4-metil-l-piperizinil)metilfenilo, 4- (1-piperidinil) carbonilfenilo, 4- (N-metilamino) carbonil-fenilo, 4- (N, N-dimetilamino) carbonil-fenilo o 4-(N-propilamino) carbonil-fenilo . 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 es (heterocicloalquil) -alquilo de C?-8 sustituido o no sustituido, en el cual el heterocicloalquilo es piperidina, piperazina, pirrolidina, tetrahidrofurano, pirano o morfolina . 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque X es tetrahidro-2-furanilmetilamino, 2- (1-piperazinil) etilamino, 2- (4-morfolinil) etilamino, pirrolidiniletilamino, piperidinil-etilamino, N-boc-piperaziniletilamino, N-etil-piperazinil-etilamino, l-metil-2-pirrolidinilmetilamino o l-etil-2-pirrolidinilmetilamino. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona a partir de N-isopropil-5-fenil-6- (4- (2- (pirrolidin-1-il) -etoxi) fenil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; (S) -5, 6-difeni1-N- ( (tetrahidrofuran-2-il) metil) -tieno [2, 3-d] pirimidin-4-amina; N- (2- (4-etilpiperazin-l-il) etil) -5-fenil-6- (4- (2-(pirrolidin-1-il) etoxi) fenil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 5-fenil-N- (2- (4-piperidinil) etil) -6- (4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 4- (4- (isopropilamino) -5-fenilfuro [2, 3-d] -pirimidin-6-il) -N, N-dimetilbencensulfonamida; 6- (4- ( (2- (metiloxi) etil) oxi) fenil) -5-fenil-N- (2-(1-piperazinil) etil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 6- (3- (metiloxi) -4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) -fenil) -N- (2- (4-metil-l-piperazinil) etil) -5-fenilfuro [2, 3-d]pirimidin-4-amina' ; 6- (4- ( (4-metil-l-piperazinil)metil) fenil) -5-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-d]pirimidin-4-amina; 6- (4- ( (4-metil-l-piperazinil)metil) fenil) -5-fenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo [2, 3-d] -pirimidin-4-amina; N-ciclopropil-5-fenil-6- (4- (2- (pirrolidin-1-il) -etoxi) fenil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 4- (2- ( (5, 6-difenilfuro[2, 3-d] pirimidin-4-il) amino) etil) -1-piperazincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; N- (2- (4-etil-l-piperazinil) etil) -5, 6-difenilfuro-[2, 3-d] pirimidin-4-amina; 5, 6-difenil-N- (3- ( 1-piperazinil) propil) furo [2,3-d]pirimidin-4-amina; 4- (metiloxi) -5, 6-difenilfuro [2, 3-d] pirimidina; 6- (3- (metiloxi) -4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) -fenil) -N- (l-metil-4-piperidinil) -5-fenilfuro [2, 3-d] -pirimidin-4-amina; 6- (3- (metiloxi) -4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) -fenil) -N- (2-metilpropil) -5-fenilfuro [2, 3-d] pirimidin-4-amina ; 6-yodo-5-fenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) -furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 5-fenil-6- (4-piridinil) -N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 6- (4- ( (2- (dietilamino) etil) oxi) -3-fluorofenil) -5-fenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo [2, 3-d] -pirimidin-4-amina; Acido 4- (5-fenil-4- ( ( (2S) -tetrahidro-2-furanil-metil) amino) furo [2, 3-d] pirimidin-6-il) benzoico; 6- (3-fluoro-4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) -5-fenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo [2, 3-d] -pirimidin-4-amina; 6- (3- (metiloxi) -4- ( (2- (1-piperidinil) etil) -oxi) -fenil) -5-fenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) -furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 4- (5-fenil-4- ( ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) -amino) furo [2, 3-d] pirimidin-6-il) benzaldehído; 6- (3- (metiloxi) -4- ( (2- ( 1-piperidinil) etil) -oxi) -fenil) -5-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-d] -pirimidin-4-amina; 6- (lH-indol-5-il) -5-fenil-N- (2- (1-piperazinil) -etil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 6- (l-metil-lH-indol-5-il) -5-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 6- (4-metil-3, 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-7-il) -5-fenil-N- (2- ( 1-piperazinil) etil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 6- (l-benzofuran-5-il) -5-fenil-N- (2- (1-piperazinil) -etil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; N,N-dimetil-4- (5-fenil-4- ( (2- ( 1-piperazinil) -etil) amino) furo [2, 3-d] pirimidin-6-il) bencensulfonamida; 2, 6-dimetil-4- (5-fenil-4- ( (2- (1-piperazinil) -etil) amino) furo [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenol; 6- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -5-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 5-fenil-N- (2- ( 1-piperazinil) etil)-6-(3,4,5-tris- (metiloxi) fenil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 4- (2- ( (6-yodo-5-fenilfuro[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino) etil) -1-piperazincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; 5- (3-fluorofenil) -N- (2- (4- (fenilmetil) -1-piperazinil) etil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; N- (1-metiletil) -6- (3- (metiloxi) -4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) -5-fenilfuro[2,3-d] pirimidin-4-amina; 6- (l-benzotien-2-il) -5-fenil-N- (2- (1-piperazinil) -etil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 6- (1, 3-benzodioxol-5-il) -5-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 5-fenil-N-(2-(l-piperazinil)etil) -6-(4-((2-(l-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 6- (3-fluoro-4- ( (2- (1-piperidinil) etil) oxi) fenil) -N- (1-metiletil) -5-fenilfuro [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 6- (4- ( (2- (dietilamino) etil) oxi) -3-fluorofenil) -N- ( 1-metiletil) -5-fenilfuro [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 5-fenil-N- (2-feniletil) -6- (4- ( (2- (1-pirrolidinil) -etil) oxi) fenil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; N-(2-(4-morfolinil)etil)-5-fenil-6-(4-( (2-(l-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) furo [2 , 3-d] pirimidin-4-amina; 6- (4- ( (4-metil-l-piperazinil) sulfonil) fenil) -5-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 6- (4- (4-morfolinil) fenil) -5-fenil-N- (2- (1- piperazinil) etil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 5-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) -6- (4- (1-piperidinilcarbonil) fenil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 4- (2- ( (6- (4- ( (metilamino) carbonil) fenil) -5-fenil-furo [2, 3-d]pirimidin-4-il) amino) etil) -1-piperazincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; N-metil-4- (5-fenil-4- ( (2- ( 1-piperazinil) etil) -amino) furo [2, 3-d] pirimidin-6-il) benzamida; 4- (5-fenil-4- ( (2- (1-piperazinil) etil) amino) -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il) -N-propilbenzamida; 6- (4- (4-morfolinilmetil) fenil) -5-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; N,N-dimetil-4- (5-fenil-4- ( (2- (1-piperazinil) -etil) amino) furo [2, 3-d] pirimidin-6-il) benzamida; 6- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -N- ( (1-eti1-4-piperidinil) metil) -5-fenilfuro [2 , 3-d] pirimidin-4-amina; 6- (4- (4-morfolinilcarbonil) fenil) -5-fenil-N- (2- (1-piperazinil) etil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 6- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -5-fenil-N- (2- (1-piperidinil) etil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 6-yodo-N- (1-metiletil) -5-fenilfuro [2, 3-d] -pirimidin-4-amina; N-(2,2-dimetilpropil)-6-(3-fluoro-4- ( (2-(l-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) -5-fenilfuro [2, 3-d] pirimidin-4- amina; 6- (3-fluoro-4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) -fenil) -N- (2-metilpropil) -5-fenilfuro [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 5-fenil-6- (4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) - N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 5-fenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo-[2, 3-d] pirimidin-4-amina; 6- (4- ( (4-etil-l-piperazinil) carbonil) fenil) -5-fenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo [2, 3-d] -pirimidin-4-amina; (3- (5-fenil-4- ( ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) -amino) furo [2, 3-d] pirimidin-6-il) fenil) metanol; 6- (3-aminofenil) -5-fenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 6- (2-fluorofenil) -5-fenil-N- ( (2S) -tetrahidro-2-furanilmetil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; 6- (4- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) fenil) -N- (1-metiletil) -5-fenilfuro [2, 3-d] pirimidin-4-amina; N- (1, 1-dimetiletil) -5-fenil-6- (4- ( (2- (1-pirrolidinil) etil) oxi) fenil) furo [2, 3-d] pirimidin-4-amina; y N- (2- (lH-imidazol-5-il) etil) -6- (4- ( (4-metil-l-piperazinil) sulfonil) fenil) -5-fenilfuro [2, 3-d] pirimidin-4-amina. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona a partir de: 5, 6-difenil-4- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) -metil] -amino-furo [2, 3-d] pirimidina; (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (2-piperazin-1-il-etil) -amina; { 6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-furo-[2, 3-d] pirimidin-4-il}- (tetrahidrofuran-2- (S) -il-metil) -amina; (6- [4-fenil- (sustituido) ] -5-fenil-furo [2 , 3-d] -pirimidin-4-il}- (tetrahidrofuran-2- (S) -il-metil) -amina; 6- [4- (2-aminoetoxi) ] fenil-5-fenil-4- [ (S}-(tetrahidrofuran-2-il) -metil] -amino-furo [2, 3-d] -pirimidina, 4- [ (1, 3-ditiolan-2-il) -metil] amino-5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidina; (5, 6-difenil-furo- [2, 3-d] pirimidin-4-il) - [1, 3] -oxatiolan-2-il-metil-amina; [1,3] -ditiolan-2-il-metil- [6- (4-metoxi-fenil) -5-fenil-furo [2, 3-d]pirimidin-4-il] -amina; (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - [1, 3] -ditian-2-i1-metil-amina ; (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - [1, 3] -oxatian-2-il-metil-amina; (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (4-metil- [1, 3]ditiolan-2-il-metil) -amina; [6- (4-metoxi-fenil) -5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il] - (4-metil- [1,3] ditiolan-2-il-metil) -amina; (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (4-etil-[1,3] ditiolan-2-il-metil) -amina; 6-{4- [2- (N, N-dimetilamino) -etoxi] } fenil-5-fenil- 4- [ (1, 3-ditiolan-2-il) -metil] amino-furo [2, 3-d] pirimidina; 4-{4-[([l,3] -ditiolan-2-il-metil) -amino] -5-fenilfuro [2, 3-d] pirimidin-6-il} -fenol; 6-{4- [2- (N, N-dimetilamino) -etoxi] } fenil-5-fenil-4- [ (1, 3-ditiolan-2-il) -metil] amino-furo [2, 3-d] pirimidina; { 6- [4- (3-dimetilamino-propoxi) -fenil] -5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il} -[1,3] ditiolan-2-il-metil-amina; { 6- [4- (2-amino-etoxi) -fenil] -5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il}- [1,3] ditiolan-2-il-metil-amina; [1, 3] -ditiolan-2-il-metil-{ 6- [4- (2-metilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il } -amina; Ester metílico del ácido (4- { 4- [ ( [1, 3] -ditiolan-2-il-metil) -amino] -5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-6-il }-fenoxi) -acético; l-[2-(4-{4-[ ( [l,3]-ditiolan-2-il-metil)-amino]-5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-6-il } -fenoxi) -etil] -pirrolidin-2-ona; [2- (2, 5-diaza-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -etil] -(5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -amina; (5, 6-difenil-furo[2, 3-d] pirimidin-4-il) - [2- (3- (R) -metil-piperazin-1-il) -etil] -amina; l-[2- (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -piperidin-4-ol; 1- [2- (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il-amino) -etil] -piperidin-3-ol; [2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -etil] -(5,6-difenil-furo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -amina; { l-[2- (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -piperidin-4-il } -metanol; {l-[2- (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino) -etil] -piperidin-3-il } -metanol; (1- [2- (5, 6-difenil-furo[2, 3-d] pirimidin-4-il-amino) -etil] -piperidin-2-il} -metanol; 1- [2- (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il-amino) -etil] -pirrolidin-3-ol; (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (2-tio-morfolin-4-il-etil) -amina; (2- [1,4] -diazepan-1-il-etil) - (5, 6-difenilfuro [2, 3-d] pirimidin-4-il) -amina; (5, 6-difenil-furo[2, 3-d] pirimidin-4-il) - [2- (4-metil- [1,4] -diazepan-1-il) -etil] -amina; (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (2-piperidin-1-il-etil) -amina; [2- (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il) -etil] - (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -amina; (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (2-pirrolidin-1-il-etil) -amina; 5, 6-difenil-4- [ (R, S) - (tetrahidrofuran-2-il) -metil] aminofuro [2, 3-d] pirimidina; 5, 6-difenil-4- [ (R) - (tetrahidrofuran-2-il) -metil] amino-furo [2, 3-d] pirimidina; (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin- -il) -[2- (4-metil-piperazin-1-il) -etil] -amina; (5, 6-difenil-furo[2, 3-d] pirimidin-4-il) - (2-morfolin-4-il-etil) -amina; 4- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il) -metil] amino-6-yodo-5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidina; [6- (lH-indol-5-il) -5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il] - ( (S) -tetrahidro-furan-2-il-metil) -amina; [6- (6-metoxi-piridin-3-il) -5-fenil-furo [2, 3-d] -pirimidin-4-il] - ( (S) -tetrahidro-furanil-metil) -amina; Morfolin-4-il- (4- { 5-fenil-4- [ (S) - (tetrahidro-furan-2-il-metil) -amino] -furo- [2, 3-d] pirimidin-6-il }-fenil) -metanona; 6- (6-metoxi-naftalen-2-il) -5-fenil-furo [2, 3-d] -pirimidin-4-il] - ( (S) -tetrahidro-furan-2-il-metil) -amina; (6-bromo-5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - ( (S) -tetrahidro-furan-2-il-metil) -amina; 4-di-ter-butiloxicarbonilamino-5-bromo-6-fenil-furo- [2, 3-d] pirimidina; [5- (4-cloro-fenil) -6-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) amina; [6- (4-amino-fenil) -5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina; { 6- [4- (2-morfolin-4-i1-etoxi) -fenil] -5-fenilfuro [2, 3-d] pirimidin-4-il } - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina; { 5-fenil-6- [4- (2-piridin-4-il-etoxi) -fenil] -furo-[2, 3-d] pirimidin-4-il }- (tetrahidro-furan-2-il-metil) -amina; (6-fenil-5-p-tolil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (tetrahidro-furan-2-il-metil) -amina; (6-fenil-5-m-tolil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -(tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina; (5-furan-2-il-6-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -(tetrahidro-furan-2-il-metil) -amina; (6-fenil-5-tiofen-2-il-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (tetrahidro-furan-2-il-metil) -amina; (6-fenil-5-tiofen-3-il-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (tetrahidro-furan-2-il-metil) -amina; [6- (4-dimetilamino-fenil) -5-fenil-furo [2, 3-d] -pirimidin-4-il] - (tetrahidro-furan-2-il-metil) -amina; 4-{ 5-fenil-4- [ (tetrahidro-furan-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -benzonitrilo; N- (4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo- [2, 3-d] pirimidin-6-il } -fenil) -acetamida; 4- {5-feni1-4- [ (tetrahidro-furan-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il } -fenol; [6- (4-metansulfonil-fenil) -5-fenil-furo- [2, 3-d] -pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina; (5-furan-3-il-6-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina; [5- (4-metoxi-fenil) -6-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina; [5- (3-metoxi-fenil) -6-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina; 4-{ 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -bencensulfonamida; N-furan-2-il-metil-4-{5-fenil-4- [ (tetrahidro-furan-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il } -benzamida; [5- (2-fluorofenil) -6-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina; [5- (3-fluoro-fenil) -6-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina; [5- (4-fluoro-fenil) -6-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin- 4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina; N,N-dimetil-4-(5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il } -bencensulfonamida; N- (2-metoxi-etil) -4-{ 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il } -benzamida; N- (2-morfolin-4-il-etil) -4- { 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il }-benzamida; N-isopropil-4- {5-fenil-4-[ (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2 , 3-d] pirimidin-6-il } -bencensulfonamida; N-furan-2-il-metil-4- { 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -bencensulfonamida; N-metil-4-{5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il } -bencensulfonamida; (4-metil-piperazin-l-il) - (4-{ 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -fenil) -metanona; { 6- [4- ( 4-meti1-piperazin-1-sulfonil) -fenil] -5-fenil-furo- [2, 3-d] pirimidin-4-il } (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina; 1- (4- {5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -bencensulfonil) -piperidin-4-ol; N- (2-metoxi-etil) -4- { 5-fenil-4- [ (tetrahidrofuran- 2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il } -bencensulfonamida; N- ( rans-4-hidroxi-ciclohexil) -4- { 5-feni1-4- [ ( S) - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -bencensulfonamida; N- (3-morfolin-4-il-propil) -4- { 5-fenil-4- [ (S) -(tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il } -bencensulfonamida; N,N-dimetil-4-{ 5-fenil-4- [ (S) - (tetrahid.ro-furan-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il } -benzamida; N-metil-4-{5-fenil-4- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il} -benzamida; (4-hidroxi-piperidin-l-il) - (4- { 5-fenil-4- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il } -fenil) -metanona; 4-{5-fenil-4- [ (S) - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amino] -furo [2, 3-d] pirimidin-6-il } -N-piridin-3-il-metil-bencensulfonamida ; [1,3] -dioxolan-2-il-metil- (5, 6-difenil-furo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -amina; [1, 3] -dioxolan-2-il-metil-{ 6- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin- -il } -amina; { 6- [4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il}- (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina; ( 5-fenil-6-tiofen-2-il-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina; ( 6-furan-2-il-5-fenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina; [6- (4-metansulfonil-fenil) -5-fenil-furo- [2, 3-d] - pirimidin-4-il] - (tetrahidrofuran-2-il-metil) -amina; (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (2-metil-[1,3] dioxolan-2-il-metil) -amina; { 5-feni1-6- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -fenil] -furo [2, 3-d]pirimidin-4-il } (tetrahidro-furan-2-il-metil) -amina; Ester ter-butílico del ácido 1 ( R/S) , 2 ( R/S) - (1-oxo-tetrahidro-tiofen-2-il-metil) -carbámico; Ester ter-butílico del ácido 1 ( R/S) , 2 ( S/R) - (1-oxo-tetrahidro-tiofen-2-il-metil) -carbámico; Ester ter-butílico del ácido (1,1-dioxo-tetrahidro-l?6-tiofen-2-il-metil) -carbámico; 1 (R/S) , 2 ( R/S) -C- (l-oxo-tetrahidro-tiofen-2-il) -metilamina; 1 (R/S) , 2 (S/R) -C- (l-oxo-tetrahidro-tiofen-2-il) -metilamina; C- (1, l-dioxo-tetrahidro-l?6-tiofen-2-il) -metilamina; (5, 6-difenil-furo [2, 3-d] pirimidin-4-il) - (tetrahidro-tiofen-2-il-metil) -amina; (1, l-dioxo-tetrahidro-l?6-tiofen-2-il-metil) - (5, 6-difenil-furo- [2, 3-d] pirimidin-4-il) -amina; { 6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenilfuro [2, 3-d] pirimidin-4-il}- (tetrahidro-tiofen-2-il-metil) -amina; { 6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-furo-[2, 3-d]pirimidin-4-il }- (1, l-dioxo-tetrahidro-l?6-tiofen-2-il-metil) -amina; { 6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-furo-[2, 3-d]pirimidin-4-il}- (1 ( R/S) , 2 ( S/R) -1-oxo-tetrahidro-tiofen-2-il-metil) -amina; { 6- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil] -5-fenil-furo-[2,3-d]pirimidin-4-il}-(l ( R/S) , 2 ( R/S) -1-oxo-tetrahidro-tiofen-2-il-metil) -amina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 14.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 15.- Un método para tratar inflamación en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 16.- Un método para inhibir la activación de célula T en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 17.- Un método para tratar artritis, artritis reumatoide, artritis psoriática, u osteoartritis en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 18.- Un método para tratar rechazo de transplante de órganos, de transplantes agudos o de heteroinjertos u homoinjertos, o inducción de tolerancia al transplante en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 19.- Un método para tratar daño isquémico o por reperfusión, infarto al miocardio, o apoplejía en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 20.- Un método para tratar esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatía sensible a gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis por contacto, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogren, hipertiroidismo auto-inmune, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune, calvicie autoinmune, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituitarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alérgicas, asma, fiebre del heno, rinitis alérgica, escleracielma, micosis fungoide, dermatomiositis, calvicie circunscripta, dermatitis actínica crónica, eczema, enfermedad de Behcet, pustulosis de palmas de las manos y plantas de los pies, pioderma gangrenoso, síndrome de Sezary, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, morfea o dermatitis atópica en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 21.- Un método para tratar carcinoma de colon o timoma en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 22.- Un método para tratar una enfermedad proliferativa en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 23.- El método de conformidad con la reivindicación 22, que también comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente anti-proliferativo con el compuesto. 24.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad proliferativa es cáncer. 25.- El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la enfermedad proliferativa es cáncer de tejido mamario, cáncer de pulmón, cáncer hepático, cáncer de riñon, cáncer de ovario, cáncer de próstata, psoriasis, hiperplasia prostética, o un tumor benigno. 26.- Un método para tratar un trastorno mediado por tirosina cinasa en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 27.- El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la tirosina cinasa es Lck o ACK-1. 28.- Un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por tirosina cinasa, el método comprende combinar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. 29.- Un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de inflamación, el método comprende combinar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. 30.- Un método para fabricar un medicamento para la inhibición de activación y proliferación de célula T en un mamífero, el método comprende combinar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. 31.- Un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de rechazo de transplante de órganos, de transplantes agudos o de heteroinjertos u homoinjertos, o inducción de tolerancia al transplante en un mamífero, el método comprende combinar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. 32.- Un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de daño isquémico o por reperfusión, infarto al miocardio, o apoplejía en un mamífero, el método comprende combinar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. 33.- Un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, lupus, hipersensibilidad por contacto, hipersensibilidad de tipo retardado, y enteropatía sensible a gluten, diabetes tipo 1, psoriasis, dermatitis por contacto, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogren, hipertiroidismo auto-inmune, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune, calvicie autoinmune, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituitarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alérgicas, asma, fiebre del heno, rinitis alérgica, escleracielma, micosis fungoide, dermatomiositis, calvicie circunscripta, dermatitis actínica crónica, eczema, enfermedad de Behcet, pustulosis de palmas de las manos y plantas de los pies, pioderma gangrenoso, síndrome de Sezary, dermatitis atópica, esclerosis sistémica, morfea o dermatitis atópica en un mamífero, el método comprende combinar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. 34.- Un método para fabricar un medicamento para el tratamiento de carcinoma de colon o timoma en un mamífero, el método comprende combinar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 con un vehículo farmacéutico para formar el medicamento. 35.- Un método para elaborar el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, el método comprende los pasos de: hacer reaccionar un compuesto (A) 2-cloro-furanopirimidina (A) que tiene la estructura con un compuesto X, en el cual X es NR2R3, NHR2, OR2 o SR2, para formar una 2-X-furanopirimidina (B) B ; y hacer reaccionar el compuesto (B) con un boronato que tiene la estructura (RO)2B-Y en presencia de un catalizador de paladio para formar una furanopirimidina de estructura (C) 36.- Un compuesto de la fórmula II o un estereoisómero, un tautómero, un solvato, una sal farmacéuticamente aceptable, o un profármaco del mismo, en la cual Y es hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, CN, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (fenileno sustituido o no sustituido) -R4, (fenileno sustituido o no sustituido) -alquil-R4, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo saturado o parcialmente insaturado sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -alquil-OR4, (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -R4 o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -alquil-R4; R1 es alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?_6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?-6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes de alquilo de C?-6 y alcoxi de C?_6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I; R2 es (heterocicloalquil) -alquilo de Ci-ß sustituido o no sustituido; y R4 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, 0, o S; aralquilo sustituido o no sustituido, (heteroaril) -alquilo sustituido o no sustituido o (heterocicloaquil) -alquilo sustituido o no sustituido; con la condición que (2) el compuesto de la fórmula II no sea 37.- Un compuesto de la fórmula III III o un estereoisómero, tautómero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en la cual X es -OR2,-SR2, o-NHR2; Y es cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo saturado o insaturado sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4; R1 es alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?_6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?_6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes de alquilo de C?-6 y alcoxi dé Ci-6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I; Rla es H, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de C?_6 o alcoxi de C?-6; R2 es heteroalquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -alquilo no sustituido o sustituido con (cicloalquil) heteroalquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, o (arilheterocicloaquil) -alquilo bicíclico fusionado sustituido o no sustituido, en los cuales la porción heteroalquilo tiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, 0, o S; y R4 es alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido que tiene de 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, 0, o S; aralquilo sustituido o no sustituido; (heteroaril) alquilo sustituido o no sustituido o (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Rla es H; y R2 es (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido, en el cual el grupo heterocicloalquilo del (heterocicloalquil) alquilo es un anillo saturado. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque X es NHR
2. 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R2 es (heterocicloalquil) alquilo sustituido o no sustituido o (arilheterocicloalquil) alquilo sustituido o no sustituido, en los cuales el grupo heterocicloalquilo del (heterocicloalquil) alquilo y el grupo arilheterocicloalquilo del (arilheterocicloalquil) alquilo es tetrahidrofuranilo, dioxalanilo, ditiolanilo, dioxanilo, oxatiolanilo, oxetanilo, oxazolidinilo, ditianilo, tetrahidrotiofenilo, hexahidropiranilo, hexahidrotiopiranilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1, 3-dihidro-isobenzofuranilo, 2, 3-dihidro-benzofuranilo, 2, 3-dihidro-lH-isoindolilo, 2,3-dihidro-lH-indolilo, benzo [1, 3] ditiolilo, 1,3-dihidro-benzo [c] tiofenilo, o 2, 3-dihidro-benzo [b] tiofenilo. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R1 es arilo sustituido o no sustituido, en elcual los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?_6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?-6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes de alquilo C?_6 y alcoxi de C?-6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I. 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Y es cicloalquilo no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o no sustituido, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4. 43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Y es cicloalquilo no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4. 44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Y es cicloalquilo no sustituido, o (fenileno no sustituido) -OR4. 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R4 es (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido, o (heteroaril) alquilo sustituido o no sustituido, en los cuales la porción heterocicloalquilo o la porción heteroarilo se selecciona a partir de piridinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, tiomorfolinilo sustituido o no sustituido, imidazolilo sustituido o no sustituido, hexahidropiranilo sustituido o no sustituido, oxazolidinilo sustituido o no sustituido, o pirrolidinilo sustituido o no sustituido. 46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R4 es alquilo de Ci-6 o heteroalquilo de C?_6, cada uno sustituido de manera independiente con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, CN, N02, oxo, NH2, NR5R6, C(0)NR5R6, COOR7, OH, OR7, o S(0)qR7, en los cuales R5 y R7 son de manera independiente alquilo de C?_ 6 no sustituido, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, (heterocicloalquil) alquilo, o (heteroaril) -alquilo; R6 es H o alquilo de C?_6 no sustituido, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, (hetero-cicloalquil) alquilo, o (heteroaril) alquilo; o R5 y R6 junto con el N al cual éstos están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros no sustituido; y q es 0, 1, ó 2. 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39 de conformidad con la fórmula IV o un estereoisómeros, tautómero, solvato, sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en la cual R2 es (heterocicloalquil)metilo sustituido o no sustituido, el anillo heterocicloalquilo del (heterocicloalquil)metilo es un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que incluye por lo menos un miembro que se selecciona a partir de azufre, oxígeno, sulfinilo, o sulfonilo. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque Y es fenilo, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4 49.- Un compuesto de la fórmula V estereoisómeros del mismo, tautómeros del mismo, solvatos del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y profármacos del mismo, en la cual Y es cicloalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo saturado o no saturado sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4; R es H, F, Cl, Br, I, alquilo de C?-6 sustituido o no sustituido o alcoxi de C?_6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I; R2 es (heterocicloalquil)metilo sustituido o no sustituido, el anillo heterocicloalquilo del (heterocicloalquil)metilo es • un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que incluye por lo menos un miembro que se selecciona a partir de azufre, oxígeno, sulfinilo, o sulfonilo; y R4 es alquilo sustituido o no sustituido; heteroalquilo sustituido o no sustituido que tiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan de manera independiente a partir de N, 0, o S; aralquilo sustituido o no sustituido; heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; o heteroarilo sustituido o no sustituido. 50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque Y es cicloalquilo no sustituido, fenilo no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, aralquilo sustituido o no sustituido, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4. 51.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 37 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 52.- Un método para tratar una enfermedad proliferativa en un animal, que comprende administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula III estereoisómeros del mismo, tautómeros del mismo, solvatos del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y profármacos del mismo, en la cual X es OR2, NR2R3, o SR2; Y es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido; alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1 es H, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?-6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de ?-e sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes alquilo de C?_6 y alcoxi de C?_6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I; Rla es H, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de C?_6 o alcoxi de Ci-ß; y R2 y R3 son de manera independiente H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, (cicloalquil) alquilo sustituido o no sustituido, (cicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, (heteroaril) alquilo sustituido o no sustituido, o (heteroaril) heteroalquilo sustituido o no sustituido; o R2 y R3, juntos con el N al cual estos están unidos, forman un heterocicloalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. 53.- El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque X es NHR2. 54.- El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R2 es (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido, en el cual el grupo heterocicloalquilo del (heterocicloalquil) alquilo es un anillo saturado, o R2 es un (heteroaril) -alquilo sustituido o no sustituido. 55.- El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el grupo heterocicloalquilo del (heterocicloalquil) alquilo o el grupo heteroarilo del (heteroaril) alquilo es tetrahidrofuranilo, furanilo, imidazolilo, dioxalanilo, ditiolanilo, dioxanilo, oxatiolanilo, oxetanilo, oxazolidinilo, ditianilo, tetrahidrotiofenilo, hexahidropiranilo, hexahidrotiopiranilo, piperazinilo, pirrolidinilalquilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2, 3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-lH-isoindolilo, 2, 3-dihidro-lH-indoIilo, benzo [1, 3] ditiolilo, 1, 3-dihidro-benzo [c] tiofenilo, o 2,3-dihidro-benzo [b] tiofenilo. 56.- El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula V v en la cual Y es alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido; alquinilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo saturado o insaturado sustituido o no sustituido, heteroarilo bicíclico sustituido o no sustituido, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4; y R es H, F, Cl, Br, I, alquilo de C?_6 sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?_6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes de alquilo de C?-6 y alcoxi de C?-6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I. 57.- El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque Y es cicloalquilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, (fenileno sustituido o no sustituido) -OR4, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo saturado o no saturado sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, o (heteroarileno de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido) -OR4. 58.- El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la cantidad efectiva del compuesto se administra a un animal en necesidad del mismo. 59.- El método de conformidad con la reivindicación 52, que también comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente anti-proliferativo con el compuesto. 60.- El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la enfermedad proliferativa es cáncer. 61.- El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque la enfermedad proliferativa es cáncer de tejido mamario, cáncer de pulmón, cáncer hepático, cáncer de riñon, cáncer de ovario, cáncer de próstata, psoriasis, hiperplasia prostética, o un tumor benigno. 62.- Un método para tratar un trastorno mediado por tirosina cinasa en un animal, que comprende administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula III en la cual X es OR2, NR2R3, o SR2; Y es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido; alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R1 es H, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes se seleccionan a partir de F, Cl, Br, I, alquilo de C?_e sustituido o no sustituido, o alcoxi de C?_6 sustituido o no sustituido, en los cuales los sustituyentes alquilo de C?_6 y alcoxi de C?_6 se seleccionan a partir de F, Cl, Br, o I; Rla es H, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de C?_6 o alcoxi de C?_6; R2 y R3 son de manera independiente H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, (cicloalquil) alquilo sustituido o no sustituido, (cicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -alquilo sustituido o no sustituido, (heterocicloalquil) -heteroalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, (heteroaril) alquilo sustituido o no sustituido, (heteroaril) heteroalquilo o sustituido o no sustituido; o R2 y R3, junto con el N al cual estos están unidos, forman un heterocicloalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. 63.- El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque la tirosina cinasa es ACK-1.
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