MXPA06013555A - Derivados de azucar, inhibidores de heparanasas, su proceso de preparacion, las composiciones que los contienen y su utilizacion - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos inhibidores de heparanasas, que responden a la fórmula general (I):en la que:R representa unátomo de hidrógeno, un radical hidroxilo, un radical -OSO3-, un radical -O-alquilo(C1-C5) o un radical -O-aralquilo;Z representa un radical COO- o un radical hidroxilo, X representa -OH o una unidad sacarídica de fórmula A;Y representa H, alquilo (C1-C5) o una unidad sacarídica de fórmula D;en forma libre o en forma de sales formadas con una base o unácido farmacéuticamente aceptables, asícomo en forma de solvatos o de hidratos Medicamentos.

Description

DERIVADOS DE AZÚCAR. INHIBIDORES DE HEPARANASAS. SU PROCESO DE PREPARACIÓN. LAS COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN Y SU UTILIZACIÓN.

La invención tiene por objeto derivados de azaazúcar, inhibidores de heparanasas, su preparación, las composiciones que los contienen y su aplicación en terapéutica. Las heparanasas son enzimas del tipo endoglucuronidasas que tienen como sustrato los polisacáridos de la familia heparina/heparanos sulfato (HS). Se conocen heparanasas de tipo I y II (McKenzie et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., (2000), Vol.276. p. 1170-1177). Éstas hidrolizan específicamente los enlaces de tipo ß-1?4 entre una unidad sacarídica de tipo ácido D-glucurónico y una unidad sacarídica de tipo D-glucosamina y liberan fragmentos de HS de aproximadamente 10 a 20 unidades sacarídicas (Pikas, D.S et al., J. Biol. Chem., (1998), Vol.273. p.18770-18777). Las heparanasas degradan de la misma manera las cadenas poiisacaridicas de los proteoglicanos que contienen heparanos sulfatos (HSPG, proteoglicanos del tipo heparan sulfato, del inglés Heparan Sulfate Proteoglycans) (Vlodavsky y Friedmann, J. Clin. Invest., (2001), Vol.108. p. 341-347). Los HSPG están constituidos por una proteína central a la que están unidas de manera covalente cadenas lineales de HS (Kjellen ef al., Annu. Rev. Biochem., (1991), Vol.60, p.443-475). Los HSPG son macromoléculas ubicuas. Como los HS, los HSPG están presentes en la superficie de numerosos tipos celulares y en la matriz extracelular (ECM, matriz extracelular, del inglés Extracellular Matrix) (Kjellen ef al., (1991), ibid.; Bernfield et al., Annu. Rev. Biochem., (1999), Vol.68, p.729-777; David ef al., FASEB J., (1993), Vol.7, p.1023-1030; Lozzo ef al., Annu. Rev. Biochem., (1998), Vol.67. p.609-652). La ECM, componente mayoritario de los tejidos conectivos de los vertebrados e invertebrados, ocupa el medio extracelular. Ésta envuelve los órganos y rodea los endotelios, principalmente los endotelios capilares (Wight et al., Arteriosclerosis, (1989), Vol.9, p.1-20), jugando así un papel de mantenimiento y de barrera de protección de los órganos y endotelios (McKenzie ef al., Biochem. J; 2003; Vol.373; p.423-435). La ECM es también un modulador clave, implicado en diferentes mecanismos celulares, principalmente la diferenciación y la reparación celular (Folkman ef al., Adv. Exp. Med. Biol., (1992), Vol.313, p.355-364). Los compuestos inhibidores de heparanasas se han descrito en la técnica anterior. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 02/0600374 describe derivados benz-1 ,3-azol, la solicitud de patente internacional WO 03/074516 se refiere a derivados del ácido ftalimido carboxílico y benzoxazol, la solicitud de patente internacional WO 04/013132 describe derivados de furantiazoles o también la solicitud de patente internacional WO 04/046123 describe derivados benzoxazol, benzotiazol y bencimidazol. La síntesis de derivados de azaazúcares de cadena corta (2 restos) en los que el átomo de nitrógeno reemplaza al átomo de oxígeno en posición 5 se ha descrito en Takahashi et al, Chem. Lett., (1994), Vol.11, p.2119; Takahashi ef al, Tetrahedron, (2001), Vol.57. p.6915-6926,). Sin embargo, no se ha identificado sus actividades in vivo. Los derivados de azaazúcares con un sólo resto, de la fórmula siguiente: ya se han descrito (patente de EEUU 6.583.158; Ichikawa et al., J. Amer. Chem. Soc, (1998), Vol.120, p.3007). Existe constantemente una necesidad de encontrar y desarrollar productos que presenten una buena actividad in vitro e in vivo. Ahora se ha encontrado, de manera sorprendente, que los derivados de azazúcar de síntesis presentan una buena actividad como inhibidores de heparanasas. La presente invención se refiere, por lo tanto, a derivados nuevos de azaazúcar, inhibidores de heparanasas. Estos compuestos nuevos presentan una buena actividad inhibidora de heparanasas. El objeto de la invención se refiere a los compuestos que responden a la fórmula general (I): (i) en la que: R representa un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo, un radical -OSO3, un radical -O-alquiloíd-Cs) o un radical -O-aralquilo; Z representa un radical COO" o un radical hidroxilo X representa un radical hidroxilo o una unidad sacarídica de fórmula A: en la que: - Ri representa un átomo de oxígeno, que permite a A unirse a la unidad azaazúcar o a otra unidad sacarídica, R2 representa un radical -NH2, un radical NHCOalquilo(C?-C5), un radical -NHCOarilo, un radical -NHSO3) un radical hidroxilo, un radical -O-alquiloíCT-Cs), un radical -O-aralquilo o un radical -OSO3, - R3 representa un radical hidroxilo, un radical -OSO3, un radical -O-alquilo(C?-C5) o un radical -O-aralquilo, - R4 representa un radical hidroxilo, un radical -OSO3, un radical -O-alquilofCi-Cs), un radical -O-aralquilo o una unidad sacarídica de fórmula B: (B) en la que: - R6 representa un átomo de oxígeno, que permite a B unirse a otra unidad sacarídica de fórmula A, - R y R8 tienen la misma definición que R3 tal como se ha definido anteriormente, - R9 representa u n radical hid roxilo, un radical -OSO3 , un radical -O-alquiloíd-Cs) , un radical -O-aralquilo o una unidad sacarídica de fórmu la A tal como se ha definido anteriormente, - R5 tiene la misma definición q ue R3 ta l como se ha definido anteriormente; Y representa u n átomo de hid rógeno, u n rad ical alq uiloíd -Cs) o una unidad sacarídica de fórmula D - Río, R?2 y ?3 tienen respectivamente las mismas definiciones que R5, R3 y R2 tales como se han defin ido anteriormente, - Rn representa : - un radical alquileno(C?-C3) que permite a D incorporarse a la unidad azaazúcar o - un átomo de oxígeno que permite a D incorporarse a otra unidad sacarídica , - R? representa u n radical -O-alquiloíd-Cs) o un radical -O-E en la que E representa un radical de la fórmula siguiente: en la que: - R15 representa un radical -O-alquilo(d-C5), un radical -O-aralquilo o una u nidad sacarídica de fórmula D en la que Rn representa un átomo de oxígeno, - R 16 y R? tienen la misma definición que R3 tal como se ha definido anteriormente, con la condición , sin emba rgo, de q ue cuando X y R representan cada u no u n radical hidroxilo, Y no representa u n átomo de hidrógeno, y entendiéndose que el n úmero de unidades sacarídicas contenidas en el compuesto de fórm ula (I) está comprendido entre 1 y 1 0, en forma libre o en forma de sales formadas con una base o un ácido aceptables desde u n pu nto de vista fa rmacéutico así como en forma de solvatos o de hidratos. Según uno de sus aspectos preferidos, la invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I): (I) en la que: R representa un radical híd roxilo; Z representa un radical COO" o un radica l hidroxilo X representa un radical hidroxilo o una unidad saca rídica de fórmula A: en la que: - R representa un átomo de oxígeno, - R2 representa un radical -N HCOC H3, un radical -N H SO3 o un radical -OSO3" -R3 representa un radical hidroxilo o un radical -O-alquilo(d- C5) , - R representa un radical hidroxilo, un radical -O-aralqu ilo o una unidad sacaríd ica de fórmula B : en la que: - R6 representa un átomo de oxígeno , - R7 representa un radical -OSO3 , - R8 representa un radical hidroxilo, un radical -O-alquilo(d-C5) o u n radical -O-aralquilo, - R9 representa un radical -OSO3 , un radical -O-aralquilo, un radical -O-alqu¡lo(d-C5) o una unidad sacarídica de fórmula A tal como se ha definido anteriormente, - R5 representa un radical -OSO3, Y representa un átomo de hidrógeno o una unidad sacarídica de fórmu en la que: - R10 tiene la misma definición que R5 tal como se ha definido anteriormente, - R12 representa un radical hidroxilo o un radical -OSO3, - R13 representa un radical -NHSO3, - Rn representa un radical metileno unido a la unidad azaazúcar o un átomo de oxígeno unido a E, - R14 un radical -OCH3 o un radical de fórmula -O-E en la que E representa un radical de fórmula: en la qu - R15 representa una unidad D en la que Rn representa un átomo de oxígeno que permite unir E a D, - R16 representa un radical -OSO3, - R17 representa un radical hidroxilo, entendiéndose que el número de unidades sacarídicas contenidas en el compuesto de fórmula (I) está comprendido entre 2 y 10, en forma libre o en forma de sales con una base o un ácido aceptables desde un punto de vista farmacéutico así como en forma de solvatos o de hidratos. Los compuestos particularmente preferidos son los compuestos de fórmula 1 en la que Y es un átomo de hidrógeno. La invención engloba los derivados azaazúcar en su forma acida o en forma de una cualquiera de sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico. En la forma acida, las funciones -COO' y -SO3 están respectivamente en forma -COOH y -SO3H.

Según uno de sus aspectos particularmente preferidos, la presente invención se refiere a los compuestos siguientes: • (2,4-di-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2-acetamido-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2-acetamido-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(5-(hidroxi)-4-oxipiperidin-3-carboxilato de sodio (3S, 4R, 5R)) (compuesto n° 20) • (2,4-di-O-sodio sulfonato-D-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2-N-sodio sulfonato-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2-N-sodio sulfonato-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(5-(hidroxi)-4-oxipiperidin-3-carboxilato de sodio (3S, 4R, 5R)) (compuesto n°27) • (3-O-metil-2,4-di-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(3-O-metil-2,6-di-O-sodio sulfonato-D-D-glucopiranosil)-(1-4)-(3-O-metil-2-O-sodio sulfonato-a- L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(3-O-metil-2,6-di-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucop ¡ranos i l)-(1-4)-(5-( hidroxi )-4-oxipiperid i n-3-carboxilato de sodio (3S, 4R, 5R)) (compuesto n°47) • (2,4-di-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2,6-di-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos il)-( 1-4) -(2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2,6-di-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucop i ranos i l)-( 1-4) -(5-(h id roxi)-4-oxip i pe rid i n-3-carboxilato de sodio (3S, 4R, 5R)) (compuesto n° 69) • (4-O-propil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2,6-di-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1 -4)-(2- O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2,6-di-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucop irán osi I )-( 1-4) -(5-( hidroxi )-4-oxi pipe rid i n -3-carboxilato de sodio (3S, 4R, 5R)) (compuesto n°74). • (2,4-di-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2-acetamido-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-gl ucop irán os il)-(1 -4) -(2 -O -sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2-acetamido-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(3-( idroxi)-5-hidroximetil-4-oxipiperidina (3R, 4R, 5R)) (compuesto n°123). • (4-O-fenilpropil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2-a ceta mido-2-desoxi-6-O-s odio s ulfonato-a-D-g I ucop i ranos i I) -(1-4)-(2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2-acetamido-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(5-(hidroxi)-4-oxipiperidin-3- carboxilato de sodio (3S, 4R, 5R)) (compuesto n° 1 24). En el marco de la presente invención: un radical alquilo(d-C5) representa un radical alifático, que puede comprender de 1 a 5 átomos de carbono, saturado lineal o ramificado . Como ejemplos, se pueden citar los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terbutilo, ..., un radical -O-aralquilo representa un g rupo alquilo tal como se ha definido anteriormente pero sustituido con un radical aromático que puede contener sustituyentes . Como ejemplos se pueden cita r p-metoxi-bencilo, fen ilmetilo, feniletilo , fen ilpropilo, ... , un radical alquileno(d-C3) representa un g rupo alquilo bivalente que comprende de 1 a 3 átomos de carbono . Se entiende por sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico de los derivados de azaazúcares de la invención , un derivado azaazúcar en el que una o varias de las fu nciones -COO o/y -SO3 están unidas de manera iónica a un catión aceptable desde u n punto de vista fa rmacéutico. Las sales preferidas segú n la invención son aquellas en las que el catión se elige entre los cationes de metales alcalinos y más preferiblemente aún aquellas en las que el catión es Na+ o K+. En su principio el proceso de preparación de los compuestos según la invención utiliza sintones de base mono, di u oligosacarídicos preparados como se ha publicado previamente en la bibliografía y se eligen teniendo en cuenta principalmente la ortogonalidad de los grupos protectores. Se hará referencia principalmente a EP 300099, EP 529715, EP 621282 y EP 649854 así como a C. van Boeckel, M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1993), Vol.32, p.1671-1690. Estos sintones se acoplan los unos a los otros de manera que se produzca un equivalente completamente protegido de un compuesto según la invención. Este equivalente protegido se transforma en un compuesto según la invención utilizando procesos muy conocidos por el experto en la técnica. Los compuestos de la invención que contienen además un resto azaazúcar (o piperidina sustituida), su síntesis requiere la preparación de un precursor de este resto que contenga grupos protectores compatibles con los acoplamientos posteriores a los mono, di, u oligosacáridos. Los precursores de los azaazúcares se preparan según los procesos descritos en la bibliografía. Se hará referencia en particular a la obra «Iminosugars as Glycosidase Inhibitors», AE Stütz, Wiley-VCH, 1999. Cuando los sintones necesarios para la construcción de la cadena están disponibles, se procede a los acoplamientos de estos sintones entre sí. En las reacciones de acoplamiento mencionadas, un sintón "donante", activado en su carbono anomérico, reacciona con un sintón "aceptor", que posee al menos un hidroxilo libre. La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque: en una primera etapa, se prepara un equivalente completamente protegido del compuesto (I) deseado; en una segunda etapa, los grupos cargados negativamente (carboxilatos, sulfonatos) así como los hidroxilos libres son introducidos y/o desenmascarados. La síntesis del precursor se realiza según las reacciones conocidas por el experto en la técnica utilizando en particular los métodos de la síntesis osídica (G .J . Boons, Tetrahedron, (1996), Vol .52. p.1095-1 121 ; WO98/03554 y WO99/36443) según los que un oligosacárido donante de unión glicosídica se acopla con u n oligosacárido aceptor de unión glicosídica para rendir otro oligosacárido cuyo tamaño es igual a la suma de los tamaños de las dos especies reactivas. Esta secuencia se repite hasta la obtención del compuesto de fórm ula (I) deseado . La estructura del compuesto final deseado determina la natu raleza de las entidades químicas utilizadas en las diferentes etapas de la síntesis, de manera que se controle la estereoquímica y la regioselectividad , segú n las reglas conocidas por el experto en la técnica Los compuestos de la invención se obtienen a partir de sus precu rsores polisacarídicos completamente protegidos utilizando, en general , la secuencia siguiente de reacciones: - Liberación y sustitución de las fu nciones que deben ser transformadas en g rupos N- y/o O-sulfonato. - Liberación de las demás funciones y unión opcional de los fragmentos entre sí, por ejemplo, por u na reacción de aminación reductora . La liberación de las funciones acidas ca rboxílicas puede realizarse en diferentes etapas de este proceso. Los compuestos de la invención pueden prepararse utilizando diferentes estrategias conocidas por el experto en la técnica de síntesis osídíca y orgánica. El proceso descrito anteriormente es el proceso preferido de la invención. Sin embargo, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante otros métodos conocidos de la química de azúcares descritos, por ejemplo, en «Monosaccharides, Their chemístry and their roles in natural producís», P.M. Collins y R.J. Ferrier, J. Wiley & sons, 1995 y en G.J. Boons, Tetrahedron, (1996), Vol.52. p.1095-1121. Los grupos protectores utilizados en el proceso de preparación de los compuestos (I) son los utilizados habitualmente en la química de azúcares, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, PGM Wuts, John Wiley & sons, Nueva York, 1999. Los grupos protectores se eligen ventajosamente, por ejemplo, entre los grupos acetilo, halógenometilo, benzoilo, levulinilo, bencilo, bencilo sustituido, tritilo sustituido opcionalmente, carbamato, tetrahidropiranilo, alilo, pentenilo, ferc-butildimetilsililo (tBDMS) o trimetilsililetilo. Los grupos activadores son los utilizados clásicamente en la química de azúcares según, por ejemplo, G.J. Boons, Tetrahedron, (1996), Vol.52, p.1095-1121. Estos grupos activadores se eligen, por ejemplo, entre imidatos, tioglicósidos, pentenilglicósidos, xantatos, fosfitos o halogenuros. El proceso descrito anteriormente permite obtener los compuestos de la invención en forma de sales . Para obtener los ácidos correspondientes , los compuestos de la invención en forma de sales , se ponen en contacto con una resina de intercambio de cationes en forma acida. Los compuestos de la invención en forma de ácidos pueden neutralizarse mediante una base para obtener la sal deseada. Para la preparación de las sales de los compuestos de fórmula ( I) , se puede utilizar cualquier base mineral u orgánica , q ue rinde con los compuestos de fórmula ( I) , las sales aceptables desde un pu nto de vista farmacéutico. Se utiliza preferentemente como base el hid róxido de sodio, de potasio, de calcio o de magnesio . Las sales de sodio y de calcio de los compuestos de fórmula (I) , son las sales preferidas. Los compuestos según la invención son objeto de estudios bioqu ímicos y farmacológicos . Los ensayos q ue aparecen a continuación , no limitativos, ilustran la presente invención . Se definen los términos sigu ientes: PET : polietilen tereftalato , Am : acetoximetilo, DM EM : medio de Eagle modificado por Dulbecco, EDTA: ácido etilend iaminotetraacético, Tris: tris(hidroximetil)aminometano, AT : Antitrombina I I I , nkat : nanokatal = unidad de medida enzimática (proporcionada por el fabricante) , que representa la cantidad de sustrato catalizada por unidad de tiempo. 1 . Evaluación de la actividad de los inhibidores de heparanasas en un sistema enzimático (determinación de las Cl sn de los com puestos según la invención). La actividad de la heparanasa se evidencia por su capacidad para deg radar el fondaparinux. La concentración de fondaparinux se determina gracias a su actividad anti-factor Xa. A. Material y métodos La heparanasa es producida por Sanofi-Synthelabo (Labége, Francia) . Los reactivos de las dosificaciones del factor Xa están comercializados por Ch romogenix (Montpellier, Francia) . Se mezclan concentraciones crecientes de un compuesto seg ú n la invención , inhibidor de hepara nasas (diluciones variables: de 1 n M a 10 µM) a una concentración fija de heparanasa (para cada lote, experimentos preliminares permiten determina r la actividad enzimática suficiente pa ra la deg radación de 0,45µg/ml de fondaparinux añadido) . Después de 5 minutos a 37°C la mezcla se pone en presencia del fondaparinux y se deja 1 hora a 37°C . La reacción se detiene por calentamiento a 95°C durante 5 minutos. La concentración de fondaparin ux resid ual se mide por último por adición de factor Xa y de su sustrato cromógeno específico (Ref. S2222) . Las diferentes mezclas se efectúan según el proceso que se indica a continuación : Mezcla de reacción Se mezclan 50 µl de tampón acetato de sodio (0,2 M, pH 4,2), con 50 µl de fondaparinux (0,45 µg/ml) y 59 µl de una disolución de heparanasa. Se incuba 1 hora a 37 °C, a continuación 5 minutos a 95°C. Se mezclan a continuación 100 µl de la mezcla de reacción con 50 µl de tampón Tris 50 mM, NaCI 175 mM EDTA 75 mM, pH 14. Se pasa así de pH 4,2 a pH 7. La actividad anti-factor Xa del fondaparinux se mide de la siguiente forma: Determinación de la actividad anti-factor Xa del fondaparinux Se mezclan 100 µl de la disolución obtenida en la etapa a) con 100 µl de AT (0,5 µ/ml). Se mantiene durante 2 minutos a 37°C y se añaden a continuación 100 µl de factor Xa (7nkat/ml). Se mantiene durante 2 minutos a 37°C y se añaden a continuación 100 µl de sustrato cromogénico (Ref. : S2222) (1 mM). Se mantiene durante 2 minutos a 37°C y se añaden a continuación 100 µl de ácido acético (50 %). La lectura de la densidad óptica se efectúa a 405 nm. Un porcentaje de inhibición se determina con relación al control sin inhibidor. Una curva de los porcentajes de inhibición permite calcular una Cl50. B. Resultados Los compuestos según la presente invención presentan Cl50 comprendidas entre 10 nM y 10 µM. Por ejemplo, el compuesto n° 27 presenta una Cl50 de 11 ± 4 nM (media ± SD, realizada en dos ensayos) 2. Efecto de los inhibidores de heparanasas en la invasión de las células tumorales HT1080 Se ensayó el efecto in vitro de los compuestos de fórmula (I), inhibidores de heparanasas, en la invasión de las células tumorales HT1080. A. Material v métodos: a) Cultivo celular: Las células procedentes de fibrosarcomas humanos, HT1080 (ATCC CCL-121) se cultivan en un medio DMEM (Ref.: GIBCO 11960-044) que contiene 5% de Suero de Ternera Fetal, glutamina (2 mM) (Ref.: GIBCO 25030-024), piruvato de sodio (1 mM) (Ref.: GIBCO 11360-039) y aminoácidos no esenciales (1X) (Ref.: GIBCO 11140-035), en frascos de cultivo recubiertos por colágeno (Becton Dickinson 75 cm2; Ref.354523), hasta el 50 a 80% de confluencia. b) Ensayo de invasión celular Las determinaciones de la invasión de HT1080 se realizan con el kit Becton Dickinson falcon HTS Fluoroblok Multiwell Inserí System en placas de 24 pocilios (Ref.: 351158). Estas cámaras de deíerminación proporcionan a las células las condiciones que permiten evaluar sus propiedades invasivas in vitro. El kit se compone de una placa asociada a los insertos de culíivo que conliene una membrana PET agujereada con poros de 8 micrómeíros en la que se deposiía una capa uniforme de Malrigel Maírix (Becíon Dickinson; Ref.354230).

El maírigel es una membrana basal soluble exlraída del íumor EHS (Engelbrefh-Holm-Swarm) que, debido a su composición, forma cuando solidifica, u na estructura equivalente a una membrana basal.

La capa de Matrigel ocluye los poros de la membrana , bloqueando de esía manera la migración de las células no invasivas a íravés de la membrana . Por el conlrario, las células invasivas (íumorales o no íumorales) serán capaces de despegarse y de invadir la capa de Maírigel anles de migrar a íravés de la membra na .

La cuanlificación de la mig ración celular se realiza medianíe mareaje con calceína AM (Molecular Probes C-31 00) . La señal fluorescenle emiíida se mide medíanle un lecíor Perkin Elmer Wallac VÍCTOR 3 y puede correlacionarse direcíamente con el n úmero de células que han invadido el gel de M aírigel . Comparándolos con los controles realizados en el mismo experimento q ue los productos esíudiados (respuesía en presencia de 0% y 5 % de suero de íernera fetal) , es posible determina r un porcenlaje de inhibición de la invasión celular en presencia de los producios . B. Res ultados Una serie de deíerminaciones independientes (que varía de 2 a 4, ha permitido mostrar que a una concentración comprendida entre 1 nM y 10 µM , los compuesíos según la invención inhiben de media la invasión celular con un porceníaje comprendido enlre 8 y 60 % . Por ejemplo, una serie de cualro determinaciones independientes ha permiíído moslrar que 1 0 µM del compueslo n° 20 in hiben de media la invasión celular con un porceníaje igual a 40,3 ± 8,3 % (media ± desviación típica). Además, el compuesto n° 20 íiene un efecío dependieníe de la dosis en la invasión celular. En efecto: - a una concentración de 0,3 µM, el compuesto n° 20 inhibe la invasión celular 26 + 3%, a una concentración de 1 µM, el compuesto n° 20 inhibe la invasión celular 53 + 11%. Estos resullados ponen de manifiesío un incremenlo de la inhibición de la invasión celular en función de la dosis del compuesío n° 20. Los compuesíos de fórmula (I) según la présenle invención presenlan, por lo tanto, una buena afinidad por las heparanasas y presentan un efecto inhibidor de las heparanasas. Se ha demostrado en animales y en el ser humano que el incremenlo de la secreción de heparanasas y la progresión cancerosa están correlacionados (Goldschmit et al., PNAS, (2002), Vol.99(15), p.10031-10036). Por ejemplo, se ha detectado un nivel de heparanasas elevado en el suero de animales que presentan tumores metasláticos (VIodavsky ef al., Isr. J. Med. Sci., (1988), Vol.24(9-10), p.464-470) o también en la orina de pacientes afectados de cáncer que han desarrollado numerosas metástasis (VIodavsky ef al., Curr. Biol., (1997), Vol.7(1). p.43-51). Las biopsias de tumores han revelado la misma correlación (VIodavsky et al., Isr. J. Med. Sci., (1988), Vol.24(9-10). p.464-470). Existe, por lo tanto, una correlación entre el incremento de la secreción de heparanasas y el potencial metasíálico de las células tumorales (VIodavsky ef al., Invasión Matastasis, ( 1 994), Vol.14. p.290-302 ; Nature Medicine, (1 999), Vol.5, p. 793-802) . Las heparanasas, secretadas por las células tumorales, degradan los HSPG y HS, componentes mayoritarios de la ECM . La ECM perforada de esía manera , deja circular a las células lumorales y melastáticas y permite también la invasión de los vasos sang u íneos neoformados (angiogénesis) (Suza n ne A. Eccles, Nat. Med. , ( 1 999), Vol.5(7), p.793-809) . La angiogénesis es u n proceso de generación de vasos capilares nuevos a partir de vasos preexistentes o por movilización y diferenciación de células de la médula ósea . Así , se observa a la vez una proliferación incontrolada de células endoleliales y una movilización de ang ioblaslos a partir de la méd ula ósea en los procesos de neovascularización de los tumores . Así , las heparanasas representan dianas pertinentes para las terapias que pretenden inhibir los procesos de invasión de las células cancerosas y de metastatización por una parte, y de angiogénesis por olra parte. Se entiende por cáncer (o carcinoma) cualquier crecimiento celular maligno del epitelio, presente en la piel aunq ue también , y sobre todo, en la pared de los órganos así como la aparición de células lumorales metastáticas íales como melanomas, mesotelioma , linfoma , leucemia , fibrosarcoma , rabdomiosarcoma, masíociíoma, aunque también los carcinomas que afectan un tejido tal como el colon, recto, próstata, pulmones, mamas, páncreas, intestino, ríñones, ovarios, útero, cuello del útero, vesícula, hígado y estómago. Los carcinomas infiltran los tejidos adyacentes y se extienden (metastatizan) a otros órganos distantes, por ejemplo, hígado, pulmones, cerebro o los huesos. Un compuesto que presenta un actividad inhibidora de las heparanasas tales cómo los compuestos de la invención puede ser, por lo tanto, útil para el tratamiento de dichos cánceres (Fang J ef al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, (2000), Vol.97(8). p. 3884-3889 ; Kondraganti et al., Cáncer Res., (2000), Vol.60(24), p. 6851-6855), y principalmente el cáncer colorrectal, de la próstata, de pulmón, de mama, de páncreas, de riñon, de la vesícula y de los ovarios. Los receptores p75, receptor de las moléculas de la familia de las neurotrofinas (NT), se han identificado como un marcador representativo del fenómeno de metasíalización en el cerebro. Además se ha demostrado que la secreción de NT implica un incremento de la secreción de heparanasas (Marchetíi D. et al, J. Cell. Biochem., (2004), Vol.91(1). p. 206-215). Así, un compueslo que presenía una acíividad inhibidora de las heparanasas íales como los compuestos de la invención puede, por lo íanío, ser úíil para disminuir la melasíalización a nivel del sistema nervioso central inhibiendo la acción de la acíivación del receptor P75 (Marchetli D. et al., Pathol. Oncol. Res., (2003), Vol.9(3). p. 147-158 y Epub, (2003), Review ; Walch ET. ef al., Int. J. Cáncer, (1999), Vol.82(1). p. 112-120 ; Menler DG. ef al., Invasión Metástasis, (1994-95), Vol.14(1-6), p. 372-384 ; Marcheíti D. ef al., Int. J. Cáncer, (1993), Vol.55(4). p.692-699). La actividad de las heparanasas en los HSPG de la ECM parece que íambién esíá correlacionada con la secuencia de reacciones inflamaíorias y auíoinmunes (VIodavsky ef al., Invasión metástasis, (1994), Vol.4, p. 290-302 ; Goldschmif et al., Med. Sci., (2002), V _L99(15), p. 10031-10036). La inleracción de las plaquetas, granulocitos, linfocilos B y T, macrófagos y masíociíos con la ECM, eslá asociada a la degradación de los HS por las heparanasas (VIodavsky et al., Invasión Metástasis, (1992), Vol.12, p.112-127). Así, un compuesío lal como los compueslos de la invención, que presenía una aclividad inhibidora de las heparanasas puede, por lo tanío, ser úíil para el íraíamienlo de enfermedades ínflamaíorias, principalmente las enfermedades inflamatorias crónicas como la artriíis reumaloide o las IBD (enfermedad inflamaíoria del intestino delgado, del inglés Inflammatory Bowel Disease), que comprenden dos formas de enfermedades inflamatorias crónicas del intesíino: las UC (colitis ulcerosa) y la enfermedad de Crohn (CD) o las enfermedades autoinmunes. Oíros esíudios permiíen pensar que las heparanasas podrían jugar un papel en el íraíamienío de enfermedades cardiovasculares (Journal of Pharmacological Sciences, (2004), 94, No. Suplemenfo 1, pp. 160P, prinl. ; y Meeíing Info.: 77lh Annual Meeling of íhe Japanese Pharmacological Sociely. Osaka, Japón. Marzo 08-10, 2004. Japanese Pharmacological Society ; y Miller, Heather Ann, Diss. Abstr. Int., (1984), B 2003, 64(5) ; Demir et al., Clin. Appl. Thromb. Hemost., (2001), Vol.7(2), p. 131-140), íales como la resíenosis poslerior a angioplastía, enfermedades asociadas a las complicaciones vasculares de la diabetes como las retinopaíías diabéíicas, aíeriosclerosis (Atherosclerosis, (1999), Vol.145, p. 97-106 ; J. Clin. Invest., (1997), Vol.100. p. 867-874) o también las enfermedades tromboembólicas y las írombosis aríeriales. Así, un compuesío, inhibidor de las heparanasas, según la invención puede preseníar una íerapia preferenle en eslas palologías. Por ofra parle, las heparanasas son conocidas por esíar implicadas en determinados casos de insuficiencia renal en los que las funciones de filtración y de reabsorción renales pueden estar alteradas (FASEB J, (2004), Vol.18, p. 252-263). Así, un compuesto, inhibidor de las heparanasas, según la invención puede presentar una terapia preferente en dichas patologías. Los HSPG de la ECM, también parecen jugar un papel como reguladores principales del crecimiento y de la activación celular, mediante la modulación de faclores de crecimiento, en particular, de los FGF (facíores de crecimiento de los fibroblasíos, del inglés Fibroblast Growth Factors). Por ejemplo, la actividad de las heparanasas implica la liberación de factores de crecimiento como los FGF, que estimulan principalmeníe la angiogénesis y favorecen la progresión íumoral (Bashkin ef al., Biochemistry, (1989), Vol.28, p. 1737-1743). Así, las heparanasas representan dianas pertinenles para el íralamiento de enfermedades en las que están implicados los FGF. De forma general , los FGF están implicados de forma importaníe por medio de secreciones auíocrinas, pa racrinas o yuxíacrinas en los fenómenos de desrregulación de la estimulación del crecimiento de células cancerosas. Además, los FGF inician la angiogénesis fumoral que juega un papel preponderaníe a la vez sobre el crecimienío del tumor y también sobre los fenómenos de metástasis. La angiogénesis es un proceso de generación de vasos capilares nuevos a partir de vasos preexistenles o por movilización y diferenciación de células de la méd ula ósea . Así, se observa a la vez una proliferación inconírolada de células endoleliales y una movilización de angioblaslos a paríir de la médula ósea en los procesos de neovascu larización de los íumores . Se ha demostrado in vitro e in vivo q ue varios factores de crecimiento esíimulan la proliferación endoíelial , y principalmenle FGF-1 o a-FG F y FGF-2 o b-FGF . Los a-FG F y b-FG F juegan , por ejemplo, un papel imporíaníe en el crecimienlo y el manlen imienío de las células de la próslala (Dolí JA. et al. , Prostate, (2001 ), Vol.305. p.49-293. Varios trabajos muestran la presencia de a-FGF y b-FGF y de sus receptores FG FR simulíáneameníe en líneas íumorales humanas de mama (principalmeníe M CF7) y en biopsias de íumores. Las células de glioma prod ucen in vitro e in vivo a-FG F y b-FGF y poseen en su superficie diferenles receplores FGF.

Más recieníemenle, se ha documenfado el papel poíencial de ageníes pro angiogénicos y principalmenle de los FGF en las leucemias y linfomas (Thomas DA. et al., Acta Haematol, (2001 ) , Vol.207, p.106-190) . Exisle una correlación eníre el proceso de angiogénesis de la médula ósea y las "enfermedades exframedulares" en las CM L (leucemia mielomonocífica crónica , del inglés chroníc myelomonocyíic leukemia, ) . La proliferación y la migración de células musculares lisas vascu lares conlribuye a la hiperlrofia ínfima de las arlerias y juega así u n papel preponderaníe en la aíerosclerosis y en la resíenosís después de la angioplasíia y endoarlerecfomía . Los esíudios ín vivo muesíran , después de lesión de la carólida por "daño con balón", u na producción local de a-FGF y de b-FG F . Los íraslornos vascu lares debidos a la diabeles se ca racíerizan por una alleración de la reacíividad vascular y del flujo sangu íneo, una hiperpermeabilidad , una respuesta proliferaíiva exacerbada y un incremenlo de los depósilos de proteínas matriciales. De forma más precisa el a-FG F y el b-FGF eslán présenles en las membra nas pre-reíinianas de pacienles que sufren retinopatías diabéticas, en las membranas de los capilares subyacentes y en el humor vílreo de enfermos que sufren de reíinopaíías proliferalivas. La aríriíis reumaloide (RA) es una enfermedad crónica con una eíiolog ía desconocida. Cuando aféela a numerosos órganos, la forma más severa de RA es una inflamación sinovial de las aríiculaciones progresiva que acaba en la destrucción. La angiogénesis parece afectar de forma importaníe a la progresión de esía patología. Así, el a-FGF y el b-FGF se han detectado en el tejido sinovial y en el fluido aríicular de pacieníes que padecen RA, indicando que este factor de crecimiento iníerviene en la iniciación y / o la progresión de esfa paíología. En los modelos de AIA (modelo de arírilis inducido por adyuvante, del inglés adjuvant-induced model of arlhriíis) en la raía, se ha mosírado que la sobreexpresión de b-FGF incremenía la gravedad de la enfermedad mienlras que un aníicuerpo neuíralizaníe anli b-FGF bloquea la progresión de la RA (Yamashita ef al., J.lmmunol., (2002), Vol.57, p. 168-450 ; Manabe et al., Rheumatol, (1999), Vol.20, p.38-714). La angiogénesis y la inflamación también son fenómenos importanles que intervienen en los procesos implicados en la osteoarlritis que conduce a una destrucción de la articulación asociada con dolor. La angiogénesis íambién puede jugar un papel en la hiperlrofia condrocitaria y la osificación contribuyendo así a las modificaciones de la articulación (Bonnel CS eí al Rheumafology. (1) 7-162005). Las IBD (enfermedad inflamaíoria del intestino delgado, del inglés inflammatory bowel disease) comprenden dos formas de enfermedades inflamaíorias crónicas del infeslino : las UC (colitis ulcerosa, del inglés ulcerative coliíis) y la enfermedad de Crohn (CD). Las IBD se caracíerizan por una disfunción inmuniíaria que se íraduce en una producción inapropiada de ciloquinas inflamalorias que inducen el establecimiento de un sistema micro-vascular local. Esta angiogénesis de origen inflamatorio íiene como consecuencia una isquemia inlesíinal inducida por vasoconsíricción. Se han deíerminado íasas circulantes y locales de b-FG F imporíanfes en pacieníes afecíados de esías palologías (Kanazawa et al., American Journal of Gastroenterology, (2001 ) , Vol .28. p. 96-822 ; Thorn ef al. , Scandinavian Journal of Gastroenterology, (2000) , Vol.12 , p. 35-408) . Un compuesto que presenta un actividad inhibidora de las heparanasas tales como los compuestos de la invención , puede, por lo ta nío , ser úíil para el íraíamienlo de enfermedades asociadas a « una regulación posiliva de los FG F y/o de sus receptores . Gracias a su baja íoxicidad y a sus propiedades fa rmacológicas y biológicas, los compuesíos de la preseníe invención encuenlra n su aplicación en el íratamiento de cualquier carcinoma que tiene un grado de vascula rización importanle (pulmón , mama , próslaía , esófago) o q ue ind uce meíásíasis (colon , estómago , melanoma) o que son sensibles al a-FG F o al b-FGF de forma autocrina o por úllimo en las paíologías de lipo linfomas y leucemias. Esíos compuesíos represenían una íerapia prefereníe bien solos o en asociación con una quimioíerapia o una radioíerapia adapíada o en asociación con un íraíamiento con compuestos antiangiogénícos. Los compuesíos según la invención íambién encuenlran su aplicación en el íratamiento de enfermedades cardiovasculares como alerosclerosis, reslenosis posleríor a angioplastia , en el tratamiento de enfermedades asociadas a las complicaciones que aparecen después de la colocación de próíesis endovasculares y/o de puenfes aorío-coronarios o de complicaciones vasculares de la diabeíes como las retinopaíías diabéticas. Los compuestos según la invención lambién encueníran su aplicación en el íralamienlo de enfermedades inflamaforias crónicas como la aríritis reumatoide o las IBD. Los productos según la invención también encuentran su aplicación en el tratamiento de la degeneración macular. Una característica principal de la pérdida de visión en el adulto es la neo-vascularización y las hemorragias consecutivas que causan írasfornos funcionales imporlanfes a nivel del ojo y que se íraducen en una ceguera precoz. Recieníemeníe, el esíudio de los mecanismos implicados en los fenómenos de neo-vascularización ocular han permiíido evidenciar la implicación de faclores proangiogénicos en estas palologías. Los compuestos de la invención lambién pueden ulilizarse en combinación con uno o varios tratamientos anticancerígenos, como los tratamientos quirúrgicos, la radioterapia o en asociación con compuestos que bloquean la angiogénesis. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden utilizarse solos o en asociación con otro principio activo lal como cisplaíina , ciclofosfamida, meíoírexaío, 5-fluorouracilo, pacliíaxel, doceíaxel, vincrisíina, vinblasíina, vinorelbina, doxorrubicina, tamoxifeno, toremifeno, acetafo de megeslrol, anasírozol, goserelina, capeciíabina y raloxifeno o moléculas que íienen una acfivídad anliangiogénica , para el íratamiento del cáncer. Según otro de sus aspeclos, la presente invención tiene, por lo íanío, por objeto una composición farmacéutica que coníiene, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sales formadas con una base o un ácido aceptables desde un punto de vista farmacéuíico, segú n la invención, opcionalmenle en asociación con uno o varios excípieníes ineríes y apropiados. Dichos excipieníes se eligen segú n la forma farmacéutica y el modo de administración deseados: oral , sublingual , subcutáneo, intramuscular, intravenoso, íra nsdérmico, íransmucoso, local o recial. En cada unidad de dosificación , el principio acíivo esíá preseníe en las canfidades adaptadas a las dosis dia rias pretendidas con el fin de obtener el efecto profiláctico o terapéulico deseado. Cada unidad de dosificación puede coníener de 0, 1 a 1 00 mg de principio activo, preferentemenle de 0,5 a 50 mg . Las composiciones farmacéuficas de la invención pueden destinarse a la administración oral , sublingual , subcuíánea , iníramuscular, iníravenosa , iníratraqueal , íópica, iníranasal , íransdérmica , rectal , intraocular o vaginal . Las formas u niíarias de adminisíración pueden ser, por ejemplo, comprimidos, cápsulas , granulos, polvos , disoluciones o suspensiones orales o inyecíables, sellos íransdérmicos (« parche») , plumas inyecíoras o suposiíorios. Para la adminíslración local pueden considerarse pomadas, cremas, lociones, colirios, geles, pulverizadores o aceile. Dichas formas uniíarias se dosifican para permilir una adminisíración diaria de 1 a 100 mg de principio aclivo por kg de peso corporal , según la forma galénica uíilizada . Para preparar comprimidos se añade al principio acíivo, micronizado o no, un veh ículo farmacéuíico que puede esíar compuesío por diluyenfes, como por ejemplo laclosa, celulosa microcrisfalina o almidón , y adyuvantes de formulación como aglomeranles, (polivin ilpírrolidona , hidroxipropilmeíilcelu losa , ...) , agenles de dispersión como la sílice, lubrificantes como el estearato de magnesio, ácido esteárico , tribehenalo de glicerol o estea rilfumaraío de sodio. Se pueden añadir también agentes humecíanles o íensioaclivos fal como lau rilsulfalo de sodio. Las íécnicas de realización pueden ser la compresión direcla , la g ranulación seca , la granulación húmeda o la fusión en calieníe. Los comprimidos pueden esíar desn udos, recubierfos como grageas , por ejemplo con sacarosa , o recubierlos con diversos pol ímeros u oirás materias apropiadas. Pueden concebirse para permitir una liberación rápida , retardada o prolongada del principio acíivo gracias a malrices polímeras o a polímeros específicos utilizados en el recubrimiento. Para preparar cápsulas se mezcla el principio activo con vehículos farmacéulicos secos (mezcla sencilla, granulación seca o húmeda , o fusión en calíenle), líquidos o semi-sólidos. Las cápsulas pueden ser du ras o bla ndas, peliculadas o no, con el fin de íener una aclividad rápida , prolongada o reíardada (por ejemplo para una forma enlérica). Una composición en forma de jarabe o de elixir o para la adminislración en forma de gotas puede contener el principio activo conjuníameníe con un edulcoraníe, preferenlemenle acalórico, melilparabén o propilparabén como aníisépíico, un ageníe de sabor y un coloraníe. Los polvos y g ranulos dispersables en ag ua pueden coníener el principio acíivo mezclado con ageníes de d ispersión o ageníes humectantes, o agentes d ispersaníes como la polivinilpirrolidona , así mismo con edulcorantes o agentes corredores de gusto. Para la administración recial, se recurre a suposiíorios preparados con aglulinantes que funden a la temperatura rectal , por ejemplo manteca de cacao o polieíilenglicoles . Para una adminisíración parenteral , se utilizan suspensiones acuosas, disoluciones salinas isolón icas o disoluciones esíériles inyecíables que contienen agentes de dispersión y/o h umecta níes compalibles desde un pu nió de visla farmacológico, por ejemplo , propilenglicol o butilenglicol. El principio activo también puede formularse en forma de microcápsulas , opcionalmente con uno o varios soportes o aditivos, o bien con una matriz polímera o con una ciclodextrina (parches íransdérmicos, formas de liberación prolongada). Las composiciones para adminisíración local según la invención comprenden un medio compaíible con la piel . Pueden presentarse principalmente en forma de disoluciones acuosas , alcohólicas o hidroalcohólicas, geles, emulsiones agua-en-aceite o aceiíe-en-agua que tienen el aspecto de una crema o de un gel , microemulsiones, aerosoles, o también en forma de dispersiones vesiculares que contienen lípidos iónicos y/o no iónicos. Estas formas galénicas se preparan según los métodos usuales de los campos considerados . El principio aclivo también puede formularse en forma de microcápsulas , opcionalmente con uno o varios soportes o aditivos, o bien con u na matriz polímera o con una ciclodextri na (parches transdérmicos, formas de liberación prolongada) . Las composiciones locales seg ún la invención comprenden un med io compatible con la piel. Pueden presentarse principalmente en forma de disoluciones acuosas , alcohólicas o hidroalcohólicas , geles , em ulsiones agua-en-aceite o aceite-en-agua que tienen el aspecto de una crema o de un gel , microemulsiones, aerosoles , o también en forma de dispersiones vesiculares que contienen lípidos iónicos y/o no iónicos. Estas formas galénicas se preparan segú n los métodos usuales de los campos considerados. Los ejemplos que aparecen a continuación , proporcionados a títu lo no limitativo, ilustran la preparación de los compuestos segú n la presente invención . Abreviaturas utilizadas en el texto que aparece a continuación : Ac = aceíilo All = alilo Bn = bencilo Me = melilo Ph = fenílo PM B = (4-meloxi)bencilo PM BBr = (3-bromo-4-meíoxí)bencilo Z = benciloxicarbonilo CCM = cromaíografía en capa fina Los ejemplos que aparecen a coníin uación ilusíran la preparación de compuesíos según la invención , sin limilarla . Anles de abordar la preparación de esíos diferenles ejemplos, se describe a coníinuación la preparación de compuesíos (PREPARAC IÓN) útiles para la obtención de compueslos de la invención o para oirás preparaciones. Para las preparaciones y ejemplos que aparecen a conlinuación , se utilizan los métodos experimentales siguientes: Método 1 Oxidación de alcoholes primarios en ácido y transformación en éster de bencilo Se añaden TEMPO® (0,02 equivalentes molares) y una disolución acuosa satu rada de hidrógenoca rbonato de sodio (4 L/mol) a una disolución del compuesío a oxidar ( 1 eq uivalente molar) en telrahidrofu rano (TH F) (3,5 L/mol) . Después de enfriar a 0 °C , se añade Bromodan (2 equivaleníes molares) goía a gola duranfe 20 min . Después de 3h de agilación magnética la mezcla de reacción se concentra y el resío se seca por evaporación repelida de dimeíilformamida (DM F) (4,95 L/mol) . El compueslo brulo obíenido de esía manera se uíiliza tal cual en la etapa siguiente. Una disolución del compuesto precedente en dimetilformamida (13,1 L/mol) se írata a temperaíura ambiente (1-15h) con bromuro de bencilo (10 equivalentes molares), e hidrógenocarbonato de potasio (5 equivaleníes molares). La mezcla de reacción se conceníra, el resto se disuelve en acétalo de etilo (35 L/mol), se lava con agua, se seca (sulfato de sodio), y se concentra. Una cromatografía en columna proporciona el éster de bencilo esperado. Método 2 Acoplamiento a los imidatos catalizado por el triflato de terc-butildimetilsililo Una disolución de triflato de ferc-butildimelilsililo en dicloromelano (0,1M, 0,15 moles por mol de imidalo) se añade, bajo argón, a -20 C, a una disolución del imidaío y del aceplor de glicosilo en una mezcla dicloromelano/éter dietílico (1:2, 22,5-45 L/mol) en presencia de tamiz molecular 4 Á. Después de 10-45 minutos (CCM), se añade hidrógenocarbonaío de sodio sólido. Se filíra la disolución, se lava con agua, se seca y se evapora a sequedad. Método 3 Método de saponificación de los esteres. A una disolución del compuesío a saponificar en íelrahidrofurano (160 L/mol) se añaden sucesivameníe, a -5 °C, agua oxigenada (H2O2) al 30% (7,16 L/mol ésler), y una disolución acuosa 0,7 N de hidróxido de liíio (2,3 moles por mol de ésíer). Después de 1h de agiíación a -5 °C, el medio de reacción se pone 4h a 0 °C, y se agifa a íemperaíura ambienle hasla la desaparición de los ésíeres. El producío bruío de la reacción se purifica opcionalmeníe en columna LH-20. Método 4 Sulfonación Se añade complejo trietilamina/lrióxido de azufre (5 moles por fu nción hidroxilo) a una disolución en dimefilformamida (90 L/mol) del compuesío a sulfalar. Después de 1 2 a 22 horas a 55 °C , se añade a 0 °C meíanol o una d isolución acuosa de hidrógenocarbonaío de sodio , y después de 0,5-24h de ag itación a temperalu ra ambieníe, el medio de reacción se purifica medianfe u na columna LH-20, o dos columnas Sephadex® G-25 (eluidas sucesivamenle con una d isolución acuosa de cloruro de sodio 0,2 M , y con agua) . Las fracciones que coníienen el prod ucfo se conceníran en vacío para rendir el compuesío deseado . Método 5 Hidrogenolisis de los éteres de bencilo y/o de los esteres de benci lo Se deja agitar durante 6-1 6h (CC M) una disolución del compuesto en una mezcla ácido acéíico glacial / agua / ferc-buíanol bajo u na almósfera de hid rógeno (3-1 5 bares) en presencia de paladio sobre carbono (equívaleníe a 0,7-3 veces la masa del compuesío) al 5 ó 1 0 % . Después de filfrar, se deposiía la disolución en la parle superior de u na columna de Sephadex® G-25 eluida con cloru ro de sodio 0,2 M . Se conceníran las fracciones que contienen el producío y se desalan utilizando la misma columna eluida con agua. El compuesto final se obliene después de liofilizar. Las preparaciones úíiles para la obíención de los compuesíos según la invención se describen a coníínuación. Preparación 1 : Síntesis de 5-(benciloxi)-4-hidroxipiperidin-1 ,3-dicarboxilato de dibencilo (3S.4R.5R) (n° 6) Etapa 1.a : Preparación de 1-bencil-3-(benciloxi)-5-(hidroximet¡l)piperidin-4-ol (3R.4R.5R) (n° 2) La síníesis del compuesío 1 está descrita en T.M. Jespersen y M. Bols, Tetrahedron (1994) 50 (47), 13449-13460 y en la patente de EEUU 5.844.102. La síntesis del compuesto 2 está descrita en la paíenle WO98/50359. A una disolución del compueslo 1 (10,8 g, 42,8 mmoles) en metanol (590 mL) se añaden sucesivamente cíanoborohidruro de sodio (5,38 g, 2 equivalentes molares), y ácido acético (7,4 mL, 3 equivalentes molares) a -10 °C y una disolución de bencilamina (5,1 mL, 1,1 equivalenles) en meíanol (100 mL). Después de volver a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lleva a 50 °C durante 2h. Después de volver a íemperaíura ambienle, se añade una disolución de hidrógenocarbonaío de sodio 2% (85 mL). El meíanol se conceníra en vacío, el resío se diluye con diclorometano y la fase orgánica se lava con agua, con una disolución acuosa de cloruro de sodio, se seca (Na2SO ), y se concentra en vacío. El reslo se aplica direclamente en la etapa siguieníe sin purificación. Etapa 1.b : Preparación de f4-(acetiloxi)-1-bencil-5-(benciloxi)piperidin-3-ip acetato de metilo (3R.4R.5R) (n° 3) A una disolución del compuesto bruto 2 (10,8 g) obíenido en la eíapa 1.a en dicloromeíano (345 mL), se añaden sucesivameníe a 0 °C, bajo argón, íríeíilamina (13,5 mL, 2,25 equivaleníes molares), 4-(dimelilamino)piridina (DMAP) (7,84 g, 1,5 equivaleníes), y anhídrido acélico (61 mL, 15 equivalenles molares). La lemperalura se manliene a 0 °C duranle 10 min, y el medio de reacción se pone a lemperalura ambiente durante 16h. La mezcla de reacción se concentra en vacío, y el resto se purifica en gel de sílice para proporcionar el compuesto 3 (7,65g, 43%, 2 etapas). RMN 1H (CDCI3) d 7.36-7,18 (m, 10H, Ar), 4,60-4,42 (dd, 2H, OCH2Ph), 2,02, 1,99 (2s, 6H, 2CH3CO). Etapa 1.c : Preparación de 4-(acetiloxi)-3-(acetiloxímetil)-5-(benciloxi)piperidin-l-carboxilato de bencilo (3R.4R, 5R) (n° 4) A una disolución del compuesto 3 (2,31 g, 5,6 mmoles) oblenido en la etapa 1.b en tetrahidrofurano (28 mL), se añade, bajo argón, a -10 °C, cloruro de benciloxicarbonilo (2,4 mL, 3 equivalentes molares), y el medio de reacción se deja con agitación a temperatura ambiente durante 18h. La mezcla de reacción se concentra en vacío y el resto se purifica en gel de sílice (1:9 éter dietílico - éler diisopropílico) para rendir el compuesto 4 (2,14 g, 84%). Espectro de masas (ESI) m/z 478,3 [(M + Na)+]. Etapa 1.d: Preparación de 3-(benciloxi)-4-hidroxi-5-(hidroxi-metil)piperidin-1 -carboxilato de bencilo (3R.4R.5R) (n° 5) A una disolución del compuesto 4 (1,9 g, 4,2 mmoles) obtenido en la elapa 1.c, en dioxano (25 mL), se añade, a 0 °C, una disolución de 0,84 M de hidróxido de litio monohidralo (25 mL, 5 equivalenles molares). El medio de reacción se manliene a 0 °C duraníe 5 minuíos, y se pone a temperatura ambiente durante 30 min. Después de neulralizar con ácido clorhídrico (HCl : 3 N), el medio de reacción se diluye con dicloromeíano, se lava con agua, se seca (Na2SO4), se filíra y se conceníra. El resto se purifica en gel de sílice (3:1 acétalo de etilo - ciclohexano), para rendir el compuesto 5 (1,59 g, 90%). Especlro de masas (ESI) m/z 394,4 [(M + Na)+]. Etapa 1.e : Preparación de 5-(benciloxi)-4-hidroxipiperid¡n-1,3-dicarboxilato de dibencilo (3S, 4R, 5R) (n° 6) El compuesto 5 (3,18 g, 8,6 mmoles) obtenido en la etapa 1.d, se traía según el MÉTODO 1 para rendir el compuesto 6 (2,92 g, 71%). Espectro de masas (ESI) m/z 476,5 [(M + Na)+]. Preparación 2 : Síntesis de (Bencil 2.4-di-O-acetil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a,ß-D-glucopiranosa tricloroacetimidato) (n° 11) 11 Etapa 2.a : Preparación de (Bencil 2-O-acetil-3-O-benc¡l-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(1,6-anhidro-2-az¡do-3-O-benc¡!-2-desoxi-ß-D-glucopiranosa) (n° 8) El compuesío 7 en forma 2'-O-aceíilada (18,0 g, 31,48 mmoles), preparado de la misma forma que el compuesío 2'-O-benzoilo descriío en Y. Ichikawa eí al., Tetrahedron Lett. (1986) 27 (5) 611-614, se íraía según el MÉTODO 1 para rendir, después de purificación en gel de sílice (3:7 aceíaío de etilo - ciclohexano), el compuesto 8 (16,4 g, 77%). Espectro de masas (ESI) m/z 698,3 [(M + Na)+]. Etapa 2.b : Preparación de (Bencil 2,4-di-O-acetil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(1,6-di-O-acetil-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a.ß-D-glucopiranosa) (n° 9) A una disolución del compuesto 8 (3,74 g, 5,54 mmoles) obtenido en la eíapa 2.a, en anhídrido acéfico (52 mL, 100 equivaleníes molares), se añade, a 0 °C, ácido írífluoroacélico (TFA) (4,7 mL, 11 equivalenles molares). Después de volver a íemperatura ambieníe, la mezcla de reacción se agita duranle 16h, se conceníra, se coevapora con lolueno, y se purifica en gel de sílice (4:1 íolueno-acelato de etilo), para proporcionar el compueslo 9 (4,33 g, 95%). Especíro de masas (ESI) m/z 842,2 [(M + Na)+]. Etapa 2.c : Preparación de (Bencil 2,4-di-O-acetil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a,ß-D -glucopiranosa) (n° 10) A una disolución del compuesto 9 (4,3 g, 5,24 mmoles) obtenido en la eíapa 2.b, en éter dietílico (210 mL), se añade a 0 °C, bencilamina (BnNH2) (22 mL, 38 equivalentes molares). Después de 4,5h de agitación a temperatura ambiente, el medio se acidifica con HCl 1N, se extrae con acétalo de etilo , se seca (Na2SO4), se concentra y se purifica en gel de sílice (35:65 acetato de etilo -ciclohexano) para rendir 10 (3,4 g, 83%). Espectro de masas (ESI) m/z 800,2 [(M + Na)*]. Etapa 2.d : Preparación de (Bencil 2,4-di-O-acetil-3-O-bencil-a-L -idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-az¡do-3-O-bencil-2-desoxi-a.ß-D -glucopiranosa tricloroacetimidato) (n° 11) A una disolución del compuesto 10 (3,38 g, 4,35 mmoles) obtenido en la etapa 2.c, en diclorometano (82 mL), se añaden, bajo argón, carbonato de cesio (Cs2CO3) (2,26 g, 1,6 equivalentes molares), y tricloroacetonitrilo (CCI3CN) (1,74 mL, 5,0 equivalentes molares). Después de 1.5h de agitación, la mezcla de reacción se fillra y se concenlra. El reslo se purifica en gel de sílice (3:7 acelato de eíilo-ciclohexano) para proporcionar 11 (2,96 g , 74%). RMN 1 H (CDCI3) d 6,43 (d, H-1 a Glc'), 5,64 (d, H-1 ß Glc1), 5,17 (d, IdoUA").

Preparación 3 : Si n tesis de (3-O-benc?l-2,4-d?-O-sod?o sulfonato-a-L-idopirano-s iluronato de sodio)-(1 -4)-(2-acetamido-3-O-bencil- 2-desoxi-6-O- so dio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos i I )-(1 -4)-(3-O-bencil-2-O-sc •dio su Ifona to-a-L-¡dopiranosiluronato de sodio)-(1 - 4)-(2-acetami do -3-O -benc :il-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranos Üb 1 -4; |-(5-(l enci I oxi) -4-oxi pi pe rid i n-1 -carboxi lato Etapa 3.a : Preparación de (bencil 2.4-di-O-acetil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(benc¡l 2-O-acetil-3-O-bencil-a-L -idopiranosiluronato)-(1-4)-(1.6-anhidro-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-ß-D-glucopiranosa) (n° 12) El compuesto 11 (455 mg, 0,50 mmoles) obtenido en la eíapa 2.d y el compuesío 8 (675 mg, 1 mmol) obíenido en la eíapa 2.a se tratan según el método 2 para proporcionar, después de purificación, el compuesto 12 (385 mg, 54%). Especíro de masas (ESI) m/z 1.457,6 [(M + Na)+]. Etapa 3.b : Preparación de (bencil 2,4-di-O-acetil-3-O-bencil-a-L-¡dopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(bencil 2-O-acetil-3-O-benc¡l-a-L-idop¡ranosiluronato)-(1-4)-(1,6-di-O-acetil-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a.ß-D-glucopiranosa) (n° 13) El compuesto 12 (365 mg, 0,254 mmoles) obtenido en la etapa 3.a, se trata como para la síntesis del compuesto 9 (etapa 2.b) para rendir, después de purificación en gel de sílice (1:1 Et2O - éter diísopropílíco), 13 (376 mg, 97%). Espectro de masas (ESI) m/z 1.560,7 [(M + Na)+]. Etapa 3.c: Preparación de (bencil 2,4-di-O-acetil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(bencil 2-O-a cetil -3-O -bencil -a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a,ß-D-glucopiranosa) (n° 14) El compuesto 13 (364 mg, 0,237 mmoles) obtenido en la etapa 3.b, se trata como para la síntesis del compuesío 10 (elapa 2.c) para rendir, después de purificación en gel de sílice (7:3 Eí2O-éíer diisopropílico), el compuesto 14 (310 mg, 87%). Espectro de masas (ESI) m/z 1.518,8 [(M + Na)+]. Etapa 3.d : Preparación de (bencil 2,4-di-O-acetil-3-O-bencil-a-L-i dop irán osiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-azido-3-O -be nc il-2 -desoxi-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(bencil 2-O-acetil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a,ß-D-glucopiranosa tricloroacetimidato) (n° 15) El compuesío 14 (279 mg, 0,187 mmoles) oblenido en la elapa 3.c, se írata como para la síntesis del compuesto 11 (etapa 2.d), para proporcionar, después de purificación en gel de sílice (1:1 Et2O - éter díisopropílico), 15 (230 mg, 75%). Espectro de masas (ESI) m/z 1.660,6 [(M + Na)+]. Etapa 3.e : Preparación de (bencil 2.4-di-O-acetil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-az¡do-3-O-bencil-2-desoxi-a-D -glucopiranosil)-(1 -4)-( bencil 2-O-acetil-3-O-bencil-a-L-¡dopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acet¡l-2-az¡do-3-O-bencil-2-desoxi-a-D-gl ucop i ranos i I )-(1-4)-(5-( benciloxi )-4-oxi piper id i n-1.3-dicarboxilato de dibencilo (3S.4R.5R)) (n° 16) Los compuestos 15 (217 mg, 0,132 mmoles) obtenido en la etapa 3.d, y 6 (126 mg, 0,264 mmoles) obtenido en la etapa 1.e, se traían según el MÉTODO 2 para proporcionar, después de purificación, el compuesío 16 (168 mg, 66%).

Especlro de masas (ESI) m/z 1.976,0 [(M + Na)+]. Etapa 3.f : Preparación de (bencil 2,4-di-O-acetil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-acetamido-3-O-bencil-2-desoxi-a-D- lucopiranosil)-(1-4)-(bencil 2-O-acetil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-acetamido-3-O-bencil-2-desoxi-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(5-(benciloxi)-4-oxipiperidin-1.3-dicarboxilato de dibencilo (3S, 4R, 5R)) (n° 17) El compueslo 16 (138,5 mg, 70,9 µmoles) obtenido en la etapa 3.e, se disuelve en pirídina (1,16 mL), y se añade ácido íioacélico (1,14 mL, 225 equivalenles molares) a 0 °C. El medio de reacción se agila 14h a íemperalura ambieníe, se concentra y se purifica en gel de sílice (3:2 ciclohexano-acetato de etilo) , para rendir el compuesío 17 (118 mg, 84%). Espectro de masas (ESI) m/z 2.007,7 [(M + Na)+]. Etapa 3.g : Preparación del (ácido 3-O-bencil-a-L-idopiranosilurónico)-(1 -4)-(2 -acetami ido -3-O-I bencil -2-desoxi-a-D-glucopiranosil) ?l •4)-(ácido 3-O -benci l-a-L- idopiranosil urónico)- (1-4)-(2-acetam¡ do -3-O- benci l-2-d esoxi- a-D-g lucop iranos ÍD-Í1-4)- (5-(benciloxi)-4 -oxipiperidin- 3-ác¡ ido carboxí lico-1 -carboxilato de bencilo (3S.4R.5R)) (n° 18) El compuesto 17 (101 mg, 50,9 µmoles) obíenido en la eíapa 3.f, se írala según el MÉTODO 3, el medio de reacción se acidifica con ácido clorhídrico 6N (pH 1), y se exírae con dícloromefano. La fase orgánica se lava con sulfilo de sodio (Na2SO3) al 5%, y con agua. Después de secar, filtra r y concentrar, el resto se aplica en bruto en la etapa siguiente. Espectro de masas (ESI) m/z 1 .505,6 [(M + H)+]. Etapa 3.h : Preparación de (3-O-bencil-2,4-di-O-sodio sulfonato-a-L-idopi ranos iluronato de sodio)-(1 -4)-(2-acetamido-3-O-bencil-2-desoxi-ß-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos i I )-(1 -4)-(3-O-bencil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1 -4)-(2-acetamido-3-O-bencil-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-g I ucopi ranos i I )-(1 -4)-(5-( benci loxi)-4-oxipiperid i n-1 -carboxi lato de bencilo-3-carboxilato de sodio (3S, 4R, 5R)) (n° 19) El compuesto 18 bruto obtenido en la etapa 3.g, se írata según el M ÉTODO 4, para proporcionar el compuesto 19 (50 mg, 54% (2 etapas)). Espectro de masas (ESI) m/z 2.014 [(M - 3Na + 3H)"]. Preparación 4: Síntesis de (3-O-bencil-2,4-di-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1 -4)-(3-O-bencil-2-desoxi-2-N-sodio sulfonato-6-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos i I) -( 1 -4) -(3-O-bencil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)- (1 -4)-(3-O-bencil-2-desoxi-2-N-sodio sulfonato-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1 -4)-(5-(benciloxi)-4-oxipiperidin-1 -carboxilato de bencilo-3-carboxilato de sodio (3S, 4R. 5R)) (n° 26) 16 a) 24 C) 26 sal de sodio Etapa 4. a : Prep arac ion del (ác ido 3-O-bencil-a-L-idopiranos ilurónico)-(1- 4)-(2 -azid o-3-O- benc il-2-d esoxi-a-D-glucopi ranosil)-(1 -4)-(ácido 3-0 -bencil l-a-L- •idopi ranosilurónico)- (1-4)-(2 -azi do-3-O- benci l-2-d? esoxi -a-D-g lucoi piranosil)-(1-4)-(5- (bencili oxi) -4-oxipiperidi n-1-carboxilato de benc ilo-3-carboxilato de sodio (3S.4R.5R)) (n° 24) El compuesto 16 (175 mg, 89,6 µmoles) obtenido en la etapa 3.e, se íraía según el MÉTODO 3, y el medio de reacción se acidifica con ácido clorhídrico 6N (pH 2). La mezcla se purifica en columna Sephadex0 LH-20 (1:1 diclorometano - etanol), para rendir el compueslo 24 (100 mg, 76%). Especíro de masas (ESI) m/z 1.474,1 [(M + H)+]. Etapa 4.b : Preparación del (ácido 3-O-bencil-a-L-¡dopiranosilurónico)-(1-4)-(2-amino-3-O-bencil-2-desoxi-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(ácido 3-O-bencil-a-L-idopiranosilurónico)-(1-4)-(2-amino-3-O-bencil-2-desoxi-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(5-(benciloxi)-4-oxipiperidin-1-carboxilato de bencilo-3-ácido carboxílico (3S.4R.5R)) (n° 25) A una disolución del compuesío 24 (35 mg) obíenido en la eíapa 4.a, en una mezcla 1:1 meíanol - felrahidrofurano (1 mL), se añade un complejo 10% Pd/C/etilendiamina preparado según el método descrilo en H. Sajiki et al., J. Org. Chem. (1998), Vol.63, p. 7990-7992) (107 mg). El medio se pone bajo presión de H2 (3 bares) a temperatura ambiente duranfe 16h. Después de filfrar y concenírar, el producío brulo de reacción se vuelve a hacer reaccionar en las mismas condiciones, se purifica en gel de sílice (acéfalo de etilo -piridina - ácido acético - agua, 6:2:0.6:1) para rendir el compuesto 25 (12 mg, 44%). Espectro de masas (ESI) m/z 1.421,4 [(M + H)+]. Etapa 4.c : Preparación de (3-O-bencil-2,4-di-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(3-O-bencil-2-desoxi-2-N-sodio sulfonato-6-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos i l)-(1-4)-(3-O-bencil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)- (1 -4)-(3-O -bencil -2-desoxi-2- -N-sc • dio sulfona to-6 -O-sodio sulfonato -a-D -qi ucopiranosi il)-d -4)-(5-( benci loxi)-4-oxipip ißridin- 1- carboxil ato de benci lo-3-carboxilato de sodio (3S. 4R, 5R)) ín° 26) El compueslo 25 (8,5 mg, 5,98 µmoles) obtenido en la etapa 4.b, se írata según el método 4, para proporcionar el compuesto 26 (7 mg, 56%). Especíro de masas (ESI) m/z 2.133,8 [(M - H)']. Preparación 5 : Síntesis de (Bencil 2-O-acetil-4-O-levulinoil-3-O-meti-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-O-(3-bromo-4-metoxí)-bencil-3-O-metil-a,ß-D-glucopiranosa tri cloroacetim ¡dato) (n°40) 28 29 30 31 38 39 40 Etapa 5.a : Preparación de 1,6-anhidro-4-O-(tetrahidropiran-2-il)-2-O-(4-metoxi)bencil-ß-D-glucopiranosa (n° 29) A una disolución del compuesto 28 (41 g, 180 mmoles) (preparado según H. Paulsen y W. Síenzel, Chem. Ber. (1978) 111, 2348-57) en alcohol para-metoxibencílico (25 mL, 1,1 equivalentes molares) se añade, a 40 °C, sodio (1,37 g, 0,33 equivaleníes molares). La mezcla de reacción se lleva a 110 °C durante 20 min, se añade metanol (20 mL) a 0 °C, y se mantiene la agilación 16h a temperatura ambiente. Después de concenírar, una purificación en gel de sílice (3:7 acéfalo de elilo-éter diisopropílico) rinde 29 (20,1 g, 31%). Espectro de masas (ESI) m/z 384,2 [(M + Na)+]. Etapa 5.b : Preparación de 116-anhidro-4-O-(tetrahidropiran-2-il)-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-metil-ß-D-glucopiranosa (n° 30) A una disolución del compuesto 29 (13,1 g, 35,8 mmoles) obtenido en la etapa 5.a, en dimetilformamida (107 mL) se añaden sucesivamente, a 0 °C y bajo almósfera de argón, yoduro de meíilo (2,67 mL) e hidruro de sodio (2,68 g). Después de volver a íemperatura ambiente, la mezcla de reacción se agita 16h, se añade melanol a 0 °C, el medio se exlrae con aceíato de etilo, se seca (Na2SO4), se filíra y se concentra para rendir 30 que se aplica directamenle en la eíapa siguiente. Espectro de masas (ESI) m/z 403,3 [(M + Na)+]. Etapa 5.c : Preparación de 1,6-anhidro-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-metil-ß-D-glucopiranosa (n° 31) A una disolución en metanol (143 mL) del compueslo brulo 30 obíenido en la etapa 5.b, se añade una disolución metanólica 0,25 M de ácido canforsulfónico (CSA) (1 equivaleníe molar). Después de 30 min de agiíación magnética, el medio se diluye con dicloromeíano, se lava con agua, con una disolución acuosa al 2% de hidrógenocarbonaío de sodio, con agua, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. Una purificación en gel de sílice (3:7 acétalo de etilo -ciclohexano) rinde el compuesto 31 (9,0 g, 85%). Espectro de masas (ESI) m/z 319,1 [(M + Na)+]. Etapa 5.d : Preparación de etil 2-O-acetil-4.6-O-isopropiliden-3-O-metil-1-tio-a.ß-L-idopiranósido (n° 33) A una disolución del compuesto bruto 32 (1,99 g, 7,1 mmoles) (preparado según P. Duchaussoy er al., Carbohydr. Res. (1999), 317, 63-84) en dicloromelano (37 mL) se añaden sucesivamenle, a 0 °C, bajo argón, trietilamina (2,2 mL), DMAP (173 mg), y anhídrido acético (1,34 mL). La temperaíura se manliene a 0 °C duraníe 10 min, y el medio de reacción se pone a íemperaíura ambiente durante 16h. La mezcla de reacción se conceníra en vacío, y el resto se purifica en sílice (1:1 Et2O-ciclohexano) para proporcionar el compueslo 33 (2,1 g, 92%). Espectro de masas (ESI) m/z 343,3 [(M + Na)+]. Etapa 5.e : Preparación de (2-O-acetil-4.6-O-isopropiliden-3-O-metil-a- L- -idopiranosil)-(1 -4; |-(1 ,6 -anhidro-2- O-(4- me ito xi)bencil-3- O-metil- P -D-glucopiranosa) (n 34a) V (2 -O- -acetil -4.6-O-isoprop ili den-3-O-metil-ß- L -idopi ranosil)-(1 -4)-(1 ,6- an hidro- 2-O- (4-metoxi)bencil-3-O-metil-ß-D-glucopiranosa) (n° 34ß) A una mezcla bajo argón del compuesto 33 (1,86 g, 5,79 mmoles) obtenido en la etapa 5.d, y del compueslo 31 (1,46 g, 4,94 mmoles) obíenido en la etapa 5.c, en presencia de tamiz molecular 4 Á (2,89 g) en tolueno (50 mL) se añade, a -20 °C, una disolución de ?/-yodosuccinimida (1,38 g), y de ácido trifluorometanosulfónico (63,5 µL) en una mezcla 1:1 de dicloromeíano - dioxano (16,5 mL). Después de 45 min de agilación, se añade al medio de reacción hidrógenocarbonaío de sodio sólido, y después de filtrar la mezcla se diluye con diclorometano, se lava con una disolución acuosa de tiosulfalo de sodio (Na2S2O3) al 10%, y una disolución acuosa de cloruro de sodio saíurada. Después de secar y concenírar, el resío se aplica direclamenle en la eíapa siguíenle. Especlro de masas (ESI) m/z 577,4 [(M + Na)+]. Etapa 5.f : Preparación de (2-O-acetil-3-O-metil-a-L-idopiranosil)-(1-4)-(1,6-anhidro-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-metil-ß-D-glucopiranosa) (n° 35a), y (2-O-acetil-3-O-metil-ß-L-idopiranosil)-(1-4)-(1,6-anhidro-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-metil-ß-D-glucopiranosa) (n° 35ß) A una disolución del compuesto mezclado 34D y 34D obtenido en la etapa 5.e, en dicloro-1 ,2-etano (12 mL), se añade ácido acélico al 70% (55 mL). La mezcla se calienla a 60 °C duranle 50 min, se conceníra en vacío y el resío oblenido se purifica en gel de sílice (3:2 lolueno - acetona) para rendir el compuesío 35D (1,56 g, 61%, dos eíapas), y el compuesío 35D (0,36 g, 14%, dos eíapas). Especíro de masas (ESI) m/z 537,5 [(M + Na)+]. Etapa 5.g : Preparación de (Bencil 2-O-acetil-3-O-metil-a-L- idopiranosiluronato)-(1-4)-(1,6-anhidro-2-O-(3-bromo-4-metoxi)bencil-3-O-metil-ß-D-glucopiranosa) (n° 36) El compuesto 35D (0,975 g, 1,89 mmoles) obtenido en la eíapa 5f, se írata según el MÉTODO 1 para rendir, después de purificación en gel de sílice (1:1 acétalo de eíilo-ciclohexano), el compueslo 36 (1,09 g, 83%). RMN 1H (CDCI3) D 7,54-6,86 (m, 8H, Ar). Etapa 5.h : Preparación de (Bencil 2-O-acetil-4-O-levulinoil-3-O-metil-a-L-idopiranosMuronato)-(1-4)-(1,6-anhidro-2-O-(3-bromo-4-metoxi)bencil-3-O-metil-ß-D-glucopiranosa) (n° 37) A una disolución bajo argón del compuesío 36 (1,09 g, 1,56 mmoles) oblenido en la eíapa 5.g, en dioxano (35 mL) se añaden sucesivamente DMAP (43 mg, 0,2 equivalentes molares), hidrocloruro de 1-(3-dimeíilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,675 g, 2 equivalentes molares), y ácido levulíníco (0,361 mL, 2 equivalenles molares), y después de 16h de agiíación, el medio de reacción se lava sucesivamente con una disolución de hidrógenosulfaío de polasio (KHSO4) 10%, con agua, con hidrógenocarbonaío de sodio al 2%, después la disolución se seca (Na2SO4), se filíra y se conceníra para rendir un resío que se purifica en gel de sílice (aceíato de etilo - dicloromelano 2:3) lo que rinde el compuesío 37 (1,07 g, 86%). Especlro de masas (ESI) m/z 819,4 [(M + Na)+]. Etapa 5.i : Preparación de (Bencil 2-O-acetil-4-O-levulinoil-3-O-metil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(1,6-di-O-acetil-2-O-(3- bromo-4-metoxi)bencil-3-O-metil-a,ß-D-glucopiranosa) (n° 38) El compuesto 37 (1,07 g, 1,34 mmoles) obtenido en la etapa 5.h, se íraía como para la síníesis del compuesto 9 (etapa 2.b), para rendir, después de purificación en gel de sílice (acetato de etilo -diclorometano 2:3), el compuesto 38 (1,04 g, 87%). Espectro de masas (ESI) m/z 921,4 [(M + Na)+]. Etapa 5.¡ : Preparación de (Bencil 2-O-acetil-4-O-levulinoil-3-O-metil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-O-(3-bromo-4-metoxi)bencil-3-O-metil-a.ß-D-glucopiranosa) (n° 39) El compueslo 38 (1,04 g, 1,16 mmoles) obtenido en la etapa . i, se traía como para la síntesis del compuesío 10 (elapa 2.c), para proporcionar, después de purificación en gel de sílice (acetato de etilo - diclorometano 1:1), el compuesío 39 (740 mg, 74%). Especlro de masas (ESI) m/z 877,3 [(M + Na)+]. Etapa 5.k : Preparación de (Bencil 2-O-acetil-4-O-levulinoil-3-O-metil-a-L-¡dopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-O-(3-bromo-4-metoxi)bencil-3-O-metil-a,ß-D-glucopiranosa tricloroacetimidato) (n° 40) El compuesto 39 (740 mg, 860 µmoles) obtenido en la etapa 5.j, se íraía como para la síníesis del compuesfo 11 para rendir, después de purificación en gel de sílice (acetato de etilo -dicloromefano 3:7), el compueslo 40 (714 mg, 83%). RMN 1H (CDCI3) d 6,39 (d, H-1a Glc1), 5,76 (d, H-1ß Glc1). PREPARACIÓN 6 : Síntesis de (3-O-m etil -2, 4-di -O -sodio sulfonato-a-L- idopiranosiluronato de sodio)-(1 -4)-(3-O-metil-2.6-di-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1 -4)-(3-O-metil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(3-O-metil-2.6-di-O-sodio sulf onato-a-D-gl ucopi ranosi I )-(1 -4)-(5-(benciloxi)-4-oxipiperidin-1 -carboxilato de bencilo-3-carboxilato de sodio (3S. 4R. 5R)) (compuesto n° 46) 43 44 0u Hn , J--OUHH CCOOOOHH e) 46 sal de sodio Etapa 6.a : Preparación de (bencil 2-O-acetil-4-O-levulinoil-3-O-metil-a-L-idopiranosiluron ato) -(1-4)-(6-O -acetil -2-O-(3-b rom Q-4-metoxi)bencil-3-O-metil-a-D-glucopiranosil)-(1 -4)-(5-(benciloxi)-4- Q oxipiperidin-1 ,3-dicarboxilato de dibencilo (3S.4R.5R)) (n° 41) Una mezcla del compuesto 40 (94 mg, 0,094 mmoles, 1,0 equivalente molar) obtenido en la etapa 5.k, y del compuesto 6 (111 mg, 0,234 mmoles, 2,5 equivalentes molares) obíenido en la etapa 1.e, se traía según el MÉTODO 2 para rendir, después de purificación en columna Sephadex0 LH-20, y en gel de sílice (dicloromefano - aceíaío de etilo 9:1), el compuesto 41 (62 mg, 50%).

Especfro de masas (ESI) m/z 1.336,5 [(M + Na)+]. Etapa 6.b : Preparación de (bencil 2-O-acetil-3-O-metil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-O-(3-bromo-4-m etoxi ) benci I -3-O-metil-a-D-g I ucopi ranos i I )-( 1-4) -(5-( benciloxi )-4-oxipiper¡din-1.3-dicarbox¡lato de dibencilo (3S, 4R.5R)) (n° 42) A una disolución del compueslo 41 (60 mg, 45,7 µmoles) obtenido en la etapa 6.a, en una mezcla 1:2 tolueno/etanol (9 mL) se añade acetato de hidrazina (21 mg, 10 equivalentes molares). Después de 3h de agitación magnética, la mezcla se concentra en vacío y el resto se diluye con diclorometano, se lava con una disolución de hidrógenocarbonato de sodio 2%, con agua, y la fase orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El resto se purifica en gel de sílice (acetato de etilo - ciclohexano 3:2) para rendir el compuesto 42 (48 mg, 88%). Espectro de masas (ESI) m/z 1.238,5 [(M + Na)+]. Etapa 6.c : Preparación de (bencil 2-O-acetil-4-O-levulinoil-3-O-metil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-O-(3-bromo-4-metoxi )bencil-3-O-metil-a-D-gl ucopi ranosil)-(1-4)-(bencil 2-O- acetil-3-O-metil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-O-(3-bromo-4-metoxi)bencil-3-O-metil-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(5-(benciloxi)-4-oxipiperidin-1.3-dicarboxilato de dibencilo (3S, 4R, 5R)) (n° 43) Una mezcla del compuesto 40 (197,7 mg, 197,7 µmoles, 1,14 equivalentes molares) obtenido en la etapa 5.k, y del compuesto 42 (210,5 mg, 173,2 µmoles, 1,0 molequiv.) obtenido en la elapa 6.b, se traía según el mélodo 2 para rendir, después de purificación en columna Sephadex0 LH-20, y en gel de sílice (tolueno - acetona 1:1), el compuesto 43 (176 mg, 50%). Espectro de masas (ESI) m/z 2.075,0 [(M + Na)+]. Etapa 6.d : Preparación de (bencií 2-O-acetil-4-O-levulinoil-3-O-m etil-a-L-ido piran osiluro nato) -(1-4)-(6-O-acet¡ l-3-O-metil-a-D -gl ucop ira nosil)-(1 -4)-(bencil 2-O-acetil-3-O-metil-a-L-idopiranosíluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-3-O-metil-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(5-(benciloxi)-4-oxipiperidin-1,3-dicarboxilato de dibencilo (3S, 4R, 5R)) (n° 44) A una disolución del compuesto 43 (69 mg, 33,6 µmoles) obtenido en la etapa 6.c, en aceíonítrilo (3 mL), se añade, a 0 °C y bajo atmósfera de argón, tetracloruro de circonio (ZrCI4) (39 mg, 5 equivalentes molares). Después de 45 min de agitación a lemperatura ambienle, la mezcla se concentra en vacío, y el resto se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y después de secar, filtrar y concentrar, el resto se purifica en gel de sílice (3:7 acetona -tolueno) para rendir el compuesto 44 (52 mg, 89%).

Espectro de masas (ESI) m/z 1.676,7 [(M + Na)+]. Etapa ß.e : Preparación de (ácido 3-O-metil-a-L-id opiranosiluró ni co)-(1-4)-(3-O-m etil -a-D-g luco piran os il) -(1-4) -(ácido 3-O-meti l-a-L-idopi ranos ilu ron ico)-(1-4)-(3-O-metil-a-D- l ucopi ranosi I )-(1-4)-(5-(benciloxi)-4-oxipiperidin-1 -carboxilato de bencilo-3-ácido carboxílico (3S.4R, 5R)) (n° 45) El compuesto 44 (18 mg, 11 µmoles) obtenido en la etapa 6.d, se trata según el MÉTODO 3 para rendir, después de purificación, el compuesto 45 (5,8 mg, 47%) que puede esíar parcialmenle esíerificado en los grupos ácido carboxílico. Espectro de masas (ESI) m/z 1.118,4 [(M + H)+]. Etapa 6.f : Preparación de (3-O-metil-2,4-dí-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(3-O-metil-2.6-di-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos i I )-(1-4)-(3-O-metil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de s odio )-( 1-4) -(3-O -meti 1-2.6 -di -O -sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranosi I )-(1-4)-(5-(benciloxi)-4-oxipiperidin-1 -carboxilato de bencilo-3-carboxilato de sodio (3S. 4R, 5R)) (n° 46) El compuesto 45 (7 mg, 6,26 µmoles) obtenido en la elapa 6.e, se Irata según el MÉTODO 4 para rendir, después de purificación, el compuesto 46 (10 mg, 77%) que puede esíar parcialmeníe esferificado en los grupos ácido carboxílico. Especfro de masas (ESI) m/z 1.897,0 [(M + Na - H)+]. Preparación 7 : Síntesis de (Bencil 2-O-acetil-4-O-levulinoil-3-O-bencil-a-L- idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-bencil-a.ß-D-glucopiranosa tricloroacetimidato) (n° 57) 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 Etapa 7.a : Preparación de 1 ,6-anhidro-4-O-(tetrahidropiran-2-il)-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-bencil-ß-D-glucopiranosa (n° 48) A una disolución de 29 (19,96 g, 54,5 mmoles) obtenido en la eíapa 5.a, en DMF (300 mL) se añade, a 0 °C, bromuro de bencilo (5,1 mL), e hidruro de sodio (4,6 g). Al final de la adición, la mezcla se pone a íemperalura ambieníe duranle 16h, se añade metanol (18 mL) a 0 °C, y después de 1h de agitación a temperatura ambiente, el medio se diluye con acetato de etilo (600 mL), se lava con agua (300 mL), se seca (Na2SO ), se filíra y se concentra. El resío se purifica medianíe cromalografía flash (5:95 acelato de etilo - éter diisopropílico), para proporcionar 48 (20,6 g, 83%). Especíro de masas (ESI) m/z 479,3 [(M + Na)+]. Etapa 7.b : Preparación de 1,6-anhidro-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-bencil-ß-D-glucopiranosa (n° 49) El compuesto 48 (20,6 g, 45,2 mmoles) obtenido en la etapa 7.a, se traía como para la síníesis del compueslo 31 (eíapa 5.c), para rendir, después de purificación en sílice (3:7 acelato de etilo -ciclohexano), 49 (14,4 g, 86%). Especlro de masas (ESI) m/z 395,4 [(M + Na)+]. Etapa 7.c : Preparación de (2-O-acetil-4,6-O-isopropiliden-3-O-bencil-a.ß,L-idopiranosil)-(1-4)-(1,6-anhidro-2-O-(4-metoxi)bencil- 3-O-bencil-ß-D-glucopiranosa) (n° 51) El compuesío 50 (preparado según el método descrito por C.

Tabeur et al. para el derivado 2-O-benzoílado, Carbohydr.Res. (1996), 281, 253-276) (16,91 g, 42,6 mmoles) y el compuesío 49 (14,44 g, 38,8 mmoles) obíenido en la elapa 7.b, se hacen reaccionar como para la síntesis de 34 (etapa 5 e), para rendir, después de purificación en sílice (15:85 acetato de etilo - éter diisopropílico) el compuesto 51 (17,05g, 62% (56% alfa-L)). Espectro de masas (ESI) m/z 729,3 [(M + Na)+]. Etapa 7.d : Preparación de (2-O-acetil-3-O-bencil-a-L-idopiranosil)-(1-4)-(1,6-anhidro-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-bencil-B- D-glucopiranosa) (n° 52) El compuesto 51 (12,38, 17,51 mmoles) obtenido en la etapa 5.c, se trata como para la síntesis de 35 (etapa 5.f) para proporcionar, después de purificación en sílice (4:1 tolueno-acetona), 52 (10,85 g, 93%). Espectro de masas (ESI) m/z 689,3 [(M + Na)+]. Etapa 7.e : Preparación de (Bencil 2-O-acetil-3-O-bencil-a-L-id opi ranos iluronato)-(1 -4)-(1,6-anhid ro-2-O -(4-m etoxi) benci I -3-O-bencil-ß-D-glucopiranosa) (n° 53) El compuesto 52 (10,85 g, 16,27 mmoles) obtenido en la etapa 7.d, se trata según el MÉTODO 1 para rendir, después de purificación en gel de sílice (3:7 acetona - ciclohexano), 53 (8,44 g, 61%). Espectro de masas (ESI) m/z 793,3 [(M + Na)+]. Etapa 7.f : Preparación de (Bencil 2-O-acetil-3-O-bencil-4-O-levulinoil-ß-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(1,6-anhidro-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-bencil-ß-D-glucopiranosa) (n° 54) El compuesto 53 (3,2 g, 3,77 mmoles) obtenido en la etapa 7.e, se trata como para la síntesis de 37 (etapa 5.h), para proporcionar 54 (3,17 g, 89%) después de purificación en sílice (acetona-íolueno 1:4). Especlro de masas (ESI) m/z 891,3 [(M + Na)+]. Etapa 7.g : Preparación de (Bencil 2-O-acet¡l-4-O-levulinoil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(1 ,6-di-O-acetil-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-bencil-a,ß-D-glucopiranosa) (n° 55) El compuesío 54 (1,45 g, 1,53 mmoles) obíenido en la eíapa 7.f, se írala como para la sínfesis de 9 pero a 0 °C duraníe 1 h para rendir, después de purificación en sílice (lolueno - acelona 85:15), 55 (1,25 g, 78%). Especlro de masas (ESI) m/z 993,3 [(M + Na)+]. Etapa 7.h : Síntesis de (Bencil 2-O-acetil-4-O-levulinoil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-bencil-a,ß-D-glucopiranosa) (n° 56) El compuesto 55 obtenido en la eíapa 7.g, se írala como para la sínlesis de 10 (eíapa 2.c), para rendir, después de purificación en sílice (éler dietílico - diclorometano 25:75), 56 (429 mg, 56%). Espectro de masas (ESI) m/z 951,3 [(M + Na)+]. Etapa 7. i : Preparación de (Bencil 2-O-acetil-4-O-levulinoil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-bencil-a,ß-D-glucopiranosa tricloroacetimidato) (n° 57) El compuesto 56 (429 mg, 426 µmoles) obtenido en la efapa 7.h, se trata como para la síntesis de 11 (etapa 2.d) para proporcionar, después de purificación en sílice (acéfalo de elilo -ciclohexano 1:1), el derivado 57 (396 mg, 80%). RMN H (CDCI3) D 6,45 (d, H-1D), 5,89 (d, H-1D). Preparación 8 : Preparación de (Bencil 2-O-acetil-4-O-alil-3-O-bencil-a-L-¡dopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-bencil-a.ß-D-glucopiranosa tricloroacetimidato) (n° 62) 60 61 62 Etapa 8.a : Preparación de (Bencil 2-O-acetil-4-O-aliloxicarbonil- 3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(1 ,6-anhidro-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-bencil-ß-D-glucopiranosa) (n° 58) A una disolución de 53 (0,800 g, 0,9414 mmoles) obtenido en la etapa 7.e, en THF (9,4 mL) se añaden, a 0 °C y bajo atmósfera de argón, piridina (759 µL, 9,41 mmoles), DMAP (115 mg, 0,94 mmoles), y cloroformato de alilo (995 µL, 9,41 mmoles) en disolución en THF (2,35 mL). La agitación se mantiene durante la noche, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con KHSO al 10%, con hidrógenocarbonato de sodio 2%, con agua, se seca (Na2SO ), se filtra y se concentra. El reslo se purifica mediante cromatografía flash (1:9 acetona - tolueno), para proporcionar 58 (0,809 g, 92%). Espectro de masas (ESI) m/z 877,3 [(M + Na)+]. Etapa 8.b : Preparación de (Bencil 2-O-acetil-4-O-alil-3-O-bencil-a-L-idopiranos¡luronato)-(1-4)-(1,6-anhidro-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-bencil-ß-D-glucopiranosa) (n° 59) A una disolución en THF (6 mL) del compuesto 58 (0,805 g, 0,862 mmoles) oblenido en la etapa 8.a, se añaden sucesivamente paladio diacetato (3,9 mg, 0,017 mmoles) y trifenilfosfina (22,6 mg, 0,086 mmoles), bajo almósfera de argón. La temperatura de la mezcla se lleva a 90 °C duraníe 15 min, el medio se concenlra en vacío y se purifica en sílice (15:85 aceíona - íolueno) para rendir 59 (0,587 g, 66%). Especíro de masas (ESI) m/z 833,4 [(M + Na)+]. Etapa 8.c : Preparación de (Bencil 2-O-acetil-4-O-alil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(1.6-di-O-acetil-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-bencil-a.ß-D-glucopiranosa) (n° 60) El compuesío 59 (0,587 g, 0,660 mmoles) oblenido en la elapa 8.b, se Irata como para la síntesis del compuesto 55 (etapa 7.g), para proporcionar, después de purificación en sílice (9:1 acetona -tolueno), 60 (0,37 g, 57%) Espectro de masas (ESI) m/z 936,4 [(M + Na)+]. Etapa 8.d : Preparación de (Bencil 2-O-acetil-4-O-alil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-bencil-a,ß-D-glucopiranosa) (n° 61) El compuesto 60 obtenido en la etapa 8.c, se Irata como para la síntesis de 10 (etapa 2.c), para rendir, después de purificación en sílice (ciclohexano-acetato de etilo 2:3), 61 (240 mg, 70%). Espectro de masas (ESI) m/z 893,4 [(M + Na)+]. Etapa 8.e : Preparación de (Bencil 2-O-acetil-4-O-alil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-bencil-a.ß-D-glucopiranosa tricloroacetimidato) (n° 62) El compuesto 61 (234 mg, 246 µmoles) obtenido en la etapa 8.d, se trata como para la síntesis de 11 (etapa 2.d), para proporcionar, después de purificación en sílice (86:14 acetona - tolueno), el derivado 62 (249 mg, 93%). RMN 1H (CDCI3) d 6,40 (d, H-1a), 5,81 (d, H-1ß). Las síntesis de las PREPARACIONES 9 y 10 pueden esquematizarse como aparece a continuación: d) h) fOfic OAc COOBn r-°A' fMc COOBn OAc OH OAc OH OAc OAc OH 66 71 e) 72 68 sal de sodio 73 sal de sodio Preparación 9 : Síntesis de I (3-O-benc sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(3-O-bencil-2,6-di-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(3-O-bencil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(3-O-bencil-2.6- di-O-sodio sulfonato-a-D-gl ucopi ranosi I )-(1-4)-(5-(benci I oxi )-4-oxipiperidin-1-carboxilato de bencilo-3-carboxilato de sodio (3S. 4R.5R)) (n° 68) Etapa 9.a : Preparación de (bencil 2-O-acetil-4-O-levulinoil-3-O-bencil-a-L-idopi ranosi I uronato)-(1 -4)-(6-O-acetil-2-O-(-4-metoxi)bencil-3-O-bencil-a-D-glucopiranos¡l)-(1-4)-(5-(benciloxi)- 4-oxipiperidin-1,3-dicarboxilato de dibencilo (3S.4R, 5R)) (n° 63) El compuesto 57 (396 mg, 0,34 mmoles) obtenido en la etapa 7. i, y el compuesto 6 (405 mg, 0,85 mmoles) obtenido en la etapa 1.e, se tratan según el MÉTODO 2 para rendir, después de purificación, 63 (369 mg, 73%). RMN 1H (CDCI3) ü 5,29 (d, H-1 Glc"), 5,13 (d, H-1 IdoUA1"). Etapa 9.b : Preparación de (bencil 2-O-acetil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-benci I -a-D-g I ucopi ranos i l)-(1-4)-(5-( benci loxi)-4-oxipi pe ri din -1.3-dicarboxilato de dibencilo (3S, 4R, 5R)) (n° 64) El compuesto 63 (372 mg, 0,254 mmoles) obtenido en la etapa 9.a, se trata como para la síntesis de 42 (etapa 6.b), para proporcionar, después de purificación en sílice (acétalo de etilo -ciclohexano 2:3), el compuesto 64 (301 mg, 87%). RMN 1H (CDCI3) D 5,29 (d, H-1 Glc"), 5,10 (d, H-1 IdoUA1"), 3,97 (dd, H-4 IdoUA1"). Etapa 9.c : Preparación de (bencil 2-O-acetil-4-O-levulinoil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-O-(4-metoxi )bencil-3-O-bencil-a-D-g I ucopi ranosi l)-(1-4)-(bencil 2-O- acetil-3-O-benci l-a-L-idopi ranosi I uronato)-(1 -4)-(6-O-aceti I-2-O-(4-metoxi)bencil-3-O-bencil-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(5-(benciloxi)-4-oxipiperidin-1,3-dicarboxilato de dibencilo (3S, 4R. 5R)) (n° 65) Los compuestos 57 (124 mg, 0,108 mmoles) obtenido en la etapa 7. i, y 64 (150 mg, 0,110 mmoles) obtenido en la elapa 9.b, se tratan según el MÉTODO 2 para rendir, después de purificación, 65 (90 mg, 35%). RMN 1H (CDCI3) d 5,28 (d, H-1 Glc"), 5,16 (d, H-1 IdoUA1"), 5,13 (d, H-1 ldoUAv), 4,74 (d, H-1 Glc?v). Etapa 9.d : Preparación de (bencil 2-O-acetil-4-O-levulinoil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-3-O-bencil-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(bencil 2-O-aceti I -3-O-benci l-a-L-idopi ranosiluronato)-(1-4)-(6-O-aceti I -3-O-benc¡ I -a-D-g I ucopi ranos i l)-(1-4)-(5-(benciloxi)-4-oxi piperidin -1,3-dicarboxilato de dibencilo (3S, 4R.5R)) (n° 66) El compuesto 65 (45 mg, 0,19 mmoles) obtenido en la etapa 9 c, se trata como para la síntesis de 44 (etapa 6.d), para proporcionar, después de purificación en sílice (acetato de etilo -ciclohexano 3:2), el compuesto 66 (34 mg, 91%). Espectro de masas (ESI) m/z 1.982,0 [(M + Na)+]. Etapa 9.e : Preparación del (ácido 3-O-bencil-a-L-idopiranosilurónico)-(1-4)-(3-O-bencil-a-D- lucopiranosil)-(1-4)-(ácido 3-O-bencil-a-L-idopi ranosi I u ron ico) -(1-4)-(3-O-bencil-a-D-gl ucopi ranosi I )-(1-4)-(5-( benci loxi)-4-oxipiperidin-1 -carboxi lato de bencilo-3-ácido carboxílico (3S.4R.5R)) (n° 67) El compuesto 66 (25 mg, 12,8 µmoles) obtenido en la etapa 9.d, se trata según el MÉTODO 3. La mezcla de reacción se acidifica mediante ácido clorhídrico 6N (pH 2), y se deposita en una columna LH-20 (100 mL) equilibrada con una mezcla 9:1 DMF/agua. Las fracciones que contienen el producto se concentran y se purifican en sílice (diclorometano - metanol 7:3) para proporcionar 67 (10,4 mg, 59%>) que puede estar parcialmente esíerificado en los grupos ácidos carboxílico . Especlro de masas (ESI) m/z 1.422,7 [(M + H)+]. Etapa 9.f : Preparación de (3-O-bencil-2,4-di-O-sodio sulfonato-a-L-idopi ranosi I uro nato de sodio)-(1-4)-(3-O-bencil-2.6-di-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos i I )-(1-4)-(3-O-bencil-2-O-sod i o sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(3-O-bencil-2.6-di-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos i l)-(1-4)-(5-(ben ciloxi)-4-oxipiperidin-1-carboxilato de bencilo-3-carboxilato de sodio (3S, 4R.5R)) (n° 68) El compuesío 67 (10,4 mg, 9 µmoles) oblenido en la eíapa 9.e, se trata según el MÉTODO 4 para proporcionar 68 que se aplica directamenle en la elapa siguieníe. PREPARACIÓN 10 : Síntesis de (4-O-alil-3-O-bencil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(3-O-benci l-2,6-di-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucop ira nos il)-(1-4)-(3-O-benc¡l-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(3-O-bencil-2.6- di -O -sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(5-(benciloxi)-4-oxipiperidin-1-carboxilato de bencilo-3-carboxilato de sodio (3S. 4R.5R)) (n°73) bl tapa 10 .g : Preparación de (bencil 2-O-ace !til-4-O-alil-3-O-bencil-a- L-idop iranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil -2- O-(4-metoxi)bencil -3- O -bencil -a-D -g I ucopi ranosi I )-(1-4)-( benci I 2 -O-acetil-3-O-benci l-a- L- ¡dopiranos iluronato)-(1 -4)-(6-O-acetil-2- O- (4-metoxi)bencil-3- -O-bencil-a- D-ql ucopiranosil l)-(1-4)-(5-(benci loxi)-4-oxipiperidin-1. ,3-dicarboxilato de dibencilo (3S, 4R.5R)) (n°70) El compuesto 62 (244 mg, 0,223 mmoles) obtenido en la etapa 8.e y el compuesto 64 (138 mg, 0,101 mmoles) oblenido en la etapa 9.b, se traían según el MÉTODO 2 para rendir, después de purificación, 70 (100 mg, 43%). RMN 1H (CDCI3) d 5,28 (d, H-1 Glc"), 5,25 (d, H-1 ldoUAv), 5,16 (d, H-1 IdoUA1"), 4,72 (d, H-1 Glc?v). Etapa 1Q.h : Preparación de (bencil 2-O-acetil-4-O-alil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1 -4)-(6-O-acetil-3-O-bencil-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(bencil 2-O-acetil-3-O-benc i l-a-L-idopi ranos iluronato)-(1 -4)-(6-O-aceti I -3-O-bencil-a-D-g I uco-piranosil)-(1-4)-(5-(benciloxi)-4-oxipiperidin-1,3-di carboxi lato de dibencilo (3S.4R.5R)) (n° 71) El compuesto 70 (92 mg, 40,0 µmoles) obtenido en la etapa 10. g, se traía como para la síníesis del compueslo 44 (eíapa 6.d), para proporcionar, después de purificación en sílice (aceíona -íolueno 17:83), el compuesto 71 (44 mg, 59%).

Espectro de masas (ESI.) m/z 1.924,0 [(M + Na)+]. Etapa 10. i : Preparación de (ácido 4-O-alil-3-O-bencil-a-L-idopiranosilurónico)-(1-4)-(3-O-bencil-D-d-glucopiranosil)-(1-4)-(ácido 3-O-bencil-a-L-idopiranosilurónico)-(1-4)-(3-O-bencil-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(5-(benciloxi)-4-oxipiperidin-1-carboxilato de bencilo-3-ácido carboxílico (3S.4R.5R)) (n°72) El compuesto 71 (41 mg, 21,6 µmoles) obtenido en la etapa 10. h, se trata según el método 3. La mezcla de reacción se deposita en una columna de LH-20 (210 mL) equilibrada con una mezcla 1:1 dicloromelano - etanol. Las fracciones que contienen el produelo se concentran y se purifican en sílice para proporcionar 72 (30,3 mg, 96%) que puede estar parcialmente esterificado en los grupos ácido carboxílico. Espectro de masas (ESI) m/z 1.462,4 [(M + H)+]. Etapa 10. i : Preparación de (4-O-alil-3-O-bencil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(3-O-bencil-2.6-d i -O -sodio s ulfonato-a-D-gl ucopi ranosi I) -(1 -4)-(3-O-benci I -2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(3-O-bencil-2,6-di-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos i I )-( 1 -4)-(5-( benci loxi)-4-oxipiperid i n-1 -carboxilato de benci lo-3-ca rboxi lato de sodio (3S.4R.5R)) (n°73) El compuesto 72 (10,0 mg, 6,44 µmoles) obtenido en la etapa 10. i, se trata según el método 4 para proporcionar 73 que se aplica directamente en la etapa siguiente. Preparación 11 : Síntesis de metil (2-N-sodio sulfonato-2,4-didesoxi-4-formil-3.6-di-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1 -4)-(sodio 2-O-sodio sulfonato-a-L-idopi ranosi I u ro nato) -(1 -4)-(2-N -sodio sulfonato-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranósido) (n° 89) 87 sal de sodio 88 sal de sodio 89 sal de sodio Etapa 1 1.a : Preparación de 1 ,6:2.3-di-anhidro-4-desoxi-4-(prop-1 -en-1 -il)-ß-D-manopiranosa (n° 76) A una disolución del epóxido 75 (1 ,2 g , 7, 14 mmoles) (preparado según AG Kelly y JS Roberts, J. Chem. Soc, Chem. Comm?n., (1980), Vol.288) en etanol (56,5 mL), se añade, bajo argón, trícloruro de rodio monohidratado (202 mg, 0,15 equivalentes molares). Después de 1h25 de agitación a 75 °C, el medio de reacción se vierte sobre 250 mL de agua helada y después de 5 min de agitación el producto se extrae con éter dietílico, se seca (Na2SO ), y se concentra. El resto se purifica en sílice (éter diisopropílico - ciclohexano 45:55) y las fracciones que contienen el compuesto 76 se concenlran parcialmente (76 es volátil). RMN 1H (CDCI3) d 3,42 (dd, H-2), 3,00 (dd, H-3), 2,64 (dd, H- 4). Etapa 11. b : Preparación de 1 ,6-anhidro-2-azido-2,4-didesoxi-4- (prop-1-en-1-il)-ß-D-glucopiranosa (n° 77) El compuesto 76 obtenido en la etapa 11.a se disuelve en una mezcla dimetilformamida - agua (40 mL, 4:1), se añade nitruro de sodio (7,0 g), y la mezcla se lleva a reflujo durante 10, 5h. El medio de reacción se extrae con acelato de etilo, se lava con agua y con una disolución acuosa de cloruro de sodio saturada, se seca (Na2SO ), se concentra y se purifica en gel de sílice para rendir el compuesto 77 (674 mg, 48%). RMN 1H (CDCI3) D 5,8-5,6 (m, 2H, CH = CH). Etapa 11.c : Preparación de 1.3,6-tri-O-acetil-2-azido-2.4-didesoxi-4-(prop-1-en-1-il)-a.B-D-glucopiranosa (n° 78) El compuesto 77 (3,5 g, 16,57 mmoles) oblenido en la etapa 11.b, se trata como para la síntesis del compuesto 9 (etapa 2.b) para rendir, después de purificación, el compuesío 78 (5,88 g, 100%). Especíro de masas (ESI) m/z 378 [(M + Na)+]. Etapa 11. d : Preparación de 3.6-di-O-acetil-2-azido-2.4-didesoxi-4-(prop-1-en-1-il)-a,B-D-glucopiranosa (n° 79) A una disolución del compuesto 78 (5,88 g, 16,5 mmoles) obtenido en la eíapa 11.c, en letrahidrofurano (140 mL) se añade eíanolamina (4,0 mL, 4 equivaleníes molares), a 0 °C. Después de 16h a +4 °C, el medio se diluye con aceíaío de etilo, se acidifica (HCl 1N), se lava con agua, se seca (Na2SO ), y se concentra para rendir, después de purificación, el compuesto 79 (4,66 g, 90%). Espectro de masas (ESI) m/z 336 [(M + Na)+]. Etapa 11. e : Preparación de 3,6-di-O-acetil-2-azido-2,4-didesoxi-4-(prop-1-en-1-il)-a.ß-D-glucopiranosa tricloroacetimidato (n° 80) A una disolución del compuesto 79 (4,66 g, 14,9 mmoles) obtenido en la etapa 11.d, en dicloromeíano (285 mL) se añade, bajo argón, carbonalo de poíasio (K2CO3) (3,34 g, 1,6 equivaleníes molares), y CCI3CN (7,6 mL, 5 equivalentes molares). Después de 17h de agitación magnéíica, la mezcla de reacción se filfra, se conceníra y se purifica en sílice para rendir el compueslo 80 (5,65 g, 83%). RMN 1H (CDCI3) d 8,77 (s, NH (isómero a)), 5,70 (dd, H-3), 2,64 (d, H-1ß). Etapa 11.f : Preparación de metil (3.6-di-O-acetil-2-azido-2,4-didesoxi-4-(prop-1-en-1-il)-a-D- lucopiranosil)-(1-4)-(metil 2-O-aceti l-3-O-benci l-a-L-idopi ranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-3-O- benci l-2-benciloxicarbon Mam i no-2-desoxi-a-D-gl ucopi ranósido) (n° 82) El compuesto 80 (5,65 g, 12,3 mmoles) obtenido en la etapa 11.e, y el compuesto 81 (preparado según J.C. Jacquinet et al., Carbohydr. Res. 130 (1984), 221-241) (11,54 g, 1,2 equivalentes molares) se hacen reaccionar según el MÉTODO 2 para rendir, después de purificación, el compuesto 82 (9,39 g, 71%). Espectro de masas (ESI) m/z 1.077,5 [(M + H)+]. Etapa 11. g : Preparación de metil (3,6-di-O-acetil-2-azido-214-didesoxi-4-(1,2-dihidroxipropil)-a-D- lucopiranosil)-(1-4)-(metil 2-O-acetil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-3-O-bencil-2-bencilox¡carbonilamino-2-desoxi-a-D-glucopiranósido) (n° 83) A una disolución del compuesto 82 (513 mg, 0,476 mmoles) obtenido en la etapa 11.f, en una mezcla 1:1 telrahidrofurano -diclorometano (8 mL) se añaden N-metilmorfolina N-óxido monohidralo (NMO) (1,11 g, 20 equivaleníes molares) y íetraóxido de osmio (OsO ) 4% en agua (8,35 mL, 1 equivalente molar). Después de 3 días de agifación a íemperaíura ambiente, se añade una mezcla 1:1 de diclorometano - agua, así como una disolución al 37,5% de hidrógenosulfiío de sodio (NaHSO3), y la agiíación se maníiene 30 min adicionales. La mezcla de reacción se exlrae con dicloromeíano, se purifica en sílice y la fracción que conliene el producío de paríida se vuelve a hacer reaccionar en las condiciones anferiores hasla la desaparición compleía. Después de purificar, se obliene finalmeníe el compueslo 83 (293 mg, 66%). Espectro de masas (ESI) m/z 1.111,4 [(M + H)+]. Etapa 11.h : Preparación de metil (3,6-di-O-acetil-2-azido-2.4-didesoxi-4-(5 -metil- -2-fe? lil 1-1 ,3-dioxolan -4-il)- a-L -glucopiranosil)- (1-4)-(metil 2-O-acetil -3 O -bencil-a-L- idop iranosil uro nato) -(1-4)- (6-O-acetil-3- O-ben cil-2 -b< enciloxicarbonilam ino- -2-desoxi-a-D-glucopiranósido) (n° 84) A una disolución del compueslo 83 (518 mg, 0,466 mmoles) obtenido en la etapa 11.g, en acetonitrilo se añaden, bajo argón, CSA (21,6 mg, 0,2 molequiv), y benciliden dimetilacetal (160 µL, 2,3 equivalentes molares). Después de 1h30 de agitación, el medio se neutraliza con írieíilamina, se conceníra a sequedad y se purifica en sílice para rendir el compuesío 84 (454 mg, 74%). Espectro de masas (ESI) m/z 1.199,5 [(M + H)+]. Etapa 11. i : Preparación de metil (2-azido-2,4-didesoxi-4-(5-metil- 2-fepil-1,3-dioxolan-4-il)-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(ácido 3-O-benci l-a-L-idopi ra nos ilu ron ico)-(1-4)-(3-O-bencil-2-benciloxicarbonilamino-2-desoxi-a-D-glucopiranósido) (n° 85) El compuesto 84 (215 mg, 0,18 mmoles) oblenido en la efapa 11. h, se írala según el mélodo 3. Después de 16h de agilación magnéíica a temperalura ambiente, el medio se diluye con metanol (12,5 mL), y se añade una disolución acuosa de sosa 4N (11,5 mL) a 0 °C. La mezcla se agita 4h a 0 °C, se acidifica (pH 5) mediante ácido clorhídrico 6N, se exírae con dicloromeíano, se lava con Na2SO35%, y finalmenle con cloruro de sodio safurado. Después de secar y concenfrar, el reslo se purifica en sílice para rendir el compuesío 85 (157 mg, 86%). Espectro de masas (ESI) m/z 1.017,3 [(M + H)+]. Etapa 11.Í : Preparación de metil (2-azido-2,4-didesoxi-4-(5-metil- 2- fen il-1,3- d?oxolan-4-il)-3,6-di- •O- -sodio sulfonato -a- D- q< luce >piranosil)-(1-4)-(sodio 3- O- bencil -2 -O-sodio sulfonato -a- L-id lopi ranos iluronato)-(1-4)-(3-O -bencil-2 -b enciloxicarbonilami no 2- -desoxi-6- -O-sodio sulfonato-a ;-D -gluco P¡ ranósido ) (n° 86) El compuesto 85 (160 mg, 0,157 mmoles) obtenido en la eíapa 11. i, se íraía según el MÉTODO 4 para proporcionar el compuesto 86 (215 mg, 95%). Especíro de masas (ESI) m/z 689,1 [(M + H - 3Na)2"]. Etapa 11. k : Preparación de metil (2-amino-2,4-didesoxi-4-(1 ,2-dihidroxipropil)-3.6-d i -O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(sodio 2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(2-amino-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranósido) (n° 87) El compuesto 86 (210 mg, 0,145 mmoles) obtenido en la etapa 11 j se traía según el méíodo 5 sin ácido acéfico para rendir el compueslo 87 (108 mg, 73%). Si es necesario, la reacción se vuelve a realizar varias veces hasta la desaparición lolal de los protones bencílicos por RMN. Espectro de masas (ESI) m/z 996,1 [(M + H - Na)"]. Etapa 11.1 : Preparación de metil (2-N-sodio sulfonato-2.4-didesoxi-4-(1.2-dihidroxipropil)-3.6-di-O-sodio sulfonato-a-D-gl ucopi ranosil)-(1-4)-(sodio 2-O-sodio sulfonato-a-L- idopiranosiluronato)-(1 -4)-(2-N-sodio sulfonato-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranósido) (n° 88) A una disolución del compuesto 87 (106 mg, 0, 104 mmoles) obtenido en la etapa 1 1 . k, en agua (7 mL), se añade, a 0 °C, complejo piridina. SO3 (662 mg , 4, 16 mmoles) manteniendo el pH a 9,3 con sosa 1 N. La temperatura se vuelve a subir a temperatura ambiente, el medio de reacción se agita 16h manteniendo el pH a 9,3 y se purifica en una columna de gel Sephadex0 G-25 equilibrada con una disolución de cloruro de sodio 0,2 M . Después de juntar las fracciones que contienen el producto y de concentrar, el resto se purifica con la misma columna SephadexD G-25 eluida con agua, para rendir el compuesto 88 (1 16 mg , 91 %). Espectro de masas (ESI) /z 1 .199,8 [(M + H - Na)"]. Etapa 1 1. m Preparación de metil (2-N-sod?o sulfonato-2,4-didesoxi-4-formil-3.6-di-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucop i ranosi I )-(1 - 4) -(sodio 2-O-sodio sulfo nato-a-L-id opi ranos i I uro nato) -(1 -4 )-(2-N-sodio sulfonato-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranósido) (n° 89) Se añade peryodato de sodio (22, 1 mg, 1 , 1 equivalenles molares) a una disolución del compuesto 88 (1 15 mg, 94 µmoles) obtenido en la etapa 1 1 .1, en agua (1 ,9 mL). Después de 1 h de agitación magnética, el medio de reacción se purifica en una columna de gel Sephadex0 G-15 equilibrada con agua para rendir el compuesto 89 (107 mg, 96%). Preparación 12 : Síntesis de (2-acetamido-3.4-di-O-bencil-2-desoxi-6-O-sodio sulf onato-a-D-g I ucopi ranosi I )-(1-4)-(5-( benci loxi)-4-oxip¡ perid i n-1-carboxilato de bencilo-3-carboxilato de sodio (3S. 4R. 5R)) (n° 97) /?-&?° oC(NHICa3 93 94 95 sodio 96 97 Etapa 12.a : Preparación de (6-O-acetil-2-azido-3,4-di-O-bencil-2-desoxi-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(5-(benciloxi)-4-oxipiperidin-1,3-dicarboxilato de dibencilo (3S, 4R, 5R)) (n° 94) El compuesto 93 (preparado según R. Verduyn et al., Red. Trav. Chim. Pays-Bas, 109 (1990), 12, 591) (361 mg, 0,631 mmoles) y el compuesto 6 (200 mg, 0,421 mmoles) obtenido en la etapa 1.e, se traían según el método 2 para proporcionar, después de purificación, el compuesío 94 (224 mg, 60%). Especfro de masas (ESI) m/z 885,4 [(M + H)+]. Etapa 12. b : Preparación de (6-O-acetil-2-acetamido-3.4-di-O-bencil-2-desoxi-a-D-g I ucopi ranosi I )-(1-4)-(5-( benci I oxi)-4-oxipiperidin-1.3-d¡carboxilato de dibencilo (3S.4R.5R)) (n° 95) El compuesto 94 (56,3 mg, 63,6 µmoles) oblenido en la eíapa 12.a, se trata como para la síntesis de 17 (etapa 3.f), para rendir el compuesto 95 (54,5 mg, 95%). Espectro de masas (ESI) m/z 901,2 [(M + H)+]. Etapa 12.c : Preparación de (2-acetamido-3.4-di-O-bencil-2-desoxi-a-D-gluco iranosil)-(1-4)-(5-(benciloxi)-4-oxi iperidin-1-carboxilato de bencilo-3-ácido carboxílico (3S.4R.5R)) (n° 96) El compuesto 95 (101 mg, 50,9 µmoles) obtenido en la elapa 12. b, se írata según el MÉTODO 3. El resto se aplica en bruto en la etapa siguiente. Etapa 12.d : Preparación de (2-acetamido-3.4-di-O-bencil-2-des oxi -6 -O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos i I )-(1 -4)-(5- (bencilox i) -4-ox i p ¡pe ri di n-1 -carboxilato de benci I o-3 -carboxi I ato de sodio (3S.4R.5R)) (n° 97) El compuesto 96 bruto obtenido en la etapa 12. c, se traía según el MÉTODO 4, para proporcionar el compuesío 97 (35 mg, 88% (2 eíapas)), que puede eslar parcíalmeníe eslerificado en la función ácido carboxílico. Especlro de masas (ESI) m/z 847,2 [(M - H)']. Preparación 13 : Síntesis de 3-( benci loxi)-5-r( benci loxi)metil1-4-h id roxipiperid i n-1-carboxilato de bencilo (3R.4R.5R) (n° 100) 99 100 Etapa 13.a Preparación de 8-(benciloxi)-2-feniltetrahidro-4H- ri.31dioxinor5,4-c1piridin-6(5H)-carboxilato de bencilo (4aR. 8R. 8aR) (n° 99) A una disolución del compuesto 5 (250 mg, 0,67 mmoles) en acetoniírilo (13,4 mL) se añade ácido canforsulfónico (31 mg, 0,2 molequiv) y benzaldehido dimeíílacetal (0,23 mL, 2,3 molequiv). Después de 1h de agitación magnéíica a íemperaíura ambienfe, el medio de reacción se neulraliza con Irielilamina, se concentra, y se purifica en gel de sílice (15:85 acétalo de etilo - ciclohexano) para proporcionar el compueslo 99 (281 mg, 91%). Especlro de masas (ESI) m/z 482,2 [(M + Na)+]. Etapa 13. b : Preparación de 3-(bencilox¡)-5-r(benciloxi)metil1-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo (3R.4R.5R) (n° 100) A una disolución del compuesto 99 (141 mg, 0,31 mmoles) obtenido en la etapa 13.a en diclorometano (1,2 mL), se añaden sucesivamente, a 0 °C, bajo argón, trietilsilano (0,20 mL, 4 equivalentes molares), ácido trifluoroacético (0,09 mL, 4 equivalentes molares), y anhídrido trifluoroacético (3 µL, 0,07 equivalentes molares). La temperatura se mantiene a 0 °C duraníe 5 min, y el medio de reacción se pone a lemperaíura ambieníe durante 3,5h. la mezcla de reacción se neutraliza con una disolución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio, con agua, y la fase orgánica se seca (Na2SO ), se filíra y se conceníra en vacío. El resío se purifica en gel de sílice para rendir el compueslo 100 (76 mg, 54%). Especíro de masas (ESI) m/z 462,3 [(M + H)+]. Preparación 14 : 102 Síntesis de (3-O- benci il-2,4- di-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranos ilurona to de sod io)-(1 -4)-(2-acetamid o-3-O-bencil-2-desoxi-6-O -sodio su Ifonato-a- D-glucopiranosi l)-(1 -4)-(3-O-bencil- 2-O-sodio sulfon ato -a-L- idopiranos ¡iluronato de sodio)-(1 -4)-(2-acetamido- 3-O-benci l-2-d esoxi -6-O-! sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1 -4)-(3-(benciloxi)-5-f(benciloxi)metin-4-oxipiperidin-1 -carboxilato de bencilo (3R. 4R, 5R)) (n° 104) Etapa 14.a : Preparación de (bencil 2,4-di-O-acetil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a-D-g lucopi ranos i I )-(1-4)-( bencil 2-0 -aceti I -3-O -benci l-a- L-idopi ranosi I u ron ato) -(1 -4)-(6-O-aceti l-2-azido-3-O-benci I-2-desoxi-a-D-g lucopi ranos il)-(3-(benciloxi)-5-r(benciloxi)metil] -4-oxipiperidin-1-carboxilato de bencilo (3R, 4R, 5R)) (n° 101) Los compuestos 15 (123 mg, 0,075 mmoles) y 100 (69 mg, 0,149 mmoles) se tratan según el MÉTODO 2 para proporcionar, después de purificación, el compuesto 101 (117 mg, 80%). Relación D/D 55/45. Espectro de masas (ESI) m/z 1.962 [(M + Na)+]. Etapa 14. b : Preparación de (bencil 2,4-di-O-acetil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-acetamido-3-O-bencil-2-desoxi-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(bencil 2-O-acetil-3-O-bencil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-acetamido-3-O-bencil-2-desoxi-a-D- lucopiranosil)-(1-4)-(3-(benciloxi)-5-r(benciloxi)metin-4-oxipiperidin-1-carboxilato de bencilo (3R, 4R. 5R)) (n° 102) El compuesto 101 (117 mg, 60 µmoles) se disuelve en piridina (1 mL) y se añade ácido tioacético (1 mL, 225 equivalentes molares) a 0 °C. El medio de reacción se agita 17 h a temperatura ambiente, se concentra y se purifica en gel de sílice (4:96 etanol - tolueno), para rendir el compuesto 102 (50 mg, 42%). Espectro de masas (ESI) m/z 1.971,9 [(M + H)+].

Etapa 14. c Preparación del ácido 3-O-bencil- a-L-idopiranosilurónico-(1- -4)-(2-aceta mido •3-O-bencil- -2-desoxi-a- D-glucopiranosil)-(1- 4)-íácido 3-O- benci i l-a-L-idopi ranosi lurón ico)- (1-4)-(2-¡ acetamido -3-O -bencil-2-d? esoxi- a-D-glucop ¡ranosil)-(1 -4)- (3-íbenc iloxi)-5-ríb lenci loxi)metill- -4-oxi piperidin-1- carboxilato de bencilo (3R.4R.5R)) (n° 103) El compuesto 102 (50 mg, 25 µmoles) se trata según el MÉTODO 3 para rendir el derivado 103. Espectro de masas (ESI) m/z 1.581,7 [(M + H)+]. Etapa 14 .d • Preparación de (3-0-benc?l-2,4 -di- O-sodio sulfonato-a-L-idop iranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2 -ace tamido-3-O-bencil- 2-desoxi -6 -O -sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranosil)-(1-4)-(3-O-bencil-2- O- sodio sulfonato-a-L-idopiranosi luronato de sodio)-(1- 4)-(2-ace ta mi do-3-O-benc :il-2-desoxi-6-O-so dio sulfonato-a-D-glucopi iranosil l)-(1 -4)-(3- •(benc iloxi) -5- T(benciloxi)meti «I -4-oxipi iperidin-1 -car boxilé ito de benci lo (3R. 4R, 5R)) ín ?° 104) El compuesto 103 se trata según el MÉTODO 4, para proporcionar el compuesto 104 (43 mg, 80% (2 etapas)). Espectro de masas (ESI) m/z 2.134,3 [(M - Na)"]. Preparación 15 : Síntesis de (bencil 2-O-acetil-3-O-bencil-4-O-fenilpropil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a.ß-D-glucopiranosa tricloroacetimidato) (n° 114) 105 106 107 C) 109 108 110 g-h) 111 112 j) 114 113 Etapa 15.a : Preparación de (4,6-O-isopropiliden-3-O-bencil-2-O-(4-metoxí)benci l-a-L-idopi ranosi I )-(1-4)-(1 ,6-anhidro-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-ß-D-glucopiranosa) (n° 106) A una disolución del compuesto 105 (63,2 g, 111 mmoles) (preparado según C.A.A. van Boeckel et al., J. Carbohydrate Chemistry (1985) 4 (3), 293-321) en DMF (445 mL) se añade, a 0 °C y bajo argón, NaH (6,93 g, 1,3 equivalentes molares) y cloruro de para-metoxibencilo (24 mL, 1,6 equivalentes molares). Después de 2 h de agilación magnéíica, se añade meíanol (9 mL), el medio de reacción se concenlra en vacío, el producío bruío de reacción se diluye con acéfalo de etilo, se lava con agua, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El resto obtenido se purifica en sílice (acetato de etilo - ciclohexano 15:85) para proporcionar 106. Espectro de masas (ESI) m/z 707,3 [(M + NH4)+]. Etapa 15. b : Preparación de (3-O-bencil-2-O-(4-metoxi)bencil-a-L-idopiranosil)-(1-4)-(1,6-anhidro-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-ß-D-glucopiranosa) (n° 107) El compuesto 106 obtenido en la etapa precedente se pone en presencia de ácido acético al 80% en agua. Después de 15 h de agitación magnética, la mezcla de reacción se enfría con hielo, se diluye (dicloromeíano) y se neuíraliza con hidrógenocarbonaío de sodio . La fase orgánica se seca (Na2SO ), se filíra y se conceníra. El reslo obtenido se purifica en sílice (acétalo de etilo - ciclohexano 3:7) para proporcionar 107 (63,2 g, 88%, 2 etapas). Espectro de masas (ESI) m/z 672,3 [(M + Na)+]. Etapa 15.c : Preparación de (3-O-bencil-6-O-terc-butildimetils¡lil-2-O-(4-m etoxi) benci l-a-L-idopi ranosi I )-(1-4)-(1 ,6-anhidro-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-ß-D-glucopiranosa) (n° 108) El compuesto 107 (64,2 g) se pone en disolución en diclorometano (200 mL). A 0 °C y bajo argón, se añaden sucesivamente trietilamina (30,3 mL, 2,2 equivalentes molares), 4-dimetilaminopiridina (1,21 g, 0,1 equivalentes molares), y cloruro de rerc-butildimetilsililo (17,04 g, 1,1 equivalenles molares). Después de 4 h de agifación magnéíica, se vuelve a añadir 10% de cloruro de rerc-buíildimeíilsilílo y después de una hora, el medio de reacción se diluye con diclorometano, se lava con agua, se seca (Na2SO ), se filíra y se concenfra. El reslo obíenido se purifica en sílice (acelaío de eíilo - ciclohexano 15:85) para rendir 108. Especíro de masas (ESI) m/z 786,3 [(M + Na)+]. Etapa 15. d : Preparación de (3-O-bencil-6-O-terc-butíldimetilsilil-2-O-(4-metoxi)bencil-4-O-f eni I propi l-a-L-idopi ranos il)-(1-4)-(1,6-anhidro-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-ß-D-glucopiranosa) (n° 109) A una disolución del compuesío 108 en dimeíílformamida (485 mL) se añade, a 0 °C y bajo argón, bromuro de fenilpropilo (74 mL, 5 equivalentes molares) y NaH (7 g, 1,5 equivalentes molares). Después de 5,5 h de agitación magnéíica, se añade mefanol (50 mL), el medio de reacción se concenlra en vacío, el producío brulo de reacción se diluye con acelato de etilo, se lava con agua, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El resto oblenido se purifica en sílice (acéfalo de etilo - ciclohexano 15:85) para proporcionar 109 (49,3 g, 58%, 2 etapas). Espectro de masas (ESI) m/z 904,3 [(M + Na)+]. Etapa 15.e-f : Preparación de (2-O-acetil-3-O-bencil-6-O-terc-butildimetilsilil-4-O-fenilpropi l-a-L-idopi ranosil)-(1-4)-( 1,6-anhidro-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-ß-D-glucopiranosa) (n° 110) A una disolución de 109 (49,3 g, 55,9 mmoles) en diclorometano (2,2 L) se añade agua (112 mL) y, a 0 °C, DDQ (19,03 g, 1,5 equivalentes molares). Después de 3 h de agiíación a 0 °C, se añade una disolución de hidrógenocarbonalo de sodio. La fase orgánica se seca (Na2SO ), se filtra y se concentra. El resto obíenido se disuelve en piridina (335 mL), y se añaden anhídrido acéíico (28 mL) y 4-dimelilaminopiridina (682 mg). Después de 16 h de agitación magnética, la mezcla de reacción se conceníra en vacío y el resío obfenído se purifica en sílice (acetato de etilo - ciclohexano 15:85) para rendir 110 (34,4 g, 77%, 2 eíapas). Especíro de masas (ESI) m/z 826,4 [(M + Na)+]. Etapa 15.g-h : Preparación de (bencil 2-O-acetil-3-O-bencil-4-O-f en i I propi l-a-L-idopi ranosi I uronato)-(1 -4)-(1.6-anh id ro-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-ß-D-glucopiranosa) (n° 111) A una disolución de 110 (25,17 g, 31,3 mmoles) en aceíona (1,46 L) se añade, a 0 °C, una disolución acuosa 3,5 M de ácido sulfúrico (45 mL) que conliene anhídrido crómico (10 g). Después de 3 h de agilación magnéfica a 0 °C, el medio de reacción se diluye con dicloromefano, se lava con agua, se seca, se filíra y se concentra para rendir un producto brulo de reacción que se aplica direcíameníe en la eíapa siguienle. El resto oblenido anleriormente se pone en disolución en dimeíilformamida (230 mL) y se añaden hidrógenocarbonafo de polasio (16,7 g, 5 equivaleníes molares) así como bromuro de bencilo (39,8 mL, 10 equivalenfes molares). La mezcla de reacción se agiía 16 h a íemperalura ambieníe, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se seca, se filtra, se conceníra y se purifica en gel de sílice (acéfalo de etilo - tolueno 1:4) para rendir el compuesto 111 (22,6 g, 91%, 2 etapas). Especíro de masas (ESI) m/z 811,3 [(M + NH4)+].

Etapa 15. i : Preparación de (bencil 2-O-acetil-3-O-bencil-4-O-f en ilpropi l-a-L-idopi ranosi I u ronato)-(1 -4)-( 1 ,6-di-O-aceti l-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a,ß-D-glucopiranosa) (n° 112) A una disolución del compuesto 111 (1,11 g, 1,39 mmoles) en anhídrido acético (13,2 mL, 100 equivaleníes molares), se añade, a 0 °C, ácido írifluoroacéíico (TFA) (1,14 mL, 11 equivalenfes molares). Después de volver a lemperaíura ambienle, la mezcla de reacción se agila duraníe 3,5h, se conceníra, se coevapora con íolueno, y se purifica en gel de sílice (85:15 lolueno-aceíaío de eíilo), para proporcionar el compuesío 112 (1,15 g, 93%). Especíro de masas (ESI) m/z 918,3 [(M + Na)+]. Etapa 15.¡ : Preparación de (bencil 2-O-acetil-3-O-bencil-4-O-fenilprop¡l-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a,ß-D-glucopiranosa) (n° 113) A una disolución del compuesío 112 (1,13 g, 1,26 mmoles) en éíer dietílico (51 mL), se añade a 0 °C, bencilamina (BnNH2) (5,25 mL, 38 equivalentes molares). Después de 5h15 de agitación a temperatura ambiente, el medio se acidifica con HCl 1N, se exlrae con éíer dietílico , se seca (Na2SO4), se concentra y se purifica en gel de sílice (35:65 aceíato de etilo - ciclohexano) para rendir 113 (0,97 g, 90%). Especíro de masas (ESI) m/z 854,3 [(M + H)+]. Etapa 15.k : Preparación de (bencil 2-O-acetil-3-O-bencil-4-O-feni I propi l-a-L-idopi ranosi I uronato)-(1-4)-(6-O-acetil-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a,ß-D-glucopiranosa tricloroacetimidato) (n° 114) A una disolución del compueslo 113 (0,95 g, 1,12 mmoles) en dicloromelano (21,2 mL), se añaden, bajo argón, carbonato de cesio (Cs2CO3) (0,583 g, 1,6 equivalentes molares), y trícloroacetonitrilo (CCI3CN) (0,56 mL, 5,0 equivalentes molares). Después de 35min de agitación, la mezcla de reacción se filtra y se concentra. El resto se purifica en gel de sílice (25:75 acetato de etilo-ciclohexano) para rendir 114 (995 mg, 90%). Espectro de masas (ESI) m/z 1.021,5 [(M + Na)+]. Preparación 16 : Síntesis de (bencil 3-O-bencil-4-O-fenilprop¡l-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(2-acetamído-3-O-bencil-2-desoxi-6-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos i I )-( 1-4) -(benci I 3-O-bencil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopi ranos iluronato)-(1 -4)-(2-acetamido-3-O-bencil-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-g I ucopi ra nos i I )-(1-4)-(5-(benciloxi)-4-oxi piperidin -1.3- 118 122 sal de sodio Etapa 16.a : Preparación de (b< sncil 2-O -acetil -3- O- bencil-4 -O-fenilpropil -a-L-idopiranosil uronato)-(1 -4)-(6- O-ace itil -2- azido-3- O-bencil -2-desoxi-a-D-glucop iranosi D-Í1- •4)-(bencil 2 -O -acetil-3 -O-bencil -a-L- -idopi ranosi I uronato)-(1 -4)-(1,6-an ihidro -2- az ido-3-O-bencil-2-desoxi-ß-D-glucopiranosa) (n° 115) El compuesto 114 (990 mg, 0,99 mmoles) y el compuesto 8 (1,15 g, 1,7 mmoles) se tratan según el método 2 para rendir, después de purificación, el compuesto 115 (623 mg, 42%). Especíro de masas (ESI) m/z 1.533,8 [(M + Na)+]. Etapa 16.b : Preparación de (bencil 2-O-acetil-3-O-bencil-4-O-fen i I propi l-a-L-idopi ranos ¡I uronato)-(1 -4)-(6-O-aceti l-2-azi do-3-O-bencil-2-desoxi-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(bencil 2-O-a cetil -3-O-benci l-a-L-idopi ranosi I uronato)-(1-4)-(1.6-di-O-aceti I -2-azido-3-O° bencil-2-desoxi-a.ß-D-glucopiranosa) (n° 116) El compuesío 115 (590 mg, 0,39 mmoles) se íraía como para la síníesis del compuesto 112 para rendir, después de purificación en gel de sílice (7:3 ciciohexano - acétalo de etilo), 116 (609 mg, 97%). Espectro de masas (ESI) m/z 1.636,2 [(M + Na)+]. Etapa 16. c : Preparación de (bencil 2-O-acetil-3-O-bencil-4-O-fenil propi l-a-L-idopi ranosi luronato)-(1 -4)-(6-O-acetil-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(bencil 2-O-acetil-3-O-benci l-a-L-idopi ranos iluronato)-(1 -4)-(6-O-aceti l-2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a,ß-D-glucopiranosa) (n° 117) El compuesto 116 (592 mg, 0,367 mmoles) se trata como para la síntesis del compueslo 113 para rendir, después de purificación en gel de sílice (65:35 ciciohexano - acetato de etilo), el compuesto 117 (530 mg, 92%). Espectro de masas (ESI) m/z 1.593,9 [(M + Na)+]. Etapa 16.d : Preparación de (bencil 2-O-acetil-3-O-bencíl-4-O-f enil propil -a-L-i do pira nosiluro nato) -(1-4) -(6 -O-acetil-2 -azi do-3-O -benc¡l-2-desoxi-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(bencil 2-O-acetil-3-O-benci l-a-L-idopi ranos ¡I uronato)-(1 -4)-(6-O-aceti I -2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a.ß-D-glucopiranosa tricloroacetimidato) (n° 118) El compuesío 117 (511 mg, 0,325 mmoles) se íraía como para la sínlesis del compuesío 114 para rendir, después de purificación en gel de sílice (7:3 ciciohexano - aceíaío de eíilo), 118 (495 mg, 89%). Análisis elemenfal calculado para C85H9oCI3N7O25: C, 59,49 ; H, 5,29 ; N, 5,71. Enconírados: C, 59,49 ; H, 5,50 ; N, 5,48. Etapa 16. e : Preparación de (bencil 2-O-acetil-3-O-bencil-4-O- feni I propil -a-L-idopi ranosi I uronato)-(1-4)-(6-O-aceti I -2-azido-3-O-benci l-2-desoxi-a-D-g I ucopi ranos il)-(1-4)-(bencil 2-O-acetil-3-O-benci l-a-L-idopi ranosi I u roña to)-(1-4)-(6-O -aceti I -2-azido-3-O-bencil-2-desoxi-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(5-(benciloxi)-4-oxipiperidin-1.3-dicarboxilato de dibencilo (3S, 4R.5R)) (n° 119) Los compuestos 118 (479 mg, 0,279 mmoles) y 6 (255 mg, 0,536 mmoles) se íraían según el MÉTODO 2 para rendir, después de purificación, el compuesío 119 (375 mg, 66%). Análisis elemenlal calculado para C1nH1? N7O30: C, 59,49 ; H, 5,29 ; N, 5,71. Encontrados: C, 59,49 ; H, 5,50 ; N, 5,48. Etapa 16. f : Preparación de (bencil 2-O-acetil-3-O-bencil-4-O-fe nilpropil -a -L-idopi iranosiluronato)-(1 -4)-(6-O-acetil -2-acetamido- 3- O-bencil -2- -desoxi- -a-D- lucopiranosi D-Í1 -4)-(bencil 2-O-acetil-3- O -bencil-a -L -idopiranosiluronato)-(1-4 )-(6- O-acetil-2 -acetamido-3- O -bencil-2 -desoxi-a -D-giucopiranosil)- (1-4 )-(5-(benci loxi)-4-oxipiperidi n- 1 ,3-dicarboxilato de dibencilo (3S.4R, 5R)) (n° 120) El compuesto 119 (180 mg, 88,7 µmoles) se disuelve en piridina (1,4 mL) y se añade ácido tioacéíico (1,4 mL, 225 equivalenles molares) a 0 °C. El medio de reacción se agiía 17 h a íemperaíura ambieníe, se concenlra y se purifica en gel de sílice (4:1 íolueno - aceíona), para rendir el compueslo 120 (153 mg, 84%). Especíro de masas (ESI) m/z 2.084,8 [(M + Na)+]. Etapa 16.g : Preparación de (bencil 3-O-bencil-4-O-fenilpropil-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(2-acetamido-3-O-bencil-2-desoxi-a- D-glucopiranosil)-(1 -4)-(bencil 3-O-benci l-a-L-idopi rano-sil uronato)-(1 -4)-(2-acetamido-3-O-benci I -2-desoxi-a-D-gl ucopi ranosil)-(1 -4)-(5-(benciloxi)-4-oxipiperidin-1 ,3-dicarboxilato de dibencilo (3S. 4R. 5R)) (n° 121 ) El compuesto 120 (190 mg , 93,6 µmoles) se trata según el Método 3. El poliol obtenido se disuelve en dimelilformamida (4,4 mL) , y se añade hidrógenocarbonalo de polasio (85 mg , 10 equivaleníes molares) así como bromuro de bencilo (202 µL, 20 equivalenles molares) a 0 °C . La mezcla de reacción se agiía a lemperatura ambiente durante 16 h , y se purifica en columna LH-20. Una purificación en gel de sílice (acetaío de eíilo - ciciohexano 2:3) permite obtener 121 (1 08 mg , 62% (2 elapas)). Especíro de masas (ESI) m/z 1 .884,2 [(M + Na)+] . Etapa 16. h : Preparación de (bencil 3-O-bencil-4-O-fenilpropil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato)-(1 -4)-(2-acetamido-3-O-bencil-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1 -4)-(bencil 3-O-bencil-2-O-sodio su Ifonato-a-L-id opi ranos iluro nato )-(1 -4)-(2-acetamido-3-O-bencil-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1 -4)-(5-(benciloxi)-4-oxipiperidin-1 ,3-dicarboxilato de dibencilo (3S. 4R. 5R)) (n° 122) El compuesto 121 (41 mg , 21 ,6 µmoles) se traía según el MÉTODO 4, para rendir el compueslo 122 (49 mg , 99%). Especlro de masas (ESI) m/z 2.301 ,0 [(M - H)"]. Los ejemplos que aparecen a continuación ilustran la preparación de compueslos de la invención, sin limitarla. Los espectros de masas y R.M.N. confirman las estructuras de los compueslos obíenidos. Ejemplo 1 : Síntesis de (2.4-di-O-sodio sulfonato-D-l-idopiranosiluronato de sodio)-(1 -4)-(2-acetamido- 2-desoxi-6 -O-sodio sulfonato -a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(2-O- sodio sulfonato -a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2 -acetami ido-2-desoxi -6-O-sodio sulfonato-a-D -glucopiranosi l)-(1-4)-( 5-(hidroxi)-4 -oxi-piperidin -3-carboxilato de sodio (3S, 4R, 5R)) (compuesto n° 20) " sal de sodio El compuesto 19 de la PREPARACIÓN 3 (50 mg, 24,02 µmoles) se Irata según el método 5 para rendir el compuesto 20 (26 mg, 72%). RMN 1H (D2O) d 5,23 (d, H-1 Glc"), 5,13 (d, H-1 IdoUA"'), 5,10 (d, H-1 ldoUAv), 5,09 (d, H-1 Glc!v), 3,62, 3,04, 2,64, 2,47 (4m, 4H, H-2, H-2', H-6, H-6' pip'). Ejemplo 2: Síntesis de 2-acetamido-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(5-(hidroxi)-4-oxipiperidin-3-carboxilato de sodio (3S.4R.5R)) (compuesto n° 21) (sal de sodio) 21 El compuesto 97 de la PREPARACIÓN 12 se traía según el método 5 para rendir el compuesto 21. RMN 1H (D2O) d 5,21 (d, H-1 Glc"), 3,40, 3,40, 3,40, 3,10 (4m, 4H, H-2, H-2\ H-6, H-6" pip1). Ejemplo 3: Síntesis de (2,4-di-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2-acetamido-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-g I ucopi ra nos il)-(1-4)-(5-(hidroxi)-4-oxipiperidin-3-ca rboxi lato de sodio (3S.4R, 5R)) (compuesto n° 22) (sal de sodio) 22 De la misma manera se preparó el compuesto 22. RMN 1H (D2O) d 5,19 (d, H-1 Glc"), 5,15 (d, H-1 IdoUA1"), 3,27, 3,23, 3,09, 2,89 (4m, 4H, H-2, H-2\ H-6, H-6' pip1). Ejemplo 4: Síntesis de (2-acetamido-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(2-O-sodio sulfonato-a-L-idopirano- siluronato de sodio)-(1-4)-(2-acetamido-2-desoxi-6-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos il)-(1-4)-(5-( hidroxi )-4-oxipiperidi n-3-carboxilato de sodio (3S ,4R, 5R)) (Compuesto n°23) (sal de sodio) 23 De la misma manera se preparó el compuesto 23. RMN 1H (D2O) d 5,26 (d, H-1 Glc"), 5,14 (d, H-1 IdoUA'"), 5,09 (d, H-1 Glc?v). Ejemplo 5: Síntesis de (2,4-di-O-sodio sulfonato-D-l-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2-N-sodio sulfonato-2-desoxi-6-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos i I )-( 1-4) -(2-O-s odio sulfonato-a-L-idopirano-siluronato de sodio)-(1-4)-(2-N-sodio sulfonato-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(5-(hidroxi)-4-oxi-piperidin-3-carboxilato de sodio (3S, 4R, 5R)) (compuesto n°27) (sal de sodio) 27 El compuesto 26 de la PREPARACIÓN 4 (7,0 mg, 3,28 µmoles) se trata según el método 5 para rendir el compuesto 27 (2,9 mg, 55%). RMN 1H (D2O) d 5,53 (d, H-1 Glc"), 5,44 (d, H-1 Glc?v), 5,23 (d, H-1 IdoUA"1), 5,21 (d, H-1 ldoUAv), 3,09, 3,07, 2,58, 2,44 (4m, 4H, H-2, H-2\ H-6, H-6' pip1). Ejemplo 6: Síntesis de (3-O -meti I -2, 4-di -O -sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1 -4)-(3-O-metil-2.6-di-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(3-O-metil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(3-O-metil-2,6-di-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos i I )-(1-4)-(5-( hidroxi )-4-oxipiperidin-3-carboxilato de sodio (3S, 4R, 5R)) (compuesto n°47) (sal de sodio) 47 El compuesto 46 de la PREPARACIÓN 6 se traía según el método 5 para rendir, después de purificación, el compuesto 47 (5 mg, 57%). Espectro de masas (ESI) m/z 1.650,9 [(M - Na + H)*]. Ejemplo 7: Síntesis de (2,4-di-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de so dio)-(1 -4)-(2.6-di-O- -sodio sulfonato-D-d-glucopiranosil)-(1- 4)- 11 -O-sod¡ io sulfonato- a-L-i dopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2 ,6-di -O-sodi io sulfonato -a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(5-(hidroxi) -4-oxipiperi din-3-carbox ilato de sodio (3S, 4R, 5R)) (compuesto n° 69) oso. rOSOj coo NH OSOj" OSOJ" OSOJ" OSOJ" 69 sal de sodio El compuesto bruío 68 de la PREPARACIÓN 9, se írafa según el MÉTODO 5 para rendir 69 (3,8 mg, 25%, dos eíapas). RMN 1H (D2O) d 5,62 (d, H-1 Glc? ), 5,52 (d, H-1 Glc"), 5,21 (d, H-1 ldoUAv), 4,99 (d, H-1 IdoUA1"). Ejemplo 8: Síntesis^ de (4-O-propil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopi ranos il uro nato de sodio)-(1-4)-(2,6-di-O-sodio sulfonato-a- D-g 1 ucopi ranos i l)-(1 -4)-(2-O-sodium sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2,6-di-O-sodio sulfonato-a- D-glucopiranosil)-(1 -4)-(5-(hidroxi)-4-oxipiperidin-3-carboxilato de sodio (3S, 4R, 5R)) (compuesto n°74) 74 sal de sodio El compuesto bruto 73 de la PREPARACIÓN 10, se traía según el MÉTODO 5 para rendir 74 (6,0 mg, 62%, dos etapas). RMN 1H (D2O) d 5,68 (d, H-1 Glc?v), 5,55 (d, H-1 Glc"), 5,21 (d, H-1 ldoUAv), 5,18 (d, H-1 IdoUA1"). Ejemplo 9: S ínt e sis de metil (2,4-di-O-sodio su [fon at o - a - L -idop iranosiluronato de sod io)-(1-4)-(2 -acetamid o-2-desoxi-6- O-sodi o sulfonato-a- D-glucopiranosi D-Í1 -4)-(5-hidroxi -4-oxip iperidin-1-il-3-carboxilato de sodio (3S, 4R. 5R))-(1-4)-(2- -N-sodi o sulfonato-2,4-didesox¡- 4-metil-3,6 -di-O -sod io sulfonato -a- D-ql ucopiranosil)-(1-4)-(sodio 2-O-sodio sulfonato-a -L-idop iranosiluronato)-(1-4)-(2-N-sodio sulf onato-2-desoxi-6- O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranósido) (compuesto n° 90) 90 sal de sodio A una disolución del compuesto 89 (24 mg, 26,9 µmoles) de la PREPARACIÓN 11, y del compueslo 22 (61 mg, 1,9 equivalentes molares) del EJEMPLO 3 en tampón fosfato (pH 7) se añade, a 0 °C, cianoborohidruro de sodio (4,4 mg, 2,4 molquiv). Después de 8h de agitación a 0 °C, el medio de reacción se pone a temperatura ambieníe durante 16h y se purifica sucesivamente en una columna de gel Sephadex0 G-25 eluida con cloruro de sodio 0,2 M seguido de la misma columna Sephadex0 G-25 eluida con agua para rendir el compueslo 90 (17 mg, 31%). Especíro de masas (ESI) m/z 2.029,3 [(M + H - Na)"]. Ejemplo 10: Síntesis de metil (2.4-di-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2-acetamido-2-desoxi-6-O-sodio sulf onato-a-D-gl ucopi ranosi I )-(1-4)-(5-hidroxi-4-oxipiperidin-1-il-3-carboxilato de sodio (3S. 4R, 5R))-(1-4)-(2-N-sodio sulfonato-2.4-didesoxi-4-metil-6-O-sodio sulfonato-a-D- lucopiranosil)-(1-4)-(sodio 2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato)-(1-4)-(2-N-sodio sulfonato-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranósido) (compuesto n" 91) 91 sal de sodio De la misma manera se preparó el compuesto 91. Espectro de masas (ESI) m/z 1.927,1 [(M + H - Na)']. Ejemplo 11 : Síntesis de met il (5-h?c iroxi-^ l-ox?p?per?d?n-1-?l-3-carbox?lato > de sodio (3S, 4R, 5R))-(1 -4)-(2- -N-sodio sulfonato-2,4-didesoxi- 4-metil-3,6-di- O-so dio sulfonato -a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(sodio 2- O-sodio su ilfonato- a-L-id opi ranosi I uronato)-(1-4)-(2-N -sod lio sulfonato-2- desoxi-6-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos id o) (compuesto n° 92) 92 sal de sodio De la misma manera se preparó el compuesto 92. Espectro de masas (ESI) m/z 1.321,1 [(M + H - Na)"]. Ejemplo 12: Preparación de (2-acetamido-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-g I ucopi ranos il)-(1-4)-(5-h id roxi-4-oxipi peridin-1 -metil -3-carboxilato de sodio (3S.4R, 5R)) (compuesto n° 98) OSOj" coo HMe NHAc 98 sal de sodio El compuesto 97 de la PREPARACIÓN 12 (20 mg, 21,3 µmoles), se traía según el MÉTODO 5 en una mezcla 3:1:1 meíanol -ácido acéíico - agua bajo corrienfe de hidrógeno para rendir el compueslo 98 (6,0 mg, 57%). Especlro de masas (ESI) m/z 456,8 [(M - H)"]. Ejemplo 13: Síntesis de (2,4-di-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1 -4)-(2-acetamido- •2-desoxi- 6-O-sodio sulfonato- -a- -D-glucopiranosil)-(1 -4W2-O -sodio sulfonato -a -L-idopiranosilurona to de sodio)-(1 -4)-(2- acetam ido-2-desoxi- -6- O- sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos i I )-(1-4)-(5-( hidroxi )-3-hidroximetil-4-oxip¡per¡dina-(3R14R, 5R)) (compuesto n° 123) 123 sal de sodio El compuesto 104 (41 mg, 19 µmoles) se trata según el MÉTODO 5, para rendir el compuesto 123 (10,7 mg, 38%). RMN 1H (D2O) d 5,28 (d, H-1 Glc"), 5,20 (d, H-1 IdoUA1"), 5,17 (d, H-1 ldoUAv), 5,15 (d, H-1 Glc?v), 3,21, 3,19, 2,68, 2,59 (4m, 4H, H-2, H-2', H-6, H-6" pip1). Ejemplo 14: Síntesis de (4-O-fen¡lpropil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2-acetamido-2-desoxi-6-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucopi ranos i I )-( 1-4) -(2 -O -sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1-4)-(2-acetamido-2-desoxi-6-O-sodio s ulfonato-a-D-gl ucopi ranos il)-( 1-4) -(5-( hidroxi )-4-oxipiperidin-3-carboxilato de sodio (3S, 4R, 5R)) (compuesto n° 124) 124 sal de sodio El compuesto 122 se traía según el méíodo 5 para rendir el compuesfo 124. RMN 1H (D2O) d 5,28 (d, H-1 Glc"), 5,21 (d, H-1 ldoUA ), 5,16 (d, H-1 IdoUA"1), 5,16 (d, H-1 Glc?v), 3,23, 3,20, 2,93, 2,75 (4m, 4H, H-2, H-2\ H-6, H-6' pip1).

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Compueslos de fórmula general (I): (I) en la que: R représenla un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo, un radical -OSO3, un radical -O-alquilo(C?-C5) o un radical -O-aralquilo; Z representa un radical COO" o un radical hidroxilo X representa un radical hidroxilo o una unidad sacarídica de fórmula A: (A) en la que: - R representa un átomo de oxígeno, que permite a A unirse a la unidad azaazúcar o a otra unidad sacarídica, R2 representa un radical -NH2, un radical NHCOalquiloíd-Cs), un radical -NHCOarilo, un radical -NHSO3, un radical hidroxilo, un radical -O-alquiloíCi-Cs), un radical -O-aralquilo o un radical -OSO3, - R3 representa un radical hidroxilo, un radical -OSO3, un radical -O-alquiloíCi-Cs) o un radical O-aralquilo, - R4 representa un radical hidroxilo, un radical -OSO3, un radical -O-alquilo^-Cs), un radical -O-aralquilo o una unidad sacarídica de fórmula B: en la que: - R6 representa un átomo de oxígeno, lo que permite a B unirse a otra unidad sacarídica de fórmula A: - R7 y R8 tienen la misma definición que R3 tal como se ha definido anteriormente, - R9 representa un grupo hidroxilo, un radical -OSO3, un radical -O-alquiloíCi-Cs), un radical -O-aralquílo o una unidad sacarídica de fórmula A lal como se ha definido aníeriormeníe, - R5 íiene la misma definición que R3 íal como se ha definido anteriormente; Y representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo^-Cs) o una unidad sacarídica de fórmula D en la que: - Río, R?2 y R13 tienen respecíivamenle las mismas definiciones que R5, R3 y R2 lales como se han definido anleriormeníe, - Rn représenla: - un radical alquileno^^Cs) que permile a D incorporarse a la unidad azaazúcar o - un átomo de oxígeno que permite a D incorporarse a otra unidad sacarídica, - R14 representa un radical -O-alquilo(C?-C5) o un radical de fórmula -O-E en la que E representa un radical de fórmula: (E) en la que: - R15 representa un radical -O-alquiloíCi-Cs), un radical -O-aralquilo o una unidad sacarídica de fórmula D en la que Rn représenla un áíomo de oxígeno, - R16 y R17 tienen la misma definición que R3 tal como se ha definido anteriormenle, con la condición, sin embargo, de que cuando X y R representan cada uno un radical hidroxilo, Y no representa un átomo de hidrógeno, y entendiéndose que el número de unidades sacarídicas contenidas en el compuesto de fórmula (I) está comprendido entre 1 y 10, en forma libre o en forma de sales formadas con una base o un ácido aceptables desde un punto de visía farmacéutico así como en forma de solvalos o de hidraíos.

2. Compueslos según la reivindicación 1 de fórmula general (I): (I) en la que: R représenla un átomo de hidrógeno, un radical hidroxilo, un radical -OSO3, un radical -O-alquiloíCi-Cs) o un radical -O-aralquílo; Z representa un radical COO" o un radical hidroxilo X representa un radical hidroxilo o una unidad sacarídica de fórmula A: (A) en la que: - Ri representa un átomo de oxígeno, - R2 representa un radical -NHCOCH3, un radical -NHSO3 o un radical -OSO3, - R3 representa un radical hidroxilo o un radical -O-alquilo(C?-C5), - R representa un radical hidroxilo, un radical -O-aralquilo o una unidad sacarídica de fórmula B: (B) en la que: - R6 representa un átomo de oxígeno, - R7 représenla un radical -OSO3", - R8 representa un radical hidroxilo, un radical -O-alquiloíd-C5) o un radical -O-aralquilo, - R9 representa un radical -OSO3, un radical -O-aralquilo, un radical -O-alquiloíCTCs) o una unidad sacarídica de fórmula A tal como se ha definido anteriormente, - R5 representa un radical -OSO3; Y representa un átomo de hidrógeno o una unidad sacarídica de fórmula D: en la que: - R10 tiene la misma definición que R5 tal como se ha definido anteriormente, - R12 representa un radical hidroxílo o un radical -OSO3, - Ri3 representa un radical -NHSO3, - Rn representa un radical metileno unido a la unidad azaazúcar o un átomo de oxígeno unido a E, - R14 un radical -OCH3 o un radical de fórmula -O-E en la que E representa un radical de fórmula: (E) en la que: - R15 representa una unidad D en la que Rn representa un átomo de oxígeno que permite unir E a D, - R16 representa un radical -OSO3 , - R17 representa un radical hidroxilo, entendiéndose que el número de unidades sacarídicas contenidas en el compuesto de fórmula general (I) está comprendido entre 2 y 10, en forma libre o en forma de sales con una base o un ácido aceptables desde un punto de vista farmacéutico así como en forma de solvatos o de hidratos.

3. Compuesfos de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en la que Y es un áíomo de hidrógeno y Z un radical COO".

4. Compueslos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, elegidos eníre: • (2,4-di-O-sodio sulfonafo-a-L-idopiranosiluronalo de sodio)-(1 -4)-(2-acetamido-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopíranosil)-(1 -4)-(2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sod io)-( 1 -4) -(2-a ceta mido-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosíl)-(1 -4)-(5-(hidroxi)-4-oxipiperidin-3-carboxilato de sodio (3S, 4R, 5R)), • (2,4-di-O-sodio sulfonato-a-L-idopíranosiluronato de sodio)-(1 -4)-(2-N-sodio sulfonato-2-desoxi-6-O-sodío sulfonato-a-D- glucopiranosil)-(1 -4)-(2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1 -4)-(2-N-sodío sulfonato-2-desoxi-6-O-sodío sulfonalo-a-D-glucopiranosil)-(1 -4)-(5-(hidroxi)-4-oxipiperidin-3-carboxilato de sodio (3S, 4R, 5R)), • (3-O-metíl-2,4-di-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1 -4)-(3-O-metil-2,6-di-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1 -4)-(3-O-metil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1 -4)-(3-O-metil-2,6-di-O-sodio s ulfonato-a-D-g I ucop i ranos i l)-( 1 -4) -(5-( hidroxi) -4-oxi pipe rid i n -3-carboxilato de sodio (3S, 4R, 5R)), • (2,4-di-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronato de sodio)-(1 -4)-(2,6-di-O-sodio su Ifonato-a-D-g lucopi ranosi l)-(1 -4)-(2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosíluronalo de sodio)-(1 -4)-(2,6-di-O-sodio su Ifonalo-a-D-g I ucopi ranosi l)-(1 -4)-(5-(h id roxi)-4-oxipipe rid in-3-carboxilaío de sodio (3S, 4R, 5R)), • (4-O-propyl-2-O-sodio sulfonaío-a-L-idopiranosiluronalo de sodio)-(1 -4)-(2,6-di-O-sodio sulfonalo-a-D-glucopiranosil)-(1 -4)-(2-O-sodio sulfonaío-a-L-idopiranosiluronalo de sodio)-(1 -4)-(2,6-di-O-sodio sulfonaío-a-D-glucopiranosil)-(1 -4)-(5-(hidroxi)-4-oxipiperidin-3-carboxilato de sodio (3S, 4R, 5R)). • (2,4-di-O-sodio sulfonalo-a-L-idopiranosiluronalo de sodio)-(1 -4)-(2-acetamido-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1 -4)-(2-O-sodio sulfonato-a-L-idopiranosiluronaío de sodio)-(1 -4)-(2-acelamido-2-desoxi-6-O-sodío sulfonaío-a-D- glucopiranosil)-(1-4)-(3-(hidroxi)-5-hidroximetil-4-oxipiperidina-(3R, 4R, 5R)) • (4-O-fenilpropil-2-O-sodio sulfonato-a-L-idop i ranosilu róñalo de sodio)-(1-4)-(2-acelamido-2-desoxi-6-O-sodio sulfonato-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(2-O-sodio sulfonato-a-L-idopi ranosilu ron ato de sodio)-(1-4)-(2-acetamido-2-desoxi-6-O-sodio sulfonaío-a-D-glucopiranosil)-(1-4)-(5-(hidroxi)-4-oxípiperidin-3-carboxilaío de sodio (3S, 4R, 5R))

5. Composiciones farmacéuíicas que coníiene, como principio acíivo, un compuesío de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, opcionalmeníe en asociación con uno o varios excípieníes ineríes y apropiados.

6. Composición farmacéuíica según la reivindicación 5, úíil en el íralamienío de enfermedades en las que eslán implicadas las heparanasas.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, útil en el tratamienlo de los carcinomas que íienen un grado de vascularización imporlaníe íales como el carcinoma de pulmón, mama, prósíafa y esófago, cánceres que inducen meíásíasis lales como el cáncer de colon y el cáncer de eslómago, melanomas, gliomas, linfomas o leucemias.

8. Composición farmacéufica según la reivindicación 5, úfil en el Iralamienlo de enfermedades cardiovasculares fales como la aíerosclerosis, resfenosis posí-angioplasfia, enfermedades asociadas a complicaciones que aparecen después de la colocación de próíesis endovasculares y/o puenles aorío-coronarios u oíros injerios vasculares de la hiperlrofia cardiaca o complicaciones vasculares de la diabetes como las retinopaíías diabéticas.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, útil en el íraíamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide o las I BD.

10. Composición farmacéulica según la reivindicación 5, útil en el traíamienlo de la degeneración macular.