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MXPA06013414A - 2-quinolil-oxazoles sustituidos utiles como inhibidores de fosfodiesterasa 4. - Google Patents

2-quinolil-oxazoles sustituidos utiles como inhibidores de fosfodiesterasa 4.

Info

Publication number
MXPA06013414A
MXPA06013414A MXPA06013414A MXPA06013414A MXPA06013414A MX PA06013414 A MXPA06013414 A MX PA06013414A MX PA06013414 A MXPA06013414 A MX PA06013414A MX PA06013414 A MXPA06013414 A MX PA06013414A MX PA06013414 A MXPA06013414 A MX PA06013414A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
phenyl
heteroaryl
mmol
cycloalkyl
Prior art date
Application number
MXPA06013414A
Other languages
English (en)
Inventor
Ho-Jane Shue
Xiao Chen
Neng-Yang Shih
Jianhua Cao
Ying Huang
Rongze Kuang
David Blythin
Danlin Gu
John H Schwerdt
Pauline C Ting
Shing-Chun Wong
Li Xiao
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of MXPA06013414A publication Critical patent/MXPA06013414A/es

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Abstract

La invencion reivindica compuestos de (formula 1) (ver formula I) en la cual (ver figura) es un heteroarilo de 5 miembros; X es S u O; R1 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo-, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(O)alquilo o -C(O)NR18R19; R3 y R4 son H, alquilo, hidroxialquilo, o -C(O)Oalquilo; R5 y R6 son H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, mercaptoalquilo, -CH2F, -CHF2,-CF3,-C(O)OH o -C(O)Oalquilo; R7 es H, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (R17-fenil)alquilo o -CH2-C8O)-O-alquilo; y R8 comprende alquilo, heteroarilo, fenilo o cicloalquilo, o heterocicloalquilo, todos sustituidos en forma opcional, o una amida cicloalquil- o heterocicloalquil-sustituida; o R7 y R8 y el nitrogeno al cual estan unidos forman conjuntamente un anillo sustituido en forma opcional, y las restantes variables son como se definen en la memoria descriptiva; tambien se reivindican composiciones farmaceuticas, el uso de los compuestos como inhibidores de PDE4 y combinaciones con otros activos.

Description

inhibidores de PDE4 con estructura de quinolilo sustituido con sulfonamida en la Patente de Estados Unidos 5,834,485; y se describen inhibidores de PDE4 con estructura de heteroarilo benzo-fusionado sustituido en la Patente de Estados Unidos 6,069,151 .
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula estructural I o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, donde es R es H o alquilo; X es O o S; R1 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil(CrC4)alquilo-, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(O)alquilo o -C(O)NR18R19; R3 y R4 se seleccionan en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, hidroxialquilo y -C(O)Oalquilo; R5 y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, mercaptoalquilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo y -C(O)NR43R44; t es 1 o 2; R7 es H, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (R17-fenil)alquilo o -CH2-C(0)-0-alquilo; R8 es H, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alqu¡l-NR18R19, cianoalquilo, haloalquilo, R23-heteroarilo, R23-heteroarilalquilo, R36-heterocicloalquilo, (R36-heterocicloalquil)alquilo, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, R17-naftilo, (R17-naftil)alquilo, R17-benciloxi, -alquil-C(O)-NR18R19, -alquil-C(O)-N(R30)-(R23-heteroarilo), -alquil-C(O)-(R17-fenilo), -alquil-C(O)-(R36"heterocicloalquilo); -alquil-N(R30)-C(O)Oalquilo, -alquil-N(R30)-C(O)-NR18R19, -alquil-N(R30)-C(O)alquilo, -alquil-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -alquil-N(R30)-C(O)-(R39-cicloalquilo), -alquil-N(R30)-C(O)-(R17-fenilo), -alquil-N(R30)-C(O)-(R23-heteroarilo), -alquil-N(R30)-C(O)-alquilen-(R23-heteroarilo), -alquil-NH-S02-NR18R19, -alquil-N(R30)-(R17-fen¡lo), -alquil-N(R30)-(R23-heteroarilo), -alquil-0-(R17-fenilo), -alquil-0-(R23-heteroarilo), - alqu¡l-N(Frü)-SO2-alqu¡lo, alquiltioalquilo-, alqu¡l-SO2-alquilo-, (R -fenilalquil)- S-alquilo-, (hidroxialquil)-S-alquilo-, (alcoxialquil)-S-alquilo-, -alquil-CO2- alquilo, R45-hidroxialqu¡lo, dihidroxialquilo sustituido con R17-benciloxi, dihidroxialquilo sustituido con R17-fenilo, alcoxialquilo sustituido con R17- fenilo, (R17-fenil)alquilo sustituido con -CO2alquilo, (R 7-fenil)alquilo sustituido con -C(O)N(R30)2, alquilo sustituido con (R23-heteroarilo) y -C(O)NR37R38, haloalquilo sustituido con C02alquilo, R 2-cicloalquilo, (R12-cicloalquil)alquilo, o R7 y R8 y el nitrógeno al cual están unidos forman un sistema anular seleccionado del grupo integrado por comprende un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con R35 fusionado al anillo piperidinilo o pirrolidinilo; p es 0 o 1 ; q es 0 o 1 ; la línea de puntos representa un doble enlace opcional; R9 es H, halo, alquilo, cicloalquilo, -CH2F, -CHF2 o CF3; R10, R1 y R 3 se seleccionan en forma independiente del grupo integrado por H y halo; R12 es 1 -3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(0)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-cicloalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-(R23'heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-NR18R19, -(CH2)n-C(O)-NR18R19, R17-fenilo, R35-heteroarilalquilo, R35-heteroariloxi, -C(0)-heterocicloalquilo, -0-C(O)-heterocicloalquilo, -O-C(O)-NR 8R19, -NH-SO2-alquilo, -NH-C(=NH)NH2 y 0 d0S sustituyentes R12 sobre el mismo carbono forman =O, =NOR30 o =CH2; R14 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, OH, halo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CF3, CN, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, -NR18R19, alqu¡l-NR18R19, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)Oalqu¡lo, -(CH2)n-C(0)alquilo, - (CH2)n-C(0)(R35-fen¡lo), -(CH2)n-C(O)(R23-heteroarilo), -(CH2)n-C(O)NR18R19, - (CH2)n-C(O)N(R30HCH2)n-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)alqu¡lo, - (CH2)n-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(c¡cloalquilo), -(CH2)n- N(R30)-C(O)(R35-fen¡lo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)(R23-heteroarilo), -(CH2)n- N(R30)C(O)NR18R19, -(CH2)n-N(R30)-C(O)Oalqu¡lo, -(CH2)n-N(R30)cicloalqu¡lo, - (CH2)n-N(R30)(R17-fenilo), -(CH2)n-N(R30)(R23-heteroarilo), -(CH2)n- N(R18)SO2alquilo, -(CH2)n-N(R20)SO2-(R17-fen¡lo), -(CH2)n-N(R30)SO2-CF3, - CH2S(O)0-2(R35-fenilo), -(CH2)n-OC(O)N(R30)alquilo, R23-heteroarilo, (R23- heteroaril)alquilo, (R23-heteroaril)oxi, (R23-heteroaril)amino, -CH(OH)-(R17- fenilo), -CH(OH)-(R23-heteroar¡lo), -C(=NOR30)-(R17-fen¡lo), -C(=NOR30)- (R23-heteroarilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, o o 16 I I I I l-(CH2)n -N t ) 5 -(CH2)n - " 0 ' = w es 0 o 1 ; o dos sustituyentes R14 y el carbono al que ambos están unidos forman -C(=NORJU)- o -C(O)-; cada n es en forma independiente 0, 1 , 2 o 3; R 5 es H, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, -C(O)Oalquilo, -C(0)0(R -cicloalquilo), -alquil-C(0)0-alquilo, -C(O)O-alquilen-(R35-fenilo), R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, -CH-(R17-fenilo)2, R23-heteroarilo, -(CH2)n-C(O)NR18R19, -S02-alquilo, -S02-cicloalquilo, -SO2-CF3, -SO2-(R35-fenilo), -SO2-NR18R19, -C(O)alquilo, -C(O)-(fluoroalquilo), -C(O)-C(CH3)(CF3)2, -C(O)-(R17-fenilo), -C(O)-(R23-heteroarilo), -C(O)-hidroxialquilo, -C(0)-alcoxialqu¡lo, -C(0)-(R39-cicloalquilo), -C(O)-alquilen-(R17-fenilo), -C(0)-alquilen-(R23-heteroarilo), -C(O)-alquilen-S-C(0)alquilo, -C(=S)-(R17-fenilo), hidroxialquilo sustituido con R 7-fenilo, hidroxialquilo sustituido con R23-heteroarilo, alcoxialquilo sustituido con R17-fenilo, alcoxialquilo sustituido con R23-heteroarilo, donde z es 0, 1 o 2 ; R16 es 1 a 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, (R23-heteroaril)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y -C(0)Oalquilo, o dos grupos R16 y el carbono al que ambos están unidos forman -C(O)-; R17 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, -OH, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, -C(O)O-(R35-fenilo), -C(O)alquilo, -C(O)-(R35-fenilo), -SOalquilo, -SO2alquilo, -SO2-CF3, alquiltio, -NR43R44, -alquil-NR43R44, R35-fenilo, R35-fenoxí, R35-heteroarilo, R35-heteroariloxi, R36-heterocicloalquilo, -C(O)-(R36-heterocicloalquilo), hidroxialquil-NH-, -C(O)N(R30)2, -N(R43)-(R35-cicloalquilo) y -C(=NOR30); o dos sustituyentes R17 sobre átomos de carbono adyacentes conjuntamente forman -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, -(CH2)2-O- o -0-CH2-O-CH2-; R18 y R19 se seleccionan en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, naftilo y cicloalquilo; R20 es H, alquilo o cicloalquilo; R22 es 1 a 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, -CF3, -NH2 y R35-fenilo; R23 es 1 a 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, -CF3, - NR18R19, -CN, -C(0)Oalquilo, -S02-alquilo, -NHSO2-alquilo, R35-fenilo, R35-heteroarilo, morfolinilo y -(CH2)n-C(O)-N(R30)2; R24 es H, OH o alcoxi; o cuando el doble enlace opcional está presente, R24 y el átomo de carbono adyacente forman el doble enlace; R25 es H o R35-fenilo; R27 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, halo, OH, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, -CN, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, -C(O)N(R30)(R18), -C(O)-(R36"heterocicloalquilo), R17-fenilo, (R17-fenil)-alquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, (R23-heteroaril)oxi, (R23-heteroaril)amino, NR18R19, NR18R19-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)alcoxialquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)(cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(CF3-alquilo),-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(R39 cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-alquilen-cicloalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-N(R30)(R20), -(CH2)n-N(R30)-SO2-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-SO2-CF3, -(CH2)n-N(R30)-SO2-N(R30)2 y o dos grupos R27 y el carbono al cual ambos están unidos forman -C(=NOR30)- o -C(O)-; R28 es H, alquilo, R35-bencilo o -alquil-C(O)O-alquilo; R29 es alquilo, haloalquilo, -C(O)Oalquilo, -C(O)alquilo, - C(O)CF3, -C(O)-(R12-cicloalquilo), -C(O)-(R17-fenilo), -C(O)-(R23-heteroarilo), -C(O)-(R36-hetercicloalquilo), -SO2-alquilo, -SO2-(R35-fenilo), -C(O)NR18R19, R35-fenilo, (R35-fenil)alqu¡lo o R23-hete roa rilo; R30 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, R35-bencilo y R35-fenilo; R31 es H, alquilo, R35-bencilo o fenoxialquilo; R33 es H, OH o alcoxi; R34 es H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o -C(O)Oalquilo; R35 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, halo, alquilo, OH, -CF3, alcoxi, -CO2alquilo y -N(R43)(R44); R36 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, R 7-fenilo, -OH, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)Oalquilo y -NR 8R19; o dos grupos R36 y el carbono al cual ambos están unidos forman -C(=NOR30)- o -C(O)-; R37 y R38 se seleccionan en forma independiente del grupo integrado por H y alquilo, o R37 y R38 juntos son -(CH2)3- o -(CH2)4-, y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo; R39 es H, OH, alquilo, alcoxi o CF3; R40 es -OR30 o -NHC(O)alquilo; R41 es H o -SO2alquilo; R42 es -(CH2)n-(R35-fenilo), -(CH2)n-(R23-heteroarilo), -C(O)Oalquilo o -C(O)alquilo; R y R se seleccionan en forma independiente del grupo integrado por H y alquilo; y R45 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por halo, alcoxialquilo, -C02alquilo, R17-fenilo, R23-heteroarilo y cicloalquilo. La presente invención también provee un método para el tratamiento de enfermedades mediadas por PDE 4, incluyendo enfermedades alérgicas e inflamatorias, enfermedades del SNC y diabetes, que comprende administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula I a un paciente necesitado de tal tratamiento. En particular, la presente invención también provee un método para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por PDE4 seleccionada del grupo integrado por: dolor (por ejemplo dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, enfermedad respiratoria del adulto, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, shock séptico, shock endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de shock tóxico, accidente cerebrovascular, lesión por repercusión isquémica, lesión por reperfusión renal, glomerulonefritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo moderado (MCI), depresión, ansiedad, reacción injerto vs. huésped (es decir, enfermedad injerto vs. huésped), rechazos a aloinjertos (por ejemplo rechazo a aloinjerto agudo y rechazo a aloinjerto crónico), síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, aterosclerosis, isquemia cerebral, osteoartritis, esclerosis múltiple, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus herpéticos, virus de hepatitis, HIV, virus asociado al sarcoma de Kaposi (es decir, sarcoma de Kaposi), meningitis, fibrosis quistica, parto prematuro, tos, prurito, disfunción multi-orgánica, artritis psoriática, herpes, encefalitis, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, inflamación ocular, neovascularización de la córnea, polimiositis, acné, esofagitis, glositis, obstrucción de las vías respiratorias, hiper-respuesta de las vías respiratorias(es decir, hiper-reactividad de las vías respiratorias), bronquiectasis, bronquiolítis, bronquiolítís obliterante (es decir, síndrome de bronquiolítis obliterante), bronquitis crónica, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, peritonitis asociada con diálisis peritoneal continua ambulatoria (CAPD), ehrlichiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de las vías respiratorias inferiores, desequilibrio ventilación-perfusión, sibilancia, resfríos, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, periodontitis, cáncer, lesión por reperfusión por transplante, rechazo precoz de transplante (por ejemplo, rechazo agudo de aloinjerto), hiper-reactividad de las vías aéreas, dermatitis alérgica por contacto, rinitis alérgica, alopecia areata, sordera autoinmune (incluyendo, por ejemplo, la enfermedad de Meniere), síndromes hemolíticos autoinmunes, hepatitis autoinmune, neuropatía autoinmune, insuficiencia ovárica autoinmune, orquitis autoinmune, trombocitopenia autoinmune, polineuropatía inflamatoria desmielinizante crónica, cirrosis, dermatomiositis, diabetes, autoinmunidad inducida por fármacos, endometriosis, enfermedades fibróticas, gastritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, enfermedad de Gullain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, autoinmunidad asociada a hepatitis, síndromes autoinmunes y trastornos hematológicos relacionados con el VIH, hipofitis, cistitis intersticial, artritis juvenil, histiocitis de células de Langerhans, liquen plano, autoinmunidad inducida por metales, miocarditis (incluyendo miocarditis viral), miositis, neuropatías (incluyendo, por ejemplo, neuropatía por IgA, neuropatía membranosa y neuropatía idiopática), síndrome nefrítico, neuritis óptica, pancreatitis, autoinmunidad post-infecciosa, cirrosis biliar primaria, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, lesión por reperfusión, escleritis, escleroderma, manifestación hematológica secundaria de enfermedades autoinmunes (tales como anemias), enfermedad autoinmune asociada con implante de siliconas, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, mielitis transversal, nefritis tubulointersticial, uveítis y vitiglio en un paciente necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico.
Los compuestos de fórmula I son útiles con preferencia en el tratamiento del dolor (por ejemplo, dolor agudo, inflamatorio dolor aguda, crónica inflamatorio dolor y dolor neuropático), inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, shock séptico, shock endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de shock tóxico, accidente cerebrovascular, lesión por reperfusión isquémica, glomerulonefritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo moderado, depresión, ansiedad, reacción (es decir, enfermedad injerto vs. huésped), rechazos de aloinjertos (por ejemplo, rechazo agudo de aloinjerto y rechazo crónico de aloinjerto), reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, osteoartritis, esclerosis múltiple, angiogénesis, osteoporosis, VIH, tos, artritis psoriática, tumores del SNC, enterocolitis necrosante, obstrucción de las vías aéreas, hiper-respuesta de las vías respiratorias (es decir, hiper-reactividad de las vías respiratorias), bronquiolitis, bronquitis crónica, enfisema, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, enfermedad de las vías aéreas inferiores, sibilancia, lupus, cáncer, lesión por reperfusión por transplante, rechazo precoz de transplante (por ejemplo, rechazo agudo de aloinjerto), hiper-reactividad de las vías aéreas, dermatitis alérgica por contacto, rinitis alérgica, diabetes, artritis juvenil, artritis reactiva, espondilitis anquilosante, lesión por reperfusión y lupus eritematoso sistémico . Con mayor preferencia, los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento de COPD, asma, IBD, dermatitis, EM, artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo moderado, depresión y ansiedad. Los usos veterinarios preferidos para los compuestos de fórmula I incluyen el tratamiento de la dermatitis en perros y el tratamiento de la enfermedad recurrente de las vías respiratorias en caballos. La presente invención también provee un método para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por PDE4 en un paciente necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, en combinación con al menos otro medicamento (por ejemplo, un fármaco, agente o producto terapéutico) seleccionado del grupo integrado por: a) fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; b) fármacos ani-inflamatorios no esteroides; c) inhibidores selectivos de COX-2; d) inhibidores de COX-1 ; e) inmunosupresores; f) asteroides; g) modificadores de la respuesta biológica; h) otros agentes anti-inflamatorios o productos terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocinas; y i) otros agentes o productos terapéuticos útiles para el tratamiento de la depresión, ansiedad, Enfermedad de Alzheimer o Enfermedad de Parkinson. La presente invención también provee un método para el tratamiento de una enfermedad pulmonar (por ejemplo COPD, asma o fibrosis quística) en un paciente necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, en combinación con al menos un compuesto seleccionado del grupo integrado por: glucocorticoides, inhibidores de 5-lipooxigenasa, agonistas de adrenorreceptoresD-2, antagonistas muscarínicos M1 , antagonistas muscarínicos M3, agonistas muscarínicos M2, antagonistas de NK3, antagonistas de LTB4, antagonistas de cisteinil leucotrienos, broncodilatadores, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE, inhibidores de elastasa, inhibidores de MMP, inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de fosfolipasa D, antagonistas de histamina H1 , antagonistas de histamina H3, agonistas de dopamina, agonistas de adenosina A2, antagonistas de NK1 y NK2, agonistas de GABA-b, agonistas de nociceptina, expectorantes, agentes mucolíticos, descongestivos, antioxidantes, anticuerpos anti-IL-8, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-IgE, anticuerpos anti-TNF, IL-10, inhibidores de moléculas de adhesión, y hormonas de crecimiento. La presente invención también provee un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, en combinación con al menos un compuesto seleccionado del grupo integrado por glatiramer acetato, glucocorticoides, metotrexato, azotioprine, mitoxantrone, inhibidores de quimiocinas y agentes selectivos de CB2. La presente invención también provee un método para el tratamiento de la esclerosis múltiple en un paciente necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, en combinación con al menos un compuesto seleccionado del grupo integrado por: metotrexato, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, D-metasona, D-interferón, glatiramer acetato y prednisona. La presente invención también provee un método para el tratamiento de la artritis reumatoidea en un paciente necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, en combinación con al menos un compuesto seleccionado del grupo integrado por: inhibidores de COX-2, inhibidores de COX, inmunosupresores (por ejemplo metotrexato, ciclosporina, leflunimida y sulfasalazina), asteroides (por ejemplo betametasona, cortisona y dexametasona), compuestos anti-TNF-D, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocinas, inhibidores selectivos de CB2, y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de al artritis reumatoidea. La presente invención también provee un método para el tratamiento del accidente cerebrovascular y la lesión por reperfusión isquémica en un paciente necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, en combinación con al menos un compuesto seleccionado del grupo integrado por: trombolíticos (por ejemplo tenecteplase, TPA, alteplase), agentes anti-plaquetarios (por ejemplo gpllb/llla), antagonistas (por ejemplo abciximab y eftiifbatide), anticoagulantes (por ejemplo heparina), y otros compuestos indicados para el tratamiento de la artritis reumatoidea. La presente invención también provee un método para el tratamiento del accidente cerebrovascular y la lesión por reperfusión isquémica en un paciente necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, en combinación con al menos un compuesto seleccionado del grupo integrado por: tenecteplase, TPA, alteplase, abciximab, eftiifbatide y heparina.
La presente invención también provee un método para el tratamiento de la psoriasis en un paciente necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, en combinación con al menos un compuesto seleccionado del grupo integrado por: inmunosupresores (por ejemplo metotrexato, ciclosporina, leflunimide y sulfasalazine), asteroides (por ejemplo ß-metasona) y compuestos anti-TNF-a (por ejemplo etonercept e infliximab). La presente invención también provee un método para el tratamiento del COPD en un paciente necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico. La presente invención también provee un método para el tratamiento de la artritis en un paciente necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico. La presente invención también provee un método para el tratamiento de la osteoartritis en un paciente necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico. La presente invención también provee un método para el tratamiento del dolor agudo, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico o dolor neuropático en un paciente necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico. La presente invención también provee un método para el tratamiento del dolor en un paciente necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un medicamento seleccionado del grupo integrado por: NSAIDs, inhibidores COXIB, anti-depresivos y anti-convulsivos. La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende al menos un (por ejemplo 1 -3, habitualmente 1 ) compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Se prefieren las formas de dosificación oral y las formas de dosificación adecuadas para inhalación. La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende al menos un (por ejemplo 1 -3, habitualmente 1 ) compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, y al menos otro (por ejemplo 1 -3, habitualmente 1 ) agente, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor expuestos anteriormente, y un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos cuales la porción quinolilo tiene la estructura Son más preferidos los compuestos en los cuales R10, R11 y R13 son cada uno H. También son preferidos los compuestos en los cuales R1 es H, alquilo, cicloalquilo o CF3; con mayor preferencia, R es alquilo, en especial metilo. También son preferidos los compuestos en los cuales R9 es H, alquilo o -CF3, con mayor preferencia -CF3. los compuestos de fórmula I, X es con preferencia O. En los compuestos de fórmula I, ( í ¿. ') es con preferencia oxazolilo, con mayor preferencia En los compuestos de fórmula I, R3 es con preferencia H, alquilo, hidroxialquilo o -C(O)Oalquilo, y R4 es H o alquilo. Con mayor preferencia, R3 y R4 son cada uno en forma independiente H o alquilo. En los compuestos de fórmula I, R5 es con preferencia H, y R6 es con preferencia H, alquilo o hidroxialquilo. Cuando R6 es alquilo, es con preferencia metilo, etilo o isopropilo, con mayor preferencia metilo; cuando es hidroxialquilo, es con preferencia hidroximetilo o hidroxietilo (es decir, -(CH2)2OH o -CH(OH)CH3). En una modalidad más preferida, R5 es H y R6 es H, metilo o hidroximetilo. Con preferencia, t es 1. Cuando t es 2, con preferencia ambos sustituyentes R5 y un sustituyente R6 son H y un sustituyente R6 es H o metilo. Con preferencia, R5 y R6 tienen la siguiente estereoquímica (es decir, R6 es "S"): R3 Cuando R7 y R8 no forman un anillo, se prefieren las siguientes definiciones. R7 es con preferencia H, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo. Con mayor preferencia, R7 es H, alquilo, hidroxialquilo, en especial cuando alquilo es metilo o etilo, e hidroxialquilo es hidroxietilo. Se prefieren especialmente los compuestos en los cuales R7 es H o alquilo, en especial H, metilo o etilo, siendo H el más preferido. R8 es con preferencia R 2-cicloalquilo, (R12-cicloalquil)alquilo, R45-hidroxialquilo, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, -alquil-N(R30)-C(O)-NR18R19, -alquil-N(R30)-C(O)alquilo, -alquil-N(R30)-C(O)-(R17-fenilo), -alquil-N(R30)-C(O)-(R23-heteroarilo), -alquil-N(R30)-(R23-heteroarilo), ¾-(CH2)n- 'p N -R29 , R33 >X R 45 o r jf ':| . Con mayor preferencia, R8 es R12-cicloalquilo, R hidroxialquilo, (R17-fenil)alquilo, R 3-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, -alquil- especial cuando p es 1 ). Se prefieren especialmente os compuestos en os cuales R8 es R12-cicloalquilo, R 5-hidroxialquilo, (R17-fenil)alquilo, (R23-heteroaril)alquilo, -alquil-N(R30)-C(O)-alquilo, -alquil-N(R30)-(R23-heteroarilo) o Cuando R8 comprende R1 -cicloalquilo, R12 es con preferencia OH, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-cicloalquilo o -(CH2)n-N(R30)-(R23"heteroarilo), en especial OH. Cuando R8 . n es con preferencia 0 y R29 es con preferencia -C(O)cicloalquilo. Cuando R8 es R45-hidroxialquilo, R45 es con preferencia R17-fenilo.
R es con preferencia H. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen pirimidilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, piridilo y pirazinilo. Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula I en los cuales R7 es H y R8 es (R17-fenil)alquilo, (R23-heteroaril)alquilo, R45-hidroxialquilo, -alquil-N(R30)-(R23-heteroarilo) o . R17 es con preferencia 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo integrado por halógeno, OH, alcoxi y alquilo; R23 es con preferencia 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, alcoxi y halógeno; R45 es con preferencia R17-fenilo, donde R17 es 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo integrado por halógeno, OH, alcoxi y alquilo; heteroarilo es pirimidilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, piridilo o pirazinilo, y R30 es H. También se prefieren los compuestos de fórmula I en los cuales R7 y R8 y el nitrógeno al cual están unidos forman En los compuestos preferidos en los cuales R7 y R8 forman /~l R1 ^~"N ) , el doble enlace opcional con preferencia no está presente (es \ ' decir, está presente un enlace simple). R14 se selecciona con preferencia de H, OH, alcoxi, -(CH2)n-N(RJU)(R'J-heteroarilo), R¿J-heteroarilo o (R¿ó- heteroaril)-alquilo. En otra modalidad preferida, un R 4 es OH y el otro R 4 es R23-heteroarilo; en otra modalidad, un R14 es H y el otro es (R23-heteroaril)- alquilo o -(CH2)n-N(R30)(R23-heteroarilo) (en especial cuando n es 1 ).
En los compuestos preferidos en los cuales R7 y R8 forman i , q es con preferencia 1 . R es con preferencia 1 -3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, OH, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, R17-fenilo, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, R23- heteroarilo, (R 3-heteroaril)amino y -(CH2)n-N(R30)-C(O)(cicloalquilo), donde n es O.
En los compuestos preferidos en los cuales R7 y R8 forman , R15 es con preferencia alquilo, R17-fenilo, R >223 heteroarilo, -C(O)alquilo, -C(O)(fluoroalquilo), -C(O)-(R 3-heteroarilo), -C(O)- alcoxialquilo, -C(O)-(R38-cicloalquilo),-SO2-alquilo, o . R16 es con preferencia H, alquilo, o dos grupos R16 y el carbono al cual están unidos forman -C(O)-.
En los compuestos preferidos en los cuales R7 y R8 forman , con preferencia p es 0, R34 es hidrógeno y R35 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente de H, OH, halo y alquilo.
, En los compuestos preferidos en los cuales R7 y R8 forman s ' Í/_B) . con preferencia p es 0, el anillo B es un anillo pirazolilo o tiazolilo, y R35 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente de H y alquilo.
Como se utilizaron con anterioridad, y a lo largo de la memoria descriptiva, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se entenderán con los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto humanos como animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquílica lineal. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo y n-pentilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo y n-pentenilo. "Alquileno" significa un grupo bifuncíonal obtenido por remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se define más arriba. Ejemplos no limitativos de alquílenos incluyen metileno (es decir, -CH2-), etileno (es decir, -CH2-CH2-) y cadenas ramificadas tales como -CH(CH3)- CH2- "Heteroarilo" significa un grupo anular único, bicíclico o heteroaromático benzofusionado de 5 a 10 átomos constituido por 2 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo integrado por N, O y S, con la condición de que los anillos no incluyan átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre. Los N-óxidos de los nitrógenos anulares también están incluidos. Ejemplos grupos heteroariio de anillo único son piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroariio bicíclicos son naftiridilo (por ejemplo, 1.5 o 1.7), imidazopiridilo, piridopirimidinilo y 7-azaindolilo. Ejemplos de grupos heteroariio benzofusionados son indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, benzotienilo (es decir, tianaftenilo), benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazoiilo, benzotiazolilo y benzofurazanilo. Se consideran todos los isómeros de posición, por ejemplo 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. El término R23-heteroarilo se refiere a aquellos grupos en los cuales átomos de carbono sustituibles del anillo tienen un sustituyente según se definió con anterioridad. Cuando el grupo heteroariio es un anillo benzofusionado, los sustituyentes pueden estar unidos tanto a la porción del anillo fenilo como a la porción del anillo heteroaromático, o a ambas, y el grupo heteroariio puede estar unido al radical de la molécula ya sea a través de la porción del anillo fenilo como a la porción del anillo heteroaromático.
"Cicloalquilo" significa un sistema anular no aromático mono- o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1 -decalina, norbomilo, adamantilo y similares. Se prefieren los anillos monocíclicos. "Halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo o iodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo, y son más preferidos fluoro y cloro. "Haloalquilo" significa un alquilo según se definió con anterioridad en el cual uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se reemplazan por un grupo halo definido anteriormente; en particular, fluoroalquilo se refiere a una cadena alquílica sustituida con uno o más átomos de flúor. "Aminoalquilo" significa un alquilo según se definió con anterioridad en el cual un átomo de hidrógeno del alquilo es reemplazado por un grupo amino (es decir, -NH2). "Heterocicloalquilo" significa un sistema anular no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más, con preferencia 1 , 2, 3 o 4, de los átomos del sistema anular se selecciona en forma . independiente de un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes en el sistema anular. Los heterocicloalquilos preferidos contienen 5 a 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterocicloalquilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo en el anillo. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente al correspondiente N-óxido, S-óxido o S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. El grupo heterocicloalquilo can unirse al radical progenitor a través de un carbono del anillo o de un nitrógeno del anillo. "(Heterocicloalquil)alquilo" significa un grupo heterocicloalquil-alquilo en el cual los grupos heterocicloalquilo y alquilo son como se definieron con anterioridad. El enlace al progenitor es a través del alquilo. "(Heteroaril)alquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el cual el heteroarilo y alquilo son como se definieron con anterioridad. Ejemplos no limitativos de grupos heteroarilalquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al radical progenitor es a través del alquilo. "(Fenil)alquilo y "(naftil)alquilo de manera similar significan grupos fenil-alquilo y naftil-alquilo en los cuales el enlace al radical progenitor es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual alquilo es como se definió con anterioridad. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. En forma similar, "dihidroxialquilo" se refiere a una cadena alquílica recta o ramificada sustituida con dos grupos hidroxi. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió con anterioridad. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace al radical progenitor es a través del oxígeno del éter. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió con anterioridad. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio e isopropiltio. El enlace al radical progenitor es a través del azufre. "Heteroarilamino" significa un heteroa l-NH- en el cual el grupo heteroarilo es como se describió con anterioridad. Ejemplos no limitativos de grupos heteroarilamino adecuados incluyen pirimidinil-amino y pirazinil-amino. El enlace al radical progenitor es a través del nitrógeno del amino. "Heteroariloxi" significa un grupo heteroaril-O- en el cual el grupo heteroarilo es como se describió con anterioridad. Ejemplos no limitativos de grupos heteroariloxi adecuados incluyen pirimidinil-O- y pirazinil-O-. El enlace al radical progenitor es a través del oxígeno del éter. El término "hidroxialquilo sustituido con CO2alquilo" significa una cadena alquílica sustituida con un grupo hidroxi y un grupo C02alquilo. De manera similar, términos tales como "hidroxialquilo sustituido con R17-fenilo" significa una cadena alquílica sustituida con un grupo hidroxi y un grupo R17-fenilo; "hidroxialquilo sustituido con R17-fenilo y alcoxi" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxi, un R17-fenilo y un grupo alcoxi. En cada uno de estos sustituyentes y otros sustituyentes similares enumerados en las definiciones, las cadenas alquílicas pueden ser ramificadas. Ejemplos de radicales formados cuando dos grupos R 17 adyacentes forman un anillo con los carbonos del anillo fenilo al cual están unidos, son: , la línea punteada indica un doble enlace opcional como se definió con anterioridad. Cuando está ausente el doble enlace, es decir, cuando está presente un enlace simple, el uno o dos sustituyentes R14 pueden estar unidos al mismo o diferentes carbonos del anillo. Cuando el doble enlace está presente, sólo un sustituyente R14 puede estar unido a un carbono que es parte del doble enlace.
Cuando R7 y R8 juntos forman ^-_?' J <- 35> 'a 'I nea de puntos indica un doble enlace opcional como se definió con anterioridad. Cuando el doble enlace está ausente, es decir, cuando está presente un enlace simple, R24 puede ser H, OH o alcoxi y R25 puede ser H o R35-fenilo, pero cuando el doble enlace está presente, R24 forma el doble enlace con el carbono adyacente y R25 es H o R35-fenilo. O sea que el radical tiene la fórmula estructural , significa que se forma un anillo fusionado bic clico opcionalmente sustituido, donde la porción grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros R35- sus u o us ona o a an o piperidinilo. Ejemplos son: El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o radicáis especificados, en posición o posiciones disponibles. Con referencia al número de radicáis (por ejemplo sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina de otro modo, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que puede haber tantos radicáis como esté permitido químicamente, y la determinación del número máximo de tales radicáis está dentro del conocimiento de aquellos con experiencia en la técnica. Según se emplea en la presente, el término "composición" está destinado a abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las proporciones especificadas, como así también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las proporciones especificadas. La línea ondulada ??, como enlace indica en general una mezcla de, o cualquiera de, los posibles isómeros, por ejemplo, que contienen estereoquímica (R)- y (S)-. Por ejemplo, Las líneas dibujadas hacia el interior de los sistemas anulares, tales como, por ejemplo: indican que la línea señalada (enlace) puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono sustituibles del anillo. Como es bien sabido en la técnica, un enlace dibujado a partir de un átomo particular en el cual no se señala ningún radical en el extremo terminal del enlace, indica un grupo metilo unido a través de ese enlace átomo, a menos que se indique de otro modo. Por ejemplo: También debe tenerse en cuenta que se supone que cualquier carbono o heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales y cualquier cuadro de la presente, posee el átomo o átomos de hidrógeno como para satisfacer las valencias. También se consideran en la presente los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco", según se emplea en la presente, indica un compuesto que es un precursor del fármaco que, al ser administrado a un sujeto, experimenta conversión química a través de procedimientos metabólicos o químicos para dar un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Una discusión de profármacos es provista en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Farmaceutical Association y Pergamon Press, las cuales se incorporan, ambas, a la presente a modo de referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo enlaces por puente de hidrógeno. En ciertos casos el solvato podrá aislarse, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la celda unidad cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos de fase solución como los solvatos aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H20. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" apunta a describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectivos en inhibir PDE 4 y producir de este modo el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado. Los compuestos de fórmula I forman sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula I en la presente incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique de otro modo. El término "sal(es)", según se emplea en la presente, indica sales de ácidos formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, como así también sales de bases formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un radical básico, tal como, sin limitación, una piridina o imidazol, y un radical acídico, tal como, sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" según se emplea en la presente. Se prefieren sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales también son útiles. Pueden formarse sales de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipite o en un medio acuoso seguido de liofilización. Los ácidos (y bases) que se consideran por lo general adecuados para la formación de sales útiles para uso farmacéutico a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se discuten, por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Farmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. de Farmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en la red); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Farmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descripciones se incorporan a la presente a modo de referencia. Las sales de adición con ácidos que sirven de ejemplo incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, metil sulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en la presente), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) undecanoatos y similares. Las sales con bases que sirven de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos nitrogenados pueden cuartemizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas las mencionadas sales de ácidos y bases deberán ser sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos a los fines de la invención.
Los compuestos de fórmula I, y las sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como amida o ¡mino éter). La totalidad de tales formas tautoméricas se consideran en la presente parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos como así también las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a los carbonos asimétricos de varios sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir aun en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diastereoméricas, se consideran dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros seleccionados, estereoisómeros. Los centros quirales de la presente invención pueden tener configuración S o R, según lo definido por las IUPAC 1974 Recommendations. El uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, se aplica por igual a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Las formas polimórficas de los compuestos de Fórmula I, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de Fórmula I, se incluyen en la presente invención. Esta invención también incluye los compuestos de esta invención en forma aislada y pura. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse por métodos conocidos a partir de materiales de partida ya sea conocidos en la técnica o preparados por métodos conocidos en la técnica. Se ilustran ejemplos no limitativos de métodos adecuados en los siguientes esquemas. En los esquemas, la porción quinolilo se muestra como la estructura preferida, pero aquellos con experiencia en la técnica reconocerán que pueden hacerse otras sustituciones en la porción quinolilo mediante estos procedimientos. También, una persona con experiencia en la técnica reconocerá que los esquemas muestran los pasos significativos de los procedimientos, y que la síntesis de los compuestos de fórmula I puede requerir la protección de ciertos grupos funcionales durante la preparación de los compuestos; la síntesis de los compuestos también puede requerir la reducción de un grupo funcional reducible o la oxidación de un grupo funcional oxidable.
ESQUEMA 1 Paso a La formación del anillo oxazolico puede lograrse mediante una cantidad de métodos que incluyen, sin limitación, los siguientes.
" = H.COOR¿ Método 2 Método 4 Ref: 1 . U. Grabowska, et. al., J. Comb. Chem., 2000, 2, 475- E. Mann y H. Kessler, Org. Lett., 2003, 5, 4567-4570.
Utilizando los materiales de partida apropiados, pueden incorporarse tanto el grupo funcional amino como el éster cuando se sintetiza el anillo oxazlico.
Paso b La introducción del radical éster COOR2 puede lograrse por pasos por reacción con oxicloruro de fósforo y posterior oxidación del aldehido intermediario al ácido carboxílico y posterior esterificación. Alternativamente, la reacción en esta posición puede proceder con un ácido de Lewis tal como triflato de zinc y un cloruro de ácido.
Paso c La introducción del radical R puede lograrse por desprotonación con una base fuerte tal como n-butil litio, sec-butil litio, litio diisopropilamina o litio hexametildisilazida, seguida de agregado de un aldehido o halogenuro de alquilo. Esta reacción puede utilizar una variedad de solventes, incluyendo dietil éter, THF, dioxano, hexano, tolueno, HMPA, DMPU y TMEDA.
Paso d La activación del radical R de (3) puede lograrse por varios métodos diferentes. Si R es un radical alquilo, la halogenación, por ejemplo con bromo o N-bromo-succinimida y un iniciador tal como peróxido de benzoílo, AIBN o luz en tetracloruro de carbono como solvente produce (5) como haluro. Si R incorpora un grupo funcional éster o alcohol, mediante reacciones de oxidación o reducción apropiadas, puede obtenerse el grupo funcional aldehido o cetona para una posterior reacción en el Paso e a través de una reacción de aminación reductiva. Si R incorpora un grupo funcional éster, cetona o aldehido, la reacción de reducción apropiada con un hidruro tal como NaBH4, LiBH4l LiAIH4 o diisobutilaluminio dará el radical alcohol. Este alcohol puede activarse por conversión, por ejemplo, al correspondiente mesilato, tosilato, cloruro, bromuro o ioduro.
Paso e La introducción del radical amino en (6) puede lograrse por una reacción de alquilación en (5) si X es un grupo saliente tal como cloruro, bromuro, mesilato o tosilato. Esta reacción puede utilizar una variedad de bases, incluyendo TEA, DIPEA, N-metil morfolina, piridina, dimetilaminopiridina, imidazol, K2CO3, Cs2CO3, t-butóxido de potasio y NaOH, y puede efectuarse en una variedad de solventes que incluyen DMF, dimetilacetamida, THF, dioxano, CH3CN, tolueno, CH2CI2 y dicloroetano. Como alternativa, si el radical -C(X)(R5)(R6) incorpora un grupo funcional cetona o aldehido, el reato amino puede introducirse mediante una reacción de aminación reductiva. Los reactivos reductores adecuados para esta reacción incluyen NaBH3CN, triacetoxiborohidruro de sodio en una mezcla de solventes que incluyen THF, dioxano, CH3CN, tolueno, CH2CI2, dicloroetano, metanol, etanol, trifluoroetanol. La reacción de aminación reductiva puede requerir el agregado de un agente desecante tal como tamices o MgSO4, o eliminación azeotrópica de agua o el agregado de un ácido de Lewis tal como isopropóxido de titanio. Además, el radical cetona o aldehido puede convertirse en una oxima con hidroxilamina y una variedad de bases tales como piridina, TEA, acetato de sodio y Na2C03. La oxima puede reducirse a amina.
Paso f La hidrólisis del éster (6) al ácido (7) puede lograrse con una base adecuada tal como NaOH, LiOH, metóxido de sodio, etóxido de sodio, K2CO3, Cs2CO3, BCI3, t-butóxido de potasio, TEA, DBU y DIPEA en una mezcla de solvente que incluyen agua, metanol, etanol, isopropanol, CH2CI2, THF, dietil éter y dioxano.
Paso g La formación del enlace amida para obtener (8) puede lograrse por formación del cloruro de ácido, un anhídrido mixto o éster activado y agregado de la amina apropiada. Puede utilizarse una variedad de reactivos de acoplamiento adecuados para la formación de enlaces amida, tales como HATU, CDI, EDC, DCC, PyBOP, CDI soportada en polímero, EDC soportada en polímero y similares, con o sin HOBt. Estos reactivos de acoplamiento pueden usarse con una base adecuada tal como TEA, DIPEA, N-metil morfolina, piridina, dimetilaminopiridina, DBU, imidazol y similares en una mezcla de solventes que incluyen DMF, dimetilacetamida, THF, dioxano, CH3CN, N-metilpirrolidina, CH2CI2, y dicloroetano. Las abreviaturas usadas en los esquemas generales anteriores y en los siguientes ejemplos, como así también a lo largo de la memoria descriptiva, son los siguientes: Me (metilo); Bu (butilo); Et (etilo); Ac (acetilo); Boc o BOC (f-butoxicarbonilo); DMF (dimetil-formamida); THF (tetrahidrofurano); DIPEA (diisopropiletilamina); TA (temperatura ambiente); HOBt (hidroxibenzotriazol); TFA (ácido trifluoroacético); TEA (trietilamina); KHMDS (potasio bis(trimetilsilil)amida); TLC (cromatografía en capa fina); EDC (1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida clorhidrato); HMPA (hexametilfosforamida); DMPU (1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona); TMEDA (?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina); HATU (hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio); NBS (N-bromosuccinimida); DCC (1 ,3-diciclohexilcarbodiimida); DEC (cloruro de 1 ,2- dietilaminoetilo clorhidrato); TMSCN (trimetilsililcianuro); CDI (carbonildiimidazol); PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitripirrolidinfosfonio).
EJEMPLO 1 L-treonina, Paso 1 Se agregó SOCI2 (26.7 mi, 367 mmol) a una mezcla del compuesto 1 (40 g, 147 mmol) en tolueno anhidro (300 mi) y DMF (0.4 mi). La mezcla se calentó a 70°C durante 2 h, luego el exceso de SOCI2 y solventes se evaporó a sequedad hasta obtener el compuesto 2 como sólido blancuzco (41 g).
Paso 2 Una solución del compuesto 2 (41 g, 141 mmol) en CH2CI2 (200 mi) se agregó lentamente a una solución de L-treonina metil éster, clorhidrato (29 g, 170 mmol) en CH2CI2 (200 mi) y DIPEA (38 g, 296 mmol) a 0UC. La solución se agitó a 0°C, luego se entibió hasta TA en un lapso de 3 h. Después de 3 h a TA, la mezcla se lavó con solución acuosa de NH4CI, luego el sólido precipitó en la capa orgánica y se filtró para dar el compuesto 3 (54 g) como sólido blanco. EM: C17H17F3N205 [M+1]+ 387.1 .
Paso 3 Se agregó SOCI2 (76.8 mi, 645 mmol) por medio de una jeringa a una suspensión del compuesto 3 (50 g, 129 mmol) en CH2CI2 anhidro (500 mi) enfriado a -45°C. La mezcla se agitó a -45°C durante 1 h, luego se entibió hasta TA lentamente. Después de completada la reacción, el solvente y el exceso de SOCI2 se evaporaron. El residuo se disolvió en CH2CI2 (800 mi) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (3 x 600 mi), se secó (Na2SO4), filtró y concentró para dar el compuesto 4 como sólido beige (43 g, 120 mmol, 93%). EM: C17H15F3N2O4 [M+1 ]+ 369.1 .
Paso 4 Se agregó DBU (13.9 mi, 93 mmol) mediante una jeringa a una solución del compuesto 4 (31 g, 84 mmol) en CH2CI2 anhidro (300 mi) a 0°C, seguido del agregado de BrCCI3 (9.1 mi, 93 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h, luego a TA hasta el día siguiente. La reacción se desactivó con HCI 0.15 N (400 mi) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 mi). La capa orgánica se secó con Na2SO , se filtró y concentró para dar el compuesto del título 5 en bruto (35 g). El material bruto se trituró con MeOH (200 mi) y se recogieron 23.5 g de compuesto 5 como sólido amarillo pálido. EM: C17H13F3N2O4 [M+1 ]+ 367.1 .
EJEMPLO 2 Paso 1 Se agregaron NBS (23.5 g, 132 mmol) y peróxido de benzoílo (1 .4 g, 5.75 mmol) a una mezcla del compuesto 5 (42 g, 1 15 mmol) en CCI4 anhidro (550 mi). La mezcla se reflujo durante 3 h, luego se concentró evaporando la mayor parte del solvente. Se agregó solución saturada de NH CI y el producto se extrajo de la fase acuosa con CH2CI2 (2 x 300 mi). Las fracciones orgánicas se combinaron, secaron (Na2SO4), filtraron y evaporaron. El material bruto se trituró con MeOH para dar el compuesto 6 como sólido blanco (49.5 g, 1 10 mmol, 96%).
EM: C17H12F3BrN204 [M+1 ]+Br79'81 445.1 , 447.1.
Paso 2 Se agregó ftalimida potásica (20.6 g, 1 1 1 mmol) a una solución del compuesto 6 (49.5 g, 1 1 1 mmol) en DMF anhidra (650 mi) a TA. Después de agitar a TA durante 2 h, la mezcla de reacción se vertió en un baño de agua helada (1 .5 I). El precipitado amarillo resultante se recogió, se lavó con agua y se secó a 45°C al vacío para dar el compuesto 7 como sólido amarillo (56 g, 1 10 mmol). EM: C25H16F3N3O6 [M+1]+ 512.0.
Paso 3 Se agregó solución de BCI3 (1 M en CH2CI2, 78 mi, 78 mmol) a una solución del compuesto 7 (10 g, 19.57 mmol) en CH2CI2 anhidro (400 mi) a -15°C. Después del agregado de BCI3, la mezcla se tornó amarilla y comenzó a formarse un precipitado. La reacción se entibió hasta 0°C. Después de completada la reacción (controlada mediante TLC), la mezcla se vertió en hielo-agua (600 mi). El precipitado amarillo se filtró, se lavó con agua y se secó (Na2SO4) para dar el compuesto del título 8 como sólido amarillo (8.5 g, 17.1 mmol, 87%). EM: C24H14F3N306 [M+1]+ 498.1.
EJEMPLO 3 Paso 1 A una suspensión del compuesto 8 (0.35 g, 0.7 mmol) en DMF anhidra (16 mi), se agregaron a TA el compuesto 9 (3-aminometil benzotiofeno) (0. 1 g, 0.7 mmol), DIPEA (0.18 g, 1.4 mmol) y HATU (0.53 g, 1 .4 mmol). Después de 30 min, la mezcla de reacción se vertió en agua fría (30 mi). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto 10 bruto (0.45 g, 0.7 mmol) como sólido amarillo.
Paso 2 El material bruto del compuesto 10 (0.45 g, 0.7 mmol) se trató con EtOH absoluto (15 mi) e hidrazina 98% (0.22 g, 7 mmol) a TA hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se evaporó y purificó en un sistema Biotage (40 M), eluyendo con 3% NH4OH:CH3OH (1 :9)/97% CH2CI2. Se obtuvo el compuesto 11 como sólido amarillo puro (0.22 g, 0.43 mmol, 61 % de rendimiento), que se convirtió en su sal de HCI por tratamiento con 1 .,2 equivalentes de HCI 4 N/dioxano en CH2CI2. El compuesto 12 se obtuvo evaporando los solventes y el exceso de ácido. EM (M+1 ): m/e 513.
EJEMPLO 4 Se preparó una serie de análogos de amida aromáticos o heteroaromáticos (compuesto 13) por métodos análogos a los descriptos para el compuesto 12 en el Ejemplo 3 o mediante un método de acoplamiento alternativo por tratamiento del compuesto 8 (0.2 mmol) ya sea con un reactivo con grupo amino aromático o heteroaromático (0.2 mmol), DEC (0.24 mmol), HOBT (0.24 mmol) y TEA (0.24 mmol) en DMF (2.5 mi) a TA hasta el día siguiente. Se agregó agua (3 mi) a la reacción y se recogió el precipitado, se enjuagó con agua y se secó al vacío a 40°C. El grupo protector ftalamido del producto acoplado se eliminó con hidrazina 98% en EtOH (como en el paso 2 del Ejemplo 3) y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice [NH4OH 5%-CH3OH (1 :9) en CH2CI2 95%] o por cromatografía en columna preparativa Gilson Prep (XTerra RP Ci8, 5 µ?t?), eluyendo en gradiente con 0.5% de TFA en (H2O-CH3CN) (9: 1 ) hasta 0.5% de TFA en CH3CN:H20 (8:2). El compuesto 13 se obtuvo en forma libre o como sal del TFA, dependiendo del método de purificación. La forma libre del compuesto 13 se trató con 1 .2 equivalentes de HCI para dar el compuesto 13 como sal del HCI. Los datos para los análogos del compuesto 13 se enumeran a continuación: EJEMPLO 5 20 Paso 1 Se mezcló glicina etil éster clorhidrato (14 g, 100 mmol) con TEA (29 mi, 200 mmol) en CH2CI2 anhidro y se enfrió en un baño de hielo-agua. El compuesto 2 (80 mmol) (ver Ejemplo 1 ) en CH2CI2 anhidro (150 mi) se transfirió por medio de una cánula a la solución anterior enfriada. La mezcla resultante se dejó entibiar lentamente hasta TA. Después de 2 h, la reacción se completó y se agregó agua (300 mi) para disolver la sal de TEA. La capa orgánica se separó, se lavó con solución 5% de HCI, luego con agua, se secó (Na2S04), se filtró y concentró para dar un sólido bruto, el Compuesto 14, que se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 2 El Compuesto 14 (7.2 g, 20 mmol) se mezcló con reactivo de Lawesson (5.5 g, 13.6 mmol) en THF anhidro (100 mi) y se calentó a 78°C durante 40 min. Después de enfriar a TA, el THF se eliminó y el producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 100% de CH2CI2 hasta 5% de EtOAc en CH2CI2, para dar el compuesto 15 como producto amarillo.
Paso 3 Se disolvió el Compuesto 15 (3.9 g, 10 mmol) en CH2CI2 anhidro (40 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1 .6 g, 1 1 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó luego en un baño de hielo-agua durante 2 h. Se agregó solución de NaHC03 para desactivar la reacción. La fase orgánica se separó, se lavó con H2O, se secó (Na2SO4), y se evaporó para dar el compuesto 16 como sólido bruto que se utilizó en la siguiente reacción sin purificación.
Paso 4a Fluoruro cianúrico 2 x / piridina t-BOCNH O -, , „,„f<„^ Í-BOC --.f iH O -^OH CH2CI2 -30°C a -10°C, 2h, 94% - 30 uC tO - 1 0 L*C, 2h, 94 % 17 10 Se agregó fluoruro cianúrico como líquido puro (3.4 ml, 40 mmol) gota a gota a una solución fría de N-[(1 ,1 -dimetiletoxi)carbonil]-L-alanina (compuesto 17) (3.90 g, 20 mmol) en piridina (1 .78 ml, 22 mmol) y CH2CI2 anhidro (50 ml) a -40°C. La reacción se mantuvo de -30°C a -10°C durante 2 h. Después de 2 h, se agregaron hielo picado y CH2CI2 (100 ml). Después de agitar durante 5 min, la mezcla se filtró dos veces, primero con un embudo común, luego con un embudo filtrante de vidrio mediano. La solución transparente se separó y la fase orgánica se lavó con H2O, se secó (Na2S04), se filtró y concentró a TA para dar el compuesto 18 como sólido blanco (3.59 g, 18.7 mmol) con un rendimiento del 94%.
Paso 5 El Compuesto 18 (2.87 g, 15 mmol) se agregó a una solución del compuesto 16 (5.0 g, 12.5 mmol) en THF anhidro (60 ml). La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se agregó KHMDS (0.5 M en tolueno) (52.5 mi, 26.25 mmol) gota a gota en 40 min. Durante el agregado del primer equivalente de base, la mezcla de reacción se tornó de un color azul oscuro, que desapareció inmediatamente. Apareció un color marrón oscuro cuando se agregó el segundo equivalente de base. La solución de reacción se mantuvo a -78°C durante 1 h, luego se entibió gradualmente hasta TA. Después de completada la reacción (controlada por TLC), se agregó solución 0.5 M de HCI helada (70 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (70 mi). La capa orgánica combinada se lavó con solución de NaHCO3 y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto 19 como un sólido (3.5 g, 6.88 mmol, rendimiento 55%).
Método alternativo para la preparación del compuesto 19: Paso 4b Una mezcla de BOC-L-alanina (17b) (2.9 g, 15.4 mmol), p-nitrofenol (3.3 g, 15.4 mmol) y DCC (3.3 g, 16.2 mmol) en EtOAc (60 mi) se agitó a TA durante 2 h. se formó un precipitado blanco; el sólido se filtró y el filtrado se evaporó. El material bruto se purificó en una columna de gel de sílice Biotage, eluyendo con hexano 20% en CH2CI2 para dar el compuesto 18b (2.8 g, 9 mmol, 58.4% de rendimiento) como sólido amarillo. LCMS C14H18N2O6 [M+1]+ 31 1.1 .
Paso 5b Por un método análogo al descripto en el Ejemplo 5, Paso 5, utilizando el compuesto 18b en lugar del compuesto 18, se preparó el compuesto 19.
Paso 6 A 0°C, se agregó solución de LiOH (150 mg, 6 mmol, en 15 mi de H20) a una solución del compuesto 19 (1.02 g, 2 mmol) en THF (37 mi). Después de 1 h a 0°C, la reacción se entibió gradualmente hasta TA y se agitó a TA hasta el día siguiente. Después de completada la reacción, se agregaron EtOAc (50 mi) y H2O (5 mi), seguidos del agregado de HCI 1 N para acidificar la mezcla. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y concentró para dar el compuesto del título, Compuesto 20, como sólido blanco (0.94g, 1.95 mmol, 98% de rendimiento). EM : C22H22F3N3O6 [M+1 ]+ 482.1.
EJEMPLO 6 Paso 1 Una mezcla de 4-clorobenzaldehído (21 ) (0.79 g, 5.45 mmol), 2-hidroxietil amina (22) (0.34 mi, 5.45 mmol) y Na2SO4 (1.44 g, 10.9 mmol) en dicloroetano (40 mi) se agitó a TA durante 40 min. A esta mezcla, se agregaron NaBH(OAc)3 (3.12 g, 14.72 mmol) y AcOH (0.82 mi, 13.67 mmol). Después de agitar a TA hasta el día siguiente, la reacción se desactivó con solución saturada de NaHC03. La mezcla se diluyó con salmuera (200 mi) y se extrajo con CH2CI2 (100 mi, 3x), se combinó y se lavó con salmuera (100 mi, 2x), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó para dar el compuesto 23 bruto como un aceite. El aceite se purificó con gel de sílice de grado flash (100 g), eluyendo con 5% de (NH4OH/CH3OH) (1 :9)/95% de CH2CI2 para dar el compuesto 23 (0.3 g, 1.62 mmol, 30% de rendimiento).
Paso 2 Una mezcla del compuesto 20 (0.241 g, 0.5 mmol), el compuesto 23 (92.8 mg, 0.5 mmol), HATU (285 mg, 0.75 mmol) y DIPEA (0.131 mi, 0.75 mmol) en DMF anhidra (3.0 mi) se agitó a TA durante 4 h. después de completada la reacción, se agregó agua (3 mi) para desactivar la reacción y la mezcla se agitó por 10 min. Se recogió el sólido, se enjuagó con agua, y se redisolvió en CH2CI2 (10 mi), se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante gel de sílice de grado flash (100 g), eluyendo con 4.5% de (NH4OH/CH3OH) (1 :9)/95% de CH2CI2 para dar el compuesto 24 puro (0.18 g, 0.28 mmol, 56% de rendimiento) como sólido. Se agregaron solución de HCI 4 N-dioxano (0.8 mi, 3.2 mmol) y CH3OH (1 mi) a una solución del compuesto 24 (0.18 g, 0.33 mmol) en CH2CI2 (2 mi). La mezcla se agitó a TA hasta el día siguiente. Se evaporaron los solventes y el producto se trituró con CH2CI2, se filtró y se secó con alto vacío para dar el compuesto del título, compuesto 25, como sal del HCI.
HCI [M+1 ]+ 549.1 EJEMPLO 7 Empleando métodos análogos a los descriptos en el Ejemplo 6, Paso 2, se prepararon los siguientes compuestos utilizando una amina aromática o heteroaromática apropiada acoplada con el compuesto 20 ya sea por medio de HATU o DEC (Ejemplo 4). Los datos para los compuestos de fórmula 26 son los siguientes: EJEMPLO 8 Paso 1 27 CH2CI2 anhidro t-?? — - -10 a -30°C, 2h, 94% Utilizando N-[(1 ,1 -dimetiletoxi)carbonil]-O-(1 ,1 -dimetiletil)-L-serina (compuesto 27) como material de partida, se preparó el 1 , -dimetiletil éster del ácido [1 (S)-[(1 ,1 -dimetiletoxi)-metil]-2-fluoro-2-oxoetil] carbámico (compuesto 28) por un método análogo al del Ejemplo 5, paso 4.
Paso 2: Se agregó lentamente KHMDS 0.5 M en tolueno (92.5 mi, 46,25 mmol) por medio de una jeringa a una mezcla del compuesto 16 (8.5 g, 22 mmol) y el compuesto 28 (6.8 g, 25.8 mmol) en THF anhidro (90 mi) a -78°C. La mezcla se entibió lentamente hasta TA, luego se agitó a TA durante 1 h. Después de completada la reacción, se desactivó con HCI 1 N (80 ml)(enfriado con baño de agua-hielo), se diluyó con solución saturada de NH4CI (100 mi), se extrajo con EtOAc (200 mi x 2), se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó sobre Biotage con CH2CI2 (4 I) y EtOAc/CH2Cl2 5% (4 I) para dar el compuesto 29 como sólido amarillo claro (6,5 g, 1 1.8 mmol, 52%). EM C28H34F3N3O7 [M+1 ]+ 582.1.
EJEMPLO 9 El compuesto 29 (13.5 g, 23.24 mmol) se trató con THF:H20 (2:1 ) (200 mi) y LiOH.H20 (0.95 g, 39.6 mmol) (disuelto en 10 mi de H20). Después de agitar a TA por 2 h, la suspensión no se disolvió. Se agregaron THF:H20 (2:1 ) (100 mi) y LiOH.H20 (0.95 g, 39.6 mmol) adicionales. Se agitó a TA hasta el día siguiente. Después de completada, la reacción se neutralizó con HCI 1 N. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (100 mi x 3), se combinó, se lavó con salmuera (100 mi), se secó (Na2SO4), se filtró y evaporó para dar el compuesto del título 30 como sólido amarillo (11.8 g, 21.3 mmol, 92%). LCMS: C26H3F3N3O7 [M+1 ]+ 554.1.
EJEMPLO 10 Por un método análogo al Ejemplo 2, utilizando 5-fluoro-3-metil-benzo[B]-tiofeno (31 ) como material de partida, se obtuvo el compuesto 33. Se trató con 10 equivalentes de hidrazina 98% en EtOH absoluto y CH2CI2 (1 :1 ) para dar el compuesto 34, que se purificó por tratamiento con un ligero exceso de solución de HCI/dioxano 4 N para dar el compuesto 35 como sal del HCI. FABMS: C9H8FNS. HCI [M+1]+ 182.0 Paso 2 Por métodos análogos a los descriptos en el Ejemplo 3, utilizando el compuesto 35 como material de partida, se obtuvo el compuesto 36.
Paso 3 Los grupos protectores del compuesto 36 se eliminaron por tratamiento con HCI-dioxano/CH2CI2 o CF3COOH. El compuesto del título 37 se obtuvo directamente como sal del HCI o como sal del TFA, dependiendo del tratamiento ácido. La sal del TFA se neutralizó con NH OH y se convirtió en sal del HCI con 1 .0 equivalente de HCI. HRMS C26H20F4N4O4S.HCI. Calculado, [M+1]+ 561 .1220. Experimental, 561.1230.
EJEMPLO 11 Empleando métodos análogos a los descriptos en el Ejemplo 10 se obtuvieron, los siguientes compuestos como sales del HCI utilizando el compuesto 30 acoplado con la amina primaría o secundaria apropiada, seguido de eliminación del grupo protector como se describió para el Ejemplo 10, paso 3.
EJEMPLO 12 Fluoruro cianúrico t-BO C - NH 2 x / piridina t-BOC -¡ NH OH ? " F CH2CI2 anhidro 17 C -10 a -30°C, 2h, 94% 18 c Empleando métodos análogos a los descriptos para el Ejemplo 5, utilizando el compuesto 18c en lugar del compuesto 18, se obtuvo el compuesto 42, que se trató con LiOH.H20 para dar el compuesto del título 43.
Empleando métodos análogos a los descriptos en el Ejemplo 6, utilizando el compuesto 43 en lugar del compuesto 20 y 4-clorobencilamina en lugar del compuesto 23 en la reacción de acoplamiento, se obtuvo el compuesto 44. Después de eliminar el grupo t-BOC del compuesto 44 con HCI, se obtuvo el compuesto del título 45 como sal del HCI.
HCI [M+1 ]+ 519.1 .
Utilizando un procedimiento similar al descrito para el compuesto 45, se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 14 Empleando métodos análogos a los descriptos en el Ejemplo 6, utilizando el compuesto 43 en lugar del compuesto 20 y el compuesto 9 en lugar del compuesto 23, se obtuvo el compuesto 46. Después de la eliminación del grupo t-BOC del compuesto 46 con HCI, se obtuvo el compuesto del título 47 como sal del HCI.
HCI [M+1]+ 541 .1.
EJEMPLO 15 Empleando métodos análogos a los descriptos en el Ejemplo 5, utilizando el compuesto 18d en lugar del compuesto 18, se obtuvo el compuesto 48, que se trató con LiOH.H20 para obtener el compuesto del título 49.
EJEMPLO 16 Empleando métodos análogos a los descriptos en el Ejemplo 6, utilizando el compuesto 50 en lugar del compuesto 20 y 2,4-difluorobencilamina en lugar del compuesto 23, se obtuvo el compuesto 51. Después de la eliminación del grupo t-BOC del compuesto 51 con HCI, se obtuvo el compuesto del título 52 como sal del HCI.
EM:C26H23F5N4O3.HCI [M+1 ]+ 535. Utilizando similares procedimientos y los materiales de partida apropiados, también se prepararon los siguientes compuestos: EJEMPLO 17 Empleando métodos análogos a los descriptos en el Ejemplo 5, utilizando el compuesto 18e en lugar del compuesto 18, se obtuvo el compuesto 53, que se trató con LiOH.H20 para dar el compuesto del título 54.
EJEMPL0 18 Empleando métodos análogos a los descriptos en el Ejemplo 10, utilizando el compuesto 55 en lugar del compuesto 30 y 1 -amino-2-hidroxietil benceno en lugar del compuesto 35, se obtuvo el compuesto 56. Después de la purificación y la eliminación del grupo t-BOC del compuesto 56 con HCI, se obtuvo el compuesto 57 como sal del HCI.
HCI [M+1 ]+ 567.1 .
EJEMPLO 19 Utilizando como reactivo la amina aromática o heteroaromática apropiada acoplada con el compuesto 55 de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 10, pasos 2 y 3, se obtuvo el compuesto 58 deseado como clorhidrato.
EJEMPLO 20 Paso 1 Se agregó DBU (1.7g, 1 1 mmol) a una mezcla de 4-cromanol (59) (1 .5 g, 10 mmol) y difenil-fosforil azida (DPPA) (3.0 g, 1 1 mmol) en CH2CI2 (10 mi) a TA. La mezcla inmediatamente se tornó marrón (se utilizó un baño de agua para bajar la temperatura de reacción). La solución se agitó a TA hasta el día siguiente. Después de completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con éter/EtOAc (1 :1 ) (100 mi) y se lavó con NaHC03 saturado, HCI 5% y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2C03), se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con CH2Cl2/hexano 30% para dar el compuesto 60 (1 .45 g, 0.83 mmol) con un 83% de rendimiento.
Paso 2 Se agregaron HCI/dioxano 4 N (2 mi) y Pd/C 10% (0.5g) a una solución del compuesto 60 (1 .3 g, 7.4 mmol) en MeOH (50 mi). La mezcla se agitó bajo un globo de H2 a TA durante 46 h. Después de completada la reacción, el sólido se filtró. El filtrado se concentró y se obtuvo la amina buscada (61 ) como sal del HCI de color amarillo claro. LCMS CgHnNO.
HCI [M+1 ]+ 149.0.
EJEMPLO 21 Empleando métodos análogos a los descriptos para el Ejemplo 20, reemplazando el compuesto 59 con 62 y 60 con 63, se obtuvo el compuesto del título 64 como sal de amina del HCI. LCMS C9H11O2N. HCI [M+1 ]+ 166.0 EJEMPLO 22 Se agregó NaBH4 (0.7 g, 18.5 mmol) a TA a una solución del compuesto 65 (0.6 g, 3.57 mmol) en MeOH (20 mi) enfriada con un baño de agua. Después de 10 min, el solvente se eliminó. El residuo se trató con NaHCO3 5% y el producto se extrajo con CH2CI2, luego con EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar el compuesto 66 como sólido blanco. Utilizando un método similar al Ejemplo 27, se obtuvo el compuesto del título 67 como sal del HCI.
HCI [M+1]+ 170.0 EJEMPLO 23 Se mezcló 1 ,3,5-triazina sólida (2.4 g, 30 mmol) (68) con 1 -(pirrolidino)-l -ciclohexeno (69) en un tubo de presión (15 mi) y se calentó a 93°C (temperatura del baño) con agitación durante 22 h. Después de completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró y disolvió en CH2CI2, se lavó con solución saturada de NaHCO3, se secó (Na2S04), luego se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto 70 como sólido. El compuesto del título 73 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 2, y el paso 2 del Ejemplo 3.
EJEMPLO 24 Una mezcla que contenía 3-acetiltianafteno (74) (0.5 g, 2.8 mmol), alilamina (0.42 g, 5.6 mmol), NaBH(OAc)3 (1 .2 g, 5.6 mmol) y HOAc (0.15 mi) en dicloroetano (15 mi) se agitó a TA hasta el día siguiente. Después de completada, la mezcla de reacción se desactivó con NaHCO3 y se extrajo con CH2CI2. el solvente orgánico se secó (Na2SO ), se filtró y evaporó. El material bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto 75 (0.43 g) como un aceite. Se agregaron ácido ?,?-dimetilbarbiturico (0.65 g, 4.14 mmol) y tetrakis-(trifenil-fosfina)paladio (16 mg, 0.0138 mmol) a una solución del compuesto 75 (0.3 g, 1 .38 mmol) en CH2CI2 (30 mi). La mezcla se agitó a 40°C durante 2 h, luego a TA hasta el día siguiente. Después de completada la reacción, la mezcla se diluyó con CH2CI2 y se lavó con solución saturada de Na2CO3. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se re-extrajo con CH2CI2. Las fracciones orgánicas se combinaron y se concentraron. El material bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título 76 como un aceite.
EJEMPLO 25 Paso 1 Se agregaron MgO (0.4 g, 10 mmol) y Pd/C 10% (0.5 g) a una solución del compuesto 77 (1 .0 g, 5.4 mmol) en EtOH:MeOH (1 :1 ) (100 mi). La mezcla se agitó a TA hasta el día siguiente. Después de completada la reacción, se filtraron el MgO y el Pd/C y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua, se secó (Na2SO4), se filtró y evaporó para dar un compuesto sólido, 78.
Paso 2 Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Paso 1 , se obtuvo el derivado bromado 79. El material bruto se utilizó en la siguiente reacción sin purificación.
Paso 3 Se mezcló azida sódica con DMSO y se agitó a TA hasta que todo el sólido se disolvió. Se agregó el compuesto 78 a TA, y después de agitar a TA por 1 h, se agregó hielo-agua. El producto se extrajo con EtOAc:éter (1 :1 ). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron para obtener el azido derivado 80, como un aceite.
Paso 4 Empleando métodos análogos al Ejemplo 20, Paso 2, el azido derivado 80 se convirtió en el compuesto del título 81 como clorhidrato.
EJEMPLO 26 Paso 1 Se agregó Znl2 (0.64 g, 2 mmol) en una porción a TA bajo N2 a una mezcla de 2,4-diclorobenzaldehído (82) (3.5 g, 20 mmol) y TMSCN (2.6 g, 26 mmol). Después de 15 min, se agregó solución de NH3 7 N en MeOH (20 mi) y la mezcla se agitó a 40°C durante 2 h. Se evaporaron los solventes y el residuo se re-disolvió en Et2O, se lavó con agua, se secó (MgSO4) y se filtró. Se burbujeó HCI gaseoso a través del filtrado para dar un sólido blancuzco del compuesto 83 (3.5 g, 74%). EM: C8H6N2Cl2, [M+1 ]+ 202.
Paso 2 Se burbujeó una corriente de HCI gaseoso a través de una solución del compuesto 83 (3.5 g, 14.8 mmol) en MeOH (85 mi) durante 4 h. Se agregó agua (2 mi) y la mezcla de reacción se concentró para dar un sólido blancuzco del compuesto 84 (3.4 g, 90%) como sal del HCI. EM: C8H8N2OCl2, [?+1 ]+ 219· EJEMPLO 27 89 90 Paso 1 Se suspendió el compuesto 85 (2.4 g, 14.4 mmol) en oxicloruro de fósforo (30 mi) y se calentó a reflujo por 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, y se agregó cuidadosamente NaHCO3 (ac.) saturado (250 mi) con agitación vigorosa a 0°C, seguido del agregado de Et2O (150 mi). La capa acuosa se separó y se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto 86 como un aceite amarillo (2.14 g, 81 %). EM: C7H5CIN2S [M+1 ] 185; [M+2], 186 Paso 2 El compuesto 87 se obtuvo como sólido blanco (93% de rendimiento) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 25, Paso 1 . EM: C7H6N2S [M+1 ]+ 151.
Paso 3 El compuesto 88 [EM: C7H5BrN2S [M+1]+ Br79 229, Br81 231 ] se sintetizó a partir del compuesto 88 de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2, Pasol El derivado bromado 88 se convirtió en su azido derivado 89 [EM: C7H5N5S [M+1 ]+ 192] de acuerdo con el procedimiento descrito par el Ejemplo 25, Paso 3. El compuesto del título 90 se obtuvo como sal del HCI por hidrogenacion del compuesto 89 de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 20.
EJEMPLO 28 Paso 1 El compuesto 91 (1 .47 g, 7.99 mmol) se trató con una solución de NaOMe 0.5 M en MeOH (32 mi) bajo N2. La suspensión se agitó a TA hasta el día siguiente. El solvente se eliminó y el residuo resultante se repartió entre EtOAc (75 mi) y agua (75 mi). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacuo para dar 1 .41 g (98%) de un 5 sólido blanco, el compuesto 92. EM: C8H8N2OS [M+1 ]+ 181.
Paso 2 El compuesto del título 93 se obtuvo a partir del compuesto 92 0 utilizando métodos similares a los descriptos para el Ejemplo 27, Paso 3. EM: C8H9N3SO [M+1]+ 196.
EJEMPLO 29 I N -H El compuesto 94 se preparó de acuerdo a la literatura (Tetrahedron Letters 41, 8661 -8664, (2000)). El compuesto 94 (3.0 g, 22.5 mmol) se mezcló con Nal (3.37 g, 22.5 mmol) y NaN3 (1 .9 g, 29 mmol) en 0 CH2CI2/acetona (1 :1 , 250 mi) y se reflujo durante 36 h. Después de completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El compuesto bruto 95 se purificó sobre un sistema Biotage, eluyendo con MeOH 2% en CH2CI2, para obtener el compuesto puro 95 como sólido blanco. El compuesto 95 (2.46 g, 17.6 mmol) se disolvió en eOH (100 mi) y ácido fórmico (0.81 mi, 17.6 mmol) y se agregó Pd/C 10% (490 mg). La mezcla se agitó a TA bajo un globo de H2 hasta el día siguiente. Los sólidos se filtraron y el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título, 96, como sal del ácido fórmico. EM: C3H6N40 [M+1 ]+ 1 15.
EJEMPLO 30 Paso 1 A una solución del compuesto 97 (280 mg, 0.462 mmol) disuelto en THF (10 mi) se agregó reactivo de Lawesson (467 mg, 1 .15 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h y luego se enfrió a TA. El solvente se evaporó. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc-CH2CI2 1 %-3%) dio 166 mg (0.267 mmol, 58%) del producto 98 como espuma amarilla. EM (M+1 ): m/e 623.
Paso 2 A una solución del compuesto 98 (273 mg, 0.438 mmol) disuelto en CH2CI2 (4 mi) se agregó TFA (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. El solvente se evaporó, y el producto bruto se disolvió en 10 mi de CH2CI2:MeOH 1 :1 y se agregó resina de dietilaminometilpoliestireno (0.50 g, de Fluka). La mezcla resultante se agitó durante 15 min, se filtró y la resina se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: MeOH-CH2Cl2 2%-3%) dio 169 mg (0.323 mmol, 74%) del producto 99 como espuma amarilla. EM (M+1 ): m/e 523.
EJEMPLO 31 BOCNH Paso 3 A una solución de trans-4-benzoil-ciclohexilamina (2.06 g, 9.4 mmol) disuelta en CH2CI2 anhidro (50 mi) se agregaron tamices 3A (3 g), Et3N (2.38 g, 3.3 mi, 23.5 mmol), ácido [4-(N-BOC-aminometil)fenil]borónico 100A (3.00 g, 1 1.9 mmol), y acetato de cobre (2.16 g, 1 1.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 h. Se agregó NH4OH acuoso 2 N (50 mi) y la mezcla de reacción se filtró para eliminar los tamices, que se lavaron con CH2CI2 y NH4OH 2 N acuoso adicionales. Las fases del filtrado se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc-CH2CI2 5%-10%) dio 0.73 g (1.72 mmol, 18%) del producto 101 A como espuma amarilla. EM (M+1 ): m/e 425. Los siguientes intermediarios se sintetizaron utilizando un procedimiento similar: Paso 2 A una solución del compuesto 101 A (0.72 g, 1 .70 mmol) disuelto en THF (6 mi), MeOH (6 mi) y agua (3 mi) se agregó LiOH (0.36 g, 8.48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. El solvente se evaporó, se agregó NH4CI saturado (25 mi) y la solución acuosa se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: MeOH-CH2CI2 3%-5%) dio 0.48 g (1 .50 mmol, 89%) del producto 102A como espuma blanca. EM (M+1 ): m/e 321.
Los siguientes intermediarios se sintetizaron utilizando un procedimiento similar: Paso 3 A una solución del compuesto 102A (475 mg, 1 .48 mmol) disuelto en CH2CI2:MeOH 1 :1 (10 mi) se agregó HCI 4 N en dioxano (3.0 mi, 1 1.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. El solvente se evaporó para dar 429 mg (1 .46 mmol, 99%) del producto 103A como sólido blanco. EM (M+1 ): m/e 221. A una solución del compuesto 102D (0.73 g, 2.62 mmol) suspendido en CH2CI2 (18 mi) se agregó TFA (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. El solvente se evaporó y la sal del TFA del producto se disolvió en MeOH (20 mi). Se agregó resina de dietilaminometilpoliestireno (4 g, Fluka) y se agitó a TA durante 20 min. La resina se eliminó por filtración y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró para dar 0.47 g (2.62 mmol, 100%) del producto 103B como un sólido amarillo. EM (M+1 -OH): m/e 162. Los siguientes intermediarios se sintetizaron utilizando un procedimiento similar: EJEMPLO 32 Paso 1 A una solución de 4-(BOC-aminometil)-benzoato de metilo 104A (4.15 g, 15.6 mmol) disuelto en THF (20 ml), MeOH (20 ml) y agua (10 ml) se agregó LiOH (0.72 g, 17.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 h. El solvente se evaporó para dar 4.02 g (15.6 mmol, 100%) del producto 105A como sólido blanco. EM (?+2-tBu para el ácido COOH): m/e 196.
Paso 2 A una solución de 4-hidroxipiperidina (0.41 g, 4.08 mmol) disuelta en DMF anhidra (20 mi) se agregaron tamices 3A (1.0 g) y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Se agregaron luego HOBT (0.55 g, 4.08 mmol), EDCI (0.78 g, 4.08 mmol), compuesto 105A (0.70 g, 2.72 mmol) y Et3N (0.55 g, 0.76 mi, 5.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 h. El solvente se evaporó, se agregó NaOH 0.2 N (40 mi) y la solución acuosa se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: MeOH-CH2CI2 5%-10%) dio 0.78 g (2.33 mmol, 86%) del producto 106A como espuma blanca. EM (M+1 ): m/e 335.
Los siguientes intermediarios se sintetizaron utilizando un procedimiento similar: Paso 3 Utilizando el procedimiento del paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizaron los siguientes intermediarios: Paso 4 A una solución del compuesto 104A (2.47 g, 9.31 mmol) disuelto en Et2O (50 mi) se agregó LiBH4 (0.81 g, 37.2 mmol), luego MeOH (1.19 g, 1.5 mi, 37.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 5 h y luego se enfrió a TA. El solvente se evaporó. Se agregó agua (50 mi) y la solución acuosa solución se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: MeOH-CH2CI2 5%-8%) dio 2.15 g (9.06 mmol, 97%) del producto 108A como sólido blanco. EM (M+1 ): m/e 238. El siguiente intermediario se sintetizó utilizando un procedimiento similar: Paso 5 A una solución de cloruro de oxalilo (1 .43 g, 0.98 mi, 11.3 mmol) disuelto en CH2CI2 anhidro (20 mi) y enfriado a -78°C bajo atmósfera de N2, se agregó DMSO (1 .76 g, 1 .6 mi, 22.5 mmol) disuelto en CH2CI2 (5 mi) gota a gota por medio de un matraz de adición. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 15 min, luego el compuesto 108A (2.14 g, 9.02 mmol) disuelto en CH2CI2 (25 mi) se agregó gota a gota por medio de un matraz de adición. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 60 min, luego se agregó Et3N (2.74 g, 3.8 mi, 27.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 20 min, luego se entibió hasta TA. Se agregó agua (75 mi) y la solución acuosa se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: MeOH -CH2CI2 2%-3%) dio 2.12 g (9.02 mmol, 100%) del producto 109A como sólido blanco. EM (M+1 ): m/e 236. El siguiente intermediario se sintetizó utilizando un procedimiento similar: Paso 6: A una solución del compuesto 109A (0.50 g, 2.12 mmol) disuelto en agua 10% en volumen en EtOH (20 mi) se agregó acetato de sodio (1 .05 g, 12.7 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.59 g, 8.50 mmol).
La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 4 h y luego se enfrió a TA. El solvente se evaporó. Se agregó agua (30 mi) y la solución acuosa se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar 0.53 g (2.12 mmol, 100%) del producto 110A como sólido blanco.
EM (M+1 ): m/e 251 .
El siguiente intermediario se sintetizó utilizando un procedimiento similar: Paso 7 Utilizando el procedimiento del paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizaron los siguientes intermediarios: Número Compuesto EM (M+1 ) 1 1 1 A NOH 151 1 1 1 B 151 NOH EJEMPLO 33 Paso 1 Se combinaron anhídrido 3-metilftálico 112A (5.00 g, 30.8 mmol) y urea (1 .85 g, 30.8 mmol) y se calentaron a 320-350°C con agitación durante 5 min, luego se enfrió a TA. El sólido marrón se trituró con agua y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó para dar 4.80 g (29.8 mmol, 97%) del producto 113A como sólido color rosado. EM (M+1 ): m/e 162. Los siguientes intermediarios se sintetizaron utilizando un procedimiento similar: Paso 2 Al compuesto 113A (4.80 g, 29.8 mmol) se agregó borano 1 M en THF (104 mi, 0.104 mol) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 16 h y luego se enfrió a 0°C. Se agregaron cuidadosamente EtOH (80 mi) y K2C03 (9.20 g, 66 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo por 16 h y luego se enfrió a TA. Se agregó (tBOC)20 (10.00 g, 45.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA por 3 h. El solvente se evaporó. Se agregó agua (200 mi), y la solución acuosa se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc-CH2CI2 5%) dio 4.50 g (19.3 mmol, 64%) del producto 114A como espuma beige. EM (?+2-tBu): m/e 178. Los siguientes intermediarios se sintetizaron utilizando un procedimiento similar: Paso 3 Utilizando el procedimiento del paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizaron los siguientes intermediarios: EJEMPLO 34 116A Paso 1 Utilizando el procedimiento del paso 6 del Ejemplo 32, se sintetizaron los siguientes intermediarios: Paso 2 A una solución del compuesto 117A (1.08 g, 6,09 mmol) disuelto en EtOH (20 mi) se agregó catalizador de paladio 10% en carbón (0.25 g) y HCI 1 .73 M en EtOH (10.6 mi, 18.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un agitador Parr a una presión de hidrógeno de 3.44 x 105 Pa (50 psi) durante 16 h. El catalizador se eliminó por filtración a través de celite y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró para dar 1.14 g (5.71 mmol, 93%) del producto 118A como sólido beige. EM (M-NH2): m/e 147. El siguiente intermediario se sintetizó utilizando un procedimiento similar: EJEMPLO 35 Paso 1 A una solución del compuesto 119 (3.00 g, 14.9 mmol) disuelto en DMF anhidra (60 mi) bajo atmósfera de N2 se agregó NaH (60% en peso en aceite, 1 .19 g, 29.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min, luego se agregó 2-cloropirimidina (3.41 g, 29.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h y luego se enfrió a TA. El solvente se evaporó. Se agregó agua (75 mi) y la solución acuosa se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: eOH-CH2CI2 1 %-4%) dio 2.49 g (8.91 mmol, 60%) del producto 120A como sólido amarillento-naranja. EM (M+1 ): m/e 280.
Los siguientes intermediarios se sintetizaron utilizando un procedimiento similar: Paso 2 Utilizando el procedimiento del paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizaron los siguientes intermediarios: EJEMPLO 36 Paso 1 Se reflujo trans-4-hidroxi-L-prolina 122A (10.48 g, 80 mmol ) en una solución 5-6 M de HCI en 2-propanol (200 mi) durante 2 h. El solvente se evaporó para dar 16.33 g del producto 123A como sólido blanco (97% de rendimiento). EM (M+1 ) 174.
Paso 2 Se suspendió 123A (16.33 g, 78.1 mmol) en diclorometano (460 mi). Se agregaron Et3N (30 mi) y di-ter-butil dicarbonato (20.33 g) y la mezcla se agitó por 20 h a TA. La mezcla de reacción se lavó dos veces con igual volumen de HCI 1 N, una vez con NaHCO3 saturado y una vez con NaCI saturado. La solución orgánica se secó (Na2S04 anhidro), se filtró y se concentró para dar el producto 124A como aceite ámbar (19.7 g, 92% de rendimiento). EM (M+1 ): m/e 274.
Paso 3 Utilizando el procedimiento del paso 5 del Ejemplo 32, se sintetizó el compuesto 125A. EM (M+1 ): m/e 272.
Paso 4 Un vial de 5 gramos de CeCI3 de Aldrich se abrió por rotura y se agregó rápidamente a un matraz de 125 mi secado a la llama, bajo atmósfera de Ar. Se agregó THF anhidro y la mezcla se sónico por 1 h y se agitó 1 hora adicional. Se disolvió la cetona 125A en THF anhidra (5 mi) y se agregó a la mezcla CeCI3/THF y se agitó a TA durante 1 h. En un balón separado, se disolvió 2-pirimidil tri-n-butilestannano en THF anhidro (18 mi) bajo atmósfera de Ar y se enfrió a -78°C. Se agregó gota a gota una solución 2.5M de n-butillitio en hexanos (4 mi) al pirimidil estannano y la mezcla se tornó espesa y marrón. Después de agitar durante 1 h a -78°C, esta mezcla fría se transfirió mediante una cánula a la mezcla cetona 125A/CeCI3 también enfriada a -78°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 3 h y luego se agitó a -50°C durante 30 min. La mezcla se enfrió otra vez a -78°C y se desactivó gota a gota con ácido cítrico 1 M (200 mi). La solución acuosa se extrajo con hexano y luego con Et2O. El extracto orgánico combinado se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice dio 0.95 g del producto 126A (27% de rendimiento).
EM (M+1 ): m/e 352. Los siguientes intermediarios se sintetizaron utilizando un procedimiento similar: Paso 5 Utilizando el procedimiento del paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizaron los siguientes intermediarios: EJEMPLO 37 La 2,4,6-trifluorobencilamina 128 se preparó de acuerdo procedimiento de la literatura de A. Marfat et al, WO 9845268.
EJEMPLO 38 Paso 1 El compuesto 129 (0.24 g, 0.5 mmol) se mezcló con Et3N (0.1 mi, 0.7 mmol) en THF anhidro (4 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó cloruro de trimetilacetilo (0.08 mi, 0.6 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 20 min, luego se enfrió a -78°C nuevamente. En un matraz separado, se disolvió oxazolidinona (0.07 g, 0.8 mmol) en THF anhidro (2 mi), se enfrió a -78°C, y se agregaron 1.6 mi de una solución 1.6 M de n-BuLi en hexano. Después de agitar a -78°C por 15 min, la mezcla se inyectó mediante una cánula en la solución del anhídrido mixto mencionado. La solución resultante se entibió luego lentamente hasta la TA. La mezcla de reacción se desactivó con solución saturada de NH CI (2 mi). Se agregó EtOAc (50 mi) y la solución orgánica se lavó con solución de HCI 1 N, solución saturada de NaHC03 y salmuera. La solución orgánica se desecó (Na2S0 ), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía flash dio el producto que se trató con HCI 2 N en éter (50 mi) a TA hasta el día siguiente. El precipitado se recogió por filtración y se secó en estufa de vacío a 50°C hasta el día siguiente para dar 0.15 gramo del producto 130 como sal del HCI. EM (M+1 ): m/e 451 .
EJEMPLO 39 Paso 1 El compuesto 131 (1 .15 g, 6 mmol) se mezcló con Et3N (0.9 mi, 6,4 mmol) en THF anhidro (20 mi) y se enfrió a -30°C. Se agregó cloruro de trimetilacetilo (0.75 mi, 6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a -10°C durante 20 min. Se agregó pirrolidina (0.85 mi, 10 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mi) y se lavó con solución de HCI 1 N, solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La solución orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar el producto 132.
Paso 2 Utilizando el procedimiento del paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizó el intermediario 133.
Paso 3 A una solución del compuesto 129 (0.48 g, 1 mmol) disuelto en DMF (4 mi) y CH2CI2 (10 mi) a TA se agregó DIPEA (1 mi) y HATU (0.6 g). Después de 5 min, se agregó el compuesto 133 (sal del HCI, 0.23 g, 1 .3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min, luego la mezcla se diluyó con EtOAc (75 mi) y se lavó con HCI 1 N (50 mi), NaHCO3 saturado (50 mi) y salmuera. La solución orgánica se desecó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice dio el producto 134.
Paso 4 Utilizando el procedimiento del paso 3 del Ejemplo sintetizó el compuesto 135. EM (M+1 ): m/e 506. paso 1 129 se sintetizó el compuesto 136.
Paso 2 A una solución del compuesto 136 (0.2 g, 0.35 mmol) disuelto en CH2CI2 anhidro (6 mi) se agregó DAST (0.1 mi, 0.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 días, luego se desactivó con NaHC03 saturado (2 mi). La mezcla se diluyó con CH2CI2 (75 mi) y se lavó con agua, luego con solución de HCI 1 N. La solución orgánica se desecó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice dio el producto 137.
Paso 3 Utilizando el procedimiento del paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizó el compuesto 138. EM (M+1 ): m/e 467 EJEMPLO 41 Paso 1 Utilizando el procedimiento del paso 2 del Ejemplo 32, sintetizó el intermediario 140. EM (M+1 ): m/e 281.
Paso 2 Utilizando el procedimiento del paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizó el intermediario 141. EM (M+1 ): m/e 181.
Paso 3 A una solución del compuesto 141 (1 .9 g, 8.2 mmol, una sal del TFA) y Et3N (2.5 g, 24.6 mmol) en CH2CI2 (32 mi) a 0°C se agregó una solución de cloruro de 2-nitrofenilsulfonilo (1.99 g, 9 mmol) en CH2CI2 (8 mi) en un lapso de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h, y luego se agregó solución saturada de NaHC03. El producto se extrajo con CH2CI2, se lavó con salmuera (1 x 70 mi), se desecó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para dar un residuo oleoso. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (Sistema Biotage, eluyente: CH2Cl2:MeOH 40:1 ) dio 3.1 1 g (8.4 mmol, 100%) del producto 142 como sólido blancuzco. EM (M+1 ): m/e 366.
Paso 4 La mezcla de reacción combinada de compuesto 142 (730 mg, 2 mmol), K2CO3 (2.76 g, 20 mmol) y 1 ,2-dibromoetano (3.74 g, 20 mmol) en DMF (6 mi) se calentó a 60°C durante 17 h y luego se templó con agua. El producto se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi) y el extracto combinado se lavó con salmuera (3 x 60 mi), se desecó sobre Na2SO4l se filtró, y se concentró para dar un residuo oleoso. La purificación mediante cromatografía preparativa en gel de sílice (eluyente: EtOAc) dio 640 mg (1 .64 mmol, 82%) del producto 143 como un aceite. EM (M+1 ): m/e 392.
Paso 5 A una solución del compuesto 143 (640 mg, 1 .64 mmol) en CH3CN (13 mi) se agregó Cs2C03 (1 .6 g, 4.92 mmol) y PhSH (216 mg, 1 .97 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 1 h, se filtró y el sólido se lavó con CH2CI2. El filtrado se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (Sistema Biotage, eluyente: CH2CI2:MeOH 20:1 (con 4% de NH3) dio 210 mg (1 mmol, 61 %) del producto 144A como aceite incoloro. EM (M+1 ): m/e 207. Los siguientes intermediarios se sintetizaron utilizando un procedimiento similar: EJEMPLO 42 paso 1 paso 2 t-BocNH-^ NH — t-BocNH- N^-"' — — 145 146 147A Paso 1 A una solución de la amina 145 (400 mg, 2 mmol) y Et3N (202 mg, 2 mmol) en EtOH (10 ml) se agregó 1 -bromo-2-fluoroetano (1.27 g, 10 mmol). La mezcla de reacción, cargada en un tubo presurizado, se calentó a 70°C durante 3 días. Se utilizó espectroscopia de masa para monitorear la reacción. La mezcla de reacción se concentró y luego se agregó agua. El producto se extrajo con CH2CI2 (3 x 40 ml), se lavó con salmuera (3 x 50 ml), se desecó sobre Na2SO , se filtró y se concentró para dar el producto 146 (1.75 mmol, 87%) como un aceite, que se utilizó sin mayor purificación. EM (M+1 ): m/e 247.
Paso 2 Utilizando el procedimiento del paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizaron los siguientes compuestos: EJEMPLO 43 Paso 1 A una solución de la amida 148 (1 .4 g, 7 mmol) en DMF (28 mi) se agregó NaH (554 mg, 23.1 mmol, 60% en aceite) en porciones en un lapso de 8 min. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 50 min, luego se agregó EtI (3.28 g, 21 mmol) en un lapso de 2 min. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 h y luego se desactivó con hielo-agua. El producto se extrajo con EtOAc/CH2Cl2, se lavó con salmuera (3 x 30 mi), se desecó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo oleoso. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (Sistema Biotage, eluyente: CH2CI2:MeOH 100:1 ) dio 1 .19 g del producto 149 (5.2 mmol, 74%) como un aceite.
EM (M+1 ): m/e 229.
Paso 2 Utilizando el procedimiento del paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizaron los siguientes compuestos: EJEMPLO 44 Paso 1 Utilizando el procedimiento del paso 1 del Ejemplo 2, sintetizó el intermediario 152.
Paso 2 Utilizando el procedimiento del paso 2 del Ejemplo 2, sintetizó el intermediario 153.
Paso 3 Utilizando el procedimiento del paso 2 del Ejemplo 3, se sintetizó el intermediario 154. EM (M+1 ): m/e 174.
EJEMPLO 45 Paso 1 Se mezcló 3,5-d¡cloro-4-pirid¡ncarboxaldehído (155, 0.44 g, 2.5 mmol) con alilamina (0.56 mi, 7.5 mmol), NaB(OAc)3H (1 .1 g, 5 mmol) y HOAc (0.15 mi) en 1 ,2-dicloroetano (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 h y luego se vertió en solución saturada de NaHCO3 (10 mi). La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min, y el producto se extrajo con éter (3 X 40 mi). El extracto orgánico combinado se desecó (Na2S04), se filtró, se concentró y luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 0.46 g del producto 156 como un aceite. EM (M+1 ): m/e 217.
Paso 2 El compuesto 156 (0.32 g, 1.47 mmol) se mezcló con tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (20 mg) y ácido N.N-dimetilbarbitúrico (0.73 g, 4.4 mmol) en CH2CI2 (35 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 h. Se agregó CH2CI2 (35 mi) y la solución orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03, se desecó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice dio 0.25 g del producto 157 como un aceite. EM (M+1 ): m/e 177.
EJEMPLO 46 Paso 1 A una solución del etil éster de la N-Boc-L-hidroxiprolina 158 (7.0 g, 27 mmol) disuelto en CH2CI2 (20 mi) se agregó reactivo de Dess-Martin al 15% en solución de CH2CI2 ( 12 g). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 h. Se agregó CH2CI2 (100 mi) y la solución orgánica se lavó con solución de NaHC03 6%, se desecó, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice dio 6,5 g del producto 159 como un aceite. EM (M+1 ): m/e 258.
Paso 2 A una solución del compuesto 159 (1 .1 g, 4.28 mmol) disuelto en THF anhidro (25 mi) y enfriada a -78°C se agregó solución de CH3MgBr (3.7 mi, 1.7 M en tolueno/THF) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78°C por 1 h, luego lentamente se entibió hasta -25°C. La reacción se desactivó por agregado de solución 5% de HCI y luego se entibió hasta TA.
La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 X 40 mi). El extracto orgánico combinado se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice dio 0.30 g del producto 160 como un aceite. EM (M+1 ): m/e 274.
Paso 3 Utilizando el procedimiento del paso 3 del Ejemplo sintetizó el compuesto 161. EM (M+1 ): m/e 174.
EJEMPLO 47 Se suspendió CeCI3 anhidro (1.85 g, 7.5 mmol) en THF (25 mi) bajo N2 y se agitó hasta el día siguiente a TA. Se agregó gota a gota EtMgBr (2.5 mi de 3.0 M en THF, 7.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA por 1 h. Una solución de la cetona 162 (463 mg, 2.5 mmol) disuelta en THF (5 mi) se agregó gota a gota a la suspensión, y la mezcla resultante se agitó a TA por 2 h. La mezcla de reacción se trató con EtOAc (5 mi) durante 30 min a 20°C y HCI 2 M, respectivamente, seguida de extracción con EtOAc (2 X 100 mi). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgS0 ), se filtró y se concentró para dar el intermediario bruto. Este intermediario se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc y se agregó HCI (10 mi de 2 M en Et2O). La mezcla de reacción se agitó a TA hasta el día siguiente para dar el producto 163 como precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc y se secó al vacío para dar el producto 163 como sólido marrón (276 mg, 73%). (M+1 ): m/e 1 16.
EJEMPLO 48 B0C-GI/-OH + ? Paso 1 El compuesto 164 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento de Cowden, Organic Letters (2003), 5(23), 4497-4499.
Paso 2 Utilizando el procedimiento del paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizó el compuesto 166. EM (M+1 ): m/e 178.
EJEMPLO 49 Paso 1 A una suspensión del compuesto 164 (9.95 g, 107 mmol) en H20 (100 mi) y EtOH (10 mi) se agregó KOH (28 g, 500 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo por 3.5 h y luego se enfrió a 0°C. Se agregó HCI concentrado (50 mi) con precaución. La mezcla resultante se concentró y la capa acuosa remanente se extrajo con Et20. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgS04), se filtró y se concentró para dar el producto 165 (12.6 g, 88%) como líquido amarillo.
Paso 2 A una solución del compuesto 165 (10.2 g, 89.2 mmol) disuelto en f-BuOH (150 mi) se agregó Et3N (14 mi, 100.6 mmol) y difenilfosforil azida (21 mi, 97.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta el día siguiente y luego se enfrió a TA. La mezcla resultante se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con HCI 1 N (150 mi), NaHCO3 sat. (50 mi) y salmuera, se desecó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :6) dio el producto 166 (4.05 g, 25%) como un sólido blanco.
Paso 3 A una solución del compuesto 166 (3.0 g, 16,4 mmol) disuelto en MeOH (200 mi) y enfriada a -78°C se burbujeó ozono hasta persistencia del color azul claro. Se agregó trifenil fosfina (9.3 g, 35.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA hasta el día siguiente. La mezcla resultante se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :3) dio el producto 167 (2.95 g, 97%) como un sólido blanco. EM (M+1 ): m/e 186.
Paso 4 A una solución del compuesto 167 (3.4 g, 18.4 mmol) disuelto en THF (70 mi) y enfriada a -78°C se agregó L-selectride (borohidruro de trisecbutil litio)(1.0 M en THF, 22.4 mi, 22.4 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 h. Se agregó agua y la mezcla resultante se entibió hasta la TA. La solución se concentró y se agregó agua. La solución acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc.hexano 1 :1 ) dio el producto 168 (2.74 g, 80%) como espuma blanca. EM (M+1 ): m/e 188.
Paso 5 A una solución del compuesto 168 (1 .0 g, 5.35 mmol) y ácido p-nitrobenzoico (0.98 g, 5.88 mmol) disuelto en THF (25 mi) se agregó trifenilfosfina (2.1 g, 8.0 mmol) y DEAD (1.27 mi, 8.0 mmol) en forma secuencial. La mezcla de reacción se agitó a TA hasta el día siguiente. La solución resultante se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :5 ) dio el producto 169 (1 .53 g, 85%) como un sólido blanco. EM (M+1 ): m/e 237.
Paso 6 A una solución del compuesto 169 (1 .53 g, 4.55 mmol) disuelto en MeOH (30 mi) a 0°C se agregó K2CO3 (0.24 g, 1.8 mmol). La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 2 h y luego se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :5) dio el producto 170 (0.71 g, 83%) como un sólido blanco. EM (M+Na+): m/e 210.
Paso 7 A una solución del compuesto 170 (0.85 g, 4.5 mmol) disuelto en CH2CI2 (40 mi) a 0°C se agregó Et3N (0.94 mi g, 6,7 mmol) y cloruro de mesilo (0.45 mi, 5.8 mmol). La solución resultante se agitó a 0°C durante 2 h. Se agregó agua y la mezcla resultante se entibió hasta la TA. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgS04), se filtró y se concentró para dar el producto 171 (1.0 g, 83%) como un sólido blanco. EM (M+Na+): m/e 288.
Paso 8 A una solución del compuesto 171 (1.0 g, 3.8 mmol) disuelto en DMF (4 mi) se agregó NaN3 (378 mg, 5.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C hasta el día siguiente. La solución resultante se enfrió a TA, se concentró y se agregó agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgS04), se filtró y se concentró para dar el producto 172 (0.78 g, 98%) como un sólido blanco. EM (M+H+): m/e 213.
Paso 9 A una solución del compuesto 172 (0.78 g, 3.8 mmol) disuelto en THF (30 mi) y H2O (3 mi) se agregó trifenilfosfina (3.86 g, 14.7 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo por 2 h, se enfrió a TA y luego se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 4% NH3-MeOH:CH2CI2 1 :10, luego 4% NH3-MeOH:CH2CI2 1 :2) dio el producto 173 (0.68 g, 100%) como espuma blanca. EM (M+1 ): m/e 187.
EJEMPLO 50 Paso 1 Al compuesto 166 (1.0 g, 5.46 mmol) se agregó 9-BBN (0.5 N en THF, 16,4 ml, 8.2 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA hasta el día siguiente. La mezcla resultante se enfrió a 0°C y se agregaron 2-bromopirimidina (1 .3 g, 9.2 mmol), Pd(dppf)2CI2 (446 mg, 0.55 mmol), K2C03 (1 .13 g, 8.19 mmol), DMF (6 ml) y agua (0.44 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA hasta el día siguiente. Se agregó NaOH 0.5 N (50 ml) y la mezcla se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :3) dio una mezcla 4:1 de 174A y 174B (0.8 g, 56%) como un sólido blanco.
Paso 2 Utilizando el procedimiento del paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizaron los compuestos 175A y 175B.
EJEMPLO 51 Paso 1 A una solución del compuesto 168 (374 mg, 2.0 mmol) disuelto en DMF (5 mi) se agregó NaH (dispersión 60% en aceite mineral, 0.2 g, 5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min. Se agregó 2-bromopirimidina (350 g, 2.2 mmol) y la solución resultante se agitó a TA por 4 h. La mezcla de reacción se concentró y se agregaron EtOAc y NaHC03 sat. (ac). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgSO4), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :1 ) dio el producto 176 (0.25 g, 47%) como un sólido blanco. EM (M+1 ): m/e 266.
Paso 2 Utilizando el procedimiento del paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizó el compuesto 177.
EJEMPLO 52 Paso 1 A una solución del compuesto 168 (374 mg, 2.0 mmol) disuelto en CH3CN (8 mi) se agregó carbonato de A/./V-disuccinimidilo (769 mg, 3.0 mmol) y Et3N (0.84 mi, 6,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 1 h. La solución resultante se concentró y se agregaron EtOAc y NaHCO3 sat. (ac). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar el producto 178 (0.25 g, 47%) como un sólido blanco. EM (M+Na+): m/e 288.
Paso 2 A una solución del compuesto 178 (164 mg, 0.5 mmol) disuelto en CH3CN (8 mi) se agregó clorhidrato de metilamina (68 mg, 1 .0 mmol), Et3N (0.45 mi, 3.3 mmol) y DMAP (2 mg). La mezcla de reacción se agitó a TA hasta el día siguiente. Se agregaron EtOAc y NaHCO3 sat. (ac). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgSO4), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: MeOH:CH2CI2 1 :50) dio el producto 179 (60 mg, 49%) como un sólido blanco. EM(M+H+-100): m/e 145.
Paso 3 Utilizando el procedimiento del paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizó el compuesto 177.
EJEMPLO 53 Paso 1 A una suspensión del compuesto 165 (6,22 g, 55.5 mmol) en DMF (60 mi) se agregó EtI (26,0 g, 166 mmol) y Cs2CO3 (36 g, 1 1 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA hasta el día siguiente, luego se diluyó con Et2O (200 mi) y se lavó con agua (60 mi x 3). La capa acuosa se extrajo con Et20. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar el producto 181 (7.2 g, 93%) como un aceite amarillo claro.
Paso 2 Utilizando el procedimiento para el paso 3 del Ejemplo 49, se sintetizó el intermediario 182.
Paso 3 Utilizando el procedimiento para el paso 1 del Ejemplo 45, se sintetizó el intermediario 183. La purificación de 183 mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :20) dio el producto 183A, isómero cis (2.07 g, 29%) como un líquido incoloro; una mezcla de isómeros cis y trans (183A y 183B) (2.54 g, 35%) como un líquido incoloro. EM (M+1 ): m/e 233.
Paso 4 A una solución del compuesto 183A (2.0 g, 6,5 mmol) disuelto en EtOH (25 mi) se agregó HCI 4 N en dioxano (0.25 mi) y catalizador de Pd(OH)2 (1 .1 g). La mezcla de reacción se colocó en un agitador Parr bajo una presión de hidrógeno de 3.44 x 105 Pa (50 psi) hasta el día siguiente. La mezcla resultante se filtró a través de. El filtrado se concentró para dar la sal de amina del HCI (2.3 g). La sal de amina del HCI (1 .04 g) se suspendió en CH2CI2 (20 mi) y se agregaron Et3N (3.2 mi, 23.2 mmol) y Boc2O (0.76 g, 3.48 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA hasta el día siguiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con HC1 1 N. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgS0 ), se filtró y se concentró. La purificación medíante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :6) dio el producto 184A (0.34 g, 48%, dos pasos) como un sólido blanco. EM (M+Na+): m/e 266.
Paso 5 A una solución del compuesto 184A (0.15 g, 0.64 mmol) disuelto en CH2CI2 (6 mi) y enfriada a -78°C se agregó una solución de DIBAL (1.0 M en CH2CI2, 1 .6 mi, 1 .6 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó de -78°C a -40°C durante 2 h. La solución resultante se entibió hasta TA, se agregó solución 10% de tartrato de sodio y potasio (4 mi) y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con CH2CI2. El filtrado se lavó con salmuera, se desecó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :6) dio el producto 185A (60 mg, 47%) en forma de película incolora. EM (M+Na+): m/e 222.
Paso 6 Utilizando el procedimiento para el paso 6 del Ejemplo 32, se sintetizó el intermediario 186A. EM (M+1 ): m/e 215.
Paso 7 A una solución del compuesto 186A disuelto en THF (2 mi) se agregó LAH 1 M (0.3 mi, 0.3 mmol) gota a gota bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a TA hasta el día siguiente. La solución resultante se enfrió a 0°C y se agregaron H20 (50 DI), NaOH 15% (ac.) (30 ? I) y H2O (0.5 mi). La suspensión resultante se agitó a TA por 30 min y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se diluyó con CH2CI2 y se lavó con salmuera, se desecó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar el producto 187A (34 mg, 97%) como un sólido blanco. EM (M+1 ): m/e 201 .
EJEMPLO 54 Paso 1 Se mezclaron conjuntamente el compuesto 188 (8.80 g, 32 mmol) y 2-cloroacetoacetato de etilo (27.2 g, 23 mi, 160 mmol) y se calentaron a 180°C durante 7 h. se eliminó el exceso de 2-cloroacetoacetato de etilo por destilación al vacío. El residuo se suspendió en MeOH (200 mi) y se agitó a 60°C durante 40 min, luego a TA hasta el día siguiente. El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con MeOH y se secó al vacío para dar 8.5 g (74%) del producto 189 como sólido beige. EM (M+1 ): m/e 381 .
Paso 2 Utilizando el procedimiento para el paso 1 del Ejemplo 2, se sintetizó el intermediario 190. EM (M+1 ): m/e 459.
Paso 3 El compuesto 190 (0.20 g, 0.44 mmol) se suspendió en NH3 7 M en MeOH (10 mi) y se calentó a 55°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró. La purificación por cromatografía en fase reversa dio 35 mg (22%) del compuesto del título 191. EM (M+1 ): m/e 367.
EJEMPLO 55 paso 4 Paso 1 Utilizando el procedimiento para el paso 1 del Ejemplo 50, se sintetizó el intermediario 192. EM (M+1 ): m/e 381 .
Paso 2 Utilizando el procedimiento para el paso 1 del Ejemplo 2, se sintetizó el intermediario 193.
Paso 3 A una solución del compuesto 193 (2.0 g, 4 mmol) disuelto en DMSO (20 mi) se agregó NaN3 (0.29 g, 4.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 h. Se agregó y se formó un precipitado. El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 1 .7 g (92%) del producto 194. EM (M+1 ): m/e 422.
Paso 4 A una solución del compuesto 194 (1.7 g, 4 mmol) disuelto en tolueno (30 mi) se agregó trimetilfosfina (1 M en tolueno, 4.4 mi, 4.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 1 h y luego se enfrió a -20°C. Se agregó 2-(ter-butoxicarbonil-oxiimino)-2-fenilacetonitrilo (BOC-ON) (1.18 g, 4.8 mmol). La mezcla de reacción se entibió a TA y se agitó durante 16 h. Se agregó CH2CI2 y la solución orgánica se lavó con agua. La solución orgánica se desecó (MgS04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice dio 1.26 g (64%) del producto 195. EM (M+1 ): m/e 496.
Paso 5 Utilizando el procedimiento para el paso 1 del Ejemplo 32, sintetizó el intermediario 196. EM (M+1 ): m/e 482.
Paso 6 y Paso 7 Utilizando el procedimiento para el paso 2 del Ejemplo 32 luego el paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizaron los siguientes compuestos.
EJEMPLO 56 Paso 1 Utilizando el procedimiento para el paso 1 del Ejemplo 30, se sintetizó el compuesto 198.
Paso 2 Al compuesto 198 (1.6 g, 5.6 mmol) disuelto en EtOH (50 mi) se agregó 2-cloroacetoacetato de etilo (2.7 g, 2.3 mi, 16,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 16 h y luego se enfrió a TA. El sólido se recogió por filtración al vacío y se lavó con MeOH. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice dio el producto 199.
Paso 3 Utilizando el procedimiento para el paso 1 del Ejemplo 2, se sintetizó el intermediario 200. EM (M+1 ): m/e 477.
Paso 4 Utilizando el procedimiento para el paso 3 del Ejemplo 54, se sintetizó el compuesto 201 del título. EM (M+1 ): m/e 383.
EJEMPLO 57 | sti paso 4 Paso 1 Utilizando el procedimiento para el paso 1 del Ejemplo 54, se sintetizó el compuesto 202.
Paso 2 Utilizando el procedimiento para el paso 1 del Ejemplo 2, se sintetizó el compuesto 203.
Paso 3 Utilizando el procedimiento para el paso 3 del Ejemplo 55, se sintetizó el compuesto 204.
Paso 4 Utilizando el procedimiento para el paso 4 del Ejemplo 55, se sintetizó el compuesto 205.
Paso 5 Utilizando el procedimiento para el paso 1 del Ejemplo 32, se sintetizó el intermediario 206.
Paso 6 y Paso 7 Utilizando el procedimiento para el paso 2 del Ejemplo 32 y luego el paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizaron los siguientes compuestos.
EJEMPLO 58 Paso 1 A una suspensión de treonina-OMe-HCI (10.2 g, 0.06 mol) en CH2CI2 (200 mi) se agregó base de Hunig (14.1 g, 19 mi, 0.1 1 mol) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó el compuesto 2 (15.0 g, 0.05 mol) disuelto en CH2CI2 (150 mi) gota a gota por medio de un matraz de adición. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min, luego a TA por 60 min. El solvente se evaporó y se agregó solución diluida de HCI. El sólido se recogió por filtración al vacío y se lavó con MeOH. Se recogió una segunda cosecha por filtración al vacío del. El sólido combinado se secó al vacío para dar 19.3 g (100%) del producto 208.
Paso 2 A una solución del compuesto 208 (7.7 g, 20 mmol) disuelto en DMSO (50 mi) y tolueno (50 mi) y enfriada a 0°C se agregó EDCI (9.6 g, 50 mmol) y ácido dicloroacético (3.3 g, 2.1 mi, 25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 min, luego a TA por 45 min. Se agregó Na2S2O3 (7 g) disuelto en agua (600 mi) y hexano (300 mi). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 min. El sólido se recogió por filtración al vacío y se lavó con agua, agua.MeOH 1 :1 y luego éter.hexano 1 :1. El filtrado se filtró para dar sólido adicional. El sólido combinado se secó al vacío para dar 7.2 g (94%) del producto 209.
Paso 3 Utilizando el procedimiento para el paso 1 del Ejemplo 30, se sintetizó el compuesto 210.
Paso 4 Utilizando el procedimiento para el paso 1 del Ejemplo 2 sintetizó el compuesto 211.
Paso 5 Utilizando el procedimiento para el paso 2 del Ejemplo 2 sintetizó el compuesto 212.
Paso 6 Utilizando el procedimiento para el paso 3 del Ejemplo sintetizó el compuesto 213.
Paso 7 y Paso 8 Utilizando los procedimientos para el paso 1 y el paso 2 del Ejemplo 3, se sintetizaron los siguientes compuestos.
EJEMPLO 59 Paso 1 A una solución del compuesto 215 (1 .89 g, 10 mmol) en CH2CI2 anhidro (25 mi) a -20°C se agregó piridina (790 mg, 10 mmol), seguida del agregado de fluoruro cianúrico (3.6 mi, 40 mmol) en un lapso de 5 min. Después de 2 h a -20°C, la mezcla de reacción se desactivó con hielo-agua y se extrajo con CH2CI2. El extracto combinado se lavó con salmuera, se desecó sobre Na2SO4> se filtró y se concentró para dar 1 .15 g (6 mmol, 60%) del producto 216 como líquido incoloro.
Paso 2 A una solución del compuesto 217 (1 .54 g, 3.98 mmol) y 216 (920 mg, 4.81 mmol) en THF anhidro (16 mi) a -78°C se agregó KN(TMS)2 (20 mi, 20 mmol) en un lapso de 5 min. Después de 1 h a -78°C, se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se agitó por otros 30 min, se desactivó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto combinado se lavó con salmuera, se desecó sobre Na2SO , se filtró y se concentró para dar un residuo oleoso. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (Sistema Biotage, eluyente: hexano:EtOAc 3:1 ) dio 0.89 g (2.1 mmol, 54%) del producto 218 como polvo blanco. EM (M+1 ): m/e 510.
Paso 3 Utilizando el procedimiento para el paso 1 del Ejemplo 32, se sintetizó el intermediario 219. EM (M+1 ): m/e 482.
Paso 4 y Paso 5 Utilizando el procedimiento para el paso 2 del Ejemplo 32 y luego el paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizaron los siguientes compuestos: EJEMPLO 60 Paso 1 A una solución del compuesto 221 (6,01 g, 42.9 mmol) disuelto en DMF (50 mi) se agregó /V-iodosuccinimida (10.27 g, 45.6 mmol). La solución se calentó a 40°C hasta el día siguiente. La reacción se controló tomando la ? RMN de pequeñas cantidades de la mezcla de reacción. Se agregó /V-iodosuccinimida adicional (1 .34 g, 5.96 mmol) y la solución resultante se agitó a TA durante 2 días. La solución se diluyó con EtOAc (150 mi) y se lavó con Na2S203 0.5 N (50 mi x 2). El lavado acuoso combinado se extrajo con EtOAc (100 mi x 2). El extracto orgánico combinado se desecó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :20) para dar el producto 222 (8.35 g, 73%) como líquido amarillo claro. EM (M+1 ): m/e 367.
Paso 2 y Paso 3 A una solución del compuesto 222 (8.33 g, 31.3 mmol) disuelto en CCI4 (100 mi) se agregó NBS (1 1.1 g, 62.3 mmol) y peróxido de benzoílo (1.3 g, 5.36 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h y luego se enfrió a TA. Se agregó CH2CI2 (400 mi) y la solución orgánica se lavó con Na2S2O3 0.5 N (150 mi x 2). Los lavados acuosos se combinaron y se extrajeron con CH2CI2 (100 mi x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en acetona (300 mi) y agua (150 mi) y se agregó Ag2CO3 (10.3 g, 37.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta el día siguiente y luego se enfrió a TA. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró, y la solución acuosa remanente se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :3) para dar el producto 224 (5.25 g, 60%) como líquido amarillo claro. EM (M+1 ): m/e 283.
Paso 4 A una solución del compuesto 224 (4.57 g, 16,2 mmol) disuelto en CH2CI2 (100 mi) se agregó reactivo de Dess-Martin (14 g, 33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA hasta el día siguiente. La solución resultante se lavó con NaOH 1 N (150 mi). La capa acuosa se separó y se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :5) para dar el producto 225 (5.25 g, 60%) como un sólido blanco. EM (M+1 ): m/e 281.
Paso 5 A una solución del compuesto 226 (14 g, 51.7 mmol) disuelto en quinolina (100 mi) se agregó cobre (1 7 g, 268 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 180°C durante 6 h y luego se enfrió a TA. La mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite y la torta del filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con HCI 4 N (800 mi). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexanos 1 :10) para dar el producto 227 (9.25 g, 79%) como un sólido blanco. EM (M+1 ): m/e 228.
Paso 6 A una solución del compuesto 227 (9.1 g, 40.0 mmol) disuelto en MeOH (200 mi) se agregó bromo (2.1 mi, 41 .0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 h y luego se enfrió a TA y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :6) para dar el producto 228 (12.1 g, 99%) como un sólido blanco. EM (M+1 ): m/e 306.
Paso 7 Se agregaron Pd2(dba)3 (1 .69 g, 1.85 mmol) y PCy3 1 .0 M en THF (3.87 mi, 3.87 mmol) a un matraz de 500 mi de tres bocas (evacuado y vuelto a llenar con N2). Se agregó dioxano (200 mi) y la mezcla se evacuó y volvió a llenar con N2 nuevamente. La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 mín. Se agregaron en forma secuencia el bromuro 228 (5.91 g, 19.4 mmol), bís(pinacolo)diboro (6,88 g, 27.1 mmol) y KOAc (6,89 g, 70.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C hasta el día siguiente y luego se enfrió a TA. La mezcla resultante se filtró a través de un lecho de celite y la torta del filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con H20 (100 mi). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :15) para dar el producto 229 (5.35 g, 78%) como un sólido blanco. EM (M+1 ): m/e 354.
Paso 8 Se combinaron el éster borónico 229 (5.35 g, 15.15 mmol), 2-iodofurano 225 (4.27 g, 15.25 mmol), acetato de paladio (172 mg, 0.77 mmol), S-Phos (682 mg, 1 .65 mmol) y K3PO4 ( 2.5 g, 54.3 mmol) en un balón de 100 mi. La mezcla se suspendió en THF (100 mi), se desgasificó y se volvió a llenar con N2. Se agregó agua (0.55 mi, 30 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA bajo atmósfera de N2 hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta del filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente EtOAc:hexano 1 :3) para dar el producto 230 (3.00 g, 46%) como un sólido amarillo. EM (M+1 ): m/e 433.
Paso 9 A una solución del compuesto 230 (1 .1 g, 2.90 mmol) disuelto en CH3CN (60 mi) y CH2CI2 (15 mi) se agregó BocNH2 (1 .02 g, 8.71 mmol), Et3SiH (1.4 mi, 8.76 mmol), y TFA (0.43 mi, 5.79 mmol) en forma secuencial. La mezcla de reacción se agitó a TA hasta el día siguiente. La solución resultante se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaOH 1 N (40 mi). La capa acuosa se separó y se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :3) para dar el producto 231 (0.95 g, 68%) como un sólido amarillo. EM (M+1 ): m/e 481.
Paso 10 Utilizando el procedimiento para el paso 1 del Ejemplo 32, se sintetizó el compuesto 232. EM (M+1 ): m/e 467.
Paso 1 1 y Paso 12 Utilizando el procedimiento para el paso 2 del Ejemplo 32 y para el paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizaron los siguientes compuestos: EJEMPLO 61 Paso 1 Se mezclaron el aldehido de partida 230 (1 .21 g, 2.79 mmol), t- (ft)-butansulfinilamida (400 mg, 3.30 mmol), y etóxido de titanio (5.6 mi, 27 mmol) en THF anhidro (40 mi), se desgasificó y se reflujo bajo atmósfera de N2 hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se vertió en salmuera (40 mi) con agitación vigorosa. La mezcla resultante se filtró a través de celite. El filtrado se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Biotage, 40S+, eluyente: EtOAc:hexano 1 :3) para dar el producto 234 (1 .05 g, 76%) como un sólido amarillo. EM (M+1 ): m/e 497.
Paso 2 A una solución del compuesto 234 (0.60 g, 1.2 mmol) disuelto en THF anhidro (40 mi) bajo atmósfera de N2 y enfriado a -40°C se agregó una solución de MeMgBr (3 M en Et2O, 0.5 mi, 1 .5 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 5 h y se entibió hasta el día siguiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, se vertió en NH4CI (ac.) saturado y se filtró a través de celite. La capa acuosa se separó y se extrajo con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se desecó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Biotage, 40S+, eluyente: EtOAc:hexano 1 :1 ) para dar el isómero separado 235A (0.41 g, 66%) como un sólido amarillo, EM (M+1 ): m/e 513, y el isómero 235B (0.10 g, 16%) como un sólido amarillo, EM: (M+1 ): m/e 513.
Paso 3 Utilizando el procedimiento del paso 1 del Ejemplo 32, sintetizaron los isómeros 236A (a partir de 235A) y 236B (a partir de 235B) EM (M+1 ): m/e 485.
Paso 4 y Paso 5 Utilizando el procedimiento del paso 2 del Ejemplo 32 y luego el paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizaron los compuestos 237A (a partir de 236A) y 237B (a partir de 236B). EM (M+1 ): m/e 472.
EJEMPLO 62 Paso 1 Se disolvió t-BuOK sólido (2.20 g, 20 mmol) en THF anhidro (50 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó el compuesto 239 (5.34 g, 20 mmol) disuelto en THF anhidro (20 mi) mientras la mezcla de reacción se mantenía a -78°C. Después de agitar a -78°C durante 30 min, la solución se agregó mediante una cánula a una solución agitada vigorosamente del compuesto 238 (20 mmol) disuelto en THF anhidro (50 mi) y también se enfrió a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 min, luego se agregó solución acuosa 3 N de HCI (50 mi) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla resultante se concentró y la solución acuosa se lavó con Et2O (2 X 75 mi). La solución acuosa se concentró por co-evaporación con tolueno a temperatura <40°C. El residuo se secó al vacío hasta el día siguiente, luego se suspendió en MeOH (500 mi) y se agitó a TA. La sal insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró y se desecó en una estufa de vacío a 50°C hasta el día siguiente para dar el producto 240 (6,6 g, 76%, sal del HCI) como un sólido. EM (M+1 ): m/e 397.
Paso 2 A una solución del compuesto 241 (10 mmol) disuelto en THF anhidro (60 mi) y enfriada a -78°C se agregó el compuesto 240 (4.3 g, 10 mmol) disuelto en DMF anhidro (30 mi) y luego Et3N (2.7 mi, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 días. La mezcla resultante se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc/Et2O. La solución orgánica se lavó con HCI 1 N, NaHCO3 10% y salmuera, se desecó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice dio 242 (4.2 g, 65%) como sólido pálido. EM (M+1 ): m/e 650.
Paso 3 El compuesto 242 (2.0 g, 3 mmol) se disolvió en p-xileno anhidro (60 mi) y NH3/MeOH 7 N (2 mi) y se agregó TFA (2.2 mi). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 2 h y luego se agregaron NH3/dioxano 0.5 N (15 mi) y AcOH (2 mi). La mezcla resultante se calentó a 160°C con eliminación azeotrópica de agua hasta el día siguiente, se enfrió a TA y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (20% de EtOAc en CH2CI2) dio el producto 243 (0.51 g, 27%) como un sólido amarillo claro. EM (M+1 ): m/e 631.
Paso 4 El compuesto 243 (0.46 g, 0.73 mmol) se disolvió en AcOH (20 mi) y HCI concentrado (10 mi) y se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla resultante se concentró y se agregó agua (50 mi). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se desecó en estufa de vacío a 50°C hasta el día siguiente, para dar el producto 244 (0.41 g, 93%). EM (M+1 ): m/e 603.
Paso 5 A una solución del compuesto 244 (0.12 g, 0.2 mmol) disuelto en DMF anhidra (0.5 mi) y CH2CI2 (3 mi) se agregó 2,4-difluorobencilamina (0.05 mi, 0.4 mmol), DIPEA (0.07 mi, 0.4 mmol) y HATU (0.1 14 g, 0.3 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA hasta el día siguiente y luego se concentró. El residuo se disolvió en DMF (2 mi) y se purificó por HPLC en fase reversa preparativa Gilson para dar el producto 245 (0.081 g, 56%). EM (M+1 ): m/e 728.
Paso 6 El compuesto 245 (0.080 g, 0.1 1 mmol) se disolvió en Et2NH (2 mi) y CH3CN (2 mi) y se agitó a TA por 30 min. La mezcla resultante se concentró y el residuo se purificó por HPLC en fase reversa preparativa Gilson. El producto se trató con HCI en éter, luego se desecó en estufa de vacío a 50°C hasta el día siguiente para dar el producto 246 (0.052 g, 94%) como diclorhidrato. EM (M+1 ): m/e 506.
EJEMPLO 63 Paso 1 A una solución del compuesto 247 (38 g, 0.19 mol) disuelto en CH2CI2 (450 mi) y enfriada a 0°C se agregó Et3N (35 mi, 0.25 mol) y anhídrido de t-Boc (54 g, 0.25 mol). La mezcla de reacción se agitó a TA hasta el día siguiente. La mezcla resultante se diluyó con CH2CI2, se lavó con solución de HCI 1 N, se desecó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice dio el producto 248 (47 g, 96%). EM (M+1 ): m/e 260.
Paso 2 A una solución del compuesto 248 (1 .55 g, 6 mmol) disuelto en THF anhidro (60 ml) y enfriada a 0°C se agregó trifenilfosfina (2.0 g, 7.8 mmol), dietil azodicarboxilato (1.3 ml, 7.8 mmol) gota a gota, y luego difenilfosforil azida (1 .7 ml, 7.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA hasta el día siguiente, luego se diluyó con éter. La solución orgánica se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se desecó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc 15-20% en hexano) dio el compuesto 249 (1.7 g, 100%). EM (M+1 ): m/e 285.
Paso 3 A una solución del compuesto 249 (0.5 g, 1.76 mmol) disuelto en THF (40 ml) se agregó catalizador de Pd/C 10% (0.25 g). La mezcla de reacción se agitó bajo H2 [101300 Pa (1 atm)] a TA hasta el día siguiente. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto 250 (0.45 g, 100%). EM (M+1 ): m/e 259.
Pasos 4 y 5 A una solución del compuesto 250 (0.13 g, 0.5 mmol) disuelto en CH2CI2 (1 mi) se agregó DIPEA (0.2 mi) y cloruro de ciclopropancarbonilo (0.053 mi, 0.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc. La solución orgánica se lavó con HCI 1 N, NaHCO3 saturado y salmuera, se desecó, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice dio el producto 251. El compuesto 251 se trató con HCI 4 N en dioxano a TA durante 4 h. La mezcla resultante se concentró y el residuo se secó al vacío durante 2 días para dar el producto 252 como sal del HCI (0.1 g, 76%). EM (M+1 ): m/e 227.
Paso 6 A una solución del compuesto 248 (3.1 g, 12 mmol) disuelto en THF anhidro (100 mi) y enfriada a 0°C se agregó trifeniifosfina (4.0 g, 15 mmol), DEAD (2.5 mi, 15 mmol) gota a gota y LiBr (5 g, 57 mmol). Dentro de los 2 min, todo el LiBr se disolvió. La solución de color amarillo claro resultante se agitó a TA hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se desecó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice dio el producto 253 (2.15 g, 56%). EM (M+1 ): m/e 323.
Paso 7 A una solución del compuesto 253 (2.1 g, 6,5 mmol) disuelto en DMSO (15 mi) se agregó NaN3 (0.46 g, 7 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 días. Se agregó agua a la mezcla y el producto se extrajo con éter (3 X 40 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se desecó (Na2SO ), se filtró y se concentró para dar el producto 254.
Paso 8 Utilizando el procedimiento del paso 3, se sintetizó compuesto 255. EM (M+1 ): m/e 259.
Paso 9 A una solución del compuesto 255 (0.26 g, 1 mmol) disuelto en DMF (2 mi) se agregó Et3N (0.28 mi, 2 mmol) y 2-bromopirimidina (0.16 g, 1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C hasta el día siguiente, luego se enfrió a TA. La mezcla resultante se diluyó con DMSO (3 mi) y la purificación mediante HPLC preparativa de fase reversa Gilson dio el producto 256 (0.18 g, 54%).
EM (M+1 ): m/e 337.
Paso 10 Utilizando el procedimiento del paso 5, se sintetizó compuesto 257. EM (M+1 ): m/e 237.
EJEMPLO 64 Paso 1 El compuesto 258 (4.14 g, 13.6 mmol), Cul (288 mg, 0.37 mmol), Nal (4.32 g, 28.8 mmol) y sym-dimetiletilendiamina (0.38 mi, 0.72 mmol) se suspendieron en tolueno (12 mi). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 125°C durante 48 h. La mezcla resultante se enfrió a TA y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :10) para dar el producto 259 (4.06 g, 85%) como líquido beige.
EM (M+1 ): m/e 354.
Paso 2 El compuesto 259 (3.55 g, 10.0 mmol), el pirazol 260 (2.31 g, 15 mmol), trans-1 ,2-di(metilamino)ciclohexano (450 mg, 3.17 mmol), Cul (190 mg, 1 .0 mmol) y K2C03 (4.14 g, 30 mmol) se suspendieron en tolueno (40 mi). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 125°C durante 10 días. La mezcla resultante se enfrió a TA y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc:hexano 1 :1 ) para dar el compuesto de partida 259 (2.1 g, 46%) y el producto 261 (1.29 g, 45%) como un sólido blanco. EM (M+1 ): m/e 380.
Pasos 3, 4 y 5 Utilizando procedimientos similares al del paso 1 del Ejemplo 2, el paso 3 del Ejemplo 55 y el paso 4 del Ejemplo 55, se sintetizó el intermediario 262. EM (M+1 ): m/e 495.
Paso 6 Utilizando un procedimiento similar al del paso 1 del Ejemplo 32, se sintetizó el compuesto 263. EM (M+1 ): m/e 467.
Pasos 7 y 8 Utilizando procedimientos similares al del paso 2 del Ejemplo 32 y el paso 3 del Ejemplo 31 , se sintetizaron los siguientes compuestos.
EJEMPLO 65 Utilizando los procedimientos de los Ejemplos 5 y 6, se sintetizó el compuesto 266. EM (M+1 ): m/e 439. La actividad farmacológica de los compuestos de la invención se midió mediante los siguientes ensayos.
Ensayo de Selección de PDE4 1. Enzima PDE4 Humana Los neutrófilos se aislaron de sangre humana utilizando un procedimiento estándar, luego se homogeneizaron con un homogeneizador vidrio-vidrio en un regulador de pH que contenía Tris/HCI 20 mM (pH 8.0), un comprimido de cóctel inhibidor de proteasas (Cat. No,1836145/Boehringer Mannheim), EDTA 2 mM, Tritón X-100 1 % y desoxicolato 0.5%. Después de agitar durante 2 h a 4°C, las muestras se centrifugaron a 100.000 g durante 1 h. Los sobrenadantes se recogieron, se filtraron y aplicaron a una cromatografía en columna Mono Q. Se determinaron las fracciones que contenían la actividad hidrolítica del AMPc y se unificaron como fuente enzimática del ensayo de selección de PDE4. 2. Ensayo de PDE4 y selección de compuestos Los ensayos de PDE4 se efectuaron utilizando kits de ensayo Phosphodiesterase [3H]cAMP SPA y sus procedimientos (Cat. No. TRKQ 7090, Amersham). Los procedimientos de ensayo se describen brevemente a continuación. Se mezclaron la enzima PDE4 diluida, regulador de pH de ensayo 10 x y agua en relación 1 :1 :6 (10µ?/10µ?/60µ?). Se agregaron 80 µ? de alícuotas de esta mezcla en los pocilios de ensayo de una placa de 96 pocilios Microlite (Cat. No. 7416, ThermoLabsystems). Se agregaron regulador de pH de dilución de enzima, en lugar de la enzima diluida, y agua a los pocilios de control negativo (fondo). Se agregaron en los pocilios correspondientes 10 µ? de compuestos de ensayo en DMSO 10%, inhibidor estándar en DMSO 10% o DMSO 10% (como controles positivo y negativo), respectivamente. Después de una incubación de 10 min a TA, se iniciaron las reacciones por agregado de 10 µ? de [3H]AMPc pre-diluido en cada pocilio, luego se incubaron a 30°C durante 30 min. Las reacciones se detuvieron por agregado de 50 µ? de perlas de SPA en los pocilios de ensayo, luego se contaron en un contador Den un lapso de 30 min~24 horas. Regulador de pH de Ensayo 10 x: Tris/HCI 500 mM pH 7.5, MgCI283 mM, EGTA 17 mM [3H]AMPc: se diluye [3H] AMPc (40-60 Ci/mmol) en relación 1 :200 con agua. La concentración final es 0.005 µ??/µ? Perlas SPA con ytrio: se reconstituyeron 500 mg de perlas con 28 mi de agua, conservándose a 4°C.
Ensayo de Selección de PDE10 y 1 1 Se ensayó la PDE10 (PDE10A2 recombinante humana, expresada en células de insecto Sf9 mediante la técnica de expresión de baculovirus) utilizando el kit de ensayo [3H]cGMP PDE SPA (Amersham) a una concentración final de cGMP de 0.7 µ?. Se ensayó la PDE1 1 (PDE1 1 A3 recombinante humana, expresada en células de insecto Sf9 mediante la técnica de expresión de baculovirus) utilizando el kit de ensayo [3H]cAMP PDE SPA (Amersham) a una concentración final de AMPc de 0.0125 µ?. Los compuestos se evaluaron a 0.1 -10.000 nM en DMSO 2% y BSA 0.1 % a partir de una solución madre 4 mM en DMSO 100%. Todos los ensayos se efectuaron por duplicado y cada conjunto de experimentos se realizó al menos dos veces. Los análisis de datos de respuesta a la dosis y el cálculo de los valores de IC50 se efectuaron utilizando GraphPad Prism.
Preparación de PBMC (células mononucleares de sangre periférica) y Ensayo de inhibición de TNF Este protocolo se modificó respecto de Prabhaker et al. (Int. J.
Immunopharmac, Vol. 16, No. 10, págs. 805-816, 1994. Smithkline Beecham Pharmaceuticals). 1 . Se recolectó sangre humana de dadores internos. El plasma se separó de los glóbulos rojos mezclando con dextrano 6% (4 mi por cada 5 mi de sangre) y una incubación de 40 min a 37°C. 2. Luego de dispusieron en capas 10 mi de plasma sobre 9 mi de Ficoll-paque (Cat. No. 17-1440-03, Amersham) en un tubo de centrífuga. 3. Después de una centrifugación a 1500 rpm durante 45 min, las PBMC se retiraron de la interfase. 4. Las PBMC se lavaron dos veces con PBS y se hizo recuento. 5. Las PBMC se suspendieron en medio RPMI que contenía 2.5% de FCS inactivada por calor (Hyclone Laboratories Inc. Logan, UT, USA), penicilina y estreptomicina, y se ajustó el volumen celular a 1 X106 células/ml. 6. Se transfirió 0.5 mi de células a cada pocilio de una placa de 24 pocilios. 7. Después de una hora de incubación a 37°C, las células se pre-trataron durante 1 h con 5 µ? de DMSO 10% (control) y 5 µ? de compuestos de ensayo a diversas concentraciones (soluciones patrón 100 veces más concentradas en DMSO 10%). 8. Se agregó LPS para estimular la producción de TNF a una concentración final de 100 ng/ml (E. coli 055:13S, SIGMA). 9. Las células se estimularon durante 14-16 h a 37°C. 10. Los sobrenadantes se retiraron y transfirieron a nuevos tubos. Los niveles de TNF alfa se ensayaron mediante ELISA utilizando el kit de ELISA de TNF-a Humano (Cat. No. KHC3012, Biosource) y sus procedimientos con una dilución óptima, (dilución 1 :10 - 1 :100).
Ensayo de TNFDin vivo Se inyectaron ratones C57BI/6 con 25 ug de LPS (LPS O55-B5, Sigma: L2880) por vía intraperitoneal. Una hora antes de la inyección de LPS, los ratones se trataron en forma oral con los compuestos PDE4 a las dosis seleccionadas. Noventa minutos después de la provocación con LPS, los ratones se sacrificaron y se recogió sangre a través de un tip de jeringa heparinizada en tubos Capijet T-MGA. La sangre se centrifugó durante 10 min en una microcentrífuga a máxima velocidad (-13.000 rpm), y se recolectó el suero y se analizó para determinar la proteína TNFD utilizando un kit R&D ELISA.
Ensayo de lipopolisacárido (LPS) in vivo Se adquirieron ratas macho Sprague/Dawley (200-250 g) de Charles River Laboratories. Antes de utilizarlos, los animales tuvieron acceso irrestricto a alimento y agua. Los compuestos de ensayo se administraron por cebadura 5 horas antes de la provocación con LPS. Los compuestos se suspendieron en un vehículo de metilcelulosa 0.4%, dándose el mismo vehículo a los animales control. Tratamiento con LPS: Los animales se anestesiaron por inhalación de isoflurano, suplementado con oxígeno (caudal 1 .0 ml/min). Una vez anestesiados, los animales se colocaron en posición supina y se visualizó la tráquea utilizando un pequeño laringoscopio. Luego los animales recibieron o 0.1 mi de solución salina o 0.1 mi de una solución de 100 pg/ml de lipopolisacárido (LPS; E. coli) en solución salina utilizando una aguja de Microaspersión Penn-Century (Penn-Century, Philadelphia, PA). Se permitió a los animales recuperarse sobre una almohadilla térmica, regresaron a su alojamiento y se les permitió el acceso a alimento y agua ad libitum. Dieciséis horas después de la provocación con LPS, los animales fueron anestesiados con una inyección intra-peritoneal de la combinación de ketamina/xilazina (10:1 , 200 mg/kg de ketamina, 20 mg/kg de xilazina). Después de alcanzar la anestesia, los animales se prepararon quirúrgicamente para un lavaje bronquial por inserción de una cánula traqueal. Los animales se sometieron al lavaje con 2 x 2 mi de solución salina bufferizada con fosfato, pH 7.2 (PBS). La recuperación rutinaria de los fluidos de BAL no difirió significativamente entre animales con más del 80% de volumen instilado recuperado. Posteriormente, los animales se sacrificaron por apertura quirúrgica de la cavidad torácica y seccionando el diafragma para asegurar el colapso pulmonar. El fluido del lavaje bronquial (BAL) se analizó para determinar el contenido de células como se describe más adelante. Muestras de BAL: El fluido de lavaje bronquial (BAL) se centrifugó a 350 x g durante 10 min a 4°C. Se retiró un mi de sobrenadante y se conserve a -20°C hasta analizarse para determinar los niveles de citoquinas. El fluido remanente se aspiró y el pelet celular se lisó para los eritrocitos residuales y se resuspendió en PBS, pH 7.2, que contenía 10 ug/ml de DNasa I. Luego, la suspensión de células se centrifugó a 350 x g por 10 minutos a 4°C, se aspiró el sobrenadante y el pelet de células se resuspendió en 1 mi de PBS con 10 ug/ml de DNasa I y 5% de suero fetal bovino inactivado por calor. Se hicieron preparados de portaobjetos Cytospin y se tiñeron con el sistema de tinción Hema3™ (Fisher Scientific, Springfield NJ). Se realizaron recuentos de células diferenciales utilizando parámetros histológicos estándar y se enumeraron al menos 200 células. Los recuentos de células totales se realizaron utilizando una cámara Neubauer.
Procedimiento de ensayo para prueba de dermatitis en perros Se seleccionan cinco perros para cada grupo de tratamiento. La administración de medicaciones experimentales comienza y continúa hasta el final de la fase animal del experimento. Después de tres días, todos los perros son sedados utilizando medetomadina por vía intravenosa. Se rasura un área de aproximadamente 5 cm por 13 cm sobre el tórax lateral de cada perro. Se inyecta en forma subcutánea 1 ce de lidocaína, y luego se practican dos punciones para biopsia de 8 mm para que sirvan de controles de Tiempo 0. Los sitios de biopsia se cierran con suturas simples interrumpidas de hilo de Nylon 3-0. Se aplican diez inyecciones intradérmicas (cinco filas de dos inyecciones)-dos inyecciones son de solución salina bufferizada con fosfato (PBS), y las restantes ocho inyecciones son de anticuerpo IgG de conejo contra IgE de perro. Cada inyección es de 0.05 mi. La dosis total de anti-lgE por inyección es de 7 µg, determinada previamente como óptima. Después de la inyección, los sitios se observan y muestrean. Después de la inyección y entre todas las muestras futuras, todos los perros usan un atuendo protector (cubierta para incisión Quick Cover, Four Flags over Aspen) para prevenir molestias de los sitios de inyección y/o biopsia. Los compuestos de ensayo son compuestos de fórmula I; el control negativo es solución salina bufferizada con fosfato (PBS); el control positivo consiste en comprimidos de prednisona comerciales. Los comprimidos se administran oralmente colocándolos en la parte posterior de la boca. Los líquidos se administran por jeringa para colocar el artículo de ensayo hacia la parte posterior de la boca. La boca del perro puede mantenerse cerrada para asegurarse que todo el artículo de ensayo sea tragado. Se analizan muestras de plasma para determinar la concentración de compuesto de ensayo de los perros tratados con los compuestos activos. No es necesario analizar muestras de los perros controles negativos y tratados con prednisona. Observaciones del Sitio Anti-lgE: Se examinan los sitios de inyección del anti-lgE y se evalúan para determinar la formación de eritema y ronchas. En la observación de 20 minutos, se miden los dos sitios de PBS y los dos sitios de biopsia de 6 horas. En los otros instantes post-inyección, se miden los dos sitios de PBS y los sitios de biopsia correspondientes. Si el tamaño de la reacción no es consistente entre sitios en el mismo perro, entonces se medirán todos los sitios que no se han sometido previamente a biopsia. Las ronchas se medirán mediante calibres en dos dimensiones ortogonales, como así también su espesor. Toma de Muestras de Piel: se toman dos punciones para biopsia de 8 mm de los sitios inyectados con anti-lgE. Una biopsia se coloca en regulador de pH de aislamiento de ARN y la otra biopsia se divide. Una mitad se introduce en solución estándar de formol al 10% para análisis histopatológico de rutina y la otra se deposita en Medio de Temperatura Óptima de Corte y se congela rápidamente en nitrógeno líquido, luego se mantiene a -70°C para tinción inmunohistoquímica con colorante de Luna para eosinófilos, y Azul Alcian con contra-tinción de Rojo Rápido Nuclear para mastocitos. Utilizando análisis manual o computarizado morfométrico, se cuantifica el grado de infiltración por los siguientes leucocitos específicos: CD 1 a +c, IgE, CD3, 4 + 8, TCR alfa/beta y gamma/delta, TNF alfa y TSLP. El análisis de citoquinas es para determinar la presencia de los siguientes: TNF alfa, IL4, IL 3, IL2, IFN gamma y linfopoyetina estromal tímica.
Modelo de Ratas Alérgicas Brown Norwav (BN) Se obtuvieron ratas macho BN de cría endogámica que pesaban de 150 a 200 gramos de Charles River Laboratory (Wilmington, MA). Antes de su uso, se permitió a los animales el acceso a alimento y agua ad libitum. Los compuestos de ensayo se administraron 5h antes de la provocación con antígeno, ya sea por vía oral o por vía inhalatoria, según se detalla en la sección "administración de compuestos de ensayo".
Sensibilización y broncoprovocación por antígeno Los animales se dividieron en dos grupos principales, a saber: un grupo alúmina y un grupo antígeno. En el grupo antígeno, los animales se sensibilizaron por medio de una inyección intra-peritoneal (i.p.) de 1 mi de antígeno precipitado con alúmina que contenía 20 Dg de ovoalbúmina (OVA, grado III; Sigma Chemical Co., St Louis, MO) y 8 mg de AI(OH)3 suspendido en vehículo de solución salina al 0.9%. Se aplicó una inyección de refuerzo de esta mezcla alúmina-OVA otra vez 7 días más tarde. Los animales pertenecientes al grupo alúmina recibieron inyecciones que contenían sólo alúmina. Siete días después de la segunda inyección, los animales fueron expuestos a una broncoprovocación de antígeno en aerosol que se realizó colocando a las ratas en una cámara de plexiglás cerrada (21 litros) y exponiendo a las ratas a OVA en aerosol (1 %) durante 30 minutos. La OVA en aerosol fue generada por un nebulizador ultrasónico (DeVilbiss, Somerset, PA, USA; Modelo Ultra-Neb 99) a un caudal de aproximadamente 8 litros/min. Veinticuatro horas después de la provocación con OVA en aerosol, los animales se sacrificaron con una sobredosis de pentobarbital sódico. La tráquea se expuso y se intubó, y los pulmones se sometieron a un lavaje con dos alícuotas de 3 mi de solución fisiológica. El fluido del lavaje broncoalveolar (BALF) así recolectado se sometió a recuento de células. Se utilizaron diez microlitros del BALF para contar manualmente los glóbulos blancos totales utilizando un hemocitómetro. Se utilizaron cien microlitros de BALF para preparar la citocentrífuga que se tiñó con el sistema de tinción Hema3™ (Fisher Scientific, Springfield, NJ) para identificar y contar en forma diferencial los glóbulos blancos tales como eosinofilos, neutrofilos, células mononucleares y células epiteliales. Se enumeraron un total de 200 células de cada citocentrífuga. Se informa la capacidad del compuesto para inhibir el reclutamiento de células inflamatorias en las vías aéreas.
Administración de compuestos de ensayo Administración oral Los compuestos se disolvieron en metilcelulosa 0.4% y se administraron a los animales por vía oral a razón de 3 ml/kg. Se administró un volumen equivalente de metilcelulosa 0.4% tanto al grupo de control negativo (grupo alúmina) como al control positivo (antígeno).
Administración intra-traqueal La dosis apropiada del compuesto se mezcló con lactosa en polvo para lograr una cantidad final de 3 mg, que se administró por vía intra-traqueal a animales anestesiados. Los animales se mantuvieron en posición erguida durante 3-4 min y se les permitió recuperarse de la anestesia antes de regresar a sus jaulas. Utilizando los procedimientos descriptos anteriormente en los ensayos de selección de PDE 4, PDE10 y PDE1 1 , se encontró que los compuestos de fórmula I tienen valores de IC50 para PDE4 en una escala de 0.01 a 500 nM, teniendo los compuestos preferidos una escala de 0.01 a 100 nM, con mayor preferencia 0.01 a 10 nM, y con la máxima preferencia 0.01 a 3 nM. Los compuestos de fórmula I son con preferencia inhibidores selectivos de PDE4 en comparación con PDE10 y PDE1 1 : con preferencia los valores de IC50 para PDE10 y PDE 1 1 son 100 a 300 veces mayores que los valores para PDE4.
Compuestos representativos de fórmula I tienen los siguientes valores de IC50 para PDE4: Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descriptos por esta invención, los vehículos inertes, aceptables para uso farmacéutico pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, cápsulas en forma de sello y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar constituidos por aproximadamente 5 a aproximadamente 70 por ciento de componente activo. Se conocen en la técnica vehículos sólidos adecuados, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Los comprimidos, polvos, cápsulas en forma de sello y cápsulas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Para preparar supositorios, primeramente se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa en forma homogénea en la misma por agitación. La mezcla fundida homogénea luego se vierte en moldes de tamaños convenientes, se deja enfriar y de este modo solidificar. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo puede mencionarse soluciones acuosas o en agua-propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico, tal como un gas inerte comprimido. También se incluyen preparaciones sólidas que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico del tipo matriz o reservorio como son convencionales en la técnica para este fin. Con preferencia el compuesto se administra por vía oral o por vía inhalatoria. Con preferencia, la preparación farmacéutica se encuentra en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo de fórmula I en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse de aproximadamente 0.1 rng a 1000 mg, con mayor preferencia de aproximadamente 1 mg a 300 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La verdadera dosis empleada puede variarse dependiendo de los requerimientos del paciente y la gravedad de la afección tratada. La determinación de la dosis apropiada para una situación particular está dentro de la destreza de la técnica. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosificación se incrementa en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo, dadas las circunstancias. Por conveniencia, la dosis total diaria puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y sus sales aceptables para uso farmacéutico se regularán de acuerdo con el criterio del clínico interviniente, considerando factores tales como la edad, condición y tamaño del paciente, como así también la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen de dosificación típico recomendado para los compuestos de fórmula I es la administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, con preferencia 10 a 1000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas para brindar alivio a enfermedades alérgicas e inflamatorias o a las otras enfermedades o afecciones enumeradas con anterioridad. Las dosis y el régimen de dosificación de los agentes adicionales administrados en las combinaciones de la invención serán determinados por el clínico interviniente en vista de las dosis y el régimen de dosificación aprobados en la literatura, por ejemplo el prospecto del envase, teniendo en cuenta la edad, sexo y condición del paciente y la gravedad de la enfermedad. Aunque la presente invención se ha descrito en conjunción con las realizaciones específicas expuestas con anterioridad, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica. Todas las referidas alternativas, modificaciones y variaciones deberán estar abarcadas en el espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (33)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto representado por la fórmula estructural o una sal o solvato del mismo aceptable para uso farmacéutico, donde
R es H o alquilo; X es O o S; R1 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil(Cr C4)alquilo-, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(O)alquilo o -C(O)NR18R19; R3 y R4 se seleccionan en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, hidroxialquilo y -C(0)Oalquilo; R5 y R6 se seleccionan en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, mercaptoalquilo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo y -C(O)NR43R44; t es 1 o 2; R7 es H, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (R 7-fenil)alquilo o -CH2-C(0)-O-alquilo; R8 es H, alquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquil-NR18R19, cianoalquilo, haloalquilo, R23-heteroarilo, R23-heteroarilalquilo, R36-heterocicloalquilo, (R36-heterocicloalquil)alquilo, R 7-fenilo, (R17-fenil)alquilo, R17-naftilo, (R17-naftil)alquilo, R17-benciloxi, -alquil-C(O)-NR 8R19, -alquil-C(O)-N(R30)-(R23-heteroarilo), -alquil-C(O)-(R17-fenilo), -alquil-C(0)-(R36"heterocicloalquilo); -alquil-N(R30)-C(O)Oalquilo, -alquil-N(R30)-C(O)-NR 8R19, -alquil-N(R30)-C(O)alquilo, -alquil-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -alquil-N(R30)-C(O)-(R39-cicloalquilo), -alquil-N(R30)-C(O)-(R17-fenilo), -alquil-N(R30)-C(O)-(R23-heteroarilo), -alquil-N(R30)-C(O)-alquilen-(R23-heteroarilo), -alquil-NH-S02-NR18R19, -alquil-N(R30)-(R17-fenilo), -alquil-N(R30)-(R23-heteroarilo), -alquil-0-(R17-fenilo), -alquil-0-(R23-heteroarilo), -alquil-N(R30)-SO2-alquilo, alquiltioalquilo-, alquil-SO2-alquilo-, (R35-fenilalquil)-S-alquilo-, (hidroxialquil)-S-alquilo-, (alcoxialquil)-S-alquilo-, -alquil-CO2-alquilo, R45-hidroxialquilo, dihidroxialquilo sustituido con R17-bencilox¡, dihidroxialquilo sustituido con R17-fenilo, alcoxialquilo sustituido con R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo sustituido con -CO2alquilo, (R17-fenil)alquilo sustituido con -C(O)N(R30)2, alquilo sustituido con (R23-heteroarilo) y -C(O)NR37R38, haloalquilo sustituido con CO2alquilo, R12-cicloalquilo, (R12-cicloalquil)alquilo, o R7 y R8 y el nitrógeno al cual están unidos forman un sistema anular seleccionado del grupo integrado por donde comprende un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con R35 fusionado al anillo piperidinilo o pirrolidinilo; p es 0 o 1 ; q es 0 o 1 ; la línea de puntos representa un doble enlace opcional; R9 es H, halo, alquilo, cicloalquilo, -CH2F, -CHF2 o CF3; R 0, R1 y R13 se seleccionan en forma independiente del grupo integrado por H y halo; R 2 es 1 -3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-cicloalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(0)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)-(R23?ieteroar¡lo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-NR18R19, -(CH2)n-C(0)-NR18R19, R17-fenilo, R35-heteroarilalquilo, R35-heteroariloxi, - sobre el mismo carbono forman =O, =NOR30 o =CH2; R14 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, OH, halo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CF3, CN, R 7-fenilo, (R 7-fenil)alquilo, -NR 8R19, alquil-NR18R19, -(CH2)n-C(O)OH, -(CH2)n-C(O)Oalquilo, -(CH2)n-C(O)alquilo, -(CH2)n-C(O)(R3 -fenilo), -(CH2)n-C(0)(R23-heteroarilo), -(CH2)n-C(0)NR18R19, -(CH2)n-C(O)N(R30)-(CH2)n-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)(R35-fenilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)C(O)NR18R19, -(CH2)n-N(R30)-C(O)Oalquilo, -(CH2)n-N(R30)cicloalquilo, -(CH2)n-N(R30)(R17-fenilo), -(CH2)n-N(R30)(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R18)SO2alquilo, -(CH2)n-N(R20)SO2-(R17-fenilo), -(CH2)n-N(R30)SO2-CF3, -CH2S(O)0-2(R35-fenilo), -(CH2)n-OC(O)N(R30)alquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, (R23-heteroaril)oxi, (R23-heteroaril)amino, -CH(OH)-(R17-fenilo), -CH(OH)-(R23-heteroarilo), -C(=NOR30)-(R17-fenilo), -C(=NOR30)-(R23-heteroarilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, w es 0 o 1 ; o dos sustituyentes R14 y el carbono al que ambos están unidos forman -C(=NOR30)- o -C(O)-; cada n es en forma independiente 0, 1 , 2 o 3; R15 es H, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, -C(0)Oalquilo, -C(O)O(R30-cicloalquilo), -alquil-C(0)0-alquilo, -C(0)0-alquilen-(R35-fenilo), R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, -CH-(R17-fenilo)2, R23-heteroarilo, -(CH2)n-C(0)NR18R19, -S02-alquilo, -SO2-cicloalquilo, -SO2-CF3, -SO2-(R35-fenilo), -SO2-NR18R19, -C(0)alquilo, -C(O)-(fluoroalquilo), -C(O)-C(CH3)(CF3)2, -C(O)-(R17-fenilo), -C(O)-(R23-heteroarilo), -C(O)-hidroxialquilo, -C(O)-alcoxialquilo, -C(O)-(R39-cicloalquilo), -C(0)-alquilen-(R17-fenilo), -C(O)-alquilen-(R23-heteroarilo), -C(0)-alquilen-S-C(O)alquilo, -C(=S)-(R17-fenilo), hidroxialquilo sustituido con R17-fenilo, hidroxialquilo sustituido con R23-heteroarilo, alcoxialquilo sustituido con R17-fenilo, alcoxialquilo sustituido con R23-heteroarilo, donde z es 0, 1 o 2 ; R 6 es 1 a 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, (R23-heteroaril)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y -C(O)Oalquilo, o dos grupos R16 y el carbono al que ambos están unidos forman -C(O)-; R 7 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, -OH, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, -CN, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -C(0)OH, -C(O)Oalquilo, -C(O)O-(R35-fenilo), -C(O)alquilo, -C(O)-(R35-fenilo), -SOalquilo, -S02alquilo, -SO2-CF3, alquiltio, -NR43R44, -alquil-NR43R44, R35-fenilo, R35-fenoxi, R35-heteroarilo, R35-heteroariloxi, R36-heterocicloalquilo, -C(O)-(R36-heterocicloalquilo), hidroxialquil-NH-, -C(O)N(R30)2, -N(R43)-(R35-cicloalquilo) y -C(=NOR30); o dos sustituyentes R17 sobre átomos de carbono adyacentes conjuntamente forman -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, -(CH2)2-O- o -O-CH2-O-CH2-; R18 y R19 se seleccionan en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, R17-fenilo, (R17-fenil)alquilo, naftilo y cicloalquilo; R20 es H, alquilo o cicloalquilo; R22 es 1 a 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, -CF3l -NH2 y R35-fenilo; R23 es 1 a 4 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, hidroxi, alcoxi, halo, -CF3, -NR18R19, -CN, -C(O)Oalquilo, -SO2-alquilo, -NHSO2-alquilo, R35-fenilo, R35-heteroarilo, morfolinilo y -(CH2)n-C(O)-N(R30)2; R24 es H, OH o alcoxi; o cuando el doble enlace opcional está presente, R24 y el átomo de carbono adyacente forman el doble enlace; R25 es H o R35-fenilo; R27 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, halo, OH, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, -CN, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, -C(O)N(R30)(R18), -C(0)-(R36" heterocicloalquilo), R17-fenilo, (R 7-fenil)-alquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, (R23-heteroaril)ox¡, (R23-heteroaril)amino, NR 8R19, NR18R19-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(fluoroalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)alcoxialquilo, -(CH2)n-N(R30)- C(O)(cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)-(R23-heteroarilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(CF3-alquilo),-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(R39'cicloalquilo), -(CH2)n-N(R30)-C(O)O-alquilen-cicloalquilo, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-N(R30)(R20), -(CH2)n-N(R30)-SO2-alquilo, -(CH2)n-N(R30)-SO2-CF3, -(CH2)n-N(R30)-SO2-N(R30)2 y o dos grupos R27 y el carbono al cual ambos están unidos forman -C(=NOR30)- o -C(O)-; R28 es H, alquilo, R35-bencilo o -alquil-C(O)O-alquilo; R29 es alquilo, haloalquilo, -C(O)Oalquilo, -C(O)alquilo, -C(O)CF3, -C(O)-(R12-cicloalquilo), -C(O)-(R17-fenilo), -C(O)-(R23-heteroahlo), -C(0)-(R36' hetercicloalquilo), -SO2-alquilo, -SO2-(R35-fenilo), -C(O)NR18R19, R35-fenilo, (R35-fenil)alquilo o R23-heteroarilo; R30 se selecciona en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, R35-bencilo y R35-fenilo; R31 es H, alquilo, R35-bencilo o fenoxialquilo; R33 es H, OH o alcoxi; R34 es H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o -C(O)Oalquilo; R35 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, halo, alquilo, OH, -CF3, alcoxi, -CO2alquilo y -N(R J)(R44); RJ es 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, R17-fenilo, -OH, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)Oalquilo y -NR 8R19; o dos grupos R36 y el carbono al cual ambos están unidos forman -C(=NOR30)- o -C(O)-; R37 y R38 se seleccionan en forma independiente del grupo integrado por H y alquilo, o R37 y R38 juntos son -(CH2)3- o -(CH2) -, y junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo; R39 es H, OH, alquilo, alcoxi o CF3; R40 es -OR30 o -NHC(O)alquilo; R41 es H o -SO2alquilo; R42 es -(CH2)n-(R35-fenilo), -(CH2)n-(R23-heteroarilo), -C(O)Oalquilo o -C(O)alqu¡lo; R43 y R44 se seleccionan en forma independiente del grupo integrado por H y alquilo; y R45 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por halo, alcoxialquilo, -CO2alquilo, R17-fenilo, R 3-heteroarilo y cicloalquilo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es O.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R10, R11 y R 3 son cada uno H; R1 es H, alquilo, cicloalquilo o -CF3; y R9 es H, alquilo o -CF3.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R10, R11 y R 3 son cada uno H, R1 es alquilo y R9 es -CF3
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque t es 1 , R5 es H, R6 es H, alquilo o hidroxialquilo y R3 y R4 son cada uno H o alquilo.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R7 es H, alquilo, cicloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo y R8 es R12-cicloalquilo, (R 2-cicloalquil)alquilo, R45-hidroxialquilo, R17-fenilo, (R17-fenil)-alquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, -alquil-N(R30)-C(O)-NR18R19, -alquil-N(R30)-C(O)alquilo, -alquil-N(R30)-C(O)-(R17-fenilo), -alquil-N(R30)-C(O)-(R 3-heteroarilo), -alquil-N(R30)-(R23-heteroarilo),
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R8 es R12-cicloalquilo, R45-hidroxialquilo, (R17-fenil)alquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)alquilo, -alquil-N(R30)-(R23- heteroarilo), -alquil-N(R30)-C(O)alquilo, donde p es 0, o i |j , donde p es 1.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R12 es OH, -(CH2)n-N(R30)-C(O)-cicloalquilo o -(CH2)n-N(R30)-(R23-heteroarilo), R45 es R17-fenilo, o R29 es heteroarilo, -C(O)alquilo o -C(O)cicloalquilo.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R7 y R8 y el nitrógeno al cual están unidos forman
1 1 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R7 y R8 forman 1 , el doble enlace opcional no está presente, y R14 se selecciona del grupo integrado por H, OH, alcoxi, (R23-heteroaril)-alquilo; se selecciona del grupo integrado por alquilo, R17-fenilo, R23-heteroarilo, -C(O)alquilo, -C(O)(fluoroalquilo), -C(O)-(R23-heteroarilo), -C(O)-alcoxialquilo, -C(O)-(R38-cicloalquilo), -SO2-alquilo, -SO2-NR18R19 y 1~ir«' '] y R16 se selecciona del grupo integrado por H y alquilo, o dos grupos R16 y el carbono al cual están unidos forman -C(O)-.
12. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado además porque R7 y R8 forman , q es 1 , y R27 es 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, OH, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, R 7-fen¡lo, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo, R23-heteroarilo, (R23-heteroaril)amino y -(CH2)n-N(R30)-C(O)(cicloalquilo), donde n es 0.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en 2 sustituyentes seleccionados n forma independiente del grupo integrado por H, OH, halo y alquilo. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R7 y R forman
B es un anillo pirazolilo o tiazolilo, y R35 es 1 o sustituyentes se eccionados en forma independiente del grupo integrado por H y alquilo.
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R7 es H o alquilo y R8 es (R17-fenil)alquilo, R45- hidroxialquilo o -alquil-N(R30)-(R23-heteroarilo), donde R45 es R 7-fenilo; heteroarilo es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzotienilo o benzofuranilo; R17 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por halógeno, OH, alcoxi y alquilo; y R23 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo integrado por H, alquilo, alcoxi y halógeno.
16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo integrado por: 305 306
17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula
18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula
El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque tiene la fórmula
21 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula
22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula
26.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
27.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por PDE4.
28. - El uso que se reclama en la reivindicación 27, en el cual la enfermedad mediada por PDE4 se selecciona del grupo integrado por enfermedades alérgicas e inflamatorias, enfermedades del SNC y diabetes.
29. - El uso que se reclama en la reivindicación 28 para tratar COPD, asma, enfermedad intestinal inflamatoria, dermatitis, esclerosis múltiple, artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo moderado, depresión o ansiedad.
30. - El uso que se reclama la reivindicación 27, para tratar dermatitis en perros o enfermedad recurrente de vías respiratorias en caballos.
31 . - El uso que se reclama en la reivindicación 27, donde el medicamento comprende además al menos otro medicamento seleccionado del grupo integrado por fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, fármacos anti-inflamatorios no esteroides, inhibidores selectivos de COX-2, inhibidores de COX-1 , inmunosupresores, esteroides, modificadores de la respuesta biológica y otros agentes anti-inflamatorios.
32. - Un procedimiento para fabricar una forma de sal cristalina de sal HCI a partir de 5-(1 -(S)-amino-2-hidroxietil)-N-[(2,4-difluorofenil)-metil]-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolina]-4-oxazolcarboxamida, en donde dicha sal tiene la estructura de formula II el procedimiento comprende: (a) suspender el compuesto que tiene la estructura de en HCI 4M en dioxano; (b) rotovapor de la suspensión formada en el paso "a" para proporcionar un sólido blanco; (c) disolver el sólido blanco en metanol caliente y mezclar con acetato de etilo; (d) enfriar la solución preparada en el paso "c" a temperatura ambiente de cerca de 25°C, y almacenar la solución enfriada a 0°C durante un periodo de cerca de 2 horas para proveer un sólido cristalino blanco; y (e) colectar el sólido cristalino blanco y secarlo bajo vacío.
33.- La forma de sal de HCI cristalina preparada de conformidad con el método de la reivindicación 32.
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