MXPA06013382A

MXPA06013382A - Combinaciones de glicopirrolato y agonistas del adrenoceptor-beta2.

Info

Publication number: MXPA06013382A
Application number: MXPA06013382A
Authority: MX
Inventors: Stephen Paul Collingwood
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2004-05-18
Filing date: 2005-05-17
Publication date: 2007-03-23
Also published as: SI2228064T1; SG153836A1; NO2014020I2; LTC2228064I2; JP5567252B2; US20190282561A1; BRPI0511327B1; AU2005244439C1; LTPA2020509I1; FR20C1018I2; SE1755590T5; NO2014020I1; CY1122863T1; BRPI0511327A; HK1105579A1; PT1755590E; IL179013A0; DK1755590T3; AU2005244439B2; CY2020013I2

Abstract

Un medicamento que comprende, por separado o juntos, (A) glicopirrolato y (B) ya sea un compuesto de formula I (ver formula I): en forma libre o sal o solvato, en donde W, Rx, Ry, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados indicados en la especificacion, o un compuesto de formula II (ver formula II): en forma libre o sal o solvato, en donde X tiene el significado indicado en la especificacion, para su administracion simultanea, en secuencia, o separada, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que contienen (A) y (B).

Description

COMBINACIONES DE GLICOPIRROLATO Y AGONISTAS DEL ADRENOCEPTOR-BETA2 Descripción de la Invención Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, y su uso como productos farmacéuticos, en particular para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. En un primer aspecto, la presente invención proporciona un medicamento que comprende, por separado o juntos: (A) glicopirrolato; y (B) ya sea un compuesto de fórmula I : en forma libre o sal o solvato, en donde: W es un grupo de fórmula: Rx y Ry son ambos -CH2- ó -(CH2)2-; R1 es hidrógeno, hidroxi, ó alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono; R4, R5, R6, y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno o uno o más grupos hidroxi o alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono interrumpido por uno o más heteroátomos, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, trialquilsililo, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, ó -CONR1 1 R1 2, en donde R1 1 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, o R4 y R5, R5 y R6, o R6 y R7, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, significan un anillo carbocíclico de 5, 6, ó 7 miembros, o un anillo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros; y R8, R9, y R10 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o un compuesto de fórmula I I : en forma libre o sal o solvato, en donde: X es -R13-Ar-R14 ó -R15-Y; Ar significa un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, fenilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por fenilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por fenilo, fenilo sustituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o por fenilo sustituido por alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono; R13 y R14 están unidos a los átomos de carbono adyacentes de Ar, y ya sea que R13 es alquileno de 1 a 10 átomos de carbono y R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, o bien, R13 y R 4, junto con los átomos de carbono de Ar con los que están unidos, significan un anillo cicloalifático de 5, 6, ó 7 miembros; R15 es un enlace o alquileno de 1 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxí, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; e Y es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, ciano, hidroxi , alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; cícloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente fusionado con uno o más anillos de benceno, y opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, en donde cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos por halo, hidroxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono; arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, fenoxi, alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre del anillo, o por NR16R1 7, en donde R16 y R17 son cada uno independientemente alq uilo de 1 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, o fenilo, o R16 puede ser adicionalmente hidrógeno; fenoxi opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o por fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; un anillo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre del anillo, estando este anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 14 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, o un heterociclilo de 4 a 1 0 miembros-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -NR18R19, en donde R18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R19 es alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxi, ó R19 es arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, o R19 es un anillo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre del anillo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido por fenilo o por fenilo sustituido por halo, o R19 es ariisulfonilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono o di(alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono)amino; -SR20, en donde R20 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono; o -CON H R21 , en donde R21 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; para administración simultánea, secuencial , o separada, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cantidades efectivas de (A) como se define anteriormente en la presente, y (B) como se define anteriormente en la presente, opcionalmente junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cantidades efectivas de (A) como se define anteriormente en la presente, y (B) como se define anteriormente en la presente, y una sustancia de fármaco antiinflamatoria, opcionalmente junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite de tal tratamiento, cantidades efectivas de (A) como se define anteriormente en la presente, y (B) como se define anteriormente en la presente. La invención además proporciona el uso de (A) como se define anteriormente en la presente, y (B) como se define anteriormente en la presente, en la preparación de un medicamento para terapia de combinación por simultáneamente, administración en secuencia o separada de (A) y (B), en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. Preferiblemente, la proporción molar de (A) a (B) es de 1 00: 1 a 1 :300, por ejemplo 50: 1 a 1 : 100, en especial de 10: 1 a 1 :20, y más especialmente de 3: 1 a 1 :7. Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido", como se utiliza en la presente, significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enlistados posteriormente. "Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, significa un elemento perteneciente al grupo 1 7 (anteriormente el grupo Vi l) de la Tabla Periódica de los Elementos, el cual puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, o yodo. De preferencia, halo ó halógeno es flúor o cloro. "Alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa alquilo de cadena lineal o ramificada q ue contiene de 1 a 10 átomos de carbono. De preferencia, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquileno de 1 a 1 0 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa un alquileno de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 1 0 átomos de carbono. De preferencia, alquileno de 1 a 10 átomos de carbono es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, en especial etileno o metiletileno. "Alquenilo de 2 a 1 0 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa cadenas de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contienen de 2 a 10 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces de carbono-carbono. De preferencia, "alquenilo de 2 a 1 0 átomos de carbono" es alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono. "Alquinilo de 2 a 1 0 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa cadenas de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contienen de 2 a 1 0 átomos de carbono y uno o más triples enlaces de carbono-carbono. De preferencia, alq uinilo de 2 a 1 0 átomos de carbono es alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono. "Anillo carbocíclico de 5, 6, ó 7 miembros", como se utiliza en la presente, significa un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 7 átomos de carbono del anillo, ya sea cicloalifático, tal como un cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, o bien aromático, tal como fenilo, el cual puede estar sustituido por uno o más, normalmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa cicloalquilo que tiene de 3 a 1 0 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononílo o ciclodecilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo bicíclico, tal como bicicloheptilo ó biciclooctílo. De preferencia, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. "Haloalquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por uno o más átomos de halógeno, de preferencia 1 , 2, ó 3 átomos de halógeno. "Alquilamino de 1 a 1 0 átomos de carbono" y " d i ( a I q u i I o de 1 a 1 0 átomos de carbono)amino", como se utilizan en la presente, significan amino sustituido respectivamente por uno o dos grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono como se definen anteriormente en la presente, los cuales pueden ser iguales o diferentes. De preferencia, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono y di(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)amino son respectivamente alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono y di(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)amino. "Alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. De preferencia, alquiltio de 1 a 1 0 átomos de carbono es alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 1 0 átomos de carbono. De preferencia, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono. De preferencia, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, enlazado a través de un átomo de oxígeno del mismo con un grupo carbonilo. "Arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono" , como se utiliza en la presente, significa un grupo aromático carbocíclico monovalente que contiene de 6 a 1 0 átomos de carbono, y el cual puede ser, por ejemplo, un grupo monocíclico, tal como fenilo, o un grupo bicíclico, tal como naftilo. De preferencia, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono es arilo de 6 a 8 átomos de carbono, en especial fenilo. "Ariisulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa arilo de 6 a 10 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, enlazado a través de un átomo de carbono del mismo con un grupo sulfonilo. De preferencia, ariisulfonilo de 6 a 1 0 átomos de carbono es ariisulfonilo de 6 a 8 átomos de carbono. "Aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa alquilo, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por arilo, por ejemplo arilo de 6 a 10 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente. De preferencia, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono es aralquilo de 7 a 1 0 átomos de carbono, tal como fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular bencilo o 2-feniletilo. "Aralquiloxi de 7 a 14 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, significa alcoxi, por ejemplo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por arilo, por ejemplo arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono. De preferencia, aralquiloxi de 7 a 14 átomos de carbono es aralquiloxi de 7 a 1 0 átomos de carbono, tal como fenil-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, en particular benciloxi ó 2-feniletoxi. Ar, como se utiliza en la presente, puede ser, por ejemplo, fenileno que está insustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, hidroxi , alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, fenilo, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por fenilo, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono sustituido por fenilo, fenilo sustituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y fenilo sustituido por alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono. De preferencia, Ar es fenileno que está insustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por fenilo. De preferencia, un sustituyente de Ar es para para R1 , y los segundos y terceros sustituyentes opcionales en Ar son mera para R1. "Anillo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene por lo menos 1 átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre del anillo" , como se utiliza en la presente, puede ser, por ejemplo, pirrólo, pirrolidina, pirazolo, imidazol, triazolo, tetrazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, tiofeno, tiazol, isotíazol , oxadiazol , piridina , pirazina, piridazina, pirimidina, piperidina, piperazina, triazina, oxazina, morfolino, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indano, o indeno. Los anillos heterocíclicos preferidos incluyen tiazol, pirrolidina, piperidina, azacicloheptano e isoxazol.

"Heterociclilo de 4 a 1 0 miembros-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono" , significa alquilo, por ejemplo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros como se define anteriormente en la presente. De preferencia, heterociclilo de 4 a 1 0 miembros-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros q ue tiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre del anillo. "Alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa sulfonilo sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente. "Hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por uno o más, de preferencia uno, dos, ó tres grupos hidroxi. R13 y R14, junto con los átomos de carbono con los que están unidos como un anillo cicloalifático, pueden ser, por ejemplo, un anillo de ciclopentano, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un anillo de ciciohexano, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un anillo de cicloheptano, de preferencia un anillo de ciclopentano. En un aspecto, la presente invención proporciona un medicamento que comprende, por separado o juntos: (A) glicopirrolato; y (B) ya sea un compuesto de fórmula I como se define anteriormente en la presente, o bien un compuesto de fórmula I I como se define anteriormente en la presente; para administración simultánea, en secuencia, o separada, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. (A) Glicopírrolato es un agente antimuscarínico conocido. De una manera más específica, inhibe el enlace de acetil-colina con los receptores muscarínicos M3, inhibiendo de esta manera la broncoconstricción. El glicopirrolato es una sal de amonio cuaternario. Los contraiones adecuados son los contra-iones farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenilacetato, o trifenilacetato, o-hidroxibenzoato, p-h id roxi benzoato, 1 -hidroxi nafta le n-2-carbox¡ lato, 3-h id roxi nafta len-2-carboxilato, metansulfonato, y bencensulfonato. Su sal de bromuro, es decir, el bromuro de 3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)-oxi]-1 , 1 -dimetilpirrolidinio, tiene la siguiente fórmula estructural: y se puede preparar empleando los procedimientos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica US 2956062. El glicopirrolato tiene dos centros estereogénicos, y por consiguiente, existe en cuatro formas isoméricas, es decir, bromuro de (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S).-, y (3S,2'S)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)-oxi]-1 , 1 -dimetil-pirrolidinio, como se describe en las especificaciones de Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Nos. US 6307060 y US 6,61 3,795. El contenido de estas especificaciones de patente se incorpora a la presente como referencia.

La presente invención abarca el uso de una o más de estas formas isoméricas, en especial el isómero 3S,2'R, el isómero 3R,2'R, ó el isómero 2S,3'R, incluyendo de esta manera enantiómeros individuales, o racematos, en especial el racemato de (3S,2'R/2S, 3'R) . (B) Es ya sea un compuesto de fórmula I como se define anteriormente en la presente, o bien un compuesto de fórmula I I como se define anteriormente en la presente. Los compuestos de estas fórmulas poseen una actividad agonista del adrenoceptor-ß2. Tienen comúnmente un rápido establecimiento de acción, y tienen una acción estimulante prolongada sobre el adrenoceptor-ß2, por ejemplo hasta 24 horas o más. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquéllos en donde: R8, R9, y R10 son cada uno H , R1 es OH , R2 y R3 sin cada uno H, y (i) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R4 y R7 son cada uno CH3O-, y R5 y R6 son cada uno H; (ii) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R4 y R7 son cada uno H, y R5 y R6 son cada uno CH3CH2-; (iii) R y Ry son ambos -CH2-, y R4 y R7 son cada uno H , y R5 y R6 son cada uno CH3-; (iv) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R4 y R7 son cada uno CH3CH2-, y R5 y R6 son cada uno H; (v) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R4 y R7 son cada uno H, y R5 y R6 significan juntos -(CH2)4-; (vi) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R4 y R7 son cada uno H, y R5 y R6 significan juntos -O(CH2)2O-; (vii) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R4 y R7 son cada uno H, y R5 y R6 son cada uno CH3(CH2)3-; (viii) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R4 y R7 son cada uno H, y R5 y R6 son cada uno CH3(CH2)2-; (ix) Rx y Ry son ambos -(CH2)2-, y R4, R5, R6 y R7 son cada uno H; o (x) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R4 y R7 son cada uno H, y R5 y R6 son cada uno CH3OCH2-. Los compuestos especialmente preferidos de fórmula I incluyen: 8-hidroxi-5-[1- idroxi-2-(indan-2-il-amino)-etil]-1H-quínolin-2-ona, 5-[2-(5,6-dimetoxi-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-3-metil-1 H-quinolin-2-ona, 5-[2-(5, 6-dieti I-inda n-2-i lamí no)- 1 -h id roxi-etil]-8-metoxi-metoxi-6-metil-1 H-quinolin-2-ona, 5-[2-(5, 6-dieti I-inda n-2-i la mi no)- 1 -h id roxi-etil]-8-h id roxi-6-metil-1 H-quinolín-2-ona , 8-hidroxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-3,4- dihidro-1 H-q uinolin-2-ona, 5-[(R)-2-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-q uinolin-2-ona, clorhidrato de (S)-5-[2-(4,7-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, clorhidrato de 5-[(R)-1 -hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-ciclo-hepten-7-ilamino)-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, maleato de (R)-5-[2-(5,6-dieti I-inda n-2-ilamino)- 1 -h ¡droxi-etil]-8-hidroxi- 1 H-q uinolin-2-ona, clorhidrato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, (R)-8-hidroxi-5-[(S)-1 -hidroxi-2-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-ilamino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona, 8-hidroxi-5-[(R)-1 -hidroxi-2-(2-metíl-indan-2-ilamino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona, 5-[2-(5, 6-dieti I-i ndan-2-i la mi no)-etil]-8-h id roxi- 1 H-q uinolin-2-ona, 8-hidroxi-5-[(R)-1 -hidroxi-2-(2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1 H-ciclopenta-[b]-naftalen-2-ilamino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona, y 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-hexahidro-1 H-ciclopenta-[b]-naftalen-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hídroxi-1 H-quinolin-2-ona. Los compuestos de fórmula I , en forma libre o sal o solvato, se pueden preparar mediante la utilización de los procedimientos descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales Nos. WO 2000/0751 14, WO 2003/076387, WO 2004/076422, ó WO 2004/087668, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia.

Los compuestos de fórmula I en forma libre, se pueden convertir hasta una forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de fórmula I se pueden recuperar de las mezclas de reacción , y se pueden purificar de una manera convencional. Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden obtener de una manera convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de inicio correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo ópticamente activos. Los compuestos preferidos de fórmula I I incluyen aquéllos en donde: X es -R13-Ar-R14 ó -R15-Y; Ar significa un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, o por alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono sustituido por fenilo; R1 3 y R 4 están unidos a los átomos de carbono adyacentes de Ar, y ya sea que R13 es alquileno de 1 a 10 átomos de carbono y R14 es hidrógeno, o bien, R13 y R14, junto con los átomos de carbono de Ar con los que están unidos, significan un anillo cicloalifático de 5, 6, ó 7 miembros; R es un enlace o alquileno de 1 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; e Y es alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquílo de 3 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente fusionado con uno o más anillos de benceno, y opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, o por arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, fenoxi, alquiltio de 1 a 1 0 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno del anillo, o por NR16R1 7, en donde R16 y R17 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o fenilo, o R16 puede ser adicionalmente hidrógeno; fenoxi opcionalmente sustituido por alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono; un anillo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno u oxígeno del anillo, estando este anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, o por un heterociclo de 4 a 1 0 miembros-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -NR18R19, en donde R18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, y R19 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o R 9 es un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno u oxígeno del anillo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido por fenilo sustituido por halógeno, ó R19 es ariisulfonilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por di(alquilo de 1 a 10 átomos de carbono)amino; -SR20, en donde R20 es arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno o haloalquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono; o -CONHR21 , en donde R21 es cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono. Los compuestos especialmente preferidos de fórmula I I incluyen aquéllos en donde: X es -R 3-Ar-R14 ó -R15-Y; Ar significa un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por fenilo; R 3 y R14 están unidos a los átomos de carbono adyacentes de Ar, ya sea que R es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono y R es hidrógeno, o bien, R13 y R14, junto con los átomos de carbono de Ar con los que están unidos, significan un anillo cicloalífático de 5, 6, ó 7 miembros, en especial un anillo cicloalifático de 5 miembros; R15 es un enlace o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo de 6 a 8 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 1 0 átomos de carbono; e Y es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente fusionado con uno o más anillos de benceno, y opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 1 0 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, o por arilo de 6 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; arilo de 6 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, hidroxi , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 8 átomos de carbono, un anillo heterocíclíco de 4 a 8 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno del anillo, o por NR16R1 7, en donde R16 y R 7 son cada uno independ ientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o fenilo, o R16 puede ser adicionalmente hidrógeno; fenoxi opcionalmente sustituido por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno u oxígeno del anillo, estando este anillo heterocíclíco opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo de 6 a 8 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 1 0 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos, o por un heterociclo de 4 a 8 miembros-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; -NR18R19, en donde R18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R19 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R19 es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno o azufre, cuyo anillo está opcionalmente sustituido por fenilo sustituido por halo, ó R19 es arilo de 6 a 8 átomos de carbono-sulfonilo opcionalmente sustituido por di(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)amino; -SR20, en donde R20 es arilo de 6 a 8 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o -CON HR21 , en donde R21 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o arilo de 6 a 8 átomos de carbono. Los compuestos más especialmente preferidos de fórmula I I incluyen 4-hidroxi-7-(1 -hidroxi-2-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil-amino}-etíl)-3H-benzotiazol-2-ona; 7-[(R)-2-(1 , 1 -dimetil-2-fenil-etil-amino)-1 -hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotíazol-2-ona; formiato de 4-hidroxi-7-[(R)-1 -hidroxi-2-{2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil-amino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona; 7-[(R)-2-(( 1 S,2S)-2-benciloxi-ciclopentil-amino)-1 -hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzo-tiazol-2-ona; y 7-[(R)-2-(( 1 S,2R)-2-benciloxi-ciclopentil-amino)-1 -hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona. En la Fórmula I I , el átomo de carbono alfa para el anillo fenólico lleva un grupo hidroxi, y de esta manera , es asimétrico, de modo que el compuesto existe en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas racémicas o diaestereoméricas. Los compuestos de fórmula I I comprenden tanto los isómeros R y S ópticamente activos individuales, como mezclas, por ejemplo mezclas racémicas o diaestereoméricas de los mismos. Los compuestos de fórmula I I , en forma libre o sal o solvato, se pueden preparar empleando los procedimientos descritos en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 2004/016601 , cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las Fórmulas I y II incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo de los ácidos clorhídricos, tales como ácido fluorh ídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo de los ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, y ácido butírico; hidroxiácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácido málico; ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico; ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenil-acético, o ácido trifenil-acético; hidroxiácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxílico, o ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico; y ácidos sulfónicos, tales como ácido metansulfónico o ácido bencensulfónico. Estas sales se pueden preparar mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Los solvatos farmacéuticamente aceptables son en general hidratos. Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden obtener de una manera convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de inicio correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo ópticamente activos. El medicamento de la presente invención puede contener adicionalmente uno o más agentes co-terapéuticos, tales como sustancias de fármaco antiinflamatorias, broncodilatadoras, antihistam ínicas, descongestionantes, o anti-tusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de estos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de tales fármacos. Los agentes co-terapéuticos incluyen esteroides, agonistas de A2A, antagonistas de A2B, anti-histaminas, inhibidores de caspasa, antagonistas de LTB4, antagonistas de LTD4, inhibidores de PDE4, mucolíticos, inhibidores de metaloproteinasa de matriz (MMPi) , leucotrienos, antibióticos, antineoplásticos, péptidos, vacunas, nicotina, inhibidores de elastasa, y cromoglicato de sodio. Estos fármacos antiinflamatorios incluyen esteroides, por ejemplo glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en los documentos WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/1 00879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 1 1 , 14, 1 7, 19, 26, 34, 37, 39, 51 , 60, 67, 72, 73, 90, 99, y 101 ), WO 04/39827 y WO 04/66920, y agonistas del receptor glucocorticoide no esteroidales, tales como los descritos en los documentos 10261 874, WO 00/00531 , WO 02/1 0143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/1 04195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248, WO 05/05452. Los agonistas de A2A adecuados incluyen los descritos en los documentos EP 409595A2, EP 1 052264, EP 1241 1 76, WO 94/1 7090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451 , WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/7701 8, WO 00/78774, WO 01 /23399, WO 01 /271 30, WO 01 /271 31 , WO 01 /60835, WO 01 /94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/04561 8, y WO 04/046083. Los antagonistas de A2B adecuados incluyen los descritos en los documentos WO 03/042214 y WO 02/42298. Las sustancias de fármaco antihistamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastína, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina, y tefenadina, así como los que se dan a conocer en los documentos WO 03/099807, WO 04/026841 , J P 20041 07299. Los inhibidores de caspasa adecuados, incluyendo los inhibidores de la enzima convertidora de interleucina-l P (ICE), incluyen aquéllos que se dan a conocer en la especificación de Patente Canadiense Nos. 2109646, EP 519748, EP 547,699; EP 590,650; EP 628550, EP 644, 1 97; EP 6441 98, WO 93/05071 , WO 93/14777, WO 93/16710, WO 94/001 54, WO 94/03480, WO 94/21673, WO 95/05152, WO 95/35308, WO 97/22618, WO 97/22619, WO 98/41232, WO 99/06367, WO 99/65451, WO 01/119373, US 5411985, US 5416013, US 5430128, US 5434248, US 5565430, US 5585357, US 5656627, US 5677283, US 6054487, US 6531474, US 20030096737, GB 2,278,276, así como los que se dan a conocer en las Solicitudes de Patentes Internacionales Nos. WO 98/10778, WO 98/11109, WO 98/11129, y WO 03/32918. Los antagonistas de LTB4 incluyen LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BILL 284, ONO 4057, SB 209247, y los que se describen en los documentos US 5451700 y WO 04/108720. Los antagonistas de LTD4 adecuados incluyen montelukast y zafirlukast. los inhibidores de PDE4 adecuados incluyen los inhibidores de PDE4 tales como cilomistato (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofyline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davís), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC- 801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Glenmark), y los que se describen en los documentos WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, y WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, y WO 04/111044. 2 Aunq ue (A) el glicopirrolato es un antagonista de M3, el medicamento de la presente invención incluye opcionalmente uno o más antagonistas de M3 diferentes, tales como bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropío, CH F 4226 (Chiesi), o los que se describen en los documentos EP 424021 , US 3714357, US 5171744, US 2005/1 71 147, US 2005/1 82091 , WO 01 /041 1 8, WO 02/00652, WO 02/51 841 , WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/01 8422, WO 04/05285, y WO 05/077361 . Mientras que (B) son agonistas del adrenoceptor-ß2, el medicamento de la presente invención opcionalmente incluye uno o más agonistas del adrenoceptor-ß2 diferentes, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol , y en especial formoterol, carmoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; los compuestos (en forma libre o sal o solvato) de fórmula I del documento WO 04/087142, y también los compuestos de los documentos EP 1440966, JP 05025045, WO 93/1 8007, WO 99/64035, US 2002/0055651 , US 2005/0133417, US 2005/51 59448, WO 01 /421 93, WO 01 /83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921 , WO 04/3341 2, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/0331 21 , WO 05/0401 03, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140, y WO 05/07908. La administración del medicamento o composición farmacéutica, como se describe anteriormente en la presente, es decir, con (A) y (B) mezclados o separados, es de preferencia mediante inhalación, es decir, (A) y (B) están en una forma inhalable. La forma inhalable del medicamento puede ser, por ejemplo, una composición atomizable, tal como un aerosol comprendiendo al ingrediente activo, es decir, (A) y (B) separados o en mezcla, en solución o dispersión en un propelente, o una composición nebulizable comprendiendo una solución o dispersión del ingrediente activo en un medio acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico.

Por ejemplo, la forma inhalable del medicamento puede ser un aerosol comprendiendo una mezcla de (A) y (B) en solución o dispersión en un propelente, o una combinación de un aerosol conteniendo (A) en solución o dispersión en un propelente, con un aerosol conteniendo (B) en solución o dispersión en un propelente. En otro ejemplo, la forma inhalable es una composición nebulizable que comprende una dispersión de (A) y (B) en un medio acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico, o una combinación de una dispersión de (A) en este medio, con una dispersión de (B) en tal medio. Una composición en aerosol adecuada para utilizarse como la forma inhalable del medicamento, puede comprender al ingrediente activo en solución o dispersión en un propelente, el cual se puede seleccionar a partir de cualquiera de los propelentes conocidos en la técnica. Los propelentes adecuados incluyen hidrocarburos, tales como propano normal, butano normal, o isobutano, o mezclas de dos o más de estos hidrocarburos, e hidrocarburos sustituidos por halógeno, por ejemplo metanos, etanos, propanos, butanos, ciclopropanos o ciclobutanos sustituidos por cloro y/o flúor, tales como dicloro-difluoro-metano (CFC 1 2), tricloro-fluoro-metano (CFC 1 1 ), 1 ,2-dicloro-1 , 1 ,2,2-tetrafluoro-etano (CFC1 14), o en particular 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoro-etano (H FA1 34a) y 1 , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluoro-propano (H FA227), o mezclas de dos o más de estos hidrocarburos sustituidos por halógeno. Cuando el ingrediente activo está presente en suspensión en el propelente, es decir, cuando está presente en una forma de partículas dispersadas en el propelente, la composición en aerosol también puede contener un lubricante y un tensoactivo, los cuales se pueden seleccionar a partir de los lubricantes y tensoactivos conocidos en este campo. Otras composiciones en aerosol adecuadas incluyen composiciones en aerosol libres de tensoactivos o sustancialmente libres de tensoactivos. La composición en aerosol puede contener hasta aproximadamente el 5 por ciento en peso, por ejemplo del 0.0001 al 5%, 0.001 al 5% , 0.001 al 3%, 0.001 al 2% , 0.001 al 1 % , 0.001 al 0.1 %, ó 0.001 al 0.01 % en peso del ingrediente activo, basándose en el peso del propelente. Cuando están presentes, el lubricante y el tensoactivo pueden estar en una cantidad de hasta el 5% y el 0.5% , respectivamente, por peso de la composición en aerosol. La composición en aerosol también puede contener un cosolvente, tal como etanol, en una cantidad de hasta el 30% en peso de la composición , en particular para administrarse a partir de un dispositivo de inhalación de dos medida presurizado. La composición en aerosol puede contener además un agente de volumen, por ejemplo un azúcar, tal como lactosa , sacarosa, dextrosa, manitol o sorbitol, en una cantidad , por ejemplo, de hasta el 20% , usualmente del 0.001 al 1 % en peso de la composición. En otra modalidad de la invención, la forma inhalable es un polvo seco, es decir, (A) y (B) están presentes en un polvo seco comprendiendo (A) y (B) finamente divididos, opcionalmente junto con por lo menos un veh ículo farmacéuticamente aceptable en partículas, el cual puede ser uno o más materiales conocidos como veh ículos farmacéuticamente aceptables, de preferencia seleccionados a partir de materiales conocidos como vehículos en composiciones para inhalación de polvo seco, por ejemplo sacáridos, incluyendo monosacáridos, disacáridos, polisacáridos, y alcoholes de azúcar, tales como arabinosa, glucosa, fructosa, ribosa, mañosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, almidones, dextrano, manitol, o sorbitol. Un vehículo especialmente preferido es lactosa. El polvo seco puede estar contenido como dosis unitarias en cápsulas, por ejemplo, de gelatina o plástico, o en ampollas (por ejemplo de aluminio o plástico), para utilizarse en un dispositivo para inhalación de polvo seco, el cual puede ser un dispositivo de una sola dosis o de múltiples dosis, de preferencia en unidades de dosificación de (A) y (B) junto con el veh ículo, en cantidades para llevar el peso total del polvo por cápsula hasta desde 5 miligramos a 50 miligramos. De una manera alternativa, el polvo seco puede estar contenido en un depósito en un dispositivo de inhalación de polvo seco en múltiples dosis adaptado para suministrar, por ejemplo, de 3 a 25 miligramos de polvo seco por accionamiento. 3 En la forma de partículas finamente divididas del med icamento, y en la composición en aerosol, en donde el ingrediente activo está presente en forma de partículas, el ingrediente activo puede tener un diámetro de partícula promedio de hasta aproximadamente 1 0 mieras, por ejemplo de 0.1 a 5 mieras, de 1 a 5 mieras. El vehículo en partículas, cuando está presente, en general tiene un diámetro de partícula máximo de hasta 300 mieras, de preferencia de hasta 21 2 mieras, y de una manera conveniente, tiene un diámetro de partícula promedio de 40 a 1 00 mieras, por ejemplo de 50 a 75 mieras. El tamaño de partículas del ingrediente activo, y aquél de un vehículo en partículas, cuando está presente en las composiciones en polvo seco, se puede reducir hasta el nivel deseado mediante métodos convencionales, por ejemplo mediante molienda en un molino de chorro de aire, en un molino de bolas, o en un molino vibrador, tamización, microprecipitación, secado por pulverización, liofilización, o cristalización controlada a partir de solventes convencionales o a partir de un medio súper-crítico.

El medicamento puede ser una formulación de liberación controlada comprendiendo partículas finamente divididas de (A) y (B) dentro de un material de matriz hidrofóbico, por ejemplo comprendiendo estearato de magnesio, por ejemplo del 0.01 al 1 .5% de estearato de magnesio, o como se describe en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 01 /76575, cuyo contenido se incorpora a la presente como referencia. El medicamento inhalable se puede administrar utilizando un dispositivo de inhalación adecuado para la forma inhalable, siendo estos dispositivos bien conocidos en la materia. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende un medicamento o una composición farmacéutica, como se describe anteriormente en la presente, en una forma inhalable como se describe anteriormente en la presente, en asociación con uno o más dispositivos para inhalación . En un aspecto adicional, la invención proporciona un dispositivo para inhalación , o un paquete de dos o más dispositivos para inhalación, conteniendo un medicamento o una composición farmacéutica como se describe anteriormente en la presente, en una forma inhalable como se describe anteriormente en la presente. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es una composición en aerosol, el dispositivo para inhalación puede ser un frasco de aerosol provisto con una válvula adaptada para suministrar una dosis medida, tal como de 10 a 1 00 microlitros, por ejemplo de 25 a 50 microlitros, de la composición, es decir, un dispositivo conocido como un inhalador de dosis medida. Los frascos de aerosol y procedimientos adecuados para contener dentro de ellos las composiciones en aerosol bajo presión , son bien conocidos por los expertos en la técnica de la terapia de inhalación. Por ejemplo, se puede administrar una composición en aerosol a partir de una lata recubierta , por ejemplo como se describe en el documento EP 0622992 A. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es una dispersión acuosa, orgánica, o acuosa/orgánica nebulizable, el dispositivo para inhalación puede ser un nebulizador conocido, por ejemplo un nebulizador neumático convencional, tal como un nebulizador de chorro de aire, o un nebulizador ultrasónico, el cual puede contener, por ejemplo, de 1 a 50 mililitros, comúnmente de 1 a 1 0 mililitros de la dispersión; o un nebulizador manual, algunas veces referido como un inhalador de niebla suave o de rocío suave, por ejemplo un dispositivo electrónicamente controlado, tal como un AERx (Aradigm , US) o Aerodose (Aerogen) , o un dispositivo mecánico tal como un nebulizador RESPI MAT (Boehringer Ingelheim), el cual permite tener volúmenes nebulizados mucho más pequeños, por ejemplo de 10 a 100 microlitros, q ue los nebulizadores convencionales. Cuando la forma inhalable del ingrediente activo es la forma de partículas finamente divididas, el dispositivo para inhalación puede ser, por ejemplo, un dispositivo para inhalación de polvo seco adaptado para suministrar polvo seco desde una cápsula o ampolla que contenga un polvo seco comprendiendo una unidad de dosificación de (A) y (B), o un dispositivo para inhalación de polvo seco en múltiples dosis (MDPI), adaptado para suministrar, por ejemplo, de 3 a 25 miligramos de polvo seco comprendiendo una unidad de dosificación de (A) y (B) por accionamiento. La formulación del polvo seco de preferencia contiene a los ingredientes activos opcionalmente junto con un diluyente o veh ículo, tal como lactosa, de una distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, por ejemplo estearato de magnesio. Los dispositivos para inhalación de polvo seco adecuados son bien conocidos. Por ejemplo, un dispositivo adecuado para el suministro de polvo seco en una forma encapsulada, es el descrito en el documento US 3991761 , aunque un dispositivo MDPI adecuado es el descrito en el documento WO 97/20589. El medicamento de la invención de preferencia es una composición farmacéutica que comprende una mezcla de (A) como se define anteriormente en la presente, y (B) como se define anteriormente en la presente, de preferencia junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable como se describe anteriormente en la presente. La proporción molar de (A) a (B) puede ser, en general, de 100: 1 a 1 :300, por ejemplo de 50: 1 a 1 : 100, o de 20: 1 a 1 :50, de preferencia de 10: 1 a 1 :20, más preferiblemente de 5: 1 a 1 : 10, de 3: 1 a 1 :7, ó de 2: 1 a 1 :2. El compuesto (A) y el compuesto (B) se pueden administrar por separado en la misma proporción. Una dosis diaria adecuada del compuesto (A), en particular como la sal de bromuro, para inhalación, puede ser de 1 0 microgramos a 2,000 microgramos, de preferencia de 60 a 1 ,000 microgramos, y en especial de 80 a 800 microgramos, por ejemplo de 20 a 500 microgramos. Una dosis diaria adecuada del compuesto (B) para inhalación puede ser de 1 0 microgramos a 2,000 microgramos, por ejemplo de 1 0 a 1 ,500 microgramos, de 10 a 1 ,000 microgramos, de preferencia de 20 a 800 microgramos, por ejemplo de 20 a 600 microgramos, ó de 20 a 500 microgramos. Una dosis unitaria adecuada del compuesto (A), en particular como la sal de bromuro, puede ser de 1 0 microgramos a 2,000 microgramos, de preferencia de 60 a 1 ,000 microgramos, en especial de 80 a 800 microgramos, por ejemplo de 20 a 500 microgramos. Una dosis unitaria adecuada del compuesto (B) puede ser de 1 0 microgramos a 2,000 microgramos, por ejemplo de 10 a 1 ,500 microgramos, de 1 0 a 1 ,000 microgramos, de preferencia de 20 a 800 microgramos, por ejemplo de 20 a 600 microgramos, o de 20 a 500 microgramos. Estas dosis unitarias se pueden administrar una o dos veces al día, de acuerdo con las dosis diarias mencionadas anteriormente en la presente. Se prefiere una sola dosis. La unidad precisa y la dosis diaria utilizada, por supuesto, dependerán de la condición que se vaya a tratar, del paciente, y de la eficiencia del dispositivo para inhalación. En una modalidad preferida de la invención, el medicamento de la invención es una composición farmacéutica que es un polvo seco en una cápsula conteniendo una dosis unitaria de (A) y (B), por ejemplo para inhalación desde un inhalador de una sola cápsula, conteniendo la cápsula adecuadamente una dosis unitaria de (A), por ejemplo como se describe anteriormente en la presente, y una dosis unitaria de (B), por ejemplo como se describe anteriormente en la presente, junto con un veh ículo farmacéuticamente aceptable como se describe anteriormente en la presente, en una cantidad para llevar el peso total del polvo seco por cápsula hasta entre 5 miligramos y 50 miligramos, por ejemplo 5 miligramos, 10 miligramos, 15 miligramos, 20 miligramos, 25 miligramos, 30 miligramos, 35 miligramos, 40 miligramos, 45 miligramos, ó 50 miligramos.

En otra modalidad preferida de la invención, el medicamento de la invención es una composición farmacéutica que es un polvo seco para administrarse desde un depósito de un inhalador de polvo seco en múltiples dosis adaptado para suministrar, por ejemplo, de 3 miligramos a 25 miligramos de polvo conteniendo una dosis unitaria de (A) y (B) por accionamiento, por ejemplo, en donde (A) está en la forma de la sal de maleato, un polvo comprendiendo, en peso, de 20 a 2,000 partes, por ejemplo de 60 a 1 ,000 partes, de 100 a 500 partes, o de 100 a 300 partes de (A); de 25 a 800 partes, por ejemplo de 25 a 500 partes, de 50 a 400 partes, ó de 1 00 a 400 partes de (B); de 0.2 a 1 parte de estearato de magnesio, y de 2,000 a 25,000 partes, por ejemplo de 4,000 a 1 5,000 partes, o de 4,000 a 10,000 partes de un veh ículo farmacéuticamente aceptable como se describe anteriormente en la presente. En una modalidad preferida adicional de la invención , el medicamento de la invención es una composición farmacéutica que es un aerosol que comprende (A) y (B), por ejemplo en una proporción como se describe anteriormente en la presente, en un propelente como se describe anteriormente en la presente, opcionalmente junto con un tensoactivo y/o un agente de volumen y/o un co-solvente, tal como etanol como se describe anteriormente en la presente, para administrarse desde un inhalador de dosis medida adaptado para suministrar una cantidad de aerosol conteniendo una dosis unitaria de (A) y una dosis unitaria de (B) , o una fracción conocida de una dosis unitaria de (A) y una fracción conocida de una dosis unitaria de (B) , por accionamiento. Por consiguiente, por ejemplo, si el inhalador suministra la mitad de las dosis unitarias de (A) y (B) por accionamiento, las dosis unitarias se pueden administrar mediante dos accionamientos del inhalador. De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un estuche farmacéutico que comprende (A) y (B) como se definen anteriormente en la presente, en formas de dosificación unitaria separadas, siendo estas formas adecuadas para la administración de (A) y (B) en cantidades efectivas. Este estuche adecuadamente comprende además uno o más dispositivos de inhalación para la administración de (A) y (B). Por ejemplo, el estuche puede comprender uno o más dispositivos de inhalación de polvo seco adaptados para suministrar polvo seco desde una cápsula, junto con cápsulas que contengan un polvo seco comprendiendo una unidad de dosificación de (A), y cápsulas que contengan un polvo seco comprendiendo una unidad de dosificación de (B). En otro ejemplo, el estuche puede comprender un dispositivo para inhalación de polvo seco en múltiples dosis que contenga en su depósito un polvo seco comprendiendo (A), y un dispositivo para inhalación de polvo seco en múltiples dosis que contengan en su depósito un polvo seco comprendiendo (B). En un ejemplo adicional, el estuche puede comprender un inhalador de dosis medida q ue contenga un aerosol comprendiendo (A) en un propelente, y un inhalador de dosis medida que contenga un aerosol comprendiendo (B) en un propelente. Los medicamentos de la invención son convenientes en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, exhibiendo propiedades broncodilatadoras y antiinflamatorias altamente efectivas. Por ejemplo, es posible utilizar la terapia de combinación de la invención para reducir las dosificaciones de (A) ó (B) requeridas para un efecto terapéutico dado, comparándose con las requeridas utilizando el tratamiento con cualquiera de (A) ó (B) solos, minimizando de esta manera la posibilidad de efectos secundarios indeseables. Adicionalmente, utilizando las combinaciones de la invención, en particular utilizando las composiciones que contienen (A) y (B), se pueden preparar medicamentos que tengan un rápido establecimiento de acción y una larga duración de acción . Más aún, utilizando esta terapia de combinación, se pueden preparar medicamentos que den como resultado una mejora significativa en la función pulmonar. En otro aspecto, utilizando la terapia de combinación de la invención, se pueden preparar medicamentos que proporcionen un control efectivo de las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, o una reducción en las exacerbaciones de tales enfermedades. En un aspecto adicional, utilizando las composiciones de la invención que contengan (A) y (B), se pueden preparar medicamentos que reduzcan o eliminen la necesidad de un tratamiento con medicamentos de rescate de corta acción, tales como salbutamol o terbutalina; por consiguiente, las composiciones de la invención que contienen (A) y (B), facilitan el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias con un solo medicamento. El tratamiento de las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias de conformidad con la invención, puede ser un tratamiento sintomático o profiláctico. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico) , asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional , y asma inducido en seguida de infección bacteriana. Se debe entender que el tratamiento de asma también abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo, y que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante") . La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, por una mejora en la función pulmonar o una mejor hiperreactividad de las vías respiratorias. Además, se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo antiinflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las hojas de aproximadamente las 4 y las 6 a . m. , es decir, en un tiempo por lo regular sustancialmente distante de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda/de adultos (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos/aguda (ARDS) , fibrosis cística , enfermedad pulmonar obstructiva crónica , de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD), incluyendo bronquitis crónica y enfisema, bronquiectasis y exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos. EJEMPLOS Compuesto A1 Bromuro de 3 -[(ciclope nt i I -hidroxi -fenil -acet i I) -oxi] -1 ,1 -di metí I-pirrolidinio (glicopirrolato) Este compuesto está comercialmente disponible como un racemato, o se prepara empleando los procedimientos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. US 2956062. Compuesto B1 Maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona Este compuesto se prepara empleando los procedimientos descritos en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 2000/0751 14. Compuestos B2 a B6 4-hidroxi-7-(1 -hidroxi-2-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil-amino}-etil)- 3H-benzotiazol-2-ona, 7-[(R)-2-(1 ,1 -dimetil-2-fenil-etil-amino)-1 -hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona, formato de 4-hidroxi-7-{(R)-1 -hidroxi-2-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil-amino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona, 7-[(R)-2-((1 S,2S)-2-benciloxi-ciclopentil-amino)-1 -hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona, y 7-[(R)-2- ((1 R,2R)-2-bencil-oxi-ciclopentil-amino)-1 -hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona, respectivamente. Estos compuestos se preparan empleando los procedimientos descritos en la Solicitud de Patente Internacional No. WO 2004/16601 . Ejemplos 1 a 60 Se preparan cápsulas de gelatina adecuadas para utilizarse en un inhalador de cápsulas, tal como el descrito en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 3991 761 y en la Patente Europea Número EP 1 270034, conteniendo cada cápsula un polvo seco obtenido mediante la mezcla del Compuesto A1 y el Compuesto B1 , los cuales se hayan molido hasta un diámetro de partícula promedio de 1 a 5 mieras, y monohidrato de lactosa con un diámetro de partículas menor a 21 2 mieras, siendo las cantidades como se muestran en la siguiente Tabla 1 : TABLA 1 Ejemplos 61 a 105 Se prepara un polvo seco adecuado para suministrarse desde el depósito del inhalador de múltiples dosis descrito en el documento WO 97/20589, mezclando el Compuesto A1 y el Compuesto B2, los cuales se hayan molido hasta un diámetro de partícula promedio de 1 a 5 mieras, y monohidrato de lactosa con un diámetro de partículas menor a 21 2 mieras, siendo las cantidades como se muestran en la siguiente Tabla 2: TABLA 2 Ejemplos 106 a 1 50 Se prepara un polvo seco adecuado para suministrarse desde el depósito del inhalador de múltiples dosis descrito en el documento WO 97/20589, mezclando el Compuesto A1 y el Compuesto B3, que se hayan molido hasta un diámetro de partícula promedio de 1 a 5 mieras, y monohidrato de lactosa con un diámetro de partículas menor a 21 2 mieras, siendo las cantidades como se muestran en la Tabla 2, pero conteniendo también el 0.5 por ciento de estearato de magnesio en peso. Ejemplos 151 a 195 Se prepara un polvo seco adecuado para suministrarse desde el depósito del inhalador de múltiples dosis descrito en el documento WO 97/20589, mezclando el Compuesto A1 y el Compuesto B3, que se hayan molido hasta un diámetro de partícula promedio de 1 a 5 m ieras, y monohidrato de lactosa con un diámetro de partículas menor a 21 2 mieras, siendo las cantidades como se muestran en la Tabla 2, pero conteniendo también el 1 por ciento de estearato de magnesio en peso. Ejemplos 196 a 213 Se preparan formulaciones en aerosol mediante la dosificación de los ingredientes activos micronizados, el Compuesto A1 y el Compuesto B4, y si se req uiere, lactosa como agente de volumen , en un frasco, sellando el frasco con una válvula medidora, inyectando el etanol/propelente y el tensoactivo opcional previamente mezclados en el frasco a través de la válvula, y se sometiendo al frasco a energ ía ultrasónica para dispersar las partículas sólidas. Los componentes y las cantidades utilizados se muestran en la siguiente Tabla 3: TABLA 3 Ejemplos 214 a 223 Se preparan formulaciones en aerosol mediante la dosificación de los ingredientes activos mícronizados, el Compuesto A1 y el Compuesto B5, y si se requiere, lactosa como agente de volumen, en un frasco, sellando el frasco con una válvula medidora, inyectando el etanol/propelente y el tensoactivo opcional previamente mezclados en el frasco a través de la válvula, y sometiendo al frasco a energ ía ultrasónica para dispersar las partículas sólidas. Los componentes y las cantidades utilizados se muestran en la siguiente Tabla 4: TABLA 4 Ejemplos 224 a 233 Se repite el procedimiento de los Ejemplos 214 a 223, pero reemplazando el Compuesto B5 con el Compuesto B6, utilizando las cantidades mostradas en la Tabla 4 anterior.

Claims

REIVI NDICACION ES 1 . Un medicamento q ue comprende, por separado o juntos: (A) glicopirrolato; y (B) ya sea un compuesto de fórmula I : en forma libre o sal o solvato, en donde: W es un grupo de fórmula: Rx y Ry son ambos -CH2- ó -(CH2)2-; R1 es hidrógeno, hidroxi, ó alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R4, R5, R6, y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido por uno o más átomos de halógeno o uno o más grupos hidroxi o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono interrumpido por uno o más heteroátomos, alquenilo de 2 a 1 0 átomos de carbono, trialquilsililo, carboxi, alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono, ó -CON R1 1 R1 2, en donde R1 1 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, ó R4 y R5, R5 y R6, ó R6, y R7, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, significan un anillo carbocíclico de 5, 6, ó 7 miembros, o un anillo heterocíclíco de 4 a 10 miembros; y R8, R9, y R10 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o un compuesto de fórmula I I : en forma libre o sal o solvato, en donde: X es -R13-Ar-R14 ó -R15-Y; Ar significa un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, fenilo, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono sustituido por fenilo, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono sustituido por fenilo, fenilo sustituido por alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, o por fenilo 5 sustituido por alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono; R13 y R14 están unidos a los átomos de carbono adyacentes de Ar, y ya sea que R13 es alquileno de 1 a 10 átomos de carbono y R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, o bien, R 3 y R14, junto con los átomos de carbono de Ar con los que están unidos, significan un anillo cicloalifático de 5, 6, ó 7 miembros; R 5 es un enlace o alquileno de 1 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; e Y es alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente fusionado con uno o más anillos de benceno, y opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, en donde cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 14 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos por halo, hidroxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono; arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, fenoxi , alquiltio de 1 a 1 0 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, anillo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre del anillo, o por NR16R1 7, en donde R16 y R 7 son cada uno independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxí, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, o fenilo, o R16 puede ser adicionalmente hidrógeno; fenoxi opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, o por fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono; un anillo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre del anillo, estando este anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 14 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono, o un heterociclilo de 4 a 10 miembros-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -NR18R19, en donde R18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, y R19 es alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R19 es arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, o R19 es un anillo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre del anillo, cuyo anillo está opcionalmente sustituido por fenilo o por fenilo sustituido por halógeno, o R 9 es ariisulfonilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilamíno de 1 a 10 átomos de carbono o por di(alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono)amino; -SR20, en donde R20 es arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono; o -CONHR21 , en donde R21 es alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono; para su administración simultánea, en secuencia, o separada, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. 2. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual es una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cantidades efectivas de (A) y (B), opcionalmente junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 3. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde: (B) es un compuesto de fórmula I como se define anteriormente en la presente, en donde R8, R9, y R10 son cada uno H, R1 es OH, R2 y R3 son cada uno H, y (i) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R4 y R7 son cada uno CH3O-, y R5 y R6 son cada uno H; (¡i) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R y R son cada uno H, y R y R6 son cada uno CH3CH2-; (iii) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R4 y R7 son cada uno H, y R5 y R6 son cada uno CH3-; (iv) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R4 y R7 son cada uno CH3CH2-, y R5 y R6 son cada uno H; (v) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R y R son cada uno H , y R y R6 significan juntos -(CH2)4-; (vi) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R4 y R7 son cada uno H, y R5 y R6 significan juntos -O(CH2)2O-; (vii) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R4 y R7 son cada uno H, y R5 y R6 son cada uno CH3(CH2)3-; (viii) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R y R son cada uno H, y R y R6 son cada uno CH3(CH2)2-; (ix) Rx y Ry son ambos -(CH2)2-, y R4, R5, Rb y R' son cada uno H ; o (x) Rx y Ry son ambos -CH2-, y R y R son cada uno H, y R y R6 son cada uno CH3OCH2-; ó (B) es un compuesto de fórmula I I como se define anteriormente en la presente, en donde: X es -R13-Ar-R14 ó -R15-Y; Ar significa un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, o por alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono sustituido por fenilo; R 3 y R14 están unidos a los átomos de carbono adyacentes de Ar, y ya sea que R13 es alquileno de 1 a 1 0 átomos de carbono y R14 es hidrógeno, o bien, R13 y R14, junto con los átomos de carbono de Ar con los que están unidos, significan un anillo cicloalifático de 5, 6, ó 7 miembros; R15 es un enlace o alquileno de 1 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono; e Y es alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente fusionado con uno o más anillos de benceno, y opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, o por arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono; arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halo, hidroxi , alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, fenoxi, alquiltio de 1 a 1 0 átomos de carbono, arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono, un anillo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno del anillo, o por NR16R1 7, en donde R16 y R 7 son cada uno independ ientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo o fenilo, o R16 puede ser adicionalmente hidrógeno; fenoxi opcionalmente sustituido por alcoxi de 1 a 1 0 átomos de carbono; un anillo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno u oxígeno del anillo, estando este anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono, o por un heterociclo de 4 a 1 0 miembros-alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono; -NR18R19, en donde R18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R19 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o R19 es un anillo heterocíclico de 4 a 1 0 miembros que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno u oxígeno del anillo, cuyo anillo está opcíonalmente sustituido por fenilo sustituido por halógeno, ó R19 es ariisulfonilo de 6 a 1 0 átomos de carbono opcionalmente sustituido por di(alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono)amino; -SR20, en donde R20 es arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono o aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno o haloalquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono; o -CONHR , 21 , en donde R es cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono o arilo de 6 a 1 0 átomos de carbono. 4. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: (B) es un compuesto de fórmula I seleccionado a partir del grupo que consiste en 8-hidroxi-5-[1 -hidroxi-2-(indan-2-il-amino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona, 5-[2-(5,6-dimetoxi-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-3-metil-1 H-quinolin-2-ona, 5-[2-(5, 6-dieti I-inda n-2-ilamino)-1 -híd roxi -eti l]-8-metoxi-metoxi-6-metil-1 H-quinolin-2-ona, 5-[2-(5, 6-dieti I-inda n-2-i la mi no)- 1 -h id roxi -eti l]-8-h id roxi-6-meti 1- 1 H-quinolin-2-ona, 8-hidroxi-5-[2-(5, 6-dieti l-indan-2-i lamino)- 1 -hidroxi-etil]-3, 4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona, 5-[(R)-2-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il-amíno)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, clorhidrato de (S)-5-[2-(4,7-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, clorhidrato de 5-[(R)-1 -hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-cíclo-hepten-7-ilamino)-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilam¡no)-1 -hidroxi-et¡l]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, clorhidrato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8- hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, (R)-8-hidroxi-5-[(S)-1 -hidroxi-2-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-ilamino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona, 8-hidroxi-5-[(R)- 1 -h ¡droxi-2-(2-meti I-inda n-2-ilamino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona, 5-[2-(5,6-díetil-indan-2-ilamino)-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona, 8-hidroxi-5-[(R)-1 -hidroxi-2-(2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1 H-ciclopenta-[b]-naftalen-2-ilamino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona, y 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-hexahidro-1 H-cíclopenta-[b]-naftalen-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona; (B) es un compuesto de fórmula I I seleccionado a partir del grupo que consiste de 4-hidroxi-7-( 1 -hidroxi-2-{2-[4-(4-fenil-butoxí)-fenil]-etil-amino}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona; 7-[(R)-2-(1 , 1 -dimetil-2-fenil-etil-amino)-1 -hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona; formato de 4-hidroxi-7-[(R)-1 -hidroxi-2-{2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-íl)-etil-amino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona; 7-[(R)-2-((1 S,2S)-2-benciloxi-ciclopentil-amino)-1 -hidroxi-etil]-4-hídroxi-3H-benzo-tiazol-2-ona; y 7-[(R)-2-((1 S,2R)-2-benciloxi-ciclopentil-amino)-1 -hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona. 5. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el glicopirrolato es un racemato. 6. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el glícopirrolato es un solo enantiómero. 7. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el glicopirrolato es bromuro de (3S,2'R)-3-[(cíclopentil-hidrox¡-fenil-acetil)-oxi]-1 , 1 -dimetil-pirrolidinio ó bromuro de (3R,2'R)-3-[(ciclopentil-hidroxi-fenil-acetil)-oxi]-1 , 1 -dimetil-pirrolidinio. 8. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual contiene además por lo menos una sustancia de fármaco que es una sustancia de fármaco antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica, descongestionante, o anti-tusiva. 9. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el cual está en una forma inhalable, y es: (i) un aerosol que comprende una mezcla de (A) y (B) en solución o dispersión en un propelente; o (¡i) una combinación de un aerosol que contiene (A) en solución o dispersión en un propelente, con un aerosol que contiene (B) en solución o dispersión en un propelente; o (iii) una composición nebulizable que comprende una dispersión de (A) y (B) en un medio acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico; o (iv) una combinación de una dispersión de (A) en un medio acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico, con una dispersión de (B) en un medio acuoso, orgánico, o acuoso/orgánico. 1 0. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde (A) y/o (B) están presentes en una forma inhalable como un polvo seco comprendiendo (A) y/o (B) finamente divididos, opcionalmente junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable en partículas. 1 1 . Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, en donde (A) y/o (B) tiene un diámetro de partícula promedio de hasta 10 mieras. 12. Un medicamento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la proporción molar de (A) a (B) es de 1 00: 1 a 1 : 300, de preferencia de 50: 1 a 1 : 1 00, más preferiblemente de 1 0: 1 a 1 :20. 15. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 2, el cual es: un polvo seco en una cápsula, conteniendo la cápsula una dosis unitaria de (A) , una dosis unitaria de (B), y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en una cantidad para llevar el peso total de polvo seco por cápsula hasta entre 5 miligramos y 50 miligramos; o un polvo seco que comprende, en peso, de 20 a 2,000 partes de (A) en la forma de la sal de maleato, de 25 a 800 partes de (B), y de 2,000 a 25,000 partes de un veh ículo farmacéuticamente aceptable; o un aerosol que comprende (A) y (B) en una proporción como se especifica anteriormente en la presente, en la reivindicación 1 ó 1 5, en un propelente, opcionalmente junto con un tensoactivo y/o un agente de volumen y/o un co-solvente adecuado para administrarse desde un inhalador de dosis medida adaptado para suministrar una cantidad de aerosol conteniendo una dosis unitaria de (A) y una dosis unitaria de (B), o una fracción conocida de una dosis unitaria de (A) y una fracción conocida de una dosis unitaria de (B), por accionamiento. 14. El uso de (A) como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y (B) como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la preparación de un medicamento para terapia de combinación , mediante la administración simultánea , en secuencia , o separada de (A) y (B) en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. 14. El uso de (A) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3, y (B) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 5, en la preparación de un medicamento para terapia de combinación, mediante la administración simultánea, en secuencia, o separada de (A) y (B) en el tratamiento de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 16. El uso de acuerdo con la reivindicación 14 ó con la reivindicación 1 5, en donde (A) es un racemato. 1 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 14 ó con la reivindicación 1 5, en donde por lo menos uno de (A) y (B) es un solo enantiómero. 1 8. Un estuche farmacéutico, el cual comprende (A) y (B) como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3, 4, 5, 6, y 7, en formas de dosificación unitaria separadas, siendo estas formas adecuadas para la administración de (A) y (B) en cantidades efectivas, junto con uno o más dispositivos de inhalación para la administración (A) y (B). 1 9. Un medicamento que comprende, por separado o juntos, (A) un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 , y (B) un compuesto de fórmula I I como se define en la reivindicación 1 , para su administración simultánea, en secuencia , o separada, en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, sustancialmente como se describe en la presente con referencia a cualquiera de los Ejemplos.