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MXPA06013069A - Derivados de 3-(((4-fenil) -piperazin-1-il) -alquil)-3 -alquil-1, 3-dihidro-2h -indol-2 -ona y compuestos relacionados para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents

Derivados de 3-(((4-fenil) -piperazin-1-il) -alquil)-3 -alquil-1, 3-dihidro-2h -indol-2 -ona y compuestos relacionados para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

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Publication number
MXPA06013069A
MXPA06013069A MXPA06013069A MXPA06013069A MXPA06013069A MX PA06013069 A MXPA06013069 A MX PA06013069A MX PA06013069 A MXPA06013069 A MX PA06013069A MX PA06013069 A MXPA06013069 A MX PA06013069A MX PA06013069 A MXPA06013069 A MX PA06013069A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
indol
dihydro
ethyl
piperazin
general formula
Prior art date
Application number
MXPA06013069A
Other languages
English (en)
Inventor
Gyorgy Levay
Istvan Gacsalyi
Andras Egyed
Csilla Leveleki
Gabor Szenasi
Laszlo Gabor Harsing
Jozsef Barkoczy
Gyula Simig
Gabor Gigler
Krisztina Moricz
Balazs Volk
Tibor Mezei
Rita Kapillerne Dezsofi
Katalin Pallagi
Nora Sziray
Endrene Florian
Original Assignee
Egis Gyogyszergyar Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0400957A external-priority patent/HU0400957D0/hu
Priority claimed from HU0500464A external-priority patent/HUP0500464A3/hu
Application filed by Egis Gyogyszergyar Nyrt filed Critical Egis Gyogyszergyar Nyrt
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de indol-2-ona 3,3-disustituidos de la Formula general (I), en donde R1 significa hidrogeno, halogeno, alquilo que tiene de 1 a 7 atomos de carbono o sulfonamido; R2 representa hidrogeno o halogeno; R3 denota hidrogeno, alquilo que tiene de 1 a 7 atomos de carbono que tiene opcionalmente un sustituyente arilo o arilo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes de halogeno; R4 significa alquilo que tiene de 1 a 7 atomos de carbono; R5 representa un grupo de la Formula general (IIa) o (IIb), en donde Q y W representan cada uno nitrogeno o CH; R6, R7 y R8 significan cada uno hidrogeno, halogeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxi que tiene de 1 a 7 atomos de carbono, o R6 y R7 conjuntamente representan etilendioxi; m es 0, 1 o 2; a es un enlace individual, doble o triple, n es 0, 1 o 2; y sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptable de los mismos que son utiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades del sistema nervioso central, el sistema gastrointestinal y el sistema cardiovascular.

Description

DERIVADOS DE 3- ( ( (4-FENIL) -PIPERAZIN-1-IL) -ALQUIL) -3-ALQUIL-l,3-DIHIDRO-2H-INDOL-2-ONA Y COMPUESTOS RELACIONADOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol-2-ona 3, 3-disustituidos, un proceso para la preparación de los mismos, composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos derivados de indol-2-ona y el uso de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades . De manera más particular, la presente invención se refiere a nuevos derivados de indol-2-ona 3, 3-disustituidos de la Fórmula general (I) . en donde R1 significa hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o sulfonamido; R2 representa hidrógeno o halógeno; R3 representa, hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono que tiene opcionalmente un sustituyente arilo o arilo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes de halógeno; R4 significa alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; R5 representa un grupo de la Fórmula general (lía) o (IIb) R7 (rí a) (H b) en donde Q y (W) representan cada uno nitrógeno o CH; Rs, R7 y R8 significan cada uno hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxi que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; o R6 y R7 representan conjuntamente etilendioxi; m es 0, 1 o 2; a es un enlace individual, doble o triple; n es 0, 1 o 2; con la condición que cuando m es 0 , entonces n es diferente de 0; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos .
Antecedentes de la Invención La patente de los Estados Unidos No. 4,452,808 describe derivados de 4-aminoalquil-indol-2-ona, que tienen una actividad selectiva del receptor D2. Estos compuestos se pueden usar para el tratamiento de hipertensión. Uno de los compuestos proporcionados por esta patente, específicamente, 4- [2- (di-N-propilamino) etil] -2 (3H) -indolona, se usa para el tratamiento clínico de la enfermedad de Parkinson. La patente Europea No. 281,309 proporciona derivados de indol-2-ona que tienen un sustituyente de arilpiperazinil-alquilo en la posición 5, que se puede aplicar para el tratamiento de condiciones psicóticas . Uno de los compuestos descritos en esta patente, específicamente 5- [2- [4- (1, 2-benzisotiazol-3-il) -1-piperazinil] -etil] -6-cloro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, ejerce su actividad por interacción con los receptores D2, 5-HT1A y 5-HT2 y se usan en el tratamiento clínico como un agente antipsicótico. La patente Europea No. 376,607 describe derivados de indol-2-ona sustituidos en la posición 3 por un grupo alquilpiperazinil-arilo, que ejercen su actividad en los receptores 5-HTlñ y son útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central . En la solicitud de patente Internacional WO 98/008816, se describen derivados de indol-2-ona que contienen un alquil-piperazinilo sustituido, alquil-piperidinilo sustituido o grupo alquil-ciciohexilo en la posición 3. Estos compuestos poseen actividad psicotrófica. La aceleración del desarrollo técnico-social en el siglo XX constituye una compulsión permanente de adaptación para los humanos, que en casos adversos, puede conducir a la ocurrencia de trastornos de adaptación. Los trastornos de adaptación constituyen un factor importante de riesgo en el desarrollo de enfermedades de origen mental o psicosomático, tal como síndrome ansiolítico, trastorno por esfuerzo, depresión, esquizofrenia, trastornos de órganos de percepción, enfermedades gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares, trastornos renales. Para el tratamiento de los patrones clínicos anteriores, se han aplicado los productos farmacéuticos más ampliamente extendidos que ejercen su actividad en el sistema de benzodiazepina (por ejemplo diazepam) o en los receptores 5-HT?A centrales (por ejemplo buspiron, ziprasidon) . En el caso de trastornos psicosomáticos, la terapia ansiolítica frecuentemente se complementa por la administración de productos farmacéuticos que poseen actividad anti-hipertensiva (que actúan en el receptor ?£? o 2) o anti-úlcera (antagonista del receptor Hx) . Los ansiolíticos del tipo benzodiazepina se acompañan, sin embargo, por varios efectos secundarios desagradables. Tienen una fuerte actividad sedante, provocan declinación de la potencia de concentración y memoria y poseen efecto relajante muscular. Estos efectos secundarios tienen influencia en la calidad de vida de los pacientes de una manera adversa lo que restringe el alcance de aplicación de estos productos farmacéuticos . Los productos farmacéuticos que actúan en los receptores 5-HT?A que se han aplicado hasta ahora en la terapia se acompañan, sin embargo, por varias desventajas y efectos secundarios indeseados. Es una desventaja que el efecto ansiolítico se pueda lograr sólo después de un tratamiento que dura al menos 10-14 días. Además, después de la administración inicial, se presenta un efecto anxiogénico. En cuanto a los efectos secundarios, la ocurrencia de adormecimiento, somnolencia, vértigo, alucinación, cefalea, trastornos cognitivos o nausea frecuentemente se han observado. Estos efectos de los productos farmacéuticos vuelven mucho más difícil la cooperación entre los facultativos y los pacientes, debido a que los pacientes están en la creencia que el empeoramiento de sus síntomas es una consecuencia de la administración del fármaco . Además de la tensión que se presenta durante la adaptación al ambiente, otro gran problema de las sociedades modernas es el rápido envejecimiento de la población. Debido a los resultados de la ciencia médica moderna, se ha incrementado la esperanza de vida, y las enfermedades que se presentaban debido al envejecimiento o en el desarrollo en los años de declinación, particularmente el número de enfermedades mentales ha crecido a pasos agigantados . La solución del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, demencias vasculares y demencia senil ha llegado a ser un problema social . Otra consecuencia del proceso de envejecimiento es el incremento considerable del número de perturbaciones auditivas. De acuerdo a las estadísticas de la WHO, en el 2001, 250 millones de personas sufrieron de disfunción auditiva moderada o severa. Las perturbaciones auditivas seniles se pueden evidenciar en 10 % y 25 % de la población de 45-55 años de edad y la población de 65-75 años de edad, respectivamente. Como resultado de los procesos enumerados, existe una fuerte necesidad de nuevos y eficientes productos farmacéuticos que aseguren un tratamiento más efectivo de estas enfermedades que aquellos disponibles por el momento.
Breve Descripción de la Invención El objeto de la presente invención es desarrollar ingredientes farmacéuticos que estén desprovistos de las desventajas especificadas anteriormente y de los efectos secundarios indeseados característicos de los agentes activos que se unen a los receptores 5-HT1A y que, al mismo tiempo, se puedan usar para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central . La invención se basa en el reconocimiento que los derivados de indol-2-ona 3, 3-dialquil-sustituidos de la Fórmula general (I) poseen un efecto ansiolítico significativo, pero sorprendentemente, en contraste a los compuestos de la técnica anterior de estructura similar, no se unen a los receptores de 5-HT?A. Como consecuencia ventajosa, los compuestos de acuerdo a la invención están desprovistos de los efectos secundarios listados anteriormente de los compuestos que se unen a estos receptores. Además, de manera sorprendente se ha encontrado que los compuestos de la Fórmula general (I) de acuerdo a la invención se unen a los receptores de 5-HT2c y oti, también, y evocan la liberación de dopamina, actividades que amplían considerablemente el alcance de la aplicación terapéutica.
Descripción Detallada de la Invención De acuerdo a un aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos derivados de indol-2-ona 3,3-disustituidos de la Fórmula general (I) , en donde R1 significa hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o sulfonamido; R2 representa hidrógeno o halógeno; R3 denota hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono que contiene opcionalmente un sustituyente arilo o arilo que contiene opcionalmente uno o dos sustituyentes de halógeno; R4 significa alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; R5 representa un grupo de la Fórmula general (lía) o (Ilb), en donde Q y (W) representan cada uno nitrógeno o CH; R6, R7 y R8 significan cada uno hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxi que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; o Rs y R7 representan conjuntamente etilendioxi; m es 0, 1 o 2; a es un enlace individual, doble o triple; n es 0, 1 o 2; con la condición que cuando m es 0, entonces n es diferente de 0; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "alquilo" usado a todo lo largo de esta especificación se propone que signifique grupos de hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 7, de manera preferente de 1 a 4 átomos de carbono, (por ejemplo grupo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo o ter-butilo, etc.). El término "halógeno" abarca los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo y es de manera preferente cloro o bromo. El grupo saliente puede ser un grupo alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo, un grupo metilsulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi; o un átomo de halógeno, de manera preferente bromo o cloro. El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos de la Fórmula general (I) formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables . Los ácidos inorgánicos adecuados para la formación de sales son, por ejemplo, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, sulfúrico o nítrico. Como ácidos orgánicos, se pueden usar ácido fórmico, acético, propiónico, maleico, fumárico, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, malónico, oxálico, mandélico, glicólico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolueno-sulfónico, naftálico o metanosulfónico. Adicionalmente, también se pueden considerar los carbonatos e hidrocarbonatos como sales farmacéuticamente aceptables . A un sub-grupo de los compuestos de la Fórmula general (I) que poseen propiedades farmacéuticas valiosas corresponde los compuestos en donde R1 significa hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o sulfonamido; R2 representa hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno; R4 significa etil- o 2-metilpropilo; R? representa un grupo de la Fórmula general (lía) o (Ilb), en donde Q significa nitrógeno y W es un grupo CH; Rs, R7 y R8 representan cada uno hidrógeno, halógeno o alcoxi que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, o R6 y R7 forman conjuntamente etilendioxi; m es 0 o 1; a significa un enlace individual; n es 0, 1; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula general (I) . A un subgrupo de los compuestos de la Fórmula general (I) que poseen actividad particularmente preferible corresponden los derivados, en donde R1 significa hidrógeno, halógeno; R2 representa hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno; R4 significa etilo; R5 representa un grupo de la Fórmula general (Ha) ; R6, R7 y R8 representan cada uno hidrógeno, halógeno o alcoxi que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; o m es 1; a significa un enlace individual; n es 0 o 1; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula general (I) . Otro subgrupo de los compuestos de la Fórmula general (I) que poseen actividad particularmente preferible comprende los derivados, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o sulfonamido; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es etil- o 2-metilpropilo; R5 significa un grupo de la Fórmula general (Ha) ; RG, R7 y R8 representan cada uno hidrógeno, halógeno, alcoxi que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, o Rs y R7 forman conjuntamente un grupo etilendioxi; m es 1; a es un enlace individual; n es 1; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos . De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula general (I) y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprende : (a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (III) , en donde L es un grupo saliente, de manera preferente cloro o bromo, m y n significan cada uno 0, 1 o 2 y a es un enlace individual, doble o triple, con un derivado de piperazina de la Fórmula general (IV) en donde R5 es como se señala anteriormente, en la presencia de un agente de enlace ácido; o (b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (VI) , en donde R1, R2, R3 y R4 son como se señalan anteriormente, con un compuesto de la Fórmula general (VII) , en donde m y n significan cada uno 0, 1 o 2, a representa un enlace individual, doble o triple, y L es un grupo saliente, de manera preferente cloro o bromo, en la presencia de una base fuerte; o (c) para la preparación de los compuestos de la Fórmula general (I) , en donde n es 1 y a significa un triple enlace, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (VIII), en donde R1, R2, R3, R4 y m son como se señalan anteriormente, con formaldehído, convirtiendo opcionalmente el compuesto obtenido de esta manera de la Fórmula general (III), en donde L significa un grupo hidroxi, en un compuesto de la Fórmula general (III) , en donde L es un átomo de halógeno o un grupo arilsulfoniloxi o alquilsulfoniloxi y hacer reaccionar el compuesto obtenido de esta manera de la Fórmula general (III) , en donde a es un triple enlace y n es 1, con un compuesto de la Fórmula general (IV) en la presencia de una base fuerte, o (d) para la preparación de los compuestos de la Fórmula general (I) , en donde R1, R2, R3, R4, R5, m y n son como se señalan anteriormente y a significa un enlace individual o doble, someter el compuesto correspondiente de la Fórmula general (I), en donde a significa un triple enlace, a reducción; o (e) para la preparación de los compuesto de la Fórmula general (I) , en donde R1, R2, R3, R4, R5, m y n son como se señalan anteriormente y a representa un enlace individual, someter el compuesto correspondiente de la Fórmula general (I) , en donde a significa un doble o triple enlace, a reducción, y, si se desea, halogenar el producto que contiene hidrógeno en lugar de R2, o liberar la base libre de su sal o convertirla en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable con un ácido orgánico o inorgánico. Los compuestos de la Fórmula general (I) , en donde Rx-R5, a, m y n son como se señalan anteriormente, se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (III) , en donde Rx-R4, a, m y n son como se señalan anteriormente y L es un grupo saliente, con un compuesto de la Fórmula general (IV) , en donde R5 es como se señala anteriormente, en maneras análogas a aquellas conocidas de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, 4th Edition, vol. El6d (D. lamann) ; R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D. A. Walsh, Y-H. Chen, J. B. Green, J. C. Nolan, J. M. Yanni J. Med. Chem. 1990, 33, 1823-1827] . Durante la preparación de los compuestos de la Fórmula general (III) , la formación de los sustituyentes se puede llevar a cabo en sucesión opcional de acuerdo a métodos conocidos de la literatura. Es conveniente preparar los compuestos de la Fórmula general (III) al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (V) , en donde L, a, m y n son como se señalan anteriormente y L' es un grupo saliente o un grupo que se puede convertir en un grupo saliente, con un compuesto de la Fórmula general (VI) , en donde Rx-R4 son como se señalan anteriormente, que se ha compuesto de acuerdo a los métodos conocidos de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, vol. V/2b; A. R. Katritzky, Ch . W. Rees : Comprehensive Heterocyclic Chemistry, lh Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4. (ed. : C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman) , 98-150 y 339-366; G. M. Karp Org. Prep . Proc. Int . 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597] . Los compuestos de la Fórmula general (I) , en donde Rx-R5, a, m y n son como se señalan anteriormente, también se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (VI) , en donde Rx-R4 son como se señalan anteriormente, con un compuesto de la Fórmula general (VII) , en donde R5, a, m y n son como se señalan anteriormente y L es un grupo saliente, de acuerdo a los métodos conocidos de la literatura [R. J. Sundberg: The chemistry de indols, Academic Press, New York, 1970, chapter VII.; G. M. Karp Org . Prep . Proc . Int . 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun . 1982, 12, 1-10; W. W. Wilkerson, A. A. Kergaye, S. W. Tam J. Med. Chem . 1993, 36, 2899-2907] . Los compuestos de la Fórmula general (I) , en donde R1-R5 y m son como se señalan anteriormente, a es un triple enlace y n es 1, también se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (VIII) , en donde R1-R4 y m son como se señalan anteriormente, en la presencia de formaldehído con un compuesto de la Fórmula general (IV) , en donde R5 es como se señala anteriormente, por métodos conocidos de la literatura [Houben-Weyl : Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, vol. V/2a (ed. : E. Müller) , 545-549; B. M. Trost, I. Fleming: Comprehensive Organic Syntheses, lth Edition, Pergamon Press, Oxford, 1991, vol. 2 (ed. : C. H. Heathcock), 893-898; K Ishizumi, A. Kojima, F. Antoku Chem. Pharm. Bull . 1991, 39, 2288-2300] . En ciertos casos, esta reacción también se puede realizar en varios pasos, específicamente al hacer reaccionar en el primer paso el compuesto de la Fórmula general (VIII) , en donde Rx-R4 y son como se señalan anteriormente, con formaldehído y obtener un compuesto de la Fórmula general (III) , en donde Rx-R4 y m son como se señalan anteriormente, n es 1, a es un triple enlace y L es hidroxi. El compuesto obtenido de esta manera entonces se hace reaccionar ya sea directamente con el compuesto de la Fórmula general (IV) , o el grupo L=OH se convierte primero en un grupo saliente más adecuado por métodos conocidos de la literatura y luego hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula general (IV) , para obtener un compuesto de la Fórmula general (I) , en donde Rx-R5 y m son como se señalan anteriormente, a es un triple enlace y n es 1. Los compuestos de la Fórmula general (I) , en donde Rx-R5, m y n son como se señalan anteriormente y a es un enlace individual o doble, también se pueden preparar al reducir un compuesto de la Fórmula general (I) , en donde R1-R5, m y n son como se señalan anteriormente y a es un triple enlace, por métodos conocidos de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1980, 4th Edition, vol. iv/lc y IV/ld (ed. : H. Kropf) ; J. March: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanisms y structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, 771-780] . Los compuestos de la Fórmula general (I) , en donde Rx-R5, m y n son como se señalan anteriormente y a es un enlace individual, también se pueden preparar al reducir un compuesto de la Fórmula general (I) , en donde Rx-R5, m y n son como se señalan anteriormente y a es un doble enlace, por métodos conocidos de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1980, 4h Edition, vol. IV/lc y IV/ld (ed. : H. Kropf) ; J. March: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanisms y structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, 771-780] . Los compuestos de la Fórmula general (I) , en donde Rx-R5, a, m y n son como se señalan anteriormente, también se pueden preparar al llevar a cabo la formación de los sustituyentes Rx-R8 en diferente sucesión en el último paso de reacción. En este caso, se usa un compuesto de la Fórmula general (I) como sustancia de inicio en donde todos los sustituyentes son como se señalan anteriormente excepto el que se va a formar. La introducción y conversión de los sustituyentes se llevan a cabo de acuerdo a métodos conocidos de la literatura [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/la-d; vol. V/2b] . Durante la introducción de los sustituyentes, puede llegar a ser necesaria la aplicación o eliminación de grupos protectores . Estos métodos se especifican en T. W. Greene, Protective groups en organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981. Los compuestos de las Fórmulas generales (IV) , (V) y (VIII) se conocen de la literatura o se pueden preparar por métodos análogos . Los compuestos de la Fórmula general (VI) , en donde Rx-R4 son como se señalan anteriormente, se puede introducir por métodos conocidos, la formación de los sustituyentes se lleva a cabo en sucesión opcional de acuerdo a métodos conocidos de la literatura [A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, lth Edition Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed. : C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman) , 98-150 y 339-366; C. Gautier, M. Aletru, Ph. Bovy WO 99/62900; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597; G. M. Karp Org. Prep . Proc. Int. 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun . 1982, 12, 1-10] . Durante la preparación de los compuestos de la Fórmula general (VIII) , en donde Rx-R4 son como se señalan anteriormente y m es 1, 2 o 3, la introducción de los sustituyentes Rx-R4 y -(CH2)m-C= CH se puede realizar en sucesión opcional de acuerdo a métodos conocidos de la literatura [A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, lh Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed. : C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman) , 98-150 y 339-366; C. Gautier, M. Aletru, Ph. Bovy WO 99/62900; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597; G. M. Karp Org. Prep . Proc. Int . 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth . Commun . 1982, 12, 1-10] . El compuesto de la Fórmula general (VIII) se prepara de manera preferente al alquilar un compuesto de la Fórmula general (VI) , en donde Rx-R4 son como se señalan anteriormente, con un compuesto de la Fórmula general (IX) , en donde m es l, 2 o 3 y L esa un grupo saliente, de acuerdo a métodos conocidos de la literatura. Los compuestos de la Fórmula general (I) preparados por los métodos de acuerdo a la invención se pueden liberar de sus sales o convertir en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por métodos conocidos de la literatura. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con uno o más portadores o agentes auxiliares convencionales.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención contienen en general 0.1-95 % en peso, de manera preferente 1-50 % en peso, particularmente 5-30 % en peso del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser adecuadas para administración oral (por ejemplo, polvos, tabletas, tabletas revestidas, cápsulas, microcápsulas, pildoras, soluciones, suspensiones o emulsiones) , parenteral (por ejemplo, soluciones de inyección para uso intravenoso, intramuscular, subcutáneo o intraperitoneal) , rectal (por ejemplo, supositorios) , transdérmica (por ejemplo, emplastes) o local (por ejemplo, ungüentos o emplastes) o para la aplicación en forma de implantes. Las composiciones farmacéuticas sólidas, blandas o líquidas de acuerdo a la invención se pueden producir por métodos convencionalmente aplicados en la industria farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas sólidas para administración oral que contienen los compuestos de la Fórmula general (I) o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden comprender agentes de relleno o portadores (tal como lactosa, glucosa, almidón, fosfato de potasio, celulosa microcristalina) , agentes de unión (tal como gelatina, sorbita, polivinil-pirrolidona) , desintegrantes (tal como croscamelosa, Na-carboximetilcelulosa, crospovidona) , agentes auxiliares de tableteado (tal como estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, ácido salicílico, dióxido de silicio) y agentes activos en la superficie (por ejemplo, lauril sulfato de sodio) . Las composiciones líquidas adecuadas para administración oral pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones. Estas composiciones pueden contener agentes de suspensión (por ejemplo, gelatina, carboximetilcelulosa), emulsionadotes (por ejemplo, monooleato de sorbitan) , solventes (por ejemplo, agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol) , agentes amortiguadores (por ejemplo, amortiguadores de acetato, fosfato y citrato) y conservadores (por ejemplo, metil-4-hidroxibenzoato) . Las composiciones farmacéuticas líquidas adecuadas para administración parenteral son en general soluciones isotónicas estériles que contienen opcionalmente, además del solvente, agentes de amortiguamiento y conservadores. Las composiciones farmacéuticas blandas que contienen como ingrediente activo un compuesto de la Fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como supositorios, contienen el ingrediente activo uniformemente dispersado en el material básico del supositorio (por ejemplo, en polietilenglicol o manteca de cacao) . De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de indol-2-ona de la Fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento o profilaxis de trastorno del sistema nervioso central o trastornos psicosomáticos que incluyen síndromes de ansiedad, trastornos de ansiedad particularmente generalizados, enfermedad de pánico, enfermedad compulsiva, fobia social, agorafobia, fobias con respecto a situaciones específicas, trastorno por tensión pos-traumática, perturbaciones de memoria pos-traumáticas, perturbaciones cognitivas, disfunción sexual de origen en el sistema nervioso central, depresión, esquizofrenia, enfermedades gastrointestinales y enfermedades cardiovasculares . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención se pueden preparar por métodos conocidos de la industria farmacéutica. El ingrediente activo se mezcla con portadores sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables y/o agentes auxiliares y la mezcla se pone en forma galénica. Los portadores y agentes auxiliares junto con los métodos que se pueden usar en la industria farmacéutica se describen en la literatura (Remington Pharmaceutical Sciences, Edición 18, Mack Publishing Co., EUA, 1990) . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención contienen en general una unidad de dosis. La dosis diaria para adultos humanos puede ser en general 0.1-1000 mg/kg de peso corporal de un compuesto de la Fórmula general (I) o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta dosis diaria se puede administrar en una o más porciones. La dosis diaria real depende de varios factores y se determina por el facultativo. De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de los compuestos de la Fórmula general (I) o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central y trastornos psicosomáticos que incluye síndrome de ansiedad, trastornos de ansiedad particularmente generalizados, enfermedad de pánico, enfermedad compulsiva, fobia social, agorafobia, fobias con respecto a situaciones específicas, trastornos por tensión, trastornos por tensión pos-traumática, perturbaciones de memoria pos-traumáticas, trastorno cognitivo, disfunción sexual de origen en el sistema nervioso central, depresión, esquizofrenia, declinación mental provocada por citolisis cerebral, enfermedad de Alzheimer, ataque, demencias, enfermedades gastrointestinales adicionales y enfermedades cardiovasculares, particularmente hipertensión. Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar para el tratamiento de transtornos del órgano auditivo que se desarrollan como consecuencia de una terapia de curación, el tratamiento de tinnutus . Se conocen de la especificación de patente Europea No. 376.607 y de la literatura técnica (A. Dekeyne, J.M. Rivet, A. Gobert, M.J. Millan: Neurophar acology 40(7) p. 899-910 (2001); J. S: Sprouse et al.: Neuropsychopharmacology 21(5) p.622-631 (1999); A. Newman-Tancredi et al.: Eur. J. Pharmacol. 355(2-3) pp. 245-246 (1998)) que los compuestos de la técnica anterior del tipo 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona se unen al receptor 5-HT?A de manera selectiva, y de esta manera afectan el sistema nervioso central. Por consiguiente, se pueden usar para el tratamiento de trastornos ansiolítico, depresión, adicionalmente trastornos cardiovasculares, gastrointestinales y renales. La presente invención se basa en el reconocimiento sorprendente que los derivados de 3, 3-dialquil-indol-2-ona de la Fórmula general (I) poseen actividad ansiolítica, pero no se unen a los receptores 5-HT1A. Esto es por lo que se espera que los compuestos de acuerdo con la invención estén desprovistos de los efectos secundarios adversos mencionados anteriormente característicos de los ingredientes activos que se unen a los receptores 5-HTiA. Otro reconocimiento sorprendente es que los compuestos de la Fórmula general (I) , además de su actividad ansiolítica se puedan poner en conexión con su unión a receptores de 5-HT2C/ afecten la liberación de dopamina en oído y también se unan a los receptores oc?. Las uniones a los receptores, con la excepción de la unión al receptor 5-HT2c, se determinaron al usar preparaciones de región cerebral de ratas Wistar macho que pesan 120-200 g. Para la preparación de la unión al receptor 5-HTiA, se usaron preparaciones de corteza frontal. Los estudios de unión al receptor -. se realizaron de preparaciones de corteza frontal aislada. Para los experimentos de unión al receptor 5-HT2c se usó plexo coroide de cerdos. Los contenidos de proteína de las preparaciones de membrana se determinaron por el método de Lowry (1951) . La unión al receptor 5-HTiA se midió de acuerdo al método de Peroutka (Peroutka, S.J.: J. Neurochem. 47, p. 529 (1986)). El ligando fue 8-hidroxi-N,N-dipropil-2-aminotetralina tritiada (8-OH-DPAT) . Para la determinación de la unión no específica, se aplicó serotonina 10 µM. El volumen de sangre de incubación fue de 250 µl. La incubación se llevó a cabo a una temperatura de 25°C durante 30 minutos. La reacción se terminó por la adición de 9 ml de amortiguador de TRIS-HC1 50 mM enfriado con hielo (pH 7.7) y filtración rápida al vacío usando papel de filtración de fibra de vidrio Whatman GFIB. La radioactividad de los tableros de filtro se midió por espectrometría de escintilación líquida. En el transcurso de los experimentos de unión al receptor 5-HT2c y OÍI, los ligandos fueron 3?-mesulergina (1.0 nM) y 3H-prazosina (0.3 nM) , respectivamente. Los ligandos que no se unen de manera específica fueron mianserina (1 µM) y prazosina (1 µM) , respectivamente. El valor de IC5o es el valor de la concentración donde la diferencia entre la unión total y no específica es 50 % en la presencia de una concentración determinada de un ligando específico. Los compuestos con un valor de IC50 menor de 100 nmoles, se consideró que es efectivo en la prueba. Los resultados se dan en las Tablas 1 a 3.
Tabla 1 Unión al receptor 5-HT?A De los resultados descritos en la Tabla 1, se puede ver que los compuestos de prueba no se unen a los receptores 5-HTiA.
Tabla 2 Unión al rece tor 5-HT 2C Tabla 3 Experimento de unión al rece tor o¿? Como se puede establecer de las Tablas 2 y 3 , los compuestos de acuerdo con la invención muestran unión considerable a los receptores 5-HT2C y o¡?. El efecto ansiolítico de los compuestos de acuerdo a la invención se investigó en ratas de acuerdo a la prueba de conflicto de bebida de Vogel y prueba de laberinto positivo elevado (S. Pelow, P. Chopin, S.E. File, J. Briley: Neurosci. Methods 14, p. 149 (1985)).
Prueba de conflicto de bebida de Volge Se usaron para el experimento ratas Wistar macho que pesan 160-180 g. Los animales se privaron de agua de bebida durante 48 horas y se ayunaron durante 24 horas de la prueba. Los compuestos de prueba o el vehículo se administraron de manera intraperitoneal, 30 minutos antes de la prueba. En la cámara de prueba, los animales tuvieron acceso libre a agua de bebida. Después de cada 20 lameduras, se aplicaron choques eléctricos (0.7 A) a través del pico de bebida durante el periodo de prueba de 5 minutos. Se grabó el número de lameduras penalizadas. El efecto de los compuestos de prueba se expresó como % de incremento en números de choques tolerados . Se determinaron dosis mínimas efectivas (MED) para cada compuesto. Los resultados se dan en la Tabla 4.
Tabla 4 Prueba de conflicto de bebida de Vogel Prueba de laberinto positivo elevado en ratas Una cruz de madera elevada a 50 cm por arriba del suelo, con brazos de 15 cm de ancho y 100 cm de largo, se usó para los experimentos . Los lados y los extremos de los dos brazos opuestos de la cruz se equiparon con paredes altas de 40 cm, sin embargo, los brazos se abrieron al área central de 15 x 15 cm (brazos cerrados) . Los otros dos brazos opuestos no se encerraron por las paredes (brazos abiertos) . Se usaron para los experimentos ratas Sprague-Dawley macho que pesan 200-220 g. Los animales se colocaron en el área central del equipo 60 minutos después del tratamiento y se han observado los siguientes cuatro parámetros para el tiempo de prueba de 5 minutos: tiempo pasado en los brazos abiertos (seg) , tiempo pasado en los brazos cerrados (seg) , número de entradas en los brazos abiertos, número de entradas en los brazos cerrados . El efecto se expresó como por ciento de incremento en ya sea el tiempo pasado en los brazos abiertos o el número de entradas en los brazos abiertos . Se determinaron las MED (dosis mínimas efectivas) para cada compuesto. Los resultados se resumen en la Tabla 5.
Tabla 5 Laberinto ositivo elevado en ratas De los datos de las tablas anteriores, se puede que los compuestos de la Fórmula general (I) poseen efecto ansiolítico significativo. El estudio del efecto en el deterioro de audición y zumbido en los oídos se realizó en cobayos que pesan 145-375 g (Toxicoop, Hungary) de acuerdo al método de Gáborján et al. (Gáborján, A., Lendvai, B, Vizi, E.S.: Neuroscience 90, p. 131 (1999)). La liberación de dopaminna en el oído interno, como una correlación del deterioro de audición, se midió en muestras de preparaciones cocleares (eferentes olivococleares laterales) con cromatografía líquida de alta presión (HPLC) . Las muestras se recolectaron cada 3 minutos durante 60 minutos (20 fracciones) . Se aplicó en general estimulación con campo eléctrico durante la tercera y treceava fracción (SI, S2, 2 Hz, 360 choques, 60 V; Grass Medical Instruments) . En los experimentos respectivos se imitó la isquemia (privación de oxígeno y glucosa, OGD) por la perfusión de un amortiguador saturado con N2 al 100 % y que contiene sacarosa en lugar de glucosa. Los resultados se expresan como por ciento de liberación de dopamina por fracción. Se realiza el análisis estadístico por análisis de la varianza (ANOVA) seguido por la prueba de Tukey. De los resultados obtenidos de esta manera, se muestra (Figura 1) el efecto del compuesto del Ejemplo 76 en la liberación de dopamina en el oído interno del cobayo. La estimulación inicial (SI) evocó liberación considerable de dopamina. Esta liberación se disminuye después de la segunda estimulación después de la privación de oxígeno y glucosa, pero en la presencia del compuesto del Ejemplo 76, la liberación se estabilizó a un nivel significativamente mayor que sin privación de oxígeno y glucosa. Este efecto se puede interpretar como una inhibición del deterioro auditivo. El efecto neuroprotector de los compuestos de acuerdo con la invención se demostró en un modelo de isquemia cerebral global inducida por oclusión a la carótida bilateral. Se usaron gerbos mongoles macho que pesan 60-90 g como animales de prueba. Los compuestos de prueba se administraron de manera intraperitoneal a una dosis de 30 mg/kg 45 minutos después de la cirugía. Las sustancias de prueba se suspendieron en solución de metilcelulosa al 0.4 %. En la narcosis de dietil-éter, se expusieron las arterias carótidas comunes derecha e izquierda a través de una escisión cervical de línea media anterior y se aislaron de los medios vagos y los tej idos circundantes . Se logró la detención completa del flujo sanguíneo de carótida al estrechar una pinza de aneurisma durante 3 minutos . Durante la cirugía, se mantuvo la temperatura corporal de los animales al nivel pre-operativo individual (37.5 ± 0.5°C) con la ayuda de una almohadilla de calentamiento y una lámpara de calentamiento . 4 días después de la cirugía, los animales se anestesiaron con 60 mg/kg i.p. de nembutal (10 ml/kg) y se sometieron a perfusión a través del corazón primero con solución salina luego con una solución fijadora que contiene 0.1 % de glutaraldehído, 4 % de paraformaldehído y 0.2 % de ácido pícrico en amortiguador de fosfato 0.1 M (pH 7.) durante 30 minutos. El cerebro se removió del cráneo y se pos-fijó durante al menos 1 semana a 4°C en la misma solución fijadora. Se cortaron secciones coronales alternas de 60 µm de grueso de os diferentes niveles del hipocampo dorsal por una microtoma. Las secciones se lavaron repetidamente con amortiguador de fosfato 0.1 M (pH 7.4) y se tiñeron por impregnación con plata. Las secciones se almacenaron dos veces en una solución preparatoria (hidróxido de sodio al 2 % y solución de hidróxido de amonio al 0.875 %) durante 5 minutos, se impregnaron durante 10 minutos en hidróxido de amonio al 0.875 % y solución de nitrato de plata al 0.5 %) y se colocaron en una solución de lavado (carbonato de sodio al 0.5 % y nitrato de amonio al 0.01 % disuelto en una solución acuosa de etanol al 29.1 %) dos veces durante 2 minutos y una vez durante un minuto. Los cortes entonces se revelaron en solución de etanol al 9.9 % que contiene 1.5 % de formaldehído y 0.01 % de nitrato de amonio y se fijaron tres veces durante 3 minutos en una solución de ácido acético al 0.5 %. Los cortes teñidos se colocaron en amortiguador de fosfato 0.1 M (pH 7.4) y gelatina de cromo, se aplicaron en placas, se deshidrataron y se trataron con xilol . Las placas recubiertas se fijaron con pegamento de DPX (Fluka) . Las secciones se examinaron bajo microscopía de luz y el daño neuronal total en el subcampo CAÍ hipocampal en ambos hipocampos se clasificó en una escala de 6 puntos : (0) sin daño (1) 0-10 %; (2) 10-30 %; (3).30-50 %; (4) 50-70 %; (5) 70-90 %; (6) 90-100 % de pérdida celular. Las diferencias de grupo entre los grupos tratados con fármaco y tratados con vehículo, se analizó de manera estadística por la prueba U de Mann-Whitney. Los resultados se resumen en la Tabla 6.
Tabla 6 Efecto neuro rotector en rueba de is uemia lobal * p<0.05, vs . control, prueba de U de Mann-Whitney Los resultados de los experimentos anteriores demuestran que los compuestos de acuerdo con la invención, disminuyen de manera significativamente la muerte celular en la región CAÍ del hipocampo de animales recuperados de isquemia cerebral global . Estos resultados prueban que el compuesto de prueba posee una actividad neuroprotectora significativa. En base a los experimentos anteriores, los nuevos compuestos de acuerdo con la invención pueden probar ser efectivos para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central y sistema cardiovascular. Estos trastornos del sistema nervioso central incluyen diferentes formas de ansiedad (enfermedad de ansiedad generalizada, trastorno compulsivo, enfermedad de pánico, trastorno por tensión pos-traumática, fobia social, depresión, declinación mental seguida por muerte celular cerebelar (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, ataque, demencia) . Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente hipertensión. Los efectos adicionales de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen deterioro auditivo y zumbido de oídos que se presenta como efecto secundario de terapias médicas . De manera sorprendente, en contraste a los compuestos de la técnica anterior, que tienen estructura similar, los compuestos de acuerdo con la invención no actúan como en los receptores 5-HTiA. Muestran una unión considerable a los receptores 5-HT2C, que se supone que juega un papel en el patomecánismo de la ansiedad. El efecto receptivo de o¡? de los compuestos de acuerdo con la invención sugiere que se pueden usar para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. La liberación de dopamina que evoca la actividad en el oído interno del cobayo indica que son útiles para el tratamiento de pérdida auditiva y zumbido de oídos . Se proporcionan detalles adicionales de la presente invención en los siguientes ejemplos sin limitar el alcance de protección a estos ejemplos.
Ejemplo 1 5-Cloro-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona. El compuesto del título se prepara a partir de 5-cloro-oxindol de acuerdo a métodos conocidos de la literatura [B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595]. Se disuelven en 1.68 g (0.01 mol) de 5-cloro-oxindol en 20 ml de etanol y 1.0 g de níquel Raney se adiciona a la solución. La mezcla se deja reaccionar en un autoclave a 110°C durante 36 horas. El catalizador entonces se filtra, el solvente se evapora, y el residuo se vuelve a recristalizar de una mezcla de hexano y acetato de etilo. Rendimiento: 0.86 g de polvo blanco (44 %) . P.f.: 121-123 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3156, 1701 (C=0) , 782 cm"1. RMN XH (CDC13) : 9.27 (br s, ÍH, NH) , 7.21 (ÍH, S, H-4) , 7.19 (d, ÍH, J = 8.8 Hz, H-6) , 6.85 (d, ÍH, J = 8.1 Hz, H-7) , 3.47 (t, ÍH, J=S.S Hz, H-3) , 2.03 (m, 2H, CH2) , 0.92 (t, 3H, J= 7.0 Hz, CH3) ppm. RMN 13C (CDC13) : 180.5, 140.4, 131.2, 127.8, 127.6, 124.5, 110.7, 47.5, 23.5, 9.9 ppm. Análisis para la fórmula C?0H?0ClNO (195.65) : Calculado: C 61.39, H 5.15, N 7.16, Cl 18.12 %. Encontrado: C 61.16, H 5.10, N 6.93, Cl 18.11 %.
Ejemplo 2 5-Bromo-3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona Se disuelve 3-etil-oxindol (16.1 g; 0.10 mol) en 350 ml de acetonitrilo, la solución se enfría a 0°C, y se adiciona gota a gota a la misma temperatura en el espacio de 2 horas una solución de N-bromo-succinimida (17.8 g; 0.10 mol) en 150 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agita primero a 0°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se evapora, la sustancia blanca separada en forma cristalina se extrae con diclorometano y solución de NaOH 1 M, y la fase orgánica se extrae nuevamente con agua alcalina a fin de remover la succinimida. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora. La sustancia blanca separada se recristaliza a partir de una mezcla de etano y acetato de etilo. Rendimiento: 15.24 g de polvo blanco (63 %) .
P.f.: 125-127 °C (heptano-acetato de etilo). IR (KBr): 3154, 1700 (C=0) , 812 cm~x . RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 8.90 (ÍH, s) , 7.36-7.32 (2H, m) , 6.81 (ÍH, d, J"= 8.9 Hz) , 3.43 (ÍH, t, J= 5.8 Hz) , 2.03 (2H, q, J= 7.4 Hz) , 0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 180.3, 140.8, 131.6, 130.7, 127.2, 114.9, 111.2, 47.2, 23.4, 9.9 ppm. Análisis para la fórmula C?0H?0BrNO (240.10) : Calculado: C 50.03, H 4.20, N 5.83, Br 33.28 %. Encontrado: C 50.16, H 4.20, N 5.85, Br 32.70 %.
Ejemplo 3 Diclorhidrato de 4- (4-Pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -but-2-en-l-ol Se mide 2- (Piperazin-l-il) -pirimidina (10.8 g; 66 mmoles) a alcohol propargílico (3.9 ml; 66 mmoles), se adiciona a esto monohidrato de acetato de cobre (II) (0.75 g; 3.8 mmoles), y se adiciona con pipeta formalina acuosa al 37 % (20 ml, 265 mmoles) a la mezcla de reacción bajo agitación. La suspensión verde se somete a reflujo durante 2 horas. Luego se enfría, se adicionan agua y cloroformo y la sustancia verde pálido es soluble en ambas fases se filtra. La fase acuosa se extrae dos veces con cloroformo, las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El aceite café residual se disuelve en acetato de etilo, y una solución de dos equivalentes molares de cloruro de hidrógeno en isopropanol se adiciona gota a gota bajo agitación. La sal blanca separada se filtra, se agita en isopropanol caliente, se enfría y se filtra. Rendimiento: 12,7 g de polvo blanco (63 %) . P.f.: 187-188°C (metanol). IR (KBr) : 3295, 1625 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 12.1 (br S, ÍH) , 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 7.12 (br s, 4H) , 6.88 (t, J = 4.9 Hz, ÍH) , 4.82 (br s, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 4.17 (s, 2H) , 3.62-3.48 (m, 4H) , 3.20 (m, 2H) ppm. RMN X3C (DMSO-de, TMS, 101 MHz) : 159.1, 158.2, 111.5, 90.5, 73.1, 49.8, 49.2, 44.9, 40.9 ppm. C?2H?8Cl2N40 (305.21) .
Ejemplo 4 Diclorhidrato de 4- [4- (2-Metoxifenil) -piperazin-l-il] -but-2-en-l-ol Se mide 1- (2-Metoxifenil) -piperazina (12.7 g; 66 mmoles) a alcohol propargílico (3.9 ml; 66 mmoles), se adiciona monohidrato de acetato de cobre (II) (0.75 g; 3.8 mmoles) y se adiciona con pipeta formalina acuosa al 37 % (20 ml, 265 mmoles) a la mezcla de reacción bajo agitación.
La suspensión verde se somete a reflujo durante 1.5 horas. Luego se enfría, se adicionan agua y cloroformo y la sustancia amarilla pálida insoluble en ambas fases se filtra. La fase acuosa se extrae dos veces con cloroformo, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El aceite café residual se disuelve en acetato de etilo, y una solución de 2 equivalentes molares de cloruro de hidrógeno en isopropanol se adiciona gota a gota bajo agitación. La sal blanca separada se filtra, se digiere en tanto que está caliente en isopropanol, se enfría y se filtra. Rendimiento: 16.3 g de polvo blanco (74 %) . P.f. : 179-181°C (acetato de etilo-etanol) . IR (KBr) : 3324, 2853 cm"1. RMN XH (D20, DSS, 400 MHz): 7.45 (m, 2H) , 7.25 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, ÍH) , 7.15 (dt, J =7.7 , 1.2 Hz, ÍH) , 4.41 (t, J = 1.7 Hz, 2H) , 4.33 (t, J = 1.7 Hz, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.85 (br s, 8H) ppm. RMN 13C (D20, DSS, 101 MHz) : 154.3, 134.6, 124.1, 122.8, 115.5, 92.4, 75.0, 58.4, 52.1, 51.7, 48.8 ppm. C?5H22 C12N202 (333.26) .
Ejemplo 5 Diclorhidrato de 4- [4- (3-Clorofenil) -piperazin-l-il] -but-2-en-l-ol 1- (3-Clorofenil) -piperazina (19.7 g; 0.10 mol) se pesan a alcohol propargílico (11.8 ml; 0.20 mol), se adiciona monohidrato de acetato de cobre (II) (1.0 g; 5.2 mmoles) y se adiciona con pipeta formalina acuosa al 37 % (50 ml) a la mezcla de reacción bajo agitación. La suspensión verde se somete a reflujo durante 2 horas. Luego se enfría, se adiciona en agua el cloroformo y la sustancia verde pálida insoluble en ambas fases se filtra. La fase acuosa se extrae dos veces con cloroformo, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El aceite café residual se disuelve en acetato de etilo, y una solución de 2 equivalentes molares de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo se adiciona gota a gota bajo agitación. La sal blanca separada se filtra, se digiere en tanto que está caliente con isopropanol, se enfría y se filtra. Rendimiento: 26,6 g de polvo blanco (79 %) . P.f.: 171-173°C. RMN 2H (DMSO-ds, TMS, 200 MHz): 8.6 (2H, br s) , 7.28 (ÍH, t, J= 8.0 Hz), 7.07 (ÍH, s) , 6.95 (ÍH, d, J= 2.0 Hz) , 6.87 (1H, d, J= 2.0 Hz) , 4.23 (2H, s) , 4.18 (2H, s) , 3.95 (2H, br s) , 3 . 55 ( 2H, br s ) , 3 .22 (4H, br s ) ppm . C14H19C13N20 ( 337 . 68 ) .
Ej emplo 6 Diclorhidrato de 4- (4-Fenilpiperazin-l-il) -but-2-en-l-ol Se pesa 1-fenilpiperazina (16.2 g; 0.10 mol) a alcohol propargílico (11.8 ml; 0.20 mol), se adiciona monohidrato de acetato de cobre (II) (1.0 g; 5.2 mmoles) y se adiciona con pipeta formalina acuosa al 37 % (50 ml) a la mezcla de reacción bajo agitación. La suspensión verde se somete a reflujo durante 2 horas. Luego se enfría, se adicionan agua y cloroformo y la sustancia verde pálido insoluble en ambas fases se filtra. La fase acuosa se extrae dos veces con cloroformo, las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El aceite café residual se disuelve en acetato de etilo, y se adiciona gota a gota bajo agitación una solución de 2 equivalente molares de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. La sal blanca separada se filtra completamente, se digiere en tanto que está caliente con isopropanol, se enfría y se filtra. Rendimiento: 18.5 g de polvo blanco (61 %) . P.f.: 190-193°C. RMN XH (DMSO-d6, TMS, 200 MHz) : 7.4 (2H, br s) , 7.30 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 7.15 (2H,t, J = 8.3 Hz) , 6.95 (ÍH, t, J = 7.8 Hz), 4.24 (2H, s) , 4.19 (2H, s) , 3.83 (2H, br s) , 3.58 (2H, br s) , 3.28 (2H, br s) ppm. C14H20C12N20 (303.23) .
Ejemplo 7 Diclorhidrato de 2- [4- (4-Clorobut-2-inil) -piperazin-l-il] -pirimidina A cloruro de tionilo (30 ml; 0.41 mol), se adiciona en pequeñas porciones con una espátula diclorhidrato de 4- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -but-2-en-l-ol (9.61 g; 31.5 mmoles), bajo agitación. Cuando se ha terminado la adición, la mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo. Se puede observar una formación vigorosa de gas, la sustancia de inicio se disuelve y el producto se separa en forma de sal. Se adicionan 15 ml de tolueno a la mezcla de reacción, y se agita hasta que ha cesado la formación de gas (aproximadamente media hora) . La mezcla entonces se enfría, se filtra el polvo blanco nieve, se lava con acetato de etilo y se seca. Rendimiento: 8.77 g de polvo blanco (86 %) . P.f.: 178-179°C (etanol). IR (KBr) : 1622 cm"1. RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz) : 12.4 (s, ÍH) , 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 6.82 (t, J = 4.8 Hz, 6.7 (br s, ÍH) , 4.79 (s, 2H) , 4.59 (S, 2H) , 4.31 (s, 2H) , 3.56 (m. 4H) , 3.15 (m, 2H) ppm. RMN 3C (DMSO-d6, TMS, 101 MHz) : 160.1, 158.3, 111.5, 85.5, 75.7, 49.9, 44.6, 40.5, 30.7 ppm. C?2H17Cl3N4 (323.65) .
Ejemplo 8 Diclorhidrato de 1- (4-Clorobut-2-inil) -4- (2-metoxifenil) -píperazina A cloruro de tionilo (40 ml; 0.55 mol), se adiciona en pequeñas porciones con una espátula, bajo agitación diclorhidrato de 4- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-l-il] -but-2-en-l-ol (13.3 g; 40 mmoles). Cuando se ha terminado la adición, la mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo. Se puede observar la formación vigorosa de gas, la sustancia de inicio se disuelve y el producto se separa en la forma de sal. Se adicionan 30 ml de tolueno a la mezcla de reacción, y se agita hasta que ha cesado la formación de gas. La mezcla entonces se enfría, el polvo blanco se filtra, se lava con acetato de etilo y se seca. Rendimiento: 12.52 g de polvo blanco (89 %) . P.f.: 174-175°C (CH3CN) . IR (KBr) : 2400, 2200 cpf1. RMN XH (D20, DSS, 200 MHz) : 7.51-7.43 (m, 2H) , 7.24 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.16 (t, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.41 (s, 2H) , 4.35 (s, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.87 (br s, 8H) ppm. RMN X3C (D20, DSS, 50 MHz) : 154.3, 134.2, 132.2, 124.2, 122.9, 115.6, 89.6, 75.7, 58.5, 52.1, 48.7, 32.3 ppm. C1SH21C13N20 (351.70) Ejemplo 9 1- (2, 6-Diclorofenil) -3-isopropilideno-l, 3-di-hidro-2H-indol- 2-ona Se disuelve 1- (2, 6-Diclorofenil) -oxindol (27.8 g; 0.10 mol) en 300 ml de acetona, se mide pirrolidina (10 ml; 0.12 mol) a la solución y se calienta a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 3 horas y la solución se evapora. El producto separado en forma cristalina se disuelve en diclorometano, se extrae dos veces con cloruro de hidrógeno al 10%, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se clarifica con carbón óseo, se filtra y se evapora. El producto se usa para la hidrogenación catalítica sin recristalización. Se pueden obtener muestras analíticas con recristalización a partir de acetato de etilo. Rendimiento: 31.82 g de cristal amarillo (97 %) . P.f.: 180-182 °C (acetato de etilo). IR (KBr): 1700 (C=0) , 793 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 2.46 (3H, s) , 2 .66 (3H, s) , 6.40 (ÍH, dd, J = 0.6, 7.8 Hz) , 7.09 (ÍH, dt, J = 1.2, 7.6 Hz) , 7.17 (ÍH, dt, J = 1.0, 7.6 Hz) , 7.35 (ÍH, dd, J = 7.6, 8.7 Hz) , 7.50 (2H, d, J= 8.2 Hz) , 7.64 (1H, d, J= 7.5 Hz) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 23.4, 25.4, 108.5, 122.0, 122.3, 123.7, 123.8, 127.6, 128.9, 130.4, 130.9, 135 .9 , 140 . 0 , 156 .1 , 166 .2 ppm. Análisis para la Fórmula C?7H?3Cl2N0 (318 . 21) : Calculado: C 64.17, H 4.12, Cl 22.28, N 4.40 %. Encontrado: C 64.02, H 4.11, Cl 22.14, N 4.39 %.
Ejemplo 10 1- (2, 6-Diclorofenil) -3-isopropil-l, 3 -dihidro-2H-indol-2 -ona Se disuelve 1- (2, 6-Diclorofenil) -3-isopropilideno oxindol (23.7 g; 75 mmoles) en 170 ml de metanol, se adiciona paladio al 5 % en carbón óseo (2.0 g) y la mezcla de reacción se agita en un autoclave durante 3 horas a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de inicio de 15 bar. Entonces, se clarifica con carbón óseo, se filtra y evapora. El aceite amarillo residual obtiene una línea cristalina en la trituración con hexano. El producto se agita en hexano, se filtra, se seca y se usa sin purificación adicional . Rendimiento: 19,6 g de polvo blanquecino (82 %) . P.f.: 138-140 °C (acetato de etilo). IR (KBr): 1720 (C=0) , 752 cm"x . RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 7.49 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 7.37 (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.35 (t, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.19 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.09 (dt, J= 0.9, 7.5 Hz, ÍH) , 6.38 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 3.64 (d, J = 3.5 Hz, ÍH) , 2.63 (m, 1H) , 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.07 (d, J= 7.0 Hz, 3H) ppm.
RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 175.8, 142.8, 135.5, 135.4, 130.6, 130.5, 129.0, 128.9, 127.7, 127.6, 122.7, 121.7, 108.8, 51.7, 31.0, 20.1, 18.7 ppm. C17H?5Cl2N0 (320.22) .
Ejemplo 11 Monoclorhidrato de 1- (2, 6-Diclorofenil) -3-isopropil-3- [4- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -but-2-inil] -l,3-dihidro-2H-indol-2-ona Hidruro de sodio (2.7 g; suspensión al 55 %; 62 inmoles) se lava tres veces con 10 ml cada vez de hexano a fin de remover el aceite suspendido, y se suspende en 100 ml de DMF a temperatura ambiente. Se adiciona l-(2,6-Diclorofenil) -3-isopropyl-oxindol (5.0 g; 15.6 mmoles) en pequeñas porciones. Cuando ha cesado la formación de gas, se adiciona diclorhidrato de 2- [4- (4-clorobut-2-inil) -piperazin-l-il] -pirimidina (4.88 g; 15.1 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla se deja reaccionar durante 1 hora. Luego se adicionan 2 ml de agua a fin de descomponer el exceso de hidruro de sodio. La mezcla se extrae con agua y éter dietílico, la fase acuosa se extrae nuevamente con éter. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El aceite café amarillento obtenido de esta manera se purifica por cromatografía en columna usando acetato de etilo como eluyente. La sustancia pura se disuelve en 100 ml de éter dietílico y una solución de 1 equivalente molar de cloruro de hidrógeno en isopropanol se adiciona gota a gota la solución bajo agitación. La sal de clorhidrato separada se filtra, se lava con una pequeña cantidad de IPA y hexano y se seca en una pistola al vacío. Rendimiento: 3.02 g de polvo blanco (37 %) . P.f. : 171-173 °C. IR (KBr) : 2364, 1722 (C=0) cm"x . RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 13.3 (ÍH, s) , 8.35 (2H, d, J = 4.7 Hz) , 7.54-7.49 (2H, m) , 7.40 (ÍH, t, J = 7.6 Hz), 7.28 (ÍH, d, J = 6.8 Hz) , 7.11 (1H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz) , 6.91 (1H, dt, J = 0.9, 7.6 Hz) , 6.62 (ÍH, t, J = 4.8 Hz), 6.40 (ÍH, d, J = 7.8 Hz) , 4.85 , 4.76 (2xlH, d, J = 14.4 Hz) , 3.83, 3.68 (2xlH, d, 17.1 Hz) , 3.62. 3.59 (2xlH, d, J = 11.7 Hz) , 3.14, 3.01 (2xlH d, J = 11.0 Hz) , 2.97 , 2.91 (2xlH d, J = 17.1 Hz) , 2.88 (ÍH, m) , 2.46 (ÍH, m) , 2.30 (ÍH, q, J = 6.9 Hz) , 1.03 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 0.98 (3H, d, J = 6.9 Hz) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 176.4, 157.7, 150.8, 142.2, 135.1, 135.0, 130.8, 130.1, 129.9, 129.3, 129.2, 128.3, 124.0, 123.0, 111.2, 109.1, 88.8, 69.2, 54.8, 49.5, 46.4, 40.3, 34.9, 25.7, 17.4 ppm. Análisis para la Fórmula C29H30CI3N5O (570.95): Calculado: C 61.01, H 5.30, Cl 18.63, N 12.27 %. Encontrado: C 59.81, H 5.28, Cl 18.41, N 11.90 %.
Ejemplo 12 (E) -1- (2, 6-Diclorofenil) -3- (4-metil-bencilideno) -1,3-dihidro-2H-indol-2-ona Se disuelven 1- (2, 6-Diclorofenil) -oxindol (22.24 g; 80 mmoles) y 4-metil benzaldehído (10.0 g; 84 mmoles) en 250 ml de tolueno, se mide pirrolidina (4.0 ml; 0.30 mol) a la solución, y la mezcla se calienta a temperatura de reflujo. Se somete a reflujo durante 1 hora, se deja enfriar, se extrae dos veces con cloruro de hidrógeno al 10 %, la fase de tolueno se seca sobre sulfato de sodio, se clarifica con carbón óseo, se filtra, se lava en el filtro con tolueno y se evapora. El aceite naranja-rojo residual se pone cristalina en la trituración con hexano. La sustancia se agita en hexano, se filtra y se lava con hexano. El producto se usa para la hidrogenación catalítica sin recristalización. Rendimiento: 18.59 g de cristal amarillo (61 %) . P.f.: 201-202 °C (acetato de etilo). IR (KBr): 1716 (C=0) , 791 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz) : 2.44 (3H, s) , 6.41 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 6.95 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 7.18 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.37 (ÍH, t, J = 7.7 Hz) , 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.64 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.81 (ÍH, d, J = 7.7 Hz) , 7.96 (1H, s) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 21.6, 109.2, 121.4, 122.4, 123.0, 125.5, 128.9, 129.3, 129.5, 129.6, 130.5, 130.6, 131.8, 135.7, 138.8, 140.2, 142.1, 167.2 ppm. Análisis para la Fórmula C22H15CI2NO (380.28) : Calculado: C 69.49, H 3.98, Cl 18.65, N 3.68 %. Encontrado: C 69.53, H 4.03, Cl 18.49, N 3.67 %.
Ejemplo 13 1- (2, 6-Diclorofenil) -3- (4-metilbencil) -1, 3-dihidro-2H-indol- 2-ona Se disuelve 1- (2, 6-Diclorofenil) -3- (4-metil-bencilideno) -oxindol (12.0 g; 31.6 mmoles) en 170 ml de etanol y se satura en un autoclave usando paladio al 5% en catalizador de carbón óseo (2.0 g) bajo una presión de hidrógeno de 10 bar. La reacción toma 2 horas. El catalizador entonces se filtra completamente, la mezcla se clarifica con carbón óseo y se evapora. El producto se vuelve cristalino en la forma de un polvo blanquecino. Rendimiento: 10.21 g de polvo blanquecino (84 %) . P.f.: 123-124 °C (hexano-acetato de etilo). IR. (K.Br) : 1718 (C=0) , 753 cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz) : 7.47 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, ÍH) , 7.45 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H) , 7.33 (t, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.14 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.97 (dt, J = 0.9, 7.5 Hz, ÍH) , 6.89 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 6.33 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 3.96 (dd, J = 4.5, 9.2 Hz, ÍH) , 3.57 (dd, J = 4.5, 13.7 Hz, ÍH) , 3.03 (dd, J = 9.2, 13.7 Hz, ÍH) , 2.31 (s, 3H) ppm. RMN X3C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 175.5, 142.4, 136.2, 135.5, 135.4, 134.5, 130.6, 130.1, 129.5, 129.0, 128.9, 128.8, 127.9, 126.2, 125.0, 122.6, 108.9, 47.2, 36.5, 21.0 ppm. C22H17Cl2NO (382.29).
Ejemplo 14 Disxalato de 1- (2, 6-Diclorofenil) -3- {4- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-l-il] -but-2-ínil} -3- (4-metilbencil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona Se lava tres veces hidruro de sodio (2.0 g,-suspensión al 55 %; 46 mmoles) con 10 ml cada vez de hexano a fin de remover el aceite suspendido, se suspende en 50 ml de DMF a temperatura ambiente. Se adiciona l-(2,6-Diclorofenil) -3- (4-metilbencil) -oxindol (5.0 g; 13 mmoles) en pequeñas porciones y cuando la formación de gas hidrogeno a cesado se adiciona en pequeñas porciones diclorhidrato de 1- (4~clorobut-2-inil) -4- (2-metoxifenil) -piperazina (4.61 g; 13 mmoles) . Después de 1 hora, se adicionan 2 ml de agua a la mezcla de reacción a fin de descomponer el exceso de hidruro de sodio . La mezcla se extrae con agua y acetato de etilo, la fase orgánica se acidifica con 10% en volumen de solución de cloruro de hidrógeno, y la fase ácida-acuosa se hace alcalina nuevamente con 25% en volumen de solución de amoniaco y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El aceite café amarillento residual (7.0 g; 11.2 mmoles) se disuelve en 70 ml de acetato de etilo caliente, y se adiciona gota a gota una solución de dihidrato de ácido oxálico (2.82 g; 22.4 mmoles) en 30 ml de acetato de etilo caliente. En el enfriamiento de la mezcla de reacción, la sal de dioxalato se separa. Se filtra y se lava con acetato de etilo y hexano . Rendimiento: 7.88 g de polvo blanco (75 %) . P.f.: 167-170 °C. IR (KBr): 1712 (0=0), 753 cm"1. RMN XH (CD30D, TMS, 400 MHz): 7.60 (1H, m) , 7.58 (ÍH, dd, J = 2.2, 7.3 Hz) , 7.48-7.41 (1H, m) , 7.47 (ÍH, t, J = 8.2 Hz) , 7.21-7.13 (2H, m) , 7.06 (ÍH, dt, J = 0.9, 1.8 Hz), 6.98-6.89 (3H, m) , 6.86 (2H, d, J = 7.9 Hz) , 6.81 (2H, d, J = 8.1 Hz,), 6.26 (ÍH, dd, J = 1.2, 8.3 Hz) , 4.09, 3.94 (2xlH, d, J = 16.0 Hz), 3.82 (3H, s) , 3.38, 3.22 (2xlH, d, J = 13.3 Hz) , 3.09, 2.99 (2xlH, d, J = 16.8 Hz) , 3.4-3.0 (8H, br s) , 2.18 (3H, s) ppm. RMN X3C (CD3OD, TMS, 101 MHz): 178.5, 164.3, 154.0, 143.4, 140.5, 137.7, 133.0, 132.7, 131.7, 131.5, 131.1, 130.8, 130.4, 130.3, 130.3, 129.8, 129.0, 126.2, 125.6, 124.7, 122.3, 120.8, 120.1, 113.1, 110.0, 88.5, 72.6, 56.2, 54.0, 52.5, 48.9, 47.3, 42.8, 28.8, 21.2 ppm. Análisis para la Fórmula C4?H39Cl2N3??o (804.69): Calculado: C 61.20, H 4.89, Cl 8.81, N 5.22 %. Encontrado: C 61.12, H 5.00, Cl 8.73, N 5.25 %.
Ejemplo 15 3-Etil-3- (prop-2-inil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona En un matraz enjuagado con argón, se midió n-butil-litio a 2.5 M (60 ml; 0.15 mol). Se adicionan 40 ml de THF, y la solución se enfría en un baño de acetona-hielo seco a -78 °C. A esta temperatura, se adiciona gota a gota bajo agitación una solución de 3-etil-oxindol (9.66 g; 0.06 mol) en 50 ml de THF, se agita durante 10 minutos adicionales, se adiciona gota a gota bromuro de propargilo (4.7 ml; 0.063 mol), y la solución se deja calentar a temperatura ambiente. Entonces, se agita adicionalmente durante 3 horas, se adicionan gota a gota 20 ml de etanol a fin de descomponer el exceso de butil-litio. La solución se destila con un evaporador giratorio, y el aceite residual se extrae con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. El aceite residual se hace cristalino al triturarlo con hexano. Los cristales blanquecinos separados se agitan en 50 ml de hexano a fin de remover el exceso de bromuro de propargilo, se filtran y se lava con hexano. El producto se usa para las reacciones adicionales sin recristalización. Rendimiento: 10.87 g de polvo blanco (91 %) . P.f.: 108-110 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3308, 3150, 1719 cm"x . RMN XH (CDC13, TMS, 200 MHz): 9.19 (br s, ÍH, NH) , 7.36 (dt, ÍH, J= 7.3, 0.7 Hz, H-4) , 7.24 (dt, ÍH, J=7.7, 1.5 Hz, H-6) , 7.07 (dt, ÍH, J= 7.7 , 1.1 Hz, H-5) , 6.96 (d, ÍH, J= 7.7 Hz, H-7), 2.65 (dq, 2H, J= 16.5, 2.6 Hz, CH2CCH) , 2.10-1.88 (m, 2H, CH2CH3) , 1.94 (t, 1H, J= 2.6 Hz , CH) , 0.67 (t, 3H, J= 7.3 Hz, CH3) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 50 MHz): 181.4, 141.2, 131.4, 128.1, 123.6, 122.4, 109.8, 79.5, 70.7, 52.3, 29.1, 27.0, 8.6 ppm. Análisis para la Fórmula C13H13NO (199.25): Calculado: C 78.36, H 6.58, N 7.03 %. Encontrado: C 78.29, H 6.55, N 6.99 %.
Ejemplo 16 3-Etil-l-metil-3- (prop-2-inil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona Se lava tres veces hidruro de sodio (3.71 g; suspensión al 55 %; 85 mmoles) con 10 ml cada uno de hexano y se suspende en 70 ml de DMF. La mezcla de reacción se enfría a O - 2 °C, y a esta temperatura se adiciona gota a gota una solución de 3 -etil-3- (prop-2-inil) -oxindol (15.0 g; 75 mmoles) en 60 ml de DMF. Cuando ha cesado la formación de hidrógeno, se adiciona gota a gota yoduro de metilo (5.3 ml; 85 mmoles) a la mezcla de reacción, se agita durante 3 horas, se adiciona gota a gota 5 ml de agua a fin de descomponer el exceso de hidruro de sodio y se extrae con agua y éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se clarifica con carbón óseo, se filtra y se evapora. El aceite amarillo pálido residual se pone cristalino a la trituración con hexano. Rendimiento: 12.21 g de polvo blanco amarillento (76 %) . P.f.: 79-81 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 2970, 2930, 1710 (C=0) cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 200 MHz): 7.39. (d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 7.30 (dt, J = 1.1, 7.7, ÍH) , 7.09 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz , ÍH) , 3.22 (s, 3H) , 2.71, 2.51 (dd, J = 2.5, 16.5 Hz, 2H) , 2.00 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.92 (t, J = 2.8 Hz, ÍH) , 0.59 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 50 MHz) : 178.5, 143.8, 130.9, 128.1, 123.2, 122.4, 107.7, 79.5, 70.4, 51.5, 29.0, 26.9, 26.0, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C?4H?5N0 (213.28): Calculado: C 78.84, H 7.09, N 6.57 %. Encontrado: C 78.44, H 7.08, N 6.52 %.
Ejemplo 17 l-Bencil-3-etil-3- (prop-2-inil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona Se lava tres veces hidruro de sodio (3.71 g; suspensión al 55 %; 85 mmoles) con 10 ml cada vez de hexano y se suspende en 70 ml de DMF. La mezcla de reacción se enfría a 0 - 2 °C, y a esta temperatura se adiciona gota a gota una solución de 3-etil-3- (prop-2-inil) -oxindol (15.0 g; 75 minóles) en 60 ml de DMF. Cuando ha cesado la formación de gas de hidrógeno, se adiciona gota a gota la mezcla cloruro de bencilo (9.5 ml; 75 mmoles) . Se agita durante 2 horas, se adiciona gota a gota 5 ml de agua a fin de descomponer el exceso de hidruro de sodio y se extrae con agua y éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se clarifica en carbón óseo, se filtra y se evapora. El aceite amarillo pálido residual se pone cristalino en la trituración con hexano. Rendimiento: 18.71 g de polvo blanquecino (86 %) . P.f.: 79-80 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 1703 (C=0) cm"x. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz) : 7.38-7.20 (m, 6H) , 7.17 (dt, J = 1.2, 7.7 Hz, ÍH) , 7.05 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz , 1H) , 6.73 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 4.96, 4.90 (d, J = 15.7 Hz, 2H) , 2.75, 2.62 (dd, J = 2.7, 16.5 Hz, 2H) , 2.02 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.87 (t, J = 2.7 Hz, ÍH) , 0.64 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm: RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 178.6, 143.1, 135.9, 130.9, 128.6, 128.0, 127.5, 127.3, 123.3, 122.5, 108.9, 79.6, 70.6, 51.7, 43.7, 29.4, 27.2, 8.7 ppm. Análisis para la Fórmula C2oH?9NO (289.38): Calculado: C 83.01, H 6.62, N 4.84 %. Encontrado: C 82.91, H 6.67, N 4.80 %.
Proceso A (reacción de Mannich de acetileno-hidrógeno con piperazinas) A una mezcla de un 3-propargil-oxindol N-sustituido apropiado (50 mmoles) , se adiciona gota a gota una piperazina apropiada (50 mmoles), 1.0 g de monohidrato de acetato de cobre (II) y 100 ml de solución de formalina acuosa al 35% en etanol (50 ml; 0.63 mol), y la solución se somete a reflujo durante 2 horas. Se filtra en un filtro de vidrio G4 a fin de remover el formaldehído polimérico, se evapora y se extrae con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se clarifica con carbón óseo, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El aceite amarillo pálido residual se purifica por cromatografía en columna usando acetato de etilo como eluyente .
Método 1 de purificación: el producto básico se disuelve en 200 ml de éter, la pequeña cantidad de precipitado flotante se filtra, y a la solución pura, se adiciona gota a gota a temperatura ambiente en el espacio de media hora la cantidad calculada (1 ó 2 equivalentes molares) de una solución de cloruro de hidrógeno en éter diluido con 50 ml de éter dietílico, bajo agitación vigorosa. La sal blanca separada se filtra completamente, se lava con éter y hexano y se seca en una pistola al vacío a temperatura ambiente durante 3 horas. Si es necesario, se recristaliza la sal de clorhidrato.
Método 2 de purificación: Si el producto básico no se pone cristalino en la adición de éter dietílico y no proporciona una sal bien filtrable con cloruro de hidrógeno, se disuelve en 200 ml de acetato de etilo caliente, y se adiciona gota a gota en el espacio de 10 minutos una solución de 1 equivalente molar de dihidrato de ácido oxálico en 50 ml de acetato de etilo caliente, bajo agitación. La sal blanca de oxalato se separa en el enfriamiento . Se filtra completamente a temperatura ambiente, se lava con acetato de etilo y hexano y se seca.
Ejemplo 18 Diclorhidrato de 3-etil-3- {4- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-l-il] -but-2-inil}-l-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso A al aplicar el método 1 de purificación iniciando de 3-etil-l-metil-3- (prop-2-inil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (2-metoxi-fenil) -piperazina.
P.f.: 189-192 °C. IR. (KBr) : 2840, 1710 (C=0) cm"x . RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): kb . 13.7 (ÍH, br s) , 8.17 (ÍH, d, J = 7.6 Hz) , 7.46 (ÍH, dt, J = 1.5, 7.9 Hz) , 7.37 (1H, dd, J = 0 .6 , 7.3 Hz) , 7.25 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz), 7.11-7.03 (3H, m) , 6.91 (ÍH, d, J = 7.8 Hz) , 4.8 (2H, m) , 4.10 (ÍH, ) , 4.06 (3H, s) , 4.01 (ÍH, m) , 3.85 (2H, ) , 3.50 (2H, m) , 3.36 (ÍH, d, J = 12.5 Hz) , 3.29 (3H, s) , 3.21 (ÍH d, J = 12.5 Hz) , 2.85, 2.78 (2H, d, J = 16.8 Hz) , 2.05-1.83 (2H, m) , 0.60 (3H, t, J = 7.3 Hz) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 178.0, 152.4, 144.2, 131.4, 130.6, 128.6, 128.0, 123.7, 123.4, 122.4, 121.6, 113.3, 108.0, 68.2, 55.9, 52.1, 48.5, 47.3, 47.1, 46.0, 29.6, 27.1, 26.2, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C26H33CI2 3O2 (490.48): Calculado: C 63.67, H 6.78, Cl 14.46, N 8.57 %. Encontrado: C 62.99, H 6.84, Cl 13.84, N 8.65 %.
Ejemplo 19 Monooxalato de 3-etil-l-metil-3- [4- (4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il) -but-2-inil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso A al aplicar el método 2 de purificación iniciando de 3-etil-l-metil-3- (prop-2-inil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2- (piperazin-l-il) -pirimidina.
P.f. : 119-121 °C. IR (KBr) : 3452, 1702 (C=0) cm"1. RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz) : 8.5 (2H, br s) , 8.44 (2H, d, J = 4.8 Hz) , 7.35 (ÍH, dd, J = 1.8, 7.3 Hz) , 7.13 (1H, dt, J = 1.3, 7.7 Hz) , 7.00 (ÍH, dt, J = 0.9, 7.5 Hz) , 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 3.70 (4H, s) , 3.48, 3.36 (1+1H, d, J = 16.6 Hz) , 3.07 (3H, s) , 2.79, 2.60 (1+1H, d, J = 16.3 Hz) , 2.34-2.27 (4H, m) , 1.81-1.72 (2H, m) , 0.46 (3H, t, J = 7.4 Hz) ppm. RMN 13C (DMSO-ds,- TMS, 101 MHz) : 177.9, 162.5, 161.1, 158.2, 144.2, 130.8, 128.0, 123.2, 122.3, 110.6, 108.1, 82.9, 74.2, 52.3, 50.0, 45.8, 42.1, 29.4, 26.5, 25.9, 8.7 ppm . Análisis para la Fórmula C25H29N5O5 (479.54) : Calculado: C 62.62, H 6.10, N 14.60 %. Encontrado: C 62.62, H 6.08, N 14.30 %.
Ejemplo 20 Monooxalato de 3- {4- [4- (4-Clorofenil) -piperazin-l-il] -but-2-inil}-3-etil-l-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso A al aplicar el método 2 de purificación iniciando de 3-etil-l-metil-3- (prop-2-inil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-cloro-fenil) -piperazina. P.f.: 69-72 °C.
IR (KBr) : 3453, 1710 (OO) cm"x . RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 8.78 (3H, br s) , 7.26-7.21 (4H, m) , 7.08 (ÍH, dt, J = 0.8, 7.5 Hz) , 6.83-6.78 (3H, m) , 3.7 (2H, br s) , 3.26 (4H, br s) , 3.20 (3H, s) , 2.87 (4H, br s) , 2.78 (ÍH, d, J = 16.7 Hz) , 2.71 (ÍH, d, J = 16.7 Hz), 1.96-1.79 (2H, m) , 0.58 (3H, t, J = 7.3 Hz) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 178.2, 164.0, 148.3, 143.9, 130.6, 129.1, 128.1, 125.9, 122.9, 122.7, 117.7, 107.9, 86.5, 70.0, 52.4, 49.6, 46.7, 45.7, 30.0, 26.9, 26.1, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C27H30CIN3O5 (512.01): Calculado: C 63.34, H 5.91, Cl 6.92, N 8.21 %. Encontrado: C 63.43, H 5.97, Cl 6.99, N 8.20 %.
Ejemplo 21 Monooxalato de 3-etil-l-metil-3- [4- (4-fenilpiperazin-l-il) -but-2-inil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso A al aplicar el método 2 de purificación iniciando de 3-etil-l-metil-3- (prop-2-inil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-fenil-piperazina. P.f. : 73-76 °C. IR (KBr) : 3453, 1710 (C=0) cm'1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9.71 (3H, br s) , 7.32-7.22 (4H, m) , 7.08 (ÍH, dt,J= 0.8, 7.5 Hz) , 6.94 (ÍH, t,J= 7.3 Hz) , 6.89 (2H, d, J = 7.9 Hz) , 6.81 (ÍH, d, J = 7.7 Hz), 3.77 (2H, s), 3.31 (4H, br s) , 3.20 (3H, s) , 2.95 (4H, br s) , 2.79 (ÍH, d, J = 16.6 Hz) , 2.71 (ÍH, d, J = 16.6 Hz) , 2.04-1.77 (2H, m) , 0.58 (3H, t,J= 7.4 Hz) ppm. RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 178.1, 163.5, 149.4, 143.9, 130.5, 129.2, 128.1, 122.9, 122.7, 121.1, 116.6, 108.0, 87.2, 69.2, 52.3, 49.7, 46.4, 45.6, 29.9, 26.8, 26.0, 8.4 ppm . Análisis para la Fórmula C27H31N3O5 (477.57) : Calculado: C 67.91, H 6.54, N 8.80 %. Encontrado: C 67.20, H 6.60, N 8.73 %.
Ejemplo 22 Monoclorhidrato de l-bencil-3-etil-3-{4- [4- (2 -metoxifenil) -piperazin-l-il] -but-2-inil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso A al aplicar el método 1 de purificación iniciando de 3-etil-l-bencil-3- (prop-2-inil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (2-metoxi-fenil) -piperazina. P.f.: 199-202 °C. IR. (KBr) : 2337, 1713 (C=0) cm "x. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 7.4-7.2 (5H, m) , 7.25 (ÍH, dd, J= 1.0, 7.3 Hz), 7.14 (ÍH, dt, J = 1.3, 7.7 Hz) , 7.10-7.04 (2H, m) , 6.97-6.88 (3H, m) , 6.81 (ÍH, d, J = 7.7 Hz), 5.02, 4.92 (2H, d, J = 15.4 Hz) , 3.87 (3H, s) , 3.64, 3.45 (2H, d, J = 16.8 Hz) , 3.35 (4H, br s) , 2.88, 2.77 (2H, d, J = 16.6 Hz) , 3.00-2.60 (4H, s) , 2.02, 1.91 (2H, m) , 0.66 (3H, t, J = 7.3 Hz) ppm. RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 178.2, 151.8, 143.2, 138.7, 135.9, 130.5, 128.7, 128.2, 127.9, 127.7, 124.2, 123.1, 122.7, 121.2, 118.8, 111.3, 108.9, 88.0, 68.8, 55.2, 52.3, 50.0, 47.0, 45.8, 43.7, 29.9, 27.6, 8.8 ppm. Análisis para la Fórmula C32H36CIN3O2 (530.12): Calculado: C 72.50, H 6.85, Cl 6.69, N 7.93 %. Encontrado: C 72.16, H 6.83, Cl 6.50, N 7.89 %.
Ejemplo 23 Monooxalato de l-bencil-3-etil-3- [4-4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il) -but-2-inil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto de título se prepara de acuerdo al proceso A al aplicar el método 2 de purificación iniciando de 3-etil-l-bencil-3- (prop-2-inil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2- (piperazin-l-il) -pirimidina. P.f. : 154-155 °C. IR (KBr) : 1716 (C=0) cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz) : 10.83 (2H, br s) , 8.39 (2H, d, J = 4.8 Hz) , 7.40-7.25 (5H, m) , 7.15 (ÍH, d, J = 7.3 Hz) , 7.02 (ÍH, dt, J = 1.1, 7.7 Hz) , 6.87 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.64 (ÍH, t, J = 4.8 Hz) , 4.95 (ÍH, d, J = 15.3 Hz) , 4.77 (ÍH, d, J = 15.3 Hz) , 3.90 (4H, s) , 3.71 (ÍH, d, J = 16.8 Hz), 3.41 (ÍH, dt, J = 16.8, 2.2 Hz) , 2.88 (ÍH, d, J = 16.6 Hz) , 2.72 (ÍH, dt, J = 16.6, 2.3 Hz,), 2.50 (4H, br s) , 1.96 (1H, m) , 1.82 (ÍH, m) , 0.63 (3H, t, J = 7.3 Hz) ppm. RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz): 178.2, 163.1, 160.8, 157.8, 143.1, 136.0, 130.5, 128.8, 128.3, 128.0, 127.9, 122.9, 122.7, 111.3, 108.7, 87.5, 69.1, 52.4, 49.6, 45.7, 43.8, 40.2, 30.2, 27.2, 8.7 ppm. Análisis para la Fórmula C31H33N5O5 (555.64): Calculado: C 67.01, H 5.99, N 12.60 %. Encontrado: C 66.44, H 6.00, N 12.44 %.
Proceso B (hidrogenación catalítica del triple enlace a un enlace individual) El compuesto que contiene un triple enlace (6 mmoles) se disuelve en 20 ml de metanol, se mide en un autoclave de 70 ml, se adiciona paladio al 5 % en carbón óseo (0.30 g) , y se lleva a cabo la saturación a una presión de hidrógeno de 10 bar. Después de 2 horas, la solución se filtra y se evapora. El producto residual es un aceite amarillo.
Método 1 de purificación. El aceite se disuelve en 200 ml de éter, la pequeña cantidad del precipitado flotante se filtra, y a la solución pura se adiciona gota a gota a temperatura ambiente en el espacio de media hora una solución de la cantidad calculada (1 equivalente molar) de cloruro de hidrógeno en 50 ml de éter dietílico, bajo agitación vigorosa. La sal blanca separada se filtra, se lava con éter y hexano y se seca en una pistola de vacío a temperatura ambiente durante 3 horas. Si es necesario, la sal de cloruro de hidrógeno se recristaliza.
Método 2 de purificación. Si el producto básico no proporciona una sal bien filtrable con cloruro de hidrógeno, se disuelve en 200 ml de acetato de etilo caliente, y se adiciona gota a gota bajo agitación en el espacio de 10 minutos 1 equivalente molar de una solución de dihidrato de ácido oxálico en 50 ml de acetato de etilo caliente. La sal blanca de oxalato se separa en el enfriamiento. Se filtra a temperatura ambiente, se lava con acetato de etilo y hexano y se seca.
Ejemplo 24 Monooxalato de l-bencil-3-etil-3- [4- (4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il) -butil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso B al aplicar el método 2 de purificación iniciando de l-bencil-3-etil-3- [4- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -but-2-inil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona .
P.f. : 145-146 °C. IR (KBr) : 1702 (C=0) cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz) : 10.0 (ÍH, br s) , 7.30-7.20 (5H, m) , 7.17 (ÍH, t, J = 7.6 Hz) , 7.13 (ÍH, d, J = 6.7 Hz) , 7.05 (ÍH, t, J = 7.4 Hz) , 6.61 (ÍH, t, J = 4.8 Hz,), 4.98, 4.83 (2H, d, J = 15. , 6 Hz) , 4.13 (4H, br s) , 3.10 (4H, br s) , 2.84 (2H, m) , 1.95 (2H, m) , 1.84-1.74 (2H, m) , 1.60 (2H, m) , 1.01-0.84 (2H, m) , 0.59 (3H, t, J= 7.3 Hz) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 179.7, 163.2, 160.8, 157.9, 143.1, 136.1, 131.4, 128.7, 127.8, 127.6, 127.4, 122.8, 122.7, 111.4, 108.9, 57.1, 53.2, 51.8, 43.7, 40.8, 36.9, 31.2, 23.4, 21.6, 8.6 ppm Análisis para la Fórmula C3iH37N505 (559.67) : Calculado: C 66.53, H 6.66, N 12.51 %. Encontrado: C 65.88, H 6.65, N 12.45 %.
Ejemplo 25 Monooxalato de l-bencil-3-etil-3- {4- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-l-il] -butil} -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso B al aplicar el método 2 de purificación iniciando de l-bencil-3-etil-3- {4- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-l-il] -but-2-inil}-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona. P.f. : 128-129 °C.
IR (KBr) : 3432, 1704 (C=0) cm"x . RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 7.32-7.21 (5H, m) , 7.18 (ÍH, dt, J = 1.3, 7.7 Hz,), 7.13 (ÍH, d, J = 6.5 Hz) , 7.06 (2H, m) , 6.90 (3H, m) , 6.77 (1H, d, J = 7.7 Hz,), 5.7 (2H, br s), 4.99, 4.84 (2xlH, d, J = 15.4 Hz) , 3.86 (3H, s) , 3.58 (2H, dd, J = 11.6, 27.6), 3.46 (2H, m) , 3.25 (2H, m) , 2.97 (2H, t, J = 10.6 Hz) , 2.85 (2H, m) , 1.96 (2H, m) , 1.81 (2H, m) , 1.67 (2H, q, J = 8.0 Hz) , 0.95 (2H, m) , 0.60 (3H t, J= 7.4 Hz) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 179.8, 163.0, 151.9, 143.1, 136.8, 136.1, 131.4, 129.6, 128.6, 127.8, 127.6, 127.6, 127.4, 122.8, 122.7, 121.1, 118.7, 111.6, 108.9, 57.0, 55.4, 53.4, 52.4, 47.5, 43.7, 36.9, 31.1, 23.4, 21.6, 8.6 ppm. Análisis para la Fórmula C3H4?N306 (587.72): Calculado: C 69.49, H 7.03, N 7.15 %. Encontrado: C 69.08, H 6.94, N 7.13 %.
Ejemplo 26 Monoclorhidrato de 3-etil-l-metil-3- [4- (4-fenilpiperazin-l-il) -butil] -l,3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso B al aplicar el método 1 de purificación iniciando de 3-etil-l-metil-3- [4- (4-fenilpiperazin-l-il) -but-2-inil] -1, 3 -dihidro-2H-indol-2-ona.
P.f.: 219-222 °C. IR (KBr) : 2370, 1711 (C=0) cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 12.8 (ÍH, br s) , 7.4-7.35 (4H, m) , 7.28 (ÍH, t, J = 7.5 Hz) , 7.18 (ÍH, ) , 7.13 (1H, d, J= 6.7 Hz), 7.09 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 6.85 (ÍH, d, J = 7.8 Hz) , 4.10 (2H, br s) , 3.65-3.50 (6H, m) , 3.21 (3H, s) , 2.97 (2H, br s) , 2.031.70 (6H, m) , 1.07-0.89 (2H, m) , 0.54 (3H, t, J = 7.3 Hz) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 179.3, 143.7, 131.1, 129.7, 127.7, 125.5, 122.4, 118.8, 107.7, 56.6, 53.1, 50.1, 49.8, 48.4, 36.3, 30.7, 25.8, 23.2, 21.3, 8.2 ppm. Análisis para la Fórmula C25H34CIN3O (428.02) : Calculado: H 8.01, N 9.82 %. Encontrado: H 7.56, N 9.35 %.
Ejemplo 27 Monooxalato 3-etil-l-metil-3- [4- (4-pirimidin-2-il-piperazin- 1-il) -butil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso B al aplicar el método 2 de purificación iniciando de 3-etil-l-metil-3- [4- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -but-2-inil] -l,3-dihidro-2H-indol-2-ona. P.f.: 150-152 °C. IR (KBr) : 1706 (C=0) cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9,7 (2H, br s) , 8.33 (2H, d, J= 4.8 Hz) , 7.28 (ÍH, dt, J = 1.8, 7.5 Hz) , 7.12 (1H, dd, J = 1.5, 7.2 Hz) , 7.09 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 6.84 (ÍH, d, J = 7.8 Hz) , 6.60 (1H, t, J = 4.8 Hz) , 4.14 (4H, br s) , 3.20 (3H s), 3.15 (4H, br s) , 2.88 (2H, m) , 1.91 (ÍH, m) , 1.88 (1H, ) , 1.74 (2H, m) , 1.62 (2H, m) , 0.54 (3H, t, J = 7.3 Hz) ppm. RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz): 179.7, 163.2, 160.8, 157.8, 143.9, 131.3, 127.9, 122.7, 122.6, 111.3, 107.9, 57.1, 53.3, 51.8, 40.7, 36.5, 31.0, 26.0, 23.4, 21.6, 8.4 ppm. Análisis para la Fórmula C25H33 SO5 (483.57): Calculado: C 62.10, H 6.88, N 14.48 %. Encontrado: C 61.99, H 6.89, N 14.45 %.
Proceso C (bromación de compuestos de butinol) El diclorhidrato de piperazin-l-il-but-2-in-l-ol sustituido apropiado (20 mmoles) se mide en 50 ml de tribromuro de fósforo y se deja reaccionar durante 2 horas a 100 °C. Se enfría, se adicionan a esto 20 ml de diclorometano, la sustancia blanquecina se filtra y se usa para la reacción de acoplamiento sin purificación adicional.
Ejemplo 28 Diclorhidrato de 1- (4-bromobut-2-inil) -4- (2-metoxifenil) -piperazina El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso C iniciando de diclorhidrato de 4- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-l-il] -but-2-in-l-ol . P.f. : 185-190 °C. RMN XH (DMSO-d6, TMS, 200 MHz): 9.8 (2H, br s) , 7.14-6.88 (4H, m) , 4.47 (2H, s) , 4.42 (2H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.00-3.71 (8H, m) ppm.
Ejemplo 29 Diclorhidrato de 2- [4- (4-bromobut-2-inil) -piperazin-l-il] -pirimidina El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso C iniciando de diclorhidrato de 4- (4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il) -but-2-in-l-ol . P.f. : 148-151 °C. RMN XH (DMSO-ds, TMS, 200 MHz): 8.56 (2H, m) , 8.4 (2H, br s), 6.87 (ÍH, m) , 4.66 (2H, s) , 4.06 (2H, m) , 3 .8 - 3.1 (8H, m) ppm.
Ejemplo 30 Diclorhidrato de 1- (4-bromobut-2-inil) -4-fenilpiperazina El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso C iniciando de diclorhidrato de 4- (4-fenilpiperazin- 1-il) -but-2-in-l-ol. P.f.: 195-200 °C.
RMN XH (DMSO-ds, TMS, 200 MHz): 9.5 (2H, m) , 7.27 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.9 Hz) , 6.92 (ÍH, t, J = 7.0 Hz) , 4.43 (2H, s) , 4.41 (2H, s) , 4.0-3.0 (8H, m) ppm.
Ejemplo 31 Diclorhidrato de 1- (4-bromobut-2-inil) -4- (3-clorofenil) -piperazina El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso C iniciando de diclorhidrato de 4- [4-3-clorofenil) -piperazin-l-il] -but-2-in-l-ol. P.f. : 168-170 °C. RMN XH (DMSO-ds, TMS, 200 MHz): 8.4 (2H, m) , 7.28 (1H, t, J= 8.0 Hz) , 7.07 (ÍH, s) , 6.98 (ÍH, d, J = 8.4 Hz) , 6.89 (ÍH, d, J = 8.4 Hz) , 4.41 (4H, br s) , 4.0 (2H, br s) , 3.6 (2H, br s) , 3.2 (2H, br s) ppm.
Proceso D (acoplamiento de 3 -etil-oxindol con compuestos de bromobutinilo Se lava hidruro de sodio (6.75 g; suspensión al 50 %; 0.14 mol) tres veces con 20 ml cada vez de hexano y se suspende en 50 ml de DMF. La mezcla de reacción se enfría a -20 °C y se adiciona gota a gota una solución de 3-etil-oxindol (6.45 g; 0.04 mmol) en 25 ml de DMF a la misma temperatura. Cuando ha cesado la formación de hidrógeno, la sal de clorhidrato del compuesto de bromo apropiado que contiene un triple enlace (0.04 mol) disuelto en 75 ml de DMF se adiciona gota a gota a -20 °C. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas, se adicionan 5 ml de agua a fin de descomponer el exceso de hidruro de sodio, la mezcla se extrae con agua y éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se clarifica con carbón óseo, se filtra y evapora. El aceite amarillo pálido residual se purifica por cromatografía en columna usando una mezcla 10:1 de diclorometano y metanol como eluyente.
Método 1 de purificación. Si el producto purificado por cromatografía en columna se pone cristalino a la trituración con éter dietílico, se filtra completamente y se recristaliza a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo. El compuesto deseado se obtiene en forma de cristales blancos.
Método 2 de purificación. Si el producto básico no se pone cristalino en la adición de éter dietílico, se disuelve en 100 ml de acetato de etilo caliente, y se adiciona gota a gota bajo agitación en el espacio de 10 minutos 1 equivalente molar en la solución de dihidrato de ácido oxálico en 50 ml de acetato de etilo caliente. La sal blanca de oxalato se separa en el enfriamiento. Se agita completamente a temperatura ambiente, se lava con acetato de etilo y hexano y se seca.
Ejemplo 32 Monooxalato de 3-etil-3- [4- (4-fenilpiperazin-l-il) -but-2-inil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso D al aplicar el método 2 de purificación iniciando de diclorhidrato de 1- (4-bromobut-2-inil) -4-fenil-piperazina. P.f. : 94-95 °C. IR (KBr) : 3210, 1715 (C=0) cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 9.99 (ÍH, br s) , 7.28-7.20 (2H, m) , 7.12 (ÍH, d, J= 7.3 Hz) , 7.06 (ÍH, t, J= 7.5 Hz), 6.99-6.86 (5H, m) , 3.84, 3.67 (2X1H, d, J = 16.5 Hz) , 3.27 (4H, br s) , 2.89 (4H, br s) , 2.76, 2.62 (2xlH, d, J = 16.4 Hz) , 1.87 (2H, m) , 0.63 (3H, t, J = 7.3 Hz) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180.7, 164.3, 149.6, 142.3, 131.1, 129.2, 127.9, 122.7, 122.1, 120.9, 116.6, 110.7, 86.9, 69.5, 53.3, 49.9, 46.4, 45.6, 29.7, 27.2, 8.7 ppm. Análisis para la Fórmula C26H29N3O5 (463.54): Calculado: C 67.37, H 6.31, N 9.07 %. Encontrado: C 66.71, H 6.18, N 8.90 %.
Ejemplo 33 Monooxalato de 3-etil-3- [4- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -but-2-inil] -1, 3~dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso D al aplicar el método 2 de purificación iniciando de diclorhidrato de 2- [4-bromobut-2-inil) -piperazin-l-il] -pirimidina . P.f. : 147-149 °C. IR (KBr): 1714 (C=0) , 1644, 1227, 754 cm"1. RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz) : 10.4 (ÍH, s) , 9.8 (2H, br s) , 8.36 (2H, d, J = 4.8 Hz) , 7.23 (ÍH, d, J = 7.1 Hz) , 6.93 (ÍH, dt, J = 1.2, 7.6 Hz), 6.84 (ÍH, dt, J = 0.9, 7.4 Hz), 6.67 (ÍH, d, J = 7.8 Hz) , 6.64 (1H, t, J = 4.8 Hz) , 3.69 (4H, br s) , 3.44 (2H, s) , 2.70, 2.51 (2xlH, d, J = 16.4 Hz) , 2.44 (4H, m) , 1.80-1.60 (2H, m) , 0.45 (3H, t, J = 7.3 Hz) ppm. RMN 13C (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 179.8, 163.2, 142.7, 131.5, 127.3, 123.6, 121.7, 110.8, 109.4, 109.4, 83.8, 73.4, 52.4, 50.0, 45.7, 41.7, 29.3, 26.7, 8.7 ppm. Análisis para la Fórmula C2H27N5?5 (465.51): Calculado: C 61.92, H 5.85, N 15.04 %. Encontrado: C 61.17, H 5.84, N 14.86 %.
Ejemplo 34 3-Etil-3-{4- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-l-il] -but-2-inil} -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso D al aplicar el método 1 de purificación iniciando de diclorhidrato de 1- (4-bromobut-2-inil) -4- (2-metoxi-fenil) -piperazina. P.f.: 161-163 °C. IR (KBr): 3077, 1715 (C=0) Ctn"x . RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz):9.19 (ÍH, s) , 7.21 (ÍH, d, J = 6.9 Hz) , 7.11 (1H, dt, J = 1.2, 7.7 Hz) , 7.08-6.90 (5H, m) , 6.65 (ÍH, d, J = 7.5 Hz) , 3.96 (3H, s) , 3.29 (ÍH, d,J = 16.2 Hz) , 3.17 (ÍH, dt, J = 2.3, 16.7 Hz) , 3.15 (2H, br s) , 2.91 (2H br s) , 2.78 (ÍH, dt, J = 2.3, 16.2 Hz) , 2.65 (2H, d, J = 16.7 Hz) , 2,60 (2H, br s) , 2.45 (2H, br s) , 2.00-1.80 (2H, m) , 0.68 (3H, t, J = 7.4 Hz) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180.6, 152.0, 141.9, 141.3, 131.7, 127.7, 123.3, 123.0, 122.3, 121.2, 118.7, 111.1, 109.7, 81.3, 75.6, 55.0, 53.4, 50.6, 50.2, 46.7, 29.7, 27.7, 8.7 ppm. Análisis para la Fórmula C25H29N3O2 (403.53): Calculado: C 74.41, H 7.24, N 10.41 %. Encontrado: C 73.43, H 7.36, N 10.19 %.
Ejemplo 35 Monoclorhidrato de 3- {4- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il] -but-2-inil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona La preparación de etil- (3-etil-2-oxo-2, 3-dihidroindol) -1-carboxilato se lleva a cabo de acuerdo a métodos conocidos de la literatura. El hidruro de sodio (1.59 g; suspensión al 50 %; 33 mmoles) se lava tres veces con 10 ml cada vez de hexano y se suspende en 30 ml de DMF. La mezcla de reacción se enfría a -20 °C y se adiciona gota a gota a la misma temperatura una solución de etil- (3-etil-2-oxo-2, 3-dihidro-indole) -1-carboxilato (2.32 g; 10 mmoles) en 10 ml de DMF. Cuando ha cesado la formación de hidrógeno, se adiciona a -20 °C una solución de diclorhidrato de 1- (4-clorobut-2-inil) -4- (3-clorofenil) -piperazina (3.56 g; 10 inmoles) en 20 ml de DMF. La mezcla se agita durante 5 horas, se adicionan 5 ml de agua a fin de descomponer el exceso de hidruro de sodio y se extrae con agua y éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se clarifica con carbón óseo, se filtra y evapora. El aceite amarillo pálido residual se disuelve en 100 ml de acetato de etilo, y se adiciona gota a gota después de la agitación una solución de 1 equivalente molar de cloruro de hidrógeno en 20 ml de acetato de etilo. La sal blanquecina separada se filtra, se lava con acetato de etilo y hexano y se recristaliza a partir de isopropanol. Rendimiento: 1.06 g de polvo blanco (24 %) . P.f.: 201-203 °C IR (KBr): 3166, 1712 (C=0) , 760 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 9.96 (ÍH, s) , 7.22 (1H, t, J = 8.1Hz), 7.16 (ÍH, d, J = 7.0 Hz) , 7.10-6.85 (6H, m) , 4.0-2.57 (11H, m) , 2.82 (ÍH, d, J = 16.4 Hz) , 2.68 (ÍH, d, J = 16.4 Hz) , 1.91 (ÍH, m) , 1.80 (ÍH, m) , 0.65 (3H, t, J = 7.3 Hz) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 180.4, 150.6, 141.9, 135.0, 131.0, 130.3, 127.9, 122.8, 122.3, 120.9, 116.7, 114.7, 110.6, 87.9, 68.5, 53.3, 49.5, 45.7, 29.7, 27.4, 8.7 ppm. Análisis para la Fórmula C24H27Cl2N3? (444.41): Calculado: C 64.87, H 6.12, Cl 15.96, N 9.46 %. Encontrado: C 64.82, H 6.11, Cl 15.94, N 9.43 %.
Ejemplo 36 Monoclorhidrato de (Z) -3-{4- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il] -but-2-enil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona Se suspende monoclorhidrato de 3-{4-[4-(3-clorofenil) -piperazin-l-il] -but-2-inil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (7.15 g; 16 mmoles) en 150 ml de THF y se adiciona níquel Raney (1.0 g) . Se lleva a cabo la hidrogenación durante 10 horas en un autoclave bajo una temperatura de inicio de 10 bar a una temperatura de 90 °C. El producto entonces se disuelve en metanol, el catalizador se filtra y el filtrado se evapora. La sal de clorhidrato del compuesto de la configuración (Z) que contiene un doble enlace se separa en la forma de una sustancia blanquecina.
Rendimiento: 3.49 g de polvo blanquecino (49 %) . P.f.: 219-222 °C IR (KBr) : 3116, 2569, 1699 (C=0) cm"1. RMN XH (DMS0-d6, TMS, 400 MHz): 11.4 (ÍH, br s) , .5 (ÍH, s) , 7.29 (ÍH, d, J = 47.9 Hz) , 7.25 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (ÍH, t, J = 7.4 Hz) , 7.03 (ÍH, s) , 6.99 (ÍH, t, J = 7.4 Hz) , 6.94 (ÍH, dd, J = 1.8, 8.4 Hz) , 6.86 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 5.58 (ÍH, m) , 5.43 (ÍH, m) , 3.84 (2H, br s) , 3.71 (2H, br s) , 3.30 (2H, br s) , 3.00 (2H, br s) , 2.65, 2.55 (2xlH, dd, J = 7.3, 14.2 Hz) , 1.80 (2H, m) , 052 (3H, t, J = 7.3 Hz) ppm. RMN X3C (DMS0-ds, TMS, 101 MHz): 180.2, 150.8, 142.4, 134.0, 133.1, 131.4, 130.7, 127.3, 123.5, 121.5, 121.5, 120.9, 119.2, 115.3, 109.4, 52.9, 51.3, 49.7, 44.9, 34.6, 29.6, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C24H29C12N30 (446.42): Calculado: C 64.57, H 6.55, Cl 15.88, N 9.41 %. Encontrado: C 64.11, II 6.95, Cl 15.65, N 9.27 %.
Proceso E (preparación de compuestos de ts-haloalquilo) En un matraz enjuagado con argón, se mide n-butil-litio a 2.5 M (60 ml; 0.15 mol). Se adicionan 200 ml de THF, y la solución se enfría en un baño de acetona-hielo seco a -78 °C. A esta temperatura, se adiciona gota a gota bajo agitación una solución de 3-alquil oxindol (0,20 mol) en 250 ml de THF. La mezcla se agita durante 10 minutos adicionales, se adiciona gota a gota un dihaloalcano (1-bromo-4-clorobutano, l-bromo-3-cloropropano, 1,5-dibromopentano o 1, 6-dibromohexano; 0.50 mol), y la solución se deja calentar a temperatura ambiente. Luego, se agita adicionalmente durante 3 horas, y se adicionan 20 ml de etanol a fin de descomponer el exceso de butil-litio. La solución se destila en un evaporador giratorio, y el aceite residual se extrae con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. El aceite residual se hace cristalino por trituración con hexano. Los cristales blanquecinos separados se agitan en 200 ml de hexano a fin de remover el exceso de dihaloalcano, se filtra y se lava con hexano. El producto se usa para las reacciones adicionales sin recristalización. Se pueden obtener muestras analíticas por recristalización a partir del solvente indicado.
Ejemplo 37 3- (4-Clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso E iniciando de 3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y l-bromo-4-clorobutano.
P.f.: 104-105 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3181, 2941, 1700, 1306, 755 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz) : 8.57 (br s, ÍH, NH) , 7.21 (dt, ÍH, J = 7.6, 1.5 Hz, H-6) , 7.12 (d, ÍH, J = 7.4 Hz, H-4) , 7.06 (dt, ÍH, J= 7.5, 1.0 Hz, H-5) , 6.92 (d, 1H, J= 7.7 Hz, H7) , 3.39 (t, 211, J = 6.7 Hz, CH2C1) , 1.96-1.84 (m, 2H, CH2) , 1.83-1.74 (m, 2H, CH2) , 1.74-1.60 (m, 2H, CH2) , 1.24-1.18 (m, ÍH) , 1.08-1.03 (m, ÍH) , 0.64 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH3) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 182.4, 141.2, 132.3, 127.7, 123,0, 122.5, 109.6, 54.1, 44.4, 36.8, 32.7, 31.0, 21.8, 8.5 ppm . Análisis para la Fórmula C?4H?8ClNO (251.76) : Calculado: C 66.79, H 7.21, N 5.56, Cl 14.08 %. Encontrado: C 66.89, H 7.16, N 5.84, Cl 14.19 %.
Ejemplo 38 3- (4-Clorobutil) -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso E iniciando de 3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y l-bromo-4-cloro-butano. P.f.: 96-97 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3159, 1716, 817 c "1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 8.99 (br ?, ÍH, NH) , 6.956.85 (m, 3H) , 3.40 (t, 2H, J= 6.7 Hz, CH2C1) , 1.97-1.88 (m, 2H, CH2) , 1.83-1.75 (m, 2H, CH2) , 1.73-1.62 ( , 2H) , 1.25-1.20 (m, 1H) , 1.09-1.04 (m, ÍH) , 0.65 (t, 3H,7.4 Hz, CH3) ppm. RMN X3C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 182.5, 159.3 (d, J= 240.7 Hz) , 137.2, 134.1 (d, J= 7.6 Hz) , 114.1 (d, J= 23.7 Hz) , 111.9 (d, J= 24.4 Hz) , 110.2 (d, J = 2.0 Hz) , 54.8 (d, J = 2.0 Hz) , 44.4, 36.8, 32.5, 31.0, 21.7, 8.4 ppm. Análisis para la Fórmula C?4H17ClFNO (269.75) . Calculado: C 62.34, H 6.35, N 5.19, Cl 13.14 %. Encontrado: C 62.49, H 6.20, N 4.98, Cl 13.48 %.
Ejemplo 39 3- (4-Clorobutil) -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso E iniciando de 3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol- 2-ona y l-bromo-4-cloro-butano. P.f.: 95-97 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3195, 1728, 1132 cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9.34 (br s, ÍH, NH) , 7.05 (dd, ÍH, J= 8.1, 5.3 Hz, H-4) , 6.75 (ddd, 1H, J= 9.6, 8.1, 2.4 Hz, H-5) , 6.71 (dd, ÍH, J= 8.8, 2.4 Hz, H-7) , 3.44 (t, 2H, J= 6.7 Hz, CH2C1) , 2.00-1.70 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.70- 1.60 (m, 2H, CH2) , 1.23-1.18 (m, ÍH) , 1.08-1.04 (m, ÍH) , 0.64 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH3) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 183.3, 162.5 (d, J = 244.1 Hz) , 142.5 (d, J= 7.8 Hz) , 127.5 (d, J = 13.0 Hz) , 123.8 (d, J= 9.5 Hz) , 108.8 (d, J= 22.5 Hz) , 98.5 (d, J= 27.4 Hz) , 53.8, 44.4, 36.8, 32.5, 31.0, 21.6, 8.4 ppm. Análisis para la Fórmula C?4H?7ClFN0 (269.75) : Calculado: C 62.34, H 6.35, N 5.19, Cl 13.14 %. Encontrado: C 62.09, H 6.22, N 5.28, Cl 13.43 %.
Ejemplo 40 3- (4-Clorobutil) -3-etil-5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso E iniciando de 3-etil-5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol- 2-ona y l-bromo-4-cloro-butano. P.f.: 79-80 °C. (hexano). IR (KBr) : 3286, 1719 cm"1. RMN XH- (CDC13, TMS, 400 MHz): 8.70 (br s, ÍH, NH) , 7.00 (d, ÍH, J= 7.8 Hz, H-6) , 6.92 (s, ÍH, H-4) , 6.81 (d, ÍH, J= 7.9 Hz, H-7), 3.39 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH2C1) , 1.95- 1.85 (m, 2H) , 1.82-1.70 (m, 2H) , 1.70-1.58 (m, 2H) , 1.30- 1.12 (m, 1H) , 1.100.98 (m, ÍH) , 0.63 (t, 3H, J= 7.3 Hz, CH3) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.5, 138.8, 132.4, 131.9, 128.0, 123.7, 109.3, 54.1, 44.4, 36.9, 32.7, 31.0, 21.8, 8.4 ppm. Análisis para la Fórmula C?5H2oClNO (265.79): Calculado: C 67.79, H 7.58, N 5.27, Cl 13.34 %.
Encontrado: C 67.98, 11 7.43, N 5.11, Cl 13.09 Ejemplo 41 3- (4-Clorsbutil) -3-etil-7-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso E iniciando de 3-etil-7-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y l-bromo-4-cloro-butans. P.f.: 112-113 °C (hexano-acetato de etilo). IR. (KBr): 3181, 1703 (C=0) , 748 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz) Sj 0.63 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.07-1.02 (ÍH, ) , 1.25-1.17 (ÍH, m) , 1.70-1.60 (211, m) , 1.81-1.72 (2H, m) , 1.96-1.86 (211, m) , 2.31 (3H, s) , 3.36 (211, t, J= 6.8 Hz) , 6.94 (1H, dd, J= 1.7, 7.3 Hz) , 6.97 (ÍH, t, J=7.3 Hz) , 7.03 (ÍH, dd, J= 1.4, 7.2 Hz) , 9.4 (ÍH, br s) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 8.5, 16.5, 21.8, 31.0, 32.7, 36.8, 44.4, 54.4, 119.1, 120.3, 122.4, 129.1, 131.9, 140.1, 183.1 ppm. Análisis para la Fórmula C?5H20ClNO (265.79): Calculado: C 67.79, H 7.58, N 5.27, Cl 13.34 %. Encontrado: C 67.56, H 7.49, N 5.24, Cl 13.29 %.
Ejemplo 42 3- (3-Cloropropil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto deL título se prepara de acuerdo al proceso E iniciando de 3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-bromo-3 -cloropropano . P.f.: 91-93 °C (hexano). IR (KBr): 3183, 1701, 751 cm'x . RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 9.15 (br s, ÍH, NH) , 7.23 (dt, ÍH, J = 7.7 , 1.3 Hz, H-6) , 7.14 (d, ÍH, J = 6.8 Hz, H-4) , 7.06 (dt, 1H, J= 7.4, 0.9 Hz, H-5) , 6.95 (d, ÍH, J=7.7 Hz, H-7) , 3.48-3.36 (m, 2H, CH2C1) , 2.02-1.93 (m, 3H) , 1.85-1.78 (m, ÍH) , 1.66-1.54 (m, ÍH) , 1.44-1.30 (m, ÍH) , 0.65 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH3) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.6, 141.3, 132.0, 127.9, 123.0, 122.6, 109.8, 53.7, 44.8, 34.8, 31.0, 27.5, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C?3H16ClNO (237.73) : Calculado: C 65.68, H 6.78, N 5.89, Cl 14.91%. Encontrado: C 65.51, H 6.70, N 5.82, Cl 14.68 %.
Ejemplo 43 3- (5-Bromopentil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto deL título se prepara de acuerdo al proceso E iniciando de 3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1,5-dibromopentano . P.f.: 77-78 °C (hexano). IR (KBr) : 3290, 1718, 772 cm"1.
RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz) : 9.11 (br s, ÍH, NH) , 7.20 (dt, ÍH, J = 7.6, 1.4 Hz , H-6) , 7.11 (d, 1H, J = 7.3 Hz, H-4) , 7.05 (dt, ÍH, J= 7.4, 1.0 Hz , H-5) , 6.94 (d, ÍH, J= 7.4 Hz) , 3.27 (t, 211, J= 6.9 Hz, CH2Br) , 1.98-1.86 (m, 2H, CH2) , 1.84-1.74 (m, 2H, CH2) , 1.71 (quintet, 2H, J= 7.2 Hz, CH2) , 1.38-1.24 (m, 2H) , 1.18-1.04 (m, ÍH) , 0.96-0.84 (m, 1H) , 0.63 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH3) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 182.9, 141.4, 132.5, 127.6, 122.9, 122.4, 109.7, 54.2, 37.4, 33.6, 32.4, 31.0, 28.2, 23.4, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C?5H20BrNO (310.24) : Calculado: C 58.07, H 6.50, N 4.51, Br 25.78 %. Encontrado: C 57.95, H 6.42, N 4.67, Br 25.58 %.
Ejemplo 44 3- (4-Clorobutil) -3-isobutil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso E iniciando de 3-isobutil-l, 3-dihidro-2H-indol-2 -ona y l-bromo-4-clorobutano. P.f.: 124-125 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3208, 1713, 747 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 9.02 (br s, ÍH, NH) , 7.21 (dt, ÍH, J= 7.5, 1.4 Hz, H-6) , 7.11 (td, ÍH, J= 7.4, 0.6 Hz, H4) , 7.04 (dt, ÍH, J= 7.4, 1.0 Hz , H-5) , 6.95 (d, ÍH, J= 7.7 Hz, H-7) , 3.37 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2C1) , 1.95-1.70 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.70-1.58 (m, 2H, CH2) , 1.38-1.30 (m, ÍH) , 1.23-1.17 (m, ÍH) , 1.02-0.98 (m, ÍH) , 0.73 (d, 3H, J = 6.6 Hz, CH3) , 0.61 (d, 3H, J= 6.6 Hz, CH3) ppm. RMN X3C (CDC13, TMS, 101 MHz): 183.1, 141.1, 132.6, 127.7, 123.3, 122.3, 109.8, 53.0, 46.3, 44.4, 39.2, 32.6, 25.3, 24.2, 23.6, 21.1 ppm. Análisis para la Fórmula C?SH22ClN0 (279.81): Calculado: C 68.68, H 7.93, N 5.01, Cl 12.67 %. Encontrado: C 68.49, H 7.89, N 4.92, Cl 12.89 %.
Ejemplo 45 3- (5-Bromopentil) -3-etil-5-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso E iniciando de 3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1, 5-dibromopentano. P.f.: 82-83 °C (hexano). IR (KBr) : 3293, 1720, 1690, 1175, 817 cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz) : 7.96 (br s, ÍH, NH) , 6.92 (dt, ÍH, J= 8.8, 2.6 Hz, H-6) , 6.86 (dd, ÍH, J= 8.0, 2.6 Hz, H4), 6.82 (dd, ÍH, J= 8.4, 4.3 Hz, H-7) , 3.30 (t, 2H, J= 6.9 Hz, CH2Br) , 1.96-1.87 (m, 2H, CH2) , 1.80-1.68 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.40-1.25 (m, 2H, CH2) , 1.18-1.04 (m, ÍH) , 0.96-0.84 (m, ÍH) , 0.64 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH3) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 181.8, 159.3 (d, J= 240.7 Hz), 136.9, 134.4 (d, J= 8.0 Hz) , 114.0 (d, J= 23.3 Hz), 111.0 (d, J= 24.4 Hz) , 109.9 (d, J = 8.0 Hz) , 54.7, 37.5, 33.6, 32.4, 31.1, 28.2, 23.5, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C?5H?9BrFNO (328.23): Calculado: C 54.89, H 5.83, N 4.27, Br 24.34 %. Encontrado: C 54.68, H 5.89, N 4.35, Br 24.16 %.
Ejemplo 46 3- (5-Bromopentil) -3-etil-5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto de título se prepara de acuerdo al proceso E iniciando de 3-etil-5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1, 5-dibromopentano .
P.f.: 72-73 °C (hexano). IR (KBr) 3262, 1726, 1694, 812 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 7.55 (br s, ÍH, NH) , 7.00 (d, ÍH, J= 7.9 Hz, H-6) , 6.92 (s, ÍH, H-4) , 6.75 (d, ÍH, J-= 7.8 Hz, H-7), 3.30 (t, 2H, J= 6.8 Hz , CH2Br) , 1.94-1.84 (m, 2H, CH2) , 1.79-1.68 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.35-1.24 (m, 2H, CH2) , 1.24-1.13 (m, ÍH) , 0.93-0.84 (m, ÍH) , 0.63 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH3) ppm. RMN X3C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 181.8, 159.3 (d, J= 240.7 Hz), 136.9, 134.4 (d, J= 8.0 Hz) , 114.0 (d, J= 23.3 Hz) , 111.0 (d, J= 24.4 Hz) , 109.9 (d, J= 8.0 Hz) , 54.7, 37.5, 33.6, 32.4, 31.1, 28.2, 23.5, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula Ci6H22BrNO (324.26) : Calculado: C 59.27, H 6.84, N 4.32, Br 24.64%. Encontrado: C 59.18, H 6.92, N 4.55, Br 24.51%.
Ejemplo 47 3- (5-Bromopentil) -3-etil-6-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto de título se prepara de acuerdo al proceso E iniciando de 3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1,5-dibro opentano .
P.f.: 95-96 °C (hexano). IR (KBr) : 3300, 1722, 857 cm "x. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz) : 9.24 (br s, ÍH, NH) , 7.01 (dd, ÍH, J = 8.1, 5.3 Hz, H-5) , 6.72 (ddd, ÍH, J = 9.6, 8.2, 2.3 Hz, H-5) , 6.68 (d, ÍH, J= 8.8, 2.3 Hz, H-7) , 3.26 (t, 2H, J= 7.4 Hz, CH2Br) , 1.92-1.83 (m, 2H, CH2) , 1.80-1.65 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.35-1.25 (m, 2H, CH2) , 1.09-1.00 (m, ÍH) , 0.92-0.84 (m, ÍH) , 0.60 (t, 3H, J= 7.4 Hz , CH3) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 183.3, 162.4 (d, J= 244.1 Hz) , 142.5 (d, J= 11.8 Hz), 127.7 (d, J= 3.1 Hz) , 123.8 (d, J= 9.9 Hz) , 108.7 (d, J= 22.1 Hz) , 98.4 (d, J= 27.1 Hz), 53.9, 37.4, 33.6, 32.3, 31.0, 28.2, 23.4, 8.4 ppm. Análisis para la Fórmula C?5H?9BrFNO (328.23) : Calculado: C 54.89, H 5.83, N 4.27, Br 24.34, Encontrado: C 54.69, H 5.67, N 4.39, Br 24.19 %.
Proceso F (cloración de compuestos de ro-haloalquilo en la posición 5) El compuesto de haloalquilo (5 mmoles) se disuelve en 15 ml de ácido acético glacial, la solución se enfría hasta que el ácido acético glacial empiece a separarse (14-16 °C) y se adiciona gota a gota una solución de 0.5 ml (5.7 mmoles) de cloruro de sulfurilo en 5 ml de ácido acético glacial. La mezcla se agita durante 2 horas a la misma temperatura y luego se adiciona con pipeta sobre hielo-agua. La sustancia blanca separada se filtra, se lava con agua y hexano, se seca y se usa para la reacción de acoplamiento sin purificación. Se pueden obtener muestras analíticas por recristalización del solvente indicado.
Ejemplo 48 5-Cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso F iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona. P.f.: 116-117 °C (hexano-acetats de etilo). IR (KBr) : 3285, 1717, 818 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 8.72 (br s, ÍH, NH) , 7.15 (dd, ÍH, J = 8.2, 2.1 Hz, H-6) , 7.12 (d, ÍH, J = 2.1 Hz, H-4), 6.86 (d, ÍH, J= 8.2 Hz, H-7) , 3.41 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2C1) , 2.00-1.86 (m, 2H, CH2) , 1.84-1.74 (m, 2H, CH2) , 1.74-1.60 (m, 2H) , 1.29-1.15 ( , ÍH) , 1.12-0.95 (m, ÍH) , 0.65 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH3) ppm. RMN X3C (CDC13, TMS, 101 MHz): 182.0, 139.8, 134.2, 127.9, 127.8, 123.4, 110.7, 54.5, 44.4, 36.8, 32.5, 31.0, 21.7, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C?4H?7ClNO (286.20) : Calculado: C 58.75, H 5.99, N 4.89, Cl 24.77 %. Encontrado: C 58.61, H 5.96, N 4.80, Cl 24.66 %.
Ejemplo 49 5-Cloro-3- (3-cloropropil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso F iniciando de 3- (3-cloropropil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-ona. P.f.: 105-107 °C (hexano). IR (KBr): 3221, 2963, 1700 (C=0) , 1677, 1474 cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9.15 (br s, ÍH, NH) , 7.21 (dd, ÍH, J = 8.2, 2.1 Hz, H-6) , 7.12 (d, ÍH, J = 2.0 Hz, H-4), 6.88 (d, ÍH, J = 8.2 Hz, H-7) , 3.43-3.39 (m, 2H, CH2C1) , 2.10-1.77 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.62-1.55 (ra, ÍH) , 1.42-1.38 (m, ÍH) , 0.66 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH3) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.1, 139.8, 133.9, 128.1, 128.0, 123.5, 110.8, 54.1, 44.6, 34.7, 30.9, 27.5, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C?3H15Cl2NO (272.18): Calculado: C 57.37, H 5.56, N 5.15, Cl 26.05 %.
Encontrado: C 57.19, H 5.64, N 5.28, Cl 25.88 Ejemplo 50 5-Cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso F iniciando de 6-fluoro-3- (4-cloro-butil) -3-etil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona. P.f.: 131-133 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3289, 1720, 1143 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 8.90 (br s, ÍH, NH) , 7.12 (d, ÍH, J = 7.1, H-4) , 6.79 (d, ÍH, J = 8.8 Hz , H-7), 3.42 (t, 2H, J = 6.7 Hz , CH2C1) , 1.96-1.84 (m, 2H, CH2) , 1.80-1.63 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.30-1.20 (m, 1H) , 1.20-1.04 (m, ÍH) , 0.65 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3) ppm. RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 182.3, 157.6 (d, J = 247.2 Hz) , 140.9 (d, J = 11.1 Hz) , 128.8 (d, J= 3.8 Hz) , 124.8, 114.3 (d, J = 18.3 Hz) , 99.5 (d, J = 26.7 Hz) , 54.2, 44.3, 36.8, 32.4, 31.0, 21.6, 8.4 ppm. Análisis para la Fórmula C?4H16Cl2FNO (304.19): Calculado: C 55.28, H 5.30, N 4.60, Cl 23.31 %. Encontrado: C 55.19, H 5.27, N 4.58, Cl 23.34 %.
Proceso G (5, 7-dicloración de compuestos de ts-cloroalquilo) Se disuelve un compuesto de cloroalquilo (40 mmoles) en 80 ml de ácido acético glacial, y 9.6 ml (120 mmoles) de cloruro de sulfurilo se adiciona gota a gota a temperatura ambiente. La solución se mantiene a 60 °C durante 3 horas. Luego se enfría, se vierte en hielo y se extrae con éter dietílico. La fase de éter se extrae dos veces con una solución de NaOH al 10 % en volumen, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El aceite amarillo pálido obtenido de esta manera se tritura con hexano, la sustancia blanca cristalina se agita en hexano, se filtra, se lava con hexano, se seca y se usa para la reacción de acoplamiento sin purificación. Se pueden obtener muestras analíticas por recristalización a partir del solvente indicado .
Ejemplo 51 5, 7-Dicloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-di-hidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso G iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona . P.f.: 65-67 °C (hexano). IR (KBr): 3165, 2964, 1713 (C=0) , 1455 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 8.38 (br s, ÍH, NH) , 7.20 (d, ÍH, J" = 1.9 Hz, H-6) , 6.97 (d, ÍH, J = 1.8 Hz , H- 4) , 3.38 (t, 2H, J = 6.1 Hz, CH2C1) , 1.95-1.84 (m, 2H, CH2) , 1.76-1.60 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.19-1.16 (m, ÍH) , 1.04-0.96 (m, ÍH) , 0.62 (t, 3H, J = 7.4 Hz , CH3) ppm. RMN X3C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 180.5, 137.7, 135.1, 128.3, 127.6, 121.9, 115.7, 55.7, 44.3, 36.8, 32.5, 31.0, 21.7, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C?H16Cl3NO (320.65) : Calculado: C 52.44, H 5.03, N 4.37, Cl 33.17 %. Encontrado: C 52.37, H 4.97, N 4.27, Cl 33.18 %.
Ejemplo 52 5, 7-Dicloro-3- (4-clorobutil) -3-isobutil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso G iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-isobutil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona. P.f.: 93-94 °C (hexano). IR (KBr) : 3144, 1719, 1459 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz) : 8.49 (br S, 1H, NH) , 7.24 (dt, ÍH, J= 1.9 Hz, H-6) , 7.01 (d, ÍH, J" = 1.7 Hz, H- 4) , 3.41 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2C1) , 1.91 (m, 2H, CH2) , 1.67 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.34 (m, ÍH) , 1.20 (m, ÍH) , 1.01 (m, ÍH) , 0.74 (d, 3H, J= 6.7 Hz, CH3) , 0.66 (d, 3H, J= 6.7 Hz, CH3) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 181.0, 137.5, 135.4, 128.2, 127.6, 122.2, 115.4, 54.5, 46.3, 44.3, 39.2, 32.4, 25.3, 24.3, 23.1, 21.1 ppm. Análisis para la Fórmula C?sH2oCl3NO (348.70) : Calculado: C 55.11, H 5.78, N 4.02, Cl 30.50 %. Encontrado: C 55.29, H 5.67, N 4.12, Cl 30.18 %.
Ejemplo 53 7-Cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona Se disuelve 3- (4-Clorobutil) -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (5.40 g; 20 mmoles) en 40 ml de ácido acético glacial, se adicionan gota a gota 3.2 ml (40 mmoles) de cloruro de sulfurilo, a la solución a temperatura ambiente y se mantiene a 60 °C durante 4 horas. Luego se enfría, se vierte en hielo y se extrae con éter dietílico. La fase de éter se extrae dos veces con solución de NaOH al 10 % en volumen, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El aceite amarillo pálido obtenido de esta manera se tritura con hexano, la sustancia blanca cristalina se agita en hexano, se filtra, se lava con hexano, se seca y se usa para la reacción de acoplamiento sin purificación. Se pueden obtener muestras analíticas por recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo. P.f.: °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3184, 1709, 1080, 853 cm"1 RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 8.22 (br s, 111, NH) , 6.99 (dd, ÍH, J 7.6 2.3 Hz,), 6.81 (dd, ÍH, «7 = 7.6 2.3 Hz,), 3.42 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2C1) ,2.00-1.88 (m, 2H, CH2) , 1.82-1.60 (m, 4H, 2 x 012) , 1.30-1.16 (m, ÍH) , 1.12-1.00 (m, ÍH) , 0.00 (t,3H, J = 7.4 Hz, CH3) RMN X3C (CDC13, TMS, 101 MHz): 180.6, 158.8, (d, J =244.5 HZ) , 135.1 (d, J = 2.3, HZ) 134.9 (d, .1 = 8.4 HZ) , 114.8 (d, J- 26.3 HZ) , 114.8 (d, J = 11.0 Hz) , (d, J = 24.4 Hz) , 55.8 (d, J = 1.9 Hz) , 44.3, 36.8 32.5 31.1, 21.7, 8.5 Análisis para la Fórmula C, 4H16C12FNO (304.19): Calculado: C 55.28, H 530, N 4.60, Cl 23.31 %. Encontrado: C 55.19, H 5.28, N 4.65, Cl 23.19 %.
Ejemplo 54 5-Bromo-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona Se disuelve 3- (4-Clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (12.59 g; 50 mmoles) en la mezcla de 100 ml de dioxano y 100 ml de agua, y una mezcla de 2.84 ml de bromo (55 mmoles), 11.9 g de KBr (100 mmoles) y 50 ml de agua se adiciona gota a gota a la solución a 80-90°C en el espacio de media hora. La mezcla de reacción se mantiene entonces a esta temperatura durante media hora, se deja enfriar, y se adicionan gota a gota 500 ml de agua. El producto se separa en la forma de sustancia blanca. La sustancia separada se filtra, se lava con agua y hexano y se usa para la reacción de acoplamiento sin purificación. Se pueden obtener muestras analíticas por recristalización a partir de la mezcla de hexano y acetato de etilo. P.f.: 117-118 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3286, 1717, 1198, 817 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz) : d 9.28 (br s, ÍH, NH) , 7.35 (dd, ÍH, J = 8.2, 2.0 Hz, H-6) , 7.24 (d, ÍH, J = 2.0 Hz, H-4) , 6.84 (d, ÍH, J = 8.2 Hz, H-7) , 3.41 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH2C1) , 1.98-1.75 (m, 2H, CH2) , 1.74-1.60 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.27-1.16 (m, ÍH) , 1.11-1.01 (m, ÍH) , 0.64 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH3) ; RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.3, 140.4, 134.6, 130.7, 126.1, 115.3, 111.3, 54.5, 44.3, 36.7, 32.8, 30.9, 21.7, 8.5. Análisis para la Fórmula C?4H?7BrClN0 (330.65) : Calculado: C 50.86, H 5.18, N 4.24 %. Encontrado: C 50.79, H 5.09, N 4.38 %.
Ejemplo 55 Cloruro de 3- (4-clorobutil) -3-etil-2-oxoindolina-5-sulfonilo 90 ml de ácido clorosulfónico se enfrían a 0 °C, y se adiciona 3- (4-clorobutil) -3-etil-oxindol (11.34 g; 45 mmoles) en porciones, de modo que la temperatura no excede 2 °C. La solución entonces se deja calentar a temperatura ambiente bajo agitación y se adiciona cuidadosamente en pipeta sobre hielo a la mitad en media hora. El precipitado blanco separado se filtra, se lava con agua y hexano y se usa para la reacción de acoplamiento sin purificación. Se pueden obtener muestras analíticas por recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo. P.f.: °C. IR (KBr) : 3197, 1729, 1371, 1176 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 9.39 (br s, ÍH, NH) , 7.99 (dd, ÍH, J = 8.4, 1.9 Hz, H-6) , 7.80 (d, ÍH, J = 1.9 Hz, H-4) , 7.16 (d, ÍH, J = 8.4 Hz, H-7) , 3.46-3.41 (m, 2H, CH2C1) , 2.10-1.83 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.73-1.66 (m, 2H) , 1.32- 1.18 (m, ÍH) , 1.14-1.00 (m, ÍH) , 0.68 (t, 3H, J" = 7.4 Hz, CH3) ppm. RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz): 182.4, 147.6, 138.4, 133.9, 128.8, 121.9, 110.1, 54.5, 44.2, 36.4, 32.2, 30.9, 21.5, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C14H17C12N03S (350.27): Calculado: C 48.01, H 4.89, N 4.00, Cl 20.24, S 9.15 %. Encontrado: C 47.89, H 4.76, N 4.18, Cl 20.01, S 9.38 %.
Ejemplo 56 3- (4-Clorobutil) -3-etil-2-oxoindolina 5-sulfonamida Se disuelve cloruro de 3- (4-clorobutil) -3-etil-2-oxoindol-5-sulfonilo (9.96 g; 30 mmoles) en 450 ml de etanol, y se adiciona solución acuosa de amoniaco al 25 % (9 ml, 120 mmoles) a la solución a 0-2 °C. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente. Se agita adicionalmente durante 1 hora, se evapora, la sustancia blanca residual se agita en agua, se filtra, se lava con agua y hexano y se usa para la reacción de acoplamiento sin purificación. Se pueden obtener muestras analíticas por recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo. P.f.: 171-172 °C (acetato de etilo). IR (KBr): 3343, 3265, 1725, 1327, 1169 cm"1. RMN XH (DMS0-d6, TMS, 400 MHz): 10.8 (br S, ÍH, NH) , 7.70 (dd, ÍH, J" = 8.1, 1.8 Hz, H-6) , 7.65 (d, ÍH, J = 1.7 Hz, H4), 6.98 (d, ÍH, J = 8.1 Hz , H-7) , 3.54-3.49 (m, 2H, CH2C1) , 1.82-1.73 (m, 4H, 2 x CH2) , 1.59 (quinteto, 2H, J = 7.2 Hz, CH2) , 1.15-1.00 (m, ÍH) , 1.00-0.85 (m, ÍH) , 0.52 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3) ppm. RMN X3C (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 181.0, 145.7, 137.6, 132.6, 126.6, 120.9, 109.1, 53.4, 45.1, 36.2, 32.3, 30.3, 21.5, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C?4H?9ClN203S (330.84): Calculado: C 50.83, H 5.79, N 8.47, Cl 10.72, S 9.69 %. Encontrado: C 50.79, H 5.74, N 8.51, Cl 10.71, S 9.72 %.
Proceso H (reacciones de acoplamiento de compuestos de w-cloroalquilo) En la reacción de acoplamiento, el compuesto de cloroalquilo apropiado se acopla con la amina secundaria. La masa fundida de la base (12 mmoles) se calienta a 180 °C bajo agitación lenta, y se adicionan al mismo a la misma temperatura un compuesto de cloroalquilo (12 mmoles) y carbonato de sodio (1.36 g; 12 mmoles) . La mezcla se deja reaccionar durante 1 hora. La masa fundida entonces se deja enfriar, se adicionan a esto acetato de etilo y agua y las fases se separan. La fase orgánica se evapora, y el aceite residual se somete a cromatografía en una columna corta usando acetato de etilo como eluyente. Los compuestos deseados se preparan como productos principales de la cromatografía en columna.
Método 1 de procesamiento. Si el producto purificado por cromatografía en columna se pone cristalino en la trituración con éter dietílico, se filtra completamente y se recristaliza a partir del solvente indicado después del punto de fusión de la sustancia dada. Los compuestos deseados se obtienen en la forma de cristales blancos .
Método 2 de procesamiento . Si el producto básico no se pone cristalino en la adición de éter dietílico, se disuelve en 200 ml de éter, la ligera cantidad de precipitado flotante se filtra completamente, y a la solución pura, se adiciona bajo agitación vigorosa una solución de la cantidad calculada (un equivalente molar) de cloruro de hidrógeno en 50 ml de éter dietílico. La sal blanca separada se filtra, se lava con éter y hexano y se seca en una pistola al vacío a temperatura ambiente durante 3 horas. Si es necesario, la sal de clorhidrato se recristaliza.
Método 3 de procesamiento. Si el producto básico no se pone cristalino en la adición de éter dietílico y no proporciona una sal que es filtrable con cloruro de hidrógeno, se disuelve en 100 ml de acetato de etilo caliente, y una solución de 1 equivalente molar de dihidrato de ácido oxálico en 50 ml de acetato de etilo caliente se adiciona gota a gota en el espacio de 10 minutos, bajo agitación. La sal de oxalato, blanca, obtenida, se separa en el enfriamiento. Se filtra completamente a temperatura ambiente, se lava con acetato de etilo y hexano y se seca.
Ejemplo 57 5-Cloro-3-{3- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il] -propil} -3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 5-cloro-3- (3-cloropropil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-cloro-6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridina. P.f.: 117-119 °C (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr): 3172 (NH) , 1718 (C=0) cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0.65 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.28-1.04 (ÍH, m) , 1.40-1.24 (ÍH, m) , 1.82-1.75 (2H, m) , 2.00-1.89 (2H, m) , 2.27 ,(2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.41 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.12 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 6.73 (ÍH, dd, J" = 2.4, 8.4 Hz), 6.78 (lH,dd, J = 1.7, 7.9 Hz) , 6.82 (ÍH, t, J = 2.2 Hz) , 6.84 (ÍH, d, J = 8.2 Hz) , 7.10 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 7.13 (ÍH, t,J" = 8.1 Hz) , 7.19 (ÍH, dd, J = 2.1, 8.2 Hz) 9.17 (ÍH, s) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.3, 152.2, 139.9, 134.9, 134.4, 129.9, 127.9, 127.7, 123.4, 119.2, 115.6, 113.7, 110.6, 58.1, 54.5, 52.9, 48.5, 35.1, 31.0, 21.6, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C23H27C12N30 (432.40): Calculado: C 63.89, H 6.29, Cl 16.40, N 9.72 %. Encontrado: C 63.50, H 6.34, Cl 16.00, N 9.69 %.
Ejemplo 58 3-Etil-3- [3- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -propil] -1,3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (3-cloropropil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2- (piridin-1-il) -piperazina. P.f.: 122-124 °C (hexano-acetato de etilo).
IR. (KBr) : 3194, 1710 (C=0) cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.64 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.28-1.23 (ÍH, m) , 1.38-1.32 (ÍH, m) , 1.80-1.78 (2H, m) , 1.97 - 1.81 (2H, m) , 2.26 (2H, t, J = 7. 5 Hz) , 2.40 (4H, t, J = 4.7 Hz) , 3.49-3.44 (4H, m) , 6.61-6.57 (2H, m) , 6.90 (ÍH, d, J = 7. 7 Hz) , 7.04 (ÍH, dt, J = 1.0, 7.5 Hz) , 7.12 (ÍH, d, J = 6.4 Hz) , 7.19 (1H, dt, J = 1.3, 7.7 Hz) , 7.44 (ÍH, dt, J = 2.0, 7.9 Hz) , 8.16 (ÍH, dd, J= 1.9, 5.6 Hz) , 9.02 (ÍH, s) ppm. RMN X3C (CDC13, TMS, 101 MHz): 182.6, 159.5, 147.8, 141.4, 137.3, 132.4, 127.6, 122.9, 122.3, 113.1, 109.6, 106.9, 58.4, 54.0, 52.9, 45.0, 35.2, 31.0, 21.5, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C22H28 4O (364.49): Calculado: C 72.50, H 7.74, N 15.37 %. Encontrado: C 72.23, H 7.69, N 15.28 %.
Ejemplo 59 5-Bromo~3-etil-3- [4- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -butil] - 1, 3 -dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 5-bromo-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2- (piridina-1-il) -piperazina. P.f.: 114-115 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3096, 1731 (C=0) , 812 cm"1.
RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9.15 (1H, br s) , 8.17 (ÍH, dd, J- = 1.6, 5.3 Hz), 7.46 (ÍH, dt, J = 2.0, 7.8 Hz) , 7.32 (ÍH, dd, J = 1.9, 8.2 Hz) , 7.22 (ÍH, d, J = 1.9 Hz) , 6.80 (ÍH, d, J = 8.2 Hz) , 6.64-6.60 (2H, m) , 3.56 (4H, br s) , 2.54 (4H, br s), 2.33 (2H, br s) , 1.96-1.86 (2H, m) , 1.79-1.71 (2H, m) , 1.58-1.38 (2H, m) , 1.18-1.03 (ÍH, m) , 0.98-0.85 (ÍH, m) , 0.63 (3H, t, J = 7.4 Hz) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.9, 159.2, 149.5, 147.9, 139.5, 137.5, 134.8, 126.1, 115.1, 113.4, 111.1, 107.1, 57.9, 54.5, 52.7, 44.7, 37.3, 31.0, 26.3, 22.1, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C23H29BrN40 (457.42) : Calculado: C 60.39, H 6.39, Br 17.47, N 12.25 %. Encontrado: C 59.90, H 6.38, Br 17.24, N 11.98 %.
Ejemplo 60 3- {4- [4- (3-Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona - H20 - HCl - isopropanol (1:1:1:1) El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3-clorofenil) -piperazina. P.f.: 109-111 °C. IR (KBr): 1701 (C=0) , 1180 cm"1. RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 11.14 (1H, br s) , 10.44 (ÍH, s), 7.25 (1H, t, J = 8.2 Hz) , 7.22 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.18 (ÍH, dt, J = 1.2, 7.7 Hz) , 7.03 (ÍH, t, J = 2.1 Hz), 6.99 (ÍH, dt, J = 0.9, 7.6 Hz) , 6.94 (ÍH, dd, J = 1.9, 8.3 Hz) , 6.86 (ÍH, d, J = 7.8 Hz) , 6.86 (ÍH, d, J = 7.9 Hz), 4.37 (ÍH, br s) , 3.84 (2H, br s) , 3.83-3.75 (1H, m) , 3.5-3.3 (4H, br s) , 3.21 (2H, t) , 3.10-2.85 (4H, br s) , 1-85-1.65 (4H, m) , 1.65-1.55 (2H, m) , 1.04 (2H, d, J" = 6.1 Hz) , 1.01-0.94 (ÍH, m) , 0.9-0.7 (ÍH, m) , 0.51 (3H, t, J" = 7.3 Hz) ppm. RMN 13C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz): 180.8, 151.0, 142.7, 134.1, 132.1, 130.8, 127.8, 123.2, 121.8, 119.3, 115.4, 114.3, 109.4, 62.2, 55.1, 53.2, 50.3, 44.9, 36.6, 30.3, 25.7, 23.2, 21.4, 8.6 ppm. Análisis para la Fórmula C27H4?Cl2N3?3 (526.55) : Calculado: C 61.59, H 7.85, Cl 13.47, N 7.98 %. Encontrado: C 61.88, H 7.58, Cl 13.68, N 8.05 %.
Ejemplo 61 Monooxalato de 5-bromo-3-{4- (4- (3-clorofenil) -piperazin-1-il] -butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 3 de procesamiento iniciando de 5-bromo-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3-cloro-fenil) -piperazina. P.f.: 200-202 °C.
IR (KBr) : 3200, 1706 (C=0) cm"1. RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 10.5 (ÍH, s) , kb . 7.8 (2H, br s) , 7.45 (ÍH, d, J = 2.0 Hz) , 7.35 (ÍH, dd, J = 1.8, 8.2 Hz) , 7.23 (ÍH, t, J = 8.1 Hz) , 7.00 (ÍH, t, J" = 2.1 Hz) , 6.92 (ÍH, dd, J = 2.2, 8.0 Hz) , 6.83 (ÍH, dd, J = 1.8, 8.2 Hz) , 6.81 (ÍH, d, J = 8.2 Hz) , 3.36 (4H, br s) , 3.04 (4H, br s) , 2.80 (2H, t, J" = 8.1 Hz) , 1.85-1.66 (4H, m) , 1.54-1.48 (2H, m) , 0.97-0.89 (ÍH, m) , 0.84-0.77 (1H, m) , 0.50 (311, t, J = 7.3 Hz) ppm. RMN 13C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz): 180.4, 164.2, 151.9, 142.0, 134.1, 134.0, 130.7, 130.5, 126.2, 119.1, 115.2, 114.2, 113.7, 111.3, 55.0, 53.6, 50.9, 45.6, 36.5, 30.2, 23.9, 21.5, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C2SH3?BrClN305 (580 . 91) : Calculado : C 53 . 76 , H 5 .38 , N 7 .23 % . Encontrad? : C 53 . 89 , H 5 . 60 , N 7 .11 % .
Ej emplo 62 3-Isobutil-3- [4- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -butil] -1,3-dihidro-2H-indol-2 -ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2- (piridin-1-il) -piperazina. P.f.: 158-159 °C (hexano-acetato de etilo).
IR (KBr) : 3192, 1719 (C=0) cm"x . RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz) : 9.03 (ÍH, s) , 8.17 (ÍH, ddd, J= 1.0, 1.9, 4.8 Hz) , 7.44 (ÍH, dt,J= 2.0 7.9 Hz) , 7.19 (1H, dt, J= 1.3, 7.6 Hz) , 7.10 (ÍH, d,J = 6.8 Hz) , 7.03 (ÍH, dt, J= 0.9, 7.4 Hz) , 6.90 (ÍH, d, J = 7.7 Hz) , 6.60 (ÍH, dd,J= 0.7.7.4 Hz) , 6.60 (dt, J= 0.7, 7.0 Hz) , 3.48 (4H, t, J= 5.2 Hz) , 2.44 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 2.21 (2H, t,J= 7.8 Hz) , 1.86-1.82 (2H, m) , 1.80-1.66 (2H, m) , 1.50-1.28 (3H, m) , 1.16-1.14 (ÍH, m) , 0.92.0.80 (ÍH, m) , 0.69 (3H, d,J= 6.7 Hz) , 0.58 (3H, d, J = 6.7 Hz) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 183.2, 159.5, 147.9, 141.2, 137.3, 132.0, 127.5, 123.3, 122.2, 113.2, 109.6, 107.0, 58.3, 53.1, 52.9, 46.3, 45.1, 39.9, 26.8, 25.3, 24.2, 23.1, 21.6 ppm. Análisis para la Fórmula C25H34N40 (406.58) : Calculado: C 73.86, H 8.43, N 13.78 %. Encontrado: C 73.39, H 8.34, N 13.50 %.
Ejemplo 63 3- {4- [4- (2,3-Dihidrobenzo[l,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4- (2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazina.
P.f.: 169-170 °C (hexano-acetato de etilo) . IR (KBr) : 3025, 1710 (C=0) cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz) : 0.63 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 0.92-0.89 (ÍH, m) , 1.13-1.09 (ÍH, m) , 1.49-1.42 (2H, m) , 1.82-1.74 (2H, m) , 1.95-1.87 (2H, m) , 2.30 (2H, t, J = 7.9 Hz) , 2.61 (4H, br s) , 3.07 (4H, br s) , 4.24-4.21 (2H, m) , 4.31-4.27 (4H, m) , 6.50 (ÍH, dd, J" = 1.4, 8.0 Hz) , 6.58 (ÍH, dd, J = 1.4, 8.2 Hz), 6.75 (ÍH, ÍH, t, J= 8.1 Hz) , 6.89 (ÍH, d, J=7.7 Hz), 7.04 (1H, dt, J = 0.9, 7.4 Hz) , 7.11 (ÍH, d, J = 6.7 Hz) , 7.19 (ÍH, dt, J = 1.3, 7.6 Hz) , 8.80 (ÍH, s) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 182.4, 144.0, 141.5, 141.4, 136.4, 132.5, 127.6, 123.0, 122.3, 120.6, 111.9, 110.7, 109.5, 64.3, 63.9, 58.2, 54.1, 53.1, 50.3, 37.5, 31.0, 26.6, 22.2, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C26H33N303 (435.57) : Calculado: C 71.70, H 7.64, N 9.65 %. Encontrado: C 71.50, H 7.60, N 9.60 %.
Ejemplo 64 3- {4- [4- (2, 3-Dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -butil}-3-isobutil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-isobutil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazina. P.f.: 152-154 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3331, 3081, 1706 (C=0) cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz) : 0.61 (3H, d, J = 6.7 Hz) , 0.72 (3H, d, J" = 6.7 Hz) , 0.89-0.83 (ÍH, m) , 1.11-1.06 (ÍH, m) , 1.33 (1H, m) , 1.47-1.38 (2H, m) , 1.79-1.67 (2H, m) , 1.93-1.84 (2H, m) , 2.29 (2H, t, J = 7.9 Hz) , 2.61 (4H, br S) , 3.07 (4H, br s) , 4.24-4.21 (2H, m) , 4.31-4.27 (4H, m) , 6.51 (ÍH, dd, J = 1.4, 8.1 Hz) , 6.58 (ÍH, dd, J = 1.4, 8.2 Hz) , 6.75 (ÍH, ÍH, t, J = 8.2 Hz) , 6.89 (ÍH, d, J" = 7.7 Hz) , 7.03 (ÍH, dt, J = 0.8, 7.4 Hz) , 7.10 (ÍH, d, J" = 6.9 Hz) , 7.19 (ÍH, dt, J = 1.3, 7.6 Hz) , 8.88 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 182.9, 144.0, 141.5, 141.2, 136.4, 132.8, 127.5, 123.3, 122.2, 120.6, 111.9, 110.7, 109.6, 64.3, 63.9, 58.2, 53.1, 53.0, 50.3, 46.3, 39.9, 26.6, 25.3, 24.2, 23.1, 21.6 ppm. Análisis para la Fórmula C2sH37N303 (463.63) : Calculado: C 72.54, H 8.04, N 9.06 %. Encontrado: C 72.53, H 8.00, N 9.02 %.
Ejemplo 65 5, 7-Dicloro-3-etil-3- [4- (4-piridin-2-il-piperazin-1-il) -butil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 5, 7-dicloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol- 2-ona y 2- (piridin-1-il) -piperazina. P.f.: 144-146 °C (hexano-acetato de etilo). IR. (KBr): 3081, 1737 (C=0) , 772 cm"1. RMN XH (CDC13/ TMS, 400 MHz): 0.65 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.98 -0.86 (ÍH, m) , 1.18-1.04 (ÍH, m) , 1.48-1.38 (2H, m) , 1.80-1.70 (2H, m) , 2.00-1.90 (2H, m) , 2.26 (2H, t, J" = 7. 7 Hz) , 2.48 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 3.50 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 6.62-6.58 (2H, m) , 7.00 (1H, d, J= 1.9 Hz) , 7.22 (ÍH, d, J = 1.9 Hz) , 7.45 (ÍH, dt, J = 2.0, 7.9 Hz) , 8.17 (ÍH, ddd, J = 0.9, 1.9., 4.9 Hz) , 8.79 (1H, s) ppm. RMN X3C (CDC13, TMS, 101 MHz): 180.8, 159.5, 147.9, 137.9, 137.3, 135.4, 128.0, 127.5, 121.9, 115.1, 113.2, 107.0, 58.0, 55.6, 52.9, 45.0, 37.4, 31.0, 26.6, 22.2, 8.5 PPm. Análisis para la Fórmula C23H28C12N 0 (447 .41) : Calculado: C 61.75, H 6.31, Cl 15.85, N 12.52 %. Encontrado: C 62.14, H 6.34, Cl 15.74, N 12.21 %.
Ejemplo 66 5-Cloro-3-etil-3- [4- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -butil] - 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 5-cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2- (piridin-1-il) -piperazina. P.f . : 154-156 °C (hexano-acetato de etilo) . IR (KBr): 3157, 1729 (C=0) , 1597, 775 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 40 MHz): 0.63 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.98-0.85 (ÍH, m) , 1.18-1.04 (ÍH, m) , 1.53-1.35 (2H, m) , 1.83-1.70 (2H, m) , 1.96-1.86 (2H, m) , 2.25 (2H, t, J" = 7.6 Hz) , 2.47 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 3.49 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 6.62-6.58 (2H, m) , 6.83 (ÍH, d, J = 8.2 Hz) , 7.09 (ÍH, d, J = 2.1 Hz) , 7.17 (1H, dd, J = 2.1, 8.2 Hz) , 7.45 (ÍH, dt, J = 2.0, 7.9 Hz) , 8.17 (ÍH, d , J= 4.7 Hz) , 9.13 (ÍH, s) ppm. RMN X3C (CDC13, TMS, 101 MHz): 182.3, 159.5, 147.9, 140.0, 137.4, 134.5, 127.7, 127.6, 123.4, 113.2, 110.5, 107.0, 58.1, 54.6, 52.9, 45.1, 37.4, 31.0, 26.8, 22.2, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C23H29C1N40 (412.97): Calculado: C 66.90, H 7.08, Cl 8.58, N 13.57 %. Encontrado: C 66.22, H 7.04, Cl 8.33, N 13.27 %.
Ejemplo 67 5-Cloro-3- {4- [4- (3 -clorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-3-etil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 5-cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 6, 7-dihidro-4H-tieno [3, 2-c] piridina.
P.f.: 139-142 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3412, 1712 (C=0) , 780 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.64 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.95-0.88 (1H, m) , 1.13-1.07 (ÍH, m) , 1.45-1.36 (2H, m) , 1.80-1.71 (2H, m) , 1.96-1.88 (2H, rn) , 2.24 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 2.48 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.13 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 6.73 (ÍH, ddd, J = 0.5, 2.3, 8.4 Hz) , 6.78 (ÍH, ddd, J = 0.6, 1.8, 7.8 Hz) , 6.84 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) , 6.84 (ÍH, t, J" = 2.1 Hz) , 7.09 (ÍH, d, J = 2.1 Hz) , 7.13 (ÍH, t, J = 8.2 Hz) , 7.18 (ÍH, dd, J = 2.1, 8.2 Hz) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.4, 152.3, 140.0, 134.8, 134.5, 129.9, 127.8, 127.6, 123.4, 119.1, 115.6, 113.7, 110.6, 57.9, 54.7, 52.9, 48.5, 37.4, 31.0, 26.8, 22.1, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C24H29CI2N3O (446.42): Calculado: C 64.57, H 6.55, Cl 15.88, N 9.41 %. Encontrado: C 64.55, H 6.53, Cl 15.75, N 9.40 %.
Ejemplo 68 Monooxalato de 3- [4- (4-fenilpiperazin-l-il) -butil] -3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 3 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-fenilpiperazina.
P.f. : 121-123 °C. IR (KBr) : 3245, 1710, 1620 (C=0) cm"1. RMN aH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz) : 10.77 (2H, br s) , 10.46 (ÍH, s) , 7.30-7.16 (4H, ) , 7.02-6.91 (3H, m) , 6.89 (ÍH, d, J = 7.7 Hz) , 6.84 (ÍH, t, J = 7.3 Hz) , 3.37 (4H, br s) , 3.20 (4H, br s) , 2.93, 2.90 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 2.0-1.72 (4H, m) , 1.56 (2H, m) , 0.98 (ÍH, m) , 0.83 (ÍH, m) , 0.51 (3H, t, J = 7.3 Hz) ppm. RMN X3C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz) : 180.9, 149.9, 142.7, 132.2, 129.3, 127.6, 123.2, 121.8, 120.1, 116.1, 109.4, 55.4, 53.2, 50.8, 45.7, 36.8, 30.4, 23.5, 21.5, 8.6 ppm. Análisis para la Fórmula C26H33N3?5 (467.57) : Calculado: C 66.79, H 7.11, N 8.99 %. Encontrado: C 65.09, H 7.21, N 8.73 %.
Ejemplo 69 Monooxalato de 3-etil-3- {4- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-l-il] -butil} -l,3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 3 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (2-metoxifenil) -piperazina. P.f. : 180-183 °C. IR (KBr) : 3201, 1707 (C=0) cm"1.
RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 10.4 (ÍH, br s) , 9.1 (2H, br s) , 7.21 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.18 (1H, dt, J = 7. 7, 1.1 Hz) , 7.02-6.94 (3H, m) , 6.91-6.87 (2H, m) , 6.86 (ÍH, d, J = 7. 7 Hz) , 3.78 (3H, s) , 3.15 (8H, br s) , 2.88 (2H, t, J" = 7.8 Hz) , 1.78-1.68 (4H, m) , 1.53 (2H, m) , 0.99-0.94 (ÍH, m) , 0.83-0.77 (ÍH, m) , 0.51 (3H, t, J= 7.3 Hz) ppm. RMN 13C (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 180.8, 164.6, 152.0, 142.7, 139.8, 132.2, 127.8, 123.5, 123.2, 121.7, 121.0, 118.4, 112.1, 109.3, 55.5, 55.5, 53.2, 51.4, 47.4, 36.6, 30.4, 23.7, 21.5, 8.6 ppm. Análisis para la Fórmula C27H35N30s (497.60): Calculado: C 65.17, H 7.09, N 8.44 %. Encontrado: C 65.10, H 7.07, N 8.46 %.
Ejemplo 70 Monooxalato de 3-etil-3- [4- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -butil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 3 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4- (pirimidin-2-il) -piperazina. P.f. : 132-134 °C. IR (KBr) : 3200, 1700, 1622, 1198 cm"1. RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 10.4 (ÍH, s) , 8.42 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.4 (2H, br s) , 7.20 (ÍH, d, J = 7. 7 Hz) , 7.17 (ÍH, dt, J = 1.1, 7.6 Hz) , 6.99 (ÍH, dt, J = 0.8, 7.5 Hz), 6.86 (ÍH, d, J = 7. 7 Hz) , 3.92 (4H, br s) , 3.05 (4H, br s) , 2.82 (2H, t, J" = 8.0 Hz) , 1.79-1.67 (4H, m) , 1.53 (2H, m) , 0.98-0.95 (ÍH, m) , 0.82-0.78 (ÍH, m) , 0.50 (3H, t, J= 7.4 Hz) ppm. RMN X3C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz): 180.9, 164.5, 142.7, 132.2, 127.8, 123.2, 121.7, 109.4, 55.7, 53.2, 50.8, 40.9, 36.6, 30.4, 23.8, 21.5, 8.6 ppm. Análisis para la Fórmula C2H3iN505 (469.55): Calculado: C 61.39, H 6.65, N 14.92 %. Encontrado: C 61.38, H 6.61, N 14.84 %.
Ejemplo 71 3-Etil-3- [4- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -butil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-(piridin-1-il) -piperazina. P.f.: 131-133 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3237, 1720 (C=0) , 1691 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 8.88 (1H, s) , 8.17 (1H, dd, J = 1.9, 5.4 Hz), 7.46 (ÍH, dt, J= 2.0, 7.9 Hz) , 7.19 (ÍH, dt, J" = 1.4, 7.6 Hz) , 7.11 (ÍH, d, J= 7.4 Hz) , 7.04 (ÍH, dt, J = 0.9, 7.4 Hz), 6.91 (ÍH, d, J" = 7.7 Hz) , 6.62 (ÍH, d, J = 7.2 Hz) , 6.61 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 3.56 (4H, t, J = 4.2 Hz) , 2.55 (4H, br s) , 2.31 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 1.97-1.87 (2H, m) , 1.83-1.74 (2H, m) , 1.53-1.44 (2H, m) , 1.14-1.08 (ÍH, m) , 0.95-0.89 (ÍH, m) , 0.63 (3H, t,J = 7.4 Hz ) ppm . RMN X3C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 182.5, 159.3, 147.9, 141.4, 137.4, 132.4, 127.6, 123.0, 122.3, 113.4, 109.6, 107.0, 58.1, 54.1, 52.7, 44.7, 37.4, 31.0, 26.4, 22.2, 8.5 ppm . Análisis para la Fórmula C23H30N4O (378.52) : Calculado: C 72.98, H 7.99, N 14.80 %. Encontrado: C 72.66, H 8.01, N 14.67 %.
Ejemplo 72 Monooxalato de 5-sulfonamida de 3- {4- [4- (3-Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 3 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-2-oxo-indolina-5-sulfonamida y 2- (piridin-1-il) -piperazina. P.f. : 188-190 °C. IR (KBr): 3352, 1720 (C=0) , 1319, 1161 cm"x . RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 0.53 (3H, t, J" = 7.4 Hz) , 0.90-0.76 (ÍH, m) , 1.04-0.90 (ÍH, m) , 1.60-1.46 (2H, m) , 1.86-1.70 (4H, m) , 2.82 (2H, t,J" = 7.8 Hz) , 3.06 (4H, br s) , 3.37 (4H, br s) , 6.84 (ÍH, dd, J" = 1.2, 7.8 Hz) , 6.92 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz) , 7.00 (ÍH, t, J = 2.1 Hz) , 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.24 (ÍH, t, J = 8.1 Hz) , 7.67 (ÍH, d, J = 1.7 Hz) , 7.70 (ÍH, dd, J = 1.8, 8.2 Hz) , 8.0-6.8 (4H, br s) , 10.84 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz) : 181.0, 164.3, 151.3, 145.8, 137.6, 134.1, 132.5, 130.7, 126.6, 120.9, 119.1, 115.3, 114.2, 109.2, 55.6, 53.4, 50.9, 45.5, 36.4, 30.2, 23.9, 21.5, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C2sH33ClN407S (581.09) : Calculado: C 53.74, H 5.72, Cl 6.10, N 9.64, S 5.52 %. Encontrado: C 53.38, H 5.67, Cl 6.06, N 9.41, S 5.33 %.
Ejemplo 73 3-{4- [4- (4-Clorofenil) -piperazin-l-il]butil}-3-etil-5-metil- 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-cloro-fenil) -piperazina. P.f.: 175-177 °C (acetato de etilo). IR (KBr): 3171, 1712 (C=0) , 815 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.62 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.90-0.85 (ÍH, m) , 1.20-0.90 (ÍH, m) , 1.50-1.30 (2H,m), 1.94-1.73 (4H, m) , 2.24 (2H, t,«J = 7.8 Hz) , 2.34 (3H, s), 2.49 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.10 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 6.78 (ÍH, d, J = 7.9 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.1 Hz) , 6.92 (ÍH, d, J = 0.6 Hz) , 6.99 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.18 (2H, d, J = 9.1 Hz) , 8.45 (ÍH, s) ppm. RMN X3C (CDC13, TMS, 101 MHz): 182.8, 149.8, 139.0, 132.6, 131.6, 128.8, 127.8, 124.3, 123.6, 117.0, 109.2, 58.1, 54.2, 52.9, 48.9, 37.5, 31.0, 26.9, 22.2, 21.2, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C25H32C1N30 (426.01): Calculado: C 70.49, H 7.57, Cl 8.32, N 9.86 %. Encontrado: C 70.16, H 7.34, Cl 8.16, N 9.61 %.
Ejemplo 74 3-Etil-3 -{4- [4- (4-metoxifenil) -piperazin-l-il] -butil} -1,3-dihidro-2H-indol-2 -ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-metoxifenil) -piperazina. P.f.: 109-110 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3172, 1713 (C=0) cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz):0.63 (3H, t, J" = 7.4 Hz), 0.96-0.86 (ÍH, m) , 1.18-1.06 (1H, m) , 1.49-1.34 (2H, m) , 1,84-1.74 (2H, m) , 1.97-1.88 (2H, m) , 2.24 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 2.51 (4H, t, J = 4.9 Hz) , 3.04 (4H, t, J = 4.9 Hz) , 3.76 (3H, s) , 6.91-6.79 (5H, m) , 7.05 (ÍH, dt, J" = 0.9, 7.4 Hz) , 7.12 (1H, dd, " = 0.6, 7.4 Hz) , 7.20 (1H, dt, J = 1.4, 7.7 Hz) , 8.23 (ÍH, s) ppm. RMN X3C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 182.2, 153.7, 145.7, 141.2, 132.6, 127.6, 123.1, 122.4, 118.1, 114.4, 109.4, 58.3, 55.5, 54.1, 53.2, 50.5, 37.6, 31.1, 27.0, 22.3, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C2.5H33N3O2 (407.56) : Calculado: C 73.68, H 8.16, N 10.31 %. Encontrado: C 72.89, H 8.27, N 10.14 %.
Ejemplo 75 Monoclorhidrato de 3- {4- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-isobutil-l, 3-dihidro-2H~indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-isobutil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3-clorofenil) -piperazina. P.f.: 214-216 °C. IR (KBr) : 3166, 2411, 1701 (C=0) cm"1. RMN XH (DMSO-d6, TMS, 400 MHz): 0.56 (3H, d, J= 6.7 Hz) , 0.67 (3H, d, J = 6.7 Hz) , 0.79-0.72 (1H, m) , 1.03-0.91 (ÍH, m) , 1.25-1.15 (ÍH, m) , 1.80-1.55 (6H, m) , 2.94 (4H, br s) , 3.18 (2H, t, J = 11.9 Hz) , 3.44-3.35 (4H, m) , 6.86 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 6.86 (ÍH, dd, J = 2.0, 7.8 Hz) , 6.93 (ÍH, dd, J = 1.9, 8.4 Hz) , 6.98 (ÍH, dt,J = 0.9, 7.5 Hz) , 7.03 (ÍH, t,J = 2.1 Hz) , 7.17 (ÍH, dt, J = 1.2, 7.7 Hz) , 7.22 (1H, d, J =7. 7 Hz) , 7.25 (ÍH, t, J = 8.1 Hz) , 10.4 (1H, s) , 11.1 (1H, br s) ppm. RMN X3C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz): 181.2, 151.0, 142.4, 134.1, 132.4, 130.8, 127.7, 123.5, 121.6, 119.3, 115.4, 114.3, 109.4, 55.0, 52.1, 50.3, 45.7, 44.9, 38.9, 25.7, 25.1, 24.2, 23.2, 20.8 ppm. Análisis para la Fórmula C26H35C12N30 (476.49): Calculado: C 65.54, H 7.40, Cl 14.88, N 8.82 %. Encontrado: C 65.05, H 7.35, Cl 14.45, N 8.65 %.
Ejemplo 76 3-{4-[4- (4-Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-clorofenil) -piperazina. P.f.: 145-146 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3163, 1712 (C=0) cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.63 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.98-0.84 (ÍH, m) , 1.18-1.06 (ÍH, m) , 1.50-1.36 (2H, m) , 1.96-1.73 (4H, m) , 2.24 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 2.49 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.10 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (ÍH, dt, J = 0.7, 7.7 Hz) , 7.05 (1H, dt, J = 1.0, 7.5 Hz), 7.12 (ÍH, dt, J = 0.7, 7.4 Hz) , 7.18 (2H, d, J = 9.2 Hz) , 7.20 (ÍH, dt, J = 1.4, 7.6 Hz) , 7.92 (ÍH, s) ppm. RMN X3C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 182.6, 149.9, 141.3, 132.6, 128.9, 127.6, 124.4, 123.0, 122.3, 117.1, 109.5, 58.1, 54.2, 52.9, 49.0, 37.5, 31.0, 26.9, 22.2, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C24H30C1N30 (411.98) : Calculado: C 69.97, H 7.34, Cl 8.61, N 10.20 %. Encontrado: C 69.49, H 7.37, Cl 8.63, N 10.06 %.
Ejemplo 77 3-{4- [4- (3-Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-3-etil-6-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3-cloro-fenil) -piperazina. P.f.: 116-117 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3163, 1717 (C=0) cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0.62 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.98-0.84 (ÍH, m) , 1.16-1.04 (ÍH, m) , 1.50-1.34 (2H, m) , 1.80-1.72 (2H, m) , 1.95-1.87 (2H, m) , 2.24 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.48> (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.13 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 6.67 (ÍH, dd, J = 2.3, 8.8 Hz) , 6.76-6.70 (2H, m) , 6.78 (1H, ddd, 0.8, 1.9, 8.0 Hz) , 6.83 (ÍH, t . J = 2.1 Hz) , 7.03 (ÍH, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 7.13 (ÍH, t, J = 8.0 Hz) ppm. RMN X3C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 8.5, 22.2, 26.8, 31.0, 37.5, 48.5, 52.9, 53.9, 58.1, 98.3 (d, J = 26.7 Hz) , 108.6 (d, J = 22.1 Hz) , 113.7, 115.6, 119.1, 123.8 (d, J = 9.5 Hz), 127.8 (d, J" = 3.1 Hz) , 129.9, 134.8, 142.6 (d, J = 11.8 Hz) , 152.2, 162.4 (d, J" = 244.1 Hz) ppm. Análisis para la Fórmula C24H29C1F 30 (429.97) : Calculado: C 67.04, H 6.80, Cl 8.25, N 9.77 %. Encontrado: C 66.97, H 6.86, Cl 8.18, N 9.74 %.
Ejemplo 78 3-{4- [4- (3-Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-5-metil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3-clorofenil) -piperazina. P.f.: 142-144 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3178, 1714 (C=0) cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0.63 (3H, t, J" = 7.4 Hz) , 0.98-0.86 (ÍH, m) , 1.16-1.04 (ÍH, m) , 1.32-1.50 (2H, m) , 1.80-1.70 (2H, m) , 1.96-1.86 (2H, m) , 2.24 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 2.34 (3H, s) , 2.48 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.13 (4H, t, J" = 5.0 Hz), 6.74 (ÍH, dd, J = 2.1, 8.3 Hz) , 6.78 (ÍH, dd, J = 2.5, 7.9 Hz, 6.78 (ÍH, d, «7 = 7.9 Hz) , 6.84 (1H, t, J = 2.1 Hz) , 6.92 (ÍH, s) , 6.99 (ÍH, d, " = 7.8 Hz) , 7.13 (ÍH, t, J = 8.1 Hz) , 8.26 (1H, s) ppm. RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 182.3, 152.3, 138.8, 134.9, 132.6, 131.8, 129.9, 127.9, 123.8, 119.1, 115.6, 113.7, 109.1, 58.1, 54.2, 52.9, 48.5, 37.6, 31.1, 26.9, 22.3, 21.2, 8.6 ppm. Análisis para la Fórmula C25H32CIN3O (426.01) : Calculado: C 70.49, H 7.57, Cl 8.32, N 9.86 %. Encontrado: C 70.37, H 7.56, Cl 8.26, N 9.79 %.
Ejemplo 79 5, 7-Dicloro-3- [4- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil] -3-etil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 5, 7-dicloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol- 2-ona y 1- (3-cloro-fenil) -piperazina. P.f.: 182-183 °C (etanol) IR (KBr): 3100, 1732 (C=0) , 744 cm"1. RMN H (DMS0-ds, TMS, 400 MHz): 0.52 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 0.88-0.75 (ÍH, m) , 0.98-0.90 (ÍH, m) , 1.40-1.20 (2H, m) , 1.85-1.70 (4H, m) , 2.20-2.09 (2H, m) , 2.37 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.09 (4H, t, J = 4.6 Hz) , 6.76 (1H, dd, J = 1.3, 7.8 Z) , 6.85 (1H, dd, J = 1.8, 8.3 Hz) , 6.89 (ÍH, t, J = 2.0 Hz) , 7-19 (ÍH, t, J = 8.1 Hz) , 7.36 (ÍH, d, J = 2.0 Hz) , 7.39 (1H, d, J = 1.9 Hz) ppm. RMN X3C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz): 180.5, 152.4, 139.5, 136.0, 133.9, 130.4, 127.2, 126.4, 122.4, 118.0, 114.5, 114.1, 113.6, 57.2, 55.0, 52.5, 47.7, 36.7, 30.4, 26.2, 21.8, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C24H28C13 30 (480.87): Calculado: C 59.95, H 5.87, Cl 22.12, N 8.74 %. Encontrado: C 59.86, H 5.94, Cl 21.43, N 8.58 %.
Ejemplo 80 3-Etil-5-metil-3- [4- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -butil] - 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2- (piridin-1-il) -piperazina. P.f.: 168-170 °C (acetato de etilo-etanol) . IR (KBr) : 1717 (C=0) cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.62 (3H, t) , 0.92- 0.60 (ÍH, m) , 1.26-1.09 (ÍH, m) , 1.50-1.37 (2H, m) , 1.79- 1.71 (2H, m) , 1.95-1.85 (2H, m) , 2.23 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 2.45 (4H, t , J = 5.1 Hz) , 3.48 (4H, t, J" = 5.1 Hz) , 6.59 (ÍH, m) , 6.60 (ÍH, d, J = 7.8 Hz) , 6.78 (ÍH, d, J" = 7.9 Hz) , 6.92 (ÍH, s) , 6.98 (1H, dd, J = 0.9, 7.9 Hz) , 7.45 (1H, dt, J = 2.0, 7.7 Hz), 8.18-8.16 (ÍH, m) , 8.77 (1H, s) ppm. RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 182.6, 159.5, 147.9, 138.9, 137.4, 132.6, 131.7, 127.9, 123.7, 113.1, 109.2, 107.0, 58.3, 54.2, 52.9, 45.1, 37.6, 31.0, 26.9, 22.3, 21.2, 8.5 ppm . Análisis para la Fórmula C24H32N4O (392.55) : Calculado: C 73.43, H 8.22, N 14.27 %. Encontrado: C 73.11, H 8.19, N 14.26 %.
Ejemplo 81 3-{4- [4- (2 -Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (2-clorofenil) -piperazina. P.f.: 145-148 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3178, 1705 (C=0) cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0.64 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.93-0.86 (ÍH, m) , 1.20-1.15 (ÍH, m) , 1.52-1.34 (2H, m) , 1.84-1.74 (2H, m) , 1.98-1.86 (2H, m) , 2.27 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 2.55 (4H, br s) , 3.03 (4H, br s) , 6.91 (ÍH, d„ J = 7.7 Hz) , 6.94 (ÍH, dt, J = 1.5, 7.6 Hz) , 7.01 (ÍH, dd, J = 1.5, 8.1 Hz) , 7.05 (1H, dt, J = 1.0, 7.5 Hz) , 7.12 (ÍH, dd, J = 1.2, 7.3 Hz) , 7.23-7.17 (2H, m) , 7.33 (ÍH, dd, J" = 1.5, 7.6 Hz) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 182.4, 149.3, 141.3, 132.6, 130.6, 128.7, 127.6, 127.5, 123.5, 123.0, 122.3, 120.3, 109.5, 58.2, 54.2, 53.2, 51.1, 37.6, 31.0, 27.0, 22.3, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C24H3oClN30 (411.98) : Calculado: C 69.97, H 7.34, Cl 8.61, N 10.20 %. Encontrado: C 69.88, H 7.36, Cl 8.90, N 9.89 %.
Ejemplo 82 3-Etil-6-f luoro- [4- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -butil] - 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2- (piridin-1-il) -piperazina. P.f.: 137-139 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3150, 1712 (C=0) , 1141 cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0.63 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 0.96-0.85 (ÍH, m) , 1.16-1.14 (1H, m) , 1.52-1.34 (ÍH, m) , 1.82-1.72 (2H, m) , 1.98-1.86 (2H, m) , 2.25 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 2.47 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.50 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 6.65-6.61 (2H, m) , 6.66 (ÍH, dd, J = 2.2, 8.8 Hz) , 6.75 (ÍH, dt, J = 2.2, 8.9 Hz) , 7.05 (ÍH, dd, J = 5.4, 8.1 Hz) , 7.47 (ÍH, dt, J = 1.9, 7.8 Hz) , 8.20-8.18 (1H, m) , 8.79 (ÍH, br s ) pp . RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 8.5, 22.2, 26.9, 31.0, 37.6, 45.1, 52.9, 53.8, 58.3, 98.2 (d, J = 27.1 Hz) , 107.0, 108.6 (d, J = 22.5Hz) , 113.2, 123.9 (d, J = 9.6 Hz) , 127.8 (d, J = 2.7 Hz), 137.4, 142.5 (d, J" = 11.4 Hz) , 147.9, 159.5, 162.4 (d, J" = 244.1 Hz) , 182.8 ppm. Análisis para la Fórmula C23H29FN40 (396.51) : Calculado: C 69.67, H 7.37, N 14.13 %. Encontrado: C 69.04, H 7.40, N 13.93 %.
Ejemplo 83 3- {4- [4- (2 , 3-Dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-6-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4- (2, 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazina. P.f.: 146-147 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 1714 (C=0) , 1000 cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0.62 (3H, t, J = 7.4 Hz), 10.95-0.84 (ÍH, m) , 1.16-1.04 (ÍH, m) , 1.50-1.32 (2H, m) , 2.00-1.70 (4H, m) , 2.26 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 2.56 (4H, br s) , 3.00 (4H, br s) , 4.31-4.21 (4H, m) , 6.51 (ÍH, dd, J = 1.5, 8.0 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 1.4, 8.2 Hz) , 6.63 (ÍH, dd, J = 2.3, 8.8 Hz) , 6.78-6.70 (2H, m) , 7.03 (ÍH, dd, J = 5.3, 8.2 Hz) , 8.89 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz): 8.7, 22.5, 27.1, 31.3, 37.8, 50.9, 53.4, 54.0, 58.5, 64.2, 64.5, 98.4 (d, J = 27.5 Hz) , 108.8 (d, J = 22.2Hz), 110.9, 112.1, 120.8, 124.1 (d, J = 9.5 Hz) , 128.1 (d, J" = 2.7 Hz) , 136.6, 141.9, 142.8 (d, J- = 11.8 Hz), 144.2, 162.5 (d, J = 244.1 Hz) , 183.0 ppm. Análisis para la Fórmula C2eH32FN3?3 (453.56): Calculado: C 68.85, H 7.11, N 9.26 %. Encontrado: C 68.76, H 7.07, N 9.30 %.
Ejemplo 84 3-Etil-5-fluoro-3- [4- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -butil] - 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2- (piridin-1-il) -piperazina. P.f.: 144-147 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 1710, 1592, 1486 cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 8.73 (1H, br s) , 8.17 (ÍH, m) , 7.45 (ÍH, m) , 6.87 (3H, m) , 6.61 (ÍH, m) , 6.60 (ÍH, m) , 3.49 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 2.46 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 2.24 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 1.93 (2H, m) , 1.76 (2H, m) , 1.43 (2H, m) , 1.12 (1H, m) , 0.91 (ÍH, m) , 0.64 (3H, t, J = 7.4 Hz) ppm.
RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 182.3, 159.5, 159.2 (d, J = 240.3 Hz) , 147.9, 137.4, 137.2 (d, J = 1.9 Hz) , 134.5 (d, J = 7.6 Hz) , 114.0 (d, J = 23.3 Hz) , 113.2, 110.9 (d, J = 24.0 Hz) , 110.0 (d, J" = 8.0 Hz) , 107.0, 58.2, 54.9 (d, J = 1.9 Hz) , 53.0, 45.1, 37.5, 31.0, 26.8, 22.2, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C23H29FN4O (396.51) : Calculado: C 69.67, H 7.37, N 14.13 %. Encontrado: C 69.15, H 7.30, N 14.09 %.
E emplo 85 Monoclorhidrato de 3- {4- [4- (3 -Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-l, 3 -dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3-clorofenil) -piperazina. P.f. : 121-124 °C. IR (KBr): 1711 (C=0) , 1178 cm"x . RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 0.51 (3H, t, J= 7.3 Hz) , 0.82-0.76 (ÍH, m) , 1.00-0.92 (ÍH, m) , 1.83-1.61 (6H, m) , 2.96 (4H, br s) , 3.17 (2H, br s) , 3.41 (2H, br s) , 3.80 (2H, br s) , 6.876.83 (2H, m) , 6.94 (ÍH, dd, J = 2.1, 8.3 Hz) , 6.99 (ÍH, dd, J = 2.6, 8.5 Hz) , 7.03 (ÍH, t, J = 2.0 Hz) , 7.18 (H, dd, J = 2.7, 8.5 Hz) , 7.24 (ÍH, t, J= 8.1 Hz) 10.5 (1H, s) , 11.0 (ÍH, br s) ppm. RMN 13C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz) : 8.5, 21.4, 23.2, 30.2, 36.5, 44.9, 50.4, 53.9, 54.0, 55.1, 110.0 (d, J = 8.0 Hz) , 111.2 (d, J = 24.0 Hz) , 114.0 (d, J = 23.3 Hz) , 114.3, 115.4, 119.3, 130.8, 134.1, 134.2 (d, J= 8.0 Hz) , 138.8 (d, J = 1.5 Hz) , 151.0, 158.3 (d, J= 236.5 Hz) , 180.6 ppm. Análisis para la Fórmula C24H3oCl2FN30 (466.43) : Calculado: C 61.80, H 6.48, Cl 15.20, N 9.01 %. Encontrado: C 60.57, H 6.50, Cl 14.70, N 8.77 %.
Ejemplo 86 3-{4- [4- (4-Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-clorofenil) -piperazina. P.f.: 145-147 °C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3284, 1716 (C=0) , 1088 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.63 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.96-0.84 (ÍH, m) , 1.12-1.04 (1H, m) , 1.48-1.35 (2H, m) , 1.801.71 (2H, m) , 1.95-1.81 (2H, m) , 2.25 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 2.50 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.11 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 6.64 (ÍH, dd, J = 2.4, 8.7 Hz) , 6.75 (ÍH, ddd, J = 2.4, 8.2, 9.7 Hz) , 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.04 (ÍH, dd, J = 5.3, 8.2 Hz) , 7.18 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 8.28 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (CDC13, TMS, 101 MHz) : 8.5, 22.2, 26.9, 31.1, 37.6, 49.0, 53.0, 53.8, 58.1, 98.2 (d, J = 27.1 Hz) , 108.7 (d, J = 22.1 Hz) , 117.1, 123.9 (d, J" = 9.9 Hz) , 124.4, 127.8 (d, J" = 2.7 Hz) , 128.9 , 142.4 (d, J = 11.4 Hz) , 149.9, 162.4 (d, J = 244.2 Hz) , 182.6 ppm. Análisis para la Fórmula C24H29C1FN30 (429.97) : Calculado: C 67.04, H 6.80, Cl 8.25, N 9.77 %. Encontrado: C 66.81, H 6.79, Cl 8.10, N 9.70 %.
Ejemplo 87 5, 7-Dicloro-3-{4- [4- (4-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 5, 7-dicloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol- 2-ona y 1- (4-cloro-fenil) -piperazina. P.f.: 152-154 °C (heptano-acetato de etilo). IR (KBr): 3137, 1719 (C=0) , 826 cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0.65 (3H, t, J" = 7.4 Hz) , 0.98-0.86 (ÍH, m) , 1.16-1.04 (ÍH, m) , 1.50-1.36 (2H, m) , 1.80-1.70 (2H, m) , 1.98-1.88 (2H, m) , 2.27 (2H, t, J" = 7.8 Hz), 2.51 (4H, t, J" = 5.0 Hz) , 3.12 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 6.81 (2H, d, J = 9.1 Hz) , 7.01 (ÍH, d, J = 1.8 Hz) , 7.18 (2H, d, J = 9.1 Hz) , 7.23 (ÍH, d, J= 1.8 Hz) , 8.15 (1H, s) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180.3, 149.9, 137.7, 135.3, 128.9, 128.2, 127.5, 124.4, 122.0, 117.1, 115.7, 57.9, 55.8, 53.0, 49.1, 37.5, 31.1, 26.7, 22.2, 8.5 ppm. Análisis para la Fórmula C24H28C13N30 (480.87): Calculado: C 59.95, H 5.87, Cl 22.12, N 8.74 %. Encontrado: C 59.80, H 5.86, Cl 21.83, N 8.72 %.
Ejemplo 88 Monoclorhidrato de 7-Cloro-3- {4- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 7-cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3 -clorofenil) -piperazina. P.f. : 205-207 °C. IR (KBr): 3127, 3088, 1713 (C=0) , 779 cm"1. RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 0.53 (3H, t, J= 7.3 Hz) , 0.83-0.78 (1H, m) , 0.99-0.93 (1H, m) , 1.88-1.64 (6H, m) , 2.98 (4H, br s) , 3.21 (2H, t, J= 11.5 Hz) , 3.43 (2H, br S) , 3.84 (2H, d, J= 11.7 Hz) , 6.86 (ÍH, dd, J= 1.5, 7.8 Hz) , 6.94 (ÍH, dd, J= 2.0, 8.1 Hz) , 7.03 (1H, t, J= 2.0 Hz) , 10.9 (ÍH, s) , 11.3 (ÍH, br s) ppm. RMN X3C (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 8.5, 21.4, 23.2, 30.3, 36.5, 44.9, 50.3, 55.0, 110.5 (d, J= 24.4 Hz) , 113.5 (d, J= 11.1 Hz) , 114.3, 114.7 (d, J= 26.7 Hz) , 115.4, 119.3, 130.8, 134.1, 135.4 (d, J= 8.4 Hz) , 136.8 (d, J = 2.3 Hz) , 151.0, 158.0 (d, J = 240.7 Hz) , 180.5 ppm. Análisis para la Fórmula C24H29Cl3FN30 (500.88): Calculado: C 57.55, H 5.84, Cl 21.23, N 8.39 %. Encontrado: C 56.80, H 5.77, Cl 20.93, N 8.33 %.
Ejemplo 89 Monoclorhidrato de 5-Cloro-3-{4- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il-butil}-3-etil-6-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona. El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 5-cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3 -clorofenil) -piperazina. P.f.: 237-239°C. IR (KBr): 3133, 2446, 1710 (C=0) , 1150, 946 cm"1 RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 0.51 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 0.96-0.78 (2H, m) , 1.87-1.63 (6H, m) , 2.98 (4H, s) , 3.20 (2H, t, J = 11.8 Hz) , 3.48-3.42 (2H, m) , 3.83 (2H, d, J = 12.5 Hz), 6.86 (ÍH, dd, J = 1.4, 7.8 Hz) , 6.90 (ÍH, d, J" = 9.4 Hz), 6.94 (ÍH, dd, J = 2.0, 8.2 Hz) , 7.03 (ÍH, t, J = 2.0 Hz), 7.25 (ÍH, t, J = 8.2 Hz) , 7.52 (ÍH, d, J" = 7.4 Hz) , 10.79 (1H, s) , 11.15 (ÍH, br s) ppm. RMN X3C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz): 8.5, 21.4, 23.2, 30.2, 36.4, 44.9, 50.3, 53.4, 55.0, 99.0 (d, J = 26.3 Hz) , 111.7 (d, J = 18.3 Hz) , 114.3, 115.4, 119.3, 125.1, 129.4 (d, 3.4 Hz) , 130.8, 134.1, 143.0 (d, J = 11.5 Hz) , 151.0, 156.9 (d, J = 243.8 Hz) , 180.6 ppm. Análisis para la fórmula C24H29Cl3F 3? (500.88) : Calculad?:C 57.55, H 5.84, Cl 21.23, N 8.39 %. Encontrado: C 57.08, H 5.71, Cl 20.76, N 8.27 %.
Ejemplo 90 3- {4- [4- (4-Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-cloro-fenil) -piperazina. P.f.: 148-150°C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3278, 1716 (C=0) , 1178, 823 cm"x . RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz) : 0.64 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.97- 0.86 (ÍH, m) , 1.16-1.07 (ÍH, m) , 1.49-1.35 (2H, m) , 1.81- 1.70 (2H, m) , 1.98-1.88 (2H, m) , 2.25 (2H, t, J= 7.5 Hz) , 2.50 (4H, t,J= 5.0 Hz) , 3.11 (4H, t,J= 5.0 Hz) , 6.80 (2H, d,J= 9.1 Hz) , 6.94-6.78 (3H, m) , 7.18 (2H, d, J = 9.1 Hz) , 8.03 (ÍH, s) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz) : 8.5, 22.2, 26.8, 31.1, 37.5, 49.0, 53.0, 54.9 (d, J = 1.9 Hz) , 58.1, 110.0 (d, J" = 8.0 Hz), 111.0 (d, J = 24.4 Hz) , 114.0 (d, J = 23.7 Hz) , 117.1, 124.4, 128.9, 134.4 (d, J = 8.0 Hz) , 137.1 (d, J = 1.9 Hz) , 149.9, 159.2 (d, J = 240.3 Hz) , 182.2 ppm. Análisis para la fórmula C24H29ClFN30 (429.97) : Calculado :C 67.04, H 6.80, Cl 8.25, N 9.77 %. Encontrado: C 66.35, H 6.78, Cl 8.11, N 9.69 %.
Ejemplo 91 3-Etil-3-{4- [4- (3 -metoxifenil) -piperazin-l-il]butil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3 -dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3 -metoxifenil) -piperazina. P.f.: 123-125°C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3363, 1705 (C=0) cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz) : 0.62 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.92-0.88 (ÍH, m) , 1.22-1.10 (ÍH, m) , 1.45-1.37 (2H, m) , 2.23 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.49 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.13 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.76 (3H, s) , 6.39 (ÍH, ddd, J = 0.6, 2.3, 8.1 Hz), 6.43 (ÍH, t, J = 2.3 Hz) , 6.50 (ÍH, ddd, J = 0.6, 2.3, 8.2 Hz), 6.90 (ÍH, d, J = 7.6 Hz) , 7.03 (ÍH, dt, J = 1.0, 7.5 Hz) , 7.10 (ÍH, dd, J" = 0.8, 7.4 Hz) , 7.14 (ÍH, t, J" = 8.1 hH) , 7.18 (ÍH, dt, J" = 1.3, 7.6 Hz) , 9.39 (1H, s) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.9, 160.4, 152.6, 141.5, 132.5, 129.6, 127.5, 122.9, 122.2, 109.5, 108.7, 104.2, 102.3, 58.1, 55.0, 54.1, 52.9, 48.8, 37.4, 30.9, 26.8, 22.2, 8.5 ppm . Análisis para la fórmula C25H33N302 (407.56) : Calculado :C 73.68, H 8.16, N 10.31 %. Encontrado: C 73.50, H 8.19, N 10.11 %.
Ejemplo 92 Monooxalato de 3- {5- [4- (3-Clorofenil) -piperazin-l-il] -pentil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 3 de procesamiento iniciando de 3- (5-bromopentil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3-clorofenil) -piperazina. P.f. : 127-129°C. IR. (KBr): 3187, 1705 (C=0) , 754 cm"x. RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 0.50 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.90-0.76 (1H, m) , 1.04-0.90 (ÍH, m) , 1.15 (2H, q, "= 6.8 Hz) , 1.50 (2H, q, J = 7.5 Hz) , 1.80-1.64 (4H, m) , 2.81 (2H, t, J = 7.9 Hz) , 3.07 (4H, br s) , 3.38 (4H, br s) , 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (ÍH, dd, J = 2.0, 8.4 Hz) , 6.98 (ÍH, dt, J = 0.9, 7.6 Hz) , 7.00 (ÍH, t,J= 2.3 Hz) , 7.16 (ÍH, dt,J= 1.1, 7.7 Hz), 7.20 (ÍH, d, J = 7.6 Hz) , 7.24 (ÍH, dt, J = 8.1 Hz), 8.8-7.4 (2H, br s) , 10.35 (ÍH, s) ppm. RMN X3C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz) : 180.9, 164.3, 151.3, 142.7, 134.1, 132.4, 130.7, 127.7, 123.1, 121.6, 119.1, 115.2, 114.2, 109.3, 55.9, 53.2, 50.9, 45.6, 36.9, 30.5, 26.6, 23.8, 23.6, 8.6 ppm. Análisis para la fórmula C27H3C1N306 (516.04): Calculado.-C 62.84, H 6.64, Cl 6.87, N 8.14 %. Encontrado: C 62.43, H 6.68, Cl 6.92, N 8.04 %.
Ejemplo 93 3-Etil-3- [5- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -pentil] -1,3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-bromopentil) -3-etil-l, 3 -dihidro-2H-indol-2-ona y 2-(piridin-1-il) - piperazina. P.f.: 127-128°C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3155, 1710 (C=0) , 1683 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.63 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.93-0.88 (ÍH, m) , 1.30-1.09 (3H, m) , 1.40-1.35 (2H, m) , 1.95-1.70 (4H, m) , 2.47 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 3.50 (4H, t, J = 5.0 Hz), 6.63-6.58 (2H, m) , 6.90 (ÍH, dd, J" = 0.3, 7.7 Hz) , 7.04 (ÍH, dt, J" = 1.0, 7.5 Hz), 7.11 (ÍH, dd, J" = 0.6, 6.7 Hz) , 7.18 (ÍH, dt, J = 1.4, 7.6 Hz) , 7.45 (ÍH, dt, J = 2.0, 7.8 Hz), 8.17 (ÍH, ddd, J = 0.8, 2.0, 4.9 Hz) , 8.90 (ÍH, br s) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.6, 159.5, 147.9, 141.4, 137.3, 132.7, 127.5, 122.9, 122.3, 113.2, 109.5, 107.4, 58.6, 54.2, 53.0, 45.1, 37.6, 31.1, 27.7, 26.4, 24.1, 8.5 ppm. Análisis para la fórmula C24H32N4? (392.55) : Calculado :C 73.43, H 8.22, N 14.27 %. Encontrado: C 72.96, H 8.19, N 14.02 %.
Ej emplo 94 Monoclorhidrato de 3- {5- [4- (2-clorofenil) -piperazin-l-il] -pentil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 3- (5-bromopentil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (2-clorofenil) -piperazina. P.f.: 100-103°C. IR (KBr) : 3432, 2459, 1709 (C=0) cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.62 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.0-0.90 (ÍH, m) , 1.18-1.08 (ÍH, m) , 1.31-1.20 (2H, m) , 1.93-1.72 (6H, m) , 2. ' 91 (2H, t, J = 8.4 Hz) , 3.2-2.9 (2H, br s) , 3.7-3.3 (6H, br s) , 6.95 (ÍH, d, J = 7.8 Hz) , 7.10-7.02 (3H, m) , 7.11 (ÍH, d, J = 6.4 Hz) , 7.20 (ÍH, dt, J = 1.4, 7.7 Hz) , 7.23 (ÍH, dt) , J = 1.5, 7.6 Hz) , 7.36 (ÍH, dd, J = 1.6, 7.8 Hz) , 8.56 (ÍH, s) , 12.6 (ÍH, br s) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.0, 147.1, 141.3, 132.2, 130.6, 128.7, 127.9, 127.7, 125.1, 123.0, 122.4, 121.0, 109.7, 57.3, 53.9, 52.2, 47.9, 37.1, 31.1, 26.7, 23.7, 23.1, 8.5 ppm. Análisis para la fórmula C25H33C12N30 (462.47): Calculado :C 64.93, H 7.19, Cl 15.33, N 9.09 %. Encontrado: C 64.08, H 7.18, Cl 15.12, N 9.04 %.
Ejemplo 95 3-Etil-3-{4- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -1,3 -dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-fluorofenil) -piperazina. P.f.: 118-119°C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr) : 3161, 1713 (C=0) cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.63 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.94- 0.88 (1H, m) , 1.14-1.10 (ÍH, m) , 1.47-1.35 (2H, m) , 1.84- 1.74 (2H, m) , 1.97-1.88 (2H, m) , 2.24 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 2.50 (4H, t, " = 4.9 Hz) , 3.06 (4H, t, J = 4.9 hz) , 6.82 (2H, dd, J = 4.7, 9.3 Hz) , 6.90 (ÍH, d, J" = 8.0 Hz) , 6.93 (2H, t, J" = 9.1 Hz) , 7.04 (ÍH, dt, J = 0.8, 7.5 Hz) , 7.11 (ÍH, d, J = 6 . 6 Hz) , 7.19 (ÍH, dt, J= 1.3, 7.6 Hz) , 9. 06 (1H, s) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 8.5, 22.2, 26.9, 31.0, 37.5, 50.0, 53.1, 54.2, 58.1, 109.5, 115.4 (d, J = 22.1 Hz) , 117.6 (d, J = 7.6 Hz) , 122.3, 123.0, 127.6, 132.6, 141.4, 147.9 (d, J = 1.9 Hz) , 157.0 (d, J = 238.8 Hz) , 182.8 ppm. Análisis para la fórmula C24H30F 3O (395 .52 ) : Calculado : C 72 .88 , H 7 .65 , N 10 .62 % . Encontrado : C 73 .22 , H 7 .74 , N 10 .47 % .
Ej emplo 96 Monoclorhidrato de 3- {4 [-4- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil) -piperazina. P.f.: 204-206°C. IR (KBr): 3177, 1700 (C=0) , 1307, 1137 cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0.60 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.00-0.90 (ÍH, m) , 1.16-1.04 (ÍH, m) , 1.96-1.72 (6H, m) , 3.00-2.88 (4H, m) , 3.68-3.47 (6H, m) , 6.97 (ÍH, dd, J" = 2.8, 8.9 Hz), 6.98 (ÍH, d, J" = 7.2 Hz) , 7.03 (1H, t, J" = 7.4 Hz) , 7.08 (1H, d, - = 6.4 Hz) , 7.17 (ÍH, d, J" = 2.7 Hz) , 7.19 (1H, dt, J = 1.3, 7.6 Hz) , 7.37 (ÍH, d, J = 8.8 Hz) , 9.29 (ÍH, s) , 12.47 (ÍH, br s) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 8.4, 21.7, 23.3, 31.1, 36.6, 46.2, 51.3, 51.4, 53.8, 56.9, 110.0, 116.0 (q, J" = 5. 7 Hz) , 120.8, 122.4, 122.6 (q, J = 273.5 Hz) , 122.8, 123.8 (q, J" = 1.5 Hz) , 127.8, 128.9 (q, J" = 31.3 Hz) , 131.7, 132.3, 141.5, 148.0, 181.9 ppm. Análisis para la fórmula C25H30CI2F3N3O (516.44) : Calculado :C 58.14, H 5.86, Cl 13.73, N 8.14 %. Encontrado: C 57.99, H 5.85, Cl 13.67, N 8.07 %.
Ejemplo 97 3-{4-[4-(3 ,4-Diclorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3 -etil- 1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona-cloruro de hidrógeno-agua-isopropanol (1:1:1:1) El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3, 4-dicloro-fenil) -piperazina. P.f.: 224-226°C. IR (KBr): 3385, 1708 (C=0) , 946 cm"1. RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 0.51 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 0.81-0.77 (ÍH, ) , 1.01-0.95 (ÍH, m) , 1.82-1.62 (6H, m) , 3.6-2.9 (8H, m) , 3.82 (1H, br s) , 4.38 (ÍH, br s) , 6.87 (ÍH, d, J" = 7.6 Hz), 7.02-6.97 (2H, m) , 7.23-7.16 (3H, m) , 7.44 (ÍH, d, J = 9.0 Hz) , 10.4 (1H, s) , 11.1 (ÍH, br s) ppm. RMN 13C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz): 8.6, 21.4, 23.3, 30.3, 36.6, 44.9, 50.2, 53.2, 55.1, 109.4, 116.0, 117.1, 120.9, 121.7, 123.2, 127.8, 130.8, 131.8, 132.1, 142.7, 149.5, 180.8 ppm. Análisis para la fórmula C27H40CI3N3O3 (561.00): Calculad?:C 57.81, H 7.19, Cl 18.96, N 7.49 %.
Encontrado: C 58.46, H 7.26, C118.89, N 7.87 %.
Ejemplo 98 Monoclorhidrato de 3-{4- [4- (4-Cloro-2-metilfenil) -piperazin-1-il-butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-clors-2-metilfenil) -piperazina. P.f. : 247-249°C. IR (KBr) : 3138, 2435, 1712 (C=0) cm"1. RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 0.51 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.86-0.81 (ÍH, m) , 0.98-0.96 (1H, m) , 1.76-1.63 (6H, m) , 2.24 (3H, S) , 2.97 (2H, s) , 3.11 (8H, br s) , 6.85 (ÍH, d, J = 7. 7 Hz) , 7.00 (1, dt, J = 1.0, 7.5 Hz) , 7.04 (ÍH, d, J"= 8.5 Hz) , 7.18 (ÍH, dt, J = 1.2, 7.6 Hz) , 7.23-7.21 (2H, m) , 7.26 (ÍH, d, J = 2.2 Hz) , 10.45 (1H, s) , 11.1 (ÍH, br s) ppm. RMN X3C (DMSO-de, TMS, 101 MHz) : 8.6, 17.4, 21.4, 23.3, 30.3, 36.6, 48.1, 51.3, 53.2, 55.1, 109.4, 120.9, 121.7, 123.2, 126.5, 127.8, 130.6, 132.1, 134.7, 142.7, 148.9, 180.8 ppm. Análisis para la fórmula C25H33Cl2N30 (462.47): Calculado :C 64.93, H 7.19, Cl 15.33, N 9.09 %. Encontrado: C 65.25, H 7.27, C115.00, N 9.02 %.
Ejemplo 99 3- {4- [4- (3-Cloro-4-metilfenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-1,3 -dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3-cloro-4-metilfenil) -piperazina.
P.f.: 103-106°C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3166, 1716 (C=0) , 749 cm"1. RMN XH (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 0.49 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 0.84-0.76 (ÍH, m) , 0.98-0.94 (ÍH, m) , 1.32-1.23 (2H, m) , 1.741.68 (2H, m),2.12 (2H, t, J= 6.6 Hz) , 2.19 (3H, s) , 2.34 (4H, t, J" = 4.7 Hz), 3.01 (4H, t, J = 4.7 Hz) , 6.77 81H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz) , 6.83 (ÍH, d, J= 7. 5 Hz) , 6.87 (ÍH, d, J= 2.4 Hz) , 6.96 (ÍH, dt, J= 0.7, 7.0 Hz), 7.17-7.10 (3H, m) , 10.3 (ÍH, s) ppm. RMN X3C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz) : 8.6, 18.6, 22.0, 26.6, 30.5, 37.1, 48.2, 52.6, 53.3, 57.6, 109.2,114.3, 115.3, 121.5, 123.1, 124.8, 127.6, 131.4, 132.4, 133.8, 142.7,150.6, 181.0 ppm. Análisis para la fórmula C25H32CIN3O (426.01): Calculado :C 70.49, H 7.57, Cl 8.32, N 9.86 %. Encontrado: C 70.18, H 7.54, Cl 8.33, N 9.79 %.
Ejemplo 100 3- {4- [4- (3-Cloro-4-fluorofenil) -piperazin-1-il-butil} -3- etil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3 -cloro-4-fluoro-fenil) -piperazina. P.f.: 121-124°C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3441, 1713 (C=0) , 752 cm"1. -RMN XH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.64 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.95- 0.88 (1H, m) , 1.15-1.10 (1H, m) , 1.47-1.35 (2H, m) , 1.82- 1.73 (2H, m) , 1.97-1.88 (2H, m) , 2.24 (2H, t, J= 7.8 Hz) , 2.49 (4H, t, J= 5.0 Hz) , 3.06 (4H, t, J= 5.0 Hz) , 6.72 (ÍH, ddd, J= 3.0, 3.9, 9.1 Hz) , 6.88 (ÍH, dd, J= 2.9, 6.3 Hz) , 6.88 (ÍH, d, J= 7.9 Hz), 7.00 (ÍH, t, J= 8.9 Hz) , 7.05 (ÍH, dt, J"= 1.0, 7.5 Hz) , 7.12 (ÍH, dt, J= 0.7, 7.4 Hz) , 7.21 (ÍH, dt, J= 1.5, 7.6 Hz) , 7.88 (ÍH, s) ppm. RMN 13C (CDCI3, TMS, 50.3 y 101 MHz): 8.5, 22.2, 26.9, 31.1, 37.6, 49.5, 52.9, 54.1, 58.1, 109.3, 115.6 (d, J= 6.5 Hz) , 116.5 (d, J = 21.7 Hz) , 117.8, 120.9 (d, J = 18.4 Hz) , 122.4, 123.1, 127.6, 132.6, 141.1, 148.4 (d, J= 2.7 Hz) , 152.1 (d, J= 241.1 Hz) , 181.9 ppm. Análisis para la fórmula C24H29CIFN3O (429.97): Calculado :C 67.04, H 6.80, Cl 8.25, N 9.77 %. Encontrado: C 66.62, H 6.78, Cl 8.26, N 9.61 %.
Ejemplo 101 Monoclorhidrato de 3-{4- [4- (5-Cloro-2-metoxifenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (5-cloro-2-metoxifenil) -piperazina. P.f. : 259-263°C. IR (KBr): 3141 (NH) , 2448 (HCl), 1704 (C=0) cm"1. RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 0.51 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 0.87-0.76 (ÍH, m) , 1.00-0.92 (ÍH, m) , 1.81-1.60 (6H, m) , 3.11-2.94 (6H, m) , 3.49-3.40 (4H, m) , 3.78 (3H, s) , 6.87 (ÍH, d, J= 7.7 Hz) , 6.90 (ÍH, d, J= 2.5 Hz) , 7.02-6.96 (2H, m) , 7.04 81H, dd, J= 2.4, 8.7 Hz) , 7.18 (ÍH, dt, J= 1.0, 7.7 Hz) , 7.22 (ÍH, d, J" = 7.3 Hz) , 10.44 (ÍH, s) , 11.36 (ÍH, br s) ppm. RMN X3C(DMSO-ds, TMS, 101 MHz) : 8.6, 21.4, 23.2, 30.3, 36.6, 46.6, 50.9, 53.2, 55.1, 55.9, 109.3, 113.4, 118.3, 121.7, 122.6, 123.2, 124.6, 127.8, 132.1, 140.8, 142.7, 150.8, 180.7 ppm. Análisis para la fórmula C25H33C12N302 (478.47) : Calculad?:C 62.76, H 6.95, Cl 14.82, N 8.78 %. Encontrado: C 62.39, H 7.02, Cl 14.75, N 8.62 %.
Ejemplo 102 Monoclorhidrato de 3-{4- [4- (4-Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-isobutil-7-metil-1,3 -dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-isobutil-7-metil-l, 3 -dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4 -clorofenil) -piperazina. P.f.: 146-149°C. TR (KBr) : 3390, 3167, 1706 (C=0) cm"1. RMNXH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 0.57 (3H, d, J= 6.7 Hz) , 0.67 (3H, d, "= 6.7 Hz), 0.82-0.70 (ÍH, m) , 1.02-0.88 (ÍH, m) , 1.28-1.18 (ÍH, m) , 1.76-1.57 (6H, m) , 2.21 (3H, s) , 3.13-2.90 (6H, m) , 3.44-3.42 (2H, m) , 3.75-3.73 (2H, m) , 6.90 (ÍH, t, J= 7.4 Hz) , 6.99 (2H, d, J= 9.2 Hz) , 7.27 (2H, d, J= 9.2 Hz) , 10.44 (1H, s) , 11.0 (ÍH, br s) ppm. RMNX3C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz): 16.7, 20.9, 23.2, 23.3, 24.3, 25.0, 38.9, 45.3, 45.9, 50.4, 52.3, 55.1, 117.6, 118.6, 120.8, 121.5, 123.7, 128.9, 129.0, 132.1, 141.0, 148.6, 181.7 ppm. Análisis para la fórmula C27II37CI2 3O (490.52): Calculad?:C 66.11, H 7.60, Cl 14.46, N 8.57 %. Encontrado: C 65.94, H 7.54, Cl 14.25, N 8.47 %.
Ejemplo 103 Monoclorhidrato de 3- {4- [4- (2, 4-Diclorofenil) -piperazin-1-il] -butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2 -ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(2, -dicloro-fenil) -piperazina. P.f.: 146-148°C. IR (KBr): 3157, 1717 (C=0) cm"1. RMNXH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 0.51 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 0.86-0.78 (ÍH, m) , 1.00-0.94 (ÍH, m) , 1.81-1.61 (6H, ) , 3.46-2.97 (10H, m) , 6.87 (ÍH, d, J = 7.6 Hz) , 7.00 (ÍH, dt, J" = 0.9, 7.5 Hz) , 7.18 (ÍH, dt, J= 1.3, 7.6 Hz) , 7.21 (ÍH, d, J= 8.7 Hz) , 7.22 (ÍH, d, J = 6.8 Hz) , 7.39 (ÍH, dd, J" = 2.5, 8.7 Hz) , 7.58 (ÍH, d, J= 2.5 Hz) , 10.45 (ÍH, s) , 11.20 (1H, br s) ppm. RMNX3C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz): 8.6, 21.4, 23.3, 30.3, 36.6, 47.6, 51.0, 53.2, 55.2, 109.4, 121.7, 122.5, 123.2, 127.8, 128.1, 128.3, 128.6, 129.9, 132.1, 142.7, 146.7, 180.8 ppm. Análisis para la fórmula C24H30CI3N3O (482.89): Calculado :C 59.70, H 6.26, Cl 22.03, N 8.70 %. Encontrado: C 59.52, H 6.29, C121.32, N 8.39 %.
Ejemplo 104 Monoclorhidrato de 3- {4- [4- (3-Clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-isobutil-7-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-isobutil-7-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y .1- (3-clorofenil) -piperazina. P.f. : 125-128°C. IR (KBr) : 3386, 3160, 1711 (C=0) cm"1. RMN XH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 0.52 (ÍH, d, J= 6. 7 Hz) , 0.63 (ÍH, d, J= 6 . 6 Hz) , 0.91-0.87 (ÍH, m) , 0.75-0.67 (1H, m) , 1.21-1.13 (ÍH, m) , 1.74-1.55 (6H, m) , 2.18 (3H, s) , 2.91-2.89 (4H, m) , 3.14 (2H, m) , 3.44-3.23 (2H, m) , 3.76 (2H, m) , 6.99-6.80 (6H, m) , 7.21 (ÍH, t, J= 8.2 Hz) , 10.43 (ÍH, s) , 11.12 (ÍH, br s) ppm. RMNX3C (DMSO-d6, TMS, 101 MHz): 16.7, 20.9, 23.2, 23.3, 24.3, 25.0, 44.9, 45.9, 50.3, 52.3, 55.1, 56.2, 114.3, 115.4, 118.6, 119.3, 120.8, 121.6, 129.1, 130.8, 132.1, 134.1, 141.0, 151.0, 181.7 ppm. Análisis para la fórmula C27H37CI2N3O (490.52): Calculad?:C 66.11, H 7.60, Cl 14.46, N 8.57 %. Encontrado: C 63.33, H 7.95, Cl 13.66, N 8.22 %.
Ejemplo 105 Monoclorhidrato de 3-Etil-3- {4- [4- (3-fluorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3 -dihidro-2H-indol-2 -ona y 1- (3-f luorof enil) -piperazina. P.f.: 181-183°C. IR (KBr) : 3168, 1705 (C=0) cm"1. RMNXH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz) : 0.51 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 0.83-0.77 81H, m) , 0.99-0.94 (ÍH, m) , 1.81-1.61 (6H, m) , 3.04- 2.95 ) , 3.20 (2H, t, J= 11.9 Hz) , 3.46-3.41 (2H, m) , 3.82 (2H, d, J= 13.1 Hz) , 6.62 (ÍH, dt, J= 1.9, 8.4 Hz) , 6.85-6.81 (2H, m) , 6.88 (ÍH, d, J= 7.7 Hz) , 7.00 (ÍH, dt, J= 0.9, 7.5 Hz) , 7.29-7.16 (3H,m) r 10.5 s) , 11.2 (ÍH, br s) ppm. RMNXH (DMSO-dg, TMS, 101 MHz) : 8.6, 21.5, 23.2, 30.3, 36.6, 44.9, 50.3, 53.2, 55.1, 102.7 (d, J= 25.6 Hz) , 106.0 (d, J= 21.4 Hz) , 109.4, 111.5 (d, J= 1.9 Hz) , 121.7, 123.2,127.8, 130.8 (d, J= 9.9 Hz) , 132.1, 142.7, 151.5 (d, J= 9.9 Hz) , 163.4 (d, J= 241.1 Hz) , 180.8 ppm. Análisis para la fórmula C24H31CI2N3O (431.99) : Calculad?:C 66.73, H 7.23, Cl 8.21, N 9.73 %. Encontrado: C 66.14, H 7.21, Cl 8.09, N 9.60 %.
Ejemplo 106 Monoclorhidrato de 5, 7-Dicloro-3-etil-3-{4- [4- (4-f luorof enil) -piperazin-l-il] -butil} -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 5, 7-dicloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 4- (4-fluoro-fenil) -piperazina. P.f.: 227-229°C. IR (KBr): 3177, 2510, 2447, 1726, 1711 (C=0) , cm"1. RMNXH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz) : 0.52 (3H, t) , 0.82-0.80 81H, m) , 0.96-0.94 (ÍH, ra) , 1.89-1.64 (6H, m) , 3.14-2.98 (6H, m) , 3.45 (2H, m) , 3.67 (2H, d, J= 12.1 Hz) , 7.00 (2H, dd, J= 4.7, 9.5 Hz) , 7.09 (2H, t, J= 8.9 Hz) , 7.43 (2H, s) , 11.04 (2H, s) ppm. RMN13C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz) : 8.5, 21.4, 23.2, 30.3, 36.4, 46.2, 50.6, 54.9, 114.3, 115.6 (d, J= 22.1 Hz) , 118.0 (d, J= 7.6 Hz) , 122.6, 126.5, 127.4, 135.8, 139.5, 146.6 (d, J= 1.9 Hz) , 156.7 (d, J= 236.9 Hz) , 180.4 Hz) ppm. Análisis para la fórmula C2.4H29CI3FN3O (500.88) : Calculad?:C 57.55, H 5.84, Cl 21.23, N 8.39 %. Encontrado: C 57.03, H 5.97, C120.71, N 8.22 %.
Ejemplo 107 Monoclorhidrato de 5-Cloro-3-{4- [4- (2,4-diclorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento iniciando de 5-cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-6-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (2, 4-diclorofenil) -piperazina. P.f.: 238-240°C.
IR (KBr) : 3144, 2549, 2469, 1706 (C=0) cm'1. RMNXH (DMSO-ds, TMS, 400 MHz) : 0.51 (3H, t, J= 7.3 Hz) , 0.84- 0.80 (ÍH, m) , 0.95-0.90 (ÍH, m) , 1.86-1.61 (6H, m) , 3.17- 3.01 (6H, m) , 3.38-3.33 (2H, m) , 3.47 (2H, d, J= 8.7 Hz) , 6.88 (1H, d, J= 9.4 Hz) , 7.21 (ÍH, d, J= 8.7 Hz) , 7.40 81H, dd, J= 2.4, 8.7 Hz) , 7.53 (ÍH, d, J= 7.4 Hz) , 7.59 (1H, d, J= 2.4 Hz ) ppm . RMN13C (DMSO-ds, TMS, 101 MHz) : 8.5, 21.4, 23.3, 30.2, 36.4, 47.751.1, 53.4, 55.1, 99.0 (d, J= 26.3 Hz) , 111.7 (d, J= 18.7 Hz) , 122.5, 125.1, 128.1, 128.3, 128.7, 129.5, 130.0, 143.0 (d, Jll.l Hz) , 146.7, 156.9 (d, J= 243.8 Hz) , 180.6 ppm. Análisis para la formula C24H28CI4FN3O (535.32): Calculado :H 5.27, N 7.85 %. Encontrado: H 5.42, N 7.26 %.
Ejemplo 108 3- {3- [4- (3-Clorofenil) -piperazin-l-il] -propil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2 -ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (3-cloropropil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3-clorofenil) - piperazina. P.f.: 119-120°C (hexano-acetato de etilo). IR (KBr): 3434, 3171, 1716 (C=0) , 749 cm"1.
RMNXH (CDC13, TMS, 400 MHz): 0.64 (3H, t , J = 7.4 Hz) , 1.17-1.04 (1H, m) , 1.40-1.24 (ÍH, m) , 1.86-1.76 (2H, m) , 2.00-1.88 (2H, m) , 2.26 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.42 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 3.10 (4H, t, J = 5.1 Hz) 6.71 (ÍH, dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 6.76 (ÍH, dd, J = 1.1, 7.9 Hz) , 6.81 (ÍH, t, J = 2.1 Hz) , 6.91 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.05 (ÍH, dt, J = 1.1, 7.5 Hz) , 7.12 (1H, d, J" = 6.3 Hz) , 7.12 (ÍH, t, J= 8.2 Hz) , 7.20 (ÍH, dt, J = 1.4, 7.6 Hz) , 8.96(1H, s) ppm. RMNX3C (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182.6, 152.2, 141.4, 134.8, 132.5, 129.9, 127.7, 123.0, 122.4, 119.1, 115.6, 113.7, 109.6, 58.2, 54.0, 52.8, 48.5, 35.2, 31.0, 21.2, 8.6 ppm. Análisis para la fórmula C23H28CIN3O (397.95) : Calculad?:C 69.42, H 7.09, Cl 8.91, N 10.56 %. Encontrado: C 69.28, H 7.06, Cl 8.82, N 10.38 %.
Ejemplo 109 Monoclorhidrato de 3-{6- [4- (3-clorofenil) -piperazina-1-il] -hexil} -3-etil-l, 3 -dihidro-2H-indol-2 -ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H iniciando de 3- (6-bromohexil) -3-etil-l, 3-dihidro- 2H-indol-2-ona y 1- (3-clorofenil) -piperazina y la mezcla de reacción se procesa de acuerdo al método 2. Punto de fusión: 124-127°C. IR (KBr) : 3073, 1711 (C=0) cm"1. RMNXH(DMSO-ds, TMS, 200 MHz): 0.50 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 1.02-0.79 (2H, m) , 1.31-1.13 (6H, m) , 1.78-1.65 (4H, m) , 2.20 (2H, t, - = 7.0 Hz) , 2.40 (4H, t, J * 4.8 Hz) , 3.12 (4H, t, J = 4.8 Hz) , 7.02-6.73 (511, m) , 7.24-7.13 (3H, m) , 10.33 (ÍH, s) ppm. RMNX3C DMSO-ds, TMS, 50.3 MHz): 8.6, 23.9, 26.2, 26.7, 29.2, 30.4, 37.1, 47.8, 52.7, 53.3, 57.8, 109.2, 113.7, 114.6, 118.1, 121.6, 123.0, 127.6, 130.5, 132.5, 134.0, 142.7, 152.4, 181.0 ppm. Análisis elemental para la fórmula C26H34CIN3O (440.03) Calculad?:C 70.97, H 7.79, Cl 8.06, N 9.55 %. Medido: C 71.20, H 7.56, Cl 7.86, N 9.35 %.
Ejemplo 110 Monooxalato de 3-Etil-3- [6- (4-piridin-2-il-piperazina-l-il) -hexil] -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el ' método 3 de procesamiento a partir de 3- (6-bromohexil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 2-(piridin-1-il) -piperazina. Punto de fusión: 132-135°C. IR (KBr) : 3000-2400, 1702 (C=0) cm"x . RMNXH (DMSO-dg, TMS, 200 MHz): 0.50 (3H, t, J= 7.3 Hz) , 0.96- 0.80 (2H, m) , 1.78-1.52 (4H, m) , 2.89 (2H, t , J = 8.0 Hz) , 3.11 (4H, m) , 3.70 (4H, m) , 6.72 (ÍH, dd, J= 5.1, 7.0 Hz) , 7.02-6.81 (3H, m) , 7.21-7.12 (2H, m) , 7.59 (ÍH, dt, J= 2.1, 7.8 Hz), 8.15 (ÍH, dd, J"= 1.3 , 5.1 Hz) ppm. RMNX3C (DMSO-ds, TMS, 50.3 MHz) : 8.6, 23.4, 23.9, 26.1, 28.9, 30.5, 37.0, 42.2, 50.7, 53.3, 55.8, 107.8, 109.3, 114.3, 121.7, 123.1, 127.7, 132.5, 138.1, 142.7, 147.8, 158.3, 164.5, 181.0 ppm. Análisis elemental para la fórmula C27H36N4?5 (496.61) Calculad?:C 65.30, H 7.31, N 11.28 %. Medido: C 64.01, H 7.40, N 10.85 %.
Ejemplo 111 3~Etil-5-fluoro-3-{4- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -1, 3 -dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-fluorofenil) -piperazina. Punto de fusión: 119-122 °C. IR (KBr): 3252, 1716 (C=0) , 1178 cm"1. RMN XH (CDC13, TMS, 500 MHz): 0.63 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.94-0.89 (ÍH, m) , 1.14-1.09 (ÍH, m) , 1.48-1.37 (2H, m) , 1.80-1.72 (2H, m) , 1.96-1.89 (2H, m) , 2.25 (2H, t, J= 7.7 Hz) , 2.51 (4H, t, J= 4.9 Hz), 3.06 (4H, t, J= 4.9 Hz) , 6.95-6.89 (3H, m) , 6.87 (ÍH, dd, J= 2.4, 8.2 Hz) , 6.86-6.81 (3H, m) , 9.53 (1H, s) ppm. RMN X3C (CDCI3, TMS, 125.6 MHz) : 8.4, 22.1, 26.8, 30.9, 37.4, 50.0, 53.0, 54.9 (d, J= 1.7 Hz) , 58.0, 110.1 (d, J= 8.1 Hz) , 110.8 (d, J~ 23.9 Hz), 113.9(d, J= 23.5 Hz) , 115.4 (d, J= 22.2 Hz) , 117.6 (d, J= 7.7 Hz) , 134.4 (d, , J= 7.7 Hz) , 137.4 (d, J-2.7 Hz) , 147.9 (d, J= 2.1 Hz) , 157.0 (d, J"= 238.8 Hz) , 159.1 (d, J= 240.1 Hz) , 182.9 ppm. Análisis elemental para la fórmula C24H29F2N ? (413.52) Calculad?:C 69.71, H 7.07, N 10.16 %. Medido: C 69.90, H 6.96, N 10.20 %.
Ejemplo 112 Monoclorhidrato de 3-{4- [4- (3, 5-diclorofenil) -piperazin-1-il] -butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento a partir de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-(3 , 5-diclorofenil) -piperazina. Punto de fusión: 219-220°C. IR (KBr): 3205, 2396, 1722 (C=0) , 798 cm'1. RMNXH (DMSO-ds, TMS, 500 MHz): 0.51 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 0.81-0.77 (1H, m) , 0.98-0.93 (ÍH, m) , 1.80-1.61 (6H, m) , 2.97-2.94 (4H, m) , 3.27 (2H, t, J= 12.4 Hz) , 3.46-3.38 (2H, m) , 3.91 (2H, d, J= 13.2 Hz) , 6.87 (1H, td, J= 0.5, 7.7 Hz) , 6.94 (1H, t, J = 1.7 Hz) , 7.00 (ÍH, dt, J= 1.0, 7.6 Hz) , 7.03 (2H, d, J" = 1.7 Hz) , 7.18 (ÍH, dt, J= 1.4, 7.7 Hz) , 7.21 (ÍH, td, J= 0.6, 7.3 Hz) , 10.46 (ÍH, s) , 11.33 (ÍH, sz) ppm. RMNX3C (DMSO-dg, TMS, 125.6 MHz) : 8.6, 21.4, 23.2, 30.3, 36.6, 44.5, 50.1, 53.1, 55.0, 109.4, 113.8, 118.3, 121.7, 123.2, 127.7, 132.1, 134.9, 142.7, 151.4, 180.7 ppm. Análisis elemental para la fórmula C24H30CI3 3O (482.89) Calculado: C 59.70, H 6.26, Ci 22.03, N 8.70 %. Medido: C 59.02, H 6.20, Cl 21.92, N 8.69 %.
Ejemplo 113 3-Etil-3- {4- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -5-metil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento a partir de 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-metil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-fluorophenil-) -piperazina. Punto de fusión: 146-149°C. IR (KBr): 3170, 1715 (C=0) , 1162 cm"1. RMNXH (DMSO-ds, TMS, 500 MHz): 0.50 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 0.86-0.77 (ÍH, m) , 1.00-0.94 (ÍH, m) , 1.37-1.24 (2H, m) , 1.76-1.68 (4H, m) , 2.20-2.10 (2H, m) , 2.26 (3H, s) , 2.38 (4H, s) , 2.99 (4H, t, J"= 4.9 Hz) , 6.73 (ÍH, d, J= 7.8 Hz) , 6.90 (2H, dd, J = 4.6, 9.3 Hz) , 6.96 (ÍH, d, J= 7.8 Hz) , 6.99 (ÍH, s) , 7.02 (2H, t, J= 8.9 Hz), 10.24 (ÍH, s) ppm. RMNX3C (DMSO-ds, TMS, 125.3 MHz) : 8.6, 21.0, 22.0, 26.5, 30.6, 37.1, 49.1, 52.8, 53.4, 57.6, 108.9, 115.3 (d, = 11.0 Hz) , 117.0 (d, J = 7.3 Hz) , 123.7, 127.9, 130.3, 132.5, 140.2, 148.1 (d, J= 2.0 Hz) , 156.1 (d, J= 235.8 Hz) , 181.0 ppm. Análisis elemental para la fórmula C25H32FN30 (409.55) Calculado:C 73.32, H 7.88, N 10.26 %. Medido: C 73.10, H 7.81, N 10.12 %.
Ejemplo 114 3- {4- [4- (3, 5-diclorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento a partir de 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3 , 5-diclorofenil) -piperazina. Punto de fusión: 122-124°C. IR (KBr): 1719 (C=0) , 986, 968, 822 cm"1. RMNXH (DMS0-d6, TMS, 500 MHz): 0.51 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 0.81-0.77 (1H, m) , 1.18-0.95 (ÍH, m) , 1.34-1.27 (2H, m) , 1.80-1.69 (4H, m) , 2.18-2.13 (2H, m) , 2.35 (4H, t, J= 5.0 Hz) , 3.13 (4H, t, J= 5.0 Hz) , 6.81 (ÍH, dd, J"= 4.4, 8.4 Hz) , 6.83 (ÍH, t, J = 1.7 Hz), 6.89 (2H, d, J= 1.7 Hz) , 6.98 (ÍH, ddd, J= 2.7, 8.4, 9.6 Hz) , 7.15 (ÍH, dd, J= 2.7, 8.4 Hz) , 10.37 ppm. RMNX3C (DMSO-d6, TMS, 125.6 MHz): 8.5, 21.9, 26.4, 30.4, 36.9, 47.3, 52.4, 54.1 (d, J= 1.5 Hz) , 57.4, 109.8 (d, J= 8.3'Hz), 111.1 (d, J = 23.9 Hz) , 113.0, 113.8 (d, J = 23.4 Hz) , 117.0, 134.5 (d, J=- 7.8 Hz) , 134.7, 138.8 (d, J= 1.5 Hz) , 152.8, 158.3 (d, J= 236.3 Hz) , 180.9 ppm. Análisis elemental para la fórmula C24H28CI2FN3O (464.41) Calculado: C 62.07, H 6.08, Cl 15.27, N 9.05 %. Medido: C 61.84, H 5.86, Cl 14.97, N 8.94 %.
Ejemplo 115 3-{4-[4-(3, 4-diclorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-3-etil-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento a partir de 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3, -diclorofenil) -piperazina. Punto de fusión: 152-155°C. IR (KBr): 3058, 1709 (C=0) , 823, 794 cm"1. RMNXH (DMSO-ds, TMS, 500 MHz): 0.50 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 0.82- 0.76 (ÍH, m) , 0.99-0.92 (ÍH, m) , 1.35-1.24 (2H, m) , 2.00-1.67 (4H, m) , 2.19-2.11 (2H, m) , 2.36 (4H, t, J= 5.0 Hz) , 3.09 (4H, t, J= 5.0 Hz) , 6.81 (ÍH, dd, J= 4.4, 8.4 Hz) , 6.89 (ÍH, dd, J= 2.9, 9.0 Hz) , 6.98 (ÍH, ddd, J"= 2.7, 8.4, 9.6 Hz), 7.08 (ÍH, d, J= 2.9 Hz) , 7.15 (ÍH, dd, J"= 2.7, 8.6 Hz) , 7.36 (ÍH, d, J"= 9.0 Hz) , 10.36 (ÍH, s) ppm. RMN13C (DMSO-ds, TMS, 125.6 MHz) : 8.5, 21.9, 26.4, 30.4, 36.9, 47.6, 52.4, 54.1, 57.4, 109.8 (d, J= 8.3 Hz) , 111.2 (d, J= 24.4 Hz) , 113.8 (d, J = 23.4 Hz) , 115.3, 116.2, 119.6, 130.6, 131.6, 134.5 (d, J= 8.3 Hz) , 138.8, 150.9, 158.3 (d, J= 236.3 Hz) , 180.9 ppm. Análisis elemental para la fórmula C24H28CI2FN3O (464.41) Calculado :C 62.07, H 6.08, Cl 15.27, N 9.05 %. Medido: C 61.67, H 6.00, Cl 15.16, N 8.95 %.
Ejemplo 116 3-Etil-5-fluor-3- [4- (4-fenil-piperazin-l-il) -butil] -1,3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento a partir de 3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1-fenilpiperazina. Punto de fusión: 125-130°C. IR (KBr) : 3032, 1710 (C=0) cm"1. RMNXH (DMSO-ds, TMS, 500 MHz): 0.51 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 0.86-0.76 (ÍH, m) , 1.04-0.94 (ÍH, m) , 1.40-1.25 (2H, m) , 1.80- 1.69 (4H, m) , 2.19-2.14 (2H, m) , 2.39 (4H, s) , 3.05 (4H, t, J= 4.7 Hz), 6.76 (ÍH, t, J= 7.3 Hz) , 6.83 (ÍH, dd, J= 4.4, 8.4 Hz), 6.89 (2H, d, J= 8.2 Hz) , 6.99 (ÍH, dt, J= 2.7, 9.0 Hz) , 7.15 (ÍH, dd, J= 2.6, 8.4 Hz) , 7.19 (2H, t, J= 7.5 Hz) , 10.39 (ÍH, s) ppm. RMN13C (DMSO-dg, TMS, 125.6 MHz) : 8.5, 22.0, 26.4, 30.4, 36.9, 48.3, 52.8, 54.1 (d, J= 2.0 Hz) , 57.5, 109.8 (d, J= 8.3 Hz) , 111.1 (d, J = 23.9 Hz) , 113.8 (d, J = 23.0 Hz) , 115.4, 118.9, 129.0, 134.5 (d, J"= 7.8 Hz) , 138.8 (d, J= 1.5 Hz) , 151.2, 158.3 (d, J= 236.3 Hz) , 180.9 ppm. Análisis elemental para la fórmula C24H30F 3O (395.52) Calculado: C 72.88, H 7.65, N 10.62 %. Medido: C 71.88, H 7.71, N 10.71 %.
Ejemplo 117 Monoclorhidrato de 3- {4- [4- (3~cloro-4-fluorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-3-etil-6-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol- 2 -ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento a partir de 3- (4-clorobutil) -3-etil-6-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -piperazina. Punto de fusión: 94-96°C. IR (KBr) : 3422, 3159, 2877, 1715, 1504 (C=0) cm"1.
RMNXH (CDCI3, TMS, 500 MHz) : 0.60 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.08-0.91 (2H, m) , 1.93-1.69 (6H, m) , 3.03-2.85 (4H, m) , 3.5 (6H, sz) , 7.07-6.70 (6H, m) 9.5 (ÍH, s) , 12.2 (ÍH, sz) ppm. RMN13C (CDCI3, TMS, 125.6 MHz) : 8.4, 21.7, 23.4, 31.1, 36.6, 47.2, 51.7, 53.4, 56.9, 98.7 (d, J= 26.9 Hz) , 108.6 (d, J= 22.5 Hz) , 117.1, 119.8, 121.3 (d, J= 18.5 Hz) , 123.7 (d, J= 9.8 Hz) , 127.0 (d, J = 2.9 Hz) , 142.9 (d, J" = 10.3 Hz) , 146.5 (d, J = 2.9 Hz) , 152.4, 154.4, 161.6, 163.5, 182.1 ppm. Análisis elemental para la fórmula C24H29C12F2N30 (484.42) Calculado: C 59.51, H 6.03, Cl 14.64, N 8.67 %. Medido: C 58.84, H 6.15, Cl 14.26, N 8.57 %.
Ejemplo 118 Monoclorhidrato de 3-Etil-6-fluoro-3-{4- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-1-il-butil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H usando el método 2 de procesamiento a partir de 3-(4-clorobutil) -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-fluorofenil) -piperazina. Punto de fusión: 198-202°C. IR. (KBr) : 2454, 1715 (C=0) cm"1. RMNXH (DMSO-ds, TMS, 200 MHz): 0.51 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 0.96-0.79 (2H, m) , 1.75-1.65 (6H, m) , 3.44-2.93 (10H, m) , 7.28-6.67 (7H, m) , 10.6 (ÍH, s) , 11.1 (ÍH, sz) ppm. Análisis elemental para la fórmula C2H30ClF2N3? (449.98) Calculado :C 64.06, H 6.72, Cl 7.88, N 9.34 %. Medido: C 63.63, H 6.87, Cl 7.50, N 8.94 %.
Ejemplo 119 7-cloro-3-etil-5-fluoro-3-{4- [4- (4-fiuorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H usando el método 1 de procesamiento a partir de 7-cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-fluorofenil) -piperazina. Punto de fusión: 161-162 °C. TR (KBr) : 2956, 2786, 1721 (C=0) cm"1. RMNXH (DMSO-ds, TMS, 200 MHz): 0.52 (3H, t, «7= 7.6 Hz) , 0.99-0.75 (2H, m) , 1.33-1.27 (2H, m) , 1.86-1.68 (4H, m) , 2.20-2.14 (2H, m) , 2.41-2.36 (4H, m) , 3.01-2.97 (4H, m) , 7.07-6.87 (4H, m) , 7.23 (2H, d, J= 8.8 Hz) , 10.9 (ÍH, sz) ppm. Análisis elemental para la fórmula C24H28C1F2N30 (447.96) Calculad?:C 64.35, H 6.30, Cl 7.91, N 9.38 %. Medido: C 64.22, H 6.40, Cl 8.06, N 9.09 %.
Ejemplo 120 Monoclsrhidrato de 7-cloro-3- {4- [4- (4-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona ?l compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento a partir de 7-cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-clorofenil) -piperazina. Punto de fusión: 117-119°C. IR (KBr) : 3428, 1719 (C=0) cm"x . RMNXH (DMSO-ds, TMS, 500 MHz): 0.52 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 0.96-0.80 (2H, m) , 1.86-1.64 (61-1, m) , 3.04-2.96 (2H, m) , 3.20-3.15 (2H, m) , 3.77-3.75 (2H, m) , 3.91 (4H, m) , 7.30-6.99 (6H, m) , 10.9 (ÍH, s) , 11.3 (ÍH, sz) ppm. Análisis elemental para la fórmula C24H29C13FN30 (500 . 88 ) Calculad?:C 57.55, H 5.84, Cl 21.23, N 8.39 %. Medido: C 56.31, H 5.94, Cl 21.81, N 8.06 %.
Ejemplo 121 5-cloro-3-{4- [4- (4-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-1, 3-dihidro-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento a partir de 5-cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-clorofenil) -piperazina.
Punto de fusión: 186-188°C. IR (KBr): 3286, 2934, 1715 (C=0) , 1694 cm"1. RMN (DMSO-ds, TMS, 200 MHz): 0.64 (3H, t, J"= 7.3 Hz) , 1.11-0.91 (2H, m) , 1.43-1.37 (2H, m) , 1.98-1.71 (4H, m) , 2.28-2.21 (2H, m) , 2.52-2.47 (4H, m) , 3.13-3.08 (4H, m) , 6.86-6.77 (3H, m) , 7.27-7.09 (4H, m) , 8.9 (ÍH, sz) ppm. Análisis elemental para la fórmula C24H29CI2N3O (446.42) Calculado :C 64.57, H 6.55, Cl 15.88, N 9.41 %. Medido: C 64.86, H 6.59, Cl 15.59, N 9.39 %.
Ejemplo 122 5-cloro-3- {4- [4- (4-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-6-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2 -ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento a partir de 5-cloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-6-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4- clorofenil) -piperazina. Punto de fusión: 194-197°C. IR (KBr): 3283, 2934, 1717 (C=0) , 1692 cm"1. RMNXH (DMSO-ds, TMS, 500 MHz): 0.50 (3H, t, J"= 7.6 Hz) , 0.95-0.78 (2H, m) , 1.33-1.26 (2H, m) , 1.82-1.66 (4H, m) , 2.19-2.14 (2H, m) , 2.38 (4H, s) , 3.05 (4H, s) , 6.92-6.84 (3H, m) , 7.21 (2H, m) , 7.47 (ÍH, m) , 10.6 (ÍH, s) ppm. Análisis elemental para la fórmula C2 H28C12FN30 (464.41) Calculad?:C 62.07, H 6.08, Cl 15.27, N 9.05 %. Medido: C 61.94, H 6.24, Cl 14.62, N 8.64 %.
Ejemplo 123 3- {5- [4- (4-clorofenil) -piperazin-l-il] -pentil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento a partir de 3- (5-cloropentil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-clorofenil) -piperazina. Punto de fusión: 142-143 °C. ER. (KBr): 2939, 1700 (C=0) cm"1. RMNXH (DMSO-ds, TMS, 500 MHz): 0.50 (3H, t, J= 7.6 Hz) , 0.97-0.78 (2H, m) , 1.14 (2H, m) , 1.30 (2H, m) , 1.70 (4H, m) , 2.16 (2H, m) , 2.39 (4H, m) , 3.06 (4H, m) , 7.22-6.82 (8H, m) , 10.3 (ÍH, s) ppm. Análisis elemental para la fórmula C2sH32ClN30 (426.01) Calculado:C 70.49, H 7.57, Cl 8.32, N 9.86 %. Medido: C 70.23, H 7.50, Cl 8.13, N 9.99 %.
Ejemplo 124 5, 7-dicloro-3-{4- [4- (3 , -diclorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento a partir de 5, 7-dicloro-3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3 -dihidro- 2H-indol-2-ona y 1- (3 , 4-diclorofenil) -piperazina. Punto de fusión: 164-165 °C. IR (KBr) : 2969, 1734 (C=0) cm"x . RMNXH (DMSO-ds, TMS, 500 MHz): 0.51 (3H, t, J= 7.4 Hz) , 0.98-0.78 (2H, m) , 1.36-1.26 (2H, m) , 1.84-1.70 (4H, m) , 2.20-2.14 (2H, m) , 2.36 (4H, sz) , 3.10 (4H, m) , 6.88 (ÍH, m) , 7.08 (ÍH, s) , 7.38-7.36 (2H, m) , 7.40 (ÍH, s) , 11.0 (1H, s) ppm. Análisis elemental para la fórmula C24H27Cl4N30 (515.31) Calculad?:C 55.94, H 5.28, 01 27.52, N 8.15 %. Medido: C 56.35, H 5.18, C127.12, N 8.10 %.
Ejemplo 125 5, 7-Dicloro-3-{5- [4- (4-clorofenil) -piperazin-l-il] -pentil}- 3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento a partir de 5, 7-dicloro-3- (5-cloropentil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-clorofenil) -piperazina. Punto de fusión: 145-148°C. IR (KBr): 2963, 1723 (C=0) cm"1.
RMNXH (DMSO-ds, TMS, 500 MHz) : 0.51 (3H, t, J= 7.3 Hz) , 0.98-0.77 (2H, m) , 1.15 (2H, m) , 1.32 (2H, m) , 1.85-1.68 (4H, m) , 2.17 (2H, m) , 2.40 (4H, sz) , 3.06 (4H, sz) , 6.92 (2H, m) , 7.21 (2H, m) , 7.38 (2H, m) , 10.99 (1H, s) ppm. Análisis elemental para la fórmula C25H30CI3N3O (494.90) Calculad?:C 60.68, H 6.11, Cl 21.49, N 8.49 %. Medido: C 60.59, H 6.20, Cl 21.14, N 8.51 %.
Ejemplo 126 3- {4- [4- (2-cloro-4-fluorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-1, 3 -dihidro- 2H- indol- 2 -ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento a partir de 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-índol-2-ona y 1- (2 -cloro-4-fluorofenil) -piperazina . Punto de fusión: 125-126°C. IR. (KBr): 3168, 2877, 1713 (C=0) , 1507 cm"1. RMN XH (CDCI3, TMS, 500 MHz): 0.63 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.93-0.88 (ÍH, m) , 1.13-1.09 (ÍH, m) , 1.46-1.35 (2H, m) , 1.81- 1.75 (2H, m) , 1.96-1.89 (2H, m) , 2.25-2.21 (2H, m) , 2.48 (4H, sz) , 3.05 (4H, sz) , 6.71 (ÍH, m) , 6.86 (ÍH, m) , 6.92 (ÍH, m) , 6.97 (ÍH, m) , 7.05 (ÍH, m) , 7.11 (ÍH, m) , 7.20 (ÍH, m) , 9.02 (ÍH, s) ppm. Análisis elemental para la fórmula C24H29CIFN3O (429.97) Calculado :C 67.04, H 6.80, Cl 8.25, N 9.77 %. Medido: C 67.47, H 6.85, Cl 8.17, N 9.58 %.
Ejemplo 127 Monoclorhidrato de 3-Etil-3-{4- [4- (4-fluoro-2-metilfenil) -piperazin-l-il] -butil}-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 2 de procesamiento a partir de los compuestos de inicio 3- (4-clorobutil) -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-fluoro-2-metilfenil) -piperazina. Punto de fusión: 103-107°C. IR. (KBr) : 3424, 1499, 1321 cm"1. RMN XH (DMSO-ds, TMS, 500 MHz): 0.49 (3H, t, J= 7.3 Hz) , 0.83-0.75 (ÍH, m) , 0.98-0.91 (ÍH, m) , 1.79-1.59 (6H, m) , 2.22 (3H, s) , 3.05 (6H, sz) , 3.35 (4H, sz) , 6.84 (1H, m) , 6.98 (2H, m) , 7.02 (2H, m) , 7.16 (ÍH, m) , 7.19 (ÍH, m) , 10.4 (ÍH, s) , 11.1 (ÍH, sz) ppm. Análisis elemental para la fórmula C25H33CIFN3O (446.01) Calculad?:C 67.33, H 7.46, Cl 7.95, N 9.42 %. Medido: C 66.31, H 7.68, Cl 7.72, N 9.15 %.
Ejemplo 128 5, 7-dicloro-3-{4- [4- (4-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-metil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo al proceso H al aplicar el método 1 de procesamiento iniciando de 5, 7-dicloro-3- (4-clorobutil) -3-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona y 1- (4-clorofenil) -piperazina. Punto de fusión: 168-170°C. IR (KBr): 296, 1731 (C=0) , 1497 cm"x . RMNXH (DMSO-ds, TMS, 500 MHz): 0.85-0.78 (ÍH, m) , 0.99-0.91 (ÍH, m) , 1.27 (3H, s) , 1.33 (2H, m) , 1.85-1.71 (2H, m) , 2.22-2.13 (2H, m) , 2.38 (4H, sz) , 3.05 (4H, sz) , 6.90 (2H, d, J= 8.9 Hz) , 7.20 (2H, d, J= 9.0 Hz) , 7.40 (2H, m) , 10.96 (1H, s ) ppm. Análisis elemental para la fórmula C23H26Cl3N30 (466 . 84) Calculado:C 59.18, H 5.61, Cl 22.78, N 9.00 %. Medido: C 58.97, H 5.77, Cl 22.65, N 8.74 %.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1. Derivados de 3, 3-dialquil-indol-2-ona de la fórmula general (I) , en donde R significa hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o sulfonamido; R2 representa hidrógeno o halógeno; R3 denota hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono opcionalmente que tiene un sustituyente arilo o arilo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes de halógeno; R4 significa alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; R5 representa un grupo de la fórmula general (lía) o (Ilb) R?
  2. (Ha) (Hb) en donde Q y ( ) representan cada uno nitrógeno o CH; Rs, R7 y R8 significan cada uno hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxi que tienen de 1 a 7 átomos de carbono; o RG y R7 representan conjuntamente etilendioxi; (m) es 0, 1 o 2; a es un enlace individual, doble o triple; n es 0 , 1 o 2 ; con la condición que cuando m es 0, entonces n es diferente de 0; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. Derivados de 3, 3-dialquil-indol-2-ona de la fórmula general (I) , en donde Rx significa hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o sulfonamido; R2 representa hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno; R4 significa etilo o 2-metil-propilo; R5 es un grupo de la Fórmula general (lia) o
  3. (IIb) , en donde Q es nitrógeno y W es CH; Rs, R7 y R8 significan cada uno hidrógeno, halógeno o alcoxi que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; o R6 y R7 representan conjuntamente etilendioxi; m es 0 o 1 a es un enlace individual; n es 1; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos . 3. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: 5-cloro-3- {3- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il] -propil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-{4- [4- (3 -clorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 5, 7-dicloro-3- {4- [4- (4-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3- {4- [4- (4-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-3-etil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3- {4- [4- (4-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-{4- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-3-etil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona-5-sulfonamida, 3- {4- [4- (2,3-dihidrobenzo[l,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-l, 3-dihidro -2H-indol-2-ona, 3- {4- [4- (2,3-Dihidrobenzo[l,4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -butil} -3-izobutil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-Etil-3-{4- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-l-il] -butil}-!, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
  4. 4. 5-Cloro-3- {3- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il] -propil}-3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo .
  5. 5. 3- {4- [4- (3-Clorofenil) -piperazin-l-il] - butil} -3-etil-5-fluoro-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
  6. 6. 5, 7-Dicloro-3- {4- [4- (4-clorofenil) -piperazin- 1-il-butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
  7. 7. 3 - {4- [4- (4-Clorofenil) -piperazin-l-il] - butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
  8. 8. 3- {4- [4- (4-Clorofenil) -piperazin-l-il] - butil} -3-etil-5-fluoro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
  9. 9. 3- (4- [4- (3-Clorofenil) -piperazin-l-il] - butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona-5-sulfonamida, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo .
  10. 10. 3- {4- [4- (2,3-Dihidrobenzo[l,4] dioxin-5-il) - piperazin-l-il] -butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
  11. 11 3-{4- [4- (2,3-Dihidrobenzo[l,4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -butil}-3-izobutil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
  12. 12. 3-Etil-3- {4- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-l-il] -butil}-!, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo.
  13. 13. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de la Fórmula general (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones a 12 o una sal de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos en mezcla con uno o más portadores o agentes auxiliares convencionales .
  14. 14. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 13, útiles para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, particularmente depresión, esquizofrenia, trastornos de humor, fobia social, manía, declinación mental, ataque, demencia, destrudccion celular en ciertas partes del sistema nervioso central, enrfermedad de Alzheimer, enfermedad por tensión, enfermedades gastrointestinales, enfermedades cardiovasculaes, insuficiencia renal, tinnitus o bradiacusia.
  15. 15. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 13 o 14, que comprende como ingrediente activo 5-cloro-3-{3- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il] -propil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3- {4- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-3-etil-5-flusro-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 5, 7-dicloro-3-{4- [4- (4-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3- {4- [4- (4-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil}-3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3- {4- [4- (4-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-5-fluoro-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-{4- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona-5-sulfonamida, 3- {4- [4- (2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -butil} -3-etil-1,3-dihidro -2H-indol-2-ona, 3- {4- [4- (2, 3- Dihidrobenzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -butil} -3-izobutil-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, 3-Etil-3-{4- [4- (2-metoxifenil) -piperazin-l-il] -butil} -1, 3-dihidro~2H-indol-2-ona, o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismo en mezcla con uno o más agentes auxiliares convencionales.
  16. 16. Proceso para la preparación de un compuesto como se define en la reivindicación 1, que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III), en donde R1, R2, R3, R4, m, n y a son como se señalan anteriormente y L es un grupo saliente, con un derivado de piperazina de la Fórmula general (IV) en donde R5 es como se señala anteriormente, en la presencia de un agente del ácido; o b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (VI) , en donde Rx, R2, R3 y R4 son como se señalan anteriormente, con un en donde m, n y a son como se señalan anteriormente , a presenta un enlace individual, doble o triple y L es un grupo saliente, en la presencia de una base fuerte; o (c) para la preparación de los compuestos de la Fórmula general (I) , en donde n es 1 y a significa un triple enlace, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (VIII) , en donde Rx, R2, R3, R4 y m son como se señalan anteriormente, con formaldehído, convirtiendo opcionalmente el compuesto obtenido de esta manera de la Fórmula general (III), en donde L significa ungrupo hidroxi, en un compuesto de la Fórmula general (III) , en donde L es un átomo de halógeno o un grupo arilsulfoniloxi o alquilsulfoniloxi, y hacer reaccionar el compuesto obtenido de esta manera de la Fórmula general (III) , en donde a es un triple enlace y n es 1, con un compuesto de la Fórmula general (IV) en la presencia de una base fuerte; o (d) para la preparación de los compuestos de la Fórmula general (I) , en donde R1, R2, R3, R4, R?, m y n son como se señalan anteriormente y a significa un enlace individual o doble, someter el compuesto correspondiente de la Fórmula general (I), en donde a significa un triple enlace, a reducción; o (e) para la preparación de los compuestos de la Fórmula general (I), en donde Rx, R2, R3, R4, R?, m y n son como se señalan anteriormente y a representa un enlace individual, someter el compuesto correspondiente de la Fórmula general (I), en donde a significa un doble o triple enlace, a reducción, y si se desea, halogenar el producto que contiene hidrógeno en lugar de R2, o liberar la base libre de su sal o convertirla en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable con un ácido orgánico o inorgánico.
  17. 17. Uso de los compuestos de la Fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la elaboración de un medicamento.
  18. 18. Proceso para la elaboración de un producto farmacéutico adecuado para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, particularmente depresión, ansiedad, esquizofrenia, tratarnos de humor, fobia social, manía, declinación mental, ataque, demencia, enfermedad de Alzheimer, trastorno por humor, trastornos gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal, tinnitus o bradiacusia, que comprende administrar al menos un compuesto de la Fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo con un portador farmacéutico y opcionalmente otros agentes auxiliares y llevar la mezcla a la forma galénica.
  19. 19. Uso de un compuesto de la fórmula general (I) o una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, particularmente depresión, ansiedad, esquizofrenia, tratarnos de humor, fobia social, manía, declinación mental, ataque, demencia, muerte celular en ciertas partes del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno por tensión, trastornos gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal, tinnitus o bradiacusia. 20 Compuestos de la Fórmula general (III) , en donde R1 representa hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o sulfonamido; R2 es hidrógeno halógeno; R3 significa hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, que tiene opcionalmente un sustituyente arilo o arilo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes de halógeno; R4 es alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; L es un grupo saliente, m y n es 0, l o 2, a es un enlace individual, doble o triple, y sales de adición de ácido de los mismos. 21 Proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula general (III) , en donde los sustituyentes son como se señalan anteriormente, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula general (V) con un compuesto de la Fórmula general (VI) en la presencia de una base fuerte. RESUMEN La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol-2-ona 3-3-disustituidos de la Fórmula general (I) , en donde R1 significa hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono o sulfonamido; R2 representa hidrógeno o halógeno; R3 denota hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono que tiene opcionalmente un sustituyente arilo o arilo que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes de halógeno; R4 significa alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; R5 representa un grupo de la Fórmula general (lia) o (Ilb), R7 en donde Q y W representan cada uno nitrógeno o CH; R6, R7 y R8 significan cada uno hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxi que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, o R6 y R7 conjuntamente representan etilendioxi; m es 0, 1 o 2; a es un enlace individual, doble o triple; n es 0, 1 o 2; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos que son útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades del sistema nerviosos central, el sistema gastrointestinal y el sistema cardiovascular
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