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MXPA06012534A - Nuevos beta-agonistas, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents

Nuevos beta-agonistas, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.

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Publication number
MXPA06012534A
MXPA06012534A MXPA06012534A MXPA06012534A MXPA06012534A MX PA06012534 A MXPA06012534 A MX PA06012534A MX PA06012534 A MXPA06012534 A MX PA06012534A MX PA06012534 A MXPA06012534 A MX PA06012534A MX PA06012534 A MXPA06012534 A MX PA06012534A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
phenyl
aryl
hydroxy
group
Prior art date
Application number
MXPA06012534A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Trieselmann
Bradford S Hamilton
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos beta-agonistas de la formula general (I) en donde los radicales R1 a R7 tienen los significados mencionados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, a sus tautomeros, sus enantiomeros, sus diastereosiomeros, sus mezclas, sus profarmacos y sus sales, en particular sus sales fisiologicamente compatibles con acidos o bases inorganicos u organicos, a un procedimiento para la preparacion de estos compuestos, asi como a su uso como medicamentos.

Description

Es conocido que agonistas del receptor beta-3 muestran un claro efecto sobre la lipólisis, termogénesis y el nivel de glucosa en suero en modelos con animales de diabetes del tipo II (Arch JR. beta ( 3 ) -Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Abr. 12;440 (2-3) : 99-107) . Compuestos estructuralmente similares a los compuestos conformes a la invención, asi como su efecto broncolitico, espasmolitico y antialérgico se describieron, por ejemplo, en el documento DE 2833140. Es misión de la presente invención poner a disposición agonistas de beta-3 selectivos, que sean adecuados para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la obesidad y diabetes del tipo II. Descripción detallada de la invención Sorprendentemente, se encontró que compuestos de la fórmula general (I), en los que los radicales R1 a R7 tienen los significados mencionados seguidamente, actúan como agonistas de beta-3 selectivos. Por consiguiente, los compuestos conformes a la invención pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con la estimulación de receptores beta-3. La presente invención se refiere, por lo tanto, a compuestos de la fórmula general (I) en la que R1 significa un grupo arilo o heteroarilo eventualmente sustituido, R2 significa un grupo heteroarilo o heterociclilo eventualmente sustituido, en donde R2 contiene al menos un átomo de nitrógeno, R3 y R4 significan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un radical eventualmente sustituido, elegido del grupo consistente en alquilo Ci-C5, cicloalquilo C3-C6, heterociclilo, arilo y heteroarilo o R3 y R4 juntos significan un puente de alquileno de 2 a 7 miembros, R5, R6 y R7, independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, o un radical elegido del grupo consistente en alquilo i-Cio eventualmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo C6-Cio, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, -NRS- (alquilo Ci~ C5) , -NR8-arilo, halógeno, ciano, -NR8CO- ( alquilo C1-C5) , -NR8CO-arilo, -NR8S02- (alquilo C1-C5) , -NR8S02-arilo, -C02R8, -S02RB, -CONHR , -S02NHR y -ORa, en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso, y R8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros , sus diastereoisómeros, sus solvatos e hidratos y sus mezclas, asi como, eventualmente, sus profármacos, profármacos dobles y sus sales, en particular sus sales fiisológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Se prefieren compuestos de la fórmula general ( I ) , en los que R2 a R7 presentan los significados antes indicados y R1 significa un grupo fenilo eventualmente sustituido . Otro subgrupo preferido se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en los que R1 y R3 a R7 presentan los significados antes indicados , R2 significa un radical elegido del grupo consistente en los radicales, eventualmente sustituidos, de las fórmulas: en donde los grupos antes recogidos pueden estar sustituidos en cada caso con uno o varios grupos R10 y R10 significa OH, N02, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-alquilo, - ( -alquil ) -alquilo, -NH-arilo, -N (-alquil) -arilo, -NHCO-alquilo, -NHC02-alquilo, -NHCO-arilo, -N(-alquil) -CO-alquilo, -N ( -alquil ) -CO-arilo, -NHS02-alquilo, -NHS02-arilo, -N ( -alquil ) -S02-alquilo, - (-alquil ) -S02-arilo, -C02-alquilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, -CONH-alquilo, -CONH-arilo, -C0N(-alquil) -alquilo, -CO ( -alquil ) -arilo, -SC^NH-alquilo, S02NH-arilo, -S02N (-alquil) -alquilo, -S02N (-alquil) -arilo, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, halógeno, alquilo C1-C10, -0- (alquilo C1-C3) , -C00H, -C0NH2, -C0N(-alquil) -S02-alquilo, -CONHS02-alquilo, -C0NH0H, 2 , 5-dihidro-5-oxo-4H-l, 2, -oxadiazol-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-4H-l, 2,4-tiadiazol-3-ilo, 2, 5-dihidro-2-oxo-3H-l, 2,4, 5-oxatiadiazol-4-ilo, l-acetil-2-araino-propen-l-ilo, tetrazolilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y en los que X significa un átomo de oxigeno o un grupo -NR9 e Y significa un átomo de oxigeno o azufre, y R9 significa un átomo de hidrógeno o un radical elegido del grupo consistente en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde los grupos precedentemente mencionados para R9 pueden estar sustituidos en cada caso con uno de los grupos mencionados para R10. Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula general (I), en los que R1 y R2, asi como R5 a R7 presentan el significado antes mencionado, y R3 y R4, independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo, o R3 y R4 juntos significan un puente de alquileno de 2 a 5 miembros, Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula general (I), en los que R1 a R4 presentan los significados antes indicados y R5, R6 y R7, independientemente uno de otro, significan hidrógeno, alquilo Ci-Cio eventualmente sustituido, halógeno, CN, -NR8CO-(alquilo C1-C5) , -NR8S02- (alquilo C1-C5) , -C02R8, -S02R8, -CONHR8, -S02NHR8 u -OR8 y R8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5. Además de ello, se prefieren compuestos de la fórmula general (I), en los que R1 significa un grupo fenilo, eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo ciano o nitro, R2 significa un radical elegido del grupo consistente en los radicales, eventualmente sustituidos, de las fórmulas: en donde los grupos antes recogidos pueden estar sustituidos en cada caso con uno o varios grupos R10 y R10 significa OH, N02, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, , -NH-alquilo, - (-alquil) -alquilo, -NH-arilo, -N (-alquil) -arilo, -NHCO-alquilo, -NHC02-alquilo, -NHCO-arilo, -N(-alquil) -CO-alquilo, -N ( -alquil) -CO-arilo, -NHS02-alquilo, -NHS02-arilo, -N (-alquil) -S02-alquilo, - (-alquil) -S02-arilo, -C02-alquilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, -CONH-alquilo, -CONH-arilo, -CON(-alquil ) -alquilo, -CO ( -alquil ) -arilo, -S02NH-alquilo, S02NH-arilo, -S02 ( -alquil ) -alquilo, -S02N (-alquil) -arilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, halógeno, alquilo Cx-Cio, -0-(alquilo C1-C3) , -COOH, -CONH2, -CON (-alquil) -S02-alquilo, -CONHS02-alquilo, -CONHOH, 2 , 5-dihidro-5-oxo-4H-l , 2 , 4-oxadiazol-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-4H-l , 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 2, 5-dihidro-2-oxo-3H-l , 2, , 5-oxatiadiazol- -ilo, 1-acetil-2-amino-propen-l-ilo, tetrazolilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y en los que X significa un átomo de oxigeno o un grupo -NR9 e Y significa un átomo de oxigeno o azufre, R3 y R4, independientemente uno de otro, significan en cada caso un grupo metilo o etilo, o R3 y R4, en común, significan un puente de etileno, R5, R6 y R7, independientemente uno de otro, significan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un grupo ciano, metoxi, metanosulfonilamino, metanosulfonilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluorometilo o trifluorometilo y R9 significa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo eventualmente sustituido o un grupo heteroarilo eventualmente sustituido. Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula general (I), en los que R1 significa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo ciano o nitro, R2 significa un radical elegido del grupo consistente en los radicales de las fórmulas (i) -(vi): en donde R9 significa un grupo fenilo o piridilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor o con un grupo amino, nitro, hidroxi o metoxi, y en donde los grupos (i) a (vi) antes recogidos pueden estar sustituidos en cada caso con uno o dos grupos R10 y R10 significa OH, N02, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-alquilo, - ( -alquil ) -alquilo , -NH-arilo, -N- ( -alquil ) -arilo, -NHCO-alquilo, -NHC02-alquilo, -NHCO-arilo, -N(-alquil) -CO-alquilo, -N (-alquil) -CO-arilo, -NHS02-alquilo, -NHS02-arilo, - ( -alquil ) -S02-alquilo, - ( -alquil ) -S02-arilo, -C02-alquilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, -CONH-alquilo, CONH-arilo, -CON (-alquil) -alquilo, -CO ( -alquil ) -arilo, -S02NH-alquilo, -S02NH-arilo, -S02N ( -alquil ) -alquilo, -S02N(-alquil) -arilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, halógeno, alquilo Ci-Cio, -O- (alquilo Cx-C3) , -COOH, -CONH2, -CON(-alquil) -S02-alquilo, -CONHS02-alquilo, -CONHOH, 2,5-dihidro-5-OXO-4H-1, 2, -oxadiazol-3-ilo, 2 , 5-dihidro-5-oxo-4H-l , 2 , 4 -tiadiazol-3-ilo, 2, 5-dihidro-2-oxo-3H-l, 2,4, 5-oxatiadiazol-4-ilo, l-acetil-2-amino-propen-l-ilo, tetrazolilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, R3 y R4, independientemente uno de otro, significan un grupo metilo o etilo, o R3 y R4, en común, significan un puente de etileno, y R5, R6 y R7, independientemente uno de otro, significan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un grupo ciano, metoxi, metanosulfonilamino, metanosulfonilo, difluorometoxi , trifluorometoxi , difluorometilo o trifluorometilo, Se prefieren particularmente compuestos de la fórmula general (I), en los que R1 significa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo ciano o nitro, R2 significa un radical elegido del grupo consistente en los radicales de las fórmulas (i) -(vi): en donde R9 significa un grupo fenilo o piridilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor o con un grupo amino, nitro, hidroxi o metoxi, y en donde los grupos (i) a (vi) antes recogidos pueden estar sustituidos en cada caso con uno o dos grupos R10 y R10 significa OH, -N02, -CN, -NH2, -I, -N(CH3)2, -NHC02CH3, -NHS02CH3, alquilo C1-C3, -S02N(CH3)2, -C02H, benciloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, CONHOH, tetrazol-5-ilo, piridinilo, metoxi-piridinilo, fenilo, tiofenilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 3.5-dimetil-isoxazol-4-ilo ó l-acetil-2-amino-propenilo, eventualmente sustituido con hidroxi, flúor, metoxi, amino, nitro, dimetilamino, metilcarbonilamino, metilsulfonilamino, dimetilamino-sulfonilamino, carboxi, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, hidroxiamino-carbonilo o tetrazol-5-ilo, R3 y R4 significan en cada caso un grupo metilo o etilo, o R3 y R4, en común, significan un puente de etileno, y R5, R6 y R7 significan en cada caso un átomo de hidrógeno, Se han de destacar muy particularmente compuestos de la fórmula general (I), en los que significa un grupo fenilo, significa un radical elegido del grupo consistente en los radicales de las fórmulas (i)-(iii) o (v) : en donde R9 significa un grupo fenilo o piridilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor o con un grupo amino, nitro, hidroxi o metoxi y en donde los grupos (i) a (iii) y (v) antes recogidos pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo R10 y R10 significa un átomo de yodo o un grupo nitro, amino, metilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 3.5-dimetil-isoxazol-4-ilo, l-acetil-2-amino-propen-l-ilo o un grupo fenilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido, preferiblemente en la posición 4, con un átomo de flúor o con un grupo hidroxi, metoxi, nitro, amino, dimetilamino, metilcarbonilamino, metilsulfonilamino, dimetilamino-sulfonilamino, carboxi, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, hidroxiaminocarbonilo o tetrazol-5-ilo, R3 y R4 significan en cada caso un grupo metilo, y R5, R6 y R7 significan en cada caso un átomo de hidrógeno, pero en particular aquellos compuestos de la fórmula general (I), en los que R1 significa un grupo fenilo, R2 significa un radical de las fórmulas (ia) o (v) : en donde el grupo (i) antes reseñado puede estar sustituido en la parte de fenilo con un átomo de flúor o con un grupo hidroxi, metoxi, nitro, amino, dimetilamino, metilcarbonilamino, metilsulfonilamino, dimetilamino-sulfonilamino, carboxi, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, hidroxiamino-carbonilo o tetrazol-5-ilo, y en donde el grupo (v) antes reseñado puede estar sustituido en la parte de bencilo con un grupo nitro, amino, carboxi o alquiloxi Ci-2-carbonilo, R3 y R4 significan en cada caso un grupo metilo, y R5, R6 y R7 significan en cada caso un átomo de hidrógeno, Se prefieren, particularmente, los siguientes compuestos : N- (3-{2- [1. l-dimetil-3- (4-fenil-imidazol-l-il) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil) -bencenosulfonamida N- (3-{2- [1. l-dimetil-3- (3-metil-l .4-dioxo-3. -dihidro-lH-ftalazin-2-il) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil) -bencenosulfonamida N- (3-{ 2- [1. l-dimetil-3- ( 2-oxo-3-fenil-imidazolidin-l-il ) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil ) -bencenosulfonamida N- [3- (2-{ 1. l-dimetil-3- [4- ( -nitro-fenil ) -imidazol-l-il ] -propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil ] -bencenosulfonamida N-[3-(2-{3-[3- ( 4-fluoro-fenil ) -2-oxo-imidazolidin-l-il ] -1.1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- [3- ( l-hidroxi-2- { 3- [ 4- ( 4-metoxi-fenil ) -imidazol-l-il ] -1.1-dimeti1-propilamino }-etil) -fenil] -bencenosulfonamida N- [3- (l-hidroxi-2- {3- [4- (4 -hidroxi-fenil) -imidazol-l-il ] -1.1-dimetil-propilamino } -etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- [3- (2-{ 3- [4- (4-amino-fenil) -imidazol-l-il] -1.1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- [3- ( l-hidroxi-2- { 3- [4- ( 4-metanosulfonilamino-fenil ) -imidazol-l-il] -1.1-dimetil-propilamino } -etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- (3- { l-hidroxi-2- [3- ( 4-yodo-imidazol-l-il ) -1.1-dimetil-propilamino] -etil} -fenil) -bencenosulfonamida Ester metílico de ácido 1- { 3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-carboxilico N- [3- (l-hidroxi-2- { 3- [4- (4-N, -dimetil-sulfonilamino-fenil) -imidazol-l-il] -1. l-dimetil-propilamino}-etil) -fenil] -bencenosulfonamida N- ( 3- { 2- [ 1. l-dimetil-3- (2-oxo-3-piridin-2-il-imidazolidin-1-il ) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil ) -bencenosulfonamida Ácido l-{ 3- [2- (3-bencenosulfonilamino-fenil) -2-hidroxi etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-carboxílico N- ( 3- { 2- [ 1.1-dimetil-3- ( -piridin-4-il-imidazol-l-il ) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil) -bencenosulfonamida Ester bencílico de ácido 4- ( 1- { 3- [2- ( 3 bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il ) -benzoico Ácido 4-(l-{3-[2- (3-bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il ) -benzoico N- [3- ( l-hidroxi-2- { 3- [3- (4-hidroxi-fenil) -2-oxo-imidazolidin-l-il] -1.1-dimetil-propilamino } -etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- [4- (l-{ 3- [2- (3-bencenosulfonilamino-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il ) -fenil] -acetamida N- [3- (2-{ 3- [4- (3.5-dimetil-isoxazol-4-il) -imidazol-l-il] -1.1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- [3- ( l-hidroxi-2- { 3- [4- ( 6-metoxi-piridin-3-il ) -imidazol-1 il] -1.1-dimetil-propilamino} -etil) -fenil] -bencenosulfonamida N- [3- (2-{ 1. l-dimetil-3- [4- ( 5-metil-tiofen-2-il ) -imidazol-1-il] -propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- [3- (2-{ 3- [4- (4-fluoro-fenil) -imidazol-l-il ] -1.1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil) -fenil] -bencenosulfonamida N- (3-{2- [1. l-dimetil-3- ( 5-nitro-benzoimidazol-l-il ) -propilamino] -1-hidroxi-etil }-fenil) -bencenosulfonamida N- [3- (l-hidroxi-2-{3- [4- (4-metoxi-fenil) - [1.2.3] triazol-1-il ] -1.1-dimeti1-propilamino }-etil) -fenil] -bencenosulfonamida N- (3-{2- [1. l-dimetil-3- ( 4-tiofen-2-il-imidazol-l-il ) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil ) -bencenosulfonamida N- [3- ( 2- {3- [4- (4 -dimetilamino-fenil) -imidazol-l-il] -1.1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida Ester etílico de ácido 4- (l-{ 3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il ) -benzoico N- [3- (l-hidroxi-2-{3- [3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-imidazolidin-l-il ] -1. l-dimetil-propilamino}-etil) -fenil] -bencenosulfonamida N- [3- ( 2- { 1. l-dimetil-3- [3- (4-nitro-fenil) -2-oxo-imidazolidin-l-il] -propilamino} -1-hidroxi-etil) -fenil] -bencenosulfonamida N- [3- ( l-hidroxi-2- { 3- [3- ( 4-metoxi-fenil ) -5-metil-[l,2,4]triazol-l-il]-l.1-dimetil-propilamino } -etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- [3- (2-{3- [3- (4-amino-fenil) -2-oxo-imidazolidin-l-il] -1.1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N-[3-(2-{3-[4- ( l-acetil-2-amino-propenil ) -imidazol-l-il ] -1. l-dimetil-propilamino}-l-hidroxi-etil) -fenil] -bencenosulfonamida N-(3-{2-[3- (5-amino-benzoimidazol-l-il) -1.1-dimetil-propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil) -bencenosulfonamida Ácido l-{3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-benzoimidazol-5-carboxilico Ester etílico de ácido 1- { 3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -1H-benzoimidazol-5-carboxílico N-{ 3- [2- (1.1-dimetil-3-{ 4- [4- ( lH-tetrazol-5-il ) -fenil ] -imidazol-l-il } -propilamino) -1-hidroxi-etil) -fenil] -bencenosulfonamida 4- (l-{3- [2- (3-bencenosulfonilamino-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il ) -N-hidroxi-benzamida Otro objeto de la invención son compuestos de la fórmula general (I) para uso como medicamentos. Otro objeto de la invención son compuestos de la fórmula general (I) para uso como medicamentos con efecto agonístico beta-3 selectivo. Otro objeto de la invención son compuestos de la fórmula general (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que están relacionadas con la estimulación de receptores beta-3. Otro objeto de la invención es un método para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que están relacionadas con la estimulación de receptores beta-3, en el que se administra a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula general I. Otro objeto de la invención es una composición farmacéutica que, como principio activo, contiene uno o más compuestos de la fórmula general (I), eventualmente en combinación con coadyuvantes y/o sustancias de soporte habituales . Otro objeto de la invención es una composición farmacéutica que, como principio activo, contiene uno o varios compuestos de la fórmula general (I) o sus sales fisiológicamente compatibles y una o varias sustancias activas elegidas del grupo consistente en antidiabéticos, inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1, sustancias que determinan una producción desregulada de glucosa en el hígado, reductores de lípidos, inhibidores de la resorción de colesterol, compuestos que aumentan las HDL, sustancias activas para el tratamiento de la obesidad y moduladores o estimulantes del sistema adrenérgico a través de receptores alfa 1 y alfa 2, asi como beta 1, beta 2 y beta 3. Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I) , en la que R1 a R7 pueden presentar los significados antes mencionados , en el que un compuesto de la fórmula general (II) R3 y R4 pueden presentar los significados antes indicados , se transforma, mediante un agente de cloración, en un compuesto de la fórmula (III) el compuesto de la fórmula (III), provisto eventualmente de un grupo protector amino, se hace reaccionar con un compuesto, eventualmente sustituido, elegido del grupo consistente en las siguientes fórmulas (IV), que pueden estar sustituidas, una vez o varias veces, en donde X, Y, Z, R9 y R10 pueden presentar los significados antes mencionados, y el producto de la fórmula (V) (V) en donde R , R y R pueden presentar los significados antes indicados, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general (Vía) o (Vlb) (Vía) (Vlb) en donde R1, R5, RÉ y R7 pueden presentar los significados antes indicados, en donde preferiblemente RH significa hidrógeno o alquilo Ci-Ci0 eventualmente sustituido y, preferiblemente, R9 significa hidrógeno o un radical elegido del grupo consistente en alquilo Ci-Cio eventualmente sustituido, cicloalquilo C3~C8, heterociclilo, arilo y heteroarilo. Por grupos alquilo, asi como grupos alquilo que son componentes de otros radicales, se han de entender, en la medida en que no se indique de otro modo, grupos alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, ramificados y no ramificados, prefiriéndose grupos con 1 a 6 átomos de carbono. Particularmente preferidos son grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, en especial aquellos con 1 ó 2 átomos de carbono. Por ejemplo, se mencionan: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. En la medida en que no se mencione de otro modo, por las definiciones precedentemente mencionadas propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo quedan abarcadas todas las posibles formas isómeras. Por ejemplo, la definición propilo abarca los dos radicales isómeros n-propilo e iso-propilo, la definición butilo abarca n-butilo, iso-butilo, sec. -butilo y tere . -butilo, la definición pentilo abarca iso-pentilo, neopentilo, etc. En los grupos alquilo precedentemente mencionados, . eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por otros radicales. Por ejemplo, estos grupos alquilo pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes flúor o cloro. Se prefiere particularmente el sustituyente flúor. Eventualmente, también pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo. Asimismo, en los grupos alquilo precedentemente mencionados, en la medida en que no se describa de otro modo, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, por ejemplo, por OH, N02, CN o un radical, eventualmente sustituido, elegido del grupo consistente en -0- (alquilo C1-C5) , preferiblemente metoxi o etoxi, -0-(arilo C6-Ci4) , preferiblemente feniloxi, -0-heteroarilo, preferiblemente -0-tienilo, -0-tiazolilo, -0-imidazolilo, -0-piridilo, -O-pirimidilo u -O-pirazinilo, -O-heterocicloalquilo saturado o insaturado, preferiblemente -O-pirazolilo, -O-pirrolidinilo, -O-piperidinilo, -0-piperazinilo u -O-tetrahidro-oxazinilo, arilo C6-Ci4, preferiblemente fenilo, heteroarilo, preferiblemente tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo o pirazinilo, heterocicloalquilo saturado o insaturado, preferiblemente pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo , piperazinilo o tetrahidro-oxazinilo, un radical amino, preferiblemente metilamina, bencilamina, fenilamina o heteroarilamina, sistemas de anillo biciclicos saturados o insaturados, preferiblemente bencimidazolilo y cicloalquilo C3-C8, preferiblemente ciclohexilo o ciclopropilo . En calidad de grupos alquenilo, asi como grupos alquenilo que son componentes de otros radicales, se designan grupos alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6, de manera particularmente preferida 1 a 4 átomos de carbono, ramificados y no ramificados, que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Por ejemplo, se mencionan: etenilo, propenilo, metilpropenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, metilheptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo. En la medida en que no se mencione de otro modo, por las designaciones propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo y decenilo precedentemente mencionadas, quedan abarcadas todas las posibles formas isómeras. Por ejemplo, la designación butenilo abarca los radicales isómeros but-1-enilo, but-2-enilo y but-3-enilo, etc. En los grupos alquenilo precedentemente mencionados, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por otros radicales. Por ejemplo, estos grupos alquenilo pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes flúor o cloro. Se prefiere particularmente el sustituyente flúor. Eventualmente, también pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo. En calidad de grupos alquinilo, asi como grupos alquinilo que son componentes de otros radicales, se designan grupos alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6, de manera particularmente preferida 1 a 4 átomos de carbono, ramificados y no ramificados, que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Por ejemplo, se mencionan: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo y decinilo. En la medida en que no se mencione de otro modo, por las designaciones propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo y decinilo precedentemente mencionadas quedan abarcadas todas las formas isómeras posibles. Por ejemplo, la designación butinilo abarca los radicales isómeros but-l-inilo, but-2-inilo y but-3-inilo, etc. En los grupos alquinilo precedentemente mencionados, . eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por otros radicales. Por ejemplo, estos grupos alquinilo pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes flúor o cloro. Se prefiere particularmente el sustituyente flúor. Eventualmente, también pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo. El término arilo representa un sistema de anillo aromático con 6 a 18 átomos de carbono, preferiblemente 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente 6 ó 10 átomos de carbono, de manera particularmente preferida representa fenilo, que eventualmente puede estar sustituido y que, en este caso, puede portar preferiblemente uno o varios de los siguientes sustituyentes: OH, N02, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-alquilo, -N (alquil) -alquilo, -NH-arilo, -N (alquil ) -arilo, -NHCO-alquilo, -NHCO-arilo, -N (alquil ) -CO-alquilo, -N (alquil) -CO-arilo, -NHS02-alquilo, -NHS02-N (alquilo) 2, NHS02-arilo, -N (alquil ) -S02-alquilo, - (alquil ) -S02-arilo, -C02-alquilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, -CONH(OH), -CONH-alquilo, -CONH-arilo, -CON (alquil) -alquilo, -CON (alquil) -arilo, -S02NH-alquilo, -S02NH-arilo, -S02N (alquil ) -alquilo, -S02 (alquil) -arilo, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, tetrazolilo, halógeno, por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor o cloro, en particular flúor, alquilo Ci-Cio, preferiblemente alquilo C1-C5, de manera particularmente preferida alquilo C1-C3, de manera muy particularmente preferida metilo o etilo, -0- (alquilo C1-C3) , preferiblemente metoxi o etoxi, -C00H o -C0NH2. Por radicales heteroarilo se han de entender anillos de heteroarilo de 5 a 10 miembros, monociclicos o biciclicos, en los cuales uno a tres átomos de carbono pueden estar reemplazados en cada caso por un heteroátomo elegido del grupo oxigeno, nitrógeno o azufre. Como ejemplos se pueden nombrar furano, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, piridacina, pirimidina, piracina, triacina, oxazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, oxadiazol, pudiendo, además, cada uno de los heterociclos precedentemente mencionados estar eventualmente condensado a un anillo de benceno, tal como, por ejemplo, bencimidazol, y pudiendo estos heterociclos estar eventualmente sustituidos y pudiendo portar en este caso uno o varios de los sustituyentes seguidamente mencionados: OH, N02, CN, -NH2, -NH-alquilo, -N (alquil) -alquilo, -NH-arilo, -N (alquil ) -arilo, -NHCO-alquilo, -NHCO-arilo, -N (alquil) -CO-alquilo, - (alquil) -CO-arilo, NHS02-alquilo, -NHS02-arilo, -N (alquil) -S02-alquilo, (alquil) -S02-arilo, -C02-alquilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, -CONH-alquilo, -CONH-arilo, -CON (alquil) -alquilo, CO (alquil) -arilo, -S02NH-alquilo, -S02NH-arilo, -S02N ( alquil ) -alquilo, S02N (alquil) -arilo, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, -CONH2, halógeno, preferiblemente flúor o cloro, alquilo Ci-Cio, preferiblemente alquilo C 1-C5, de manera particularmente preferida metilo o etilo, -O- (alquilo Cx-C3) , preferiblemente metoxi o etoxi, -COOH, -COOCH3( -CONH2, -SO-alquilo, -S02H, -S03-alquilo o fenilo eventualmente sustituido. Como radicales cicloalquilo se designan radicales cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o ciclooctilo, preferiblemente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pudiendo cada uno de los radicales cicloalquilo precedentemente mencionados portar, eventualmente además, uno o varios sustituyentes o estar condensado a un anillo de benceno. Como radicales heterocicloalquilo o heterociclilo se designan, en la medida en que no se describa de otro modo en las definiciones, heterociclos de 5, 6 ó 7 miembros, saturados o insaturados, que como otros heteroátomos pueden contener nitrógeno, oxigeno o azufre, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, tetrahidrofuranona, ?-butirolactona, a-pirano, ?-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, tetrazol, piperidina, piridazina, pirimidina, piracina, piperacina, triacina, tetrazina, morfolina, tiomorfolina, diazepan, oxazina, tetrahidro-oxazinilo, isotiazol, pirazolidina, preferiblemente pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o tetrahidro-oxazinilo, pudiendo el heterociclo estar eventualmente sustituido. Los compuestos de la fórmula general (I), que contienen un radical separable in-vivo, representan los denominados profármacos, y compuestos de la fórmula general I, que contienen dos radicales separables in-vivo, los denominados profármacos dobles.
Por un grupo transformable in-vivo en un grupo carboxi se ha de entender, por ejemplo, un éster de la fórmula -CO2R11, en donde R11 significa hidroximetilo , alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, alcoxi Ci-C3-carbonilo, 1.3-dihidro-3-oxo-l-isobenzofuranol , -C(-alquil) (-alquil) -OC (O) -alquilo, -CHC(0)NH(-alquilo) , -CHC (O) ( -alquil ) (-alquilo), -alquilo, preferiblemente alquilo C1-C6, de manera particularmente preferida metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo o n-hexilo, cicloalquilo, preferiblemente cicloalquilo C]-C6, de manera particularmente preferida ciclohexilo, - (alquil C1-C3) -arilo, preferiblemente (alquil C1-C3) -fenilo, de manera particularmente preferida bencilo, -CHC(0)N(-alquil) (-alquilo) , preferiblemente -CHC (O) N (-alquil C1-C3) (-alquilo C1-C3) , de manera particularmente preferida -CHC(0)N(CH3)2, -CH (-alquil) OC (O) -alquilo, preferiblemente -CH(- CH3) OC (O) (-alquilo Ci-C6) , de manera particularmente preferida -CH (-CH3) OC (O) -metilo, -CH (-CH3) OC (O) -etilo, -CH (-CH3) OC (O) -n-propilo, -CH (-CH3) OC (O) -n-butilo o -CH(-CH3)OC(0)-t-butilo, o -CH2OC (O) -alquilo, preferiblemente -CH2OC(0) (-alquilo C1-C6) , de manera particularmente preferida CH2OC (O) -metilo, -CH2OC (O) -etilo, -CH2OC (O) -n-propilo, CH2OC (0) -n-butilo o -CH20C (0) -t-butilo. Por un grupo transformable in-vivo en un grupo sulfonamida o amino se ha de entender, por ejemplo, uno de los siguientes grupos : -OH, -formilo, -C (0) -alquilo, -C(0)-arilo, -C (0) -heteroarilo, -CH20C (0) -alquilo, -CH (-alquil) OC (0) -alquilo, -C(-alquil) ( -alquil ) OC (0) -alquilo, -C02-alquilo , preferiblemente alcoxi Ci-Cg-carbonilo, de manera particularmente preferida metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, n-heptiloxicarbonilo, n-octiloxicarbonilo o n-noniloxicarbonilo, -C02 (-alquil C1-C3) -arilo, preferiblemente -C02 (-alquil C1-C3) -fenilo, de manera particularmente preferida benciloxicarbonilo, -C (0) -arilo, preferiblemente benzoilo, -C (0) -heteroarilo, preferiblemente piridinoilo o nicotinoilo o -C (0) -alquilo, preferiblemente -C(0) (-alquilo C1-C6) , de manera particularmente preferida 2-metilsulfoniletoxicarbonilo, 2- (2-etoxi) -etoxicarbonilo. Por halógeno se designa, en general, flúor, cloro, bromo o yodo, preferible-mente cloro o flúor, de manera particularmente preferida flúor. Los compuestos conformes a la invención pueden presentarse en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros , diastereoisómeros o racematos individuales, profármacos, profármacos dobles y en forma de los tautómeros, sales, solvatos e hidratos, asi como en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos - tales como, por ejemplo, sales por adición de ácidos con hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico, fórmico, málico, benzoico, bencenosulfónico, canfosulfónico, acético, etanosulfónico, glutámico, maleíco, mandélico, láctico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, succínico para-toluenosulfónico, trifluoroacético, tartárico, cítrico o metanosulfónico . Además, los nuevos compuestos de la fórmula I, así obtenidos, caso de que contengan un grupo carboxi u otro grupo de carácter ácido, se pueden transformar, eventualmente a continuación, en sus sales con bases inorgánicos u orgánicas, por ejemplo para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina . Además, los compuestos de la fórmula general I obtenidos se pueden separar en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros . Así, por ejemplo, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se manifiestan en racematos, se pueden separar, según métodos en sí conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, iley Interscience, 1971), en sus antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general I con al menos dos átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus propiedades físico-químicas, según métodos en sí conocidos, p. ej . por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros, los cuales, caso de que resulten en forma racémica, se pueden separar a continuación en sus enantiómeros, tal como se ha mencionado antes. La separación en los enantiómeros se efectúa, preferiblemente, mediante separación en columna en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo, o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados, tales como, p. ej . ésteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados o alcoholes activados, y separación de la mezcla de sales diastereoisómeras o del derivado, asi obtenido, p. ej . en virtud de diferentes solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales diastereoisómeras puras o de los derivados los antipodas libre por la acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente activos, particularmente habituales, son, p. ej . , las formas D y L de ácido tartárico o dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quinaico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo en amidas, por ejemplo el radical ( + )- o (-)-mentiloxicarbonilo . El sustituyente R1 puede significar arilo o heteroarilo eventualmente sustituido, preferiblemente fenilo sustituido. De manera particularmente preferida, el sustituyente R1 significa fenilo. El sustituyente R2 puede significar un heteroarilo o heterociclilo una vez o varias veces sustituido con R10, conteniendo R2 al menos un átomo de nitrógeno. Particularmente preferido es un triazol una vez o varias veces sustituido con R10, unal .4-dioxo-3. -dihidro-IH-ftalacina una vez o varias veces sustituida con R10, una 2-oxoimidazolidina una vez o varias veces sustituida con R , un bencimidazol una vez o varias veces sustituido con R10 o un imidazol una vez o varias veces sustituido con R10. Significados muy particularmente preferidos del sustituyente R2 son un 1H- [ 1.2.3 ] triazol-l-ilo sustituido una vez con R10, un 1.4-dioxo-3.4-dihidro-lH-ftalazin-2-ilo sustituido una vez con R10, un 2-oxo-imidazolidin-l-ilo sustituido una vez con R10, un bencimidazol-l-ilo sustituido una vez con R10 o un imidazol-l-ilo sustituido una vez con R10. Los sustituyentes R3 y R4 pueden significar, independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido, elegido del grupo consistente en cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C5 , preferiblemente alquilo C1-C5 , o R3 y R4 significan en común un puente de alquileno de 2 a 7 miembros, preferiblemente un puente de alquileno de 2 a 5 miembros, en particular un puente de etileno. Un R3 o R4 sustituido está sustituido preferiblemente con alquilo C1-C3. De manera preferida, R3 significa metilo. De manera preferida, R4 significa metilo. Los sustituyentes R5, R6 y R7 pueden significar, independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical elegido del grupo consistente en halógeno, ciano, -NR8CO- (alquilo C1- C5 ) , -NR8CO-arilo, -NR8S02- (alquilo C1-C5) , -NRBS02-arilo, -C02R8, -S02R8, -CONHR8, -S02NHR8, -OR8, cicloalquilo C3-C6 eventualmente sustituido y alquilo C1-C10 eventualmente sustituido, preferiblemente hidrógeno, halógeno, ciano, metoxi, metanosulfonilamino, metanosulfonilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluorometilo o trifluorometilo, en particular hidrógeno, flúor, cloro o ciano. Un significado muy particularmente preferido de los sustituyentes R5, R6 y R7 es hidrógeno. El sustituyente R8 puede significar hidrógeno o alquilo C1-C5, preferiblemente metilo. El sustituyente R9 puede significar hidrógeno, arilo eventualmente sustituido o heteroarilo eventualmente sustituido, preferiblemente fenilo, piridilo o tiofenilo eventualmente sustituido. El sustituyente R10 puede significar OH, N02, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, ,-NH- alquilo, - ( -alquil ) -alquilo , -NH-arilo, -N(-alquil) -arilo, -NHCO-alquilo, -NHCO-arilo, - (-alquil) -CO-alquilo, -N (-alquil) -CO-arilo, -NHS02-alquilo, -NHS02-arilo, -N (-alquil) -S02-alquilo, -N ( -alquil ) -S02-arilo, -C02-alquilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, -CONH-alquilo, -CONH-arilo, -CO (-alquil) -alquilo, -CON (-alquil) -arilo, -S02NH-alquilo, -S02NH-arilo, -S02N ( -alquil ) -alquilo, -S02N(-alquil) -arilo, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, halógeno, alquilo C1-C10, -O- (alquilo C1-C3) , -COOH, -CONH2, -CON (-alquil) -S02-alquilo, -CONHS02-alquilo, -CONHOH, 2,5-dihidro-5-oxo-4H-l , 2, -oxadiazol-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-4H-1, 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 2, 5-dihidro-2-oxo-3H-l, 2, 4 , 5-oxatiadiazol-4-ilo, tetrazolilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. Preferiblemente, R10 significa -OH, -N02, -CN, -NH2, -I, -N(CH3)2, -NHC02CH3, -NHS02CH3, -S02N(CH3)2, -C02H, benciloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, -CONHOH, tetrazol-5-ilo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-aminofenilo, 4-nitrofenilo, tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 3.5-dimetil-isoxazol-4-ilo ó l-acetil-2-amino-propenilo . La preparación de los compuestos conformes a la invención puede efectuarse según los procedimientos de síntesis descritos en lo que sigue, teniendo las fórmulas (I) a (VI) y los sustituyentes de las fórmulas generales R1 a R7 los significados precedentemente nombrados. Estos procedimientos se han de entender como explicación de la invención, sin limitar a ésta a su objeto.
("») (Illa) Instrucciones generales de síntesis Síntesis de los hidrocloruros de 3-cloropropilamina A una solución de 100 mmol de 3-aminobutanol en 50 mi de cloruro de metileno / dimetilformamida (50:1) se añadieron gota a gota, a 0°C y bajo intensa agitación, lentamente 130 mmol de cloruro de tionilo. Después de finalizada la adición, la mezcla de reacción se hirvió a reflujo durante aproximadamente 1 hora (h) y, a continuación, se agitó durante aproximadamente 16 h a la temperatura ambiente. El disolvente se separó y el residuo se mezcló, con agitación, con 10 mi de acetonitrilo . El sólido se separó por filtración y se secó. Síntesis del éster tere . -butilico del ácido (3-cloropropil) -carbámico A una solución de 140 mmol de hidrocloruros de 3-cloropropilamina y 330 mmol de trietilamina en 400 mi de cloruro de metileno se añadieron, a la temperatura ambiente y bajo intensa agitación, en porciones 100 mmol de dicarbonato de di-terc . -butilo . Después de finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 4 días (d) a la temperatura ambiente. El disolvente se separó y el residuo se recogió en aproximadamente 100 mi de acetato de etilo y aproximadamente 200 mi de agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con aproximadamente 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron aproximadamente tres veces con 100 mi de agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se liberaron de disolvente en el evaporador rotatorio. Síntesis de los ésteres tere . -butílieos del ácido (3-aminopropil) -carbámico sustituidos A una solución de 10 mmol de HR2 en 15 mi de 1.3-dimetil-3. .5.6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidona se añadieron en porciones, a 5°C y bajo intensa agitación, 11 mmol de hidruro de sodio. Después de cesar el desprendimiento de gas, la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente lh a 0°C y se añadieron 10 mmol de éster tere . -butilico de ácido ( 3-cloropropil ) -carbámico en 5 mi de 1.3-dimetil- 3.4.5.6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidona, asi como 1 mmol de yoduro de tetrabutilamonio . La mezcla de reacción se agitó durante aprox. 48 h a la temperatura ambiente y después se vertió en 450 mi de agua helada/ acetato de etilo 2:1. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron aproximadamente cinco veces con 100 mi de agua, se lavaron con aproximadamente 100 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se liberaron de disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida. Síntesis de las aminas sustituidas A una solución de 1 mmol de éster tere . -butílico de ácido { 3- [ 3- ( 4-fluoro-fenil ) -2-oxo-imidazolidin-l-il ] -1.1-dimetil-propil } -carbámico en 5 mi de diclorometano se añadieron, a la temperatura ambiente y bajo intensa agitación, 2 mi de ácido trifluoroacético . La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 16 h a la temperatura ambiente y luego se liberó del disolvente. El residuo se mezcló agitando con dietiléter o se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida. A partir del bistrifluoroacetato de amina obtenido se preparó la base libre según métodos conocidos. Vía de síntesis A) : A una solución de 10 mmol de 1-feniletanona en aproximadamente 50 mi de diclorometano se añadieron gota a gota, a 0°C y bajo intensa agitación, 30 mmol de cloruro de sulfurilo a lo largo de aprox. 30 min. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante aprox. 3 h, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se lavó con aproximadamente 50 mi de agua, aproximadamente 50 mi de solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y aproximadamente 50 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó y se liberó de disolvente. Síntesis de los 2-cloro-l-fenil-etanoles sustituidos A una solución de 10 mmol de 2-cloro-l-feniletanona en aproximadamente 25 mi de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota, a 10°C y bajo intensa agitación, 11 mmol de un complejo de borano-tetrahidrofurano (1M en tetrahidrofurano) a lo largo de aprox. 30 min. Después de cesar el desprendimiento de gas, la mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 16 h a la temperatura ambiente y luego se vertió en aproximadamente 450 mi de agua / acetato de etilo 2:1. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con 100 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron aproximadamente dos veces con 100 mi de agua, se lavaron con aproximadamente 100 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se liberaron de disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida. Mediante el empleo de un agente reductor enantioselectivo (Shinichi, I., Organic Reactions 1998, 52, 395-576; Wallabaum, S . ; Martens, J. Tetrahedron: Asy metry 1992, 3, 1475-1504; Hett, R., Senanayake, C. H.; ald, S.A. Tetrahedron Letters 1998, 39, 1705-1708; Yaozhong, J. ; Yong, Q.; Aiqiao, M.; Zhitang, M. Tetrahedron Asymmetry 1994, 5, 1211-1214; Sawa, I.; Konishi, Y . ; Maemoto, S.; Hasegawa, J. documento WO 9201804A1, 1992; Yasohara, Y . ; Sawa, I.; Ueda . M. ; Hasegawa, J. ; Shimizu, A. ; Kataoka, M. ; Wada, ; Kawabata, J. documento JP 11215995, 1999; Hamada, T; Torii, T.; Izawa, K. ; Noyori, R. ; Ikariya, T. Organic Letters 2002, 4, 4373-4376) pueden obtenerse, también de forma pura en cuanto a los enantiómeros, los 2-cloro-l-feniletanoles . Síntesis de los feniloxiranos sustituidos A una solución de 10 mmol de 2-cloro-l-feniletanol en aproximadamente 30 mi de acetonitrilo se añadieron 13 mmol de carbonato de potasio y 2 mmol de yoduro de sodio. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante aprox. 8 h y luego se vertió en aproximadamente 150 mi de agua/acetato de etilo 2:1. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo aproximadamente tres veces con 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con aproximadamente 50 mi de agua, se lavaron con aproximadamente 50 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se liberaron de disolvente.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida. Síntesis de los enantiómeros (R) de feniloxirano sustituidos La realización se efectúa en analogía a un procedimiento descrito en la bibliografía (Org. Lett . 2002, 4, 4373-4376). A una solución de 30 mmol de una 2-cloro-l-feniletanona sustituida y 0.03 mmol de Cp*RhCl [ (S, S) -TsDPEN] (Cp* = pentametilciclopentadienilo y TsDPEN ( 1S .2S) -N-p-toluenosulfonil-1, 2-difeniletilendiamina ) en 15 mi de dimetilformamida se añaden gota a gota, a 0°C, 6 mi de una mezcla a base de ácido fórmico y trietilamina (relación molar = 5:2). Se deja agitar durante 24 h a 0°C y , a continuación, se continúan añadiendo 45 mg de catalizador y 6 mi de una mezcla a base de ácido fórmico y trietilamina (relación molar = 5:2). Después de agitar durante otras 2,5 h a 0°C, la mezcla de reacción se combina a 0°C con 33.9 mi de lejía de sosa. La mezcla de reacción se agita durante 1.5 h a 0°C, luego se acidifica con 13.5 mi de ácido acético glacial y se extrae aproximadamente tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron aproximadamente tres veces con agua y luego con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se liberaron de disolvente. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida. Las reacciones ulteriores se realizan en cada caso de manera análoga: partiendo de precursores racémicos se obtienen productos racémicos y partiendo de productos racémicos se obtienen productos puros en cuanto a los enantiómeros . Alternativamente, un compuesto final presente en forma racémica puede separarse en los dos enantiómeros , por ejemplo por cromatografía en columna quiral o por recristalización con iones conjugados quirales adecuados Síntesis de las etanolaminas sustituidas A una solución de 1 mmol de amina en 2 mi de etanol se añadió 1 mmol de feniloxirano y se calentó a reflujo durante aprox. 18h. La mezcla de reacción se liberó del disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida o por recristalización. En este caso se obtuvo la etanolamina libre o la correspondiente sal en forma de un sólido. Via de síntesis B) : Síntesis de las etoxi-hidroxicetonas sustituidas A una solución de 30 mmol de 1-feniletanona en aproximadamente 50 mi de dioxano se añadieron 5 mi de agua, 5 g de carbón activo y 60 mmol de dióxido de selenio. La mezcla de reacción se agitó durante aprox. 20 h a 80°C y después se liberó del disolvente en el evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en aproximadamente 30 mi de etanol y se sometió a reflujo durante aprox. 6h. La mezcla de reacción se liberó del disolvente, se disolvió en aproximadamente 150 mi de acetato de etilo, se lavó aproximadamente tres veces con 100 mi de solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se secó y se liberó del disolvente en el evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida. Síntesis de las etanolaminas sustituidas A 1 mmol de bistrifluoroacetato de amina en 10 mi de etanol se añadió 1 mmol de etoxi-hidroxicetona y se calentó a reflujo durante aprox. 18h. La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 0°C y luego se mezcló con 3 mmol de borohidruro de sodio. Se agitó durante otras aprox. 3 h a la temperatura ambiente y después se mezcló con 20 mi de solución acuosa saturada de carbonato de potasio y 20 mi de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y se liberaron del disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida o recristalización. En este caso se obtuvo la etanolamina libre o la correspondiente sal en forma de un sólido. Acoplamiento de Suzuki de yodoimidazoles sustituidos con ácidos bóricos sustituidos 1 mmol de yodoimidazol , 2 mmol de ácido arilbórico, 0.01 mmol de tetrakis (trifenilfosfino) paladio y 0.01 mmol de bromuro de tetrabutilamonio en 20 mi de solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio / tolueno (1:1) se hirvieron a reflujo durante aprox. 3 d. La mezcla de reacción se combinó a la temperatura ambiente con aproximadamente 100 mi de tolueno/agua (1:1), las fases se separaron y la fase orgánica se lavó aproximadamente tres veces con 50 ml de agua. La fase orgánica se secó y se liberó de disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida. En este caso se obtuvo el fenilimidazol deseado en forma de un aceite incoloro. Los nuevos compuestos de la fórmula general (I) se pueden sintetizar en analogía a los siguientes Ejemplos de síntesis. Estos Ejemplos se han de entender sólo como un modo de proceder ejemplar para una explicación más amplia de la invención, sin limitar la misma a su objeto. Ejemplo 22 Síntesis de N- [3- (2-etoxi-2-hidroxiacetil) -fenil] -bencenosulfonamida (acetilfenil ) bencenosulfonamida en aproximadamente 10 ml de dioxano se añadieron 1 ml de agua, 1 g de carbón activo y 2.66 g (24 mmol) de dióxido de selenio. La mezcla de reacción se agitó durante aprox. 4 d a 80°C y después se liberó del disolvente en el evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en aproximadamente 30 ml de etanol y se sometió a reflujo durante aprox. 4h. La mezcla de reacción se liberó del disolvente en el evaporador rotatorio, se disolvió en aproximadamente 100 mi de acetato de etilo, se lavó aproximadamente tres veces con 30 mi de solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se liberó del disolvente en el evaporador rotatorio. En este caso se obtuvieron 0.917 g (2.73 mmol, 46 %) de N- [3- (2-etoxi-2-hidroxiacetil ) -fenil] -bencenosulfonamida en forma de un sólido amarillo. Síntesis de hidrocloruro de 3-cloro-l .1-dimetilpropilamina A una solución de 53.0 g (514 mmol) de 3-amino-3-metil-butanol en 255 mi de cloruro de metileno / dimetilformamida (50:1) se añadieron gota a gota, a 0°C y bajo intensa agitación, lentamente 48.7 mi (668 mmol) de cloruro de tionilo. Después de finalizada la adición, la mezcla de reacción se hirvió a reflujo durante 1 h y, a continuación, se agitó durante aproximadamente 16 h a la temperatura ambiente. El disolvente se separó y el residuo se mezcló, con agitación, con 50 mi de acetonitrilo . El sólido se separó por filtración y se secó durante 18 h a 45°C. En este caso se obtuvieron 67.9 g (430 mmol, 84 %) de hidrocloruro de 3-cloro-l .1-dimetilpropilamina en forma de un sólido incoloro. Síntesis de éster tere . -butilico de ácido ( 3-cloro-l .1-dimetil-propil) -carbámico A una solución de 48.8 g (309 mmol) de hidrocloruro de 3-cloro-l .1-dimetilpropilamina y 100 mi (718 mmol) de trietilamina en 900 mi de cloruro de metileno se añadieron, a la temperatura ambiente y bajo intensa agitación, en porciones 101 g (218 mmol) de dicarbonato de di-terc . -butilo . Después de finalizada la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 4 d a la TA. El disolvente se separó y el residuo se recogió en 250 mi de acetato de etilo y 400 mi de agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 200 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron tres veces con 150 mi de agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se liberaron de disolvente en el evaporador rotatorio. En este caso, se obtuvieron 45.3 g (204 mmol, 66 %) de éster tere . -butilico de ácido ( 3-cloro-l .1-dimetil-propil ) -carbámico en forma de un aceite incoloro. Síntesis de éster tere . -butilico de ácido [3-(4-yodo-imidazol-l-il ) -1.1-dimetil-propil ] -carbámico una solución de 3.88 g (20.0 mmol) yodoimidazol en 30 mi de 1.3-dimetil-3.4.5.6-tetrahidro-2 ( 1H ) -pirimidona se añadieron en porciones, a 5°C y bajo intensa agitación, 0.556 g (22.0 mmol) de hidruro de sodio. Después de cesar el desprendimiento de gas, la mezcla de reacción se agitó durante lh a 0°C y se añadieron 4.44 g (20 mmol) de éster tere . -butílico de ácido (3-cloro-l .1-dimetil-propil ) -carbámico en 5 mi de 1.3-dimetil-3.4.5.6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidona, así como 0.739 g (2.00 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente, se agitó durante 24 h a 80°C, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en 750 mi de agua helada/acetato de etilo 2:1. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con 150 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron cinco veces con 150 mi de agua, se lavaron una vez con 150 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se liberaron de disolvente en el evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida [éter de petróleo / acetato de etilo (80:20 -> 0:100)]. En este caso, se obtuvieron 3.19 g (8.40 mmol, 42 %) de éster tere . -butílico de ácido [3- (4-yodo-imidazol-l-il ) -1.1-dimetil-propil ] -carbámico en forma de un aceite incoloro. Síntesis de 3- ( 4-yodo-imidazol-l-il ) -1.1-dimetil- propilamina A una solución de 1.90 g (5.00 mmol) de éster tere . -butilico de ácido 3- [( 4-yodo-imidazol-l-il ) -1.1- dimetil-propil ] -carbámico en 90 mi de diclorometano se añadieron, a la temperatura ambiente y bajo intensa agitación, 10 mi (130 mmol) de ácido trifluoroacético . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente y luego se liberó de disolvente en el evaporador rotatorio. El residuo se recogió en 100 mi de lejía de sosa (1M) y 100 mi de diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con 100 mi de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se liberaron de disolvente en el evaporador rotatorio. En este caso, se obtuvieron 1.37 g (4.91 mmol, 98 %) de 3- ( 4-yodo-imidazol-l-il ) -1.1-dimetil- propilamina en forma de un aceite incoloro. Síntesis de N- ( 3- { l-hidroxi-2- [ 3- ( 4-yodo-imidazol-l-il ) - 1.1-dimetil-propilamino] -etil } -fenil) -bencenosulfonamida (Ejemplo 10) 7.81 g (23.3 mmol) de N- [3- (2-etoxi-2-hidroxi- acetil) -fenil] -bencenosulfonamida y 6.50 g (23.3 mmol) de 3- (4-yodo-imidazol-l-il) -1.1-dimetil-propilamina en 40 ml de etanol se calentaron a reflujo durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y luego se mezcló con 3.70 g (97.9 mmol) de borohidruro de sodio. Se agitó durante otras 24 h a la temperatura ambiente y después se mezcló con 20 ml de solución acuosa saturada de carbonato de potasio. La fase acuosa se separó de la fase orgánica y se extrajo dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 20 ml de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se liberaron de disolvente en el evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida [cloruro de metileno / metanol / amoníaco (90:10:1)]. En este caso se obtuvieron 12.9 g (10.5 mmol, 45 %) de N- ( 3- { l-hidroxi-2- [ 3- ( 4-yodo-imidazol- l-il ) -1.1-dimetil-propilamino] -etil } -fenil ) - bencenosulfonamida en forma de un sólido incoloro. Síntesis de N- [ 3- ( 2- { 1. l-dimetil-3- [ 4 - ( 5-metil-tiofen-2- il) -imidazol-l-il] -propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] - bencenosulfonamida (acoplamiento de Suzuki) 0.277 g (0.500 mmol) de N- ( 3- { l-hidroxi-2- [ 3- ( 4 -yodo-imidazol-l-il ) -1.1-dimetil-propilamino] -etil } -fenil) -bencenosulfonamida, 0.807 g (0.613 nunol) de ácido 5-metiltiofen-2-bórico, 0.031 g (0.038 mmol) de cloruro de [ 1.1 ' -bis (difenilfosfino) ferrocen] -paladio ( II ) (complejo 1:1 con diclorometano) , 2.00 mi de solución acuosa de carbonato de sodio (2M) y 2 mi de dioxano se agitaron en un recipiente de reacción cerrado, en un microondas durante 5 min a 150°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se vertió en 20 mi de diclorometano y 20 mi de agua. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó dos veces con 20 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se liberó de disolvente en el evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida [cloruro de metileno / metanol (100:0 -> 75:25)]. En este caso se obtuvieron 0.200 g (0.381 mmol, 76 %) de N- [ 3- ( 2- { 1.1-dimetil-3- [4- ( 5-metil-tiofen-2-il ) -imidazol-l-il] -propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil ] -bencenosulfonamida en forma de un sólido beige. Los Ejemplos 4, 9, 16, 19, 20, 21, 23, 26, 27, 28 y 38 se sintetizaron análogamente a la síntesis descrita del Ejemplo 22. En este caso se utilizaron en la última etapa de reacción en lugar de ácido 5-metiltiofen-2-bórico, los siguientes reactivos.
Ejemplo 4: ácido 4-nitrofenilbórico Ejemplo 9: ácido 4-metanosulfonilaminobórico Ejemplo 16: ácido 4-benciloxicarbonilfenilbórico Ejemplo 19: ácido 4-acetamidofenilbórico Ejemplo 20: ácido 3.5-dimetilisoxazol-4-bórico Ejemplo 21: ácido 2-metoxi-5-piridinbórico Ejemplo 23: ácido 4-fluorofenilbórico Ejemplo 26: ácido tiofen-2-bórico Ejemplo 27: ácido 4- (?,?-dimetilamino) fenilbórico Ejemplo 28: ácido 4-etoxicarbonilfenilbórico Ejemplo 38: ácido 4-tetrazolilfenilbórico (Organic Letters 6 (2004) 19, 3265-3268) Ejemplo 14 Síntesis de éster metílico de ácido l-{3-[2-(3- bencenosulfonilamino-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil- butil } -lH-imidazol-4-carboxílico (Ejemplo 11) 0.554 g (1.00 mmol) de N- ( 3- { l-hidroxi-2- [3- (4- yodo-imidazol-l-il) -1.1-dimetil-propilamino] -etil } -fenil) - bencenosulfonamida, 0.055 g (0.100 mmol) de l.l'-bis- (difenilfosfino) -ferroceno, 0.022 g (0.100 mmol) de acetato de paladio(II) y 5 mi de metanol se sacudieron en un autoclave bajo una atmósfera de monóxido de carbono de 2 bar durante 15 h a 50°C. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se liberó de disolvente en el evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida [cloruro de metileno / metanol (100:0 -> 80:20)]. En este caso se obtuvieron 0.480 g (0.986 mmol, 99 %) de éster metílico de ácido l-{3-[2-(3- bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil- butil } -lH-imidazol-4-carboxílico en forma de un sólido incoloro . Síntesis de ácido 1- { 3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil ) -2- hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-carboxílico l-{ 3- [2- (3-bencenosulfonilamino-fenil) -2-hidroxi- etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-carboxílico en 8 mi de tetrahidrofurano se añadieron 4.00 mi de lejía de sosa (1M) y se agitó durante 4h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se liberó de disolvente en el evaporador rotatorio y el residuo se mezcló tres veces con 20 mi de metanol y se filtró. Las fases metanólicas reunidas se liberaron de disolvente en el evaporador rotatorio, obteniéndose 0.390 g (0.825 mmol, 98 %) de ácido l-{3-[2- (3-bencenosulfonilamino-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-carboxilico en forma de un sólido incoloro. Ejemplo 5 Síntesis de éster tere . -butílico de ácido { 3- [3- ( -fluoro-fenil ) -2-oxo-imidazolidin-l-il ] -1.1-dimetil-propil } -carbámico A una solución de 3.69 g (16.6 mmol) de l-(4-fluoro-fenil) -imidazolidin-2-ona en 20 mi de 1.3-dimetil-3.4.5.6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidona se añadieron en porciones, a 5°C y bajo intensa agitación, 0.73 g (al 60% en aceite, 18.3 mmol) de hidruro de sodio. Después de cesar el desprendimiento de gas, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0°C y se añadieron 3.00 g (16.6 mmol) de éster tere . -butílico de ácido ( 3-cloro-l .1-dimetil-propil ) -carbámico, así como 0.62 g (1.67 mmol) de yoduro de tetrabutilamonio . La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a la temperatura ambiente y después se vertió en 500 mi de agua helada/ acetato de etilo 2:1. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con 150 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron cinco veces con 150 mi de agua, se lavaron una vez con 150 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se liberaron de disolvente en el evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida [éter de petróleo / acetato de etilo (70:30)]. En este caso se obtuvieron 1.35 g (3.69 mmol, 22 %) de éster tere . -butílico de ácido [{ 3- [ 3- ( 4-fluoro-fenil ) -2-oxo- imidazolidin-l-il] -1.1-dimetil-propil } -carbámico en forma de un sólido incoloro. Síntesis de 1- ( 3-amino-3-metil-butil ) -3- (4-fluoro-fenil) - imidazolidin-2-ona A una solución de 1.35 g (3.9 mmol) de éster tere . -butílico de ácido { 3- [3- (4-fluoro-fenil) -2-oxo- imidazolidin-l-il] -1.1-dimetil-propil } -carbámico en 20 mi de diclorometano se añadieron, a la temperatura ambiente y bajo intensa agitación, 10 mi (130 mmol) de ácido trifluoroacético . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente y luego se liberó de disolvente en el evaporador rotatorio. El residuo se mezcló agitando con dietiléter. En este caso se obtuvieron 1.37 g (4.91 mmol, 98 %) de bistrifluoroacetato de 1- ( 3-amino-3-metil- butil ) -3- ( 4-fluoro-fenil ) -imidazolidin-2-ona en forma de un sólido incoloro. Síntesis de N- [3- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-imidazolidin-l-il] -1.1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi- A partir de 0.34 g (0.90 mmol) de bistrifluoroacetato de 1- (3-amino-3-metil-butil) -3- (4-fluoro-fenil ) -imidazolidin-2-ona se preparó, según métodos conocidos, la base libre. Ésta se disolvió en 4 mi de etanol, se mezcló con 0.20 g (0.60 mmol) de N- [ 3- ( 2-etoxi-2-hidroxi-acetil ) -fenil ] -bencenosulfonamida y se calentó a reflujo durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y luego se mezcló con 0.34 g (9.00 mmol) de borohidruro de sodio. Se agitó durante otras 24 h a la temperatura ambiente y después se mezcló con 20 mi de solución acuosa saturada de carbonato de potasio. La fase acuosa se separó de la fase orgánica y se extrajo dos veces con 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 20 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se liberaron de disolvente en el evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida [cloruro de metileno / metanol (98:2 -> 75:25)]. En este caso se obtuvieron 0.10 g (0.19 mmol, 31 %) de N-[3-(2-{ 3- [3- ( 4-fluoro-fenil ) -2-oxo-imidazolidin-l-il] -1.1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida en forma de un sólido incoloro. Los Ejemplos 1, 2, 3, 6, 7, 13, 15, 18, 24, 25, 29, 30, 31 y 37 se sintetizaron análogamente a la síntesis descrita del Ejemplo 5. En este caso, en la primera etapa de la reacción se emplearon, en lugar de l-(4-fluoro-fenil ) -imidazolidin-2-ona, los siguientes reactivos: Ejemplo 1: 4-fenilimidazol Ejemplo 2: 2-metil-2.3-dihidro-ftalazin-1.4-diona Ejemplo 3: 4-fenilimidazolidin-2-ona Ejemplo 6: 4- ( 4-metoxifenil ) imidazol Ejemplo 7: 4- ( imidazol-4-il ) -fenol Ejemplo 13: l-piridin-2-il-imidazolidin-2-ona Ejemplo 15: 4- ( imidazol-4 -il ) -piridina Ejemplo 18: 1- ( 4-hidroxifenil) -imidazolidin-2-ona Ejemplo 24: 5-nitrobencimidazol Ejemplo 25: 4- ( 4-metoxifenil ) [ 1.2.3 ] triazol Ejemplo 29: 4- ( 4-metoxifenil ) -imidazolidin-2-ona Ejemplo 30: 4- (4-nitroxifenil) -imidazolidin-2-ona Ejemplo 31: 3- ( 4-metoxifenil ) [ 1 , 2 , 4 ] triazol Ejemplo 37: Ester etílico de ácido bencimidazol-5-carboxílico Síntesis de 3- [4- ( 4-hidroxi-fenil ) -imidazol-l-il ] -1.1-dimetil-propilamina (el componente amina para la última etapa de la síntesis del Ejemplo 7) imidazol-l-il] -1.1-dimetil-propilamina y 4.00 g de hidrocloruro de piridina se agitaron en un recipiente de reacción cerrado en un microondas durante 2 h a 200°C. La mezcla de reacción se vertió en 40 mi de agua helada y 40 mi de acetato de etilo, el valor del pH de la fase acuosa se ajustó a más de 9 con lejía de sosa (2 ) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo cinco veces con 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se liberaron de disolvente en el evaporador rotatorio. En este caso, se obtuvieron 0.530 g (2.16 mmol, 54 %) de 3- [ 4- ( 4-hidroxi-fenil ) -imidazol-l-il ] -1.1-dimetil-propilamina en forma de un sólido incoloro. 1- (3-amino-3-metil-butil) -3- ( 4-hidroxi-fenil ) -imidazolidin-2-ona (componente amina para la última etapa de la síntesis del Ejemplo 18) se sintetizó a partir de 1-(3-amino-3-metil-butil) -3- (4-metoxi-fenil) -imidazolidin-2-ona, análogamente a la síntesis de 3- [4- ( 4-hidroxi-fenil ) -imidazol-l-il] -1.1-dimetil-propilamina (componente amina para la última etapa de la síntesis del Ejemplo 7). La síntesis de 1- ( 3-amino-3-metil-butil) -3-piridin-2-il-imidazolidin-2-ona (componente amina para la última etapa de la síntesis del Ejemplo 13) se efectuó de manera análoga a las prescripciones en los documentos DE2548663 y DE2528078. Ejemplo 8 Síntesis de N- [ 3- (2- { 3- [ 4- ( 4-amino-fenil ) -imidazol-l-il ] -1.1-dimetil-propilamino } -1-hidroxietil ) -fenil ] -bencenosulfonamida 1.69 g (3.07 mmol) de N- [ 3- (2- { 3- [ 4- ( 4-nitro-fenil ) -imidazol-l-il ] -1.1-dimeti1-propilamino } -1-hidroxietil ) -fenil ] -bencenosulfonamida, 0.10 g de paladio sobre carbón activo y 30 mi de metanol se sacudieron en un autoclave bajo una atmósfera de hidrógeno de 1 bar durante 3 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se liberó de disolvente en el evaporador rotatorio. En este caso se obtuvieron 1.59 g (3.05 mmol, 99 %) de N- [3- ( 2- { 3- [4- (4 -amino-fenil ) -imidazol-l-il ] -1.1-dimeti1-propilamín } -1-hidroxietil ) -fenil ] -bencenosulfonamida en forma de un sólido incoloro. Los Ejemplos 17, 32, 34 y 35 se sintetizaron análogamente a la síntesis descrita del Ejemplo 8. Para ello, en lugar de N- [3- (2-{ 3- [4- (4-nitro-fenil) -imidazol-1-il ] -1.1-dimetil-propilamino } -1-hidroxietil ) -fenil ] -bencenosulfonamida, se emplearon los siguientes compuestos: Ejemplo 17: Ester bencílico de ácido 4 - ( 1- { 3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il ) -benzoico (Ejemplo 16) Ejemplo 32: N- [ 3- ( 2- { 1.1-dimetil-3- [3- (4-nitro-fenil) -2-oxo-imidazolidin-l-il ] -propil-amino } -1-hidroxi-etil ) -fenil ] -bencenosulfonamida (Ejemplo 30) Ejemplo 34: N- [3- ( 2- { 3- [4- (3.5-dimetil-isoxazol-4 -il ) -imidazol-l-il] -1.1-dimetil-propil-amino } -1-hidroxi-etil ) -fenil ] -bencenosulfonamida (Ejemplo 20) Ejemplo 35: N- [3- (2- { 1. l-dimetil-3- [ - ( 4-nitro-fenil ) - imidazol-l-il ] -propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] - bencenosulfonamida (Ejemplo 4) Ejemplo 12 Síntesis de N- [3- ( l-hidroxi-2- { 3- [4 - (4-N,N- dimetilsulfamilamino-fenil) -imidazol-l-il] -1. l-dimetil- propilamino }-etil) -fenil] -bencenosulfonamida A 0.208 g (0.400 mmol) de N- [ 3- ( 2- { 3- [ 4 - ( 4-amino- fenil) -imidazol-l-il] -1.1-dimetil-propilamino } -1- hidroxietil ) -fenil ] -bencenosulfonamida en 4 mi de piridina se añadieron, a 0°C, 0.064 mi (0.600 mmol) de cloruro de N, N-dimetilsulfamilo y se agitó durante 16 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 50 mi de ácido clorhídrico (1M) / acetato de etilo 1:1. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con sendos 20 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se liberaron de disolvente en el evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida [cloruro de metileno / metanol (100:0 -> 70:30)], obteniéndose 0.131 g (0.209 mmol, 52 %) de N- [ 3- ( 1-hidroxi-2-{3-[4-(4-N, N-dimetilsulfamilamino-fenil ) -imidazol-l-il ] -1.1-dimetil-propilamino } -etil) -fenil] -bencenosulfonamida en forma de un sólido incoloro. Análogamente al modo de proceder precedentemente descrito se obtuvieron, entre otros, los compuestos de la fórmula (IA) recogidos en la Tabla 1. La abreviatura X2 utilizada en la Tabla 1 representa un enlace con la posición en la fórmula general indicada en la Tabla 1 en lugar del correspondiente radical Tabla 1 Ej emplo R2 Valor Rf MS DCM/ eOH 85/15; Rf 1 ESI (M+H)+ = 0, 52 505 DCM/MeOH/NH4OH 2 ESI (M+H)+ = 90/10/1; Rf 0,50 537 O Abreviaturas : AcOH: ácido acético DCM: diclorometano MeCN acetonitrilo MeOH: metanol NH4OH: solución conc. de amoniaco en agua RP-18 F254: placa de CCD de gel de sílice 18 F254 de fase inversa Merck Caso de que no se describa de otro modo, todos los valores Rf se determinan en placas de CCD de gel de sílice 60 F254 Merck. Nombres químicos de los Ejemplos (el N° de ejemplo corresponde a la numeración que figura abajo): 1) N- (3- {2- [1. l-dimetil-3- ( 4-fenil-imidazol-l-il ) - propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil) -bencenosulfonamida 2) N- (3- {2- [1. l-dimetil-3- (3-metil-l . -dioxo-3.4-di idro- lH-ftalazin-2-il) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil) - bencenosulfonamida 3) N- (3-{2- [1. l-dimetil-3- ( 2-oxo-3-fenil-imidazolidin-1- il ) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil ) -bencenosulfonamida 4) N- [ 3- ( 2- { 1.1-dimetil-3- [4- (4-nitro-fenil) -imidazol-1 il] -propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida 5) N- [3- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-imidazolidin-l-il] 1.1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida 6) N- [ 3- ( l-hidroxi-2- {3- [4- ( 4-metoxi-fenil ) -imidazol-l-il ] 1.1-dimeti1-propilamino} -etil) -fenil] -bencenosulfonamida 7) N- [3- (l-hidroxi-2-{3- [4- ( 4-hidroxi-fenil ) -imidazol-1 il] -1.1-dimetil-propilamino } -etil ) -fenil] -bencenosulfonamida 8) N-[3- (2- {3- [4- (4-amino-fenil) -imidazol-l-il] -1.1 dimeti1-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil ] -bencenosulfonamida 9) N- [3- ( l-hidroxi-2- { 3- [4- ( 4 -metanosulfonilamino-fenil ) imidazol-l-il] -1.1-dimeti1-propilamino } -etil) -fenil] -bencenosulfonamida 10) N- ( 3- { l-hidroxi-2- [3- ( 4-yodo-imidazol-l-il ) -1.1 dimetil-propilamino] -etil}-fenil) -bencenosulfonamida 11) Ester metílico de ácido l-{3-[2-(3 bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-carboxílico 12) N- [3- (l-hidroxi-2-{ 3- [4- ( 4-N, N-dimetil-sulfonilamino fenil ) -imidazol-l-il ] -1.1-dimetil-propilamino } -etil ) -fenil] -bencenosulfonamida 13) N- ( 3- { 2- [ 1.1-dimetil-3- ( 2-oxo-3-piridin-2-il imidazolidin-l-il ) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil ) -bencenosulfonamida 14) Ácido l-{ 3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-carboxílico 15) N-(3-{2-[l.l-dimetil-3-(4-piridin-4-il-imidazol-l-il) propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil ) -bencenosulfonamida 16) Ester bencílico de ácido 4- ( 1- { 3- [2- ( 3 bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il ) -benzoico 17) Ácido 4- (l-{ 3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil ) -2 hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il ) -benzoico 18) N- [3- (l-hidroxi-2-{3- [3- ( 4-hidroxi-fenil ) -2-oxo imidazolidin-l-il] -1.1-dimetil-propil-amino } -etil) -fenil] -bencenosulfonamida 19) N- [ 4- (l-{3- [2- (3-bencenosulfonilamino-fenil) -2 hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il ) -fenil] -acetamida 20) N- [3- (2- { 3- [4- (3.5-dimetil-isoxazol-4-il) -imidazol-1 il] -1.1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida 21) N- [ 3- ( l-hidroxi-2- { 3- [ 4 - ( 6-metoxi-piridin-3-il ) imidazol-l-il ] -1.1-dimetil-propilamino } -etil ) -fenil ] -bencenosulfonamida 22) N- [3- (2- { 1. l-dimetil-3- [4- ( 5-metil-tiofen-2-il ) imidazol-l-il] -propilamino}-l-hidroxi-etil) -fenil] -bencenosulfonamida 23) N- [3- (2- {3- [4- ( 4-fluoro-fenil ) -imidazol-l-il ] -1.1 dimetil-propilamino}-l-hidroxi-etil) -fenil] -bencenosulfonamida 24) N- (3-{2- [1. l-dimetil-3- ( 5-nitro-benzoimidazol-l-il ) propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil ) -bencenosulfonamida 25) N- [3- (l-hidroxi-2-{3- [4- ( 4-metoxi-fenil ) [1.2.3]triazol-l-il]-l.1-dimeti1-propilamino } -etil) -fenil] -bencenosulfonamida 26) N- (3-{2- [1. l-dimetil-3- ( -tiofen-2-il-imidazol-l-il ) propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil) -bencenosulfonamida 27) N- [3- (2- {3- [4- ( 4 -dimetilamino-fenil ) -imidazol-l-il ] 1.1-dimeti1-propilamino } -1-hidroxietil ) -fenil] -bencenosulfonamida 28) Ester etílico de ácido - ( 1- { 3- [ 2- ( 3 bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il ) - benzoico 29) N- [3- (l-hidroxi-2-{ 3- [3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo imidazolidin-l-il] -1.1-dimetil-propil-amino} -etil) -fenil] -bencenosulfonamida 30) N- [3- (2- {1. l-dimetil-3- [3- (4 -nitro-fenil) -2-oxo imidazolidin-l-il] -propilamino} -1-hidroxi-etil) -fenil] -bencenosulfonamida 31) N- [ 3- ( l-hidroxi-2- {3— [3— ( -metoxi-fenil ) -5-metil [l,2,4]triazol-l-il]-l.1-dimetil-propilamino }-etil)-fenil]-bencenosulfonamida 32) N- [3- (2-{3- [3- ( 4-amino-fenil ) -2-oxo-imidazolidin-l-il ] -1.1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida 33) N- [3- (2-{3- [4- ( l-acetil-2-amino-propenil ) -imidazol-1-il] -1.1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida 34) N-(3-{2-[3- ( 5-amino-benzoimidazol-l-il ) -1.1-dimetil-propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil ) -bencenosulfonamida 35) Ácido l-{3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-benzoimidazol-5-carboxilico 36) Ester etílico de ácido 1- { 3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -1H-benzoimidazol-5-carboxílico 37) N-{3- [2- (1. l-dimetil-3-{4- [4- ( lH-tetrazol-5-il ) -fenil] -imidazol-l-il } -propilamino) -1-hidroxi-etil) -fenil] -bencenosulfonamida 38) 4-(l-{3-[2-( 3-bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il) -N-hidroxi-benzamida Los enantiómeros (R) y (S) de los Ejemplos se pueden obtener a partir del racemato, por ejemplo mediante HPLC quiral (p. ej . columna Chirobiotic T, 250 x 4.6 mm de la firma Astee) . Como fase móvil se puede utilizar metanol con trietilamina al 0.05 % y ácido acético al 0.05% (agente eluyente A) en acetonitrilo Como material de la columna se puede pasar a emplear gel de sílice con un tamaño de granos de 5 µ??, al que está unida covalentemente la glicoproteína teicoplanina . Conforme a la invención, son de extraordinaria importancia los enantiómeros (R) de la fórmula general: Por ejemplo, se obtuvieron los siguientes enantiómeros : Ejemplo 4: (30% de agente eluyente A en acetonitrilo): Tiempo de retención [ (R) -N- [3- (2-{ 1. l-dimetil-3- [4- (4-nitro-fenil) -imidazol-l-il] -propilamino }-l-hidroxi-etil) -fenil] -bencenosulfonamida] = 25.5 min Tiempo de retención [ (S) -N- [3- (2-{ 1. l-dimetil-3- [4- (4-nitro-fenil) -imidazol-l-il] -propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida] = 30.0 min. Ejemplo 8 (30% de agente eluyente A en acetonitrilo) : Tiempo de retención [ (R) -N- [3- ( 2- { 3- [4- ( 4-amino-fenil ) -imidazol-l-il ] -1.1-dimeti1-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida] = 22.4 min, Tiempo de retención [ ( S ) -N- [ 3- ( 2- { 3- [ - ( 4-amino-fenil ) -imidazol-l-il] -1.1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida] = 25.1 min. Ejemplo 17: (30% de agente eluyente A en acetonitrilo) Tiempo de retención [ácido (R) -4- (l-{ 3- [2- (3-bencenosulfonilamino-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil}-lH-imidazol-4-il) -benzoico] = 11.4 min, Tiempo de retención [ácido (S) -4- (1- { 3- [2- (3-bencenosulfonilamino-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il ) -benzoico] = 12.9 min. Ejemplo 28: (50% de agente eluyente A en acetonitrilo) Tiempo de retención [éster etílico de ácido (R) -4- ( 1- { 3- [2-( 3-bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il) -benzoico] = 13.2 min, Tiempo de retención [éster etílico de ácido (S) -4- ( 1- { 3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il) -benzoico] = 14.6 min. Como se encontró, los compuestos de la fórmula general (I) se distinguen por múltiples posibilidades de aplicación en el sector terapéutico. Se han de destacar las posibilidades de aplicación para las que juega un papel el efecto de agonistas beta-3, en particular de agonistas beta-3 selectivos. A enfermedades de este tipo pertenecen, por ejemplo: aterosclerosis , colangitis, colecistopatía , cistitis crónica, inflamación crónica de la vesícula; prostatitis crónica, cistoespasmo, depresión, úlcera duodenal, duodenitis, dismenorrea, presión intraocular incrementada y glaucoma, enteritis, esofagitis, úlcera gástrica, gastritis, trastornos gastrointestinales provocados por contracción (es ) de la musculatura lisa, trastornos gastrointestinales, incluida úlcera gástrica, ulceraciones gastrointestinales, apostemas gastrointestinales, glaucoma, glucosuria, hiperanaquinesia, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipemia, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, ulceraciones intestinales o úlceras del intestino delgado (incluidas enfermedades inflamatorias del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y proctitis = inflamación del intestino recto) , colon irritable y otras enfermedades con una motilidad reducida del intestino, depresión, tristeza profunda, melancolía, polaquisuria, tenesmo vesical frecuente, inflamación neurógena condicionada por los nervios, disfunción neurógena de la vesícula, inflamación neurógena de las vías respiratorias, disfunción neuropática de la vesícula, nicturia, diarrea no especificada, síndrome de Dumping, corpulencia, obesidad, pancreatitis, inflamación del páncreas, úlceras gástricas, enfermedades de la próstata, tales como la hiperplasia benigna de la próstata, aumento de la próstata, espasmo, convulsión, diabetes mellitus tipo 2, neurosis vesical o concreción de las vías urinarias eferentes . Son particularmente adecuados los agonistas beta-3 conformes a la invención para el tratamiento de la obesidad, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2, incontinencia urinaria, colon irritable y otras enfermedades con una motilidad reducida o depresión, en particular para el tratamiento de diabetes y obesidad. La actividad de los agonistas beta-3 se puede determinar, por ejemplo, en un ensayo de lipólisis. El método de ensayo se puede llevar a cabo como se describe en lo que sigue: Adipositos se aislaron de tejido graso ex vivo por modificación de un método según Rodbell (Rodbell, M. etabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380, 1964). Tejido graso recortado se cortó en pequeños trozos y se mezcló con 1 mg/ml de colagenasa en tampón de Krebs Ringer (KBR) que contiene glucosa 6 m y albúmina al 2 % mediante ligero sacudimiento a lo largo de 30-40 min a 37°C. Las células se filtraron sobre una gasa, se lavaron dos veces con KRB y en cada caso se centrifugaron 50-150 g a lo largo de 5 min. 10 µ? de los adipositos centrifugados se incubaron con 90 µ? de un compuesto conforme a la invención (agonista) a concentraciones entre 10~15 y 10"4 M.
Los agonistas se incubaron a lo largo de 40 min a 37 °C. Una entrega variante de glicerol al medio mostró una lipólisis de las células grasas modificada en virtud del agonista añadido. El glicerol liberado se detectó enzimáticamente con un kit de Sigma ( triglicéridos (GPO Trinder) reactivo A; n° de cat. 337-40A) , tal como se describe en lo que sigue . El glicerol se fosforila por ATP a través de glicerol quinasa. El glicerol-l-fosfato resultante se oxida mediante glicerolfosfato oxidasa en dihidroxiacetona-fosfato y peróxido de hidrógeno. Luego, mediante el acoplamiento de N-etil-N- ( 3-sulfopropil ) m-anisidina y 4-aminoantipirina , catalizado por peroxidasa, resulta un colorante quinonimina. El colorante muestra un máximo de absorción a 540 nm. La absorción es directamente proporcional a la concentración de glicerol en las muestras . Los nuevos compuestos pueden utilizarse para la prevención, el tratamiento a corto o largo plazo de las enfermedades precedentemente mencionadas, también en combinación con otras sustancias activas, que encuentran aplicación para las mismas indicaciones. A ellas pertenecen, por ejemplo, antidiabéticos, tales como, por ejemplo, metformina, sulfonilureas (p. ej . glibenclamida , tolbutamida, glimepirida) , nateglinida, repaglinida, tiazolidindionas (p. ej . rosiglitazona, pioglitazona ) , agonistas de PPAR-gamma (p. ej . GI 262570), inhibidores de alfa-glucosidasa (p . ej. acarbosa, voglibosa) , antagonistas alfa 2, insulina y análogos de insulina, GLP-1 y análogos de GLP-1 (p. ej . exendina-4) o amilina. Junto a ellos, inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1, sustancias que influyen sobre una producción desregulada de glucosa en el hígado, tales como, p. ej . , inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, o de la fructosa-1.6-bisfosfatasa, de la glicogenofosforilasa, receptor de glucagon, antagonistas e inhibidores de la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa , de la glicógeno-sintasa quinasa o de la piruvatodehidroquinasa , reductores de lípidos, tales como, por ejemplo, inhibidores de HMG-CoA-reductasa (p. e . simvastatina , atorvastatina) , fibratos (p. ej . bezafibrato, fenofibrato) , ácido nicotinico y sus derivados, inhibidores de la resorción de colesterol, tales como, por ejemplo, ezetimiba, sustancias fijadoras de ácidos biliares, tales como, por ejemplo, colestiramina , compuestos que aumentan las HDL, tales como, por ejemplo, inhibidores de CETP o reguladores de ABC1 o sustancias activas para el tratamiento de la obesidad, tales como, por ejemplo, sibutramina o tetrahidrolipstatina . En particular, es adecuada una combinación con medicamentos para influir sobre la hipertensión sanguínea, tales como, por ejemplo, antagonistas AII o inhibidores de ACE, diuréticos, ß-bloqueadores , asi como otros moduladores del sistema adrenérgico o combinaciones de los mismos. Además de ello, son particularmente adecuadas combinaciones con estimuladores del sistema adrenérgico a través de receptores alfa 1 y alfa 2, asi como beta 1, beta 2 y beta 3. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden pasar a emplearse solos o en combinación con otras sustancias activas conformes a la invención, eventualmente también en combinación con otras sustancias activas farmacológicamente activas. Formas de administración adecuadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones - en particular soluciones para inyección (s.c, i.v., i.m.) e infusión - zumos, emulsiones o polvos dispersables . En este caso la proporción del o de los compuestos farmacéuticamente activos debe encontrarse en cada caso en el intervalo de 0.1 - 90 % en peso, preferiblemente 0.5 - 50 % en peso de la composición total, es decir en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación abajo indicado. En caso necesario, las dosis mencionadas pueden administrarse varias veces al día. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido alginico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa , acetato-ftalato de celulosa o poli (acetato de vinilo) . Los comprimidos pueden consistir también en varias capas. De manera correspondiente, las grageas se pueden preparar mediante revestimiento de núcleos, producidos de manera análoga a los comprimidos, con agentes utilizados habitualmente en revestimientos para grageas, por ejemplo colidon o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcares. Para conseguir un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo puede consistir también en varias capas. De igual manera, la envuelta de la gragea, para conseguir un efecto de depósito, puede consistir en varias capas, pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados antes en el caso de los comprimidos . Zumos de las sustancias activas o combinaciones de sustancias activas conformes a la invención pueden contener, adicionalmente, además un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, asi como un agente mejorador del sabor, p ej . sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos . Soluciones para inyección e infusión se preparan de manera habitual, p. ej . bajo adición de isotonificantes , agentes conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizadores, tales como sales de metales alcalinos o ácido etilendiaminotetraacético, eventualmente con el uso de agentes emulsionantes y / o agentes dispersantes, en donde, en el caso de utilizar agua como agente diluyente, pueden emplearse eventualmente disolventes orgánicos en calidad de inductores de disolución o disolventes auxiliares, y se envasan en frascos de inyección o ampollas o frascos de infusión. Las cápsulas con contenido en una o varias sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con soportes inertes, tales como lactosa o sorbita, y envasándolas en cápsulas de gelatina . Supositorios adecuados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con agentes de soporte previstos para ello, tales como grasas neutras o polietilenglicol o bien sus derivados. Como coadyuvantes se pueden mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos, tales como parafinas (p. ej . fracciones del petróleo), aceites de origen vegetal (p. ej . aceite de cacahuete o de sésamo) , alcoholes monofuncionales o polifuncionales (p. ej . etanol o glicerina) , sustancias de soporte, tales como, p. ej . harinas de roca naturales (p. ej . caolines, arcillas, talco, greda), harinas de roca sintéticas (p. ej . ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (p. ej . azúcar de caña, lactosa, glucosa), agentes emulsionantes (p. ej . lignina, lejías al sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y agentes deslizantes (p. ej . estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato de sodio) . La aplicación se efectúa de manera habitual, preferiblemente por vía oral o transdermal, en particular oral. En el caso de la aplicación por vía oral, los comprimidos pueden contener, naturalmente, además de las sustancias de soporte mencionadas, también aditivos, tales como, p. ej . , citrato de sodio, carbonato de calcio y difosfato de calcio, junto con diferentes aditivos, tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina, y similares. Además, pueden utilizarse conjuntamente agentes deslizantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco para la formación de los comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas pueden mezclarse, aparte de con los coadyuvantes antes mencionados, con distintos mejoradores del sabor o colorantes. Para el caso de la aplicación por vía parenteral, pueden emplearse soluciones de las sustancias activas utilizando materiales de soporte líquidos adecuados. La dosificación para la aplicación intravenosa se encuentra en 1 - 1000 mg por hora, preferiblemente entre 5 - 500 mg por hora. A pesar de ello, puede ser eventualmente necesario desviarse de las cantidades mencionadas, a saber en función del peso corporal o del tipo de vía de aplicación, del comportamiento individual con respecto al medicamento, del tipo de su formulación y del instante o intervalo en el que se realiza la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente contentarse con menos de la cantidad antes indicada, mientras que en otros casos debe rebasarse el límite superior indicado. En el caso de la aplicación de grandes cantidades, puede ser aconsejable distribuir a éstas en varias dosis individuales a lo largo del día.
Los siguientes Ejemplos de formulación ilustran la presente invención, pero sin limitar su alcance: Ejemplos de formulación farmacéutica A) Comprimidos por comprimido sustancia activa 100 mg lactosa 140 mg almidón de maíz 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato de magnesio 5 mg 500 mg La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre si. La mezcla se tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre si. La mezcla se prensa para formar comprimidos de forma y tamaño adecuados. B) Comprimidos por comprimido sustancia activa 80 mg lactosa 55 mg almidón de maíz 19 0 mg celulosa microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg carboximetil-almidón de sodio 23 mg estearato de magnesio 2 mg 400 mg La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre si, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado, el cual se seca y se tamiza. A ello se añade el carboximetil-almidón de sodio y el estearato de magnesio, se mezcla, y la mezcla se prensa para formar comprimidos de tamaño adecuado. C) Solución para ampollas sustancia activa 50 mg cloruro de sodio 50 mg Aqua pro inj . 5 mi La sustancia activa se disuelve al pH propio o, eventualmente, a pH 5.5 - 6.5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como isotonificante . La solución obtenida se filtra en condiciones apirógenas y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas, las cuales se esterilizan a continuación y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de sustancia activa.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de la fórmula general en las que R1 significa un grupo arilo o heteroarilo eventualmente sustituido, R2 significa un grupo heteroarilo o heterociclilo eventualmente sustituido, en donde R2 contiene al menos un átomo de nitrógeno, R3 y R4 significan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un radical eventualmente sustituido, elegido del grupo consistente en alquilo C1-C5 , cicloalquilo C3-C6, heterociclilo, arilo y heteroarilo o R3 y R4 juntos significan un puente de alquileno de 2 a 7 miembros, R5, R6 y R7, independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, o un radical elegido del grupo consistente en alquilo Ci-Ci0 eventualmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo C6-Ci0, heterociclilo, cicloalquilo C3-C8, -NR8-alquilo Ci-C5, -NR8-arilo, halógeno, CN, -NR8CO- (alquilo C1-C5) , -NR8CO-arilo, -NR8S02- (alquilo Cj-Cs) , -NR8S02-arilo, -C02R8, -S02R8, -CONHR8, -S02NHR8 y -OR8, en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso, y R significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5, eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros , sus diastereoisómeros, sus solvatos e hidratos y sus mezclas, asi como, eventualmente, sus profármacos, profármacos dobles y sales farmacológicamente compatibles.
2. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que R2 a R7 están definidos como se menciona en la reivindicación 1, y R1 significa un grupo fenilo eventualmente sustituido, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales.
3. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, en los que R1 y R3 a R7 están definidos como se menciona en la reivindicación 1, y R2 significa un radical elegido del grupo consistente en los radicales, eventualmente sustituidos, de las fórmulas: en donde los grupos antes recogidos pueden estar sustituidos en cada caso con uno o varios grupos R10 y R10 significa OH, N02, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-alquilo, -N (-alquil) -alquilo, -NH-arilo, - ( -alquil ) -arilo, -NHCO-alquilo, -NHC02-alquilo, -NHCO-arilo, - ( -alquil ) -CO-alquilo, - ( -alquil ) -CO-arilo, -NHS02-alquilo, -NHS02-arilo, -N (-alquil) -S02-alquilo, -N ( -alquil) -S02-arilo, -C02-alquilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, -CONH-alquilo, -CONH-arilo, -CON (-alquil) -alquilo, -CO (-alquil ) -arilo, -S02NH-alquilo, -S02NH-arilo, -S02N (-alquil) -alquilo, -S02N(-alquil) -arilo, -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, halógeno, alquilo Ci-Ci0, -O- (alquilo Ci~C3) , -COOH, -CONH2, -CON (-alquil) -S02-alquilo, -CONHS02-alquilo, -CONHOH, 2,5-dihidro-5-oxo-4H-l, 2, -oxadiazol-3-ilo, 2 , 5-dihidro-5-oxo-4H-1, 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 2, 5-dihidro-2-oxo-3H-l , 2 , 4,5-oxatiadiazol-4-ilo, l-acetil-2-amino-propen-l-ilo, tetrazolilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y en los que X significa un átomo de oxigeno o un grupo -NR9 e Y significa un átomo de oxigeno o azufre, y R9 significa un átomo de hidrógeno o un radical elegido del grupo consistente en alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde los grupos precedentemente mencionados para R9 pueden estar sustituidos en cada caso con uno de los grupos mencionados para R10, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros , sus mezclas, sus profármacos y sus sales .
4. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R1 y R2, asi como R5 a R7 presentan el significado indicado en una de las reivindicaciones 1 a 3, y R3 y R4, independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo, o R3 y R4 juntos significan un puente de alquileno de 2 a 5 miembros, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R1 a R4 presentan el significado mencionado en una de las reivindicaciones 1 a 4, y R5, R6 y R7, independientemente uno de otro, significan hidrógeno, alquilo Ci-Cio eventualmente sustituido, halógeno, CN, NR8CO- (alquilo C1-C5) , -NR8S02- (alquilo C1-C5) , -C02Rs, -S02R8, -CONHR8, -S02NHR8 u -OR8 y R8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales .
6. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R1 significa un grupo fenilo, eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo ciano o nitro, R2 significa un radical elegido del grupo consistente en los radicales, eventualmente sustituidos, de las fórmulas: en donde los grupos antes recogidos pueden estar sustituidos en cada caso con uno o varios grupos R10 y R10 significa OH, N02, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, , -NH-alquilo, -N (-alquil) -alquilo, -NH-arilo, - ( -alquil ) -arilo, -NHCO-alquilo, -NHC02-alquilo, -NHCO-arilo, - (-alquil) -C0-alquilo, - ( -alquil ) -CO-arilo, -NHS02-alquilo, -NHS02-arilo, - (-alquil) -S02-alquilo, -N ( -alquil ) -S02-arilo, -C02-alquilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, -CONH-alquilo, -CONH-arilo, -CO (-alquil) -alquilo, -CO ( -alquil ) -arilo, -S02NH-alquilo, -S02NH-arilo , -S02N ( -alquil ) -alquilo , -S02N(-alquil ) -arilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, halógeno, alquilo Ci-Ci0, -O- (alquilo C!-C3) , -COOH, -CONH2, -CON(-alquil) -S02-alquilo, -CONHS2-alquilo, -CONHOH, 2 , 5-dihidro-5-oxo-4H-l, 2, -oxadiazol-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo- H-l , 2,4-tiadiazol-3-ilo, 2, 5-dihidro-2-oxo-3H-l , 2,4, 5-oxatiadiazol-4-ilo, 1-acetil-2-amino-propen-l-ilo, tetrazolilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y en los que X significa un átomo de oxigeno o un grupo -NR9 e Y significa un átomo de oxigeno o azufre, R3 y R4, independientemente uno de otro, significan en cada caso un grupo metilo o etilo, o R3 y R4, en común, significan un puente de etileno, R5, R6 y R7, independientemente uno de otro, significan en cada caso un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un grupo ciano, metoxi, metanosulfonilamino, metanosulfonilo, difluorometoxi, trifluorometoxi , difluorometilo o trifluorometilo y R9 significa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo eventualmente sustituido o un grupo heteroarilo eventualmente sustituido, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros , sus mezclas, sus profármacos y sus sales .
7. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, en los que R1 significa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo ciano o nitro, R2 significa un radical elegido del grupo consistente en los radicales, eventualmente sustituidos, de las fórmulas generales (i)- (vi) : en donde R9 significa un grupo fenilo o piridilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor o con un grupo amino, nitro, hidroxi o metoxi, y en donde los grupos (i) a (vi) antes recogidos pueden estar sustituidos en cada caso con uno o dos grupos R10 y R10 significa OH, N02, CN, - OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-alquilo, -N (-alquil) -alquilo, -NH- arilo, -N (-alquil) -arilo, -NHCO-alquilo, -NHCC>2-alquilo, - NHCO-arilo, - (-alquil) -CO-alquilo, -N (-alquil) -CO-arilo, -NHS02-alquilo, -NHS02-arilo, -N (-alquil ) -S02-alquilo, -N(-alquil ) -S02-arilo, -C02-alquilo, -S02-alquilo, -S02-arilo, -CONH-alquilo, -CONH-arilo, -CON ( -alquil ) -alquilo, -CON(-alquil) -arilo, -S02NH-alquilo, -S02NH-arilo, -S02N (-alquil) -alquilo, -S02N ( -alquil ) -arilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, halógeno, alquilo Ci-C10, -0- (alquilo C1-C3) , -C00H, -C0NH2, -CO (-alquil) -S02-alquilo, -CONHS02-alquilo, -C0NH0H, 2, 5-dihidro-5-oxo-4H-l , 2, -oxadiazol-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-4H-l, 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 2, 5-dihidro-2-oxo-3H-l , 2 , 4,5-oxatiadiazol-4-ilo, l-acetil-2-amino-propen-l-ilo, tetrazolilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, R3 y R4, independientemente uno de otro, significan un grupo metilo o etilo, o R3 y R4, en común, significan un puente de etileno, y R5, R6 y R7, significan un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un grupo ciano, metoxi, metanosulfonilamino, metanosulfonilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluorometilo o trifluorometilo, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros , sus mezclas, sus profármacos y sus sales.
8. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 7, en los que R1 significa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo ciano o nitro, R2 significa un radical elegido del grupo consistente en los radicales de las fórmulas (i) -(vi): en donde R9 significa un grupo fenilo o piridilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor o con un grupo amino, nitro, hidroxi o metoxi, y en donde los grupos (i) a (vi) antes recogidos pueden estar sustituidos en cada caso con uno o dos grupos R10 y R10 significa OH, -NO2, -CN, -NH2, -I, -N(CH3)2, -NHCO2CH3, -NHSO2CH3, alquilo C1-C3, -S02N(CH3)2, -C02H, benciloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, -C0NH0H, tetrazol-5-ilo, piridinilo, metoxi-piridinilo, fenilo, tiofenilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 3.5-dimetil-isoxazol-4-ilo ó l-acetil-2-amino-propenilo, eventualmente sustituido con hidroxi, flúor, metoxi, amino, nitro, dimetilamino, metilcarbonilamino, metilsulfonilamino, dimetilamino-sulfonilamino, carboxi, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, hidroxiaminocarbonilo o tetrazol-5-ilo, R3 y R4 significan en cada caso un grupo metilo o etilo, o R3 y R4, en común, significan un puente de etileno, y R5, R6 y R7 significan en cada caso un átomo de hidrógeno, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros , sus mezclas, sus profármacos y sus sales .
9. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 8, en los que R1 significa un grupo fenilo, R2 significa un radical elegido del grupo consistente en los r en donde R9 significa un grupo fenilo o piridilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor o con un grupo amino, nitro, hidroxi o metoxi, y en donde los grupos (i) a (iii) y (v) antes recogidos pueden estar sustituidos en cada caso con un grupo R10 y R10 significa un átomo de yodo o un grupo nitro, amino, metilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 3.5-dimetil-isoxazol-4-ilo, l-acetil-2-amino-propen-1-ilo o un grupo fenilo, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido con un átomo de flúor o con un grupo hidroxi, metoxi, nitro, amino, dimetilamino, metilcarbonilamino, metilsulfonilamino, dimetilamino-sulfonilamino, carboxi, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, hidroxiaminocarbonilo o tetrazol-5-ilo, R3 y R4 significan en cada caso un grupo metilo, y R5, R6 y R7 significan en cada caso un átomo de hidrógeno, sus tautómeros, sus enantiómeros , sus diastereoisómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales.
10. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 9, en los que R1 significa un grupo fenilo, R2 significa un radical de las fórmulas (ia) o (v) : en donde el grupo (i) antes reseñado puede estar sustituido en la parte de fenilo con un átomo de flúor o con un grupo hidroxi, metoxi, nitro, amino, dimetilamino, metilcarbonilamino, metilsulfonilamino, dimetilamino-sulfonilamino, carboxi, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, hidroxiaminocarbonilo o tetrazol-5-ilo, y en donde el grupo (v) antes reseñado puede estar sustituido en la parte de bencilo con un grupo nitro, amino, carboxi o alquiloxi Ci_2-carbonilo, R3 y R4 significan en cada caso un grupo metilo, y R5, R6 y R7 significan en cada caso un átomo de hidrógeno, sus tautómeros, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas, sus profármacos y sus sales.
11. Los siguientes compuestos según la reivindicación 1: N- (3-{2- [1, l-dimetil-3- ( 4-fenil-imidazol-l-il ) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil) -bencenosulfonamida N- (3-{2- [1, l-dimetil-3- (3-metil-l, 4-dioxo-3, 4-dihidro-lH-ftalazin-2-il) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil) -bencenosulfonamida N- (3-{2- [1, l-dimetil-3- ( 2-oxo-3-fenil-imidazolidin-l-il ) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil) -bencenosulfonamida N- [3- (2-{ 1, l-dimetil-3- [4- ( -nitro-fenil ) -imidazol-l-il ] -propilamino} -1-hidroxi-etil) -fenil] -bencenosulfonamida N- [3- (2-{ 3- [3- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-imidazolidin-l-il ] -1 , 1-dimeti1-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil ] -bencenosulfonamida N- [ 3- ( l-hidroxi-2- { 3- [ 4- ( 4-metoxi-fenil ) -imidazol-l-il ] -1, 1-dimetil-propilamino } -etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- [3- ( l-hidroxi-2- { 3- [4- ( 4 -hidroxi-fenil) -imidazol-l-il] -1, 1-dimetil-propilamino} -etil) -fenil] -bencenosulfonamida N-[3-(2-{3-[4- (4-amino-fenil) -imidazol-l-il] -1, 1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- [3- ( l-hidroxi-2- { 3- [4- ( 4 -metanosulfonilamino-fenil) -imidazol-l-il] -1, 1-dimetil-propilamino } -etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- ( 3- { l-hidroxi-2- [3- (4 -yodo-imidazol-l-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -etil } -fenil) -bencenosulfonamida Ester metílico de ácido 1- { 3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-carboxílico N- [3- (l-hidroxi-2-{3- [4- (4-N,N-dimetil-sulfonilamino-fenil) -imidazol-l-il ] -1, 1-dimetil-propilamino } -etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- (3-{2- [1, l-dimetil-3- (2-oxo-3-piridin-2-il-imidazolidin-1-il) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil) -bencenosulfonamida Ácido 1- { 3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol- -carboxilico N- (3-{2- [1, l-dimetil-3- (4-piridin-4-il-imidazol-l-il) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil ) -bencenosulfonamida Ester bencílico de ácido 4- ( 1- { 3- [2- ( 3 bencenosulfonilamino-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil} -lH-imidazol-4-il) -benzoico Ácido 4- (l-{ 3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil) -2-hidroxi etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il ) -benzoico N- [3- ( l-hidroxi-2- { 3- [ 3- ( 4-hidroxi-fenil ) -2-oxo-imidazolidin-l-il ] -1 , 1-dimetil-propilamino }-etil) -fenil] -bencenosulfonamida N- [4- (l-{3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il) -fenil] -acetamida N-[3-(2-{3-[4-(3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -imidazol-l-il] -1, 1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- [ 3- ( l-hidroxi-2- { 3- [ 4- ( 6-metoxi-piridin-3-il ) -imidazol-1-il] -1, 1-dimetil-propilamino } -etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- [ 3- ( 2- { 1 , l-dimetil-3- [4- ( 5-metil-tiofen-2-il ) -imidazol-1-il] -propilamino}-l-hidroxi-etil) -fenil] -bencenosulfonamida N- [3- (2-{3- [4- (4-fluoro-fenil) -imidazol-l-il] -1, 1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- (3-{2- [1, l-dimetil-3- ( 5-nitro-benzoimidazol-l-il ) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil ) -bencenosulfonamida N- [ 3- ( l-hidroxi-2- { 3- [ - (4-metoxi-fenil) - [1.2.3 ] triazol-1-il] -1, 1-dimetil-propilamino } -etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- (3-{2- [1, l-dimetil-3- (4-tiofen-2-il-imidazol-l-il) -propilamino] -1-hidroxi-etil } -fenil ) -bencenosulfonamida N- [3- (2-{ 3- [4- (4-dimetilamino-fenil) -imidazol-l-il] -1, 1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida Ester etílico de ácido 4- (l-{3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4 -il ) -benzoico N- [3- (l-hidroxi-2-{3- [3- (4-metoxi-fenil) -2-oxo-imidazolidin-l-il ] -1 , 1-dimetil-propilamino }-etil)-fenil]-bencenosulfonamida N- [3- (2-{ 1, l-dimetil-3- [3- ( -nitro-fenil) -2-oxo-imidazolidin-l-il] -propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- [3- ( l-hidroxi-2- { 3- [ 3- ( -metoxi-fenil ) -5-metil-[l,2,4]triazol-l-il]-l, 1-dimetil-propilamino } -etil ) -fenil ] -bencenosulfonamida N-[3-(2-{3-[3- (4-amino-fenil) -2-oxo-imidazolidin-l-il ] -1,1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil] -bencenosulfonamida N- [3- (2-{3- [4- ( l-acetil-2-amino-propenil) -imidazol-l-il ] -1 , 1-dimetil-propilamino } -1-hidroxi-etil ) -fenil ] -bencenosulfonamida N- (3-{2- [3- (5-amino-benzoimidazol-l-il) -1, 1-dimetil-propilamino] -1-hidroxi-etil} -fenil) -bencenosulfonamida Ácido 1- { 3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-benzoimidazol-5-carboxílico Ester etílico de ácido 1- { 3- [2- ( 3-bencenosulfonilamino-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -1H-benzoimidazol-5-carboxílico N-{ 3- [2- (1, l-dimetil-3-{ 4- [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -imidazol-l-il } -propilamino) -1-hidroxi-etil) -fenil] -bencenosulfonamida 4— ( 1- { 3- [2— (3-bencenosulfonilamino-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -3-metil-butil } -lH-imidazol-4-il) -N-hidroxi-benzamida así como sus enantiómeros y sales.
12. Compuestos según una de las reivindicaciones l a 11, caracterizado porque se trata del enantiómero (R) .
13. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 12.
14. Compuestos de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 13 para uso como medicamentos.
15. Compuestos de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 13 para uso como medicamentos con efecto agonístico beta-3 selectivo.
16. Uso de un compuesto de la fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que están relacionadas con la estimulación de receptores beta-3.
17. Método para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que están relacionadas con la estimulación de receptores beta-3, caracterizado porque se administra a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 13.
18. Composición farmacéutica que, como sustancia activa, contiene uno o más compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 13, eventualmente en combinación con coadyuvantes y/o sustancias de soporte habituales .
19. Composición farmacéutica que, como sustancia activa, contiene uno o varios compuestos de la fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 13 o sus sales fisiológicamente compatibles y una o varias sustancias activas elegidas del grupo consistente en antidiabéticos, inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1, sustancias que determinan una producción desregulada de glucosa en el hígado, reductores de lípidos, inhibidores de la resorción de colesterol, compuestos que aumentan las HDL, principios activos para el tratamiento de la obesidad y moduladores o estimulantes del sistema adrenérgico a través de receptores alfa 1 y alfa 2, así como beta 1, beta 2 y beta 3.
20. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (I), en la que R1 a R7 pueden presentar el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (II) en la que R3 y R4 pueden presentar el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 11, se transforma, mediante un agente de cloración, en un compuesto de la fórmula (III) el compuesto de la fórmula (III), provisto eventualmente de un grupo protector amino, se hace reaccionar con un compuesto, eventualmente sustituido, elegido del grupo consistente en las siguientes fórmulas (IV) , que pueden estar sustituidas, una vez o varias veces, con R10, (IV) los que X, Y, Z, R9 y R10 pueden presentar los gnificados antes mencionados, y el producto de la fórmula (V) en donde R2, R3 y R4 pueden presentar el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 11, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general (Vía) o (VIb) en donde R1, R5, R6 y R7 presentan el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 11 y, a continuación, se lleva a cabo una separación de los enantiómeros .
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