MXPA06007301A - Derivados de 1-piperazin y 1-homopiperazin carboxilatos, su preparacion y su aplicacion en terapeutica - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general (I):en la que:m representa un número entero igual a 1ó2;R1 representa un grupo de tipo arilo o heteroarilo que estásustituido opcionalmente con uno o varios grupos R3 o R4;R2 representa un grupo de fórmula general CHR5CONHR6, R3 representa unátomo de halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo-C1-6;alcoxi-C1-6, tioalquilo- C1-6, fluoroalquilo- C1-6, fluoroalcoxi- C1-6, -O-(alquileno-C2-3)-, -O-(alquileno- C1-3)-O-, fluorotioalquilo- C1-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3, piperidinilo, benciloxi, piperazinilo, pirrolidinilo,morfolinilo, feniloxi, NR7R8,NHCOR7, NHSO2R7, COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R7 o SO2NR7R8, R4 representa un grupo de tipo arilo o heteroarilo;pudiendo estar sustituidos el o los grupos R4 con uno o varios grupos R3 idénticos o diferentes eludo del otro;R5 representa unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-3;R6 representa unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alquileno-C1-3;R7 y R8 representan, de manera independiente el uno del otro, unátomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C1-3 o un grupo fenilo;tomando dicho compuesto la forma de una base, una sal de adición deácido, un hidrato o un solvato. La invención también se refiere al uso del compuesto en terapéutica.

Description

DERIVADOS DE 1 -PIPERAZIN Y 1 -HOMOPIPERAZIN CARBOXILATOS, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA La invención tiene por objeto los derivados de 1 -piperazin y 1 -homopiperazin carboxilatos, su preparación y su aplicación en terapéutica. Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I): ( en la que: m representa un número entero igual a 1 ó 2; Ri representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidro-furopiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, ¡midazopiridinilo, ¡midazopirir?idinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiri-dinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro o con un grupo R ; R2 representa un grupo de fórmula general CHR5CONHR6, R3 representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, ciano, nitro, alquilo-C^e, alcoxi-C^e, tioalquilo-C-?-6, fluoroalquilo-Cj.s, fluoroalcoxi-C?_6, -0-(alquiIeno-C2.3)-, -O-íalquileno-C^J-O-, fluorotioalquilo-C-?-6, cicloalquilo-C3-7, cicloalquilo-C3-7-alquileno-C?.3, piperidinilo, benciloxi, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, feniloxi, NR7R8, NHCOR7, NHS02R7, COR7, C02R7, CONR7R8, SO2R7 o SO2NR7R8, R4 representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, benzofuranilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piracinilo, triacinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinolinilo, imidazolpirimidinilo, benzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R con uno o varios grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-^; Re representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C^ß, cicloalquilo-C3.7 o cicloalquilo-Cs-T-alquileno-CLa; R7 y R8 representan, de manera independiente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C?.3 o un grupo fenilo. Entre los compuestos de fórmula general (I), un primer sub-grupo de compuestos está constituido por compuestos para los que: m representa un número entero igual a 1 ó 2; y/o R-i representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencisoxazolilo, tienopiridinilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R3, más particularmente con uno o dos grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro; y/o R2 representa un grupo de fórmula general CHR5CONHR6; y/o R3 representa un átomo de halógeno, más particularmente cloro, bromo o flúor, o un grupo ciano, más particularmente metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, alcoxi-Ci.ß, más particularmente metoxi, fluoroalquilo-C?.6, más particularmente CF3, más particularmente -OCH2CF3, -0-(alquileno-C2,3)-, más particularmente -O-(CH2)3-, feniloxi; y/o R5 representa un átomo de hidrógeno; y/o Re representa un átomo de hidrógeno o un grupo más particularmente metilo. Entre los compuestos de fórmula general (I), un segundo subgrupo de compuestos está constituido por compuestos para los que: m es igual a 1 ; y/o Ri representa un grupo elegido principalmente entre piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo R3; y/o R2 representa un grupo de fórmula general CHR5CONHR6; y/o R3 representa un átomo de halógeno, más particularmente cloro, o un grupo alquilo-C1 -6, más particularmente metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, alcoxi-C1 -6, más particularmente metoxi, más particularmente CF3; y/o R5 representa un átomo de hidrógeno; y/o R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C^e, más particularmente metilo. Entre los compuestos de fórmula general (I), un tercer subgrupo de compuestos está constituido por compuestos para los que: m representa un número entero igual a 1 ó 2; y/o R-i representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo o tiadiazolilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo R4; y/o R4 representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, benzofuranilo o naftilo; pudiendo estar sustituido el grupo R4 con uno o varios grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro, más particularmente con uno o dos grupos R3 idénticos o .diferentes el uno del otro; y/o R2 representa un grupo de fórmula general CHR5CONHR6; y/o R3 representa un átomo de halógeno, más particularmente cloro, bromo o flúor, o un grupo nitro, más particularmente metilo, isopropilo, alcoxi-C^e, más particularmente metoxi, etoxi, fluoroalquilo-C?_6, más particularmente CF3, fluoroalcoxi-C-|.6, más particularmente OCF3, -O-íalquileno-C^^-O-, más particularmente -O- CH2-0- o benciloxi; y/o R5 representa un átomo de hidrógeno; y/o R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C^e, más particularmente metilo o etilo, o c¡cloalquilo-C3.7-alquileno-C?.3, más particularmente cicIopropil-CH2-. Entre los compuestos de fórmula general (I), un cuarto sub-grupo de compuestos está constituido por compuestos para los que: m es igual a 1 ; y/o Ri representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo o pirimidinilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo R ; y/o R4 representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, benzofuranilo o naftilo; pudiendo estar sustituido el grupo R con uno o varios grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro, más particularmente con uno o dos grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro; y/o R2 representa un grupo de fórmula general CHR5CONHR6; y/o R3 representa un átomo de halógeno, más particularmente cloro, bromo o flúor, o un grupo nitro, alquilo-C^, más particularmente metilo, isopropilo, alcoxi-C^e, más particularmente metoxi, etoxi, fluoroalquilo-Cí-ß, más particularmente CF3, fluoroalcoxi-C1 -6, más particularmente OCF3, -O-íalquileno-C^sJ-O-, más particularmente -O-CH2-0- o benciloxi; y/o R5 representa un átomo de hidrógeno; y/o R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C^e, más particularmente metilo o etilo. Los compuestos de fórmula general (I) pueden comprender uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición de ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos aceptables desde un punto de vista farmacéutico, aunque las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) también forman parte de la invención. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden encontrarse en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos también forman parte de la invención. En el marco de la invención, se entiende por: Ct.z donde t y z pueden tener los valores de 1 a 7, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo C?_3 una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado, por ejemplo, un grupo alquilo-C?-3 representa una cadena carbonada de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metilo, etilo, propilo o 1 -metiletilo, alquileno, un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno-C^ representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, más particularmente metileno, etileno, 1 -metiletileno o propileno, cicloalquilo, un grupo alquilo cíclico, por ejemplo un grupo cicloalquilo-C3.5 representa un grupo carbonado cíclico de 3 a 5 átomos de carbono, más particularmente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, - alcoxi, un grupo -O-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada, tioalquilo, un grupo -S-alquilo de cadena alifática saturada, lineal o ramificada, fluoroalquilo, un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor, fluoroalcoxi, un grupo alcoxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor, fluorotioalquilo, un grupo tioalquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de flúor, - átomo de halógeno, un flúor, cloro, bromo o yodo.

Los compuestos de la invención pueden prepararse según diferentes métodos ilustrados por los esquemas siguientes. Así, un primer método de preparación (esquema 1 ) consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), en la que R, y m son tales como se han definido en la fórmula general (I), con un carbonato de fórmula general (lll), en la que Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro y R2 es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en un disolvente tal como tolueno o dicloroetano, a una temperatura comprendida entre 0 y 80°C. Esquema 1 (ll) Los carbonatos de fórmula general (lll) pueden prepararse según cualquier método descrito en la bibliografía, por ejemplo, por reacción de un alcohol de fórmula general HOR2 con cloroformiato de fenilo o de 4-nitrofenilo, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Según un segundo método (esquema 2), los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse haciendo reaccionar una amina de fórmula general (II), tal como la definida anteriormente, con un carbonato de fórmula general (Illa) en la que Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro, R5 es tal como se ha definido en la fórmula general (I) y R representa un grupo metilo o etilo. El carbamato-éstér de fórmula general (la) obtenido de esta manera se transforma en un compuesto de fórmula general (I), por aminolisis mediante una amina de fórmula general R6NH2 en la que R6 es tal como se ha definido en la fórmula general (I). La reacción de aminolisis puede realizarse en un disolvente tal como metanol o en una mezcla de disolventes tales como metanol y tetrahidrofurano o metanol y dioxano.

Esquema 2 (U) (la) Los carbonatos de fórmula general (Illa) pueden prepararse según cualquier método descrito en la bibliografía, por ejemplo, por reacción de un alcohol de fórmula general HOCHR5COOR donde R representa un grupo metilo o etilo, con cloroformiato de fenilo o de 4-nitrofenilo, en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los compuestos de fórmula general (I), en la que R-i representa un grupo sustituido con un grupo R3 del tipo alquilo-Cí-6, cicloalquilo-C3,7 o cicloalquilo-Cs^-alquileno-Ci-3, o con un grupo R4 tal como se ha definido en la fórmula general (I), también pueden prepararse por una reacción de tipo Suzuki realizada sobre los compuestos de fórmula general (I) correspondientes, en los que R^ está sustituido con un átomo de cloro, bromo, yodo o con un grupo triflato en la posición donde debe introducirse el grupo R3 o R4, por ejemplo, mediante un ácido borónico de alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo. Para los compuestos de fórmula general (I), en la que R-i representa un grupo sustituido con un grupo R3 del tipo alquilo-C?.6l cicloalquilo-C3.7 o cidoalquilo-Ca^-alquileno-C^s o con un grupo R4 tal como se ha definido en la fórmula general (I), y R2 representa más particularmente un grupo de fórmula general CHR5CONHR6, la reacción de Suzuki descrita anteriormente puede realizarse sobre el carbamato-éster de fórmula general (la) tal como se ha definido anteriormente. La acción de una amina de fórmula general R6NH2 tal como la definida anteriormente sobre el carbamato-éster obtenido de esta manera permite obtener los compuestos de fórmula general (I). Los compuestos de fórmula general (II), cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía, o pueden prepararse según los métodos descritos en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica. Las aminas de fórmula general RSNH2 están disponibles comercialmente. La invención, según otro de sus aspectos, también tiene por objeto los compuestos de fórmula (la). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I). Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la invención. Los microanálisis, los espectros de I.R. y de R.M. N. y/o los análisis por LC-MS (Cromatografía Líquida acoplada con Espectrometría de Masas) confirman las estructuras y las purezas de los compuestos obtenidos. PF (°C) representa el punto de fusión en grados Celsius. Los números indicados entre paréntesis en los títulos de los ejemplos corresponden a los de la primera columna de la siguiente tabla. Ejemplo 1 (Compuesto N°44) 4-{4'-[(trifluorometil)oxi]-4-bifenilil}-1 -piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 1.1.[(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo A una disolución de 25 g (240 mmoles) de glicolato de etilo y 55 ml (315 mmoles) de diisopropiletilamina en 500 ml de tolueno, se añaden lentamente a temperatura ambiente 32 ml (256 mmoles) de cloroformiato de fenilo. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separa la sal formada y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se obtienen 53,7 g de producto oleoso que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 1 .2. 4-(4-bromofenil)-1 -piperazin carboxilato de 2-(etiloxi)-2- oxoetilo Se calienta a 80°C durante 12 horas, una disolución de 5,81 g 5 (24,08 mmoles) de 1 -(4-bromofenil)piperazina y 6 g (26,76 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi] acetato de etilo, obtenido en la etapa 1 .1. , en 50 ml de tolueno. Se deja que alcance la temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido de esta manera 0 mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 20/80 y 30/70 de acetato de etilo y ciciohexano. De esta manera se obtienen 7,75 g de producto puro bajo la forma de un aceite que cristaliza a temperatura ambiente. PF (°C): 80-82°C 5 1 .3. 4-{4'-(trifluorometil)oxi]-4-bifenilil}-1-piperazincarboxilato de 2-(etiioxi)-2-oxoetilo Bajo atmósfera inerte, se introducen 2 g (5,39 mmoles) de 4- (4-bromofenil)-1 -piperazincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 1 .2. , 3,33 g (16, 16 mmoles) de ácido 4-(trifluorometoxi)fenil o borónico y 4,57 g (21 ,55 mmoles) de fosfato de potasio hidratado en suspensión en 18 ml de 1 ,2-dimetoxietano. A continuación se añaden 0,62 g (0,54 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina). Se lleva la mezcla de reacción a aproximadamente 80°C durante 12 horas. Se concentra bajo presión reducida. Se recoge el resto con 5 diclorometano y agua, se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con diclorometano, se secan las fases orgánicas juntas sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido de esta manera mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 30/70 de acetato de etilo y ciciohexano. 5 Se obtienen 1 ,65 g de producto en forma de un sólido blanco. PF (°C): 1 12-1 16°C 1.4. 4-{4'-[(trifluorometil)oxi]-4-bífenilil}-1-piperazincarbox¡lato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo A una disolución de 1 ,60 g (3,54 mmoles) de 4-{4'-0 [(trifluorometil)oxi]-4-bifenilil}-1 -piperazin carboxilato de 2-(etiloxi)-2- oxoetilo, preparado en la etapa 1 .3. , en 14 ml de metanol, se añaden 7, 10 ml (14, 15 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. 5 Después de concentrar bajo presión reducida, se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 de diclorometano y metanol. Se obtiene un sólido que se recristaliza en una mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter. De esta manera se obtienen 0,86 g de producto puro en forma o de un sólido blanco. LC-MS: M+H = 438 PF (°C): 187-189°C RMN 1 H (CDCI3) d (ppm): 2,90 (d, 3H); 3,25 (m, 4H); 3,70 (m, 4H); 4,60 (s, 2H); 6, 10 (s ancho, 1 H); 7,0 (d, 2H); 7,30 (d, 2H); 7,50 (d, 5 2H); 7,60 (d, 2H).

Ejemplo 2 (Compuesto N°37) 4-[3'-(trifluorometil)-4-bifenilil]-1 -piperazin carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 2.1. 4-nitrofenil carbonato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo A una suspensión de 2,62 g (29,4 mmoles) de 2-hidroxi-N-metilacetamida y 16,5 g (58,7 mmoles) de diisopropiletilamina en soporte (Ps-DIEA de Argonaut, carga = 3,56 mmoles/g) en 250 ml de diclorometano, se añaden en partes pequeñas y a temperatura ambiente 5,93 g (29,4 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo. Se mantiene la agitación orbital a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtra la resina, se lava con 150 ml de diclorometano y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se obtienen 6 g de producto en forma de un sólido amarillo claro (pureza estimada del 70%) que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 2.2. 4-(4-bromofenil)-1 -piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoeti!o A una disolución de 1 ,47 g (4 mmoles) de 4-nitrofenil carbonato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 2.1 ., en 18 ml de 1 ,2-dicloroetano, se añaden 1 , 17 g (4,85 mmoles) de 1-(4- bromofenil)piperazina. Se calienta esta mezcla de reacción a 65°C durante 2,25 horas. Se deja que alcance la temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. Se recoge el resto oleoso amarillo con diclorometano y se lava sucesivamente con sosa (1 N), agua, una disolución de ácido cítrico al 5%, agua y después disolución salina concentrada. Se seca esta fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. Después de lavar con diisopropiléter, se obtienen 1 ,3 g de producto en forma de un sólido blanco. 2.3. Síntesis del catalizador de paladio incorporado en la resina Merrifield Bajo atmósfera inerte, a una suspensión de 5 g (3,5 mmoles) de resina Merrifield (Fluka, 200-400 Mesh, reticulada con 2% de divinilbenceno (DVB), Carga = 0,7 mmoles/g) en 50 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro, se introducen 54,6 ml (27,3 mmoles) de una disolución de difenilfosfida de litio comercializada 0,5 M en THF. Se mantiene la agitación orbital a temperatura ambiente durante 24 horas y se añaden 60 ml de acetona y 20 ml de agua. Se filtra la resina, se lava sucesivamente con agua, acetona, THF, una mezcla THF/H20 (2/1 ), THF, tolueno, diclorometano y éter etílico y se seca en vacío durante 2 horas. Se lleva a 70°C durante 24 horas una suspensión de la resina obtenida de esta manera en 47 ml de etanol y 23 ml de tolueno. Después de filtrar, se lava la resina sucesivamente con acetona, THF y éter etílico. En total, este tratamiento se repite cuatro veces para eliminar las fracciones solubles del polímero. Se seca la resina obtenida de esta manera en vacío durante 2 horas. A una suspensión de esta resina en 60 ml de tolueno, se añaden 0, 18 g (0, 16 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina) y se lleva esta mezcla de reacción a 95°C durante 24 horas. 5 Se deja que alcance la temperatura ambiente, se filtra la resina y se lava sucesivamente con acetona, THF y éter etílico. Se obtienen 5, 135 g de resina que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 2.4. 4-[3'-(trif!uorometil)-4-bifeniIilJ-1 -piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 0 Se introducen 0, 18 g (0,5 mmoles) de 4-(4-bromofenil)-1 - piperazincarboxilato de 2-(metilamino) -2-oxoetilo, obtenido en la etapa 2.2. , 0,21 g (1 , 1 mmoles) de ácido 3-(trifIuorometil)fenil borónico y 0, 16 g (1 ,5 mmoles) de carbonato de sodio en suspensión en 3 ml de tolueno y 0,3 ml de etanol. A continuación se añaden 0, 14 g (~10% en moles) de 5 catalizador de paladio en soporte, obtenido en la etapa 2.3. y se mantiene la agitación orbital a 80°C durante 48 horas. Se deja que alcance la temperatura ambiente, se filtra la resina, se lava con diclorometano y se concentra el filtrado bajo presión reducida. o Se recoge el resto en 5 ml de diclorometano y se lava con agua y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se filtra la fase orgánica en un cartucho hidrófobo y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se obtiene un resto oleoso que cristaliza en diisopropiléter. 5 Se obtienen 0, 15 g de cristales blancos.

LC-MS: M+H = 422 PF(°C): 129-130°C RMN 1 H (CDCI3) d (ppm): 2,95 (d, 3H); 3,20-3,35 (m, 4H); 3,65-3,80 (m, 4H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1 H); 7,05 (d, 2H); 7,50-7,60 (m, 4H); 7,65-7,80 (m, 2H) Ejemplo 3 (Compuesto N°76) 4-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1-piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 3.1 . 4-(5-bromo-2-piridinil)-1-piperazin carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo En un autoclave, se introducen 29,2 g (157 mmoles) de 1 -piperazincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo, 37 g (157 mmoles) de 2,5-dibromopiridina y 21 ,7 g (157 mmoles) de carbonato de potasio en suspensión en 27 ml de dimetilsulfóxido (DMSO). A continuación se calienta a 150°C durante 21 horas. Se deja que alcance la temperatura ambiente, se recoge la mezcla de reacción con acetato de etilo y agua y se separa la parte insoluble por filtración. Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 99/1 de diclorometano y metanol. De esta manera se obtienen 44 g de producto en forma de un sólido blanco. PF (°C): 83-85°C 3.2. 1-(5-bromo-2-piridin¡l)piperazina A una disolución de 18,60 g (54,40 mmoles) de 4-(5-bromo-2-piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo, obtenido en la etapa 3.1 . , en 100 ml de 1 ,4-dioxano, se añaden a temperatura ambiente, 49 ml (272 mmoles) de una disolución de ácido clorhídrico (6N) en isopropanol.

Se lleva la mezcla de reacción a aproximadamente 60°C durante 3 horas. Se concentra a sequedad bajo presión reducida. Se recoge el diclorhidrato obtenido en 200 ml de diclorometano y 200 ml de agua y se añaden en parte pequeñas, con agitación, 10 g de hidrógenocarbonato de sodio. Se decanta, se extrae dos veces la fase acuosa con diclorometano, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se obtienen 12 g de producto en forma de un sólido blanco. PF (°C): 72°C 3.3. 4-(5-bromo-2-piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo Se procede como se describe en el ejemplo 1 (etapa 1.2.). A partir de 6 g (24,80 mmoles) de 1 -(5-bromo-2-piridinil)piperazina, obtenida en la etapa 3.2. , y de 10,88 g (48,52 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, preparado en la etapa 1 .1 . del ejemplo 1 , y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 15/85 y 30/70 de acetato de etilo y ciciohexano, se obtienen 6,70 g de producto en forma de aceite que cristaliza en un sólido blanco. 3.4. 4-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1 -piperazincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo Se procede siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1 .3.). A partir de 3 g (8,06 mmoles) de 4-(5-bromo-2-piridinil)-1 -piperazincarbox¡láto de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 3.3. , de 4,59 g (24, 17 mmoles) de ácido 3-(trifIuorometil)fenil borónico, de 6,84 g (32,23 mmoles) de fosfato de potasio hidratado y de 0,93 g (0,806 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina), y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 30/70 de acetato de etilo y ciciohexano, se obtienen 2,22 g de producto en forma de un sólido blanco. 3.5. 4-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1 -piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo Se procede siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1 .4.). A partir de 1 ,50 g (3,43 mmoles) de 4-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1-piperazincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 3.4. , y de 8,6 mí (17, 15 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 de diclorometano y metanol, seguido de un lavado con diisopropiléter, se obtienen 1 , 18 g de producto en forma de un sólido blanco. LC-MS: M+H = 423 PF (°C): 158-160°C RMN 1 H (CDCI3) d (ppm): 2,90 (d, 3H); 3,75 (s ancho, 8H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1 H); 6,75 (d, 1 H); 7,50-7,80 (banda ancha, 5H); 8,50 (d, 1 H). Ejemplo 4 (Compuesto N°79) 4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1 -piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 4.1. 4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1-piperazincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo Se procede siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3.). A partir de 4 g (10,75 mmoles) de 4-(5-bromo-2-piridiníl)-1-piperazincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 3.3. del ejemplo 3, de 5,50 g (28,96 mmoles) de ácido 4-(trifluorometil)fenil borónico, de 9, 12 g (42,99 mmoles) de fosfato de potasio hidratado y de 1 ,24 g (1 ,07 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina), y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 30/70 de acetato de etilo y ciciohexano, se obtienen 2,78 g de producto en forma de un sólido blanco. 4.2. 4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1 -piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo Se procede siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1 .4.). A partir de 2,77 g (6,33 mmoles) de 4-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}-1 -piperazincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 4.1 . , y de 15,80 ml (31 ,67 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 de diclorometano y metanol, seguido de una recristalización en acetato de etilo, se obtienen 1 ,69 g de producto en forma de un sólido blanco. LC-MS: M+H = 423 PF (°C): 206-209°C RMN 1 H (CDCI3) d (ppm): 2,90 (d, 3H); 3,70 (s ancho, 8H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1 H); 6,75 (d, 1 H); 7,60-7, 75 (m, 4H); 7,80 (dd, 1 H); 8,50 (d, 1 H). Ejemplo 5 (Compuesto N°83) 4-(5-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-piridiniI)-1 -piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo .1 . 2-(metilamino)-2-oxoetil1 ,4-piperazin dicarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo A una disolución enfriada a 0°C de 1 , 1 g (3 mmoles) de 4- nitrofenilcarbonato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 2.2. del ejemplo 2, en 10 ml de 1 ,2-dicloroetano, se añade gota a gota y a aproximadamente 0°C, una disolución de 0,53 g (2,85 mmoles) de 1-piperazincarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo en 5 ml de 1 ,2-dicloroetano. Se mantiene la agitación a 0°C durante 1 hora, y después a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentra bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 20/80 de acetato de etilo y ciciohexano. Se aumenta progresivamente el gradiente para terminar la elución con acetato de etilo. Se obtiene un resto oleoso que cristaliza en diisopropiléter. Se obtienen 0,61 g de producto en forma de un sólido blanco que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 5.2. Clorhidrato de 1 -piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo A una disolución de 2,68 g (8,9 mmoles) de 1 , 1 -dimetiletil 1 ,4-piperazin dicarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, obtenido según la etapa 5.1. , en 25 ml de diclorometano, se añaden 25 ml de una disolución de ácido clorhídrico 6 N en isopropanol. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina la fase orgánica por filtración a través de un cartucho hidrófobo y se concentra la fase acuosa acida bajo presión reducida. Después de cristalizar en isopropanol, se obtienen 2,05 g de producto en forma de un sólido blanco que se utiliza tal cual en la etapa 5 siguiente. PF (°C): 167-169°C 5.3 4-(5-nitro-2-piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo A una disolución de 2,05 g (8,62 mmoles) de clorhidrato de 1-0 piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa .2. , y 3,85 ml (22,4 mmoles) de N, N diisopropiletilamina en 55 ml de 1 ,2- dicloroeiano, se añaden 1 ,84 g (1 1 ,6 mmoles) de 2-cloro-5-nitropiridina.

Se lleva esta mezcla de reacción a 70°C durante 5 horas. Se deja que alcance la temperatura ambiente, se concentra 5 bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido de esta manera mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol. Se obtienen 2,48 g de producto en forma de un sólido amarillo claro que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. o 5.4. 4-(5-amino-2-piridin¡l)-1 -piperazincarboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo A una suspensión de 0,64 g (1 , 98 mmoles) de 4-(5-nitro-2- piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 5.3. , en 90 ml de acetato de etilo, se añaden 0,24 g de paladio 5 sobre carbón al 10%. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno de 60 psi durante 14 horas. Después de filtrar el catalizador, se concentra el filtrado bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol.

Se obtienen 0,47 g de producto en forma de aceite violáceo que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 5.5. 4-(5-yodo-2-piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo A una disolución enfriada a 0°C de 0,47 g (1 ,5 mmoles) de 4-0 (5-amino-2-piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoeti!o, preparado en la etapa 5.4. , en 15 ml de una disolución acuosa de ácido sulfúrico (0,33 N), se añade lentamente una disolución de 0, 16 g (2,2 mmoles) de nitrito de sodio disuelto en 3,5 ml de agua. Se mantiene la agitación a aproximadamente 0°C durante 0,5 horas y se añaden 5 lentamente 0,83 g (5 mmoles) de yoduro de potasio. Se mantiene la agitación a esta temperatura durante 0,5 horas y se lleva la mezcla de reacción a 85°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se basifica el medio de reacción hasta pH = 14, mediante la adición de una disolución o acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa de tiosulfito al 35%, agua, disolución salina concentrada y se secan sobre sulfato de sodio. Se concentra el filtrado bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido mediante 5 cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol. Después de lavar con diisopropiléter, se obtienen 0,35 g de producto en forma de un sólido beige que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 5.6. 4-(5-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-p¡ridinil)-1 -piperazincarboxilato de 2-(metilar?ino)-2-oxoetilo Se procede siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 2 (etapa 2.4.). A partir de 0,250 g (0,61 mmoles) de 4-(5-yodo-2-piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 5.5. , de 0,51 g (2,44 moles) de ácido 4-(trifluorometoxi) fenil borónico, de 0,61 g (~ 8% en moles) de catalizador de paladio en soporte sólido, preparado en la etapa 2.1 . del ejemplo 2, y de 2,9 ml (7,32 mmoles) de una disolución acuosa de carbonato de sodio (2,5 M) en suspensión en 12 ml de tolueno y 3 ml de etanol, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol, seguido de un lavado con diisopropiléter, se obtienen 0,092 g de producto en forma de un sólido blanco. LC-MS: M+H = 439 PF(°C): 188-190°C RMN 1 H (CDCI3) d (ppm): 2,90 (d, 3H); 4,70 (s ancho, 8H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1 H); 6, 75 (dd, 1 H); 7,30 (d, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,75 (dd, 1 H); 8,45 (dd, 1 H). Ejemplo 6 (Compuesto N°63) 4-[5-(2-metilpropil)-2-piridinilJ-1 -piperazin carboxilato de 2-(metiIamino)-2-oxoetilo 6.1 . 4-(5-bromo-2-piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo Se procede como se describe en el ejemplo 1 (etapa 1 .4.). A partir de 2,20 g (5,91 mmoles) de 4-(5-bromo -2-piridinil)-1 -0 piperazincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 3.3. del ejemplo 3, y de 14,80 ml (29,55 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de cristalizar en diisopropiléter, se obtienen 1 ,974 g de producto puro en forma de un sólido blanco. 6.2. 4-[5-(2-metilpropil)-2-piridinil]-1-piperazin carboxilato de 5 2-(metilamino)-2-oxoetilo Bajo atmósfera inerte, se introducen 0,88 g (2,47 mmoles) de 4-(5-bromo-2-piridinil)-1-piperazin carboxilato de 2-(metilamino)-2- oxoetilo, obtenido en la etapa 6.1 . , 0,33 g (3,22 mmoles) de ácido isobutilborónico, 1 , 16 g (5,44 mmoles) de fosfato de potasio hidratado y o 0,07 g (0,25 mmoles) de triciclohexilfosfina en suspensión en 1 1 ml de tolueno. A continuación se añaden 0,028 g (0, 12 mmoles) de diacetato de paladio. Se lleva la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas. Se deja que alcance la temperatura ambiente y se añaden 15 ml de agua y 15 ml de acetato de etilo. Se separan las sales por filtración 5 en frita, se decanta, se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente, se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97/3 de diclorometano y metanol. Se obtienen, después de cristalizar en diisopropiléter, 0, 17 g de producto en forma de un sólido blanco. LC-MS: M + H = 335 PF (°C): 127-129°C RMN 1 H (CDCI3) d (ppm): 0,90 (d, 6H); 1 ,80 (m, 1 H); 2,35 (d, 2H); 2, 90 (d, 3H); 3,60 (m, 8H); 4,65 (s, 2H); 6, 10 (s ancho, 1 H); 6,60 (d, 1 H); 7,35 (dd, 1 H); 8,0 (d, 1 H). Ejemplo 7 (Compuesto N°85) 4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}-1 -piperazincarboxilato de 2-(meti!amino)-2-?xoetilo 7.1 . 4-(3-piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo Bajo atmósfera inerte, se introducen 7,07 g (44,74 mmoles) de 3-bromopiridina, 10 g (53,69 mmoles) de 1 -piperazincarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo, 6,02 g (62,64 mmoles) de terc-butilato de sodio y 0,836 g (1 ,34 mmoles) de (2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo) (BI NAP) en suspensión en 100 ml de tolueno. Se añaden 0,41 g (0,45 mmoles) de [dipaladio tris(dibencilidenacetona)] (Pd2(dba)3). Se lleva la mezcla de reacción a reflujo durante 22 horas. Se deja que alcance la temperatura ambiente, se separan las sales por filtración en fibra de vidrio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se recoge el resto en 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua, se separa la fase acuosa, se extrae varias veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 y 95/5 de diclorometano y metanol. Se obtienen 9,80 g de producto en forma de un aceite que cristaliza a temperatura ambiente. 7.2. 4-(6-bromo-3-piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo A una disolución de 4 g (15, 19 mmoles) de 4-(3-piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo, obtenido en la etapa 7.1 . , en 50 mi de acetonitrilo, enfriado a aproximadamente 0°C, se añaden en pequeñas fracciones 2,70 g (15, 19 mmoles) de N-bromosuccinimida (NBS). Se mantiene la agitación a 0°C durante 15 minutos, y después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden al medio de reacción 100 ml de una disolución acuosa de hidróxido de sodio (1 M) y 100 ml de acetato de etilo. Se separa la fase acuosa, se extrae dos veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas juntas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se obtienen 5, 16 g de producto en forma de un sólido 5 amarillo anaranjado utilizado tal cual en la etapa siguiente. 7.3. 1 -(6-bromo-3-piridinil)piperazina A una suspensión de 5, 16 g (15,08 mmoles) de 4-(6-bromo-3- piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo, obtenido en la etapa 7.2., en 70 ml de diclorometano, se añaden lentamente 1 1 ,20 ml (150,77 0 mmoles) de ácido trifluoroacético. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra bajo presión reducida, se recoge el resto con 40 ml de cloroformo y se añaden lentamente 4 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico (10 M). Se separa la fase acuosa y se extrae dos 5 veces con cloroformo. Se juntan las fases orgánicas y se lavan con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. De esta manera se obtienen 5, 16 g de producto en forma de un aceite naranja que cristaliza a temperatura ambiente. Este producto se o utiliza tal cual en la etapa siguiente. 7.4. 4-(6-bromo-3-piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 2- (etiloxi)-2-oxoetilo Se procede como se describe en el ejemplo 1 (etapa 1 .2.). A partir de 3,57 g (14,76 mmoles) de 1 -(6-bromo-3-piridinil)piperazina, 5 obtenida en la etapa 7.3. , y de 3,97 g (17,71 mmoles) de [(feniloxicarbonil)oxi]acetato de etilo, preparado en la etapa 1 .1 . del ejemplo 1 , y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 99/1 y 98/2 de diclorometano y metanol, se obtienen 3,75 g de producto en forma de un aceite amarillo que cristaliza a temperatura ambiente. 7.5. 4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}-1 -piperazincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo Se procede siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1 .3.). A partir de 1 ,28 g (3,43 mmoles) de 4-(6-bromo-3-piridinil)-1 -piperazin carboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 7.4. , de 1 ,96 g (10,29 mmoles) de ácido 3-(trifIuorometil)fenil borónico, de 2,91 g (13,72 mmoles) de fosfato de potasio hidratado y de 0,40 g (0,34 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina), y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 35/65 de acetato de etilo y ciciohexano, se obtienen 0,98 g de producto puro en forma de un aceite que cristaliza a temperatura ambiente. 7.6. 4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridiniI}-1 -piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoeti(o Se utiliza el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1 .4.). A partir de 0,60 g (1 ,37 mmoles) de 4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}-1-piperazin carboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 7.5. , y de 3,40 ml (6,86 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 y 97/3 de diclorometano y metanol, seguido de un lavado con diisopropiléter, se obtienen 0,36 g de producto puro en forma de un sólido blanco. LC-MS: M+H = 423 PF (°C): 146-150°C RMN 1 H (CDCI3) d (ppm): 2,90 (d, 3H); 3,35 (m, 4H); 3,80 (m, 4H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1 H); 7,30 (m, 1 H); 7,65 (m, 2H); 7,70 (d, 1 H); 8, 10 (d, 1 H); 8,25 (s, 1 H); 8,45 (d, 1 H). Ejemplo 8 (Compuesto N°86) 4-{6-[3-(trifluorometil)feniI]-3-piridi ni I}- 1 -piperazincarboxilato de 2-amino-2-oxoetilo A una disolución de 0,30 g (0,69 mmoles) de 4-{6-[3- (trifluorometil)fenil]-3-piridinil}-1 -piperazin carboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 7.5. del ejemplo 7, en 6 ml de una mezcla 1 /1 de metanol y tetrahidrofurano, se añaden 5,90 ml (41 ,40 mmoles) de una disolución de amoniaco (7 N) en metanol. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de concentrar bajo presión reducida, se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 96/4 de diclorometano y metanol, seguido de una lavado con diisopropiléter. Se obtienen 0, 19 g de producto puro en forma de un sólido amarillo. LC-MS: M+H = 409 PF (°C): 155-157°C RMN 1 H (CDCI3) d (ppm): 3,35 (m, 4H); 3,75 (m, 4H); 4,70 (s, 2H); 5,50 (s ancho, 1 H); 6,0 (s ancho, 1 H); 7,30 (m, 1 H); 7,55 (m, 2H); 7,70 (d, 1 H); 8, 10 (d, 1 H); 8,25 (s, 1 H); 8,40 (d, 1 H). Ejemplo 9 (Compuesto N°66) 4-[6-(2-metilpropil)-3-piridinil]-1 -piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 9.1 . 4-(6-bromo-3-piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo Se utiliza el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1 .4.). A partir de 2,35 g (6,32 mmoles) de 2-(etiloxi)-2-oxoetil 4-(6-bromo-3-piridinil)-1 -piperazin carboxilato, obtenido en la etapa 7.4. del ejemplo 7, y de 15,80 ml (31 ,61 mmoles) de una disolución de metilamina (2M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 y 97/3 de diclorometano y metanol, se obtienen 1 ,779 g de producto en forma de un sólido blanco. PF(°C): 164°C 9.2. 4-[6-(2-metilpropil)-3-piridinil]-1 -piperazin carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo Bajo atmósfera inerte, se introducen 1 ,25 g (3,50 mmoles) de 4-(6-bromo-3-piridinil)-1-piperazin carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo, preparado en la etapa 9.1 . , y 0, 12 g (0, 17 mmoles) de paladio dicloro bis(trifenilfosfina) (Pd(PPh3)2Cl2) en suspensión en 7 ml de tetrahidrofurano. Se añaden 17,50 ml (8,74 mmoles) de una disolución de bromoisobutil)cinc (0,5 M) en tetrahidrofurano. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 19 horas. Se vierte la mezcla de reacción en 25 ml de agua y 25 ml de acetato de etilo. Se filtra la parte insoluble en fibra de vidrio. Se decanta, se extrae dos veces la fase acuosa con acetato de etilo, se secan las fases orgánicas juntas sobre sulfato de sodio y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95/5 de diclorometano y metanol, seguido de una cristalización en diisopropiléter. Se obtienen 0,36 g de producto puro en forma de un sólido marrón. LC-MS: M+H = 335 PF (°C): 87-89°C RMN 1 H (CDCI3) d (ppm): 0,90 (d, 6H); 2,05 (m, 1 H); 2,60 (d, 2H); 2,90 (d, 3H); 3,20 (m, 4H); 3,70 (m, 4H); 4,65 (s, 2H); 6,05 (s ancho, 1 H); 7,0-7,20 (m, 2H); 8,25 (d, 1 H). Ejemplo 10 (Compuesto N°87) 4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridacinil}-1 -piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo .1 . 4-(6-cloro-3-piridacinil)-1 -piperazincarboxilato de 2- (eti!oxi)-2-oxoetilo Se procede como se describe en el ejemplo 1 (etapa 1 .2.). A partir de 1 ,60 g (8,05 mmoles) de 3-cloro-6-(1 -piperaz¡nil)pirídacina (J. Med. Chem., 18, 2002, 401 1 -4017) y de 1 ,99 g (8,86 mmoles) de [(feniloxi carbonil)oxi]acetato de etilo, preparado en la etapa 1 .1 . del ejemplo 1 , y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 98/2 de diclorometano y metanol, se obtienen 1 ,70 g de producto en forma de un sólido blanco. PF (°C): 149-151 °C 10.2. 4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridacinil}-1 -piperazincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo Se procede siguiendo el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1 .3.). A partir de 1 , 15 g (3,50 mmoles) de 4-(6-cloro-3-piridacinil)-1 -piperazincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 10.1 . , de 1 ,99 g (10,49 mmoles) de ácido 3-(trifluorometil)feniI borónico, de 2,97 g (13,99 mmoles) de fosfato de potasio hidratado y de 0,40 g (0,35 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina)r y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 35/65 y 45/55 de acetato de etilo y ciciohexano, se obtienen 0,67 g de producto puro en forma de un sólido.

PF (°C): 126-128°C 10.3. 4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridacinil}-1 -piperazincarboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo Se utiliza el modo de operación descrito en el ejemplo 1 (etapa 1 .4.). A partir de 0,66 g (1 ,51 mmoles) de 4-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-3-piridacinil}-1 -piperazincarboxilato de 2-(etiloxi)-2-oxoetilo, obtenido en la etapa 10.2. , y de 3 ml (6,02 mmoles) de una disolución de metilamina (2 M) en tetrahidrofurano, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 96/4 de diclorometano y metanol, seguido de un lavado con diisopropiléter, se obtienen 0,50 g de producto en forma de un sólido blanco. LC-MS: M+H = 424 PF (°C): 151 -153°C RMN 1 H (DMSO) d (ppm) : 2,60 (d, 3H); 3,55 (m, 4H); 3,75 (m, 4H); 4,45 (s, 2H); 7,40 (d, 1 H); 7,80 (m, 3H); 8, 10 (d, 1 H); 8,35 (m, 2H). Ejemplo 1 1 (Compuesto N°103) 4-(5-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-piridinil)- 1 ,4-diazepan-1-carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo 1 1 .1 . 4-(5-bromo-2-piridinif)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo En un autoclave, se introducen 1 ,03 g (5 mmoles) de 1 ,4-diazepan-1 -carboxiIato de 1 , 1 -dimetiletilo, 1 , 19 g (5 mmoles) de 2,5-dibromopiridina y 0,7 g (5 mmoles) de carbonato de potasio en suspensión en 0,90 ml de dimetilsulfóxido (DMSO). Se calienta a 150°C durante 22 horas. Se deja que alcance la temperatura ambiente, se recoge la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lava con agua y disolución salina concentrada, y se seca sobre sulfato de sodio. Se concentra el filtrado bajo presión reducida y se purifica el resto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 99,5/0,5 de diclorometano y metanol. Se obtienen 1 ,63 g de producto en forma de aceite que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 1 1 .2. 1 -(5-bromo-2-piridinil)-1 ,4-diazepan A una disolución de 1 ,63 g (4,4 mmoles) de 4-(5-bromo-2-piridinil)-1 ,4-diazepan-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo, obtenido en la etapa 1 1.1. , en 12 ml de dioxano y 4 ml de etanol, se añaden 6 ml de una disolución de ácido clorhídrico (6N) en isopropanol. Se lleva esta mezcla de reacción a 70°C durante 3 horas. Se deja que alcance la temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 1 ,32 g de un sólido blanco después de cristalizar en acetona. Se recogen estos cristales en 10 ml de diclorometano y se basifica el medio de reacción hasta pH = 14, mediante la adición de una disolución de amoniaco al 28%. Se recupera la fase orgánica por filtración a través de un cartucho hidrófobo y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se obtienen 0,96 g de producto en forma de aceite que se 5 utiliza tal cual en la etapa siguiente. 1 1 .3. 4-(5-bromo-2-piridinil)-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de 2- (metilamino)-2-oxoetilo Se procede como se describe en el ejemplo 1 (etapa 1.2.). A partir de 0,95 g (3,70 mmoles) de 1 -(5-bromo-2-piridinil)-1 ,4-diazepan, 0 obtenido en la etapa 1 1 .2. , y de 0,94 g (3,70 mmoles) de 2-(metilamino)- 2-oxoetil-4-nitrofeniI carbonato, preparado en la etapa 2.2. del ejemplo 2, y después de cromatografiar en gel de sílice eluyendo con una mezcla 30/70 de acetato de etilo y ciciohexano y después con una mezcla 95/5 de diclorometano y metanol, seguido de una cristalización en diisopropiléter, 5 se obtienen 0,97 g de producto en forma de un sólido blanco. 1 1 .4. 4-(5-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-2-piridinil)-1 ,4-diazepan- 1 -carboxilato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo En un reactor de Pyrex, se introducen 0, 12 g (0,3 mmoles) de 4-(5-bromo-2-piridi ni I)- 1 ,4-diazepan-1 -carboxi lato de 2-(metilamino)-2-o oxoetilo, preparado en la etapa 1 1.3. , 0,25 g (1 ,2 mmoles) de ácido 4- (trifluorometoxi)fenil borónico y 0,9 ml (1 ,8 mmoles) de una disolución acuosa de carbonato de sodio (2M), en suspensión en 3,5 ml de tolueno y 0,8 ml de etanol. A continuación se añaden 0,07 g (0,06 mmoles) de paladio tetraquis (trifenilfosfina) y, después de sellar el reactor, se lleva a 150°C durante 15 minutos bajo irradiación con microondas.

Se recupera la fase orgánica por decantación y se concentra el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el resto obtenido de esta manera mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 30/70/5 de acetato de etilo, ciciohexano y metanol. Después de cristalizar en diisopropiléter, se obtienen 0,078 g de producto en forma de un sólido blanco. LC-MS: M+H = 452 PF(°C): 191 -193°C RMN1 H (DMSO) d (ppm): 1 ,70-2,00 (m, 2H); 2,55 (d, 3H);. 3,25-3,40 (m, 2H); 3,40-3,90 (m, 6H); 4,35 (d, 2H); 6,75 (d, 1 H); 7,35 (d, 2H); 7,70 (d ancho, 2H+NH) ; 7,80 (dd, 1 H); 8,45 (d, 1 H). La tabla 1 siguiente ¡lustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. En la columna «base o sal», «base» representa un compuesto en forma de base librßi mientras que «HCl» representa un compuesto en forma de clorhidrato. En la tabla, OMe representa un grupo metoxi. En la columna «PF(°C) o M+H», PF(°C) es el punto de fusión del compuesto en grados Ceísius y M+H es el valor de la masa del compuesto protonado por un átomo de hidrógeno (masa del compuesto + 1 ), determinada por LC-MS (Cromatografía Líquida - Espectroscopia de Masas). Tabla 1 (i) 1 CH2CONHCH3 base 180-181 CH2CONHCH3 base 175-176 CH2CONHCH3 base 197-198 CH2CONHCH3 base 129-130 CH2CONHCH3 base 207-208 CH2CONHCH3 base 123-124 CH2CONHCH3 base 202-203 CH2CONHCH3 base 157-158 CH2CONHCH3 base 139-140 CH2CONHCH3 base 215-216 CH2CONHCH3 base 187-189 CH2CONH2 base 193-195 CH2CONHCH3 HCl 199-200 CH2CONHCH3 base 181 -182 CH2CONHCH3 base 164-165 CH2CONHCH3 base 183-184 Los compuestos de la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de la enzima FAAH (Amido-Hidrolasa de Ácidos Grasos). La actividad inhibidora se ha puesto de manifiesto en un ensayo radioenzimático basado en la determinación del producto de la hidrólisis (etanolamina [1 -3H]) de la anandamida [etanolamina 1-3H] por la FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 y Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Así, se extirpan los cerebros de ratones (menos el cerebelo) y se conservan a -80°C. Los homogenados de las membranas se preparan extemporáneamente por homogenización de los tejidos en un Polytron en una disolución tampón de Tris-HCI 10mM (pH 8) que contiene NaCI 150mM y EDTA 1 mM. La reacción enzimática se realiza a continuación en 70 µL de tampón que contiene albúmina de suero bovino sin ácidos grasos (1 mg/ml). De forma sucesiva se añaden los compuestos ensayados en diferentes concentraciones, la anandamida [etanolamina 1 -3H] (actividad específica de 15-20 Ci/mmol) diluida a 10 µM con anandamida fría y la preparación de membrana (400 µg de tejido congelado por ensayo). Después de 15 minutos a 25°C, se detiene la reacción enzimática por adición de 140 µL de cloroformo/metanol (2: 1 ). La mezcla se agita 10 minutos y se centrifuga durante 15 minutos a 3.500g. Una alícuota (30 µL) de la fase acuosa que contiene la etanolamina [1-3H] se cuenta por centelleo líquido. En estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan valores de Cl50 (concentración que inhibe en 50% la actividad enzimática control de la FAAH) comprendidos entre 0,001 y 1 µM. La tabla 2 siguiente presenta las Cl50 de algunos compuestos según la invención. Tabla 2 Parece, por lo tanto, que los compuestos según la invención tienen una actividad inhibidora sobre la enzima FAAH. La actividad in vivo de los compuestos de la invención se ha evaluado en un ensayo de analgesia. Así, la administración intraperitoneal (i. p.) de la PBQ (fenilbenzoquinona, 2 mg/kg en una disolución de cloruro de sodio al 0,9% que contiene 5% de etanol) a ratas macho OF1 de 25 a 30 g, provoca estiramientos abdominales, 30 torsiones o contracciones de media durante el periodo de 5 a 15 minutos después de la inyección. Los compuestos ensayados se administran por vía oral en Tween 80 al 0,5%, 60 minutos ó 120 minutos antes de la administración de PBQ. En estas condiciones, los compuestos más potentes de la invención reducen de 35 a 70% el número de estiramientos inducidos por la PBQ, en un intervalo de dosis comprendido entre 1 y 30 mg/kg. La tabla 3 siguiente presenta los resultados del ensayo de analgesia para algunos compuestos según la invención. Tabla 3 (a) 1 mg/kg p.o. a 2 horas.

La enzima FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121 ) cataliza la hidrólisis de los derivados endógenos de amidas y esteres de diferentes ácidos grasos, tales como la N-araquidonoiletanolamina (anandamida), N-palmitoiletanolamina, N-oleoiletanolamina, oleamida o 2-araquidonoilglicerol. Estos derivados ejercen diferentes actividades farmacológicas interaccionando, entre otros, con los receptores canabinoides y vanilloides. Los compuestos de la invención bloquean esta vía de degradación y aumentan la tasa de estas sustancias endógenas en el tejido. Se pueden utilizar en la prevención y el tratamiento de las patologías en las que están implicados los canabinoides endógenos y/o otros sustratos metabolizados por la enzima FAAH. Por ejemplo se pueden citar las enfermedades y las afecciones siguientes: el dolor, principalmente dolores agudos o crónicos de tipo neurógeno: migraña, dolores neuropáticos incluyendo las formas asociadas al virus del herpes y a la diabetes; dolores agudos o crónicos asociados a las enfermedades inflamatorias: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable; dolores agudos o crónicos periféricos; vértigos; vómitos; nauseas, en particular las debidas a quimioterapia; trastornos del comportamiento alimentario en particular anorexias y caquexias de diferentes naturalezas; patologías neurológicas y psiquiátricas: temblores, disquinesias, distonías, espasticidad, comportamientos compulsivos y obsesivos, síndrome de Tourette, todas las formas de depresión y ansiedad de cualquier naturaleza y origen, trastornos del humor, psicosis; enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, lesiones ligadas a isquemia cerebral y a traumatismos craneales y medulares; epilepsia; trastornos del sueño incluyendo las apneas del sueño; enfermedades cardiovasculares en particular hipertensión, arritmias cardiacas, arteriosclerosis, crisis cardiaca, isquemias cardiacas; isquemia renal; cánceres: tumores benignos de la piel, papilomas y tumores cerebrales, tumores de la próstata, tumores cerebrales (glioblastomas, méduloepiteliomas, méduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas, ependiomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepiteliomas, tumor de la epífisis, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwannomas); trastornos del sistema inmunitario, principalmente las enfermedades autoinmunes: psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis, síndrome de Sjógrer, espondilartritis anquilosante, espondilartritis no diferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoinmunes hemolíticas, esclerosis en placa, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, rechazo de implantes, enfermedades que afectan a la línea plasmocitaria; enfermedades alérgicas: hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alérgicas, dermatitis de contacto; enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas: SI DA, meningitis; enfermedades inflamatorias, principalmente las enfermedades articulares: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable; osteoporosis; afecciones oculares: hipertensión ocular, glaucoma; afecciones pulmonares: enfermedades de las vías respiratorias, broncoespasmos, tos, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias, enfisema; enfermedades gastrointestinales: síndrome del colon irritable, trastornos inflamatorios intestinales, úlceras, diarreas; incontinencia urinaria e inflamación vesical. La utilización de los compuestos según la ¡nvención, en forma de base, de sal de adición de ácido, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento destinado a tratar las patologías mencionadas anteriormente forma parte integrante de la invención. La invención también tiene por objeto los medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o un sal de adición de ácido o un hidrato o solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico del compuesto de fórmula (I). Estos medicamentos encuentran aplicación en terapéutica, principalmente en el tratamiento de las patologías mencionadas anteriormente. Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una sal de adición de ácido, o un hidrato, o un solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico de dicho compuesto, y opcionalmente uno o varios excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, intranasal, transdérmica, pulmonar, ocular o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal de adición de ácido, solváto o hidrato opcional, puede administrarse en forma unitaria de administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, a animales y a seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, granulos, chicles y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, y las formas de administración rectal o vaginal. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, pomadas o lociones. A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en la forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes: Compuesto según la invención 50,0 mg Manitol 223,75 mg Croscaramelosa sódica 6,0 mg Almidón de maíz 15,0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,01 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica. Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis mayores o menores, tales dosis pertenecen igualmente a la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente. La invención según otro de sus aspectos, también se refiere a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, de una de sus sales de adición de ácido aceptables desde un punto de vista farmacéutico, de un solvato o de un hidrato de dicho compuesto.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1 . Compuesto que responde a la fórmula (I) (i) en la que: m representa un número entero igual a 1 ó 2; 0 R-i representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, naftilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, benzofuranilo, 5 dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, o tiazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro o con un grupo R ; R2 representa un grupo de fórmula general CHR5CONHR6, R3 representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxi, 5 ciano, nitro, alquilo-C?.6, fluoroalquilo-C^ß, cicloalquilo-C3.7, cicloalquilo-C3.7-alquileno-C1.3, piperidinilo, benciloxi, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolin/lo, feniloxi, NR7R8, NHCOR7, NHS02R7, COR7, C02R7, CONR7R8, S02R7 o S02NR7R8, R representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, benzofuranilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, piridacinilo, piracinilo, triacinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinolinilo, imidazolpirimidinilo, benzotienilo, ¡ndolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, dihidrofuropiridinilo, tienopiridinilo, dihidrotienopiridinilo, imidazopirídinilo, imidazopirimidinilo, pirazopiridinilo, oxazolopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo o isotiazolopiridinilo; pudiendo estar sustituidos el o los grupos R4 con uno o varios grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C^; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo aIquiIo-Ct.6l cicloalquilo-C3-7 o cicloalquilo-C3-7-alqu¡Ieno-C1.3; > R7 y R8 representan, de manera independiente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo-C^ o un grupo fenilo; en forma de base, de sal de adición de ácido, de hidrato o de solvato.
2. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque m representa un número entero igual a 1 ó 2; R-i representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencisoxazolilo o tienopirídinilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro; R2 representa un grupo de fórmula general CHR5CONHR6; R3 representa un átomo de halógeno o un grupo ciano, alquilo-C?_6, alcoxi-C?_6, fluoroalcoxi-Ci-ß, -0-(alquileno-C2-3)-, feniloxi; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C^e.
3. 3. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque m es igual a 1 ; R1 representa un grupo elegido principalmente entre piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, quinolinilo o isoquinolinilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo R3; R2 representa un grupo de fórmula general CHR5CONHR6; R3 representa un átomo de halógeno, o un grupo alquilo-C^, fluoroalquilo-Ci-ß; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo
4. 4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque m representa un número entero igual a 1 ó 2; Ri representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo o tiadiazolilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo R ; R4 representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, benzofuranilo o naftilo; pudiendo estar sustituido el grupo R4 con uno o varios grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro; R2 representa un grupo de fórmula general CHR5CONHR6; R3 representa un átomo de halógeno o un grupo nitro, alquilóC?-6, fluoroalcoxi-CLß, -O-íalquileno-Ci-s)-©-o benciloxi; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo o cicIoalquilo-C3.7-alquileno-C1 -3.
5. 5. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizado porque m es igual a 1 ; Ri representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, piridinilo, piridacinilo o pirimidinilo, estando este grupo sustituido opcionalmente con un grupo R4; R4 representa un grupo elegido principalmente entre fenilo, benzofuranilo o naftilo; pudiendo estar sustituido el grupo R4 con uno o varios grupos R3 idénticos o diferentes el uno del otro; R2 representa un grupo de fórmula general CHR5CONHR6; R3 representa un átomo de halógeno o un grupo nitro, alquilo- o benciloxi; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C^.
6. 6. Proceso de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), (ll) en la que R^ y m son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 , con un carbonato de fórmula general (ll l), en la que Z representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro y R2 es tal como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1.
7. 7. Proceso de preparación de un compuesto de fórmula (!) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la etapa que consiste en transformar el carbamato-éster de fórmula general (la) (la) en la que m, Ri y R5 son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y R representa un grupo metilo o etilo, por aminolisis mediante una amina de fórmula general R6NH2 en la que R6 es tal como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 .
8. 8. Compuesto que responde a la fórmula general (lll), que es el 4-nitrofenil carbonato de 2-(metilamino)-2-oxoetilo.
9. 9. Compuesto que responde a la fórmula general (la): /la. en la que m, R y R5 son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y R representa un grupo metilo o etilo.
10. 10. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de base, de sal de adición de ácido, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para su utilización como medicamento. 1 1 . Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de base, de sal de adición de ácido, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico y opcionalmente uno o 5 varios excipientes aceptables desde un punto de vista farmacéutico. 12. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de base, de sal de adición de ácido, de hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento destinado a 0 prevenir o a tratar una patología en la que están implicados los canabinoides endógenos y/o cualquier otro sustrato metabolizado por la enzima FAAH. 13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de base, de sal, de 5 hidrato o de solvato aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar los dolores agudos o crónicos, vértigos, vómitos, nauseas, trastornos del comportamiento alimentario, patologías neurológicas y psiquiátricas, enfermedades neurodegenerativas agudas o crónicas, epilepsia, o trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmunitario, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, afecciones oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales o incontinencia 5 urinaria.