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MXPA06007059A - Derivados de ornitina como agonistas o antagonistas de prostaglandina e2. - Google Patents

Derivados de ornitina como agonistas o antagonistas de prostaglandina e2.

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Publication number
MXPA06007059A
MXPA06007059A MXPA06007059A MXPA06007059A MXPA06007059A MX PA06007059 A MXPA06007059 A MX PA06007059A MX PA06007059 A MXPA06007059 A MX PA06007059A MX PA06007059 A MXPA06007059 A MX PA06007059A MX PA06007059 A MXPA06007059 A MX PA06007059A
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MX
Mexico
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amino
lower alkyl
substituted
compound
carbonyl
Prior art date
Application number
MXPA06007059A
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English (en)
Inventor
Naoaki Fujii
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from AU2003907110A external-priority patent/AU2003907110A0/en
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Abstract

Derivados de ornitina de la formula (I): en donde X es -CO- o -(CH2)k- (en donde k es 1, 2 o 3); Y es Z-(CH2)n-, y similares, {en donde Z es R1-CO-NR4-, y similares, (en donde R1 es arilo, y similares; y R4 es hidrogeno, o alquilo inferior); y n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6}; R2 es aril-(alquilo inferior), y similares, R3 es -Q-R7,[en donde Q es -CO- o -SO2-, R7 es heterociclilo], y similares, y R5 y R6 son independientemente hidrogeno o alquilo inferior; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, los cuales son utiles como medicamentos.

Description

DERIVADOS DE ORNITINA COMO AGONISTAS O ANTAGONISTAS DE PROSTAGLANDINA E2 CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a nuevos derivados de ornitina y a sus sales farmacéuticamente aceptables, que son útiles como agonistas o antagonistas de prostaglandina E2 (de aquí en adelante denominada como PGE2) .
TÉCNICA ANTECEDENTE PGE2 es conocida como uno de los metabolitos en una cascada de ar aquidonat o . También se sabe que PGE2 tiene varias actividades tales como actividad inductora del dolor, actividad pro- o ant i- inf lamatoria , actividad contráctil uterina, un efecto promotor sobre la peristalsis digestiva, una actividad de despertamiento, un efecto supresor sobre la secreción de ácido gástrico, actividad hipotensora, actividad de inhibición plaquetaria, actividad de resorción ósea, actividad angiogénica, o similares. Los receptores sensibles a PGE2 han sido subdivididos en cuatro subtipos, EP1, EP2, EP3 y EP4, y estos receptores tienen una amplia distribución en diversos tejidos. Se cree que los efectos asociados con el activador del receptor de EPl van a ser mediados por la movilización de Ca2+ de depósitos intracelulares. El receptor de EP3 es un ejemplo de receptor promiscuo que se puede acoplar a diferentes sistemas de s egundo ens a j er o . Además, los efectos asociados con los activadores de los receptores de EP2 y EP4 pueden ser considerados como inhi itorios, y se cree que están asociados con una estimulación de adeni lat o- ci cl a s a y un incremento en los niveles de AMP cíclico intracelular. Especialmente, se puede considerar que el receptor de EP4 está asociado con relajación del músculo liso, actividades ant i- inf 1 amat or i a s o pr o- inf 1 amat or i a s , actividades de diferenciación de linfocitos, antialérgicas, disfunción renal, relajación o proliferación de células mesangiales, secreción de moco gástrico o entérico, o similares. Los bloqueadores del receptor de PGE2, en otras palabras "antagonistas de PGE2", poseen actividades de enlace a -receptores sensibles a PGE2. En consecuencia, poseen una actividad ant agoni zant e de PGE2 o inhibidora de PGE2. Por lo tanto, se espera que sean un medicamento para tratar y prevenir enfermedades mediadas por PGE2. De manera similar, los agonistas de PGE2 pueden ser medicamentos para enfermedades mediadas por PGE2. Se espera que estos agonistas o antagonistas de PGE2 sean un medicamento para tratar y prevenir enfermedades mediadas por receptores de EP4, tales como disfunción renal, afecciones inflamatorias, diversos dolores, o similares en seres humanos o animales . Tal antagonista de PGE2 es conocido. Por ejemplo, en la patente internacional WO 00/16760 y WO 00/18744, se describen compuestos de oxazol.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Bajo la situación anterior, los inventores de la presente invención descubrieron que los compuestos que tienen un esqueleto de ornitina o esqueleto derivado de ornitina se enlazan de preferencia al receptor de PGE2, por lo tanto éstos pueden ser buenos agonistas o antagonistas de PGE2, par icularmente bloqueadores del receptor de EP4. Como resultado, los inventores han completado esta mvenci on . En co secuencia, la presente invención se refiere a nuevos derivados de ornitina que son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por PGE2. Un objeto de esta invención es proporcionar un nuevo compuesto y su sal farmacéuticamente aceptable como agonistas o antagonistas de prostaglandina E2. Otro objeto de esta invención es proporcionar un medicamento y composición farmacéutica que contiene el compuesto como un ingrediente activo. Otro objeto de esta invención es proporcionar un agonista o antagonista de PGE2 que consiste del derivado de ornitina y un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por PGE2, que comprende la administración de una cantidad efectiva del derivado de ornitina. Otro objeto más de la presente invención es proporcionar un uso del derivado de ornitina. ün objeto adicional de la presente invención es proporcionar el compuesto y su sal farmacéuticamente aceptable, que son útiles para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de afecciones mediadas por PGE2, más particularmente útiles para el tratamiento o prevención de disfunción renal, afecciones inflamatorias, diversos dolores, enfermedades del colágeno, enfermedades autoinmunes, diversas enfermedades del sistema inmunológico, analgésicas, trombosis, enfermedad alérgica, cáncer y enfermedades neurodegenerati as. Otro objeto más de esta invención es proporcionar el empaque comercial que comprende la composición farmacéutica que contiene el derivado de orni t ina . El derivado de ornitina de esta invención puede ser representado por la siguiente fórmula (I) : (I) en donde X es -CO- o - (CH2) - (en donde k es 1, 2 ó Y es (1) alquilo inferior, o (2) Z-(CH2)n-, {en donde Z es ( 1 ) arilo, o (2) RYCO-NR4- (en donde R1 es (1) arilo, heterociclilo, ar i 1- ( al qui 1 o inferior) , aril- (alcoxi inferior) , o he t e r o c i c 1 i 1 - ( a 1 coxi inferior) , cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) alquilo inferior, (b) halógeno y (c) hidroxilo; o (2) alcoxi inferior; y R4 es hidrógeno, o alquilo inferior) ; y n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 } ; R2 es (1) alquilo inferior, aril- (alquilo inferior)' o (alquil inf eri or ) tio- ( alquilo inferior) , cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) heterociclilo, ( b ) carboxilo , (c) carboxi- ( alquil o inferior) , (d) carboxilo amidado, (e) (alcoxi i nf e i o ) c a rboni 1 o que puede estar sustituido con cicloalquilo, heterociclilo o (alcanoil inferior) oxi; y (f) ciano; o . (2) arilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, alcoxi inferior, (alquil inferior) amino, (alquil in f er i o r ) t i o , carboxilo, (alcoxi inf e r i or ) carboni 1 o , (alcoxi i n f er i o r ) - ( al qui 1 o inferior) , (alquil inferior) amino- (alquilo inferior) , o (alquil i n f e r i o r ) t i o - ( a 1 qui 1 o inferior) , cada uno de los cuales puede también estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) heterociclilo, (b) (alcoxi i nf e r i or ) c a rbo n i 1 o , (c) carboxilo y (d) carboxilo amidado; R3 es (1) -Q-R7, [en donde Q es -CO- o -S02-, R7 es (a) alquilo inferior que puede estar sustituido con' uno o más sustituye tes seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, arilo que puede estar sustituido además con uno o más arilos, y heterociclilo, (b) alquenilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo y hete ociclilo, (c) cicloalquilo, (d) arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, arilo que puede estar sustituido además con uno o más hidroxilos, alcoxi inferior, ariloxi, hidroxilo, y halógeno, (e) heterociclilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, arilo que puede estar sustituido además con uno o más halógenos, y halógeno, (f) ariloxi, o (g) amino que puede estar sustituido con uno omás arilos que además pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo y heterociclilo]; o (2) alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más arilos o uno o más he t er ociclilos , cada uno de los cuales además puede estar sustituido con uno o más arilos; y R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; o R6 e Y pueden estar enlazados conjuntamente para formar - ( C H2 ) m- (en donde m es 2, 3, 4 ó 5) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mi s o . En la descripción anterior y posterior de la presente especificación, ejemplos adecuados de las diversas definiciones que van a estar incluidos dentro del alcance de la invención, se explican con detalle más adelante. El término "inferior" significa un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a no ser que se indique de otro modo. Porlotanto, el término "alquilo inferior" significa un hidrocarburo alifático de cadena linea 1 o ramifi cada , t a 1 como me t i 1 o , etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, y similares. Éste es preferentemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferentemente alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y lo más preferentemente metilo. El término "alquenilo inferior" significa un hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene más de un doble enlace entre dos átomos de carbono, tal como etenilo, 1-metilet enilo , 1-propenilo, 2-propenilo, 1-met il - 1 -propenilo , 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil- 2 -but eni lo , pentenilo, hexenilo, y similares, y es preferentemente alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, más preferentemente alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, y lo más preferentemente etenilo . El término "cicloalquilo" significa un grupo Cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, norbornilo, adamantilo, y similares, y es referentemente cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono. El término "arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático, tal ~c orno fenilo, naftilo, indenilo, y similares, y es preferentemente arilo de 6 a 10 átomos de carbono, más preferentemente naftilo o fenilo, y lo más preferentemente fenilo. El "heterociclilo" puede incluir un grupo heterocíclico monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de átomo de nitrógeno, azufre y- oxígeno. El grupo preferentemente incluye, por ejemplo: un- grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, tal como pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piper zinilo, a z aci cl ohept i 1 o , a z aci clooct il o , perhidroazepinilo, y similares; un grupo heteroarilo monocíclico que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, tal como pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo y su N-óxido, pirimidi'nilo, pirazinilo, dihidr opir ida zinilo , t e t r ah i dr opi r ida z inilo , triazolilo (por ejemplo, 1 H- 1 , 2 , 4 - 1 r i a z o 1 i 1 o , 1H-1 , 2 , 3 - t ria zolilo , ' 2 H- 1 , 2 , 3 -1 r i a z ol i 1 o , y similares), tetrazolilo (por "ejemplo, ÍH- 1 et r a z oli 1 o , 2 H - 1 e t r a z ol i 1 o , y similares), di hidr o t ria z ini lo (por ejemplo, 4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazinilo, 2, 5-dihidro-l, 2, 4-triazinilo, y similares) ; grupo heteroarilo condensado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, tal como indolilo, 2 , 3 -dihidr oindolilo , isoindolilo, indolilo, 1 -met il indolilo , indazolilo, isoindolilo, indoli z inilo , bencimidazolilo, quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, benzotri a zolilo, tetra zolopiridilo, imida zopiridinilo , me t i 1 imida zopi r idinil o , t e t r a z ol -pir ida zinil o (por ejemplo, t etr a zol [ 1 , 5 -b] pir ida zini 1 o , y similares), dihidrotriazolopiridazinilo, quinoxalinilo; un grupo heteroarilo monocíclico que tiene de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 4 átomos de oxígeno, tal como furilo, piranilo, y similares; un grupo heteroarilo condensado que contiene de 1 a 4 átomos de oxígeno, tal como benzofuranilo, cromenilo, y similares; un grupo heteroarilo monocíclico que tiene de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 2 átomos de azufre, tal como tienilo, tiepinilo, y similares; un grupo heteroarilo condensado que contiene de 1 a 5 átomos de azufre, tal como benzotienilo, naft o [ 2 , 3 -b] t i eni lo , tiantrenilo, benzotienilo, benzotietilo; un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno y de 1 a 2 átomos de oxígeno, tal como morfolino, y similares; un grupo heteroarilo monocíclico que tiene de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno y de 1 a 2 átomos de oxígeno, tal como oxazolilo, isoxazolilo, di hi dr o i s oxa z o 1 i 1 o , oxadiazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 4 - ox adi a z o 1 i 1 o , 1 , 3 , 4 - oxadi a z ol il o , 2 , 5 - ox a di a z o li 1 o , y similares) ; un grupo heteroarilo condensado que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno y de 1 a 2 átomos de oxígeno, tal como benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, y similares; un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno y de 1 a 2 átomos de azufre, tal como tiazolidinilo; un grupo heteroarilo monocíclico que tiene de 3 a 8 miembros, que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno y de 1 a 2 átomos de azufre, tal como tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 4 -1 i adi a z o 1 i 1 o , 1,3, 4-tiadiazolilo, 1,2, 5-tiadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo) ; un grupo heteroarilo monocíclico condensado que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno y de 1 a 2 átomos de azufre, tal como benzotiazolilo, benzot i a di a z ol i lo , y similares. El término "alcoxi inferior" significa un grupo hidrocarburo oxi alifático de cadena lineal o ramificada, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, pentoxi, hexoxi, y similares. Éste es preferentemente alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, más preferentemente alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. El término "(alquil inferior) amino" significa un grupo amino sustituido por el grupo alquilo inferior anterior, tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, i s obu t i 1 amino , t e r -bu t i 1 amino , pentilamino, hexilamino, y similares. Éste es preferentemente [alquil de 1 a 4 átomos de carbon o ] amino , más preferentemente [alquil de 1 a 2 átomos de c arbon o ] ami no . El término "(alquil inf erior) tio" significa un átomo de azufre (II) sustituido por el grupo alquilo inferior anterior, tal como metiltio, etiltio, propiltio, i s opr opi 11 i o , butiltio, isobutiltio, t e r -bu t i 11 i o , pentiltio, hexiltio, y similares. Éste es preferentemente [alquil de 1 a 4 átomos de carbono]tio, más p eferentemente [alquil de 1 a 2 átomos de carbono] tio . El término "ariloxi" significa un grupo oxi sustituido con el arilo anterior, e incluye feniloxi, naftiloxi, indeniloxi, y similares, y es preferentemente feniloxi.
El término "halógeno" puede incluir un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, más preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, y lo más preferentemente un átomo de cloro. El término "carboxilo amidado" puede incluir carbamoílo que puede estar sustituido con ar i 1- ( al qui 1 o inferior) , por ejemplo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, o similares. El término "(alcoxi inferior) carbonilo" significa un grupo carbonilo sustituido con el grupo alcoxi inf er i or menci onado anteriormente, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, i s opr opoxi carboni 1 o , t er-but oxi carbonilo , y similares, y es preferentemente [alcoxi de 1 a 4 átomos de c arbo no ] ca rboni 1 o . El término " (alcanoil inferior) oxi" significa un formiloxi y un grupo (alquil inf e i or ) carboni 1 oxi tal como acetiloxi, pr opioniloxi , butiriloxi, t e r -but i r i 1 oxi , is obut ir i 1 oxi , valeriloxi, i s ova 1 er i 1 oxi , pivaloiloxi, hexanoiloxi, y similares. Éste es preferentemente [alcanoil de 1 a 4 átomos de carbonojoxi (que incluye formiloxi) . Los términos "aril- (alquilo inferior)", "(alcoxi inferior) -(alquilo inferior)", "(alquil inferior) amino- (alquilo inferior)", "(alquil inferior) tio- (alquilo inferior)" y "carboxi- (alquilo inferior)" significan el grupo alquilo inferior anterior sustituido con el arilo anterior, al coxi in f e r i or , ( a 1 qu i 1 i nf e r i or ) amino , (alquil inferior) tio y carboxilo, respectivamente. Los términos "aril- (alcoxi inferior)" y "heterociclil- (alcoxi inferior)" significan el grupo alquilo' inferior anterior sustituido con el arilo y heterociclilo anteriores, respectivamente. Por ejemplo, "aril- (alcoxi inferior)" puede incluir benciloxi, 1 - f e ni 1 e t ox i , 2 - f en i 1 e t oxi , 3- fenilpropoxi , 4 -feni lbut oxi , naf t ilmetoxi , 2 -naf t il et oxi , y similares. Éste es preferentemente f e ni 1 - ( al cox i inferior) , más preferentemente fenil [alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono] , más preferentemente fenil[alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono] , y lo más preferentemente benciloxi. En el caso en que los grupos anteriores están sustituidos, el número de sustituyente puede ser de dos o más si es factible. Cuando el número de sustituyente es plural, éstos pueden ser idénticos o diferentes entre sí. Además, la posición sustituida tampoco está limitada. Por ejemplo, cuando "aril- (alquilo inferior)" está sustituido, la posición sustituida puede ser la porción arilo o la porción alquilo inferior. El compuesto (I) contiene uno o más centros asimétricos y éstos por lo tanto pueden existir como enantiómeros o diastereoisómeros. La presente invención incluye tanto las mezclas como los isómeros individuales separados. Sin embargo, en el carbono enlazado por X, E Y y N en el Compuesto (I) , el isómero (S) es más preferible. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden existir en formas tautoméricas y esta invención incluye tanto las mezclas como los tautómeros individuales separados. El compuesto (I) y su sal pueden estar en la forma de un solvato tal como hidrato. Dicho solvato está incluido dentro del alcance de la presente invención. También, los derivados radiomarcados del Compuesto (I) que son adecuados para estudios biológicos están incluidos en el alcance de la presente invención. En el alcance de la presente invención, se incluye el profármaco del Compuesto (I) , tal profármaco es capaz de pasar por conversión metabólica al Compuesto (I) después de la administración en el cuerpo. Además, en el alcance de la presente invención, se incluyen los metabolitos del Compuesto (I) , los metabolitos son terapéuticamente activos en el tratamiento de la afección médica en cuestión. El compuesto de la presente invención puede ser convertido a sal de acuerdo a un método convencional. Las sales adecuadas de los compuestos (I) son sales no tóxicas, convencionales, farmacéuticamente aceptables e incluyen sal de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, maleato, tartrato, metansulfonato, bencensul f onat o , formiato, toluensulfonato, trifluoroacetato, o similares) , una sal de ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, o - similares) , una sal con un aminoácido (por ejemplo, aspartato, glutamato, o similares) , o similares. Las modalidades preferidas del Compuesto (I) pertenecen al Compuesto (la) siguiente: (la) en donde R2, R7 , n y Z son como se definen anteriormente . Modalidades más preferidas del Compuesto (I) pertenecen al Compuesto (Ib) siguiente: (Ib) en donde R1 , R2, R7 y n son como se definen anteriormente . Como Compuesto (Ib) , es más preferible el compuesto que tiene la siguiente definición: R1 es aril- (alcoxi inferior) ; R2 es alquilo inferior, o arilo que puede estar sustituido, con carboxi- (alquilo inferior); R7 es heterociclilo que puede estar sustituido con alquilo inferior; y n es 1, 2, 3, 4 ó 5. En cada definición del Compuesto (I) , preferentemente , (1) X es - C 0 - ; (2) X es o -(CH2)k- (en donde k e s 1 , 2 ó 3) ; (3) Y es alquilo inferior; (4) Y es Z-(CH2)n-, en donde Z es arilo, n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ; (5) Y es Z-(CH2)n-, en donde Z es R1-CO-NR4-; en donde R1 es arilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno e hidroxilo; R4 es hidrógeno; y n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ; (6) Y es Z-(CH2)n-, en donde Z es R1-C0-NR4-; en donde R1 es aril- (alquilo inferior) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno e hidroxilo; R4 es hidrógeno; y n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; (7) Y es Z-(CH2)n-, en donde Z es R1-CO-NR4-; en donde R1 es aril- (alcoxi inferior) o he t er ocicl il- ( al coxi inferior) , cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno e hidroxilo; R4 es hidrógeno; y n es 1 (8) Y es Z- (CH2 en donde es R1-CO-NR4-; en donde R1 es aril- (alcoxi inferior) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno e hidroxilo; R4 es hidrógeno; y n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; (9) Y es Z-(CH2)n-, en donde Z es R1-CO-NR4-; en donde R1 es f en i 1 - ( a 1 coxi inferior) que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno e hidroxilo; R4 es hidrógeno; y n es 4, 5 ó 6; (10) Y es Z-(CH2)n-, en donde Z es R1-C0-NR4-; en donde R1 es bencilo gue puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, halógeno e hidroxilo; R4 es hidrógeno; y n es 4, 5 ó 6 ; (11) R2 es aril - ( alqui lo inferior) que puede estar sustituido c o n uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de heterociclilo, carboxilo, carboxi -( al qui 1 o inferior) , carboxilo amidado, (alcoxi inf eri or ) carboni 1 o que puede estar sustituido con cicloalquilo, heterociclilo o (alcanoil inferior) oxi; y ciano; (12) R2 es arilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, alcoxi inferior, (alquil inferior ) amino , (alquil inf er i or ) t i o , carboxilo, (alcoxi i nf eri or ) carboni lo , (alcoxi inferi or )-( al quilo inferior), (alquil in fer i o r ) ami no - ( a 1 qu i 1 o inferior) o (alquil infer i or ) t i o - ( a Iquil o inferior), cada uno de los -cuales puede también estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de heterociclilo, (alcoxi in f e r i o ) c arboni 1 o , carboxilo y carboxilo amidado; (13) R2 es arilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, alquenilo inferior, al coxi inf erior , ( a 1 qu i 1 inf e r i or ) amino , (alquil inf e r i or ) t i o , carboxi'lo, (alcoxi inf erior ) carbonilo , (alcoxi in f er i o r ) - ( al qui 1 o inferior), (alquil inf e i or ) amino- ( al quil o inferior) o (alquil i fe ri or ) t i o- ( al qui 1 o inferior) , cada uno de los cuales puede ta bién estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (alcoxi inferior) carbonilo, carboxilo y carbamoílo; (14) R2 es fenilo que puede estar sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o amino de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede también estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (alcoxi inferior) carbonilo,. carboxilo y carbamoílo; (15) R2 es fenil que puede estar sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno de los cuales además puede estar sustituido con carboxilo; (16) R3 es -Q-R7, en donde Q es -CO-, R7 es (a) alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más s stituyentes seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, arilo que puede estar sustituido además con uno o más arilos, y hete ociclilo, (b) alquenilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo y hete ociclilo, (c) cicloalquilo, (d) arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, arilo que puede estar sustituido además con uno o más hidroxilos, alcoxi inferior, ariloxi, hidroxilo, y halógeno, (e) heterociclilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, arilo que puede estar sustituido además con uno o más halógenos, y halógeno, (f) ariloxi, o (g) amino que puede estar sustituido con uno o más arilos que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo y heterociclilo; (17) R3 es -Q-R7, en donde Q es -CO-, R7 es (d) arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, arilo que puede estar sustituido además con uno o más hidroxilos, alcoxi inferior, ariloxi, hidroxilo, y halógeno, (e) heteroarilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, arilo que puede estar sustituido además con uno o más halógenos, y halógeno ; (18) R3 es -Q-R7, en donde Q es -CO-, R7 es heteroarilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, arilo que puede estar sustituido además con uno o más halógenos, y halógeno; (19) R3 es -Q-R7, en donde Q es -CO-, R7 es un átomo de nitrógeno que contiene heteroarilo condensado o átomo de nitrógeno que contiene heteroarilo monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior y halógeno; (20) R3 es -Q-R7, en donde Q es -CO-, R7 es átomo de nitrógeno que contiene heteroarilo condensado que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (21) R3 es -Q-R7, en donde Q es -CO-, R7 es un átomo de oxígeno que contiene heteroarilo condensado o un átomo de oxígeno que contiene heteroarilo monocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior y halógeno; (22) R3 es -Q-R7, en donde Q es -CO-, R7 es átomo de oxígeno que contiene heteroarilo condensado que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (23) R5 es hidrógeno o alguilo de 1 a 4 átomos de carbono; (24) R5 es hidrógeno; (25) R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (26) R6 es hidrógeno. El compuesto (I) se selecciona p eferentemente de: 6-{ (2S)-2-[(l-benzofuran-2-il-carbonil) -amino] -5- [benciloxicarbonila ino] -pent ano i 1 ami n o } - he xanoat o de sodio ácido (2E) -3-{2- [ (2S ) -2- [ (lH-indol-2-ilcarbonil) amino] -5- [benciloxicarbonilamino] -pentanoilamino] fenil Yacrilico, ácido ( 2E) -3- { 2- [ (2S)-2-[ (1-metil-lH-indol-2-il-carbonil) amino] -5- [benciloxicarbonilamino] -pentanoilamino] fenil Jacrilico, ácido 3-{2-[ (2S)-2-[ (l-metil-lH-indol-2-ilcarbonil) -amino] -5- [benciloxicarbonilamino] -pent anoi lamino] -fenil } propanoico, 3-{2- [ (2S) -2- [ (2-quinolinilcarbonil) ami no] -5- [bencil oxi carbonil amino] pent ano i lamino] fe ni 1 } -propanoato de sodio, ácido 6- [ '( (2S ) -2- [ ( 1-benzofuran-2- ilcarbonil) amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] -amino)pentanoil) amino] -2-naftoico, ácido 3- { 2- [ ( (2S) -5- { [ (benciloxi)-carbonil] amino)-2-{ [ (8-metili idazo [1,2-a] -piridin-2-il) carbonil] amino} -pentanoil) amino] -fenil Jpropanoico, ácido 3- [2- ( { (2S ) -5- { [ (benciloxi)-carbonil] amino}-2- [ (2-quinolinilometil) amino] -pentanoil}amino) -fenil]propanoíco, y ácido 3- [2- ( { (2S)-5-{ [ (benciloxi) -carbonil] amino}-2- [ (lH-indol-2-ilcarbonil) -amino]pentanoil}amino) fenil] -propanoico. Los procesos para preparar el Compuesto (I) de la presente invención, especialmente los compuestos típicos (la) y (Ib) , se explican en los siguientes procesos 1-1 a 2.
Proceso 1-1 grupo carboxilo grupo amino, o su sal o su sal grupo carboxilo, { I a-1) o su sal o su sal Proceso 2 [en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, X, Y, Z y n son como se definen anteriormente; y R es (1) alquilo inferior, (alquil inf erior ) tio- ( alquilo inferior) o aril- ( alquilo inferior) ; o (2) arilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, alcoxi inferior, (alquil inf e r i or ) amino , (alquil inferior) tio, (alcoxi inferior)- (alquilo inferior), - (alquil in f e r i or ) ami n o - ( a 1 qui 1 o inferior), o (alquil inf er i or ) t i o ] - ( al quilo inferior) ] .
Proceso 1-1 El compuesto (Ia-1) o su sal se pueden preparar mediante los siguientes pasos: [paso a] hacer reaccionar el compuesto (lia) o su derivado reactivo en el grupo carboxilo, o su sal, con el compuesto (Illa) o su derivado reactivo en el grupo amino, o su sal para producir el compuesto (IVa) o su sal; y [paso b] hacer reaccionar el compuesto obtenido (IVa) o su sal, con el compuesto (V) o su derivado reactivo en el grupo carboxilo (en caso de que Q sea -CO-) /el grupo sulfo (en caso de que Q sea -S02-), o su sal. [paso a] en el Proceso 1-1 En este proceso, el compuesto amina (Illa) puede ser adquirido en el mercado o puede ser sintetizado de acuerdo a métodos generales conocidos por los expertos en la técnica de la química orgánica a partir de compuestos c o'merciales . El derivado reactivo, adecuado del compuesto amina (Illa) puede incluir base de Schiff tipo imino o su isómero tipo enamína tautomérica formada mediante la reacción del compuesto (Illa) con un compuesto carbonilo tal como aldehido, cetona o similares; un derivado de sililo formado mediante la reacción del compuesto (Illa) con un reactivo de sililación tal como N, O-bis (trimetilsilil) acetamida, N-trimetil-s i lil a ce t ami da , o similares. El derivado reactivo, adecuado del compuesto de ácido carboxílico (lia) puede incluir un haluro de acilo (cloruro de carbonilo, bromuro de carbonilo, y similares.) , un anhídrido ácido, una amida activada con ácido, un éster activado, o simi lares . El anhídrido ácido adecuado puede ser un anhídrido simétrico o un anhídrido ácido mixto con un ácido tal como ácido fosfórico sustituido (por ejemplo, ácido dia lqui 1 f o s f ór i co , ácido f enil f o s f ór i co , ácido di f eni 1 f o s f ór i co , ácido dibenci 1 f o s f ó i co , ácido fosfórico halogenado) , ácido di a 1 qui 1 f os fór i co , ácido sulfúrico, ácido t io sulfúr i co , ácido al can sul f óni co (por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico) , ácido al qui 1 car bóni co , ácido carboxílico alifático (por ejemplo, ácido piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico) ; ácido carboxílico aromático (por ejemplo, ácido benzoico, ácido c 1 or oben z o i co , ácido flúor oben z oi co , ácido ni t r ob e n z o i c o ) , o s imilar e s . La amida activada adecuada puede ser imida zol il amida , imida z ol i 1 ami da 4 - sus t i t uida , dimetilpirazolil-a ida, tri a zol i lamida, t e t r a z ol i 1 amida , o similares. El éster activado adecuado puede ser [( CH3 ) 2N+=CH- ] éster dimet i 1 i inome t í 1 i co , éster vinílico, éster pr opar g í li co , éster 4 -ni t r of ení 1 i co , éster 2 , 4 -dini t r o f ení li co , éster t r icl or o f ení li co , é s t e r pe n t a cl o r o f en í 1 i co , éster pent af luor o f ení li co , éster me t ansul f oni 1 f ení 1 i co , tioéster fenílico, tioéster p-ni t r o f ení li co , tioéster c ar boxime t í 1 i co , éster piranílico, éster piridílico, tioéster 8 - qui nol í 1 i co , un éster activado con un compuesto de N-h-idroxi (por ej empl o , N, N-dimetilhidroxilamina, l-hidroxi-2H-piridona , N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotrioxazol, N-hidroxiftalimida,), o similares. Cuando el compuesto de ácido carboxílico (lia) se utiliza en la forma de ácido libre o su forma de sal en la reacción, la reacción se lleva a cabo p eferentemente en presencia de agente de conde sación. El agente de condensación adecuado puede incluir una carbodiimida [por ejemplo, N , ' -di i s opr opi 1 carbodi imi da (DIPCI) , N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , N-ciclohexil-N1 - (4 -dietil amino ciclohexil) -carbodiimida, N-etil- ' - (3 -dimetil aminopropil) -carbodiimida o su clorhidrato], azido di f enilf o s fínico , cloruro di f eni 1 f o s f í nico , cianuro di e t i 1 f o s f o r í 1 i co , cloruro bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico, N,N'-carbonildiimidoxazol, 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-dihidroquinolina, cloruro cianúrico, o similares. La reacción también puede ser llevada a cabo out en presencia de base orgánica o inorgánica tal como carbonato de metal alcalino, tri (alquilamina inferior) , piridina, N- (alquilmorfolina inferior) , o s imi lares . La reacción usualmente se lleva a cabo en un solvente común tal como agua, acetona, alcohol [por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, o similares], THF, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, DMF o cualquier otro solvente orgánico que no afecte de manera adversa la reacción, o la mezcla de la misma. La temperatura de reacción no está limitada y la reacción usualmente se lleva a cabo con enfriamiento a calentamiento. Por ejemplo, esta reacción puede ser como aquella del Ejemplo 27-1 descrito más adelante. [paso b] en el Proceso 1-1 (i) en el caso donde Q es -CO- El derivado reactivo, adecuado del compuesto de carboxilo (V) , el agente de condensación, base, solvente empleable en este proceso y la temperatura de reacción son los mismos que -se explicaron anteriormente. Esta reacción puede ser como aquélla del Ej emplo 27-3. (ii) en el caso donde Q es -S02- El reactivo adecuado que se va a utilizar en la sulfonilación es, por ejemplo, cloruro de sulfonilo, anhídrido sulfónico (por ejemplo, anhídrido trifluorometansulfónico) o similares. Esta reacción es llevada a cabo preferentemente en presencia de base. La base adecuada puede incluir la base inorgánica tal como hidróxido de metal alcalino (por e j empl o, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio) , hidróxido de metal alcalinotérreo (por ejemplo, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio) , carbona t o de me t al al cal ino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio) , metal alcalinotérreo carbonate (por ejemplo, carbonato de magnesio, carbonato de calcio) o similares; y la base orgánica tal como tri (alquilamina inferior) {por ejemplo, trimetilamina, diisopropiletilamina (DIPEA) }, piridina, o similares. Esta reacción usualmente se lleva a cabo en un solvente común tal como tolueno, acetonitrilo, benceno, DMF, THF, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, o cualquier otro solvente orgánico que no afecte de manera adversa la reacción. La temperatura de reacción no está limitada y la reacción usualmente se lleva a cabo con enfriamiento a cale tamiento.
Proce so 1-2 El compuesto (Ib-1) o su sal se pueden preparar mediante los siguientes pasos: (i) hacer reaccionar el compuesto (Ilb) o su derivado reactivo en el grupo amino, o su sal, con el compuesto (Illb) o su derivado reactivo en el grupo carboxilo, o su sal ara producir el compuesto (IVb) o su sal [paso c] ; y (ii) hacer reaccionar el compuesto (IVb) o su sal, con el compuesto (V) o su derivado reactivo en el grupo carboxilo (en caso de que Q sea -CO-) /el grupo sulfo (en caso de que Q sea -S02-) , o su sal [paso d ] . [paso c] en el Proceso 1-2 En este proceso, el compuesto (Ilb) puede ser obtenido de manera similar a la del [paso b] en el Proceso 1-1. Esta reacción puede ser como aquélla del Ejemplo 36-2 descrito más adelante. [paso d] en el Proceso 1-2 En este proceso, el compuesto (Ib-1) puede ser obtenido de manera similar a la del [paso b] en el Proceso 1-1. Esta reacción puede ser como aquélla del Ejemplo 27-3 descrito más adelante.
Proceso 2 Además, el compuesto (1) puede ser obtenido en un enlace de soporte de fase sólida, ilustrado anteriormente. Por ejemplo, el compuesto (Ia-2) o su sal se pueden preparar mediante los siguientes pasos: (i) preparar el compuesto (lile) de amina enlazada a resina [paso e]; (ii) hacer reaccionar el compuesto de ácido carboxílico (lia) o su derivado reactivo en el grupo carboxilo, o su sal, con el compuesto (lile) de amina enlazada a resina anterior, o su derivado reactivo en el grupo amino, o su sal para producir el compuesto (IVc) de amina o su sal [paso f]; (iii) hacer reaccionar el compuesto (IVc) de amina o su sal, con el compuesto (V) o su derivado reactivo en el grupo carboxilo (en caso de que Q sea -CO-) /el grupo sulfo (en caso de que Q sea -S02- ) , o su sal [paso g] ; y (iv) una reacción de escisión de la resina[paso h ] . [paso e] en el Proceso 2 El compuesto (IIIc) de amina enlazada a resina es acoplado a un soporte sólido tal como resina de tritilo mediante tratamiento con un agente activador, con enientemente cloroformiato de 4 -nit of enilo en presencia de base tal como DIPEA en un solvente tal como THF, DMF, diclorometano, o sus me z c 1 a s . Esta reacción puede ser como aquélla del Ejemplo 1 descrito más adelante. [paso f ] y [paso g] en el Proceso 2 En estos procesos, los compuestos (IVc) y (Ia-2' ) pueden ser obtenidos de manera similar a la del [paso b] en el Proceso 1-1. Esta reacción puede ser como aquélla de los Ejemplos 1 y 27-3. [paso h] en el Proceso 2 Se efectúa la escisión de la resina, en el caso de resina de tritilo, mediante tratamiento con ácido tal como ácido trifluoroacético (TFA) como mezcla con diclorometano, o similares. Esta reacción puede ser como aquélla del E j emplo 1. Los procesos anteriores, todos los materiales iniciales y compuestos productos pueden ser sales. Los compuestos de los procesos anteriores pueden ser convertidos a sal de acuerdo a -un método convencional. En los compuestos anteriores, que tienen grupo reactivo, pueden ser protegidos en el grupo elegido y ser desprotegidos en el grupo elegido. En estas reacciones (pasos de protección o desprotección) , respecto al tipo de grupo protector y la condición de la reacción, se puede hacer referencia a PROTECTIVE GROÜPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2a Edición, T.W. Green and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, INC. (cuyo contenido íntegro se considera forma parte de la presente, como referencia) . Las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en la presente, se incluyen como referencia. Para fines terapéuticos, el Compuesto (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención pueden ser utilizados en una forma de preparación farmacéutica que contiene al menos uno del compuesto como un ingrediente activo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable . El portador farmacé ticamente aceptable puede ser ejemplificado por excipientes (por ejemplo, sucrosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio, carbonato de calcio), agente aglut inant e ( por ejemplo, celulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, p ol ipr op i lpir r ol i dona , gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sucrosa, almidón) , desintegrador (por ejemplo, almidón, carbo imetilcelulosa, sal calcica de carboximetilcelulosa, hidroxipropil almidón, glicol s ódi co- almidón , bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, citrato de calcio) , lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, 1 aur i 1 su 1 f a t o de sodio) , agente saborizante (por ejemplo, ácido cítrico, mentol, glicina, polvos de naranja) , conservadores (por ejemplo, benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno, propilparabeno) , estabilizadores (por ejemplo, ácido cítrico, citrato de sodio, ácido acético) , agente de suspensión (por ejemplo, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, e s t e a r a t o de a lumini o , etc.) , agent e de di sp er s i ó n , agent e de di luc i ón acuo s a (por ejemplo, agua), cerabase (porejemplo, mantequilla de cacao, polietilenglicol, petrolato blanco) . Tal composición farmacéutica de la presente invención puede ser usada en la forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida (por ejemplo, tableta, pella, trocisco, cápsula, supositorio, crema, ungüento, aerosol, polvo, solución, emulsión, suspensión, o similares) , que contenga el Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, adecuado para la administración rectal, pulmonar (inhalación nasal o bucal) , nasal, ocular, externa (tópica) , oral o parenteral (que incluye subcutánea, intravenosa e intramuscular) o insuflación. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser cápsulas, tabletas, grageas, granulos, inhalantes, suposito ios, solución, loción, suspensión, emulsión, ungüento, gel, crema, o similares. Si se desea, pueden ser incluidas en estas preparaciones, sustancias auxiliares, agentes estabilizadores, agentes humectantes o emulsificantes, amortiguadores y otros aditivos comúnmente usados.
Ya que la dosificación de la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto (1) depende de la edad y condición de cada paciente, una dosis simple promedio de ap oximadamente 0.01 mg, 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg del Compuesto (1) puede ser efectiva para tratar las enfermedades anteriormente mencionadas. En general, se pueden administrar cantidades entre 0.01 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg, de 1 a 4 veces al día. Esta solicitud está basada en la Solicitud de Patente Australiana No. 2003907110 presentada el 22 de Diciembre del 2003, cuyos contenidos se incluyen en la presente como referencia. Aunque la presente invención ha sido totalmente descrita a manera de ejemplo, cabe hacer notar que serán evidentes diversos cambios y modificaciones para los expertos en la técnica. Por lo tanto, excepto si se indica de otro modo, tales cambios y modificaciones que se salgan del alcance de la presente invención definido más adelante, deben considerarse que están incluidos en la presente.
MEJOR MODALIDAD PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Los siguientes Ejemplos se proporcionan solamente con el fin de ilustrar la presente invención con mayor detalle.
Se utilizaron en esta solicitud las siguientes abreviaturas: EtOAc: acetato de etilo DMF: • N , N-dimetilf ormamida Boc: t e r -but o xi carboni 1 o Fmoc: 9 - f1 uore ni lme t oxi ca bon i 1 o WSCD: clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodi imida DIPCI : 1, 3-diisopropilcarbodiimida" TBTü: 0-benzotriazol-N,N,N,N' -tetrametiluroni ohexa fluorof osf ato HOBT: 1 -hidroxibe z ot ri a z o 1 THF: Tetrahidrofurano DIPEA: , N-dii s opropilet i lamina EtOH: Etanol MeOH: Metanol NMP: 1-met i 1 - 2 -p i r r o 1 i dinona BSA: N , 0-bis ( trimetils ilil ) acet amida PyBOP: Hexafluorofosfato de benz ot r i a z ol - 1 -il - oxi-tris-pirrolidinf osf onio DIEA: N , N- dii s opr opil et i lamina DMSO: sulfóxido de dimetilo DEAD: azodicarboxilato de dietilo DCM: Diclorometano Et20: éter dietílico PyBroP Hexafluorofosfato de bromo-tris-: pi r r olí din- f o s f onio TFA: ácido trifluoroacético MSNT: 1- (mesitilen-3-sulfonil) -3-nitro-lH- 1,2, -triazol Et 20 : éter dietílico Ac20: anhídrido acético HATU: Hexafluorofosfato de 0-(7- a z aben z ot r i a z ol - 1 - il ) - 1 , 1 , 3 , 3 - tetrametiluronio TISH: T ii s opr opi 1 s il ano Fmoc: 9 - f1 u or eni Ime t oxi c a rb oni 1 o Mtt: ( 4 -met i 1 ) tritilo HPLC: cromatografía líquida de alta resolución Ej empl o 1 Ácido 6- { (2S) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -5- [benciloxicarbonilamino] pentanoilamino } -hexanoico Una solución de ácido 6- [9- (fluorenilmetoxicarbonil) -amino] hexanoico (180 mg) y DIPEA (0.12 ml) en diclorometano (3 ml ) se agregó a un recipiente de reacción que contenía Cl-resina de tritilo (200 mg, 1.3 mmol / g , de carga) . Después de que el recipiente se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, la resina se lavó sucesivamente con diclorometano, THF, DMF y diclorometano . Después de la escisión de Fmoc mediante el uso de piperazina al 20% en DMF (5 ml) , ácido 2 - Fmo c- 5 - [benciloxicarbonilamino] -pentanoico (254 mg) , TBTU (170 mg ) , HOBT (70 mg) y DIPEA (0.18 ml ) se agregaron a una solución de la resina obtenida en DMF (3 ml ) . Después de que el recipiente se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, la resina se lavó sucesivamente con diclorometano, THF, DMF y diclorometano. Después de escindir 9 -( flúor eni lmet oxi carboni 1 ) ami da mediante el uso de piperazina al 20%' en DMF (5 ml) , ácido benzof ur an- 2 - c a rb o xí lico (210 mg), DIPCI ( 0.21 ml ) y DIPEA (0.23 ml ) se agregaron sucesivamente a una solución de la resina obtenida en diclorometano (3 ml ) . Después de que el recipiente se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, la resina se lavó sucesivamente con diclorometano, THF, DMF, y diclorometano . La escisión de la resina se efectuó con ácido trifluorometansulfónico al 1% en diclorometano (5 ml ) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de que el solvente filtrado se evaporó bajo presión, el residuo se lavó con éter para producir el compuesto buscado (100 mg, 72%) .
MS 524 (M+l) E j emplo 2 Ácido { ( 2S ) -2- [ (l-Benzofuran-2 -ilcarbonil) amino] -5- [benciloxicarbonilamino] pentanoil-amino } acético El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1. MS : 468 (M+l ) .
E j emplo 3 Ácido 4- { (2S ) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] -5- [benciloxicarbonilamino] pentanoilamino Jbutanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS : 496 (M+l ) .
E j empl o 4 Ácido 5 - { ( 2 S ) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] -5- [benciloxicarbonilamino] penta?oil-amino }pentanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS: 510 (M+l Ej emplo 5 Ácido 7-{ ( 2S ) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -5- [benciloxicarbonilamino] pentanoilamino } hept anoi co El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS : 538 (M+l ) .
Ej empl o 6 Ácido 6- { (2S ) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] -3- [benciloxicarbonilamino] propanoil-amino } hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS : 496 (M+l ) .
Ej e pl o 7 Ácido 6- { ( 2S ) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] - 4 - [benciloxicarbonilamino] but anoi 1-amino } hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS : 510 (M+l ) .
E j emp lo 8 Ácido 6- { ( 2S ) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] -6- [benciloxicarbonilamino] -hexanoilamino } exanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS : 538 (M + l ) .
E j emp lo 9 Ácido 6- { (2R) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] -6- [benciloxicarbonilamino] -hexanoilamino } hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar • a la del Ejemplo-I.
MS : 538 (M+l ) .
E j empl o 10 Ácido 6- { ( 2S ) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] -3-fenilpropanoilamino } hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS : 423 (M+ l ) .
Ej emplo 11 Ácido 6-{ ( 2S ) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil)-amino] -3-metilbutanoilamino } hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS : 375 (M+ l ) .
E j emplo 12 Ácido 6- [ ( 2S ) -1- ( 1-Benzofur an- 2 -i 1 ca rbonil ) -2- (pirrolidinil) carbonilamino] hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS 373 (M+l) Ej emp lo 13 Ácido 6-{ (2S) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) -amino]-5- [etoxicarbonilamino]pentanoilamino}- hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS : 476 (M+l ) .
Ej emplo 14 Ácido 6- { ( 2S ) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] -5- [benzoilamino] pentanoilamino} hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS 494 (M+l ) .
E j emplo 15 Ácido 6- { ( 2S ) -2, 5-Bis [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -pentanoilamino} hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS: 534 (M+l) E j emplo 16 Ácido 6- { (2S) -2- [ (l-Benzotien-2-ilcarbonil) -amino] -5- [benciloxicarbonilamino] -pent ano il amino } hexanoi co El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS : 540 (M+l ) .
E j emplo 17 Ácido 6- { ( 2S ) -2- [ (2E)-(3-Fenil-2-propenoil)-amino] -5- [benciloxicarbonilamino] -pentanoilamino } hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS : 510 (M+l ) .
E j emplo 18 Ácido 6-{ ( 2 S ) -2- [ (4-Bifenililcarbonil) amino] 5- [bencil -oxi carbonil amino] pentanoilamino } -hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS : 560 (M+l ) .
E j emplo 19 Ácido 6- { (2S) -2- [ (2-Naftoil) amino] -5- [benciloxi-carbonilamino] pentanoilamino } -hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS : 534 (M + l ) .
Ejemplo 20 Ácido 6-{ (2S)-2-[ (lH-Indol-2-ilcarbonil)amino]- 5- [benciloxicarbonilamino] pentanoilamino} -hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS : 523 (M + l ) E j emplo 21 Ácido 6- { (2S)-2-[ (lH-Indol-3-ilcarbonil)-amino]- 5- [benciloxicarbonilamino] pentanoilamino }- hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS : 523 (M+l) . 10 E j emplo 22 Ácido 6- { ( 2S ) -2- [ (lH-Indol-6-ilcarbonil) amino] - 5- [benciloxicarbonilamino] pentanoilamino } hexanoico 15 El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 1.
MS : 523 (M+l ) . "20 E j emplo 23 6- { ( 2 S ) -2- [ (l-benzofuran-2-il-carbonil) -amino] 5- [benciloxicarbonilamino] -pentanoilamino}- he xa no ato de sodio 25 A una solución de ácido 6- { ( 2 S ) - 2 - [ (l-benzofuran-2-il-carbonil) amino] -5- [bencil oxi carbonil amino] -pentanoilamino } -hexanoico (50 mg) obtenido en el Ejemplo 1 en MeOH, se agregó NaOH 1 N (0.1 ml ) a temperatura ambiente. Después el solvente se evaporó a presión, el residuo se lavó con éter para producir el compuesto buscado ( 50 mg ) .
MS : 524 (M+l ) . RMN XH (200 MHz, DMS0-d6) : d 1.2-1.8 (10H, m) , 1.95 (2H, t , J= 7.0 Hz) , 3.03 (4H, t, J= 6.2 Hz), 4.43 (ÍH, m) , 4.99 (2H s) , 7.2-7.6 (8H, m) , 7.6-7.9 (3H, m) , 8.31 (ÍH, t, J = 5.4 Hz) , 8.87 (IH d, J = 8.2 Hz) .
E j emplo 24 N-{ ( 4 S ) - 4 - [ (l-benz'ofuran-2-il-carbonil) -amino] - 5-oxo-5- [ (6-oxo-6-bencilaminohexil) -amino ] -p ent i 1 } carbama t o de bencilo A una solución de ácido 6- { ( 2 S ) -2 - [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil)amino]-5-[benciloxicarbonilamino] -pentanoilamino } -hexanoico (50 mg) obtenido en el Ejemplo 1 en DMF (1 ml ) , se agregaron sucesivamente TBTU (84 mg ) , HOBT (18 mg), DIPEA (0.023 ml) y bencilamina (0.014 ml ) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc. La solución se lavó sucesivamente con agua, HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera, y se secó sobre MgS04. Después de que el solvente filtrado se evaporó bajo presión, el residuo se lavó con éter para producir el compuesto buscado (40 mg) .
MS 613 (M+l) .
Ej emplo 25 N-{ ( 4 S ) - 4 - [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino]-5 -oxo- 5 - [6-oxo-ß- [ (2-feniletilamino-hexi 1 ) amino ] pent i 1 ] carbamato de bencilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 24.
MS : - 627 (M+l ) E j emplo 26 N- { ( 4 S ) - 4 - [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino 5-oxo-S- [6-oxo-d- [ (3-fenilpropilamino-hexil) -amino] pent il ] carbamato de bencilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 24. ' MS 41 (M+l E j emplo 27-1 (2E) -3- {2- [ (2S ) -5- [benciloxicarbonilamino] -2- [ter-butoxicarbonilamino] pentanoilamino] -feni 1 } acr i 1 a t o de metilo A una solución de ácido (2S) -2- (ter-butoxicarbonilamino) - 5 - ( bencil oxi carboni 1 amino ) -pen t anoi co (6.00 g) y ( 2 E ) - 3 - ( 2 - amino f eni 1 ) acr i 1 at o de metilo (3.77 g) en DMF (60 ml) , s e a gr e gar on s uc e s i vament e HOBT (3.32 g) , WSCD (6.28 g) y 4 - ( dimet i 1 ami no ) pi ri dina (400 mg) . La mezcla se agitó a 50°C durante 15 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo mediante la adición de agua (120 ml ) y se extrajo con EtOAc (120 ml) . El extracto se lavó sucesivamente con agua (120 ml) , carbonato ácido de sodio, acuoso, saturado (120 ml), HCl 1 N (120 ml), agua (120 ml) y salmuera (120 ml), y se secó sobre MgS0 . La filtración seguida por evaporación produjo un producto crudo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc = 1/1) para producir el compuesto buscado (2.58 g) como un sólido cristalino amarillo.
MS (+) ESI) m/z : 548 (M+Na) Ej emplo 27-2 clorhidrato de ( 2 E ) - 3 - { 2 - [ ( 2 S ) - 2- amino - 5 - [benc iloxi -car onil amino] pentanoilamino] fenil} acrilato de metilo A una suspensión de (2E) -3- {2- [ (2S) -2- [ter-butoxicarbonilamino] -5- [ benciloxicarbonilamino] pentanoilamino] fenil } -acrilato de metilo (2.58 g) obtenido en el Ejemplo 27-1 en EtOAc (20 ml) , s e agr e gó cl orur o de hi dró gen o 4 N en EtOAc (20 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó por evaporación para producir el compuesto buscado (2.40 g) como un sólido amarillo.
MS ((+)ESI) m/z: 426 (M+H)+, 448 (M+Na)+.
Ejemplo 27-3 (2E)-3-{2-[ (2S ) -2- [ (lH-indol-2-ilcarbonil)-amino] -5- [benciloxicarbonilamino] pentanoilamino ]- f eni 1 } acr il a t o de metilo A una solución de clorhidrato de ' (2E) -3- {2- [ ( 2 S ) -2-amino-5- [benciloxicarbonil-am ino]pentanoilamino] fenil} acrilato de metilo (400 mg) obtenido en el Ejemplo 27-2 en DMF (4.0 ml ) , se agregaron sucesivamente ácido indol-2-carboxílico (154 mg), HOBT (176 mg) y WSCD (0.32 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml ) y se lavó con agua (10 ml x 2) . La capa orgánica se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. Los precipitados se recolectaron medíante filtración, se lavaron con EtOAc ( 1 ml x 2 ) , y se secaron bajo presión reducida para producir el compuesto buscado (115 mg) como un sólido blanco.
MS ((+)ESI) m/z: 591 (M+Na)+.
Ejemplo 28 Ácido (2E) -3- { 2- [ (2S ) -2- [ (lH-Indol-2-il carbonil) amino-] -5- [benciloxicarbonilamino] -pentanoilamino] fenil} -acrílico A una suspensión de (2E) -3- { 2- [ (2S) -2- [ (lH-indol-2-ilcarbonil) amino ] -5- [benciloxicarbonilamino] pentanoilamino] feni 1 } -acr il a t o de me t i 1 o (109 mg) obtenido en e 1 Ej empl o 27-3 en MeOH (2.0 ml ) y THF (2.0 ml)., se agregó NaOH 1N (0.38 ml) . Lamezcla secalentóa reflujodurante 2 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo mediante la adición de HCl 1 N (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml) . El extracto se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml ) , y se secó sobre MgS0 . La filtración seguida por evaporación produjo el compuesto buscado (102 mg) como un sólido amarillo pálido.
MS ( (-)ESI) m/z: 553 (M-H)". RMN 1 ñ (200 MHz, DMS0-d6) : d 1.61-1.99 (4H, m), 3.05-3.11 (2H, m) , 4.63-4.79 (1H, ), 5.01 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.00-7.83 (16H. m), 8.61 (1H, d, J = 7.7 Hz), 10.0 (1H, s amplio) , 11.6 (ÍH, s amplio ) , 12.9 ( ÍH , s amplio) .
Ejemplo 29 (2E)-3-{2-[ (2S ) -2- [ (l-metil-lH-indol-2-il-carbonil) amino] -5- [benciloxicarbonilamino] -pent anoilamino ] f eni 1 } acrilato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 605(M+Na)+.
E j empl o 30 Ácido (2E) -3- {2- [ (2S) -2- [ (l-Metil-lH-indol-2-il-carbonil) amino] -5- [benciloxicarbonilamino] -pentanoilamino] fenil} acrílico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 567 (M-H)". RMN aH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.61-1.99 (4H, m), 3.09-3.11 (2H, ) , 3.99 (3H, s) , 4.60-4.71 (ÍH, m) , 5.01 (2H, s) , 6.49 (ÍH, d, J = 15.9 Hz) , 7.07-7.84 (16H, m) , 8.62 (ÍH, d, J = 7.7 Hz ) , 9.97 (ÍH, s amplio) , 12.4 ( 1H , s amplio ) .
E j emplo 31 (2E)-3-{2-[ (2S) -2- [ (4-bifenililcarbonil)-amino] -5- [benciloxicarbonilamino] pentanoilamino ] -fenil } a c ri 1 a t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 628 (M+Na)+.
E j emplo 32 Ácido (2E)-3-{2-[ (2S)-2-[ ( 4-Bif enililcarbonil) -amino] -5- [benciloxicarbonilamino] pentanoilamino] fenil } -acrílico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ¡ (-)ESI) m/z: 590 (M-H)". RMN 1ñ (200 MHz, DMS0-d6) : d 1.60-1.99 (4H, m) , 3.08-3.11 (2H, m) , 4.64-4.79 (ÍH, m) , 5.01 (2H, s) , 6.48 (ÍH, d, J = 15.9 Hz) , 7.19-7.54 (12H, m) , 7.73-7.83 (6H, m) , 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.66 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 9.97 (ÍH, s amplio) , 12.4 (ÍH, s amplio ) .
E j emplo 33 (2E) -3- { 2- [ (2S) -2- [ (l-benzofuran-2-il- carbonil) amino] -5- [benciloxicarbonilamino] -pent anoilamino ] fenil } acr il at o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 592 (M+Na)+.
Ejemplo 34-1 3- { 2- [ ( 2S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] -5- [ ami nopent anoi lamino] fenil} propanoato de met ilo A una solución de (2E) -3- { 2- [ ( 2S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) a mino] -5- [benciloxi-carbonilamino] pentanoilamino ] f eni 1 } acr i 1 ato de metilo (1.30 g) obtenido en el Ejemplo 33 en MeOH (26 ml ) y THF (26 ml ) , se agregó 10% de paladio sobre carbón activado (50% de humedad, 130 mg) . La mezcla se hidrogenó (1 atm) a temperatura ambiente durante 90 minutos. El catalizador se eliminó por filtración a través de una torta de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró a vacío para producir el compuesto buscado (1.19 g) como un sólido blanco.
Ejemplo 34-2 3 - { 2 - [ ( 2 S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] -5- [benciloxicarbonilamino] pentanoil amino ]- f eni 1 } propano ato de metilo A una solución de 3-{2-[ (2S)-2-[ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -5-aminopentanoilamino] fenil}propanoato de metilo (1.05 g) obtenido en el Ejemplo 34-1 en THF (10 ml) y agua (10 ml ) , se agregó cloroformiato de bencilo (0.38 ml) a 5°C mientras el pH se ajustaba a 8.0-9.0 mediante la adición de NaOH acuoso al 10%. Después de agitación a la misma temperatura durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml ) . El extracto se lavó con agua (20 ml ) y salmuera (20 ml ) , y se secó sobre MgS0 . La filtración seguida por evaporación produjo un sólido crudo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc = 1/1) y HPLC preparatoria de reciclamiento equipada con una columna de cromatografía de permeación en gel (eluyente: cloroformo) para producir el compuesto buscado (572 mg) como un sólido cristalino blanco.
MS ( (+)ESI) m/z: 594 (M+Na)+.
E j emplo 35 Ácido 3- { 2- [ ( 2S ) -2- [ (1-Benzof uran-2-ilcarbonil) -amino] -5- [benciloxicarbonilamino] pentanoilamino] fenil } -propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESl) m/z: 556 (M-H)". RMN 1 U (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.57 - 1.99 ( 4 H , m) , 2.45-2.51 (2H, m) , 2.78-2.85 (2H, m) , 3.06-3.09 (2H, m) , 4.65-4.68 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s) , 7.11-7.52 (12H, m) , 7.66-7.81 (3H, m) , 8.75 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 9.62 (ÍH, s amplio) , 12.2 (ÍH, s amplio) .
Ejemplo 36-1 (2E) -3- {2- [ (2S) -2- [ter-butoxicarbonil-amino] -5-amino-pent anoi 1 amino ] f eni 1 } pr opanoa t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 34-1.
MS ( (+)ESI) m/z: 394 (M+H)+.
E j emplo 36-2 3 - { 2 - [ ( 2 S ) -2- [ter-butoxicarbonilamino] - 5 - [ (2-clorobenciloxicarbónil) amino] pentanoil amino ]- f eni 1 } pr opanoa t o de metilo A una solución de (2E) - 3 - { 2 - [ ( 2 S ) -2- [.ter-butoxicarbonilamino] - 5 - a inopent anoil amino ] f eni 1 } pr opanoa t o de metilo (4.34 g) obtenido en el Ejemplo 36-1 en diclorometano (80 ml), se agregó trietilamina (2.31 ml) . La solución se enfrió a 5°C. A la solución se agregó cloroformiato de 2 - cl or obencil o (1.86 ml) a 5°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora . El solvente se eliminó por evaporación, y el residuo se dividió entre HCl 1 N (80 ml ) y EtOAc (80 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua (80 ml ) , carbonato ácido de sodio, acuoso, saturado (80 ml) y salmuera (80 ml), y se secó sobre MgS04. La filtración seguida por evaporación produjo un sólido amarillo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc = 2/1 hasta 3/2) para producir el compue st o bus cado (3.62 g) comounsólido blanco .
MS ( ( + )ESI) m/z: 584 (M+Na) + .
E j emplo 36-3 Clorhidrato de 3 - { 2 - [ ( 2 S ) - 2 -amino- 5 - [ ( 2 -clorobenciloxi-carbonil) amino] pentanoilamino] -f enil } pr opanoat o de metilo A una suspensión de 3 - { 2 - [ ( 2 S ) - 2 - [ter-butoxicarbonilamino] -5- [ (2-clorobenciloxi-carbonil) amino] pentanoilamino] fenil } propanoato de metilo (3.45 g) obtenido en el Ejemplo 36-2 en EtOAc (15 ml ) , se agregó cloruro de hidrógeno 4 N en EtOAc (45 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a vacío para producir el compuesto buscado (3.11 g) como un aceite viscoso amarillo pálido.
MS ( (+)ESI) m/z: 462 (M+H E j emplo 36-4 3-{2-[ (2S)-2-[ (l-benzofuran-2-il-carbonil)-a'mino] -5- [ (2-clorobenciloxicarbonil) amino] - pent anoi 1 amino } f eni 1 ] pr opanoa t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
E j emplo 37 Ácido 3- { 2- [ (2S)-2-[ (l-Benzofuran-2-il-carbonil) amino] -5- [ (2-clorobenciloxicarbonil) -amino] pentanoil-amino] fenil] propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 590 (M-H)". RMN 2H (200 MHz, DMS0-d6) : d 1.59-1.99 (4H, m) , 2.45-2.50 (2H, m) , 2.78-2.85 (2H, m) , 3.07-3.10 (2H, m) , 4.66-4.69 (1H, m) , 5.09 (2H, s) , 7.11-7.52 (11H, m) , 7.66-7.81 (3H, m) , 8.74 (1H, d, J = 7.6 Hz ) , 9.61 ( ÍH , s amp lio) , 12.1 (1H, s amplio) .
E j empl o 38-1 3-{2- [ (2S) -2- [ter-butoxicarbonilamino] -5-[ (benciloxicarbonil) amino] pentanoilamino] -f eni 1 } -pr opanoa t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 36-2.
MS ((+)ESI) m/z: 550 (M+Na)+.
Ejemplo 38-2 Clorhidrato de 3 - { 2 - [ ( 2 S ) - 2 - amino - 5 - [ bencil oxi-carbonil-amino] pentanoilamino] fenil } propanoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar, a la del Ejemplo 36-3.
MS ((+)ESI) m/z: 428 (M+H)+.
Ej emplo 38-3 3- {2- [ ( 2S ) -2- [ (l-metil-lH-indol-2-il-carbonil) -amino] -5- [benciloxicarbonilamino] -pent ano i 1 amino ] fenil } propano at o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3. MS ( ( + ) E S I ) m/z: 607 (M+Na)+.
Ej emplo 39 Ácido 3-{2-[(2S)-2-[ (l-Metil-lH-indol-2-ilcarbonil) -amino] - 5 - [benciloxicarbonilamino-pentanoilamino]-fenil}propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 569 (M-H)". RMN 1E (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.59-1.91 (4H, ), 2.48-2.54 (2H,m) , 2.79-2.87 (2H, m) , 3.05-3.10 (2H, ) r 3.98 (3H, s) , 4.55-4.66 (1H, m) , 5.01 (2H, s) , 7.07-7.35 (13H, m) , 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.65 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 8.62 (1H, d, J = 7.6 Hz ) , 9.56 ( ÍH , s amplio ) , 12.1 (1H, s amplio) .
Ejemplo 40 3 - { 2 - [ ( 2 S ) -2- [ (2-quinolinilcarbonil) -amino] - 5-[benciloxicarbonilamino] pentanoil-amino] -f enil } pr opanoa t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3. S ( (+)ESI) m/z: 605(M+Na)+.
E j emplo 41 3- { 2 - [ ( 2 S ) -2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] - 5- [benciloxicarbonilamino] pentanoilamino] - fenil } -propanoato de sodio A una suspensión de 3-{2- [ ( 2S ) -2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] -5- [bencil oxi carboni lamino] pentanoilamino] -fenil } -propanoato de metilo (100 mg) obtenido en el Ejemplo 40 en EtOH (2.0 ml), se agregó NaOH 1 N (0.343 ml) . La mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, y se concentró a vacío. El sólido residual se disolvió en EtOH (2.0 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los precipitados resultantes se recolectaron por filtración, se lavaron con EtOH, y se secaron bajo presión reducida a 60°C para producir el compuesto buscado (79.3 mg) como un sólido blanco.
MS ((-)ESI) m/z: 567(M-Na)". RMN X R (200 MHz, DMS0-d6) : d 1.55-1.58 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.27-2.30 (2H, m) , 2.73-2.74 (2H, m) , 3.12-3.14 (2H, m), 4.86-4.88 (1H, m), 4.98 (2H, s), 7.00-7.32 ( 8 H ,• m ) , 7.70-7.90 (4H, m), 8.11 (ÍH, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.61 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 9.01 (ÍH, d, J = 8.4 Hz), 13.1 (1H, s amplio ) .
Ej emplo 42-1 4- [ 2 - ( { ( 2 S ) - 5 - { [benciloxi) carbonil] amino } - 2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] pent.anoil} amino) -et i 1 ] ben z o a t o de metilo A una suspensión de ácido ( 2 S ) -5- [ [ (benciloxi) -carbonil] amino] -2- [ (ter-butoxic rbonil ) amino ] -pent anoi co (1.00 g) y clorhidrato de 4 - ( 2 - aminoe t i 1 ) be z oa t o de metilo (647 mg) en N , N-dimet i 1 formamida (20 ml ) , se agregaron HOBT (3.32 g), y WSCD (553 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas . La mezcla se inactivo mediante la adición de agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 1) . El extracto se lavó con agua (40 ml x 2), carbonato ácido de sodio, acuoso, saturado ( 4 0 ml x 1) y salmuera ( 4 0 ml x 1), y después se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida por evaporación produjo el compuesto buscado (1.45 g) como un sólido amarillo pálido. MS ( (+)ESI) m/z: 550 (M+Na)+. Ejemplo 42-2 Clorhidrato de 4 - {-2 - [ ( ( 2 S ) - 2 - amino - 5 - { [ (benciloxi) -carbonil] amino}pentanoil) amino] -et il } ben zoat o de metilo El 4-[2-[ [ (2S) -5- [ [ (benciloxi)carbonil]-amino] -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] pentanoil] -amino ] e t i 1 ] ben z oa t o de metilo (1.43 g) obtenido en el Ejemplo 42-1 se suspendió en cloruro de hidrógeno 2.5 N en metanol (14 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó por evaporación para producir el compuesto buscado (1.27 g) como un sólido amar il 1 o .
MS ( (+)ESI) m/z: 450 (M+Na)+.
Ejemplo 42-3 4-{2-[ ( ( 2S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino} -pent anoil ) -amino ] etil } be zoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3. MS ((+)ESI) m/z: 594 (M+Na)+.
Ej empl o 43 Ácido 4- { 2- [ ( (2S) -2- [ ( 1-Benzofuran-2-ilcarbonil) amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] -aminolpentanoil) amino] -etil}benzoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 556 (M-H)".
Ej emplo 44-1 6- ({ ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2- [ (ter-butoxi oa rbonil) amino]pentanoil}amino) - 2 -naftoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 42-1.
MS ((+)ESI) m/z: 572 (M+Na) Ej emplo 44-2 Clorhidrato de 6 - [ ( ( 2 S ) - 2 - amino- 5 - { [ ( benciloxi ) - carbonil] -amino}pentanoil) amino] -2-naftoato de me ti lo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-2.
MS ( (+)ESI) m/z: 450 (M+H)+.
Ejemplo 44-3 6- [ ( (2S) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] -5-{ [ (benciloxi) carbonil] amino}-pent no i 1 ) - amino ] - 2 -naf t o a t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( ( + )ESI) m/z: 616 (M+Na) + .
E j emplo 45 Ácido 6- [ ( (2S ) -2- [ ( 1-Benzof ur a - 2 - i 1 carboni 1 ) amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}-pentanoil) amino] -2-naftoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 578 (M-H)". RMN 2H (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.40-2.06 (4H, m), 2.96-3.48 (4H, m) , 4.62-4.73 (ÍH, m) , 5.01 (2H, s), 7.32-7.98 (14H, m) , 8.09 (ÍH, d, J = 8.5 Hz) , 8.41 (1H, s) , 8.54 (ÍH, s) , 8.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 10.5 (1H, s amplio) , 13.0 (1H, s amplio) .
Ej empl o 46-1 3 ' - ( { ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] pentanoil} amino) - 3 • bi f eni 1 il car b oxi 1 t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 42-1.
MS (+) ESI ) m/z : 598 (M+Na ) Ejemplo 46-2 Clorhidrato de 3 ' - [ ( ( 2 S ) - 2 -amino-5-{ [ (benciloxi) carbonil] -aminojpentanoil) amino] -3 -bif eni lil carboxil ato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-2.
MS ((+)ESI) m/z: 476 (M+H) Ej emplo 46-3 3 ' - [ ( ( 2S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil)-a ino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino } -pentanoil) -amino] -3-bifenililcarboxilato de met i lo El compuesto buscado .se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 642 (M+Na)+.
Ej emplo 47 Ácido 3 ' - [ ( ( 2S ) -2- [ ( 1-Benzofur an- 2 - i 1 c a rb oni 1 ) amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}-pentanoil) amino] -3-bifenililfenilcarboxílico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 604 (M-H)". RMN 2H (200 MHz, DMSO-d5) : dl.48-1.66 (2H, m ) , 1.83-1.96 (2H, m)., 3.07-3.09 (2H, m) , 4.58-4.69 (1H, m) , 5.00 (2H, s), 7.26-8.01 (18H, m), 8.19 (ÍH, s), 8.82 (ÍH, d, J = 7.5 Hz), 10.3 (1H, s), 13.1 (ÍH, amplio ) .
Ejemplo 48-1 3 ' - ( { ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- [ (ter-butoxicarbonil) amino]pentanoil}amino) - 4 -bi fenil i 1 carboxil ato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 42-1.
MS ( (+)ESI) m/z: 598 (M+Na)+.
E j emplo 48-2 Clorhidrato de 3 ' - [ ( ( 2 S ) - 2 -amino - 5 -{ [ (benciloxi) carbonil] -amino}pentanoil) amino] -4 -bif eni li lcarboxilat o metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-2.
MS ( (+) ESI ) m/z : 476 (M+H) E j emplo 48-3 3 ' - [ ( (2S)-2-[ (l-benzofuran-2-ilcarbonil)- amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}-pentanoil) -amino] -4-bifenililcarboxilato de metil o El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 642 (M+Na)+.
Ejemplo 49 Ácido 3 ' - [ ( ( 2S ) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] -5- [ (benciloxi) carbonil] amino Ipentanoil) -amino] -4-bifenililcarboxilico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 604 (M-H)". RMN 2H (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.41-1.69 (2H, m), 1.80-1.97 (2H, m) , 3.03-3.09 (2H, m) , 4.58-4.69 (ÍH, m), 5.01 (2H, s) , 7.29-7.53 (10H, m) , 7.65-7.82 (6H, m) , 8.02-8.06 (3H, m) , 8.82 (ÍH, d, J = 7.5 Hz) , 10.3 (ÍH, s amplio) , 13.0 (1H, amplio) .
Ej emplo 50-1 {2- [ ( ( 2 S ) -2- (ter-butoxicarbonil) amino-5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}pentanoil) amino] -f enoxi } a ce t a t o de t-butilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 42-1.
MS ( (+)ESI) m/z: 594 (M+Na)+.
Ejemplo 50-2 Clorhidrato de { 2 - [ ( ( 2 S ) - 2 -amino- 5 - { [ (benciloxi) -carbonil] -amino }pentanoil) amino] -f enoxi } a ce t a t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 42-2.
MS ( (+)ESI) m/z: 430 (M+H)+.
E j emplo 50-3 {2- [ ( (2S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino } -pent anoi 1 ) -amino ] fenoxi } a cet at o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 596 (M+Na) Ej emplo 51 {2- [ ( ( 2S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino } -pent anoi 1 ) - amino ] f en oxi } a c e t a t o de sodio A una solución de [2- [ [ ( 2S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -5- [ [ (benciloxi) carbonil] amino] pentanoil] amino] -f enoxi ] acet ato de metilo (197 mg) obtenido en el Ejemplo 50-3 en metanol (2.0 ml) y tetrahidrofurano (2.0 ml ) , se agregó solución de hidróxido de sodio 1 N (0.343 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente se eliminó por evaporación para producir el compuesto buscado (220 mg) como un sólido blanco.
MS ( (-)ESI) m/z: 558 (M-Na)Y RMN XH (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.56-1.97 (2H, m), 3.07-3.10 (2H, m) , 4.20 (2H, s) , 4.68-4.79 (ÍH, m), 5.00 (2H, s) , 6.96-7.02 (3H, m) , 7.33-7.80 (11H, m) , 8.09-8.13 (1H, ), 8.89 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 12.3 (ÍH, s amplio) .
E j emplo 52-1 [ 3- ( { ( 2 S ) -5- { [ (benciloxi)carbonil] -amino}-2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] pentanoil }-amino) -fenoxi ] a ce t a t o de ter-butilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 42-1.
MS ((+)ESI) m/z: 594 (M+Na)+.
Ejemplo 52-2 Clorhidrato de { 3 - [ ( ( 2 S ) - 2 -amino - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] -aminojpentanoil) amino] -fenoxi } a cet a t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 42-2.
MS ((+)ESI) m/z: 430 (M+H) E j empl o 52-3 { 3- [ ( ( 2 S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil)- amino] -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino)-pent ano i 1 ) -amino ] f enoxi } ace t a t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 594 (M+Na)+. E j emplo 53 {3- [ ( (2S) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}-pent ano i 1 ) - amino ] f enoxi } a c e t a t o de sodio El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 51.
MS ( (-)ESI) m/z: 558 (M-Na)Y RMN XH (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.40-2.01 (4H,m), 3.03-3.06 (2H, m) , 4.11 (2H, s) , 4.57-4.60 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s) , 6.52 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.06-7.51 (11H, m) , 7.67-7.80 (3H, ) , 9.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 10.3 (ÍH, s amplio) .
E j emplo 54-1 3- [ 2- ( { (2S)-5-{ [ (benciloxi) carbonil] amino}-2-[ (ter-butoxicarbonil) amino] pentanoil} amino) - et il ] benzoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 42-1.
MS ( (+)ESI) m/z: 550 (M+Na Ejemplo 54-2 Clorhidrato de 3 - { 2 - [ ( ( 2 S ) - 2 -amino- 5 - { [ (benciloxi) -carbonil] amino}pentanoil) amino] -e t il } be n z o a t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-2.
MS ( (+)ESI) m/z: 428 (M+H E j emplo 54-3 3-{2-[ ( (2S)-2-[ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}-pent ano i 1 ) -amino ] e t i 1 } ben z oa t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3. MS ( (+)ESI) m/z: 594 (M+Na)0 E j emplo 55 Ácido 3-{2-[ ( (2S ) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] -5-{ [ (benciloxi) carbonil] -aminolpentanoil) amino] -etil}benzoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 556 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-d ) : d 1.30-1.52 (2H, m), 1.60-1.82 (2H, m) , 2.76-2.83 (2H, m) , 2.95-3.01 (2H, m) , 3.21-3.43 (2H, ) , 4.08-4.45 (1H, m) , 5.00 (2H, s) , 7.24-7.80 (15H, m) , 8.15 (ÍH, t, J = 5.5 Hz), 8.52 (ÍH, d, J = 8.0 Hz), 12.9 (ÍH, amplio) .
E j emp lo 56-1 4 ' - ( { ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino } - 2 [ (ter-butoxicarbonil) amino] pentanoil} amino -3-bif enil ilcar boxi 1 a t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 42-1.
MS ( (+)ESI) m/z: 598 (M+Na) Ej emplo 56-2 Clorhidrato de 4 ' - [ ( ( 2 S ) - 2 -amino- 5- { [ (benciloxi) carbonil] -amino}pentanoil) amino] - 3 -bi feni lil carboxi lat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-2.
MS ((+)ÉSI) m/z: 498 (M+Na)+.
Ej em lo 56-3 4'-[ ( (2S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] ami no } -pentanoil) -amino] -3-bifenililcarboxilato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 642 (M+Na)+ E j empl o 57 Ácido 4 ' - [ ( ( 2 S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino } -pentanoil) amino] -3-bifenililcarboxílico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 604 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.48-1.69 (2H, m) , 1.82-1.94 (2H, m) , 3.03-3.13 (2H, m) , 4.59-4.70 (1H, m) , 5.01 (2H, s) , 7.33-7.94 (18H, m) , 8.18 (ÍH, s) , 8.82 (ÍH, d, J = 7.5 Hz) , 10.3 (1H, s amplio ) , 13.1 ( ÍH , ampli o ) .
E j empl o 58-1 4- [2- ( { (2S)-5-amino-2-[ (l-benzofuran-2-il-carbonil) amino]pentanoil}amino) etil]benzoato de met i lo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 34-1.
MS ( (+)ESI) m/z: 438 (M+H)+ E j emplo 58-2 4-[2-({ (2S)-2-[ (l-benzofuran-2-ilcarbonil)-amino] -5- [ (3-f enilpropanoil) amino] pentanoil} amino ) et il ] benz oat o de metilo A una solución de 4-[2- [ [ ( 2 S ) -5-amino-2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -a mino] pentanoil] amino] etil] benzoato de metilo (100 mg) obtenido en el Ejemplo 58-1 y ácido 3 - f enilpr opano i co (37.8 mg) en N , N-dimet il f ormami da (2.0 ml ) , se agregaron HOBT (46.3 mg) y WSCD (.87.6 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml ) , se lavó sucesivamente con agua (10 ml x 2) y salmuera (10 ml ) , y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida por evaporación produjo un producto crudo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Si02, 25 g-, eluyente: hexano/acetato de etilo = 33/66 hasta 0/100) para producir el compuesto buscado (78.2 mg) como un sólido blanco.
MS ( (+)ESI) m/z: 592 (M+Na)+.
E j emplo 59 4-[2-({ (2S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil)-amino] -5- [ (3-fenilpropanoil) amino] pentanoil} amino ) e t i 1 ] ben z oa t o de sodio A una solución de 4-[2- [ [ ( 2 S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] - 5- [ (3-fenilpro?anoil) amino] pentanoil] amino] etil] -benzoato de metilo (71.8 mg) obtenido en el Ejemplo 58-2 en metanol (1.0 ml) y tetrahidrofu ano (1.0 ml), se agregó hidróxido de sodio 1 N (0.139 ml.) .
La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, mientras la reacción estaba incompleta. Se agregó más hidróxido de sodio 1 N (0.025 ml ) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, en ese momento el material inicial todavía se encontraba. Se agregó más hidróxido de sodio 1 N (0.006 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, en ese momento la reacción se completó. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se eliminó por evaporación y el sólido residual se lavó con una pequeña cantidad de metanol, y se secó bajo presión reducida para producir el compuesto buscado (23.1 mg) como un sólido cristalino amarrillo pálido.
MS ((-)ESI) m/z: 554 (M-Na)". RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.25-1.36 (2H, m), 1.54-1.71 (2H, m), 2.32-2.40 (2H, m), 2.67-2.83 (4H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 3.18-3.42 (2H, m), 4.35-4.45 (ÍH, m) , 7.05-7.51 (9H, m) , 7.64-7.80 (5H, m) , 8.06 (1H, t, J = 5.5 Hz) , 8.18 (1H, t, J = 5.5 Hz) , 8.70 ( ÍH, d, J = 8.0 Hz ) .
E j emplo 60 4- { 2- [ ( (2S)-2-[ (l-benzofuran-2-ilcarbonil)-amino]-5-{ [ (2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoil]-amino } pent anoi 1 ) amino ] eti 1 } ben z oat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 58-2.
MS ( ( + )ESI) m/z: 608 (M+Na) + .
E j emplo 61 4- { 2- [ ( (2S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] - 5 - { [ (2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoil]~ amino } pent ano il ) amino ] eti 1 } be zoat o de sodio El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 59.
MS ( (-)ESI) m/z: 570 (M-Na)Y RMN XH (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.19-1.40 (2H, m), 1.54-1.71 (2H, ) , 2.66-2.82 (3H, m) , 2.91-3.06 (3H, m), 3.17-3.46 (2H, m) , 4.00-4.06 (ÍH, m) , 4.35-4.45 (ÍH, m) , 6.38 (ÍH, amplio) , 7.07-7.51 (9H, m), 7.65-7.88 (6H, m) , 8.22 (ÍH, t, J = 5.0 Hz) , 8.59 (ÍH, d, J = 8.0 Hz ) .
Ej emplo 62 4- { 2- [ ( (2S)-2-[ (l-benzofuran-2-ilcarbonil)-amino]-5-{ [ (2S)-2-hidroxi-3-fenilpropanoil]-amino } pent anoi 1 ) amino ] e t i 1 } ben z oat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 58-2.
MS ( (+)ESI) m/z: 608 (M+Na)+.
Ej emplo 63 4-{2-[ ( ( 2S) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil)-amino] - 5- { [ ( 2 S ) -2-hidroxi-3-fenilpropanoil] -amino } pent anoil ) amino ] eti 1 } ben z o at o de sodio El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 59. MS ( (-)ESI) m/z: 570 (M-Na)".
RMN X U (200 MHz, DMSO-d5) : d 1.23-1.42 (2H, m) , 1.52-1.74 (2H, m), 2.66-2.81 (3H, m) , 2.92-3.07 (2H, m), 3.21-3.43 (2H, m) , 4.02-4.08 (ÍH, m) , 4.35-4.46 (ÍH, m) , 6.28 (ÍH, amplio)., 7.08-7.50 (9H, m) , 7.66-7.90 (6H, m) , 8.27 (ÍH, t, J = 5. ?" Hz) , 8.65 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) .
Ej empl o 64 4-(2-{ [ (2S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil)-amino] -5- ( { [ (2-clorobencil) oxi] carbonil}amino) pent ano i 1 ] amino } e t i 1 ) benz o at o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 36-2.
MS (+) ESI ) m/z : 628 (M+Na) Ej emplo 65 Ácido 4-(2-{ [ (2S)-2-[ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil)-amino] -5- ( { [ (2-clorobencil) oxi] carbonil lamino) pent anoil ] amino } eti 1 ) ben z oico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESl) m/z: 590 (M-H)Y RMN XH (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.32-1.53 (2H, ), 1.60-1.81 (2H, m), 2.71-2.87 (2H, m), 2.93-3.07 (2H, ) , 3.21-3.44 (2H, ), 4.34-4.45 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.30-7.86 (14H, m), 8.14 (ÍH, t, J = 5.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 12.8 (1H, amplio)..
Ej empl o 66 4- [2- ( { (2S) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] -5- [ (isobutoxicarbonil) amino] pentanoil} amino ) etil ] benz oat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 36-2.
MS (+) ESI ) m/z : 560 (M+Na E j emplo 67 Ácido 4-[2-({ (2S)-2-[(l-Benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] -5- [ (isobutoxicarbonil) amino] pentanoil lamino) -etil] benzoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 522 (M-H)"; RMN XH (200 MHz, DMSO-d6) : d 0.88 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.28-1.87 (5H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 2.92-3.01 (2H, m) , 3.21-3.43 (2H, m) , 3.70 ( 2 H , d, J = 7.0 Hz), 4.34-4.45 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.31-7.52 (4H, m), 7.62 - 7.86 " ( 5 H , m), 8.14 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.52 (ÍH, d, J = 8.0 Hz), 12.8 (ÍH, ampl i o ) .
Ejemplo 68-1 3- [2- ( { ( 2 S ). - 2 - [ (ter-butoxicarbonil) amino] -5- [ (lH-imidazol-1-ilcarbonil) amino]pentanoil} amino ) f eni 1 ] pr opanoa t o de metilo A una solución de 3- [ 2 - [ [ ( 2 S ) -5-amino-2- [ (ter-butoxicarbonil) amin o ] pent anoi 1 ] amino ] fenil ] pr opanoa t o de metilo (6.36 g) en etrahidrofurano (60 ml ) , se agregó 1 , 1 ' - ca boni 1 di imi da z o 1 (2.88 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en acetato de etilo (60 ml) . La solución se lavó con salmuera (60 ml x 1) y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida por evaporación produjo un sólido crudo (8.33 g) que se sometió a cromatogr fía sobre gel de sílice (500 g de gel de sílice, eluyente: cloroformo/metanol = 100/0 hasta 95/5) para producir el compuesto buscado (7.88 g) como un sólido amarillo pálido.
Ejemplo 68-2 3 - { 2 - [ ( ( 2 S ) -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -5 - { [ (2-piridinilmetoxi) carbonil] amino}-pent ano i 1 ) - ami no ] f eni 1 } pr opanoa t o de metilo A una solución de 3-[2-[[(2S)-2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -5- [ (lH-imidazol-1-ilcarbonil) amino] pentanoil] amino] fenil] -propanoato de metilo (500 mg) obtenido en el Ej emp 1 o 68-1 en acetonitrilo (5.0 ml ) , se agregó 2 -pir idinme t anoi (0.198 ml) . La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se eliminó por evaporación y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 100/0 hasta 95/5) para produci r el compuesto bus cado (226mg) comounsólido café claro.
E j emplo 68-3 3 - { 2 - [ ( ( 2 S ) -2 - [ (l-benzotien-2-ilcarbonil) -amino ] -5- { [ (2-piridinilmetoxi) carbonil] amino}-pentan oí 1 ) amino ] fenil } propanoat o de metilo A una solución de 3- [2- [ [ ( 2 S ) -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] - 5 - [ [ (2-piridinilmetoxi) carbonil] amino] pentanoil] -amino ] - f eni 1 ] pr opano a t o de metilo (226 mg) obtenido en el Ejemplo 68-2 en acetato de etilo (1 ml ) , se agregaron cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (6 mi) y metanol (1 ral) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El solvente se eliminó por evaporación y el residuo se disolvió en N , N - di e t i 1 f ormami da (4 ml ) . A la solución, se agregaron ácido 1 -benz ot iof en-2 -carboxí li co (83.8 mg ) , 1 -hidr oxiben z o t r i a z ol (86.7 mg) y 1- (3 -dimetil aminopropil) -3 -etil carbodiimida (0.195 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml ) , se lavó con agua (10 ml) , carbonato ácido de sodio, acuoso, saturado (10 ml) , agua (10 ml) , y salmuera (10 ml ) , y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida por evaporación produjo un sólido que se suspendió en cloroformo (1 ml ) y acetato de etilo (1 ml ) . Después de agitar durante 1 hora, los precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron bajo presión reducida para producir el compuesto buscado (123 mg) como un sólido naranja pálido .
MS ( (+)ESI) m/z: 611 (M+Na) Ej emplo 69 3- {2- [ ( ( 2S) -2- [ (l-benzotien-2-ilcarbonil) -amino] - 5 - { [ (2-piridinilmetoxi) carbonil] amino } -pent anoil ) amino ] fenil } ropanoato de sodio El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 59.
MS ( (-)ESI) m/z: 573 (M-Na)Y RMN 1ñ (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.48-1.73 (2H, m) , 1.82-2.09 (2H, m) , 2.21-2.37 (2H, m) , 2.63-2.91 (2H, ) , 3.03-3.23 (2H, m) , 4.60-4.72 (ÍH, m) , 5.06 (2H, s) , 6.95-7.49 (8H, m) , 7.74-8.04 (5H, m) , 8.51 (ÍH, d, J = 4.5 Hz) , 8.62 (ÍH, s) , 9.29 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 12.5 ( 1H, amplio ) .
Ejemplo 70-1 3- { 2- [ ( ( 2S ) -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] - 5-{ [ (3-tienilmetoxi) carbonil] aminolpentanoil) -amino ] fenil } propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 68-2.
Ejemplo 70-2 3- { 2- [ ( ( 2S ) -2- [ (l-benzotien-2-ilcarbonil) -amino] - 5 - { [ (3-tienilmetoxi) carbonil] aminolpentanoil) amino] fenillpropanoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 68-3.
MS ((+)ESI) m/z: 616 (M+Na)+ Ej emplo 71 Ácido 3- { 2- [ ( (2S)-2-[ (l-Benzotien-2-ilcarbonil) amino] - 5 - { [ (3-tienilmetoxi) carbonil] aminolpentanoil) -amino] fenil } propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ((-)ESI) m/z: 578 (M-H)". RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.46-2.06 (4H, m), 2.43-2.57 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.03-3.13 (2H, m), 4.58-4.69 (ÍH, m), 4.99 (2H, s), 7.07-7.52 (10H, m) , 7.90-8.08 (2H, m), 8.29 (1H, s), 7.73 (ÍH, d, J = 7.5 Hz), 9.60 (ÍH, s), 12.2 (ÍH, amplio) .
E j emplo 72-1 3- { 2 - [ ( ( 2 S ) -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] - 5- { [ (2-naftilmetoxi) carbonil] aminolpentanoil) -amino ] f eni 1 } p r opano ato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 68-2.
Ejemplo 72-2 3 - { 2 - [ ( ( 2 S ) - 2 -» [ (l-benzotien-2-ilcarbonil) -amino] - 5 - { [ (2-naf tilmetoxi) carbonil] aminolpentanoil ) amino ] feni 1 } propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 68-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 660 (M+Na)+.
Ej emplo 73 Ácido 3- { 2- [ ( (2S) -2- [ (l-Benzotien-2-ilca rbonil) amino] - 5 - { [ (2-naftilmetoxi) carbonil] aminolpentanoil) -amino] fenil Ipropanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 622 (M-H)". RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.44 - 2.05 ( 4 H , m), 2.47-2.54 (2H, m), 2.75-2.86 (2H, m) , 3.04-3.16 (2H, m), 4.61-4.71 (lH, m) , 5.19 (2H, s) , 7.00-7.54 (10H, m) , 7.82-8.05 (6H, ), 8.30 (1H, s), 8.95 (ÍH, d, J = 7.5 Hz), 9.61 (ÍH, s), 12.2 (ÍH, amplio) .
Ejemplo 74-1 3- (2- { [ ( 2S ) -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -5- ( { [ (2-metilbencil) oxi] carbonil } amino) -pent ano il ] amino } fenil ) propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 68-2.
Ejemplo 74-2 3- (2- { [ (2S)-2-[ (l-benzotien-2-ilcarbonil)-amino]-5-({ [ (2-metilbencil) oxi] carboniljamino) -pent ano i 1 ] amino } f eni 1 ) ropanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 68-3.
MS ((+)ESI) m/z: 624 (M+Na)+.
Ej emplo 75 Ácido 3-(2-{ [ ( 2S ) -2- [ (l-Benzotien-2-ilcarbonil)-a ino ] -5- ( { [ (2-metilbencil) oxi] carbonil lamino) -pent anoil] amino } fenil) propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 586 (M-H)". RMN 2H (200 MHz, DMS0-d6) : d 1.46-2.02 (4H, m )' , 2.27 (3H, s) , 2.46-2.54 (2H, m), 2.74-2.86 (2H, m ) , 3.04-3.14 (2H, m), 4.60-4.70 (ÍH, m), 5.02 (2H, s), 7.10-7.51 (11H, m) , 7.94-8.05 ( 2 H , m), 8.30 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.60 (1H, s), 12.2 (1H, amplio) .
Ej emplo 76-1 3- (2-{ [ ( 2S ) -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -5- ( { [ (3-metilbencil) oxi] carbonil} amino) -pent anoi 1 ] amino } f eni 1 ) propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 68-2.
Ej empl o 76-2 3- (2- { [ (2S ) -2- [ (l-benzotien-2-ilcarbonil)-amino] -5- ( { [ (3-metilbencil) oxi] carbonillamino) -pent ano i 1 ] ami no } fenil ) propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 68-3.
MS ((+JESI) m/z: 624 (M+Na)+.
E j emplo 77 Ácido 3- (2- { [ (2S) -2- [ (l-Benzotien-2-ilcarbonil) amino]-5-({ [ (3-metilbencil)oxi]carbonil}amino)-pentanoil] amino} fenil) propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ((-)ESI) m/z: 586 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.47-2.00 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.46-2.54 (2H, m), 2.78-2.86 (2H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 4.60-4.70 (ÍH, m), 4.97 (2H, s), 7.14-7.48 (11H. m) , 7.94-8.05 (2H, m) , 8.30 (ÍH, s), 8.94 (ÍH, d, J = 7.5 Hz), 9.61 (1H, s), 12.2 ( 1H , ampl i o ) .
Ej emplo 78 3- [2- ( { (2S)-5-({ [ (2-clorobencil)oxi]-carbonill-amino) -2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] -pent anoil } amino ) fenil ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 639 (M+Na)+.
Ej emplo 79 Ácido 3- [2- ( { (2S ) -5- ( { [ ( 2 - Cl or ob ene i 1 ) oxi] carbonil}-amino) -2 - [ (2-quinolinilcarbonil) amino] pentanoil } -amino) fenil] propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ((-)ESI) m/z: 601 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.52-1.67 (2H( m), 1.86-2.07 (2H, m), 2.45-2.54 (2H, m), 2.79-2.87 (2H, ) , 3.05-3.14 (2H, m), 4.80-4.90 (ÍH, m), 5.06 (2H, s), 7.15-7.57 ( 9H, m) , 7.70-7.93 (2H, m) , 8.09-8.22 (3H, ) , 8.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.91 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 9.75 (ÍH, s amplio), 12.2 (ÍH, s amplio) .
Ejemplo 80 { ( 4 S ) -4- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil)amino]-5- [ (5-cianopentil) amino] -5-oxopentil } carbamato de bencilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 42-1.
Ej emplo 81 ( (4S) -4- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -5-oxo-5-{ [5- (2H-tetrazol-5-il) pentil] amino} pent il ) carbama t o de bencilo A una solución de [ (4S) -4- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] - 5-[ (5-cianopentil) amino] -5-oxopentil] carbamato de bencilo (300 mg') obtenido en el Ejemplo 80 en 1-met il- 2 -pir olidinona (6 ml) , se agregaron azida de sodio (193 mg) y clorhidrato de trietilamina (193 mg) . La mezcla se agitó a 140 °C durante 20 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N (20 ml) y se extrajo con acetatodeetilo ( 20 ml x 1 , lOmlx l) . Losextractos se combinaron y se lavaron con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml x 1) , y se secaron sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida por evaporación produjo un producto crudo (280 mg) que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 99/1 hasta 95/5) para producir el compuesto buscado (155 mg) como un sólido amarillo .
MS ( (+)ESI) m/z: 570 (M+Na)+. RMN 1 U (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.23-1.84 (10H, ra) , 2.83-3.13 (6H, m) , 4.38-4.49 (1H, m) , 5.01 (2H, s), 7.26-7.52 (8H, m) , 7.64-7.81 (3H, m) , 8.06 (ÍH, t, J = 5.5 Hz), 8.52 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) .
Ejemplo 82-1 Clorhidrato de 4 - { 2 - [ ( ( 2 S ) - 2 - amino- 5 -{ [ (benciloxi) -carbonil]amino}pentanoil)amino]- fenil } bu t anoa t o de etil A una solución de 4 - [ 2 - [ [ ( 2 S ) - 5 - [ [ (benciloxi) carbonil] amino] -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] pentanoil] amino] fenil] butanoato de etilo (518 mg) en 1,4-dioxano (1 ml), se agregó cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (4 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó por evaporación para produci r el compue st o bus cado (476mg) comounsólido amarillo pálido.
Ejemplo 82-2 4-{2- [ ( (2S) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino} 2 - { [ (l-metil-lH-indol-2-il) carbonil] amino}, pent anoi 1 ) ami no ] feni 1 } but anoa t o de etilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( ( + )ESI) m/z: 635 (M+Na) Ej empl o 83 Ácido 4- { 2- [ ( (2S)-5-{ [ (Benciloxi) carbonil] -amino}-2-{ [ (l-metil-lH-indol-2-il) carbonil]- amino} pentanoil) -amino] fenil} but anoi co El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 583 (M-H)". RMN 1-H (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.53-1.95 (6H, m), 2.18-2.26 (2H, m) , 2.55-2.63 (2H, m) , 3.05-3.14 (2H, m) , 3.99 (3H, s) , 4.57-4.68 (1H, m) , 5.02 (2H, s), 7.07-7.40 (13H, m) , 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.61 (ÍH, d, J = 7.5 Hz), 9.44 (ÍH, s amplio) , 12.1 (ÍH, amplio) .
Ej emplo 84 4-[2-({ (2S)-5-{ [ (benciloxi) carbonil] amin?}-2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] pentanoil} amino)-fenil ] but ano a t o de etilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3. MS. ( (+)ESI) m/z: 633 (M+Na)+.
E j empl o 85 Ácido 4-[2-({ (2S)-5-{ [ (Benciloxi) carbonil] -amino}-2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] - pentanoil} amino) fenil] -but anoi co El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ((-)ESI) m/z: 581 (M-H)". RMN 2H (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.51-1.78 (4H, m), 1.88-2.03 (2H, m) , 2.17-2.24 (2H, m) , 2.55-2.62 (2H, m) , 4.80-4.90 (ÍH, m) , 4.99 (2H, s) , 7.15-7.42 (10H, m) , 7.70-7.78 (ÍH, m) , 7.85-7.93 (ÍH, m) , 8.09-8.22 (2H, m) , 8.61 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) , 8.92 (1H, d, J == 8.0 Hz) , 9.65 (ÍH, s amplio) , 12.1 (1H, amplio) .
E j emplo 86-1 3- (2- { [ ( 2S ) -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -5- ( { [ (4-metilbencil) oxi] carbonil} amino) -pent anoil ] amino } fenil ) ropanoat o de metilo En un recipiente de reacción, se agregó una solución de 3-[2-[[ (2S) -2- [ (ter-butoxicarbonil) -amino] -5- [ (lH-imidazol-1-ilcarbonil) amino] -pent ano il ] amino ]- f eni 1 ] propanoat o de metilo (500 mg) y ( 4 -met il f eni 1 ) -me t ano 1 (251 mg) en acetonitrilo (5 ml) . El recipiente se colocó en microondas. La i r r adi a ci ón s e a j u s t ó pa r a man t ene r la temperatura en 140°C y la reacción se llevó a cabo durante 2 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se eliminó por evaporación, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1 hasta 1/1) para producir el compuesto buscado (376 mg) como un sólido blanco. MS ((+)ESI) m/z: 564 (M+Na)+.
Ejemplo 86-2 Clorhidrato de 3 - ( 2 - { [ ( 2 S ) - 2 - amino-5 - ( { [ ( 4 -metilbencil) -oxi] carbonil } amino) pentanoil] -amino } f eni 1 ) -propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 82-1.
Ej emplo 86-3 3-{2-[ ( (2S)-5-({ [ (4-metilbencil)oxi]-carbonill-amino)-2-{ [ (l-metil-lH-indol-2-il) -carbonil] -amino } pent anoil ) amino ] f eni 1 } ropanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 621 (M+Na)+.
E j emplo 87 Ácido 3-{2-[ ( (2S)-5-({ [ (4-Metilbencil) oxi] carbonil}-amino) -2 - { [ (l-metil-lH-indol-2-il)-carbonil] -aminolpentanoil) amino] fenil}-pr opanoi co El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 583 (M-H)". RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.52-1.69 ( 2 H , m) , 1.81-1.95 (2H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.47-2.54 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m) , 3.03-3.13 (2H, m) , 3.98 (3H, s), 4.55-4.66 (ÍH, ) , 4.96 (2H, s) , 7.07-7.37 (12H, m) , 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.65 (ÍH, d, .J = 7.5 Hz), 8.62 (ÍH, d, J = 7.5 Hz), 9.56 (ÍH, s amplio) , 12.1 ( ÍH, amplio) .
Ejemplo 88 3- [2- ( { ( 2S ) -5- ( { [ (4-metilbencil) oxi] -carbonil}-amino) -2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] -pent anoil } amino ) fenil ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 619 (M+Na)+.
Ejemplo 89 Ácido 3- [2- ( { (2S) -5- ( { [(4-Metilbencil)oxi]-carbonil) -amino) -2- [ (2 -quinolinil carbonil) -amino] pentanoil } -amino) fenil] propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ((-)ESI) m/z: 581 (M-H)". RMN ? U (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.56-1.66 ( 2 H , m), 1.85-2.06 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.45-2.51 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.04-3.13 (2H, m), 4.81-4.87 (ÍH, m) , 4.94 (2H, s), 7.10-7.40 (9H, m) , 7.71-7.93 (2H, m) , 8.09-8.23 (3H, m), 8.61 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 8.92 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 9.76 (ÍH, s amplio) , 12.2 ( ÍH, amplio ) .
Ejemplo 90-1 3- { 2 - [ ( ( 2 S ) -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -5- { [ (3-furilmetoxi) carbonil] aminolpentanoil) - amino ] f eni 1 } propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 86-1.
MS (+) ESI ) m/z : 540 (M+Na ) Ejemplo 90-2 Clorhidrato de 3- { 2 - [ ( ( 2 S ) - 2 - amino - 5 - { [ ( 3 -furilmetoxi) -carbonil] amino }pentanoil) amino f eni 1 } pr opano a t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 82-1.
Ejemplo 90-3 3-{2-[( ( 2S ) -5- { [ (3-furilmetoxi)carbonil]~ amino}-2-{ [ (1 -metil- lH-indol-2-il) carbonil] -amino } pent anoi 1 ) amino ] f eni 1 } propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 597 (M+Na)+ Ej emplo 91 Ácido 3-{2- [ ( (2S) -5- { [ (3-Furilmetoxi) carbonil]-amino}-2-{ [ (l-metil-lH-indol-2-il) carbonil] -amino}-pentanoil) amino] fenil Ipropanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( ( - ) E S I ) m/z: 559 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m) , 3.03-3.12 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.55-4.65 (1H, m) , 4.86 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 1.5 H z ) , 7.07-7.37 (8H, m) , 7.51-7.68 (4H, m), 8.62 (ÍH, d, J = 7.5 Hz), 9.55 (ÍH, s amplio), 12.1 (ÍH, amplio) .
Ejemplo 92 3- [2- ( { ( 2S ) -5- { [ (3-furilmetoxi) carbonil] -amino}-2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] -pent anoi 1 } -amino ) fenil ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 595 (M+Na) Ej emplo 93 Ácido 3- [2- ( { (2S)-5-{ [ (3-Furilmetoxi) carbonil] -amino}-2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] -pentanoil } amino ) -fenil] ropanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 557 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.51-1.65 (2H, m), 1.85-2.06 (2H, ), 2.45-2.53 ( 2 H . m), 2.79-2.87 (2H, m) , 3.03-3.11 (2H, m), 4.79-4.90 (3H, m), 6.46 (1H, s), 7.11-7.39 (5H, m), 7.59-7.90 (4H, m), 8.09-8.22 (3H, m) , 8.61 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 8.91 (ÍH, d, J = 8.0 Hz), 9.75 (ÍH, s amplio) , 12.1 (1H, amplio) .
Ejemplo 94-1 3-{2-[ ( (2S)-2-[ (ter-butoxicarbonil) amino]^5-{ [ (3-piridinilmetoxi) carbonil] amino }pentahoil) amino ] fenil } propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 86-1.
S ( (+)ESI) m/z: 551 (M+Na)+ Ejemplo 94-2 Diclorhidrato de 3 - { 2 - [ ( ( 2 S ) - 2 - amino- 5 - { [ ( 3 -piridinil-metoxi) carbonil] amino } pentanoil) -amino ] fenil } -propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 82-1.
Ejemplo 94-3 3-{2-[( (2S)-2-{ [( 1 -metil- ÍH- indol- 2-il) -carbonil] amino} -5- { [ (3-piridinilmetoxi)-carbonil] -amino} pentanoil) amino] fenil Y propanoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 608 (M+Na Ej emplo 95 3-{2-[ ( (2S)-2-{ [ (l-metil-lH-indol-2-il) carbonil] amino} -5- { [ (3-piridinilmetoxi) carbonil] -amino Ipentanoil) amino] fenil } -propanoato de sodio El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 59.
MS ((-)ESI) m/z: 570 (M-Na)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.50-1.68 (2H, m), 1.81-2.04 (2H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 2.73-2.78 (2H, m) , 3.07-3.16 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.61-4.72 (ÍH, m) , 5.04 (2H, s), 6.97-7.15 (4H, m), 7.23-7.65 (6H, m) , 7.75-7.85 (3H, m), 8.50 (1H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 8.5 Hz) .
Ej emplo 96 3- [2- ( { (2S)-5-{ [ (3-piridinilmetoxi)-carbonil] amino}-2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] -pent anoil } amino ) fenil ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 606 (M+Na) Ej emplo 97 3- [2- ( { (2S) -5-{ [ (3-piridinilmetoxi) -carbonil] -amino}-2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] - pent anoil } amino ) fenil ] propanoat o de sodio El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 59.
MS ( (-)ESI) m/z: 568 (M-Na)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.46-1.68 (2H, m), 1.85-2.13 (2H, m), 2.28-2.31 (2H, m), 2.64-2.86 (2H, m) , 3.10-3.18 (2H, m), 4.82-4.92 (ÍH, m), 5.03 (2H, s), 6.97-7.18 (3H, m), 7.33-7.39 (ÍH, m), 7.70-7.94 (5H, m) , 8.11 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) , 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.48-8.63 (3H, m), 9.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 13.0 (1H, s amplio) .
Ejemplo 98-1 3-{2- [ ( (2S) -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -5-{ [ (4-piridinilmeto-xi) carbonil] aminolpentanoil) amino ] fenil } propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 86-1.
S ((+)ESI) m/z: 551 (M+Na)+ Ejemplo 98-2 Diclorhidrato de 3 - { 2 - [ ( ( 2 S ) -2 - amino- 5 - { [ ( 4 -piridinil-metoxi) carbonil] aminolpentanoil) -amino ] fenil } -propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 82-1.
Ejemplo 98-3 3- [2- ( { (2S)-5-{ [ (4-piridinilmetoxi) -carbonil] -amino}-2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] -pent anoi 1 } amino ) fenil ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 606 (M+Na)+.
Ejemplo 99 3- [2- ( { (2S)-5-{ [ (4-piridinilmetoxi)-carbonil] amino}-2-[ (2-quinolinilcarbonil) amino ] -pent anoi 1 } amino ) f eni 1 ] propanoat o de sodio El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 59.
MS ((-)ESI) m/z: 568 (M-Na)". RMN XH (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.45-1.73 (2H, ), 1.86-2.18 (2H, m), 2.26-2.36 (2H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 3.12-3.21 (2H, m), 4.84-4.95 (1H, m), 5.04 (,2H, s), 7.01-7.18 (3H, ), 7.31 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.70-8.13 (5H, m), 8.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.51 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.61 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 9.01 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 13.0 (1H, s amplio) .
Ejemplo 100-1 3- (2-{ [ (2S) -2- [ (ter-butoxicarbonil) -amino] -5-( { [ (3-clorobencil) oxi] carbonil} amino) -pent anoil ] amino } feni 1 ) propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 86-1.
MS ((+)ESI) m/z: 584 (M+Na)+.
Ejemplo 100-2 Clorhidrato de 3 - ( 2 - { [ ( 2 S ) - 2 -amino - 5 - ( { [ ( 3 clorobencil) -oxi] carbonil } amino) pentanoil] -amino } f eni 1 ) -propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 82-1.
Ejemplo 100-3 3- { 2- [ ( ( 2S ) -5- ( { [ (3-clorobencil) oxi] -carbonil}-amino) -2 - { [ (l-metil-lH-indol-2-il) -carbonil] -aminolpentanoil) amino] feni'llpropanoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 641 (M+Na) Ejemplo 101 Ácido 3- { 2- [ ( (2S)-5-({ [ (3-Clorobencil) oxi] -carbonil}-amino) - 2 - { [ (l-metil-lH-indol-2-il) carbonil] -aminolpentanoil) amino] fenil}-pr opanoi co El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 603 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.50 - 1.70 ( 2 H , m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.47-2.55 (2H, m), 2.79-2.87 (2H, ) , 3.05-3.14 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.56-4.66 (ÍH, ) , 5.02 (2H, s), 7.07-7.41 (12H, m), 7.53 (ÍH, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.63 (1H, d, J=8.0Hz), 9.55 (ÍH, s amplio) , 12.1 (ÍH, amplio) .
Ejemplo 102 3-[2-({ ( 2S ) -5- ( { [ (3-clorobencil)oxi]-carbonill-amino) -2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] -pent anoi 1 } amino ) f eni 1 ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 639 (M+Na)+.
Ejemplo 103 Ácido 3- [2- ( { (2S) -5- ( { [ (3-Clorobencil) oxi] -carbonil} -amino) -2- [ (2-quinolinilcarbonil) -amino] pentanoil } -amino) fenil] propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 601 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.53-1.68 (2H, m), 1.87-2.08 (2H, m), 2.46-2.55 (2H, m), 2.81-2.88 (2H, m) , 3.05-3.14 (2H, m), 4.82-4.92 (ÍH, m), 5.00 (2H, s), 7.13-7.38 (9H, m), 7.74 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.89 (1H, t, J = 7.0 Hz), 8.09-8.22 (3H, m), 8.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.76 ( ÍH, s amplio ), 12.2 (ÍH, amplio) .
Ejemplo 104-1 3 - ( 2 - { [ ( 2 S ) - 2 - [ (ter-butoxicarbonil) -amino] -5 ({ [ (4-clorobencil)oxi]carbonil}amino)-pent anoi 1 ] amino } fenil ) propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 86-1.
MS ((+)ESI) m/z: 584 (M+Na) Ejemplo 104-2 Clorhidrato de 3 - ( 2 - { [ ( 2 S ) - 2 -amino-5 - ( { [ ( 4 clorobencil) -oxi] -carbonil } amino) pentanoil] -amino } f eni 1 ) -propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 82-1.
Ejemplo 104-3 3-{2-[ ( (2S)-5-({ [ (4-clorobencil) oxi] -carb onil} -amino) -2 - { [ (l-metil-lH-indol-2-il) -carbonil] -amino } pent anoil ) amino ] f eni 1 } propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 641 (M+Na)+ E j empl o 105 Ácido 3- { 2- [ ( (2S)-5-({ [ (4-Clorobencil) oxi] -carbonilj-amino) - 2 - { [ (l-metil-lH-indol-2-il) carbonil] -aminolpentanoil) amino] fenil}-p opano ico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 603 (M-H)". RMN l U (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.53-1.70 (2H, ), 1.82-1.96 (2H, m) , 2.47-2.55 (2H, m) , 2.79-2.87 (2H, m) , 3.04-3.14 (2H, m) , 3.98 (3H, s) , 4.56-4.67 (1H, m) , 5.01 (2H, s) , 7.07-7.44 (12H, m) , 7.53 (ÍH, d, J = 8.5 Hz) , 7.66 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 8.62 (ÍH, d, J = 7.5 Hz) , 9.55 (1H, s amplio) , 12.1 (ÍH, amplio) .
Ej emplo 106 3-[2-({ (2S ) -5- ( { [ (4-clorobencil)oxi]-carbonil}~ amino) -2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] -pent anoil } amino ) f eni 1 ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( ( + )ESI) m/z: 639 (M+Na) E j emplo 107 Ácido 3- [2- ( { (2S)-5-({ [ (4-Clorobencil) oxi] carbonil} -amino) -2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] pentanoil } -amino) fenil] propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ((-)ESI) m/z: 601 (M-H)". RMN 2H (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.52-1.67 (2H, m), 1.86-2.07 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 2.80-2.88 (2H, ) , 3.04-3.14 (2H, m), 4.81-4.91 (ÍH, m), 4.99 (2H, s), 7.16-7.40 (9H, ) , 7.70-7.93 (2H, m), 8.09-8.23 (3H, m) , 8.61 (ÍH, d, J = 8.5 Hz) , 8.92 (ÍH, d, J = 8.0 Hz), 9.75 (ÍH, s amplio), 12.2 (1H, amplio) .
Ejemplo 108-1 3 - ( 2 - { [ ( 2 S ) - 2 - [ (ter-butoxicarbonil) -amino] -5- ({ [ (2-metilbencil) oxi] carbonil} amino) -pent anoil ] amino } f eni 1 ) propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 86-1.
Ejemplo 108-2 Clorhidrato de 3 - ( 2 - { [ ( 2 S ) - 2 - amino- 5 - ( { [ ( 2 metilbencil) -oxi] carbonil } amino) pentanoil] amino } fenil ) -p opanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 82-1.
Ejemplo 108-3 3-{2-[ ( ( 2S ) -5- ( { [ (2-metilbencil)oxi]-carbonil}-a ino) -2 - { [ (l-metil-lH-indol-2-il) -carbonil] -amino } pent anoil ) amino ] fenil } propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 621 (M+Na)+.
Ejemplo 109 Ácido 3-{2-[ ( (2S)-5-({ [ (2-Metilbencil) oxi] -carbonil} -amino) -2 - { [ (l-metil-lH-indol-2-il)-carbonil] -aminolpentanoil) amino] fenil Y propano ico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 583 (M-H)". RMN aH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.52-1.69 (2H, m) , 1.81-1.95 (2H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.46-2.54 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m) , 3.04-3.13 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.55-4.66 (ÍH, m), 5.01 (2H, s), 7.07-7.36 (12H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (ÍH, d, J = 8.0 Hz), 8.62 (ÍH, d, J = 7.5 Hz), 9.56 (ÍH, s amplio) , 12.1 (ÍH, amplio) .
Ejemplo 110 3- [2- ( { ( 2S ) -5- ( { [ (2-metilbencil) oxi] -carbonil}-amino) -2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] - pent ano il } amino ) f eni 1 ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( ( + )ESI) m/z: 619 (M +Na) E j emplo 111 Ácido 3-[2-({ (2S) -5- ( { [ (2-Metilbencil) oxi] carbonil} -amino) -2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] pentanoil } -amino) fenil] propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 581 (M-H)". RMN ? U (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.51-1.66 (2H, m), 1.86-2.07 (2H, m) , 2.25 (3H, s) , 2.45-2.53 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m) , 3.04-3.13 (2H, m) , 4.80-4.91 (ÍH, m) , 4.99 (2H, s) , 7.12-7.40 (9H, m) , 7.70-7.93 (2H, m) , 8.09-8.22 (3H, m), 8.61 (ÍH, d, J = 8.5 Hz) , 8.91 (ÍH, d, J = 8.5 Hz) , 9.76 (1H, s amplio ) , 12.2 ( 1H , a pli o ) .
Ejemplo 112-1 3- (2- { [ ( 2S ) -2- [ (ter-butoxicarbonil) -amino] -5- ( { [ (3-metilbencil) oxi] carbonil} amino) -pent anoil ] amino } fenil ) propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 86-1.
Ejemplo 112-2 Clorhidrato de 3 - ( 2 - { [ ( 2 S ) - 2 - amino- 5 - ( { [ ( 3 metilbencil) -oxi] carbonil lamino) pentanoil] -amino } f eni 1 ) -pr opanoa t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 82-1.
Ej emplo 112-3 3-{2- [ ( ( 2S ) -5- ( { [ (3-metilbencil) oxi] -carbonil}-amino) -2-{ [ (l-metil-lH-indol-2-il) -carbonil] -aminolpentanoil) amino] fenil Ipropanoat o- de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
S ( (+)ESI) m/z: 621 (M+Na) Ej emplo 113 Ácido 3- { 2- [ ( (2S ) -5- ( { [ (3-Metilbencil)oxi]- carbonil}-amino)-2-{ [ (l-metil-lH-indol-2-il)- carbonil] -aminolpentanoil) amino] fenil } - pr op ano i co El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a- la del Ejemplo 28.
MS ((-)ESI) m/z: 583 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.53-1.70 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, ), 2.28 (3H, s), 2.47-2.54 (2H, m), 2.79-2.87 (2H, m) , 3.05-3.14 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.56-4.66 (1H, m), 4.97 (2H, s), 7.07-7.36 (12H, ' m), 7.53 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 8.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.56 (1H, s amplio) ,- 12.2 ( ÍH, amplio) .
Ejemplo 114 3- [2- ( { (2S ) -5- ( { [ (3-metilbencil)oxi]-ca rbonil} amino) -2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] - pent anoil } amino ) fenil ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 619 (M+Na)+.
Ej emplo 115 Ácido 3-[2-({ (2S)-5-({ [ (3-Metilbencil) oxi] carbonil}-amino) - 2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] pentanoil } -amino) fenil] propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 581 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.54-1.67 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.46-2.54 ( 2 H , m), 2.81-2.88 (2H, m) , 3.05-3.14 (2H, m), 4.81-4.92 (ÍH, m) , 4.95 (2H, s), 7.12-7.39 (9H, m) , 7.71-7.93 (2H, m), 8.09-8.23 (3H, m), 8.61 (1H, d, J - 8.5 Hz), 8.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.76 (1H, s amplio), 12.2 ( ÍH , amplio ) .
Ejemplo 116-1 3- [ ( { ( 2 S ) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2-[ (ter-butoxicarbonil) amino]pentanoil}amino) -me til ] benzoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 42-1.
MS ((+)ESI) m/z: 536 (M+Na)+.
Ejemplo 116-2 Clorhidrato de 3 - { [ ( ( 2 S ) - 2 -amino- 5 - { [ (benciloxi) carbonil] -aminolpentanoil) amino] -met i 1 } ben z oat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 82-1.
MS ((+)ESI) m/z: 436 (M+Na)+.
Ejemplo 116-3 3-{ [ ( (2S) - 5- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2-{ [ (l-metil-lH-indol-2-il) carbonil] aminolpentanoil) amino]metil)benzoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 593 (M+Na)+ E j emplo 117 Ácido 3 - { [ ( ( 2 S ) - 5 - { [ (Benciloxi) carbonil] amino} -2- { [ (l-metil-lH-indol-2-il) carbonil] aminolpentanoil) -amino]metil}benzoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ((-)ESI) m/z: 555 (M-H)". RMN "H (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.44-1.87 (4H, m), 3.00-3.09 (2H, m) , 3.97 (3H, s), 4.37 (2H, d, J -6.0 Hz), 4.42-4.50 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.08-7.89 (15H, m) , 8.50-8.60 (2H, m), 12.9 (ÍH, amplio) .
Ejemplo 118 3- [ ({ (2S) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2-[ (2-quinolinilcarbonil) amino] pentanoil} amino) -me til ] benzoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 591 (M+Na)+ Ej emplo 119 Ácido 3- [ ( { ( 2 S ) - 5- { [ (Benciloxi) carbonil] amino} -2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] pentanoil }-amino) metil] -benzoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 553 (M-H)Y RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.45-1.59 (2H, m) , 1.80-1.95 (2H, m) , 3.01-3.11 (2H, ), 4.42 (2H, d, J - 5.5 Hz), 4.62-4.72 (ÍH, m), 5.00 ( 2 H , s), 7.25-7.57 (7H, m), 7.71-7.93 (4H, m), 8.08-8.22 ( 3 H , ) , 8.60 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 8.80-8.89 (2H, m) , 12.9 ( 1H, amplio) .
Ejemplo 120-1 {3-[ ({ ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2 [ (ter-butoxicarbonil) amino] pentanoil lamino) meti 1 ] fenil } ace tato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 42-1.
MS ((+)ESI) m/z: 550 (M+Na Ejemplo 120-2 Clorhidrato de ( 3 - { [ ( ( 2 S ) - 2 -amino- 5 - { [ (benciloxi) -carbonil] aminolpentanoil) amino] -me til } fenil ) -acet ato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 82-1.
MS ((+)ESI) m/z: 428 (M+H)+.
Ejemplo 120-3 (3-{ [ ( ( 2 S ) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2- { [ (l-metil-lH-indol-2-il) carbonil] aminolpentanoil) amino]metil}fenil) acetato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 607 (M+Na)+.
Ejemplo 121 Ácido (3-{ [ ( (2S)-5-{ [ (Benciloxi) carbonil] -amino}-2-{ [ (l-metil-lH-indol-2-il) carbonil amino } pentanoil ) -amino] metil } fenil ) acético El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ((-)ESI) m/z: 569 (M-H)~. RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.40-1.88 (4H, m), 3.00-3.09 (2H, m) , 3.53 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 6 . 0 Hz) , 4.39-4.50 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.06-7.66 (15H, m), 8.50 (2H, d, J = 5.0 Hz), 12.3 (1H, amplio) .
Ejemplo 122 {3-[ ({ (2S) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] pentanoil} amino ) -met il ] fenil } ace t at o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 605 (M+Na)+.
Ej emplo 123 Ácido { 3- [ ({ (2S) -5- { [ (Benciloxi)carbonil] amino}-2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] -pentanoil } amino ) metil ] -fenil } acético El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ((-)ESI) m/z: 567 (M-H)". RMN H (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.43-1.57 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, ) , 3.00-3.09 (2H, ), 3.54 (2H, s), 4.33 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.59-4.70 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.12-7.32 (10H, m), 7.70-7.93 (2H, m), 8.11 (ÍH, d, J = 7.5 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.60 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 8.72-8.86 (2H, m), 12.3 (ÍH, ampl io ) .
Ejemplo 124-1 {2-[ ({ (2S) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2 [ (ter-butoxicarbonil) amino]pentanoil}amino) meti 1 ] fenil } ace tato de etilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 42-1.
MS ((+)ESI) m/z: 564 (M+Na) Ejemplo 124-2 Clorhidrato de ( 2 - { [ ( ( 2 S ) - 2 - amino - 5 -{ [ (benciloxi) carbonil] -aminolpentanoil) amino] metil-} fenil) acetato etilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 82-1.
MS ( (+) ESI ) m/z : 442 (M+H Ejemplo 124-3 (2-{ [ ( ( 2S ) -5- { [ (benciloxi) carbonil] aminol-2-{ [ ( 1-me t il-lH-indol-2 -il) carbonil] aminolpentanoil ) amino ] me t il } f eni 1 ) acet a t o de etilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 621 (M+Na) Ej emplo 125 Ácido (2-{ [ ( (2S) -5- { [ (Benciloxi) carbonil]amino}-2-{ [ (l-metil-lH-indol-2-il) carbonil] amino } -pentanoil) -amino]metil}fenil) acético El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ((-)ESI) m/z: 569 (M-H)". RMN aH (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.43-1.61 (2H, m), 1.71-1.85 (2H, m) , 3.00-3.09 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.31 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.39-4.49 (1H, m),.5.00 (2H, s), 7.07-7.33 (13H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (ÍH, d, J = 8.0 Hz), 8.40 (ÍH, t, J = 6.0 Hz), 8.50 (ÍH, d, J = 8.0 Hz), 12.4 (ÍH, amplio ) .
Ejemplo 126 {2- [ ({ ( 2 S ) -5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- [ (2-quinolinilcarboníl) amino ] pent noil} amino )-met il ] fenil } ace t ato de etilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 619 (M+Na)+.
Ejemplo 127 Ácido {2- [ ( { ( 2S ) -5-{ [ (Benciloxi) carbonil] amino} -2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] -pentanoil } amino ) etil] -fenil } acético El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 2 MS ((-)ESI) m/z: 567 (M-H) Y. RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.41-1.56 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m) , 2.98-3.08 (2H, m), 3.67 (2H, s), 4.34 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.58-4.69 (ÍH, m), 4.98 (2H, s) , 7.20-7.32 (10H, m), 7.70-7.93 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.18 (2H, d, J=8.5Hz), 8.58-8.68 (2H, m), 8.83 (ÍH, d, J = 8.5 H z ) , 12.4(1H, amp lio).
Ejemplo 128 6 - [ ( ( 2 S ) - 2 - [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] - 5-{ [ (bencil-oxi) carbonil] aminolpentanoil) amino} hexanoato de ( 5 -Met il-2-oxo-l , 3 -dioxol-4-il ) -metilo A una solución de 6- [ [ ( 2 S ) - 2 - [ ( 1 -benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -5- [ [ (benciloxi) -earbonil] amino] pent anoil ] amino] hexanoato de sodio (150 mg) en N , N-dime t ilacet amida (1.5 ml), se agregó 4 - ( b ornóme t i 1 ) - 5 -me t il - 1 , 3 -dioxol -2-ona (37.5µL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml ) . La capa orgánica se lavó con agua (10 ml x 2) y salmuera (10 ml ) , y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida por evaporación produjo el compuesto buscado (93 mg) co o un sólido blanco .
MS ((+)ESI) m/z: 658 (M+Na)0 RMN XH (200 MHz, DMS0-d6) : d 1.17-1.82 (10H, m), 2.14 (3H, s), 2.33 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.97-3.10 (4H, m) , 4.35-4.46 (1H, m), 4.93 (2H, s), 5.00 (2H, s), 7.22-7.52 (8H, m), 7.63 (ÍH, s), 7.68 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.03 (ÍH, t, J = 5.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Ejemplo 129 6-[ ( ( 2S ) - 2 - { (l~benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -5- { [ (benciloxi) -carbonil] aminolpentanoil) -amino ] hexanoato de [( 2 , 2 - Dimet ilpr opanoil ) oxi ] -met i lo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 128.
MS ( (+)ESI) m/z: 660 (M+Na)+. RMN aH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.13 (9H, s), 1.20-1.80 (10H, m) , 2.34 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.96-3.10 (4H, m) , 4.35-4.46 (ÍH, m), 5.00 (2H, s), 5.68 (2H, s), 7.24-7.52 (8H, m), 7.62 (ÍH, s), 7.69 (ÍH, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (ÍH, d, J = 7.0 Hz) , 8.03 (ÍH, t, J = 5.5 Hz), 8.50 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) .
Ej emplo 130 6- [ ( (2S) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino 1 - 5-{ [ (bencil-oxi) carbonil] aminolpentanoil) amino] hexanoato de 1- { [( Ciclohexiloxi ) carbonil ] oxi } -etilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 128.
MS ((+)ESI) m/z: 716 (M+Na)+. RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : d 1.16-1.87 (23H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.0 H z •) , 2.96-3.09 (4H, m), 4.33-4.63 (2H, m) , 5.00 (2H, s), 6.62 (ÍH, q, J = 5.0 Hz), 7.24-7.52 (8H, m), 7.62 (1H, s), 7.69 (1H, d, J =» 8.5 Hz), 7.78 (ÍH, d, J = 7.5 Hz) , 8.03 (ÍH, t, J = 5.5 Hz), 8.50 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) .
Ej empl o 131 3-{2- [ ( (2S) -5-{ [ (benciloxi) carbonil] amino } - 2-{ [ ( 1-metil- lH-indol- 3-il) carbonil] amino}- pent anoi 1 ) amino ] fenil } propanat o de metilo A una solución de clorhidrato de 3- [ 2 - [ [ (2S) -2-amino-5- [ [ (benciloxi) carbonil] -aminolpentanoil] -amino] fenil]propanoato de metilo (208 mg) y 1 -hi dr oxiben z o t r ia zol (160 g) en , -dime ti 1 formamida (5.0 ml), se agregó 1- (3 -dimetil aminopropil) -3-etilcarbodiimida (184 mg) a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla resultante se vació en agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado tres veces y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1:1 hasta 1:2) para producir el compuesto buscado (357 mg) .
MS ((+)ESI) m/z: 607 (M+Na Ej emplo 132 Ácido 3- { 2- [ ( ( 2S ) -5-{ [ (Benciloxi) carbonil] -amino}-2-{ [ (l-metil-lH-indol-3-il) carbonil]- aminolpentanoil) -amino] fenil Ipropanoico A una solución de ácido me t il-3- [2- [ [ (2S) -5- [ [ (benciloxi) carbonil}-amino] -2- [ [ (l-metil-lH-indol-3-il) carbonil] -amino ] pent anoil ]- amino ] fenil ] propanoico (355 mg) obtenido en el Ejemplo 131 en 1,4-dioxano (10 ml), se agregó hidróxido de sodio 1 N (1.82 ml) .a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 45°C durante 2.5 horas.' La mezcla resultante se vació en ácido clorhídrico 1 N y la capa acuosa se extrajo con una mezcla de cloroformo y metanol (5:1) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó, y se secó. a vacío para producir el compuesto buscado (373 mg ) .
MS ((-)ESI) m/z: 569 (M-H)". RMN 2H (DMSO-d6) : d 1.5-1.95 (4H, m), 2.4-2.5 (2H, m) , 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.15 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.6-4.8 (ÍH, m), 5.00 (2H, s), 7.05-7.55 (11H, m) , 7.95-8.05 (1H, m), 8.1-8.1 (2H, m) .
E j emplo 133 3- { 2 - [ ( ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2 - { [ (l-metil-lH-indazol-3-il) carbonil] amino}- pent anoil ) amino ] fenil } propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 608 (M+Na Ejemplo 134 Ácido 3- { 2- [ ( (2S) -5- { [ (Benciloxi) carbonil]-amino}-2-{ [ (l-metil-lH-indazol-3-il) carbonil] aminolpentanoil) -amino] fenillpropanoi-co El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ((-)ESI) m/z: 570 (M-H)". RMN *H (DMSO-d6) : d 1.45-1.65 (2H, m), 1,85-2.0 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.15 (2H, m), 4.15 (3H, s), 4.7-4.95 (ÍH, m), 4.99 (2H, s), 7.1-7.55 (10H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 8.1-8.5 (2H, m) .
Ej emplo 135 3- { 2 - [ ( ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- { [ (8-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-il)- carbonil] -aminolpentanoil) amino] f enil } -p rop anoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 608 (M+Na)+.
Ejem lo 136 Ácido 3- { 2- [ ( ( 2S ) -5- { [ (Benciloxi ) carbonil] -amino}-2-{ [ (8-metilimidazo [1, 2-a] iridin-2-il) -carbonil] aminoj-pentanoil) amino] fenil }-propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ( (-)ESI) m/z: 570 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.5-2.0 (4H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.75-2.9 (2H, ), 3.0-3.2 (2H, ), 4.75-4.9 (ÍH, m), 5.00 (2H, s), 7.1-7.55 ( 10 H , m) , 8.6-8.9 ( 3H, m) .
Ej emplo 137 3-(2-{ [ (2S)-5-{ [ (benciloxi)carbonil]amino}-2- (2-naft oil amino) pentanoil] amino} fenil) -propanoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 6 0 4 (M+Na)+.
Ejemplo 138 Ácido 3- (2-{ [ (2S ) -5- { [ (Benciloxi) carbonil} amino}-2- (2-naftoilamino) pentanoil] amino } -fenil) propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ((-)ESI) m/z: 566 (M-H)Y RMN XH (DMSO-dg) : d 1.5-1.75 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, ) , 2.45-2.6 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, ), 3.05-3.2 (2H, m) , 4.6-4.8 (1H, ), 5.01 (2H, s), 7.1-7.45 (9H, m) , 7.55-7.7 (2H, m), 7.9-8.1 (4H, ), 8.56 (ÍH, s) .
Ejemplo 139 3- [2- ( { ( 2S ) -5- { [(benciloxi) carbonil] amino}-2- [ (3-quinolinilcarbonil) amino] pentanoil} amino) - fenil ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 605 (M+Na)+.
Ejemplo 140 Ácido 3- [2- ({ (2S) -5- { [ (Benciloxi ) carbonil] amino}-2- [ (3-quinolinilcarbonil) amino] -pentanoil} amino) fenil] -propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ((-)ESI) m/z: 567 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.5-2.1 (4H, ), 2.35-2.6 (2H, m)., 2.7-2.9 (2H, m), 2.95-3.2 (2H, m), 4.6-4.8 (ÍH, m) , 5.01 (2H, s), 7.05-7.5 (9H, m), 7.65-7.75 (ÍH, ), 7.8-7.95 (ÍH, m), 8.05-8.2 (2H, m), 9.04 (ÍH, s) , 9.35 (ÍH, m) .
Ej emplo 141 3- [2- ( { (2S) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- [ ( 3 -i soquinolinil carbonil) amino] pentanoil }-amino ) fenil ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 605 (M+Na)+.
Ejemplo 142 Ácido 3- [2- ({ (2S) -5- { [ (Benciloxi) carbonil] -amino}-2- [ (3-isoquinolinilcarbonil) amino] -pentanoil } amino ) -fenil] propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ((-)ESI) m/z: 567 (M-H)". RMN 1 ? (DMSO-dg) : d 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.05 (2H, m), 2.4-2.55 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, ) , 4.8-4.95 (ÍH, m), 4.98 (2H, s), 7.1-7.45 (9H, ) , 7.75-7.95 (2H, m), 8.15-8.35 (2H, m), 8.61 (1H, s), 9.79 (ÍH, s) .
Ejemplo 143 3- [ 2- ( { ( 2 S ) - 5 - { [(benciloxi) carbonil] amino }-2- [ (2-quinoxalinilcarbonil) amino] pentanoil }-amino ) -fenil ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 606 (M+Na)+.
Ejemplo 144 Ácido 3- [2- ({ ( 2S ) -5- { [ (Benciloxi) carbonil] -amino}-2- [ (2-quinoxalinilcarbonil) amino] -pe-nt anoil } amino) -fenil] propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ((-)ESI) m/z: 568 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.5-1.7 (2H, m), 1.85-2.1 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.75-2.9 (2H. m), 3.05-3.2 (2H, m), 4.75-4.9 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.1-7.45 (9H,. m) , 7.95-8.05 (2H, m), 8.2-8.35 (2H, m), 9.51 (1H, s) .
Ej empl o 145 3- [ 2- ( { ( 2 S ) - 5- { [ (benciloxi)carbonil]amino}-2- [ (4-quinolinilcarbonil) amino] pentanoiljamino) -fenil ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a lá del Ejemplo 131.
MS '(( + )ESI) m/z: 605 (M+Na) + .
Ejemplo 146 Ácido 3- [2- ({ (2S ) -5- { [ (Benciloxi) carbonil amino}-2- [ (4-quinolinilcarbonil) amino] -' pentanoil } amino) fenil] -propanoico El compuesto buscado .se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS Í(-)ESI) m/z: 567 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.55-2.0 (4H, ), 2.45-2.6 (2H, ) , 2.8-2.95 (2H, m), 3.05-3.2 (2H, m) , 4.65-4.8 (1H, m) , 5.01 (2H, s), 7.1-7.4 (9H, m), 7.55-7.7 (2H,m), 7.75-7.9 (lH, m), 8.05-8.1 ( 1 H , m)- , 8.2-8.25 (ÍH, m) , 8.95-9.0 (ÍH, m) .
E j emplo 147 3- [ 2- ( { ( 2S ) -5- { [(benciloxi)carbonil]amino}-2- [ (1- i soquinolinil carbonil) amino] pentanoil }-amino ) f eni 1 ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 605 (M+Na)+.
Ejemplo 148 Ácido 3- [2- ({ (2S) -5- { [ (Benciloxi) carbonil] amino}-2- [ (1-isoquinolinilcarbonil) amino] -pentanoil } -amino) -fenil ] propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS {(-)ESI) m/z: 567 (M-H)". RMN l? (DMSO-dg) : d 1.5-2.05 (4H, m), 2.4-2.55 (2H, m ) , 2.75-2.9 (2H, m), 3.05-3.2 (2H, m), 4.7-4.9 (1H, IB) , 4.99 (2H, s), 7.1-7.45 (9H, m), 7.7-7.9 (2H, m) , 8.0-8.1 (2H, m) , 8.55-8.6 (ÍH, m) , 8.95-9.05 Í 1 H , m) .
Ejemplo 149 3- { 2- [ ( (2S)-5-{ [ (benciloxi)carbonil] amino } -2- { [5- (4-clorofenil) -2-furoil] aminolpentanoil) -amino ] f eni 1 } propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 654, 656 (M+Na)+.
E j emplo 150 Ácido 3- { 2- [(( 2S ) -5- { [ (Benciloxi ) carbonil] -amino}-2-{ [5- (4-clorofenil) -2-furoil] amino}-pentanoil) amino] -feniljpropanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS {(-)ESI) m/z: 616, 618 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.5-2.0 (4H, m), 2.45-2.55 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 4.6-4.75 (ÍH, m) , 7.1-7.4 (11H, m) , 7.5-7.6 (2H, m), 7.9-8.0 (2H, m) .
E j emplo 151 3-[2-({ (2S)-5-{ [(benciloxi) carbonil] amino}-2-[ (2-bifenililcarbonil) amino]pentanoil}amino) - fenil ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 630 (M+Na Ejemplo 152 Ácido 3- [2- ({ (2S) -5- { [ (Benciloxi) carbonil] amino}-2- [ (2-bifenililcarbonil) amino] -pentanoil lamino) fenil] -propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ((-)ESI) m/z: 592 (M-H)". RMN XH (DMSO-d6) : d 1.2-1.8 (4H, m), 2.4-2.55 (2H, m) , 2.7-2.85 (2H, m), 2.9-3.05 (2H, m), 4.35-4.5 (ÍH, m) , 5.02 (2H, s), 7.1-7.6 (18H, m) .
E j emplo 153 3- [2- ( { ( 2 S ) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino } -2 [ (4-fenoxibenzoil) amino] pentanoil} amino) -fenil ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 646 (M+Na)+.
Ej emplo 154 Ácido 3-[2-({ (2S)-5-{ [ (Benciloxi) carbonil] -amino}-2- [ (4-fenoxibenzoil) amino] pentanoil }-amino) fenil] -propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ( (-)ESI) m/z: 608 (M-H)". RMN 1 ñ (DMSO-d6) : d 1.45-1.7 (2H, m), 1.75-1.95 (2H, m) , 2.4-2.6 (2H, ), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m) , 4.5-4.7 (ÍH, m), 5.00 (2H, s), 7.0-7.5 (16H, m) , 7.9-8.0 (2H, m) .
Ejemplo 155 3- [2- ( { (2S) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2 [ (3, 4-dimetoxibenzoil) amino]pentanoil}amino) -fenil ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 614 (M+Na)Y Ej emplo 156 Ácido 3-[2-({ (2S) -5- { [ (Benciloxi) carbonil]-amino}-2- [ (3,'4-dimetoxibenzoil) aminolpentanoil } amino) -fenil] propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ((-)ESI) m/z: 5'76 (M-H)". RMN 1H (DMSO-dg) : d 1.45-1.7 (2H, m), 1.75-2..0 (2H, m), 2.4-2.55 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m) , 3.81 (6H, s), 4.55-4.75 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.0-7.45 (10H, ) , 7.5-7.65 (2H, m) .
Ej emplo 157 3-{2-[ ( (2S) -5-{ [ (benciloxi)carbonil]-amino}-2 { [ .( 6 -met il-2-piridinil) carbonil] aminolpentanoil ) amino ] fenil } propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 569 (M+Na)+ Ej emplo 158 Ácido 3- { 2- [ ( (2S) -5- { [ (Benciloxi) carbonil] amino}-2-{ [ (6-metil-2-piridinil) carbonil] -amino Jpentanoil) -amino] fenil Ipropanoieo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ( (-)ESI) m/z: 531 (M-H)". RMN l U (DMSO-dg) : d 1.4-1.65 (2H, m), 1.7-2.0 (2H, m) , 2.4-2.55 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.75-2.9 (2H, m) , 3.0-3.15 (2H, m), 4.7-4.9 (ÍH, m), 4.99 (2H, m) , 7.1-7.55 (10H, m), 7.85-7.95 (2H, m) .
Ej emp lo 159 3- [ 2- ( { ( 2S ) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- [(3,4-dimetilbenzoil)amino]pentanoil}amino)-fen il ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ( (+)ESI) m/z: 582 (M+Na)+ Ej emplo 160 Ácido 3- [2- ( { (2S ) -5- { [ (Benciloxi) carbonil]-amino}-2- [ (3, 4-dimetilbenzoil) amino] pentanoil }-amino) -fenil] propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del. Ejemplo 132.
MS ( (-)ESI) m/z: 544 (M-H)". RMN 2H (DMSO-dg) : d 1.45-1.7 (2H, m), 1.75-1.95 (2H, m) , 2.27 (6H, s), 2.4-2.5 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m) , 2.95-3.15 (2H, m), 4.5-4.7 (ÍH, m), 5.00 (2H, s), 7.05-7.45 ( 10 H , m), 7.6-7.8 (2H, m) .
Ej emplo 161 3- [2- ( { ( 2S ) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino } -2- [ (3,4-diclorobenzoil) aminolpentanoil} amino ) -feni 1 ] p r op ano at o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 622, 624 (M+Na)+. Ej emplo 162 Ácido 3- [2- ({ (2S) -5- { [ (Benciloxi) carbonil] - amino}-2- [ (3, 4-diclorobenzoil) amino] pentanoil }- amino) -fenil] propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ( (-)ESI) m/z: 584, 586 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.45-1.7 (2H, m), 1.75-1.95 (2H, ) , 1.4-1.55 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.15 (2H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.1-7.4 (9H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (ÍH, dd, J = 1.9, 8.4 Hz) , 8.20(1H, d, J = 1.9 Hz) .
Ej emplo 163 3-[2-({ (2S ) -5- ( { [ (2-clorobencil) oxi] -car onil}-amino) -2- [ (lH-indol-2-ilcarbonil) aminolpentanoil } amino ) f eni 1 ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ( (-)ESI) m/z: 603, 605 (M-H) .
Ej emplo 164 Ácido 3- [2- ( { (2S) -5- ( { [ ( 2 - Cl or obenci 1 ) oxi] - 6 carbonill-amino) -2- [ (lH-indol-2-ilcarbonil) amino] pentanoil }-amino) fenil] propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ( (-)ESI) m/z: 589, 591(M-H)Y RMN XH (DMSO-dg) : d 1.5-2.0 (4H, m), 2.4-2.6 (2H, m) , 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 4.6-4.8 (ÍH, m) , 5.09 (2H, s), 7.0-7.55 (12H, ) , 7.62 (ÍH, d, J = 7.8 Hz ) .
E j emplo 165 3- { 2- [ ( (2S)-5-({ [ (2-clorobencil)oxi]-carbonil}-amino) -2 - { [ (l-metil-lH-indol-2-il) -carboníl]-amino } pent anoil ) amino ] fenil } propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 641, 643 (M+Na)+.
Ej emplo 166 Ácido 3-{2-[ ( (2S)-5-({ [ (2-Clorobencil)oxi]-carbonil}-amino)-2-{ [ (l-metil-lH-indol-2-il)-carbonil] -aminolpentanoil) amino] fenil.} -propanoi co El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ( (-)ESI) m/z: 603,605 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.45-2.05 (4H, m), 2.3-2.6 (2H, m) , 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.5-4.7 (ÍH, m), 5.09 (2H, s), 7.05-7.7 (13H, m) .
Ej emplo 167 3-(2-{ [ (2S)-2-[ (4-bifenililcarbonil)-amipo]"-5- ({ [ (2-clorobencil) oxi] carbonil} amino) -pent anoil ] amino } f eni 1 ) propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 664, 666 (M+Na)+.
Ej emplo 168 Ácido 3- (2-{ [ (2S ) -2- [ (4-Bif enililcarbonil) -amino] -5- ( { [ (2-clorobencil) oxi] carbonil}amino) -pentanoil] -amino } fenil) propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ((-)ESI) m/z: 626', 628 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.5-2.0 (4H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.75-2.9 ( 2 H , m), 3.05-3.2 (2H, m) , 4.55-4.75 (ÍH, m) , 5.09 (2H, s), 7.1-7.6 (11H, m), 7.7-7.85 (4H, m) , 8.03 (2H, d, J = 8.3 Hz) .
Ejemplo 169-1 2 ' -ni tr o-3 -bif eni 1 ilcarboxilat o de etilo A una solución de 1 -yodo-2 -nitrobenceno (2.0 q) y ácido [ 3 - ( e t oxi ca rbon i 1 ) feni 1 ] bo r óni co (2.0 g) en 1 , 2 - dime t ox ie t ano (20 ml ) , se agregaron t etraki s ( tri fenil ) paladio (0) (0.93 g) y carbonato de sodio 2 M (8.4 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80°C durante 18 horas . La mezcla resultante se vació en agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesi amente con bi carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10:1 hasta 5:1) para producir el compuesto buscado (1.2 g) .
MS (+) ESI ) m/z : 294 (M+Na) Ejemplo 169-2 2 ' -amino-3 -bif eni 1 il carboxi 1 at o de etilo A una solución de 2 ' -ni tr o- 3-bi f eni 1 il c arbox i 1 at o de etilo (1.1 g) obtenido en el Ejemplo 169-1 en una mezcla de etanol (15 ml ) y agua (5 ml ) , se agregaron hierro (679 mg) y cloruro de amonio (108 mg) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla resultante se filtró a través de celite, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. Después de separación, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó, y se secó a vacío para producir el compuesto buscado (1.0 g) .
MS ((+)ESI) m/z: 242 (M+H) Ej emplo 169-3 2 ' - ( { (2S) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] pentanoil} amino) -3 bi f enili 1 carboxi 1 a t o de etilo A una solución de ácido (2S) -5- [ [ (benciloxi) -carbonil] amino] -2- [ (ter-but oxicarbonil ) amino] -pent anoi co (305 mg) y 2 ' -amino- 3 -bif eni 1 i 1 carboxi 1 at o de etilo (254 mg) obtenido en el Ejemplo 169-2 en diclorometano (7 ml ) , se agregaron hexafluorofosfato de br omot r ipirr olidinf os f onio (490 mg) y N, -dii sopropiletilamina (370 mg) a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla resultante se vació en ácido clorhídrico 1 N y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2:1 hasta 4:3) para producir el compuesto buscado (357 mg) .
MS ((+)ESI) m/z: 612 (M+Na)+.
Ej emplo 169-4 Clorhidrato de 2 ' - [ ( ( 2 S ) - 2 - amino- 5 - { [ (benciloxi) carbonil] -aminolpentanoil) amino] 3 -bi f eni 1 il carboxi la t o de etilo A una solución de 2 ' - [ [ (2S) -5- [ [ (benciloxi) -carbonil] amino] -2-[ (ter-butoxicarbonil) amino] -pentanoil] amino] -3-bifenililcarboxil ato de etilo (292 mg) obtenido en el Ejemplo 169-3 en acetato de etilo (2 ml ) , se agregó cloruro de hidrógeno (4 N en acetato de etilo, 5 ml ) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla resultante se evaporó, se secó a vacío para producir el compuesto buscado (281 mg) MS ((+)ESI) m/z: 490 (M-HC1+H) E j emplo 169-5 2'- [ ( (2S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino } -pentanoil) -amino] -3-bifenililcarboxilato de etilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 656 (M+Na)+.
Ejemplo 170 Ácido 2 ' - [ ( (2S)-2-[(l-Benzofuran-2-ilcarbonil)-amino]-5-{ [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil) amino] - 3 -bifenilil carboxílico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ( (-)ESI) m/z: 604 (M-H RMN XH (DMSO-dg) : d 1.3-1. ¡ 4H, m) , 2.9-3.1 (2H, m) , 4.4-4.6 (ÍH, m) , 4.99 (2H, s) , 7.15-7.9 (18H, m ) .
Ejemplo 171-1 2 ' - n'i tro-4-bifenililcarboxilato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 169-1.
MS ( (+)ESI) m/z: 280 (M+Na)+.
Ejemplo 171-2 2 '- amino - 4 -bifeni 1 i 1 carboxi 1 a t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 169-2.
MS ( (+)ESI) m/z: 228 (M+H)+.
Ejemplo 171-3 2'-({ ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2-[ (ter-butoxicarbonil) amino] pentanoil} amino) -4 bi fenil i 1 carboxil ato de metilo A una solución de ácido ( 2 S ) -5- [ [ (benciloxi) -carbonil] amino] -2- [ (ter-bu toxi carbonil ) amino ] -pen t anoi co (300 mg) y 2 ' -amino - 4 -bi fenil il carboxil at o de etilo (232 mg) en diclorometano (10 ml) , se agregaron hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' , N ' -tetrametil uronio (342 mg) y N , N - di i s op r opi 1 e t i 1 amina (31.7 mg) a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla resultante se vació en ácido clorhídrico 1 N y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida, El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2:1 hasta 1:1) para producir el compuesto buscado (433 mg) .
MS ( (+)ESI) m/z: 598 (M+Na Ejemplo 171-4 Clorhidrato - de 2 ' - [ ( (2S)-2-amino-5-{ [ (benciloxi) carbonil]- aminolpentanoil) amino] -4-bifenililcarboxilato de metil o El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 169-4.
MS ((+)ESI) m/z: 484 (M-HCl+Na) Ej emplo 171-5 2 ' - [ ( (2S)-2-[(l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil) -amino] -4-bifenililcarboxilato de metil o El Compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del' Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 642 (M+Na)+.
Ejemplo 172 Ácido 2 ' - [ ( (2S) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil) amino] -4-bifenililcarboxílico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ((-)ESI) m/z: 604 (M-H)". RMN 2H (DMSO-dg) : d 1.3-1.85 (4H, ) , 2.9-3.1 (2H, ) , 4.4-4.6 (1H, m) , 4.99 (2H, s) , 7.2-7.75 (15H, m) , 7.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz ) .
E j emplo 173-1 [ ( 2 -amino f en il ) t i o ] ace t at o de ter-butilo A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 703 g) enN, N-dimetilf ormamida (40 ml) , se agregó 2 - aminobencenot iol (2.0 g) por goteo a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno. Lamezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. A ésta se agregó bromoacetato de ter-butilo (3.4 g) , y la mezcla se agitó a 5°C durante 30 minutos. La mezcla resultante se vació en agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se- lavó sucesivamente dos veces con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se see ó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10:1 hasta 5:1) para producir el compuesto buscado (3.5 g) .
MS ( (+)ESI) m/z: 262 (M+Na)+.
Ejemplo 173-2 { [2- ( { (2S) -5-{ [ (benciloxi) carbonil] -amino}-2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] pentanoil} -amino) -f eni 1 ] t i o } a cet at o de ter-butilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 171-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 610 (M+Na)+.
E j empl o 173-3 Clorhidrato de ( { 2 - [ ( ( 2 S ) - 2 - ami no - 5 - { [ (benciloxi) -carbonil] aminolpentanoil) amino] -f enil } t io ) ace t at o de metilo A una solución de [ [2- [ [ (2S) -5- [ [ (benciloxi) carbonil] amino] -2- [ (t er-butoxi- carbonil) aminolpentanoil] amino] fenil] tiolacetato de ter-butilo (1.25 g) obtenido en el Ej emplo 172-2 en diclorometano (12.5 ml) , se agregó ácido trifluoroacético (2.5 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 24 horas. La mezcla resultante se evaporó y se secó a vacío. Se agregó cloruro de tionilo (380 mg) a metanol (6.3 ml ) por goteo a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno, y a ésta se agregó una solución del residuo obtenido.anteriormente en metanol (3.5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con éter diisopropílico y se secó a vacío para producir el compuesto buscado (997 mg) .
MS ( (+)ESI) m/z: 446 (M-HC1+H) Ejemplo 173-4 ({2-[ ( ( 2 S ) -5- { [ (benciloxi) carbonil] -amino}-2 { [ (l-metil-lH-indol-2-il) carbonil] -aminolpentanoil) amino]fenil)tio) acetato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ( (+)ESI) m/z: 625 (M+Na) Ejemplo 174 Ácido ({2- [ ( (2S) -5- { [ (Benciloxi) carbonil] amino)-2 - { [ (l-metil-lH-indol-2-il) carbonil] aminolpentanoil) -amino] f eniljtio) acético El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ( (-)ESI) m/z: 587 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.45-2.1 (4H, m) , 3.0-3.2 (2H, ) , 3.65 (2H, s) , 3.99 (3H, s) , 4.55-4.75 (H, ) , 5.01 (ÍH, s), 7.05-7.4 (2H, m) , 7.4-7.6 (10H, m), 7.66 (ÍH, d, J = 7.8 Hz) , 7.76 (ÍH, d , J = 7.9 Hz) .
E j emplo 175 { [2-({ ( 2 S ) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] pentanoil } amino) -f enil ] tio } acet ato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ( (+)ESI) m/z: 623 (M+Na)+ E j emplo 176 Ácido { [ 2 - ( { ( 2 S ) -5- { [ (Benciloxi) carbonil] amino}-2- [ (2-quinolinilcarbonil) amino] pentanoil }-amino) fenil] -tiolacético El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ( (-)ESI) m/z: 585 (M-H)". RMN H (DMSO-dg) : d 1.4-1.7 (2H, m) , 1.85-2.2 (2H, m) , 3.0-3.2 (2H, m) , 3.67 (2H. m) , 4.75-4.95 (ÍH, m) , 4.99 (2H, s) , 7.15-7.95 (11H, m) , 8.1-8.25 (3H, m) , 8.61 ( 1H, d, J = 8.5 Hz ) .
E j empl o 177 6- { { ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2- [ (lH-indol-3-ilacetil) amino] pentanoil} amino) -hexanoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ( (+)ESI) m/z: 573 (M+Na)+.
Ejemplo 178 Ácido 6- ({ ( 2 S ) -5- { [ (Benciloxi) carbonil] amino}- 2- [ (lH-indol-3-ilacetil) amino]pentanoil}amino) -hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ( (+)ESI) m/z: 573 (M+Na)+. RMN XH (DMSO-d6) : d 1.1-1.8 (12H, ) , 2.17 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.85-3.1 (4H, m) , 3.56 (2H, d, J = 3.2 Hz) , 4.1-4.3 (1H, m) , 5.00 (2H, s) , 6.85-7.1 (2H, m) , 7.15-7.45 ( 8H, m) .
Ejemplo 179 6- [ ( ( 2 S ) - 5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2 { [3- (lH-indol-3-il)propanoil] aminolpentanoil) -amino]hexanoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ( (+)ESI) m/z: 587 (M+Na)+.
Ejemplo 180 Ácido 6- [ ( ( 2 S ) - 5- { [ (Benciloxi) carbonil] amino } -2-{ [3-(lH-indol-3-il)propanoil] aminolpentanoil) amino] -hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ( (-)ESI) m/z: 549 (M-H)". RMN 1H (DMSO-dg) : d 1.15-1.7 (10H, m) , 2.18 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 2.35-2.6 (2H, m) , 2.8-3.1 (6H, m) , 4.1-4.3 (ÍH, ) , 5.00 ( 2 H , s) , 6.9-7.15 (3H, m) , 7.2-7.45 .(6H, ) , 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz) .
Ejemplo 181 3- [2- ( { (2S) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- [ (2, 3 -dihidro- l-benzofuran-2 -ilcarbonil) amino] pent anoi 1 } amino ) f eni 1 ] propanoat o de metilo Una mezcla de ( 2 E ) - 3 - [ 2 - [ [ ( 2 S ) - 2 - [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -5 - [ [ (benciloxi) carbonil] amino] pentanoil] amino] -fenil ] acr ilat o de metilo (734 mg) y 10% de paladio sobre carbón activado (50% humedad, 1.5 g) en una me zcla de met anoi ( 20 ml ) , N , - dimet i 1 f ormami da (10 ml ) y ácido acético (10 ml ) se agitó a 45°C en presencia de hidrógeno a una presión atmosférica durante 1.5 horas. El paladio sobre carbón activado se eliminópor filtración a través de celite y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. A la mezcla del residuo en una mezcla de tetrahidrofurano (80 ml ) y agua (20 ml ) , se agregó cloruro de benci 1 oxicarboni lo (242 mg) a temperatura menor a 20°C con el ajuste del pH a 8.5 con hidróxido de sodio 1 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2. horas. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se separó La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua tres veces y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1:1 hasta 1:2) para producir el compuesto buscado (214 mg) . También se obtuvo 3 - { 2 - [ ( ( 2 S ) - 2 - [ ( 1 -benzofuran-2-ilcarbonil) amino] - 5 - { [ (benciloxi) -carbonil] aminolpentanoil) amino] fenil} propanoato de metil o .
MS ( + ) ESI ) m/z :- 596 (M+Na E j emplo 182 Ácido 3- [2- ( { ( 2S ) -5-{ [ (Benciloxi) carbonil] - amino}-2- [ (2, 3-dihidro-l-benzofuran-2- ilcarbonil) amino] -pentanoil}amino) fenil] - pr opanoi c o El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ( (-)ESI) m/z: 558 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.3-1.9 (4H, m) , 2.35-2.55 (2H, m) , 2.65-2.8 (2H, m) , 2.95-3.5 (5H, m) , 4.45-4.6 (1H, m) , 5.0-5.05 (2H, m) , 5.15-5.3 (1H, m) , 6.8-6.9 (2H, m) , 7.05-7.4 (ÍlH, m) .
Ejemplo 183-1 3- (Tritilamino) -1-propanol A una solución de 3 - ami no- 1 -propanol (3.0 g) ytrietilamina (4.45 g) en diclorometano (30 ml) , se agregó una solución de cloruro de tritilo (11.7 g) en diclorometano (90 ml ) a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. ' La mezcla resultante se vació en ácido clorhídrico 1 N y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5:1 hasta 2:1) para producir el compuesto buscado (1.36 g) . .
MS ( (+)ESI) m/z: 340 (M+Na Ejemplo 183-2 Metansulfonato de 3 - ( t r i t i 1 ami n o ) propi 1 o A una solución de 3 -( t r i t i 1 amino )- 1 -propanol (500 mg) obtenido en el Ej emplo 183- 1 en di cloróme taño (lOml), seagregaron trietilamina (0.40 ml ) y cloruro de metansulfonilo (0.165 ml) a 5°Cbajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla resultante se vació en ácido clorhídrico 1 N y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó suce s ivament e- con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó, y se secó a vacío para producir el compuesto buscado (574 mg) .
MS ( ( + )ESI) m/z: 418 (M +Na)+.
E j emp lo 183-3 { [ 3 - ( t r i t i lamino ) pr op i 1 ] t i o } ace t a t o de metilo Auna solución de mercaptoacetato demetilo (163 mg) en N , N- dime t i 1 f o r ami da (13 ml ) , se agregó me t óxido de s odi o (159 mg) , y de spué s me t ansul fonato de 3 -( t r i ti 1 amino ) propilo (553 mg) obtenido en el Ejemplo 183-2 y yoduro de tetrabutilamonio (568 mg) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 50°C durante 30 minutos. La mezcla resultante se vació en agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua tres veces y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó, y se secó a vacío para producir el compuesto buscado (466 mg) .
Ejemplo 183-4 Clorhidrato de [ ( 3 - aminopr opi 1 ) t i o ] a cet at o de metilo A una solución de [ [ 3 - ( t r i t i 1 amino ) pr opil ] t i o ] a ce t a t o de metilo (463 mg) obtenido en el Ejemplo 183-3 en diclorometano ( 5 ml ) , se agregaron anisol (0.62 ml) y- ácido trifluoroacético (0.44 ml) a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2.5 horas. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con éter isopropílico y se disolvió en metanol, y después de la adición de cloruro de hidrógeno-metanol el reactivo 10, se evaporó, y se secó a vacío para producir el compuesto buscado (234 mg) .
MS (+)ESI) m/z: 164 (M-HC1+H) E j emp lo 183-5 (8S) -8- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -3, 9-dioxo-l fenil-2-oxa-14-tia-4 , 10-diazahexadecan-16-oato-de metil o El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 534 (M+Na)Y Ej emplo 183-6 Clorhidrato de ( 8 S ) - 8 - amino- 3 , 9 - di oxo - 1 -f enil -2-oxa-14-tia-4,10-diazahexadecan-16-oato de met ilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 169-4.
MS ((+)ESI) m/z: 434 (M-HCl+Na Ejemplo 183-7 (8S) -8- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -3, 9 -dioxo-l-fenil-2-oxa-14-tia-4 , 10-diazahexadecan-16-oato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 578 (M+Na) Ej emplo 184 ( 8 S ) -8- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] -3, 9-dioxo-l-fenil-2-oxa-14-tia- , 10-diazahexadecan- 1 6 - o a t o d e s o di o una solución de ( 8 S ) - 8 - [ (l-benzofuran-2-il carbonil) -amino] -3, 9-dioxo-l-fenil-2-oxa-14-t ia- 4 , 10 -dia z ahexadecan- 16 -oa t o de metilo (63 mg) en 1,4-dioxano (3 ml ) , se agregó hidróxido de sodio 1 N (0.34 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 45°C durante 4.5 horas. La mezcla resultante se vació en ácido clorhídrico 1 N, y la capa acuosa se extrajo con una mezcla de cloroformo y metanol (5: 1) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó, y se secó a vacío para producir el producto ácido. El residuo se disolvió en metanol, se agregó hidróxido de sodio 1 N (0.12 ml) , se. evaporó, y se secó a vacío para producir el compuesto buscado (64 mg) .
MS ((+)ESI) m/z: 586 (M+Na)+. RMN XH (DMSO-dg) : d 1.35-1.9 (6H, m), 2.45-2.6 (2H, m) , 2.91 (2H, s), 2.95-3.25 (4H, m), 4.35-4.5 (ÍH, m) , 4.99 (2H, s), 7.25-7.85 (10H, m) .
Ej empl o 185-1 6- [( ter-but oxicarboni 1 ) amino ] hexanoato de etilo A una suspensión de clorhidrato de 6- aminohexano at o de etilo (1.5 g) en tetrahidrofurano (20 ml ) , se agregaron trietilamina (853 mg) y bicarbonato de di-ter-butilo (1.84 g) a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. La mezcla resultante se vació en ácido clorhídrico 1 N y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5:1 hasta 3:1) para producir el compuesto buscado (1.94 g) • MS ( (+)ESI) m/z: 282 (M+Na)+ Ejemplo 185-2 6- [ (ter-butoxicarbonil) (metil) amino] -hexanoato de etilo A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 85 mg)' en N , N-dime ti 1 formamida (6 ml ) , se agregó una solución de 6- [( ter-but oxi carboni 1 ) amino ] -hexanoat o de etilo (500 mg) obtenido en el Ejemplo 185-1 en N,N-dimetilformamida (2 ml) a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 20 minutos. A ésta, se agregó yodometano (301 mg) a 5°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla resultante se vació en agua, y la capa acuosa se extrajo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (1:1) . La capa orgánica se lavó sucesivamente dos veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10:1 hasta 5:1) para producir el compuesto buscado (222 .mg) .
MS ( (+)ESI) m/z: 296 (M+Na Ej empl o 185-3 6- ( met i 1 amino ) h exanoa t o clorhidrato de etilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 169-4.
MS ( (+)ESI) m/z: 174 (M-HC1+H)+.
Ejemplo 185-4 6- [ { ( 2 S ) - 5- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2-. [ (ter-butoxicarb.o il) aminolpentanoil} (metil) -amino ] hexano ato de etilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ( (+)ESI) m/z: 544 (M+Na)+.
E j empl o 185-5 Clorhidrato de 6 - [ ( (2S)-2-amino-5-{ [ (benciloxi) -carbonil] -aminolpentanoil) (metil) amino] -hexanoato de etilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 169-4.
MS ( (+)ESI) m/z: 422 (M-HC1+H)4.
E j emplo 185-6 6- [ ( ( 2 S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil) - (met il ) amino ] hexanoat o de etilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ( (+)ESI) m/z: 588 (M+Na)+.
E j emplo 186 6- [ ( ( 2 S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil) - (me ti 1 ) amino ] exanoat o de sodio El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ( (-)ESI) m/z: 536 (M-Na)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.1-1.95 (12H, m) , 2.8-3.6 (7H, m) , 4.8-4.95 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s) , 7.15-7.85 (10H, m) .
Ejemplo 187-1 ( 4 S ) -4- ( 3 - { [ (benciloxi) -carbonil] aminolpropil) - 5 -oxo- 1,3 -oxazolidin- 3 -carboxil ato de 9H-fluoren-9-il metilo Una mezcla de ácido (2S)-5-[ [ (benciloxi)carbonil]-amino]-2-[ [ (9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] -amino] pentanoico (2.0 g) , paraformaldehído (1.23 g) y ácido p-toluensulfónico hidratado (78 mg) en tolueno (40 ml ) se destiló durante 40 minutos para eliminar el agua como azeótropo de tolueno. La mezcla resultante se vació en bicarbonato de sodio acuoso al 5% y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida El residuo se purificó por cromatog afía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 20: 1 hasta 10:1) paraproducir unamezcla (1.13 g) del compuesto buscado y ácido ( 4 S ) - 1 - [ ( benci 1 oxi ) car bonil ] -3 - [ (9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] exahidro-lH-1, 3-diazepin-4-carboxílico.
MS ( (+)ESI) m/z: 537 (M+Na) Ejemplo 187-2 Ácido ( 2 S ) -5 - { [ (Benciloxi) carbonil] amino} -2- [ [ (9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] (metil) -amino] -pentanoico A una solución de una mezcla (400 mg) de ( 4 S ) -4- [3- [ [ (benciloxi) -carbonil] amino] propil] -5-oxo-l, 3-oxazolidin-3-carboxilato de 9H-f luor en- 9 -ilmetilo y ácido ( 4S ) -1- [ (benciloxi)carbonil]-3-[ (9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] hexahidro-lH-1, 3-diazepin-4-carboxílico obtenido en el Ejemplo 187-1 en cloroformo (6 ml ) , se agregaron ácido t ifluoroacético (6 ml) y t r ie t i 1 s i la o (279 mg) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 22 horas. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por c omatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 50:1 hasta 5:1) para producir el compuesto buscado (381 mg) .
MS ((+)ESI) m/z: 652 (M+Na)Y Ejemplo 187-3 6- ( { ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2- [ [ (9H-fluoren-9-ilmetoxi) carbonil] (metil) -amino ] -p ent ano i 1 } amino ) hexano a t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 652 (M+Na)+.
Ejemplo 187-4 6- { [ ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- (met i lamino ) pent ano il ] amino } hexano ato de metilo Se agregó piperidina (20% en N , -dimet i If ormamida , 4 ml ) a 6- [ [ ( 2S ) -5- [ [ (benciloxi) -carbonil] amino] -2- [ [ (9 H-fluoren- 9 -ilmetoxi) -carbonil] (metil) amino] pen tanoilj amino] hexanoato de metilo (415 mg) obtenido en el Ejemplo 187-3 a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. La mezcla resultante se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatog afía en columna de fase inversa para producir el compuesto buscado (129 mg) .
MS ((+)ESI) m/z: 408 (M+H)+.
Ejemplo 187-5 6- [ ( (2S)-2-[ (l-benzofuran-2-ilcarbonil)- (metil) amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil) amino]hexanoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 574 (M+Na) Ej emplo 188 6 - [ ( (2S) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) - (metil) amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino} pent anoil ) amino ] hexanoat o de sodio A una solución de 6-[[(2S)-2-[ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) (metil) amino] -5-[ [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil] amino] -hexanoato de metilo (132 mg) en 1,4-dioxano (10 ml), se agregó hidróxido de sodio 1 N (0.36 ml ) a temperat ra ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. La mezcla resultante se vació en ácido clorhídrico 1 N y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 20:1 hasta 15:1) , después mediante tratamiento de hidróxido de sodio 1 N para producir el compuesto bus cado ( 57 mg ) .
MS ( (-)ESI) m/z: 536 (M-Na)Y RMN XH (DMSO-dg) : d 1.1-1.9 (12H, ) , 2.9-3.7 (7H, m) , 3.85-4.15 (ÍH, m) , 5.01 (2H, s) , 7.2-7.5 (8H, m) , 7.55-7.8 ( 2H, m) .
Ejemplo 189-1 ( 2 S ) - 5- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2- ( tri t ilamino ) pent ano ato de metilo A una suspensión de clorhidrato de (2S)-2-amíno-5-[ [ (benciloxi) carbonil] amino] -pentanoato de metilo (1.0 g) y trietilamina (767 mg) en diclorometano (20 ml ) , se agregó una solución de cloruro de tritilo (968 mg) en diclorometano (4 ml ) a 5 ° C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas.
La mezcla resultante se vació en ácido clorhídrico 1 N y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua tres veces, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3:1 hasta 2:1) para producir el compuesto buscado (1.54 g) .
MS ((+)ESI) m/z: 545 (M+Na) Ejemplo 189-2 ( 2 S )- 5 -[[( bencil oxi ) carboni 1 ] (me t i 1 ) - ami n o ] - 2 - ( t r i t il amino ) pent anoat o de metilo A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 42 mg ) en N , N - dimet i 1 f ormami da (10 ml) , se agregó (2S) -5- [[(benciloxi) carbonil] amino] -2- ( tri t ilamino ) pent anoat o de metilo (500 mg) obtenido en el Ejemplo 189-1 a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 50 minutos. Aésta, se agregóyodometano (149 mg) a 5°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se vació en agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesi amente dos veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5:1 hasta 3:1) para producir el compuesto buscado (385 mg) .
MS ((+)ESI) m/z: 559 (M+Na)+.
Ejemplo 189-3 Clorhidrato de ( 2 S ) - 2 - ami no - 5 - [ [ ( be nc i 1 ox i ) -carboni 1 ]- (me t i 1 )- amino ] pen t ano at o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 183-4.
MS ((+)ESI) m/z: 295 (M-HCl+H Ejemplo 189-4 (2S) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -5-[ [ (benciloxi) carbonil] (metil) amino]pentanoato de me ti lo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 461 (M+Na)+.
Ejemplo 189-5 Ácido ( 2 S ) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -5 -[[( benci 1 oxi ) carbonil ] ( e t i 1 ) ami no ] p e nt ano i co A una solución de (2S)-2-[(l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -5- [ [ (benciloxi) -carbonil] (met il ) amino ] pen t anoa t o de metilo (267 mg) obtenido en el Ejemplo 189-4 en metanol (5 ml) , se agregó hidróxido de sodio 1 N (1.22 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 80 minutos. A esta mezcla resultante se agregó ácido clorhídrico 1 N (1.22 ml ) , se evaporó, y se secó a vacío para producir el compuesto buscado (339 mg) .
MS ( (-) ESI ) m/z : 423 (M-H Ejemplo 189-6 6- ( { ( 2 S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] - 5- [ [ (benciloxi) carbonil] (metil) amino] -pent anoi 1 } amino ) hexanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ((+)ESI) m/z: 574 (M+Na)+.
Ejemplo 190 6- ( { (2S) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] - 5- [ [ (benciloxi) carbonil] (metil) amino] -pent anoi 1 } ami no ) exanoat o de sodio A una solución de 6 - [ [ ( 2 S ) - 2 - [ ( 1 -benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -5- [ [ (benciloxi) -carbonil] (metil) amino] pentanoi 1] amino] hexanoato de metilo (291 mg) en metanol (5 ml ) , se agregó hidróxido de sodio 1 N (0.61 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 45°C durante 130 minutos. La mezcla resultante se evaporó y se secó a vacío para producir el compuesto buscado (270 mg) .
MS ((+)ESI) m/z: 560 (M+H)+ RMN XH (DMSO-dg) : d 1.1-1.95 (12H, m) , 2.7-3.6 (7H, m) , 4.3-4.5 (1H, m) , 5.03 (2H, s) , 7.15-7.5 (8H, m) , 7.55-7.8 (2H, m) .
Ejemplo 191-1 6- { [ (4-nitrof enil) sulfonil] amino}hexanoato de me ti 1 o A una suspensión de clorhidrato de 6-aminohexanoa t o de metilo (500 mg) en diclorometano (15 ml ) , se agregaron cloruro de4-nitrobencensulfonilo (640 mg) y trietilamina (585 mg) a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 5°C durante 1 hora. La mezcla resultante se vació en ácido clorhídrico 1 N y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó, y se secó a vacío para producir el compuesto buscado (915 mg ) .
MS +) ESI ) m/z : 353 (M+Na) Ejemplo 191-2 { ( 4 S ) -4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] - 5 -hidroxipentil } carbamato de bencilo A una solución de 6- [ [ (4-nitrof enil) sulfonil] amino] hexanoato de metilo (3.0 g) en tetrahidrofurano (30 ml ) , se agregaron N-me t i lmor f ol ina (828 mg) y cl or of ormi a t o de e t i lo (888 mg) a -5°Cbajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. A ésta, se agregó borohidruro de sodio (929 mg ) y después metanol (30 ml ) por goteo a -5°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se agregó a la mezcla resultante ácido clorhídrico 1 N a temperatura menor a 10°C para ajustar el pH a 6.5. Después de co centración bajo presión reducida, el residuo se vació en ácido clorhídrico 1 N, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio acuoso al 5% y agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1:1 hasta 1:2) para producir el compuesto buscado (2.4 '5 g) • MS ( (+)ESI) m/z: 375 (M+Na) Ejemplo 191-3 6-{{ ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino } - 2- [ (ter-butoxicarbonil) amino]pentil} [ ( 4 -ni trof eni 1 ) sulf onil ] amino } hexanoat o de metilo A una solución de 6- [ [ (4-nitrofenil) sulfonil] amino]hexanoato de metilo (281 mg) obtenido en el Ejemplo 191-1 y [ ( 4 S ) -4- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -5-hidroxi-pent il ] car bamat o de bencilo (450 mg) obtenido en el Ejemplo 191-2 en diclorometano (10 ml ) , se agregaron ' trifenilfosfina (402 mg) y azodicarboxilato de dietilo (0.241 ml) a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla resultante se vació .en ácido clorhídrico 1 N y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2:1 hasta 4:3) para producir el compuesto buscado (200 mg) .
MS ((+)ESI) m/z: 687 (M+Na)+.
Ejemplo 191-4 Clorhidrato de 6- { ( ( 2 S ) - 2 - amino - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] -amino }pentil) [ ( 4 -ni trof enil ) sul f onil ] amino } -hexanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 169-4.
MS ((+)ESI) m/z: 565 (M-HC1+H)+.
Ejemplo 191-5 6- { ( (2S) -2-[ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}pentil)-[ ( 4 -ni trof eni 1 ) sulf onil ] amino } hexanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ( ( + ) E S I ) m/z: 731 (M+Na) + Ej emplo 191-6 6- [ ( ( 2 S ) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] 5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}pentil) (ter-butoxicarbonil ) amino ] hexanoat o de metilo A una solución de 6 - [ [ ( 2 S ) - 2 - [ ( 1 -benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -5- [ [ (benciloxi) -carbonil] am.i no] pentil] [ (4-nitrofenil) sulfonil] -amino ] he ano a t o de metilo (129 mg) obtenido en el Ejemplo 191-5 en N , - dime t i 1 f o rmami da (2 ml) , se agr egar on carbona t o de po t a s i o (76 mg) ybencenotiol (0.037 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 horas. A ésta, se agregó una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (99 mg) en tet ahid ofurano (1 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla resultante se vació en ácido clorhídrico 1 N, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesi amente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua dos veces y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2:1 hasta .1:1) para producir el compuesto buscado (71 mg ) .
MS ( (+)ESI) m/z: 623 (M+Na)+.
Ejemplo 191-7 Ácido 6- [ ( ( 2 S ) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) amino] -5- { [ (benciloxi) carbonil] aminolpentil) (ter-butoxicarbonil ) amino ] hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ( (-)ESI) m/z: 608 (M-H)Y Ejemplo 191-8 Clorhidrato de ácido 6- [ ( ( 2 S ) -2- [ (l-Benzofuran-2 ilcarbonil) amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] -aminolpentil) amino] hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 169-4.
MS ( (-)ESI) m/z: 508 (M-HCl-H)Y RMN XH (DMSO-dg) : d 1.05-1.7 (10H, m), 2.21 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.8-3.2 (6H, m) , 4.15-4.4 (ÍH, m), 4.99 (2H, s) , 7.15-7.9 (10H, m) .
Ejemplo 192-1 ( 2 S ) - 5- { [ (benciloxi) carbonil] amino)-2-{ [ ( 4 -nitrofeni 1 ) sul foni 1 ] amino } pen t anoa t o de metilo A una suspensión de clorhidrato de (2S) -2-amino-5- [ [. (benciloxi) carbonil] amino] -pentanoato de metilo (500 mg) en diclorometano (15 ml ) , se agregaron cloruro de 4 -ni t r obencensul f onilo (367 mg) y trietilamina (335 mg) a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno.' La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla resultante se vació en ácido clorhídrico 1 N, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, agua dos veces y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó, y se secó a vacío para producir el compuesto buscado (760 mg ) .
MS ( (+)ESI) m/z: 488 (M+Na)+ Ejemplo 192-2 ( 2 S ) - 5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2-{ ( 4 -bifenililmetil) [ (4-nitrof enil) sulfonil] amino} pentanoato de metilo A una solución de (2S)-5- [ [ (benciloxi) carbonil] amino] -2- [ [ ( 4 -ni t ofenil )- s ul f onil ] amino ] pent anoat o de metilo (744 mg) obtenido en el Ejemplo 192-1 en N , N-dimetilf ormamida (10 ml), se agregaron carbonato de potasio (331 mg) y 4 - ( b r ornóme t i 1 ) bifenililo (435 mg) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2.5 horas. La mezcla resultante se vació en agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente dos veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2:1 hasta 4:3) para producir el compuesto buscado (870 mg) .
MS ((+)ESI) m/z: 654 (M+Na)Y Ejemplo 192-3 Ácido (2S) - 5- { [ (Benciloxi) carbonil] amino}-2-{ (4-bifenililmetil) [ (4-nitrof enil) sulfonil] -amino } -pent anoi co A una solución de (2S)-5- [ [ (benciloxi) carbonil] amino] -2- [ (4-bifenilil-metil) [ (4-nitrofenil) sulfonil] amino] pentanoato de metilo (856 mg) obtenido en el Ejemplo 192-2 en 1,4-dioxano (5 ml ) , se agregó hidróxido de sodio 1 N (2.78 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. La mezcla resultante se vació en ácido clorhídrico 1 N, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se evaporó, y se secó a vacío para producir el compuesto buscado (861 mg) .
MS ( (-) ESI ) m/z : 616 (M-H Ejemplo 192-4 6-[ ( (2S)-5-{ [ (benciloxi) carbonil] amino}-2-{ (4-bi f enili lmet il ) [ ( 4 -ni t r o f eni 1 ) sul f onil ] -amino } - pent ano i 1 ) amino ] hexanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS ( (+)ESI) m/z: 767 (M+Na) Ejemplo 192-5 6- ( { ( 2S ) -5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2-[ (4-bifenililmetil) amino] pentanoil} amino) -hexanoato de met ilo A una solución de 6- [ [ ( 2 S ) -5- [ [ (benciloxi) carbonil] amino] -2- [ ( 4 -bifenililmetil) [ (4-nitrofenil) sulfonil] amino] -pent anoi 1 ] amino ] hexanoat o de metilo (415 mg) obtenido en el Ejemplo 192-4 en N , N-dimet i If ormamida (5 ml) , se agregaron carbonato de potasio (231 mg ) y bencenotiol (123 mg ) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. La mezcla resultante se vació en agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesi amente dos veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 50: 1 hasta 20:1) para producir el compuesto buscado (206 mg) .
MS ((+)ESI) m/z: 560 (M+H)+.
Ej emplo 193 6-({ (2S ) -5- { [ (benciloxi)carbonil]amino}-2-[ ( 4-bifenililmetil) amino] pentanoil } amino) -hexanoato de sodio A una solución de 6-[[(2S)-5- [ [ (benciloxi) carbonil] amino] -2- [ (4-bif enilil-meti 1 ) amino ] pent anoi 1 ] amino ] hexanoat o de metilo (202 mg) en 1,4-dioxano (3 ml), se agregó hidróxido de sodio 1 N (0.54 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 55°C durante 1.5 horas. A esta mezcla resultante se agregó ácido clorhídrico 1 N (0.18 ml) , seevaporó, y s e s e có a va c i o p ar a pr odu ci r el compuesto buscado (210 mg ) .
MS ((+)ESI) m/z: 568 (M+H)+. RMN XH (DMSO-dg) : d 1.15-1.6 (10H, m), 1.84 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.2-2.5 (ÍH, ) , 2.85-3.2. (6H, m), 3.4-3.8 (2H, m) , 4.99 (2H, s) , 7.3-7.8 (14H, m) .
Ejemplo 194-1 3-{2-[ ( ( 2S ) -5- { [ (benciloxi) carbonil] -amino}-2- { [ (4-nitrof enil) sulfonil] amino} -pentanoil) -amino ] f eni 1 } propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 192-1.
MS ( (+)ESI) m/z: 635 (M+Na)+.
Ej emplo 194-2 ' 3- { 2- [ ('( 2S ) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2-{ (4-bif enililmetil) [ (4-nitrofenil) sulfonil] -amino } pent ano i 1 ) amino ] f eni 1 } propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 192-2.
MS (+) ESI ) m/z : 801 (M+Na) Ej emplo 194-3 3- [ 2- ( { ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi)carbonil]amino}-2- [ (4-bifenililmetil) amino] pentanoil} amino) - feni 1 ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 192-5.
MS ( (+)ESI) m/z: 594 (M+H)+.
Ej emplo 195 Ácido 3- [2- ({ (2S ) -5- {[ (Benciloxi ) carbonil] -amino}-2- [ (4-bif enililmetil) amino] pentanoil} amino) fenil] -propanoico A una solución de 3 - [ 2 - [ [ ( 2S ) - 5 - [ [ (benciloxi) carbonil] amino] -2- [ ( 4-bifenililmetil) amino] pentanoil] amino] fenil] propanoato de metilo (90 mg) en 1,4-dioxano (3 ml ) , se agregó hidróxido de sodio 1 N (0.36 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 45°C durante 8.5 horas. A esta mezcla resultante se agregó' ácido clorhídrico 1 N (0.36 ml ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Los precipitados se recolectaron, se lavaron con una mezcla de 1,4-dioxano y agua (3:1), y se secaron a vacío para producir el compuesto buscado (68 mg) .
MS ((-)ESI) m/z: 578 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.4-1.75 (4H, ), 2.4-2.6 (2H, m),- 2.75-2.9 (2H, m), 2.9-3.3 ( 3 H , m), 3.6-4.9 (2H, m) , 5.00 (2H, s), 7.1-7.55 (14H, m), 7.55-7.7 (4H, m) .
Ej emplo 196-1 3-[2-({ ( 2S ) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino } -2- [ [ (4-nitrof enil) sulfonil] (2-quinolinilometil) -amino ] pent ano i 1 } amino ) f eni 1 ] ropanoat o de metilo A una solución de 3 - [ 2 - [ [ ( 2 S ) - 5 - [ [ (benciloxi) carbonil] amino] -2- [ [ ( 4 -nitrofenil) -sulfonil] aminolpentanoil] amino] -f enil ] propanoat o de metilo (320 mg) en N , N-dimet i 1 formamida (7 ml), se agregaron carbonato de potasio (173 mg) , yoduro de potasio (95 mg) y clorhidrato de 2 - ( cl or orne t i 1 ) qu ino 1 ina (123 mg) a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 hora s . La mezcla resultante se vació en agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente dos veces con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice ( cl o r o formo / a ce t a t o de etilo = 3:1 hasta 2:1) para producir el compuesto buscado (197 mg) .
MS ((+)ESI) m/z: 776 (M+Na)+.
Ejemplo 196-2 3- [2- ( { (2S)-5-{ [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- [ (2-quinolinilometil) amino] entanoil} amino) -fenil ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 192-5.
MS ((+)ESI) m/z: 569 (M+H)+.
Ejemplo 197 Ácido 3- [2- ({ (2S ) -5- {[ (Benciloxi ) carbonil] -amino}-2- [ (2-quinolinilometil) aminolpentanoil} amino) -fenil] propanoico A una solución de 3-[2-[[ (2S)-5 [ [ (benciloxi) carbonil] amino] -2- [ (2-quinolinil- metil) amino] pentanoil] amino] fenil] propanoato de metilo (97 mg) en 1,4-dioxano (3 ml), se agregó hidróxido de sodio 1 N (0.43 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 45°C durante 6 horas. A esta mezcla resultante se agregó ácido clorhídrico 1 N (0.43 ml) , y la mezcla se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregó una mezcla de cloroformo y metanol (5:1) , y los materiales insolubles se eliminaron por filtración. El filtrado se evaporó y se secó a vacío para producir el compuesto buscado (97 mg) .
MS ( (+)ESI) m/z: 555 (M+H)+. RMN XH (DMSO-dg) : d 1.45-1.8 (4H, m), 2.45-2.6 (2H, m) , 2.75-2.9 (2H, m) , 2.95-3.3 (3H, m) , 3.9-4.2 (2H,. m) , 5.00 (2H, s) , 7.1-7.8 (12H. m), 7.9-8.0 (2H, m) , 8.25-8.35 ( ÍH, m) .
Ejemplo 198 4- [2- ( { (2S ) -2 , 5-bis [ ( 1-benzofuran-2-il-carbonil) amino]pentanoil}amino) etil]benzoato de metí lo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 131.
MS (+) ESI ) m/z : 604 (M+Na Ejemplo 199 Ácido 4- [2- ( { (2S) -2, 5-Bis [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino]pentanoil}amino) etillbenzoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 132.
MS ( (-)ESI) m/z: 566 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.4-1.85 (4H, m) , 2.7-2.9 (2H, m), 3.15-3.5 ( 4 H , m ) , 4.3-4.6 (lH, m) , 7.25-7.9 (11H, m) , 8.1-8.25 (ÍH, m) , 8.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.65-8.8 ( ÍH, m) .
Ejemplo 200-1 6-({ ( 2 S ) -5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- [ (ter-butoxicarbonil) amino]pentanoil}amino) -hexanoato de metilo A una solución de ácido ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) -carbonil] amino}-2- [ (ter-butoxicarbonil ) amino ] -p en t anoi c o (15 g) en N , N-dimetilf ormamida (150 ml) , se agregaron sucesivamente 1 -hi dr oxiben z o t r i a z o 1 (8.18 g) , 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida (8.3 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se inactivo mediante la adición de agua (300 ml) , y se extrajo con acetato de etilo (300 ml) . El extracto se lavó sucesivamente con agua, carbonato ácido de sodio, acuoso, saturado y salmuera (120 ml ) , y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración seguida por evaporación produjo el compuesto buscado (18.9 g) como un sólido blanco.
MS ((+)ESI) m/z: 516 (M+Na)0 Ejemplo 200-2 Clorhidrato de 6- [ ( ( 2 S ) -2 -amino-5- { [ (benciloxi) carbonil] -aminolpentanoil) amino] hexanoato de metilo A una suspensión de 6- ( { ( 2S ) -5- { [ (benciloxi)carbonil]amino}-2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] entanoil} amino) -hexanoato de metilo (15 g) obtenido en el Ejemplo 200-1 en 1,-4 -dioxano (100 ml), se agregó cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (150 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. 1.64-1.70 (2H, ) , 2.18 (2H, t, J=7.2Hz), 4.32-4.43 (1H, m) , 4.99 (2H, s) , 7.23-7.35 (6H, m), 7.41-7.54 (3H, m) , 7.86-7.96 (3H, m), 8.36-8.40 (1H, m) .
Ejemplo 202 6- ( { ( 2 S ) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- [ ( 2 , 2 - di.metilpropanoil) amino] pentanoil } -amino ) -hexano at o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 500 (M+Na)+.
Ejemplo 203 6- ( { ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2- [ (2,2-dimetilpropanoil) amino] pentanoil }-amino ) -hexano ato de sodio El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 41.
MS ((-)ESI) m/z: 462 (M-Na)~. RMN U (200 MHz, DMS0-d6) : d 1.10 (9H, s) , 1.20-1.66 (10H, m) , 1.87-1.95 (2H, m), 2.92-3.04 (4H, m), 4.14-4.25 (ÍH, m), 4.99 (2H, s), 7.28-7.54 (7H, m), 8.01-8.04 (ÍH, m) .
Ejemplo 204 6- ( { ( 2S ) -5- { [ (benciloxi)carbonil]amino}-2-[ (2-piridinilcarbonil) amino] pentanoil} amino) -hexanoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 521 (M+Na)+.
Ejemplo 205 6- ( { ( 2S ) -5-{ [ (benciloxi)carbonil]amino}-2-[ (2 piridinilcarbonil) amino] pentanoil } amino) -hexanoato de sodio El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 41.
MS ((-)ESI) m/z: 483 (M-Na)". RMN 2H (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.22-1.44 (8H, m), 1.57-1.79 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.98-3.04 (4H, m) , 4.44-4.55 (1H, m) , 4.99 (ÍH, s) , 7.32-7.66 (7H, El solvente se eliminó por evaporación para producir el compuesto buscado (13 g) como un sólido blanco.
MS ((+)ESI) m/z: 394 (M-HCl+Na)+.
Ejemplo 200-3 6- [ ( ( 2 S ) -2- (benzoilamino) - 5- { [ (benciloxi) -carbonil] aminolpentanoil) amino] hexanoato de meti lo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 520 (M+Na)+.
Ej emplo 201 Ácido 6- [ ( (2S) -2- (Benzoilamino) -5- { [ (benciloxi) -carbonil] aminolpentanoil) amino] -hexanoi co El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ((-)ESI) m/z: 482 (M-H) . RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.17-1.51 (8H, m), m) , 7.97-8.07 (2H, m) , 8.24-8.33 (ÍH, m) , 8.61-8.68 (2H, m) .
Ejemplo 206 6- { [ { 2 S ) -5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2 (2-naftoilamino) pentanoil] amino} hexanoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 570 (M+Na)+.
Ejemplo 207 6 - { [ ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2- (2-naft oil amino ) pent anoi 1 ] amino } hexanoat o de sodio El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 41.
MS ( (-)ESI) m/z: 596 (M-Na)". RMN 2H (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.23-1.47 (10H, m), 1.85-1.92 (2H, m) , 3.01-3.07 (4H, m) , 4.42-4.53 (1H, m) , 4.99 (2H, s) , 7.27-7.63 (8H, m) , 7.94-8.06 (4H, m, 42-8.47 ( ÍH, m 65 (ÍH, s ) , 9.12- .16 (ÍH, s) Ejemplo 208 6- ( { ( 2 S ) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- [ (4-bifenililcarbonil) amino] pentanoil} amino) hexanoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 596 (M+Na) Ejemplo 209 Ácido 6- ( { ( 2 S ) - 5 - { [ (Benciloxi) carbonil] amino}- 2- [ (4-bifenililcarbonil) amino] pentanoillamino) -hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ((-)ESI) m/z: 558 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.20-1.56 (8H, m), 1.71-1.73 (2H, m) , 2.18 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.06 (4H, m) , 4.35-4.45 (ÍH, m), 5.00 (2H, s), 7.28-7.54 (8H, m), 7.72-7.79 (5H, m), 7.92-8.02 (3H, ) , 8.43-8.47 ' ( ÍH, m) .
Ejemplo 210 6-[ ( ( 2 S ) -5- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2- { [ (2E) -3-fenil-2-propenoil] aminolpentanoil) -amino ] hexanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 546 (M+Na) Ejemplo 211 6- [ ( ( 2S ). -5- { [ (benciloxi) carbonil] ami no}-2-{ [ (2E) -3-fenil-2-propenoil] amino} pentanoil) amino ] hexanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 41.
MS ((-)ESI) m/z: 509 (M-Na)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.22-1.65 (10H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.97-3.04 (4H, m) , 4.30-4.37 (1H, m), 4.99 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 15.8 Hz) , 7.33-7.59 (15H, m) , 8.33-8.36 (1H, m), 8.80-8.84 (1H, m) .
Ejemplo 212 6- [ ( ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] ami o } - 2- { [ (2E)-3-(3-piridinil)-2-propenoil]amino}-pen t anoi 1 ) amino ] hexanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 547 (M+Na)+.
E j emplo 213 6- [ ( ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2- { [ (2E) -3- (3-piridinil) -2-propenoil] aminolpentanoil) amino]hexanoato de sodio El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 41.
MS ( (-)ESI) m/z: 509 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.24-1.64 (10H, m), 2.18 (2H, t, J=7.2 Hz) , 2.98-3.11 (4H, m) , 4.30-4.41 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 15.9 Hz) , 7.26-7.51 (8H, m) , 7.98-8.07 (2H, m) , 8.28-8.32 (ÍH, m) , 8.55-8.56 (ÍH, ) , 8.76-8.77 (ÍH, m) .
Ejemplo 214 6- [ ( ( 2 S ) -2- [ (l-benzotien-2-ilcarbonil) -amino] -5-{ [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil) -amino]hexanoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 576 (M+Na)+.
Ejemplo 215 Ácido 6- [ ( ( 2S ) -2- [ (l-Benzotien-2-ilcarbonil) -amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil) amino] hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 538 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.17-1.72 (10H, m), 2.18 (2H, t, J = 7.2 H z ) , 3.01-3.07 (4H, m) , 4.32-4.42 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s) , 7.28-7.50 (8H, m), 7.92-8.06 (3H, m) , 8.26 (ÍH, s) , 8.72-8.76 (ÍH, m) , 11.9 (ÍH, s) .
Ejemplo 216 6- [ ( ( 2 S ) -2- [ (lH-bencimidazol-2-ilcarbonil) -amin o ] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanpil) -ami no]hexanoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 560 (M+Na)+.
Ejemplo 217 Ácido 6- [ ( (2S) -2- [ (lH-Bencimidazol-2-ilcarbonil) -amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] -aminolpentanoil) amino] -hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: .522 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.17-1.53 (8H, m), 1.74-1.77 (2H, m) , 2.19 (2H, t, J=7.2Hz) , 3.0Q-3.08 (4H, m) , 4.41-4.51 (ÍH, m), 4.99 (2H, s), 7.30-7.35 (7H, m) , 7.64-7.70 (2H, m) , 8.09-8.14 (ÍH, m), 8.56-8.61 (ÍH, m) .
Ejemplo 218 6- ( { ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}- 2- [ (ciclopropilacetil) amino]pentanoil}amino) -hexanoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 498 (M+Na)+.
Ejemplo 219 6- ( { ( 2 S ) - 5- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2- [ (ciclopropilacetil) amino] pentanoil lamino) -hexanoato de sodio El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 41.
MS ( (-)ESI) m/z: 460 (M-Na)Y RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 0.08-0.14 (2H, m), 0.35-0.43 (2H, m), 0.93 (ÍH, m), 1.20-1.55 (10H, m), 1.82-1.89 (2H, ), 2.01-2.04 (2H, m), 2.95-2.98 (4H, m) , 4.18-4.21 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.21-7.47 ( 6H, m) , 8.06-8.10 (2H, m) .
Ejemplo 220 6- ( { ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino} -2- [ (ciclopentilcarbonil) amino]pentanoil}amino) -hexanoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+) ESI ) ' m/z : 512 (M+Na)Y Ejemplo 221 Ácido 6 - ( { ( 2 S ) - 5 - { [ (Benciloxi) carbonil]amino}-2 [ (ciclopentilcarbonil) amino]pentanoil}amino) -hexanoi co El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ((-)ESI) m/z: 474 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.18-1.72 (18H, m), 2.14-2.21 (2H, m), 2.50-2.51 (lH, m), 2.95-3.03 (4H, m) , 4.12-4.19 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s) , 7.25-8.00 (8H, m), 12.5 (ÍH, amplio) .
Ejemplo 222 6- ( { (2S)-5-{ [ (benciloxi) carbonil] amino}-2-[(lH-pirrol-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) -hexanoato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 509 (M+Na)+.
E j empl o 223 6-({ (2S)-5-{ [ (benciloxi)carbonil]amino}-2-[(lH-pirrol-2-ilcarbonil) amino] pentanoil}amino) -hexanoato de sodio El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 41.
MS ( (-)ESI) m/z: 471 (M-Na)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.13-1.75 (10H, m), 1.98-2.05 (2H, m) , 2.97-3.06 (4H, m) , 4.31-4.38 (1H, m) , 4.99 (2H, s) , 6.06 (1H, m) , 6.83-6.84 (2H, m), 7.33-7.47 (6H, m) , 8.10 (ÍH, m) , 8.44-8.49 (ÍH, m) .
Ejemplo 224 6- [ ( ( 2 S ) - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] ammo } - 2 - { [ (l-metil-lH-indol-2-il) carbonil] amino} -pent anoi 1 ) amino ] hexanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 573 (M+Na)+.
E'j emplo 225 Ácido 6- [ ( ( 2 S ) -5 - { [ (Benciloxi) carbonil] amino } -2-{ [ (l-metil-lH-indol-2-il) carbonil] aminolpentanoil) amino] hexanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( ( - ) E S I ) m/z: 535 (M-H)~. RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.26-1.49 (8H, m), 1.72 (2H, m) , 2.15-2.22 (2H, m), 3.02-3.05 (4H, m), 3.96 (3H, s) , 4.36-4.38 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.93-7.74 (10H, m), 7.95-8.01 (2H, m), 8.38-8.42 (lH, m), 12.6 ( ÍH , ampli o ) .
Ejemplo 226 3- [ 2 - ( { ( 2 S ) -5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino}-2- [ (lH-indol-2-ilcarbonil) amino] pentanoil}-amino )- fenil ] propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 593 (M+Na)+.
Ejemplo 227 Ácido 3- [2- ( { (2S)-5-{[(Benciloxi)carbonilJ-amino}-2- [ (lH-indol-2-ilcarbonil) amino] -pentanoil} amino) fenil] -propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-) ESI ) - m/z : 555 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.59-1.62 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.46-2.53 (2H, m) , 2.79-2.86 (2H, m) , 3.07-3.10 (2H, m), 4.63-4.74 (ÍH, m), 5.00 (2H, s), 7.07-7.64 (14H, m), 8.57-8.61 (lH, m) , 9.58 (1H, s amplio) , 11.6 (ÍH, s amplio), 12.1 (ÍH, s amplio) .
Ejemplo 228 3-[2-({ (2S)-5-{ [ (benciloxi) carbonil] amino} -2- [ (4-bifenililcarbonil) amino] pentanoil} amino) -feni 1 ] pr opano a t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 630 (M+Na)+.
Ejemplo 229 Ácido 3- [2- ( { (2S) -5-{ [ (Benciloxi) carbon.il] -' amino} -2- [ (4 -bifenil ilcarbonil) amino] pent anoil '} amino) fenil] -propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ((-)ESI) m/z: 592 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.58-1.61 (2H. m) , 1.88 (2H, m) , 2.45-2.51 (2H, m), 2.78 - 2.85 ( 2 H , m), 3.06-3.09 (2H, m), 4.59-4.69 (ÍH, m), 5.01 (2H, s), 7.15-7.53 (13H, m) , 7.72-7.80 (4H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.64-8.68 (ÍH, m), 9.55 (ÍH, s), 12.1 ( ÍH , s ampl io ) .
E j emplo 230 3- [2- ( { (2S)-5-{ [ (benciloxi)carbonil]amino}-2- [ (6-quinolinilcarbonil) amino] pentanoil}amino) -feni 1 ] propano ato de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 605 (M+Na)+.
E j emp lo 231 Ácido 3- [2- { { (2S)-5-{ [ (Benciloxi) carbonil] -aminoJ-2- [ (6-quinolinilcarbonil) amino] -pentanoillamino) fenilj-propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 567 (M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.51-1.64 (2H, m) , 1.81-1.92 (2H, m) , 2.48-2.52 (2H, m) , 2.79-2.86 (2H, m) , 3.08-3.11 (2H, m) , 4.64-4.76 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s) , 7.13-7.35 (10H, m) , 7.79-7.86 ( ÍH, m) , 8.19-8.35 (2H, m) , 8.73-8.80 (2H, m) , 8.96-8.99 (ÍH, m) , 9.13-9.16 (ÍH, m) , 9.63 (ÍH, s) .
Ejemplo 232 Ácido 3- { 2- [ ( (2S) -5-{ [ (Benciloxi) carbonil] amino}-2-{ [ (2-naftiloxi) carbonil] aminolpentanoil) amino] -fenillpropanoico A una solución de clorhidrato de 3- { 2 - [ ( (2S)-2-amino-5-{ [ (benciloxi) carbonil] -aminolpentanoil) -amino] fenillpropanoato de metilo (lOOmg) en t et r ahidrofur ano ( 1 ml ) , se agregó hidróxido de sodio 1 N (0.65 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución se agregó cl or o ca rbona t o de 2-naftilo (49 mg) a4°C. La me z cl a s e a gi t ó a t emp er a t ura ambient e toda la noche. A la mezcla se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se filtró, y se secó sobre sulfato demagnesio. Después de concentraciónbajopresión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloroformo y metanol para producir el compuesto buscado como un sóli do blanco .
MS ((+)ESI) m/z: 606(M+Na)+. RMN XH (200 MHz, DMS0-d6) : d 1.64-1.84 (6H, m), 2.77-2.84 (2H, m) , 3.07-3.09 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.02 (ÍH, s), 7.17-7.36 (11H, m), 7.47-7.65 (3H, m) , 7.88-7.95 (3H, ), 8.17-8.21 (ÍH, m), 9.59 (1H, s amplio), 12.1 (ÍH, s amplio) .
Ejemplo 233-1 (2S) -2- [ (l-benzotien-2-ilcarbonil) amino] -5- { [( benc i 1 oxi ) carbonil ] amino } pen t anoa t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 463 (M+Na)+.
Ejemplo 233-2 Ácido (2S) -2- [ (l-Benzotien-2-ilcarbonil) -amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] amino }pentanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-) ESI ) m/z : 425 (M-H) E j emplo 233-3 4-{2-[ ( (2S)-2-[ (l-benzotien-2-ilcarbonil)- amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil ) -amino ] et i 1 } ben z oat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ((+)ESI) m/z: 610 (M+Na)+.
Ejemplo 234 Ácido 4- { 2- [ ( ( 2S ) -2- [ (l-Benzotien-2-ilcarbonil)-amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil) amino] -etillbenzoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 572(M-H)Y RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.34-1.79 (4H, m ) , 2.80 (2H, t, J - 6.8 Hz), 3.01 (2H, dd, J = 6.3, 12.0 Hz), 4.31-4.42 (ÍH, m), 7.27-7.35 (8H, m), 7.40-7.50 (2H, m) , 7.85 (2H,. d, J = 8.0 Hz), 7.93-8.05 (3H, m) , 8.12 (ÍH, t, J = 5.5 Hz), 8.25 (ÍH, s), 8.74 (ÍH, d, J = 8.0 Hz), 12.80 (1H, s amplio) .
E j emplo 235 (2E)-3-{2-[ ( (2S)-2-[ (l-benzotien-2-il-carbonil) amino] - 5 - { [ (benciloxi) carboniljamino)-pent ano il ) amino ] f eni 1 } a cr i 1 a t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-1.
MS ( (+)ESI) m/z: 608 (M+Na)+.
E j emplo 236 Ácido ( 2E) -3- { 2- [ ( (2S)-2-[ (l-Benzotien-2-ilcarbonil) -amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] -aminolpentanoil) -amino] fenil]acrilico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 570(M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.51-1.72 (2H, m) , 1.79-2.00 (2H, m) , 3.03-3.14 (2H, m) , 4.63-4.74 (ÍH, m) , 5.01 (2H, s) , 6.48 (ÍH, d, J= 15.6Hz), 7.21-7.49 (HH, m) , 7.73-7.83 (2H, m) , 7.94-8.05 (2H, m) , 8.30 (1H, s), 8.94 (1H, d, J - 7.5 Hz) , 10.03 (ÍH, s), 12.39 ( ÍH, s amplio) .
Ejemplo 237 3- { 2- [ ( (2S)-2-[ (l-benzotien-2-ilcarbonil)-amino]-5-{ [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil )- amino ] f eni 1 } propanoat o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 34-1.
MS ( (+)ESI) m/z: 610 (M+Na)+.
Ejemplo 238 Ácido 3-{2-[ ( (2S)-2-[ (l-Benzotien-2-ilcarbonil)-amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil) amino] -fenil Ipropanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (+)ESI) m/z: 596 (M+Na)+. RMN aH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.51-1.71 (2H, m), 1.78-1.98 (2H, m) , 2.44-2.52 (2H, m) , 2.82 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 3.03-3.14 (2H, m) , 4.58-4.70 (1H, m) , 5.01 (2H, s) , 7.10-7.36 (10H, m) , 7.40-7.51 (2H, m) , 7.94-8.05 (2H, m) , 8.29 (ÍH, s) , 8.93 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) , 9.61 (1H, s) , 12.15 (ÍH, s amplio) .
Ejemplo 239 3-(2-{ [ (2S)-2-[ (l-benzotien-2-ilcarbonil)-amino] -5- ( { [ (2-clorobencil) oxi] carbonil}amino) -pent ano il ] amino } f eni 1 ) p r opanoa t o de metilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-3.
MS ( (+)ESI) m/z: 644 (M+Na)+.
E j emplo 240 Ácido 3-(2-{ [ (2S)-2-[ (l-Benzotien-2-ilca bonil)-amino ] -5- ( { [ (2-clorobencil) oxi] carbonil} amino) -pentanoil] amino } fenil ) propanoico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (-)ESI) m/z: 606(M-H)". RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 1.50-1.71 (2H, m) , 1.80-1.99 (2H, m) , 2.43-2.54 (2H, m) , 2.82 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 3.05-3.14 (2H, m) , 4.59-4.69 (1H, m), 7.12-7.50 (10H, m) , 7.94-8.05 (2H, m) , 8.29 (ÍH, s) , 8.93 (ÍH, d, J = 7.5 Hz) , 9.59 (ÍH, s) , 12.21 ( 1H , s amplio ) , Ejemplo 241 4- { 2- [ ( ( 2S ) -2- [ (l-benzotien-2-ilcarbonil)-amino] - 5- { [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil) -amino] fenil}butanoato de- etilo El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 27-1.
MS ( (+)ESI) m/z: 638 (M+Na)+.
Ejemplo 242 Ácido 4- { 2- [ ( ( 2S ) -2- [ (l-Benzotien-2-ilcarbonil)-amino]-5-{ [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil) amino] -feniljbutanoico El compuesto buscado se obtuvo- de manera similar a la del Ejemplo 28.
MS ( (+)ESI) m/z: 610(M+Na)+. RMN XH (200 MHz, DMSO-dg) : d 0.' 54-1.95 (6H, m), 2.22 (2H, t, J=7.5 Hz) , 2.57 (2H, t, J = 8.0 H z ) , 3.04-3.14 (2H, m) , 4.59-4.70 (ÍH, m) , 5.01 (2H, s) , 7.13-7.51 (10H, m) , 7.94-8.05 (2H, m) , 8.30 (1H, s) , 8.93 (ÍH, d, J = 7.5 Hz) , 9.50 (ÍH, s) , 12.05 (1H, s amplio) .
Ejemplo 243-1 Ácido ( 2 S ) -2- ( l-Benzofuran-2-ilcarbonil) amino-5- [ (benciloxicarbonil) amino] pentanoico A una solución de ácido (2S) -2-amino-5- [ (benciloxicarbonil) amino] -pentanoico (5.0 g, 18.77 mmol) en NMP (50 ml), se agregó BSA (11.6 ml , 46.93 mmol) , y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó una mezcla de ácido l-benzofuran-2-carboxílico (3.35 g, 20.65 mmol), PyBOP (10.74 g, 20.65 mmol) y DIEA (7.37 ml, 41.29 mmol) en NMP (40 ml ) . La mezcla se agitó 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se dividió entre n-hexano al 25% en EtOAc y solución de KHS04 acuoso al 10%. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgS0 . La evaporación del solvente dio un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3-MeOH 9: 1) para producir el compuesto buscado (4.1 g, 49.9%) como una espuma.
MS ( (-)ESI) m/z: 409 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d. 1.40-1.95 (4H, m) , 2.95-3.10 (2H, m) , 4.30-4.45 (ÍH, ), 5.01 (2H, s), 7.25-7.45 (7H, m) , 7.44-7.53 (1H, m), 7.63-7.82 (3H, m), 8.85 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) .
Ejemplo 243-2 Ácido (2E) -3- { 2- [ ( (2S)-2-[ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil) -amino] fenil} acrílico En un tubo de polipropileno de 60 ml con paletas de polietileno, a una suspensión de resina wang (2.5 g, 0.81 mmol/g), ácido 2 -ni t r ocinámico (782.3 mg, 4.05 mmol), trifenilfosfina (1.18 g, 4.05 mmol) en THF (20 ml), se agregó DEAD (637.8 µL, 4.05 mmol) . La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de drenar el solvente, la resina se lavó perfectamente con THF y se repitió la reacción de carga de ácido carboxílico. El solvente se drenó, se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida. A la resina anterior se agregó DCM (20 ml) , piridina (6.55 ml, 1.62 mmol) y Ac20 (3.83 ml, 40.5 mmol) . La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después de drenar el solvente, la resina se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida. La resina resultante se trató con SnCl2-H20 2 M en DMF (20 ml x 2) durante 2 horas para la reducción del grupo nitro. En seguida, la resina se filtró, se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida para producir la resin.a wang cargada con ácido 2 - ami no ci námi c o . La resina obtenida se dividió en 2 recipientes de reacción (2.02 mmol cada uno ) . A una suspensión de la anterior resina wang cargada con ácido 2 -amino cinámi co (2.02 mmol), ácido (2S) -2- (l-benzofuran-2-ilcarbonil) -amino-5- [ (benciloxicarbonil) amino] -pentanoico (3.03 mmol) obtenido en el Ejemplo 243-1 y PyBroP (1.42 g, 3.03 mmol) en NMP (15 ml ) , se agregó DIEA (1.08 ml , 6.06 mmol) . La mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. El solvente se drenó, se lavó perfectamente en secuencia con DMF,' MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida. Después se trató con TFA al 50% en DCM (20 ml) durante 1 hora, la resina se filtró y se lavó con DCM (15 ml x 2) . Los filtrados se combinaron, se evaporaron y se purificaron por HPLC (fase inversa C 1 8 , 5µ, columna de 30 mm x 50 mm, 254 nm, gradiente 10-90% de TFA al 0.05% en CH3CN/TFA al 0.05% en H20, 40 ml/min. ) . Las fracciones que contenían el compuesto buscado se combinaron, se evaporaron, y se secaron bajo presión reducida para producir el compuesto buscado.
MS ((-)ESI) m/z: 554 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.45-2.05 (4H, m) , 3.00-3.15 ( 2 H , m ) , 4.60-4.80 (ÍH, m) , 5.00 ( 2 H , s) , 6.48 (ÍH, d, J = 15.8 Hz) , 7.20-7.55 (12H, m) , 7.69 (2H, d, J = 9.4 Hz) , 7.75-7.85 (2H, m) , 8.76 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 10.03 (ÍH, S) , 12.41 (ÍH, s amplio) .
Ejempio 244-1 Ácido ( 2 S ) -5- (Benciloxicarbonil) amino-2-{ [ ( 4 -bifenilil-amino) carbonil] aminolpentanoico A una solución de ácido (2S) -2-amino-5- [ (benciloxicarbonil) amino ] -pentanoico (5.0 g, 18.77 mmol) en THF (50 ml), se agregóBSA ( 11.6 ml , 46.93 mmol ) . Lamezclaseagitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se agregó isocianato de 4-bifenililo (4.03 g, 20.65 mmol) y la mezcla se agitó 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se dividió entre EtOAc y solución de KHS04 acuoso al 10%. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3-MeOH = 9:1) para producir el compuesto buscado (6.74 g, 73.4%) como una espuma.
MS ( (-)ESI) m/z: 460 (M-H)". RMN XH (DMSO-d6) : d 1.40-1.85 (4H, ), 2.95-3.10 (2H, m) , 4.10-4.25 (ÍH, m) , 5.01 (2H, s) , 6.51 (ÍH, d, J = 7.9 Hz) , 7.25-7.65 (15H, ) , 8.75 (ÍH, s>, 12.76 ( ÍH, s amplio) .
Ejemplo 244-2 Ácido (2E) -3- { 2- [ ( (2S) -5-{ [ (Benciloxi) carbonil] amino}-2-{ [ (4-bif enililamino) carbonil] aminolpentanoil) -amino] fenil} acrílico El compuesto buscado se obtuvo a partir del ácido (2S) -5- (benciloxicarbonil) amino-2-{ [ ( 4 -bifenilil-amino) carboníl] amínolpentanoico obtenido en el Ejemplo 244-1 de manera similar a la del Ejemplo 243-2.
MS ( (-)ESI) m/z: 605 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.50-1.90 (4H, m), 3.00-3.15 (2H, m) , 4.50-4.65 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s) , 6.48 (1H, d, J = 15.8 Hz) , 6.56 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.25-7.80 (20H, m) , 8.81 (ÍH, s), 10.06 (1H, S) , 12.43 (ÍH, s) .
Ejemplo 245 Ácido {3- [ ( (2S) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil) amino] -fenil} acético El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 243-1 y 243-2.
MS ( (-) ESI ) m/z : 542 (M-H) RMN XH DMSO-dg) : d 1.40-1.95 (4H, m), 2.95-3.15 (2H, m) , 3.50-3.65 (2H, m) , 4.50-4.65 (1H, m), 5.00 (2H, s) , 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.20-7.55 (11H, m) , 7.65-7.85 (3H, m) , 8.75 (ÍH, d, J = 7.7 Hz), 10.15 ( 1H, S ) .
E j emplo 246 Ácido {3-[ ( ( 2 S ) - 5 - { [ (Benciloxi) carbonil]amino)-2 - { [ (4-bifenililamino) carbonil] amino}- pentanoil) amino] -fenil} acético El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 243-1 y 243-2.
MS ( (-)ESI) m/z: 593 (M-H)". RMN XH (DMSO-d6) : d 1.40-1.80 (4H, m), 2.95-3.15 (2H, m) , 3.55-3.65 (2H, ) , 4.35-4.50 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s) , 6.54 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 6.96 (ÍH, d, J = 7.5 Hz) , 7.20-7.70 (17H, ) , 8.80 (ÍH, s), 10.16 (ÍH, S) .
Ejemplo 247 Ácido (2E) -3-{3- [ ( ( 2S ) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) -amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] aminolpentanoil) -amino] fenillacrílico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 243-1 y 243-2.
MS ( (-)ESI) m/z: 554 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.40-2.05 (4H, m) , 3.00-3.15 (2H, m) , 4.50-4.70 (1H, m) , 5.00 (2H, s) , 6.43 (ÍH, d, J = 15.9 Hz) , 7.25-7.90 (16H, m) , 7.69 (2H, d, J - 9.4 Hz) , 8.80 (ÍH, d, J = 7.7 Hz) , 10.26 (ÍH, S) Ejemplo 248 Ácido (2E) -3- { 3- [ ( (2S) -5- { [ (Benciloxi) carbonil] amino} -2- { [ (4-bif enililamino) carbonil] amino} -pentanoil) -amino] fenil} acrílico El compuesto buscado se obtuvo de manera similar a la del Ejemplo 243-1 y 243-2.
MS ( (-)ESI) m/z: 605 (M-H)". RMN XH (DMSO-dg) : d 1.40-1.90 (4H, m) , 2.95-3.15 (2H, m) , 4.35-4.50 (1H, m) , 5.00 (2H, s) , 6.43 ( 1 H , d, J = 15.9-Hz) , 6.57 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.25-7.70 (19H, m) , 7.88 (1H, s) , 8.80 (ÍH, s) , 10.28 (ÍH, S) , 12.45 (1H, -s amplio) .
Ejemplo 249-1 Resina wang cargada con ácido 6-[ ( (2S) -5 - { [ (Benciloxi) carbonil] amino }-2-amino } -pentanoil) amino] hexanoico En un tubo de polipropileno de 60 ml con paletas de polietileno, una suspensión de resina wang (3.5 0.81 mmol /g ) á cido 6- (9-fluorenilmetoxicarbonilamino) hexanoico (3.7 g, 11.4 mmol), MSNT (3.38 g, 11.4 mmol) y NMI (3.62 ml, 45.4 mmol) en DCM (25 ml ) se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. El solvente se drenó, se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida. A la resina anterior se agregó DCM (25 ml), piridina (9.19 ml , 113.6 mmol ) y Ac20 (5.37 ml, 56.8 mmol ) . La mezcla se agitó toda la noche a t e per a t ur a am iente . Después de drenar el solvente, la resina se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida. La resina resultante se trató con piperidina al 20% (25 ml x 2) durante 1 hora para eliminar el grupo Fmoc. En seguida, el solvente se drenó, se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH,.DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida para producir resina wang cargada con ácido 6- aminohexano i co (carga teórica, 0.74 mmol/g) . A una suspensión de la anterior resina wang cargada con ácido 6 -aminohexanoi co (2.55 g, 1.89 mmol) y ácido (2S)-5- (benciloxicarbonil) a ino-2- ( 9 -fluorenil-met oxicarbonil amino) pentanoico (2.77 g, 5.67 mmol) en NMP (25 ml ) , se agregó HATU (2.15 g, 5.67 mmol) y DIEA (2.02 ml , 11.34 mmol) .
La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El solvente se drenó, se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida. La resina resultante se trató con piperidina al 20% en DMF (25 ml x 2) durante 1 hora para eliminar el grupo Fmoc. Después, el solvente se drenó, se lavó pe fectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida para obtener el compuesto buscado.
Ejemplo 249-2 Ácido 6- [ ( ( 2 S ) - 5 - { [ (Benciloxi) carbonil] amino} 2 - { [ (2-naftiloxi) carbonil] aminolpentanoil) -amino] -hexanoico A una suspensión de resina wang cargada con ácido 6- [ ( ( 2 S ) - 5- { [ (benciloxi) -carbonil] amino}-2 -amino } pent anoi 1 ) amino ] hexanoi co (1.89 mmol) obtenido en el Ejemplo 249-1 y piridina (917.2 µl, 11.34 mmol) en DCM (25 ml ) , se agregó cloroformiato de 2-naftilo (1.17 g , 5.67 m ol ) . Lamezclaseagitó durante 2 días a temperatura ambiente. El solvente se drenó, se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida. Después se trató con TFA al 50% en DCM (20 ml ) durante 1 hora, la resina se filtró y se lavó con DCM (15 ml x 2) . Los filtrados se combinaron, se evaporaron y se purificaron por HPLC (fase inversa C?S, 5 µ, columna de 30 mm x 50 mm, 254 nm, gradiente 10-90% T F al 0.05% enCH3CN/TFA al 0.05% en H20, 40 ml/min.) . Las fracciones que contenían el compuesto buscado se combinaron, se evaporaron, y se secaron bajo presión reducida para producir el compuesto buscado.
MS ( (+)ESI) m/z:. 572 (M+Na)+. RMN 1 U (DMSO-d6) : d 1.20-1.70 (10H, m) , 2.19 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.95-3.15 (4H, m) , 3.90-4.05 (ÍH, m) , 5.02 (2H, s) , 7.25-7.65 (10H, m) , 7.85-8.05 (5H, m) , 12.02 (ÍH, s ) .
E j emplo 250 Ácido 6- ( { ( 2 S ) - 5 - { [ (Benciloxi) carbonil] amino } - 2- [ (4-bifenililsulfonil) amino]pentanoil}amino) hexanoico A una suspensión de resina wang cargada con ácido 6- [ ( (2S) - 5- { [ (benciloxi) carbonil] amino } -2-amino } pent anoil ) amino ] hexanoico (1.89 mmol) obtenido en el Ejemplo 249-1 y piridina (917.2 µl, 11.34 mmol) en DCM (25 ml ) , se agregó 4-bifenilcloruro de sulfonilo (1.43 g, 5.67 mmol ) . La mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambi ent e . El solvente se drenó, se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida. Después se trató con TFA al 50% en DCM (20 ml ) durante 1 hora, la resina se filtró y se lavó con DCM (15 ml x 2) . Los filtrados se combinaron, se evaporaron, y se purificaron por HPLC (fase inversa C?8, 5µ, columna de 30 mm x 50 mm, 254 nm, gradiente 10-90% de TFA al 0.05% en CH3CN/TFA al 0.05% en H20, 40 ml/min.) . Las fracciones que contenían el compuesto buscado se combinaron, se evaporaron y se secaron bajo presión reducida para producir el compuesto buscado.
MS ( (-)ESI) m/z: 594 (M-H)". RMN aH (DMS0-d6) : d 1.10-1.50 (10H, m), 2.09 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.70-2.85 (2H, m) , 2.85-3.00 (2H, m) , 3.55-3.75 (ÍH, m) , 4.98 (2H, s) , 7.20-7.55 (9H, m) , 7.65-8.00 (8H, m), 11.99 (ÍH, s amplio) .
Ejemplo 251 Ácido 6- [ ( ( 2 S ) -5 - { [ (Benciloxi) carbonil] amino} -2- { [ (4 '-hidroxi-4-bifenilil) carboniljamino)-pent anoil) -amino] hexanoico A una suspensión de resina wang cargada con ácido 6- [ ( ( 2 S ) -5- { [ (benciloxi) -carbonil] amino } -2 - amino } pent anoi 1 ) amino ] hexano i co (1.89 mmol) obtenido en el Ejemplo 249-1, ácido 4 - ( 4 -hi dr oxi f enil ) ben z oí co (1.21 g, 5.67 mmol) y HATU (2.15 g, 5.67 mmol) en NMP (20 ml), se agregó DIEA (2.02 ml , 11.34 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. El solvente se drenó, se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida. Después se trató con TFA al 50% en DCM (20 ml ) durante 1 hora, la resina se filtró y se lavó con DCM (15 ml x 2 ) . Los filtrados se combinaron, se evaporaron y se purificaron por HPLC (fase inversa Cis, 5µ, columna de 30 mm x 50 mm, 254 nm, gradiente 10-90% TFAal 0.05% en.CH3CN/TFA al 0.05% en H20, 40 ml/min.) . Las fracciones que contenían el compuesto buscado se combinaron, se evaporaron, y se secaron bajo presión reducida para producir el compuesto buscado.
MS '( (-)ESI) m/z: 574 (M-H)". RMN aH (DMSO-dg) : d 1.20-1.80 (10H, m) , 2.18 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.95-3.15 (4H, m) , 4.30-4.45 (1H, m) , 5.00 (2H, s) , 6.87 (2H, d, J= 8.6 Hz) , 7.20-7.35 (6H, m) , 7.57 (2H, d, J - 8.6 Hz) , 7.67 (2H, d, J - 8.3 Hz) , 7.94 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 8.37 (ÍH, d, J = 8.0 Hz) ,9.66 (1H, s) , 12.00 (1H, s amplio) .
Ejemplo 252-1 resina cargada con ácido 3 - { 2 - [ ( ( 2 S ) -2 -Amino ] -5 { [ (4-metilfenil)difenil-metil] aminolpentanoil) -amino] fenil Jpropanoico A una suspensión de resina 4 - ( 4 -f ormi 1 - 3 -met oxif enoxi ) -but ililo AM (18 g, 0.51 mmol/g) en una mezcla de THF (200 ml) y MeOH (5 ml) , se agregó NaBH (695 mg, 18.37 mmol) . La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La resina se recolectó por filtración, se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida. A la suspensión de la resina anterior, ácido 2-ni t r ocinámico (2.66 g, 13.77 mmol) y trifenilfosfina (3.61 g, 13.77 mmol) en THF (200 ml) , se agregóDEAD (2.17 ml, 13.77 mmol ) . Lamezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de drenar el solvente, la resina se lavó perfectamente con THF, y se repitió la reacción de carga con ácido carboxílico. La resina se recolectó por filtración, se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida. Después de tratamiento con una mezcla de Ac20 (17.36 ml, 18.36 mmol) y piridina (29.7 ml, 36.72 mmol) en DCM (200 ml ) durante 24 horas a temperatura ambiente, a la resina resultante se agregó SnCl2-H20 2 M en DMF (150 ml x 2) durante 2 horas. Después, la resina se recolectó por filtración, se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida para producir resina cargada - con ácido2-aminocinámico . A una suspensión de la resina cargada con ácido 2 -aminocinámico anterior (9.18 mmol) y ácido ( 2S ) -2- (9-fluorenilmetoxicarbonil) amino-5-{ [ (4-met i 1 fenil ) dif eni lme til ] amino } pent anoico (16.8 g, 27.54 mmol) y PyBroP (12.84 g, 27.54 mmol) en DMF (200 ml), se agregó DIEA (9.83ml, 55.08 mmol) . La me zcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La resina se recolectó por filtración, se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida. Después de la eliminación del grupo Fmoc con piperidina al 20% en DMF (150 ml x 2) durante 1 hora, la resina se recolectó por filtración, se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida para producir el compuesto bus cado .
Ejemplo 252-2 Ácido 3- { 2- [ ( ( 2S ) -2- [ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil) amino] - 5- { [ (benciloxi) carbonil} aminolpentanoil) amino] -fenil}propanoico Aunasuspensiónderesinacargadaconácido 3- { 2- [ ( (2S)-2-amino]-5-{ [ ( 4-metilf enil) -dif enil metil] aminolpentanoil) -amino] fenil Ipropanoico (4.59 mmol) obtenido en el Ejemplo 252-1, ácido 1-benzofuran- 2-carboxí lico (2.24 g, 13.77 mmol) y HATU (5.24 g, 13.77 mmol) en NMP (100 ml), se agregó DIEA (4.92 ml, 27.54 mmol) . La mezcla se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. La resina se recolectó por filtración, se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se s e c ó bajo presión reducida. Después se trató con TFA al 5% en DCM (100 ml ) durante 1 hora, la resina se filtró y se lavó con DCM (50 ml x 2 ) . Los filtrados se combinaron, se evaporaron y se purificaron por HPLC (fase inversa Cis, 5µ, columna de 30 mm x 50 mm, 254 nm, gradiente 10-90% TFA al 0.1% en CH3CN/TFA al 0.1% en H20, 40 ml/min.) . Las fraccion s' qué contenían el compuesto buscado se combinaron, se evaporaron, y se secaron bajo presión reducida para producir el ácido 3 - { 2 - [ ( ( 2 S ) - 2 - [ ( 1 -Ben zofur an-2-ilcarbonil) amino] -5-aminopentanoil) amino] -f eni 1 } pr opano i co (200 mg) . Una mezcla del anterior ácido 3- { 2- [ ( (2S)-2-[ (l-Benzofuran-2-ilcarbonil)-amino] -5-aminopentanoil) amino] fenil}propanoico (190 mg, 0.45 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (50% humedad, 20 mg) en MeOH (5 ml ) se hidrogenó a presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 4 horas, el catalizador se eliminó por filtración y se evaporó para producir un residuo, el cual se disolvió en DCM (30 ml) . A la mezcla resultante se agregó 1- (benc iloxi carbonil oxi) -benzotriazol- 6-carboxamidome t i 1 -pol i es t ir eno (2.42 g, 0.93 mmol/g) y se agitó durante 1 semana a temperatura ambiente. La resina se eliminó por filtración y la evaporación del solvente dio un residuo, el cual' se purificó por HPLC (fase inversa C18, 5µ, columna de 30 mm x 50 mm , 254 nm, gradiente 10-90% TFA al 0.1% en CH3CN/TFA al 0.1% en H20, 40 ml/min.) . Las fracciones que contenían el compuesto buscado se combi naron, se evaporaron, y se secaron bajo presión-reducida para producir el compuesto buscado (63.2 mg) .
MS ( (-)ESI) m/z: 556 (M-H)". RMN 2H (DMSO-dg) : d 1.45-2.05 (4H, ), 2.40-2.55 (2H, m) , 2.81 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 3.00-3.15 (2H, m) , 4.60-4.75 (ÍH, m) , 5.00 (2H, s) , 7.15-7,55 (12H, m) , 7.65-7.85 (3H, m) , 8.75 (1H, d, J - 7.7 Hz), 9.60 (ÍH, S) , 12.15 (1H, s amplio) .
E j emplo 253 Ácido 3- { 2- [ ( (2S ) -5- { [ (Benciloxi) carbonil] -amino} -2- { [ (4-bif enililamino) carbonil] ami no } pentanoil) amino] -fenil Ipropanoico Una suspensión de resina cargada'con ácido 3- { 2- [ ( (2S) -2 -amino] -5- { [ ( 4-metilfenil ) dif enil-metil] amino} pentanoil) -amino] fenil} propanoico (4.59 mmol ) obtenido en el Ejemplo 252-1 e isocianato de 4-bifenililo (2.69 g, 13.77 mmol) en DCM (100 ml ) se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. La resina se recolectó por filtración, se lavó perfectamente en secuencia con DMF, MeOH, DCM, Et20, y se secó bajo presión reducida. Después se trató con TFA al 5% en DCM (100 ml ) durante 1 hora, la resina se filtró, y se lavó con DCM (50 ml x 2) . Los filtrados se combinaron, se evaporaron, y se purificaron por HPLC (fase inversa C?8, 5µ, columna de 30 mm x 50 mm, 254 nm, gradiente 10-90% TFA al 0.1% en CH3CN/TFA al 0.1% en H20, 40 ml/min.) . Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron , se evaporaron, y se secaron bajo pre sión reducida para producir el ácido 3-{2-[ ( (2S) -5-amino-2-{ [ (4-bifenililamino) -carbonil] aminolpentanoil) -amino] fenillacrílico. (105 mg) . Una mezcla del anterior ácido 3-{2-[ ( (2S)-5-amino-2-{ [ (4-bif enililamino) -carbonil] aminolpentanoil) -amino] feniljacrílico (95 mg, 0.20 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (50% de humedad, 10 mg) en MeOH (5 ml ) se hidrogenó a presión atmosférica de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 4 horas, el catalizador se eliminó por filtración y se evaporó para producir un residuo, el cual se disolvió en DCM (20 mi) . A la mezcla resultante se agregó 1- (benciloxicarboniloxi) -benzotriazol-6-carboxamidome t i 1 -poli e s t i r eno (1.08 g, 0.93 mmol/g) , y la mezcla se agitó durante 1 semana a temperatura ambiente. La resina se eliminó por filtración y la evaporación del solvente dio un residuo, el cual se purificó por HPLC (fase inversa Ci8, 5µ, columna de 30 mm x 50 m , 254 nm, gradiente 10-90% TFA al 0.1% en CH3CN/TFA al 0.1% en H20, 40 ml/min.) . Las fracciones que contenían el compuesto buscado se combinaron, se evaporaron, y se secaron bajo presión reducida para producir el compuesto buscado (12.4 mg) .
MS ( (-)ESI) m/z: 607 (M-H)". RMN' ? U (DMSO-dg) : d 1.45-2.05 (4H, m), 2.40-2.55 (2H, m) , 2.81 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00-3.15 (2H, m) , 4.40-4.60 (ÍH, m), 5.00 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10-7.65' (19H, m), 8.81 (ÍH, s } , 9.63 (ÍH, S), 12.17 (1H, s amplio) .
Con el fin de ilustrar la utilidad del Compuesto (I) objetivo, se efectuó la siguiente prueba farmacológica.
Ejemplo de Prueba Ensayo de enlace usando preparación membranal con la expresión de subtipo del receptor prostanoide [I] Compuesto de Prueba: 6- { (2S) -2- [ (l-benzofuran-2-il-carbonil) -amino] -5- [benciloxicarbonilamino] pentanoi lamino } -hexanoato de sodio (Ejemplo 23) [II] Método de Prueba: La fracción membranal se preparó utilizando Subtipo del receptor prostanoide transfectado con células COS-7 (EP4 humana) . La mezcla de ensayo estándar que contenía fracción membranal, [3H]-PGE2 en volumen final de 0.25 ml se incubó durante 1 hora a 30°C. La reacción se terminó, por lo que la mezcla se filtró rápidamente a través de un filtro de vidrio (GF/B) .
Luego se lavó dos veces el filtro con 4 ml de amortiguador enfriado con hielo. Se midió la radioactividad asociada con el filtro por conteo de centelleo. En el experimento para competencia de [3H]-PGE2 específico se agregó una concentración de 10 nM. En todas las reaccion.es se utilizó el siguiente amortiguador. Amortiguador: Mes 20 mM (pH 6.0), EDTA 1 mM, MgCl2 10 mM La inhibición (%) del compuesto a una concentración de 10 nM se mostró posteriormente.
[III] Resultado de la Prueba: El compuesto de prueba (1.0 x 10~8 M) mostró inhibición de 80% o más.
Es evidente, a partir de la prueba de inhibición anteriormente mencionada, que el Compuesto (I) o su sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención se enlaza al subtipo del receptor de PGE2, especialmente EP4, de preferencia más que PGE2. Por lo tanto, el Compuesto (I) de la presente invención tiene una actividad de activación o de inhibición del subtipo del receptor de PGE2. En consecuencia, el Compuesto (I) o su sal farmacéuticamente aceptable es útil para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por PGE2, más particularmente es útil para el tratamiento o prevención de disfunción renal (por ejemplo, síndrome nefrítico agudo, hematuria recurrente o persistente, síndrome nefrítico crónico, síndrome nefrítico, síndrome nefrítico rápidamente progresivo, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica), inflamación y dolor en coyunturas y músculos (por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, art ri t i s got o s a , artritis juvenil) , afección inflamatoria de la piel (por ejemplo, quemaduras por sol, quemaduras, eczema, dermatitis) , afección inflamatoria de los ojos (por ejemplo, conjuntivitis) , trastorno pulmonar en el que está implicada inflamación (por ejemplo, asma, bronquitis, enfermedad del criador de pichones, pulmón del granjero) , afección del tracto gastrointestinal asociada con inflamación (por ejemplo, úlcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atrófica, gastritis varial oforme, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable), gingivitis, inflamación, nefritis, dolor y tumescencia después de operación o lesión, pirexia, dolor y otras afecciones asociadas con inflamación, enfermedad alérgica, lupus eritematoso sistémico, e s cl eroder i a , pol imios i t i s , tendinitis, bursitis, periart erit i s nodular, fiebre reumática, síndrome de Sjógren, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes tipo I, complicaciones diabéticas (por ejemplo, mi cr oangi opa t i a diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética), síndrome nefrótico, anemia aplásica, miastenia grave, uveítis, dermatitis por contacto, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer, migraña, disfunción hepática (por ejemplo, hepatitis, cirrosis), disfunción gastrointestinal (por ejemplo, diarrea, enfermedades inflamatorias del intestino) , choque, enfermedad ósea caracterizada por metabolismo óseo anormal tal como osteoporosis (especialmente, osteoporosis posmenopáusica), hiper ca 1 cemia , hiperparat i oí di smo , enfermedad ósea de Paget, osteólisis, hipe rea 1 cemia de malignidad con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, per iodont i t i s , osteoartritis, ostealgia, cáncer por osteopenia, caquexia por cáncer, cáncer de mama, calculosis, litiasis (especialmente, ur ol i t i a s i s ) , carcinoma sólido, trastorno neurodegenerativo, trastorno del sueño, disfunción sexual por hiperaldosteronismo, o similares en seres humanos o animales. El compuesto (I) de la presente invención o sus sales también es útil para la preparación de medicamentos que tienen actividad diurética, los cuales son útiles para la preparación de fármacos indicados para el tratamiento o prevención de varios edemas (por ejemplo edema cardiaco, edema cerebral) , hipertensión tal como hipertensión maligna o similares, tensión p emenstrual, cálculos urinarios, oliguria tal como la provocada- por insuficiencia aguda o crónica, hiperfosfatuiria, o s imi lares .

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de la fórmula (I) R5 X" ?2 (I) en donde X es -CO- o -(CH2)k- (en donde k es 1, 2 ó 3) ; Y es (1) alquilo inferior, o (2) Z-(CH2)n-, {en donde Z es (1) arilo, o (2) R1-CO-NR4- (en donde R1 es (1) arilo, heterociclilo, ar i 1 - ( alquil o inferior), aril- (alcoxi inferior) , o he t er oci cl i 1 - ( a 1 coxi inferior) , cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) alquilo inferior, (b) halógeno y (c) hidroxilo; o (2) alcoxi inferior; y R4 es hidrógeno, o alquilo inferior) ; y n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6}; R2 es (1) alquilo inferior, a r i 1 - ( a 1 qui 1 o inferior) o (alquil i n f e r i o r ) t i o - ( al qui 1 o inferior) , cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) heterociclilo, (b) carboxilo, (c) carboxi -( alquil o inf erior ) , (d) carboxilo amidado , (e) (alcoxi in f er i or ) c arb on i 1 o que puede estar sustituido con cicloalquilo, hete ociclilo o (alcanoil inferior)oxi; y (f) ciano; o (2) arilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, alcoxi inferior, (alquil inf e rior ) amino , (alquil i n f e r i or ) t i o , carboxilo, (alcoxi i n f er i o r ) ca r bo i 1 o , (alcoxi inf erior )-( al quilo inferior) , (alquil inf eri or ) amino -( al qui lo inferior) , o (alquil infer ior ) t i o- ( a 1 quil o inferior) , cada uno de los cuales puede también estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) heterociclilo, (b) (alcoxi i f e r i o r ) c a rb on i 1 o , (c) carboxilo y (d) carboxilo amidado; R3 es (1) -Q-R7, [en donde Q es -CO- o -S02-, R7 es (a) a 1 qui 1 o in f e r ior que puede e s t ar s us t i t uido con uno o más sustit yentes seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, arílo que puede estar sustituido además con uno o más arilos, y hete ociclilo, (b) alquenilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo y heterociclilo, (c) cicloalquilo, (d) arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, arilo que puede estar sustituido además con uno o más hidroxilos, alcoxi inferior, ariloxi, hidroxilo, y halógeno, (e) heterociclilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, arilo que puede estar sustituido además con uno o más halógenos, y halóqeno, (f) ariloxi, o (g) amino que puede estar sustituido con uno o más arilos que además pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo y heterociclilo] ; o (2) alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más arilos o uno o más he t er oci cl i 1 o s , cada uno de los cuales además puede estar sustituido con uno o más arilos; y R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; o R6 e Y pueden estar enlazados co juntamente para formar -(CH2)m- (en donde m es 2, 3, 4 ó 5) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo .
2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (la) : (la) en donde Z, R2, R7 y n son como se definen anteriormente .
3. Compue sto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Ib) : (Ib) en donde R1 , R2 , R7 y n son como se definen anteriormente .
4. Compuesto según la reivindicación 3, en donde R1 es aril- (alcoxi inferior) ; R2 es alquilo inferior, o arilo que puede estar sustituido con carboxi- (alquilo inferior) ; R7 es heterociclilo que puede estar sustituido con alquilo inferior; y n es 1 , 2 , 3 , 4 ó 5.
5. Compuesto seleccionado entre: 6- { (2S)-2-[ (l-benzofuran-2-il-carbonil) -amino] -5- [benciloxicarbonilamino] -pent anoi 1 ami no } -hexanoat o de sodio ácido (2E)-3-{2-[ (2S)-2-[ (lH-i-ndol-2-ilcarbonil) amino] -5- [benciloxicarbonilamino] -pentanoilamino] fenil } -acrílico, ácido (2E)-3-{2-[ (2S)-2-[ (1-metil-lH-indol-2-il-carbonil) amino] -5- [benciloxi-carbonilamino] -pentanoilamino] fenil}acrílico, ácido 3-{2- [ ( 2S ) -2- [ (l-metil-lH-indol-2-ilcarbonil) -amino] -5- [benciloxicarbonilamino] -pentanoilamino] -fenil Ipropanoico, 3-{2- [ (2S) -2- [ (2-quinolinilcarbonil) ami no] -5- [benciloxicarbonilamino] pentanoilamino] fe nil } -propanoat o de sodio, ácido 6 - [ ( (2S) -2- [ (l-benzofuran-2-ilcarbonil) amino] - 5 - { [ (benciloxi) carbonil] -aminolpentanoil) amino] -2-naftoico, ácido 3- { 2- [ ( (2S ) -5- { [ (benciloxi ) -carbonil] amino} -2- { [ (8-metilimidazo [1, 2-a] -piridin-2-il) carbonil] amino}-pentanoil) amino] -fenil Ipropanoico, ácido 3- [2- ( { (2S)-5-{ [ (benciloxi) -carbonil] amino}-2- [ (2-quinolinilometil) amino] - pentanoil } amino) -fenil] propanoico, y ácido 3- [2- ( { (2S)-5-{ [ (benciloxi)- carbonil] amino} -2- [ (lH-indol-2-ilcarbonil) amino] pentanoil } amino) fenil] -propanoico .
6. Proceso para preparar el compuesto de la fórmula (Ia-1) : ( I a-1) en donde Y es (1) alquilo inferior, o (2) Z-(CH2)n-, {en donde Z es (1) arilo, o (2) R^CO-NR4- (en donde R1 es (1) arilo, heterociclilo, a r i 1 - ( a 1 qui 1 o inferior) , aril- (alcoxi inferior) , o he t e r o c i cl i 1 - ( a 1 c oxi inferior) , cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) alquilo inferior, (b) halógeno y (c) hidroxilo; o (2) alcoxi inferior; y R4 es hidrógeno, o alquilo inferior) ; y n es 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6}; Q es -CO- o - S 02 - ; R2 es (1) alquilo inferior, aril- ( alquilo inferior) o (alquil inf erior ) t io- ( alquilo inferior) , cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) hete ociclilo, (b) carboxilo, (c) carboxi - ( al qui 1 o inf e r i or ) , (d) carboxi 1 o amidado , (e) (alcoxi inf e r i or ) carboni 1 o que puede estar sustituido con cicloalquilo, heterociclilo o (alcanoílo inferior) oxi; y (f) ciano; o (2) arilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, alcoxi .inferior, (alquil inferior) amino, (alquil i n'f e r i or ) t i o , carboxilo, (alcoxi i nf e i o r ) ca rb oni 1 o , (alcoxi inferior) - (alquilo inferior) , (alquil inferior) amino- (alquilo inferior) , o (alquil inf er i or ) t io - ( alqui 1 o inferior) , cada uno de los cuales puede también estar sustituido con uno o más sustituye tes seleccionados del grupo que consiste de (a) heterociclilo, (b) (alcoxi inf erior ) carboni 1 o , (c) carboxilo y (d) carboxilo amidado; R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; o R6 e Y pueden estar enlazados conjuntamente para formar -(CH2)m- (en donde m es 2, 3, 4 ó 5); y R7 es (a) alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de cicloalquilo, arilo que puede estar sustituido además con uno o más arilos, y heterociclilo, (b) alquenilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados d'e 1 grupo que con s i s t e de ar i 1 o y het e r oci cl il o , (c) cicloalquilo, (d) arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, arilo que puede estar sustituido además con uno o más hidroxilos, alcoxi inferior, ariloxi, hidroxilo, y halógeno, (e) heterociclilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, arilo que puede estar sustituido además con uno o más halógenos, y halógeno, (f) ariloxi, o (g) amino que puede estar sustituido con uno o más arilos que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo y heterociclilo]; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto (lia) : (H a) (en donde cada uno de Y y R son como se definen anteriormente), o su derivado reactivo en el grupo carboxilo o su sal, con un compuesto (Illa) : (IHa) (en donde cada uno de R2 y R5 son como se definen anteriormente) , o su derivado reactivo en el grupo amino o su sal para producir un compuesto (IVa) : R5 (IVa) (en donde cada uno de Y, R2, R5 y R6 son como se definen anteriormente) , o su sal; y hacer reaccionar el compuesto (IVa) R5 (IVa) (en donde cada uno de Y, R2, R5 y R6 son como se definen anteriormente) , o su sal, con un compuesto (V) : (V) (en donde cada uno de Q y R7 son como-- se definen anteriormente) , o su derivado reactivo en el grupo carboxilo (en caso de que Q sea -CO-) /el grupo sulfo (en caso de que Q sea -S02-) , o su sal.
7. Proceso para preparar el compuesto de la fórmula (Ib-1) : ( I b-1) en donde X es -CO-, o -(CH2)k- (en donde k es 1 , 2 ó 3) ; Q es -CO- o -S02~; R1 es (1) arilo, heterociclilo, a i 1 - ( al qui 1 o inferior) , aril- (alcoxi inferior) , o he t e r o ci cl i 1 - ( a 1 coxi inferior) , cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituye tes seleccionados del grupo que consiste de (a) alquilo inferior, (b) halógeno y (c) hidroxilo; o (2) alcoxi inferior; y R2 es (1) alquilo inferior, ar il -( alquilo inferior) o (alquil inf erior ) t i o -( al qui 1 o inferior) , cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) heterociclilo, (b) carboxilo, (c) carboxi- (alquilo; inferior) , (d) carboxilo amidado, (e) (alcoxi i n f e r i or ) c a r b oni 1 o que puede estar sustituido con cicloalquilo, heterociclilo o (alcanoílo inferior) oxi; y (f) ciano; o (2) arilo que puede estar sustituido con alqui?'o inferior, alquenilo inferior, arilo, alcoxi inferior, (alquil inf erior ) amino , (alquil i n f e r i or ) t i o , carboxilo, (alcoxi inf er i or ) ca rboni 1 o , (alcoxi inf e r ior ) - ( al quil o inferior) , (alquil inferior) amino- (alquilo inferior) , o (alquil inf erior ) t io- ( alquilo inferior) , cada uno de los cuales puede también estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) heterociclilo, (b) (alcoxi inf er i or ) car boni 1 o , (c) carboxilo y (d) carboxilo amidado; R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; o R6 e Y pueden estar enlazados conjuntamente para formar ~(CH2)m- (en donde m es 2, 3, 4 ó 5) ; R7 es (a) alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo gue consiste de cicloalquilo, arilo que puede estar sustituido además con uno o más arilos, y heterociclilo, (b) alquenilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo y heterociclilo, (c) cicloalquilo, (d) arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, arilo que puede estar sustituido además con uno o más hidroxilos, alcoxi inferior, ariloxi, hidroxilo, y halógeno, (e) heterociclilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, arilo que puede estar sustituido además con uno o más halógenos, y halógeno, (f) ariloxi, o (g) amino que puede estar sustituido con uno o más arilos que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo y heterociclilo] ; y n es 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto (Ilb) : (en donde cada uno de X, R2 , R5, R6 y n son como se definen anteriormente) , o su derivado reactivo en el grupo amino o su sal, con un compuesto (Illb) : (pb) (en donde R es como se define anteriormente) , o su derivado reactivo en el grupo carboxilo o su sal para producir un compuesto (IVb) : OVb) (en donde X, R1, R2 , R5, R6, n y son como se definen ant.eriormente), o su sal; y hacer reaccionar el compuesto (IVb) : (IVb) (en donde X, R1, R2, R5, R6 y n son como -se definen anteriormente), o su sal, con un compue s t o ( V ) : (V) (en donde Q y R7 son como se definen anteriormente) , o su derivado reactivo en el grupo carboxilo (en caso de que Q.sea -CO-)/el grupo sulfo (en caso de que Q sea -S02-), o su sal.
8. Proceso para preparar el compuesto de la fórmula (Ia-2) : ( I a-2) en donde Y es (1) alquilo inferior, o (2) Z-(CH2)n-, {en donde Z es (1) arilo, o (2) Ra-C0-NR4- (en donde R1 es (1) arilo, heterociclilo, aril- (alquilo inferior), aril- (alcoxi inferior), o het eroci cli 1- ( al coxi inferior), cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) alquilo inferior, (b) halógeno y (c) hidroxilo; o (2) alcoxi inferior; y R4 es hidrógeno, o alquilo inferior) ; y n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6}; Q es -CO- o -S02- R (1) alquilo inferior, (alquil inf e r i o ) t i o- ( a 1 qui 1 o inferior) o a r i 1 - ( a 1 qui 1 o inferior) ; o (2) arilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, alcoxi inferior, (alquil inf eri or ) amino , (alquil inf er i or ) t i o , (alcoxi in f e r i o r ) - ( a 1 qui 1 o inferior) , (alquil inf e r ior ) amino - ( a 1 qui 1 o inferior) , o [ (alquil inf er i o ) t i o ] - ( a 1 qui 1 o inferior) ; R6 es hidrógeno o alquilo inferior; o R6 e Y pueden estar enlazados conjuntamente para formar - ( C H 2 ) m- (m es 2, 3, 4 ó 5 ) ; R7 es (a) alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo gue consiste de cicloalquilo, arilo que puede estar sustituido además con uno o más arilos, y heterociclilo, (b) alquenilo inferior que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que cons i s t e de ar i 1 o y he t e r oci clil o , (c) cicloalquilo, (d) arilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, arilo que puede estar sustituido además con uno o más hidroxilos, alcoxi inferior, ariloxi, hidroxilo, y halógeno, (e) heterociclilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, arilo que puede estar sustituido además con uno omás halógenos, yhalógeno, (f ) ariloxi, o (g) amino que puede estar sustituido con uno o más arilos que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes selecciona d-o s del grupo que consiste de a r-i lo y heterociclilo]; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto (lia) : ( H a) (en donde cada uno de Y y R son como se definen anteriormente) , o su derivado reactivo en el grupo carboxilo o su sal, con un compuesto enlazado a resina (lile) : (en donde R2' es como se define anteriormente, y (|_) es polímero) , o su derivado reactivo en el grupo amino o su sal para producir un compuesto (IVc) : (en donde Y, ®, R2' y R6 son como se definen anteriormente) , o su sal; hacer reaccionar el compuesto (IVc) : (en donde Y, ® , R2' y R6 son como se definen anteriormente) , o su sal, con un compuesto (V) (V) . (en donde Q y R7 son como se definen anteriormente) , o su derivado reactivo en el grupo carboxilo (en caso de que Q sea -C0-)/el grupo sulfo (en caso de gue Q sea -S02-) , o su sal para producir un compuesto ( I a - 2 ' ) : ( I a-2') (en donde Q, Y, ®, R2', R6, y R7 son como se definen anteriormente), o su sal; y someter el compuesto (Ia-2' ) : (en donde Q, Y, ®, R2', R6, y R7 son como se definen anteriormente) , o su sal a una reacción de escisión de la res ina .
9. Compuesto seqún cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para utilizarse como un medi cament o .
10. Compue sto según la reivindicación 9, para utilizarse para la preparación de un medicamento en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por PGE2 en seres humanos o an imal e s .
11. Medicamento que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como un ingrediente activo.
12. Composición farmacéutica que com], rende un compuesto según cualquiera de las rei indicaciones 1 a 5 como un ingrediente activo, en asociación con un portador o '- excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Agonista o antagonista de PGE2 que consiste de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
14. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de di s función renal , a f e ce i one s i nf 1 ama t o r i a s , varios dolores, enfermedades del colágeno, enfermedades autoinmunes, diversas enfermedades del sistema inmunológico, analgésico, trombosis, enfermedad alérgica, cáncer o enfermedades neurodegenerativas, a seres humanos o animales.
15. Uso de un compuesto según cualquiera de las rei indicaciones 1 a 5, como un medicamento.
16. Uso de un compuesto según cualquiera de las rei indicaciones 1 a 5, como un agonista o un antagonista del receptor sensible a PGE2.
17. Uso del compuesto según cualquiera de las rei indicaciones 1 a 5 para tratamiento y/o pre ención de enfermedades mediadas por PGE2 en seres humanos' o animales.
18. Empaque comercial que comprende la composición farmacéutica que contiene el compuesto identificado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un instructivo asociado con éste, en donde el instructivo indica que el compuesto (I) puede o debe ser usado para prevenir o tratar enfermedades mediadas por PGE2.
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