MXPA06006682A

MXPA06006682A - Hormonas de administracion transdermica que no necesitan potenciadores de penetracion.

Info

Publication number: MXPA06006682A
Application number: MXPA06006682A
Authority: MX
Inventors: Dirk Schenk
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 2003-12-12
Filing date: 2004-12-10
Publication date: 2006-08-11
Also published as: CU23868B1; BRPI0417530B8; KR20060128910A; CA2549916C; ECSP066694A; JP2007513938A; AU2004298930B2; CA2549916A1; EA011160B1; EA200601089A1; CN1913878A; JP4965263B2; NZ548091A; CU20100143A7; ZA200605713B; CN1913878B; IL176112A0; KR101168449B1; IL176112A; BRPI0417530A

Abstract

La invencion se refiere a un parche que comprende una capa de droga con un bajo contenido de hormonas, como pro ejemplo gestodeno, y opcionalmente un estrogeno (por ejemplo etinilestradiol). Al aplicar el parche a una mujer, se consiguen niveles en plasma de al menos 1,0ng/ml de gestodeno en condiciones de estado estacionario sin necesidad de incorporar potenciadores de penetracion ni mejoradores de permeacion en la capa que contiene droga. Tambien son satisfactorios los niveles en plasma de las hormonas que se consiguen durante todo un periodo de al menos 1 semana, haciendo que el parche se pueda aplicar para utilizarlo en anticoncepcion femenina con el concepto de aplicar el parche una vez a la semana.

Description

HORMONAS DE ADMINISTRACIÓN TRANSDERMICA QUE NO NECESITAN POTENCIADORES DE PENETRACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el campo de las técnicas de formulación farmacéutica. La invención provee una composición farmacéutica de baja dosificación para administración transdérmica de al menos una hormona, preferiblemente una progestina, como por ejemplo un gestodeno, y op-cionalmente un estrógeno, de tal manera de conseguir perfiles concentración en plasma que sean efectivos para inhibir la ovulación en una mujer.

ARTE PREVIO La administración transdérmica de estrógenos y proges-tinas como anticonceptivos es un concepto conocido (Sitruk-Ware, "Transdermal application of steroidal hormones for contraception", J. Steroidal Biochem.Molecul . Biol., Vol. 53, p 247-251). Sin embargo, generalmente los estrógenos y proges-tinas penetran poco a través de la piel, y debido a eso, en los sistemas transdérmicos es común incorporar agentes con un efecto mejorador de la penetración a través de la piel. Los siguientes documentos describen varios sistemas transdérmicos con una progestina y un estrógeno presentes en la capa de adhesivo y donde se enfatiza la necesidad de po- tenciadores de penetración: WO 92/07590 describe composiciones con potenciadores de penetración para la administración transdérmica de gestodeno y un estrógeno de manera de conseguir niveles en plasma máximos de gestodeno de aproximadamente 0 9ng/ml. WO 97/397443 se relaciona con un sistema transdérmico que contiene entre 30 y 60% de potenciadores de penetración de manera de administrar una cantidad de un estrógeno y una progestina efectiva como anticonceptivo. WO 01/37770 se relaciona con sistemas transdérmicos que contienen entre 10 y 60% de potenciadores de penetración para administración de etinilestradiol y levonorgestrel en una cantidad efectiva como anticonceptivo. US 5.512.292 tiene como objeto composiciones que com-prenden una cantidad efectiva como anticonceptivo de gestodeno y un estrógeno, como por ejemplo etinilestradiol, junto con un mejorador de permeación apropiado. La cantidad del estrógeno que se coadministra se mantiene en una proporción constante y efectiva como anticonceptivo mientras que la cantidad de gestágeno que se coadministra varía dependiendo de la fase del ciclo menstrual. En ÜS 5.376.377 se muestran estudios parecidos entre sistemas transdérmicos con potenciadores de penetración y sin ellos . Dichos estudios incluyen una capa de adhesivo hecha de vinilacrilato de etileno y gestodeno y un estrógeno (etinilestradiol) como ingredientes activos. Los resultados del estudio indican la necesidad de incorporar potenciadores de penetración en la capa de adhesivo de tal manera de conseguir cantidades efectivas como anticonceptivo. Se alcanza- ron niveles en plasma máximos de aproximadamente 0,8ng/ml. Por último, WO 90/04397 también revela ejemplos de composiciones para administración transdérmica de gestodeno, opcionalmente en combinación con un estrógeno, como p.ej. etinilestradiol, donde la composición puede comprender ade-más un potenciador de penetración, como p.ej. 1, 2-propandiol o miristato de isopropilo. Como capa de adhesivo se mencionan varios polímeros diferentes . Se revelan específicamente ejemplos de polímeros polares (poliacrilatos y siliconas) en combinación con un potenciador de penetración. Los niveles en plasma de gestodeno causando condiciones de estado estacionario fueron aproximadamente de entre 250 y 337pg/ml. Además de los potenciadores de penetración, también se sugiere agregar agentes solubilizantes o similar a la capa que contiene droga para aumentar la cantidad de droga di-suelta o agregar agentes que inhiban la cristalización de la droga en dicha capa. Por ejemplo, en ÜS 6.521.250 se revela una capa de adhesivo que comprende una mezcla de copolímero de bloque es-tireno-isopreno y una resina acida hidrogenada o sus deriva-dos, donde la cantidad de la resina es de 55-92%. Una capa de adhesivo con esas características parece apropiada para la administración transdérmica de estradiol en combinación con una progestina porque dichos sistemas tienen un correcto contacto adhesivo con la piel para aplicación a largo plazo e impiden la cristalización de las hormonas . US 5.904.931 se relaciona con sistemas TTS que contienen un esferoide en la capa que contiene droga (como por ejemplo gestodeno) y dimetil isosorbide. Este último mejora la solubilidad del esferoide en la capa que contiene droga. La concentración del gestodeno en la capa que contiene droga puede variar entre 1-40% en peso de la capa y la capa que contiene droga puede consistir en adhesivos como por ejemplo poliacrilatos, siliconas, copolimeros de estireno-butadieno y poliisobutilenos . Los polímeros polares, como por ejemplo poliacrilatos, son especialmente apropiados. DE 199 06 152 se relaciona con un sistema de administración transdérmico de droga donde el gestodeno se incluye en un polímero polar, como p.ej. polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa, antes de agregarlo a un polímero adhesivo, como p.ej. poliisobutile-no. Por lo tanto, dicho sistema de administración transdérmico de droga es un sistema bifásico y la capa que contiene droga no es transparente debido al contenido de polímeros polares, que al exponerse al agua ocasionan la aparición de puntos blancos lechosos. La cantidad de gestodeno en la capa que contiene droga es de 5,1% en peso de la capa que contiene droga. En WO 02/45701 se enfatiza que al agregar un éster de colofonia en una cantidad de hasta 25% en peso a una capa de adhesivo se puede suprimir suficientemente la formación de cristales de agentes activos tales como p.ej. hormonas. La capa de adhesivo puede incluir todos los' polímeros no tóxicos naturales y sintéticos conocidos y que sean apropiados para utilizar en sistemas transdérmicos, p.ej. poliacrila-tos, polisiloxanos, poliisobutilenos, copolímeros de bloque de estireno y similar. En particular, se hace énfasis en los poliacrilatos . El sistema TTS es apropiado para esteroides (gestodeno) , que se pueden incorporar a la capa de adhesivo en una cantidad sustancialmente de saturación o cercana o aún superior a la misma con respecto a su concentración en la composición del vehículo más que sustancialmente de sub-saturación. Preferiblemente, la cantidad del esferoide es de entre aproximadamente 0,1% y aproximadamente 6% en peso, en base al peso seco del total de composición el vehículo. Desafortunadamente, los potenciadores de penetración pueden afectar de manera adversa la piel, por ejemplo irritando la piel, y eso hace en alguna medida que los sistemas transdérmicos sean inaceptables para el usuario. Además, en general se sabe que los potenciadores de penetración pueden afectar de manera negativa la estabilidad de las sustancias activas haciendo que el almacenamiento a largo plazo sea problemático. Además, también se reconoce que la incorporación de potenciadores de penetración reduce la viscosidad causando el riesgo de formación de anillos oscuros en los bordes del parche. Por lo tanto, existe la necesidad de sistemas transdérmicos que no presenten las desventajas mencionadas anteriormente, como por ejemplo sistemas transdérmicos que no requieran potenciadores de penetración para llegar a las can-tidades efectivas para el uso terapéutico de una hormona es-teroide, como por ejemplo el gestodeno. El gestodeno es una conocida progestina sintética activa en forma oral con un perfil de actividad similar al de la progesterona (véase, Pat. De los EEUU N° 4.081.537). El mis-mo se utiliza como anticonceptivo oral en combinación con ciertos estrógenos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones formuladas apropiadamente para la administración transdérmica de hormonas, de tal manera de alcanzar niveles efectivos como anticonceptivo sin necesidad de incorporar potenciado-res de penetración en la capa de adhesivo que contiene la hormona. Las hormonas actuales son preferiblemente hormonas esteroides, como p.ej. progestinas, p.ej. un gestodeno, que opcionalmente se puede utilizar en combinación con un estrógeno. A diferencia del conocimiento general en el arte, los inventores de la presente proveen sistemas transdérmicos que comprenden una cantidad limitada de ingredientes. Por ejem- pío, no se requieren potenciadores de penetración ni mejora- dores de permeación para conseguir una alta tasa de liberación y niveles en plasma efectivos para uso terapéutico. Los inventores de la presente descubrieron que la selección de una capa que contiene droga en la cual la hormona esferoide (por ejemplo gestodeno) tiene cierta solubilidad es crítica para conseguir con éxito niveles en sangre de una hormona que sean efectivos para uso terapéutico. El ejemplo 2 de la presente documentación muestra la comparación de las tasas de liberación de gestodeno de dos capas que contienen gestodeno. Demuestra claramente que una capa que contiene droga de un polímero polar (poliacrilato) requiere una concentración de gestodeno de 3,9% en peso de dicha capa para conseguir la alta tasa de liberación que se desea. Sorprendentemente, y en contradicción con lo que se sabía anterior-mente, se puede conseguir la misma alta tasa de liberación con una concentración de 1,9% en peso de gestodeno en una capa que contiene droga que comprende un polímero menos polar, como por ejemplo poliisobutileno, aún sin el uso de un potenciador de penetración. Además, los estudios in vivo re-velaron que las capas que contienen droga que contienen el tipo de polímero menos polar como por ejemplo poliisobutile-no con preferencia frente a los poliacrilatos son mejores para conseguir altas AUC en plasma (ejemplo 4) . Por lo tanto, los inventores de la presente des-cubrieron, a diferencia de lo que se podría esperar, que el uso de capas que contienen droga que contienen preferiblemente un polímero apolar, como por ejemplo poliisobutilenos, y caracterizadas por una solubilidad limitada de gestodeno en los mismos no mayor del 3% en peso tienen una alta tasa de liberación de gestodeno a pesar de que la carga real de gestodeno en la capa que contiene droga es baja. Esto es claramente una ventaja con respecto a los sistemas TTS que se conocían anteriormente en términos de disminución del riesgo de irritación de la piel y de disminución de la expo-sición de la hormona al usuario y al ambiente. Una ventaja adicional es que la capa que contiene droga es un sistema monofásico y contiene la droga distribuida de manera pareja a través de toda la capa. Es decir que la capa que contiene droga es homogénea. En ausencia de polímeros polares u otros aditivos polares con tendencia a absorber agua o a retener agua, la capa que contiene droga es transparente. Por lo tanto, la presente invención provee una composición transparente, donde la piel se puede inspeccionar visualmente a través del sistema de administración de droga. La transparencia de un sistema de administración transdérmi- co de droga es una clara ventaja para el usuario porque los sistemas no transparentes son visibles y por lo tanto indican enfermedad, que no es la intención de un parche anticonceptivo. Por lo tanto, un primer aspecto de la invención se relaciona con composiciones para administración transdérmica de una hormona esferoide, preferiblemente una progestina, como por ejemplo gestodeno o un derivado del mismo (éster del mismo) , y opcionalmente un estrógeno La composición co -prende una capa que contiene droga que comprende dicha hormona y uno o más excipientes o vehículos aceptables para uso farmacéutico, y donde dichas hormonas (como por ejemplo gestodeno) tienen una solubilidad en la capa que contiene droga no mayor del 3% en peso de la capa que contiene droga. En un aspecto en particular de la misma, la invención se relaciona con una composición que comprende una progesti-na, como por ejemplo gestodeno o un derivado del mismo, y un polímero en una cantidad entre aproximadamente 15 y 99% en peso de la capa que contiene droga, donde el polímero se se-lecciona entre el grupo que consiste en polímeros de hidrocarburos, polisiloxanos, poliacrilatos y mezclas de los mismos que forman una capa que contiene droga con una solubilidad del gestodeno en la misma no mayor del 3% en peso de la capa que contiene droga . En otro aspecto en particular de la misma, la invención se relaciona con composiciones que comprenden una capa que contiene droga que consiste esencialmente en una progestina como por ejemplo gestodeno o un derivado del mismo, un polímero en una cantidad entre aproximadamente 15 y 99% en peso de la capa que contiene droga, un adhesivo, como por ejemplo un éster de colofonia en una cantidad de hasta un 85% en peso, como p.ej. en una cantidad dentro del rango entre 1-85% de la capa que contiene droga, y opcionalmente un estrógeno. En aún otro aspecto en particular, la invención se re-laciona con una composición para administración transdérmica que comprende una capa que contiene droga que comprende : i) una progestina, preferiblemente un gestodeno o derivado del mismo, como por ejemplo un éster del mismo; y ii) un polímero que se selecciona entre el grupo que consis- te en poliisobutilenos, polibutenos, poliisoprenos, poliestirenos, polímeros de bloque estireno isopreno estireno, polímeros de bloque estireno butadieno estireno y mezclas de los mismos. Otro aspecto aún en particular de la invención se rela-ciona con una composición transparente para administración transdérmica, donde dicha composición comprende una capa que contiene droga que comprende una progestina, preferiblemente un gestodeno o derivado del mismo (como por ejemplo un éster de los mismos) y el gestodeno tiene una solubilidad en la capa que contiene droga que no es mayor del 3% en peso de la capa que contiene droga. Sorprendentemente, se ha descubierto que se pueden mantener niveles en plasma de gestodeno relativamente altos durante un período de tiempo prolongado administrando un ges-todeno formulado en una composición de la invención. El perfil en plasma y los niveles en plasma de gestodeno, tal como que se obtienen merced a la administración de un gestodeno y opcionalmente un estrógeno, son efectivos para inhibir la ovulación en una mujer. Por lo tanto, las composiciones de la invención se pueden utilizar para inhibir la ovulación o como alternativa para el tratamiento de la endometriosis, síndrome premenstrual, trastornos del climaterio, prevención de la osteoporosis, regular el ciclo menstrual o estabilizar el ciclo menstrual. Por lo tanto, en aspectos aún adicionales, la invención se relaciona con el uso de una composición según se describe aquí opcionalmente en combinación con un estrógeno, para inhibir la ovulación en una mujer. Cuando la composición se administra sola, se consigue una curva de concentración de gestodeno en plasma con respecto al tiempo que se caracteriza por niveles de concentración en plasma de gestodeno de al menos l,0ng/ml, según se determina en condiciones de estado estacionario. Asociado con lo anterior, la invención se re-laciona con un método para inhibir la ovulación en un indi- viduo de sexo femenino, como por ejemplo una mujer. El método comprende administrar tópicamente sobre la piel o mucosa una cantidad efectiva de gestodeno o de un derivado del mismo, opcionalmente en combinación con un estrógeno, de tal manera que mediante dicha única administración de gestodeno, se consigue una curva de concentración de gestodeno en plasma con respecto al tiempo que se caracteriza por niveles de concentración en plasma de gestodeno de al menos l,0ng/ml, según se determina en condiciones de estado estacionario. Por último, la invención se relaciona con un conjunto de elementos que comprende entre 1 y 11 unidades de dosificación, como por ejemplo 9 ó 3 unidades de dosificación, dependiendo de la duración del período de tratamiento, formuladas en una forma de administración transdérmica de gesto-deno o de un derivado del mismo, como por ejemplo en la forma de una composición según se describe aquí. La forma de dosificación que comprende una capa que contiene droga que comprende gestodeno y uno o más excipientes o vehículos aceptables para uso farmacéutico, donde el gestodeno tiene una solubilidad en la capa que contiene droga no mayor del 3% en peso de la capa que contiene droga. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención provee composiciones para la administración transdérmica de hormonas (sistema terapéutico transdér-mico) que al aplicarlo tópicamente sobre la piel o sobre una mucosa hace que se obtengan cantidades de las hormonas efectivas para el uso terapéutico, como por ejemplo cantidades efectivas como anticonceptivo, aunque en la capa que contiene droga no se incorporan necesariamente potenciadores de penetración a través de la piel. Según se utiliza aquí, el término "tópica" o "tópicamente" denota el contacto directo de la composición con un área superficial de un mamífero que incluye piel y mucosa. El término "mucosa" significa cualquier membrana super-ficial de un mamífero, que no es piel, como por ejemplo una superficie presente en la cavidad bucal, vagina, recto, nariz o del ojo. Por lo tanto, la mucosa puede ser la mucosa bucal, vaginal, rectal, nasal u oftálmica. Las composiciones de la invención se pueden diseñar en varias formas de aplicación diferentes siempre y cuando la composición comprenda una capa que contiene droga, que se adapte para ser puesta cerca de la piel o mucosa o en contacto directo para administrar tópicamente la composición. Por lo tanto, en una forma de aplicación preferida, la composición, por ejemplo el sistema terapéutico transdérmico, consiste esencialmente en a) una capa de soporte; b) al menos una capa que contiene droga que comprende dicha hormona o una mezcla de dichas hormonas y uno o más in- gredientes aceptables para el uso farmacéutico; y c) opcionalmente un revestimiento que se puede separar o una capa protectora Preferiblemente, la capa de soporte, la capa que contiene droga y el revestimiento que se puede separar (o capa protectora) son transparentes, lo que significa que la piel es visible. En caso que la capa que contiene droga no sea lo suficientemente adhesiva a la piel o mucosa, se le puede proveer de una capa adicional de una capa de adhesivo sensible a la presión o un borde o anillo adhesivo sensible a la presión de manera de asegurar la adherencia de la composición a la piel durante todo el período de aplicación. La capa de adhesivo sensible a la presión se puede situar entre la capa que contiene droga y la piel y el anillo adhesivo se puede situar alrededor del borde de la capa que contiene droga o sobre el mismo. Opcionalmente, la composición puede comprender además adicionalmente una o más membranas o capas de adhesivo. Por ejemplo, se puede situar una membrana para controlar la liberación de las hormonas entre la capa que con-tiene droga y la capa sensible a la presión o entre la capa que contiene droga y la piel . El tamaño de la capa que contiene droga se selecciona entre una variedad de tamaños razonables. Según se utiliza aquí, un tamaño razonable significa un área superficial de entre aproximadamente 5 y 20cm2, preferiblemente de entre aproximadamente 7 y 15cm2, más preferiblemente de entre aproximadamente 8 y 12cm2, como por ejemplo 10cm2. Es notable que el área superficial es el área que está en contacto con la piel o mucosa o en proximidad cercana a las mismas. De acuerdo con la invención, se ha descubierto que una capa que contiene droga que tiene minimizada la solubilidad de la hormona provee suficiente penetración de una hormona esferoide a través de la piel. En la presente invención, la capa que contiene droga se caracteriza definiendo la solubi-lidad del gestodeno en la misma. Es notable que la tasa de penetración a través de la piel es suficiente sin necesidad de incorporar un potenciador de penetración a través de la piel. Por ejemplo, se descubrió sorprendentemente que la penetración de una hormona esferoide de la invención a través de la piel hace que se obtengan cantidades de la hormona esferoide en la circulación sanguínea que son efectivas para el uso terapéutico, como por ejemplo cantidades de la hormona efectivas como anticonceptivo. Por lo tanto, en un primer aspecto la invención se re-fiere a una composición para administración transdérmica de una hormona esferoide, como por ejemplo una progestina, por ejemplo gestodeno o un derivado del mismo. La composición comprende una capa que contiene droga y uno o más excipientes o vehículos aceptables para uso farmacéutico y el gesto-deno tiene una solubilidad en la capa que contiene droga que no es mayor del 3% en peso de la capa que contiene droga. La composición puede comprender opcionalmente un estrógeno . En algunas formas de realización de la misma, la solubilidad del gestodeno en la capa que contiene droga no es mayor del 2,5% en peso de la capa que contiene droga, preferiblemente no mayor del 2,0 %, como por ejemplo no mayor del 1,8%. En principio, la solubilidad podría ser muy baja, pero se considera que el nivel crítico con respecto al nivel inferior de dicha solubilidad es aproximadamente 0,1%, como por ejemplo aproximadamente 0,2%, 0,3%, 0,5%, 0,7%, 0,8%, 0,9% ó 1% en peso de gestodeno en la capa que contiene droga. En general se considera que la solubilidad del gestodeno en la capa que contiene droga está dentro del rango entre aproximadamente 0,1% y 3%, como por ejemplo entre aproxima-damente 0,2% y 3%, 0,4% y 3%, 0,5% y 3%, 0,8% y 3% ó 1% y 3%. En formas de realización adicionales de la invención, el límite superior del rango no es el 3% en peso sino menor, como por ejemplo 2,5% 2,2% ó 2,0%. Según se utiliza aquí, el término "un gestodeno" signi-fica gestodeno (13ß-etil-17a-etinil-17ß-hidroxi-4, 15-gona-dien-3-ona) , un derivado de la misma o una mezcla de los mismos, como por ejemplo mezclas de los derivados o una mezcla de gestodeno y un derivado. El derivado puede ser un derivado del grupo 17ß-hidroxi, como por ejemplo éter, éster, acetal o una sal de los mismos aceptable para el uso farma- céutico. Por ejemplo un éster con entre 2 y 12 átomos de carbono en el radical acilo, que incluyen alcanoatos con entre 2 y 8 átomos de carbono en el radical alcanoílo. En formas preferidas de realización de la invención, un éster de gestodeno es propionato de gestodeno, valerato de gestodeno, y/o capronato de gestodeno, que se describen en US 5.858.394. Según se mencionó, los inventores descubrieron que una capa que contiene droga de la invención apropiada tiene una solubilidad para la hormona esferoide (por ejemplo gestodeno) no mayor del 3% en peso de la capa que contiene droga. La frase "una solubilidad para una hormona esferoide", como por ejemplo "una solubilidad para el gestodeno no mayor del 3% en peso de la capa que contiene droga" caracteriza la cantidad de la hormona esferoide, como por ejemplo gestodeno, que se puede disolver en una capa que contiene droga en particular que da una solución visualmente cristalina. No se debería entender que el término "una solubilidad para" se refiere a la concentración real de hormona, como por ejemplo gestodeno, en la capa que contiene droga. Según se describe más adelante, la concentración total de hormona en la capa que contiene droga puede ser superior o menor al 3% en peso de la capa que contiene droga. Además, la concentración total de hormona en la capa que contiene droga puede originar una capa que contiene droga que comprende la hormona a nive- les de saturación o subsaturación. Para seleccionar capas que contienen droga con la solubilidad que se especifica para una hormona, como por ejemplo gestodeno, se puede realizar el siguiente ensayo para deter-minar si la hormona está completamente disuelta y la capa que contiene droga que se obtiene es visualmente cristalina. Un método de ensayo consiste en determinar si la hormona está completamente disuelta ya que las partículas sólidas no se pueden detectar visualmente ni utilizando un microsco-pió de 25 aumentos. Otro método consiste en determinar efectivamente la solubilidad de la hormona en la capa que contiene droga mediante el siguiente método. El método se basa en la determinación de las constantes de velocidad de liberación de la hormona desde una capa que contiene droga que comprende la hormona en forma completamente disuelta y desde una capa que contiene droga con la hormona parcialmente disuelta. El método incluye los siguientes pasos; En primer lugar, se hacen idénticas capas que contienen droga, pero con diferentes cantidades de la hormona, (por ejemplo crecientes) . Como regla, al menos 3 de las diferentes capas que contienen droga deberían contener la hormona en una forma completamente disuelta en la capa que contiene droga y al menos 3 capas que contienen droga deberían conte-ner la hormona parcialmente disuelta, por ejemplo con la hormona en la forma de partículas sólidas. En lo que respecta al proceso de fabricación, se pueden seguir los siguientes pasos . También puede ser apropiado cualquier otro método conocido en el arte para fabricar ca-pas de adhesivo: - disolver o suspender la sustancia droga en un solvente apropiado . - disolver el polímero, opcionalmente el adhesivo y otros excipientes en un solvente apropiado. - combinar las dos soluciones mientras se agita, de tal manera de obtener una mezcla homogénea. - usar la mezcla para recubrir una hoja protectora en un espesor apropiado y secarla con calor para evaporar los solventes . - recubrir el laminado que se obtiene con la lámina de soporte. En segundo lugar, medir la tasa de liberación de la droga desde la capa que contiene droga usando el equipo y las condiciones de ensayo que se dan en la sección relevante de la Farmacopea Europea (Ph. Eur. 2.9.4 Dissolution test for transdermal patches) o en la Farmacopea de los EEUU (ÜSP 26, <724> DRUG RELÉASE, apparatus 5 (Paddle over Disk)). - cortar una muestra de un área determinada de la capa que contiene droga. - después de extraer la hoja protectora, poner la muestra en un recipiente (según se describe en las Farmacopeas que se mencionaron antes) que previamente se rellenó con un medio de disolución apropiado equilibrado a 32°C + 0,5°C. La capa que contiene droga debería estar en contacto con el me- dio de disolución. Se toman muestras del medio de disolución a intervalos de tiempo definidos de antemano y se mide la cantidad de hormona disuelta en el medio de disolución usando HPLC u otros métodos de cuantificación apropiados. El medio de disolución se puede seleccionar entre aquellos que aseguran condiciones de sedimentación. Por ejemplo, son medios de disolución apropiados las soluciones acuosas que contienen hasta un 30% en peso de solventes orgánicos, como p.ej. etanol, isopropanol y dioxano En tercer lugar, se determina la tasa de "liberación de hormonas desde los dos tipos de capas que contienen droga según sigue: - calcular la cantidad de hormona liberada por unidad de área de cada una de las capas que contienen droga a partir de los datos de disolución que se mencionaron antes y el área específica de la capa que contiene droga. - determinar la constante de la tasa de liberación para cada capa que contiene droga como la pendiente que se obtiene mediante el análisis de regresión lineal de por lo menos tres puntos de datos sobre la cantidad de hormona por uni- dad de área contra la raíz cuadrada del tiempo. - graficar la constante de la tasa de liberación para cada una de las capas que contienen droga contra la concentración de hormona en la capa que contiene droga. Luego se lleva a cabo el análisis de regresión lineal por separado para las capas que contienen droga con hormona completamente disuelta y para las capas que contienen droga con hormona parcialmente disuelta, es decir con presencia de partículas sólidas de hormona. Las dos líneas de regresión se cruzarán en un punto. La concentración de la hormona que se puede leer en el punto de intersección de las dos líneas de regresión denota la "solubilidad" de la hormona en las capas que contienen droga. El término "capa que contiene droga" significa aquella parte de la composición o sistema transdérmico donde está presente la hormona esferoide. La capa que contiene droga puede estar en forma semisólida o sólida y comprende la hormona formulada directamente en la capa. La hormona de la invención puede estar dispersa, parcialmente dispersa, parcialmente disuelta o completamente disuelta en la misma, de-pendiendo de la concentración y las propiedades fisicoquímicas de la hormona. No es necesario que la capa que contiene droga deba estar en forma de un gel o un líquido. Intencio-nalmente, la capa que contiene droga debe ponerse en contacto directo con la piel o mucosa. Sin embargo, en algunas formas de realización, existe una capa adicional, una deno- minada capa que no contiene droga, dispuesta entre la capa que contiene droga y la piel o mucosa. Según se dijo, las composiciones de acuerdo con la invención no comprenden necesariamente un potenciador de pene- tración a través de la piel. Por lo tanto, en algunas formas de realización de la invención, la capa que contiene droga excluye la presencia de un mejorador de la tasa de penetración a través de la piel, lo que significa que la capa que contiene droga consiste esencialmente en ingredientes que no incluyen un mejorador de la tasa de penetración a través de la piel. Esto significa que por ejemplo menos del 2%, como por ejemplo menos del 1%, preferiblemente menos del 0,5%, como por ejemplo menos del 0,2%, como por ejemplo menos del 0,1% en peso de la capa que contiene droga se compone de un potenciador de penetración a través de la piel. De acuerdo con la presente invención, la selección de la capa que contiene droga correcta afecta la penetración a través de la piel. La capa que contiene droga correcta se hace preferiblemente de un polímero o de mezclas de políme-ros . Los polímeros pueden tener propiedades adhesivas o pueden carecer de propiedades adhesivas perceptibles .En algunas formas de realización, la capa que contiene droga es una capa de adhesivo que se denomina una capa sensible a la presión. En principio se puede aplicar cualquier mezcla de polí-meros con la que se obtenga la solubilidad del gestodeno en la misma. Por lo tanto, en una realización de la invención la capa que contiene droga comprende al menos un polímero que puede tener propiedades adhesivas o no típicamente, dichos polímeros son polímeros lipofílicos aceptables para aplicaciones biológicas de los tipos de un polímero de hidrocarburo, un polisiloxano, un poliacrilato, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, los polímeros se pueden seleccionar entre aquellos polímeros de hidrocarburos, polisiloxanos y/o poliacrilatos que formen una capa que contiene droga con una solubilidad del gestodeno en la misma no mayor del 3% en peso de la capa que contiene droga. En cierta medida, la cantidad del polímero es un parámetro crítico. La cantidad correcta puede depender del tipo de polímero y de la hormona esferoide que se esté utilizan-do. En general, la cantidad del polímero es por lo menos un 1% en peso de la capa que contiene droga, como por ejemplo al menos 5%, 10%, 15% ó 20%. Sin embargo, preferiblemente, el polímero está presente en la capa que contiene droga en una cantidad de al menos 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% o al menos 80% en peso de la capa que contiene droga. En otras palabras, el polímero se puede utilizar en una cantidad entre aproximadamente 1 y 99% en peso de la capa que contiene droga, como p.ej. entre aproximadamente 5 y 99%, 10 y 99 %, 15 y 99% o 20 y 99%. Preferible-mente, el polímero está presente en la capa que contiene droga en una cantidad que varía dentro del rango entre aproximadamente 15 y 99%, como p.ej. entre aproximadamente 15 y 90%, 15 y 85% ó 15 y 80%, como p.ej. entre aproximadamente 20 y 85%, 20 y 75%, como p.ej. entre aproximadamente 25 y 85%, 25 y 75% en peso de la capa que contiene droga. Habiendo dicho esto, un aspecto en particular de la invención tiene como objeto una composición para administración transdérmica de una hormona esferoide, como por ejemplo un gestodeno o un derivado del mismo, y opcionalmente un es-trógeno, donde dicha composición comprende una capa que contiene droga que comprende - al menos una hormona esferoide, como por ejemplo un gestodeno o un derivado del mismo y uno o más ingredientes o vehículos aceptables para el uso farmacéutico; - un polímero o una mezcla de polímeros, preferiblemente en una cantidad entre aproximadamente 15 y 99% en peso de la capa que contiene droga, donde el polímero se selecciona entre el grupo que consiste en polímeros de hidrocarburos, polisiloxanos, polia-crilatos y mezclas de los mismos que forman una capa que contiene droga con una solubilidad en la misma de dicha hormona esferoide no mayor del 3% en peso de la capa que contiene droga. Según se mencionó, se ha descubierto que las capas de adhesivo que comprenden los tipos de polímeros menos pola- res, como p.ej. los polímeros de hidrocarburos, han demostrado ser superiores a los polímeros de tipo polar, como por ejemplo los poliacrilatos (ejemplo 2) . Por lo tanto, en una forma de realización de la invención que se prefiere, la ca-pa que contiene droga comprende como polímero un polímero de hidrocarburo, que preferiblemente puede incluir poliisobutilenos, polibutenos, poliisoprenos, poliestirenos, polímeros de bloque estireno isopreno estireno, polímeros de bloque estireno butadieno estireno y/o mezclas de los mismos. Según se mencionó antes, en algunas formas de realización de la invención, la capa que contiene droga es adhesiva. Preferentemente, el polímero de la capa que contiene droga tiene propiedades adhesivas apropiadas, de tal manera que no se requiere un agente pegajoso adicional, como p.ej. un adhesivo. Siempre que se considere necesario mejorar la fuerza del adhesivo de la capa que contiene droga, la capa puede comprender además un adhesivo. El término "adhesivo" denota un agente que mejora la fuerza con que la capa de adhesivo se adhiere a la piel o a la mucosa. Los ejemplos de adhesivos se seleccionan entre resinas de hidrocarburo, resinas de colofonia y resinas de terpeN° Los ejemplos de resinas de hidrocarburo que se pueden obtener comercialmente son aquellas con las marcas comerciales Escorez® de Exxon Mobil; Regalite®, Piccotac® y Picco® de Eastman o Indopol® de BP. Los ejemplos de esteres de colofonia que son apropiados para los sistemas transdérmicos de acuerdo con la presente invención incluyen esteres de colofonia de madera hidrogenada por ejemplo éster de colofonia de madera hidrogenada con pentaeritritol, esteres de colofonia de madera parcialmente hidrogenada p.ej. esteres de colofonia de madera parcialmente hidrogenada con pentaeritritol, esteres de colofonia de madera, esteres de colofonia de madera modificada, esteres de colofonia dimerizada parcial-mente, esteres de colofonia de aceite de resina, esteres de colofonia dimerizada, y colofonias similares, y combinaciones y mezclas de los mismos. Dichos esteres de colofonia se pueden obtener comercialmente con la marcas comerciales Fo-ral®, Foralyn®, Pentalyn®, Permalyn® y Staybelite®. En una forma de realización de la invención que se prefiere, la capa que contiene droga comprende un adhesivo en la forma de un éster de colofonia como p.ej. éster de pentaeritritol. En general se considera que el adhesivo puede estar presente en cualquier cantidad apropiada siempre y cuando la antedicha solubilidad crítica de la hormona esferoide en la capa que contiene droga no se vea afectada de manera perceptible. Por lo tanto, un adhesivo puede estar presente en la capa que contiene droga en una cantidad entre aproximadamen-te 0,1 y 95%, como por ejemplo 0,5% y 95%, como por ejemplo 1% y 95% en peso de la capa que contiene droga. Es decir que el adhesivo puede estar presente en una cantidad entre aproximadamente 1% y 85%, 1 y 75%, 1 y 65%, 1 y 55%, 1 y 50%, 1 y 45%, 1 y 40% o más preferiblemente entre apro-ximadamente 1 y 35% como por ejemplo preferiblemente entre 1 y 30%, más preferiblemente entre 1 y 25%. Obviamente, la cantidad de adhesivo en la capa que contiene droga puede ser crítica para la solubilidad de la hormona esferoide en la capa que contiene droga. Por lo tanto, en aún otras formas de realización de la invención, el adhesivo está presente en la capa que contiene droga en una cantidad de hasta un 35%, como por ejemplo de hasta un 30%. Más preferiblemente, la cantidad de adhesivo es de hasta 25%, como por ejemplo de hasta 20% ó 15%, más preferiblemente de hasta 10%, 7%, 5% en peso de la capa que contiene droga. Se deduce que otro aspecto en particular de la invención se relaciona con una composición para administración transdérmica de gestodeno o un éster del mismo, y opcionalmente un estrógeno, donde dicha composición comprende una capa que contiene droga que consiste esencialmente en: - al menos una hormona esferoide, como por ejemplo un gestodeno, y uno o más ingrediente (s) y/o vehículo (s) aceptables para el uso farmacéutico; - un polímero o una mezcla de polímeros, preferiblemente en una cantidad entre aproximadamente 15 y 99% en peso de la capa que contiene droga, donde el polímero se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en polímeros de hidrocarburos, polisiloxanos, poliacrilatos y mezclas de los mismos, más preferiblemente polímeros de hidrocar- buros (poliisobutilenos, polibutenos, poliisoprenos, poliestirenos, polímeros de bloque estireno isopreno estireno, polímeros de bloque estireno butadieno estireno y/o mezclas de los mismos) . Según se mencionó el gestodeno tiene una solubilidad en la capa que contiene droga según se mencionó antes; y - un adhesivo en una cantidad de hasta un 85% en peso de la capa que contiene droga; y - opcionalmente un estrógeN0 Según se dijo, la capa que contiene droga se debe com-poner de ingredientes que forman una capa donde se satisface el criterio de solubilidad del gestodeno en la misma. Preferiblemente, dicho criterio se satisface cuando la capa que contiene droga se compone principalmente de las hormonas de la invención junto con un polímero o una mezcla de polímeros y opcionalmente un adhesivo. En algunas formas de realización, se ha descubierto que un polímero apropiado de la invención es lipofílico y esencialmente sin presencia de grupos hidrofílicos libres . Por lo tanto, se selecciona cualquier polímero de hidrocarburo, polisiloxano o poliacrilato apropiado entre aquellos políme- ros con una cantidad limitada de grupos funcionales en las cadenas laterales, como p.ej. grupos funcionales hidrofílicos libres, como p.ej. grupos carboxílico-, éster-, hidroxi-, amino-, amida-, halógeno- o sulfo-. Por lo tanto, en algunas formas de realización, el polímero excluye esencialmente los poliacrilatos, de los cuales algunos comprenden grupos carboxílicos y/o hidroxilo libres . En formas de realización que se prefieren, el polímero es un polímero de hidrocarburo, un polisiloxano o una mezcla de los dos tipos de polímeros. Según se mencionó, los polímeros del tipo hidrocarburo son polímeros del tipo no polar esencialmente sin grupos funcionales hidrofílicos libres, como p.ej. grupos carboxílico-, éster-, hidroxi-, amino-, amida, halógeno- o sulfo- en las cadenas laterales. Por lo tanto, en una forma de realización más preferida, el polímero es un polímero de hidrocarburo. Existe una plétora de polímeros de hidrocarburos tanto de alto peso molecular como de bajo peso molecular o mezclas de los mismos. Típicamente, los polímeros de hidrocarburos están en forma de poliisobutilenos, polibutenos, poliisopre-nos, poliestirenos, polímeros de bloque estireno isopreno estireno, polímeros de bloque estireno butadieno estireno o mezclas de los mismos. El peso molecular de los polímeros de alto peso molecular (al menos con respecto al poliisobutile-no) está usualmente dentro del rango entre 500.000 y 2.000.00?Da, mientras que los de bajo peso molecular están dentro del rango entre aproximadamente 20.000 y lOO.OOODa. Típicamente, dichos polímeros comprenden una mezcla de polímeros de alto peso molecular y polímeros de bajo peso mole-cular donde la cantidad del poliisobutileno de bajo peso molecular en el total de mezcla es por lo menos un 50%. En formas de realización que se prefieren, el polímero de hidrocarburo es un poliisobutileno, polibuteno, poliisopreno, más preferiblemente poliisobutileno. En algunas formas de realización de la invención el polímero excluye los copolímeros de isopreno. Los polisiloxanos son típicamente polidimetilsiloxanos de alto peso molecular con grupos silanol libres o grupos silanol en los extremos (Bio-PSA®) . Los ejemplos típicos de poliacrilatos, que según se mencionó antes se pueden excluir o utilizar en cantidades mínimas en algunas formas de realización, incluyen polímeros que se seleccionan entre homopolímeros de esteres acrílicos, copolímeros de dos o más tipos de unidades éster acrílico o copolímeros de esteres acrílicos u otros monómeros funcionales. Los esteres acrílicos incluyen, pero sin limitarse, metacrilato de butilo, metacrilato de pentilo, metacrilato de hexilo, metacrilato de heptilo, metacrilato de octilo, metacrilato de nonilo, metacrilato de decilo. Por ejemplo copo-limeros etileno/acrilato de etilo, polímeros polimetacrilato y copolímeros polisiloxano-polimetacrilato. Según se mencionó, los monómeros funcionales que contienen un grupo funcional hidrofílico se pueden excluir como polímeros apropiados, como por ejemplo metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo, etc. y monómeros que contienen un grupo amida como por ejemplo metacrilato, dimetilmetacrilamida. Más aún, debido a la misma razón los polímeros como por ejemplo polialquilenos (polietileno, polipropileno, copolímeros etileno/propileno, polietileno clorado, politetrafluo-roetileno) , poliacetatos (copolímeros de etileno/acetato de vinilo, copolímero de cloruro de vinilo-acetato de vinilo) , polivinilidenos (cloruro de polivinilideno, copolímero de etileno-alcohol vinílico, copolímero de etileno-viniloxi-etanol, polivinilpirrolidona) policarbonatos, polímeros de celulosa (derivados de metil o etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa y esteres de celulosa) pueden no ser polímeros apropiados de acuerdo con la invención y se deben excluir o al menos se deben utilizar en una cantidad restringida en algunas formas de realización de la invención. Sin embargo, dicha exclusión no impide el uso de dichos polímeros en otras capas o partes de la composición. Además, en algunas formas de realización, la capa que contiene droga no comprende un polímero hidrofílico, como por ejemplo inhibidores de cristalización como polivinilpi-rrolidona, polímeros de celulosa, como por ejemplo derivados de metil o etilcelulosa o hidroxipropil metilcelulosa, o mezclas de los mismos; o al menos comprende solamente una cantidad restringida de los mismos . Además, en algunas formas de realización no hay un so- lubilizante, como por ejemplo dimetil-isosorbide, presente en la capa que contiene droga o al menos está presente solamente en una cantidad restringida. El término "cantidad restringida" significa que el polímero o solubilizante en cuestión está presente en una con-centración en la capa que contiene droga menor del 10%, como p.ej. menos del 8, 5, 3, 2, 1, 0,5 ó 0,2% en peso de la capa. Según se mencionó, ha sido posible proveer suficiente penetración de una hormona esferoide a través de la piel sin incorporar un potenciador de penetración a través de la piel y/o mejorador de permeación. Es decir que en formas de realización interesantes de la invención, se excluye un potenciador de penetración a través de la piel y/o mejorador de permeación de la capa que contiene droga o está presente en la capa que contiene droga en una cantidad restringida, donde dicha cantidad se menor del 5%, como p.ej. menos del 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, ó 0,2% en peso de la capa que contiene droga. En la presente invención, el significado de los térmi-nos "potenciadores de penetración a través de la piel" y "mejoradores de permeación" es intercambiable y denota compuestos, que proveen una penetración/permeación mejorada a través de la piel para las drogas activas cuando se administra junto con las drogas sobre la piel de un usuario. Los mejoradores de penetración/permeación en formulaciones transdérmicas cambiarán la actividad termodinámica de la droga en la capa que contiene droga, y de esa manera producirán un efecto "impulsor" positivo o negativo. Además, es concebible que algunos mejoradores de penetración/permeación puedan penetrar dentro de la estructura altamente ordenada de los lípidos intercelulares del estrato córneo y reducir su resistencia aumentando la movilidad de la cadena de acílo lipídico, para proveer de esa manera un efecto "impulsor". Todo efecto mejorador de la penetración/permeación a través de la piel de una sustancia se puede reconocer al probar formulaciones idénticas con potenciador de penetración y sin el mismo,p.ej. usando piel de ratón atímico o similar. La persona con experiencia conoce dichos métodos de ensayo. Los mejoradores de penetración/permeación típicos se incluyen en el grupo de compuestos de la lista a continuación: - Alcoholes, como por ejemplo alcoholes monohídricos con entre aproximadamente 2 y 10 átomos de carbono, como p. ej . alcoholes etílico, isopropílico, butílico, pentílico, oc- tanílico, decanílico y/o bencílico; alcoholes dihídricos como por ejemplo 1, 2-propanodiol, alcoholes polihídricos como por ejemplo glicerina, sorbitol y/o polietilenglicol; alcoholes grasos saturados e insaturados con 8-18 átomos de carbono, como por ejemplo alcohol caprílico, decílico, laurílico, 2-laurílico, miristílico, cetílico, estearílico, oleílico, linoeílico y linolenílico. - Ácidos grasos, como por ejemplo ácidos grasos saturados o insaturados que pueden incluir 8-18 átomos de carbono, por ejemplo, ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico y ácido palmítico, triacetina, ácido ascórbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferol, linoleato de tocoferilo. Otros ácidos grasos incluyen pe- ro sin limitarse a ácido valeriánico, ácido caprónico, ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido caprino, ácido isovaleriánico, ácido neopentánico, ácido neoheptánico y/o isoestearina. - Esteres como por ejemplo esteres alifáticos acetato de etilo, éster alquílico inferior (Cl - C4) de ácido láctico, esteres de ácido graso de la fórmula general CH3- (CH2)n-COOR, donde n es un número entre 8 y 18 y R es un residuo alquilo que como máximo tiene 6 átomos de carbono, como por ejemplo esteres de ácido graso por ejemplo, aquellos de ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteá- rico y ácido palmítico, por ejemplo, los esteres metílicos, esteres etílicos, esteres propílicos, esteres iso- propílicos, esteres butílicos, esteres sec-butílicos, esteres isobutílicos de dichos ácidos, o diésteres de ácido dicarboxílico de la fórmula general R'OCO(CH2)m COORA donde m es un número entre 4 y 8 y R' en cada caso significa un residuo alquilo que como máximo tiene 6 átomos de carbono, como p.ej. oleato de propilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, palmitato de glicol, laurato de glicol, miristato de dodecilo, miristatos de isopropilo y estearato de glicol, los diésteres de ácido dicarboxílico apropiados son, p.ej., el adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo y sebacato de diisopropilo. - Éteres, como por ejemplo éteres de polietilenglicol de al- coholes alifáticos (como por ejemplo cetílico, laurílico, oleílico y estearílico) que incluyen polioxietileno (4) lauril éter, polioxietileno (2) oleil éter y polioxietileno (10) oleil éter. - Alcanos, como por ejemplo alcanos con longitudes de cadena de entre 6 y 17 átomos de carbono. - Amidas como por ejemplo dimetil acetamida, dimetil forma- mida, dimetil lauramida, dimetil laurilamida y/o amidas de ácido graso y sus derivados. - Amidas, como p.ej. amidas con cadenas alifáticas largas, o amidas aromáticas, urea y derivados de urea como p.ej. urea cíclica, dodecil-urea, difenil-urea y/o alantoína.

- Aminoácidos . - Aminoacetatos, como por ejemplo derivados de aminoacetatos como por ejemplo N,N-dimetilaminoacetato de dodecilo y 2- metil-2- (N,N-metilaminoacetato) de dodecilo, 2-(N,N-dime- tilamino) propionato de decilo, 2- (N,N-dimetilamino) butirato de decilo, 2- (N,N-dimetilamino) propionato de octilo, y/o N,N-dimetilaminofenilacetato de dodecilo. - Derivados de azona como por ejemplo derivados 1-dodecil- azacicloheptano-2-ona, derivados azacicloalcanona y/o derivados hexametilenlauramida. - Ciclodextrinas como por ejemplo alfa, beta, y gamma ciclodextrinas . - Glicéridos, como por ejemplo monoglicéridos, que incluyen monooleato de glicerol, monolaurato de glicerol y monoli- noleato de glicerol, 3-lauramida de polietilenglicol (PEG LR) , monolaurato de polietilenglicol (PGML) , monooleato de glicerol (GMO) , monolinoleato de glicerol y/o monolaurato de glicerol (GML) . - Glicoles como por ejemplo etilenglicol, dietilenglicol, o propilenglicol, dipropilenglicol y/o trimetilenglicol.

- Aceites, como por ejemplo grasas y aceites minerales, vegetales, animales y de pescado como por ejemplo semilla de algodón, maíz, cártamo, oliva y aceites de castor, es- cualeno, y/o lanolina.

- Polioles como por ejemplo propilenglicol. - Pirrolidonas como por ejemplo 2-pirrolidona, N-metil-2-pi- rrolidona, dodecilpirrolidona, ácido 2-pirrolidona-5-car- boxílico, derivados N-hexil-, N-lauril-, 4-carboxi-, 4- carboxi-carbonados, 3-hidroxi-N-metil-2-pirrolidona, N- farnesil-2-pirrolidona, N- (2- (deciltio) etil) -2-pirroli- dona y/o N- (2-hidroxietil) -2-pirrolidona. - Sulfóxidos como p.ej. derivados sulfóxidos como p.ej. me- tiloctilsulfóxido, dimetiisulfóxido (DMSO) , hexilmetil- sulfóxido (hexil-MSO) y/o decilmetilsulfóxido (decil- MSO) . - Agentes tensioactivos como p.ej. tensioactivos catiónicos como bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de octade- ciltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio y/o compues- tos catiónicos equivalentes, tensioactivos aniónicos como por ejemplo sales sulfato que incluyen pero sin limitarse compuestos como por ejemplo lauril sulfato de sodio y/o dodecil sulfato de sodio, y tensioactivos no iónicos como por ejemplo esteres de sorbitol y anhídrido de sorbitol los cuales incluyen pero sin limitarse a polisorbato, monopalmitato de sorbitan y/o polioleato de sorbitan. - Terpenos, cetonas y óxidos. Además de la hormona esferoide, como por ejemplo una progestina, dichos uno o más polímeros, dichos uno o más ad-hesivos y el estrógeno opcional, la capa que contiene droga u otras partes de la composición también contienen estabilizantes, tinturas, pigmentos, cargas inertes, agentes antienvejecimiento, antioxidantes, elastómeros, termoplásticos y otros componentes convencionales de las composiciones trans- dérmicas que se conocen en el arte. Preferiblemente, la composición, o al menos la capa que contiene droga, no comprende o comprende solamente una cantidad restringida (menor de 1%, 0,8%, 0,5%, 0,2% ó 0,1% en peso de la capa que contiene droga) polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, y/o dimetil-isosorbide . Se debería comprender que las composiciones de la invención son transparentes o al menos en formas de realización interesantes son muy transparentes, lo que significa que la piel se puede inspeccionar visualmente a través del sistema de administración de droga. Es decir que la capa que contiene droga es un sistema monofásico donde la droga (aquí progestina) está completamente disuelta en la capa que contiene droga. La propiedad mediante la que se puede identificar un sistema monofásico por estiramiento mecánico de la capa que contiene droga usando un método de ensayo se describe más adelante . La capa que contiene droga se caracteriza además por ser homogénea. El término "homogénea" se utiliza para describir un sistema monofásico, donde la matriz se compone de una fase de polímero. Dichos sistemas se puede distinguir de los sistemas multifásicos, que se componen de al menos dos fases de polímero. En la mayoría de los casos los sistemas multifásicos se pueden detectar visualmente por su apariencia opaca. La apariencia opaca es causada por la difracción de la luz debida a las diferencias de los índices de difracción de las fases de polímero. Otros métodos para detectar sistemas monofásicos son métodos microscópicos o reológicos o por estiramiento mecánico de delgadas películas de polímero. Durante el estiramiento mecánico las delgadas películas de polímero compuestas por sistemas multifásicos se vuelven opacas, según se puede determinar visualmente. Por lo tanto, en resumen, se debería comprender que las formas de realización interesantes de la invención incluyen: una capa que contiene droga que comprende : i) una progestina como por ejemplo gestodeno o un éster del mismo; y ii) un polímero que se selecciona entre el grupo que consiste en poliisobutilenos, polibutenos, poliisoprenos, poliestirenos, polímeros de bloque estireno isopreno esti- reno, polímeros de bloque estireno butadieno estireno y mezclas de los mismos. En otras formas de realización interesantes de la invención la capa que contiene droga se caracteriza por los siguientes parámetros, y puede estar presente como un único parámetro o como una combinación de parámetros; • El gestodeno tiene una solubilidad en la capa que contiene droga que no es mayor del 3% en peso de la capa que contiene droga; • La capa que contiene droga excluye dimetilisosorbide o contiene una cantidad de dimetilisosorbide menor del 0,5% en peso de la capa; • La capa que contiene droga excluye polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa y/o hidroxipropilcelulosa o contiene una cantidad menor del 2% en peso de la capa de polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa y/o hidroxipropilcelulosa; • La capa que contiene droga contiene la progestina (Gestodeno o un éster del mismo) completamente disuelta en la capa; • La capa que. contiene droga comprende el gestodeno o un éster del mismo en una cantidad de 0,5-3% en peso de la capa que contiene droga; • La capa que contiene droga es transparente; • La capa que contiene droga es homogénea; • La capa que contiene droga es monofásica; • La capa que contiene droga excluye un potenciador de penetración a través de la piel o contiene una cantidad menor del 2% en peso de la capa; • La capa que contiene droga comprende dicho polímero en una cantidad entre aproximadamente 15 y 99% en peso de la capa; • La capa que contiene droga comprende un adhesivo, como por ejemplo un éster de colofonia, en una cantidad de hasta un 85% en peso de la capa que contiene droga; Según se mencionó antes, las composiciones de la invención se caracterizan por suministrar una cantidad de una hormona esferoide, como por ejemplo una progestina, como por ejemplo un gestodeno, que es efectiva como anticonceptivo, opcionalmente en combinación con un estrógeno. En la forma de realización, donde la progestina es gestodeno o un derivado del mismo la composición se puede caracterizar porque provee una velocidad de permeación in vitro en piel de ratón atímico de gestodeno y/o un derivado del mismo de al menos 25µg/cm2*24h. En otros términos, la composición se puede ca-racterizar por tener una capa que contiene droga que suministra gestodeno y/o un derivado del mismo en una cantidad entre aproximadamente 40 y 70µg por día. En la composición de la invención se puede utilizar como droga no solamente gestodeno o un derivado del mismo. Otras progestinas se pueden incluir en la capa que contiene droga junto con gestodeno o en vez de gestodeno, como por ejemplo dienogest, drospirenona, levonorgestrel, acetato de ciproterona, tetrahidrodienogest, noretisterona, acetato de noretisterona, desogestrel, 3-ceto-desorgestrel, norgestima-to, linestrenol, acetato de medroxi-progesterona, norges- trel, enantato de noretisterona, trimegestona o ligandos del receptor de alfa y beta-progesterona. Según se mencionó, la composición es efectiva para inhibir la ovulación. En algunos casos, la composición com-prende además un estrógeno. El estrógeno se puede incorporar junto con la progestina en la misma capa que contiene droga o se puede incorporar en otra capa separada que contiene droga que está libre de progestina. El término "estrógeno" incluye tanto el 17ß-estradiol natural como los derivados semisintéticos de estrógeno como por ejemplo esteres de estrógeno natural y estrógenos 17-alquilados . Los esteres semisintéticos de estrógeno natural incluyen por ejemplo enantato de 17ß-estradiol, estradiol-17ß-valerato, benzoato de 17ß-estradiol, undecanoato de 17ß-estradiol, estradiol-16, 17-hemisuccinato o cipronato de 17ß-estradiol. Los ejemplos de estrógenos 17-alquilados son etinilestradiol, 3-isopropilsulfonato de etinilestradiol, qui-nestrol, mestranol o metilestradiol . El término "estrógeno" también puede incluir un compuesto no esferoide con activi-dad estrogénica, como por ejemplo dietilestilbestrol, die-nestrol, clomifeno, clorotrianeseno o ciclofenilo. En una forma de realización que se prefiere, el estrógeno es etinilestradiol. La concentración real de la droga en la capa que con-tiene droga se puede ajustar para conseguir una cantidad de hormona en sangre efectiva para el uso terapéutico. Hablando en general, la capa que contiene droga debería contener algo de hormona en exceso con respecto a la cantidad de hormona que se debe absorber para conseguir la cantidad efectiva pa-ra el uso terapéutico de la hormona. Normalmente, dicho exceso es pequeño, como por ejemplo la cantidad de hormona es menos del 10 veces la cantidad de hormona que se desea/requiere, preferiblemente menos de 5 veces, como por ejemplo menos de 2 veces. Por ejemplo, también se considera importante limitar la cantidad de hormona de tal manera de reducir la exposición total del usuario a la hormona. Las concentraciones apropiadas de una hormona esferoide, como por ejemplo una progestina, como por ejemplo gestodeno o un derivado del mismo, en la capa que contiene droga son enton-ees entre aproximadamente 0,5 y 10% en peso de la capa que contiene droga. En formas de realización que se prefieren aún más, la concentración de dicha hormona es entre aproximadamente 0,5 y 10%, como p.ej. entre aproximadamente 0,75 y 5%. Según se mencionó, la concentración total de hormona, como p.ej. gestodeno puede resultar en capas que contienen droga que comprenden la hormona en niveles de saturación o subsaturación. En una forma de realización muy interesante, la concentración de una hormona esferoide, como p.ej. gestodeno o un derivado del mismo, en la capa que contiene droga es entre aproximadamente 1 y 3%, como p. ej . entre 1 y 2%.

De la misma manera, en algunas formas de realización de la invención que comprenden además un estrógeno, el estrógeno está presente en la capa que contiene droga en una cantidad entre aproximadamente 0,5 y 10% en peso de la capa de adhesivo, preferiblemente entre aproximadamente 0,75 y 5%, más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 3%, como p. ej . entre 1 y 2% . Más aún, dicha progestina, como por ejemplo gestodeno o un derivado del mismo está en una proporción de masas a di-cha estrógeno dentro del rango entre aproximadamente 4 y 0,5, preferiblemente entre 2 y 0,5 como por ejemplo 1:1. Sorprendentemente, se ha descubierto que se pueden mantener niveles en plasma de gestodeno relativamente altos durante un período de tiempo prolongado administrando gestode-no o un derivado del mismo formulado en una composición de la invención. Además, sorprendentemente, se ha descubierto que el perfil en plasma y los niveles en plasma de gestodeno, tales como los que se obtienen merced a la administración de gestodeno o de un derivado del mismo y opcionalmente un estrógeno, son efectivos para inhibir la ovulación en una mujer . Por lo tanto, hay aspectos adicionales de la invención que se relacionan con el uso de una composición de la invención, opcionalmente en combinación con un estrógeno, para inhibir la ovulación en un individuo de sexo femenino, como por ejemplo una mujer. Cuando el medicamento se administra solo, se consigue una curva de concentración de gestodeno en plasma con respecto al tiempo que se caracteriza por niveles de concentración en plasma de gestodeno de al menos l,0ng/ml, según se determina en condiciones de estado estacionario. Según sigue, un aspecto de la invención se relaciona con un método para inhibir la ovulación en un individuo de sexo femenino, como por ejemplo una mujer, que comprende administrar tópicamente a la piel o mucosa una canti-dad efectiva de gestodeno o de un derivado del mismo, opcionalmente en combinación con un estrógeno, de tal manera que mediante dicha única administración de gestodeno, se consigue una curva de concentración de gestodeno en plasma con respecto al tiempo que se caracteriza por niveles de concen-tración en plasma de gestodeno de al menos l,0ng/ml, según se determina en condiciones de estado estacionario. Como alternativa, los usos y métodos de la invención son para el tratamiento de otros síntomas, trastornos o síntomas que normalmente se tratan administrando una progesti-na, como por ejemplo gestodeno o un derivado del mismo o una combinación de una progestina y un estrógeno. Por lo tanto, en general se debería comprender que en algunas formas de realización de la invención, los usos y métodos son para el tratamiento de la endometriosis, síndro-me premenstrual, trastornos del climaterio, regular el ciclo menstrual y/o para estabilizar e ciclo menstrual. Por ejemplo, al administrar una progestina sin una terapia concurrente con un estrógeno se puede tratar sangrado irregular y el sangrado anormal. Según se utiliza aquí, el término "sangrado irregular" caracteriza cualquier sangrado del útero, fuera de los períodos menstruales mensuales normales de las mujeres no embarazadas. El sangrado del útero es irregular si los ciclos menstruales o los períodos menstruales son demasiado cortos, demasiado largos, demasiado frecuentes, demasiado poco frecuentes, u ocurren a intervalos irregulares fuera del ciclo menstrual normal de 26-30 días. El período menstrual se clasifica como demasiado larga cuando se retrasa entre 15 y 50 días o más del principio esperado de dicho sangrado. El término "sangrado anormal" caracte-riza un sangrado abundante que típicamente empapa hasta atravesar los productos de higiene íntima hasta requerir cambiarlos más de cada una o dos horas, durante un período que dura más de siete días . El sangrado anormal no incluye el sangrado en mujeres quienes ya han alcanzado la menopau-sia, el sangrado anormal del útero debido a efectos secundarios de la terapia de reemplazo de estrógeno, el sangrado anormal como síntoma de cáncer de útero, como resultado a consecuencia de una coagulación normal de sangre anormal, un trastorno hereditario del sangrado o debido a una enfermedad médica que afecta los niveles de plaquetas en sangre.

En otras formas de realización, la progestina se administra en combinación con un estrógeno, como por ejemplo administrando un medicamento de la invención que comprende la combinación de una progestina, como por ejemplo gestodeno o un derivado del mismo, y un estrógeno para el tratamiento de trastornos del climaterio, como p.ej. síntomas y malestares que se asocian con la menopausia, como p.ej. sofocos, ataques de sudor, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios en el estado de ánimo, nervios, ansiedad, falta de memoria, pérdida de confianza, pérdida de la libido, poca concentración, disminución de la energía, disminución de los impulsos, irritabilidad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas, enfermedad cardiovascular, cambios en la distribución del cabello, espesor del cabello, cambios en la condición de la piel y/o osteoporosis. Fundamentalmente, el tratamiento tiene como objeto los sofocos, ataques de sudor, palpitaciones, trastornos del sueño, cambios en el estado de ánimo, nervios, ansiedad, atrofia urogenital, atrofia de las mamas o es para la prevención o gestión de la osteoporosis. En conexión con el tratamiento de los trastornos del climaterio, el estrógeno se puede seleccionar entre estrógenos naturales, como p.ej. estradiol y esteres del mismo, como por ejemplo valerato de estradiol, benzoato de estradiol. Además, los estrógenos naturales incluyen estrona, estriol, succinato de estriol y estrógenos conjugados, que incluyen estrógenos equinos conjugados como por ejemplo sulfato de estrona, sulfato de 17ß-estradiol, sulfato de 17a-estradiol, sulfato de equilina, sulfato de 17ß-dihidroequilina, sulfato de 17 -dihidroequilina, sulfato de equilenina, sulfato de 17ß-dihidroequilenina y sulfato de 17a-dihidroequilenina o mezclas de los mismos. En algunas formas de realización de la invención, la curva de concentración de gestodeno en plasma con respecto al tiempo en condiciones de estado estacionario se caracte-riza por niveles de concentración en plasma de gestodeno de al menos l,5ng/ml, como p.ej. al menos 2,0ng/ml o al menos 2,5ng/ml. En otras formas de realización interesantes, la curva de concentración de gestodeno en plasma con respecto al tiempo en condiciones de estado estacionario se caracte-riza por niveles en plasma de gestodeno dentro del rango entre 1 y 8ng/ml, preferiblemente dentro del rango entre 1,5 a 6ng/ml después de los primeros 6 días luego de una única administración de una composición de gestodeno o de un derivado del mismo, preferiblemente en la forma de una composición de la invención. En formas de realización aún adicionales, la curva de concentración de gestodeno en plasma con respecto al tiempo en condiciones de estado estacionario se caracteriza por niveles en plasma máximos de gestodeno durante un período de entre 18 y 60 horas después de una única administración del medicamento y/o por niveles en plasma de gestodeno en condiciones de estado estacionario en el período de 5 y 7 días después de una única administración del medicamento en el orden de al menos 50% de los niveles en plasma máximos de gestodeno que se obtiene durante las primeras 18 a 60 horas siguientes a la administración. El gestodeno se administra preferiblemente de manera repetida en ciclos de 28 días de tal manera que dentro de cada ciclo de 28 días, el gestodeno/composición se admi-nistra con un intervalo de 7 días durante un período de 21 días (3 semanas) seguida de un período sin administración de gestodeno ni un derivado del mismo durante 7 días (una semana) . Es decir que el gestodeno/composición se administra los días 1, 8 y 15 dentro de cada ciclo de 28 días. Preferible-mente, dicho día 1 puede ser el día del principio de la menstruación, o cualquier otro día apropiado, como por ejemplo el primero, segundo, tercer, cuarto, quinto o sexto día siguientes al día del comienzo de la menstruación. En otra realización, el gestodeno, opcionalmente en combinación con un estrógeno, se administra de manera repetida en ciclos de 12 semanas de tal manera que dentro de cada ciclo de 12 días, el gestodeno/composición se administra con un intervalo de 7 días durante un período continuo de 11 semanas seguido de un período sin administración de gestodeno ni un derivado del mismo durante 7 días (una semana) .

Para mejorar la eficacia y la seguridad del anticonceptivo, se puede administrar un estrógeno en forma concomitante con el gestodeno. El estrógeno se puede seleccionar entre los estrógenos que se mencionaron antes . Según se puede comprender, los usos y métodos de la invención incluyen la aplicación de gestodeno o de un derivado del mismo, que puede estar en forma de una composición según se define aquí. Por lo tanto, el término "medicamento" incluye una composición según se define aquí. Además, el término "medicamento" incluye un conjunto de elementos de la invención. En un aspecto aún adicional, la invención se relaciona con un conjunto de elementos que comprende entre 1 y 11 unidades de dosificación para un período de tratamiento de 12 semanas formuladas en una forma de administración transdérmica de una progestina, como por ejemplo de gestodeno o de un derivado del mismo, donde dichas unidades de dosificación comprenden una capa que contiene droga que comprende gestodeno y uno o más excipientes o vehículos aceptables para uso farmacéutico y la capa que contiene droga tiene una solubilidad con respecto a dicho gestodeno que no es mayor del 3% en peso de la capa que contiene droga. La unidad de dosificación puede comprender una composición según se describe aquí. Se debe comprender que en una realización de la misma, se administran continuamente 11 unidades de dosificación una vez a la semana durante un período de 11 semanas seguidas de una semana sin administración de ninguna unidad de dosificación ni administración de placebo. En otras formas de realización, el conjunto de elemen-tos sirve para un período de tratamiento de 12 semanas, pero el conjunto de elementos comprende entre 1 y 9 unidades de dosificación. En una realización, se administran 3 unidades de dosificación a la semana durante un período de 3 semanas, seguidas de una semana sin administración de ninguna unidad de dosificación ni administración de placebo. Es decir que el conjunto de elementos sirve para un período de tratamiento de 4 semanas y el conjunto de elementos comprende 1-3 unidades de dosificación. La dosis de la progestina, como p.ej. de gestodeno o de un derivado del mismo en cada unidad de dosificación corresponde a una dosis que se selecciona entre una dosis para 6 días, dosis para 7 días, dosis para 8 días, dosis para 14 días o una dosis para 21 días. En una realización de la misma, cada unidad de dosificación comprende gestodeno o un de-rivado del mismo en una dosis entre aproximadamente 0,5 y 5mg, preferiblemente entre 1 y 3mg, más preferiblemente 1,5 y 2, 5mg. Se debe comprender además que el conjunto de elementos puede comprender además un estrógeno según se mencionó an-tes. El estrógeno se puede combinar junto con la progestina, como por ejemplo gestodeno o un derivado del mismo, en la misma unidad de dosificación o se puede proveer en unidades de dosificación por separado. Por ejemplo, el conjunto de elementos puede comprender además entre 1 y 30 unidades de dosificación que comprenden un estrógeno y nada de gestodeno. El estrógeno puede estar en una forma de dosificación formulada para administración transdérmica, administración vaginal o similar. Como alternativa, el estrógeno puede estar en la forma de unidades de dosificación formuladas para la administración peroral de un estrógeno, como p.ej. en la forma de una tableta, pildora, cápsula, polvo, pasta o granulos . Las composiciones de la invención se pueden fabricar usando procedimientos conocidos en el arte. Aquí se incluye un ejemplo. Figuras Figura 1. Media de los niveles en suero de gestodeno (GSD) durante dos ciclos de tratamiento, semana 1 y semana 3, respectivamente. Las leyendas son las siguientes: ciclo 1, semana 1 ciclo 2, semana 1 ciclo 1, semana 3 ? ciclo 2, semana 3 Ejemplos Ejemplo 1 Fabricación de un parche Se preparó una composición de la invención según sigue. En un primer paso se disolvieron 380g de gestodeno, y opcionalmente 180g de etinilestradiol en un solvente apro-piado, como p.ej. 16,8kg de dioxano. En un segundo paso, se pesaron aproximadamente 57kg de una mezcla de poliisobutileno y éster de colofonia en heptano (Arcare® MA 24A) . La solución de hormona del primer paso se transfirió con agitación a la solución de polímero y se continuó la agitación hasta que se consiguió una solución homogénea. La solución que contenía droga que se obtuvo de esa manera se usó para recubrir una hoja protectora (como p.ej. FL 2000 75µm PET 1S; Fa Loparex) y se secó en condiciones apropiadas. Luego se laminó la capa seca que contenía droga con una lámina de soporte/capa, como p.ej. Cotran®, 9720, 3M. El laminado que se obtuvo de esa manera se dividió en parches con un tamaño de 10cm2 y los parches que se obtuvieron tenían la siguiente composición: Gestodeno: l,9mg Opcionalmente etinilestradiol: 0,9mg Polímero 97,2mg (en forma de poliisobutileno en combinación con un adhesivo, por ejemplo MA-24A®) Lámina protectora: 10cm2 Capa de soporte: 10cm2 En otro ejemplo, el parche que se obtuvo fue similar al mencionado anteriormente pero la cantidad de etinilestradiol fue de 0, 6mg . En aún otro ejemplo, el parche que se obtuvo fue simi- lar al mencionado anteriormente pero el adhesivo fue Durotak®, 10711, que se compone de un polímero de hidrocarburo. Ejemplo 2 Velocidades de penetración a través de la piel de composiciones con diferentes polimeros . Se fabricaron seis composiciones (A-F) con polímeros acrilato-acetato de vinilo como el polímero de la capa que contenía droga. Además, la composición G se hizo usando poliisobutileno como polímero en la capa que contenía droga. La fabricación se llevó a cabo de acuerdo con el proceso que se describió en el ejemplo 1. Ninguna de las composiciones comprendía un potenciador de penetración a través de la piel. Se ensayó cada una de las composiciones en el ensayo de permeación in vitro en piel de ratón. El ensayo se llevó a cabo usando preparados de piel de ratón atímico (HsdCpb: NMRI-nu) que se pueden obtener de Harían Bioservice for Science GmbH, Walsrode, Alemania. La formulación de prueba se adhirió al exterior de una muestra de piel. Ambas se pusieron dentro de la célula de permeación con el interior en contacto con el medio receptor. Como medio receptor se uti-lizó una solución acuosa amortiguadora de pH de HEPES. Se agregó azida de sodio para impedir el crecimiento microbiano. La solución receptora se mantuvo a 32 °C. Se tomaron muestras de la solución receptora a intervalos de tiempo definidos y se analizaron la concentración de gestodeno (GSD) y etinilestradiol (EE) en el medio receptor mediante HPLC. Luego se calculó la velocidad de flujo como la cantidad de droga liberada por área y unidad de tiempo [µg/cm2 *24h] usando las cantidades calculadas de sustancias activas . Resultados in vitro de la tasa de penetración a través de la piel : Tabla 1 Los resultados indican que la velocidad de permeación de gestodeno así como la de etinilestradiol desde la composición G (poliisobutileno) fueron superiores a las mismas desde las composiciones A-F. Ejemplo 3 Efecto anticonceptivo y perfil farmacocinético Se investigaron el efecto sobre la inhibición de la ovulación, de concentraciones de droga en suero y la seguridad de un parche de la invención en una población de mujeres seleccionadas. El diseño del estudio se hizo en base a los requerimientos de los lineamientos de la EMEA para estudios clínico con anticonceptivo esteroides (Commitee for Proprie-tary Medicinal Products, CPMP/EWP 519/98) . Diseño del estudio El estudio tenía tres fases; una fase pretratamiento que incluía dos ciclos de purificación y un ciclo adicional para asegurar que las mujeres que se seleccionaron fueran ovulatorias. Por último, la segunda fase fue' una fase de tratamiento de dos ciclos, que fue seguida de una tercera fase que consistió en una fase de post-tratamiento de un ciclo. Se requirió que las mujeres que se inscribieron en el estudio fueran voluntarias de sexo femenino saludables, no embarazadas, no fumadoras, que no estuvieran amamantando, con edades entre 18 y 35 años, con un índice normal de masa corporal de 18-26kg/m2 y una longitud normal de ciclo menstrual como p.ej. de 28 días ± 4 días. Solamente se incluyeron mujeres de piel blanca, de manera que se pudieran evaluar fácilmente y de manera uniforme los sitios de aplicación. El parche de prueba era un parche que comprendía una capa que contenía droga con 0,9mg de etinilestradiol y l,0mg de gestodeno y Arcare MA-24A®, la capa que contenía droga tenía un tamaño de 10cm2. El Arcare MA-24A® es un adhesivo a base de poliisobutileno de Adhesive Research. Durante el estudio, se extrajo sangre para la determinación de hormonas endógenas, como por ejemplo estradiol, progesterona, hormona estimulante de folículos, proteína que se une a la hormona sexual, etinilestradiol, gestodeno. Se llevaron a cabo exámenes transvaginales por ultrasonido para evaluar el desarrollo de estructuras en el ovario similares a folículos. Se evaluó la adherencia del parche, la reacciones de la piel en el sitio de aplicación y el estado general de salud de la mujer. También se evaluó el sangrado vaginal. Durante el ciclo de pretratamiento se establecieron la ovulación normal y espontánea estimando los valores de pro- gesterona en suero de manera tal que solamente se admitieron para la fase de tratamiento las mujeres con un pre-ciclo ovulatorio y niveles de progesterona en suero mayores de 5nmol/l. La fase de tratamiento incluye un período de dos ciclos menstruales. El primer tratamiento en el primer ciclo comenzó un día después que las voluntarias comenzaron a menstruar en dicho ciclo por aplicación de un parche. Se aplicó un total de tres parches de prueba en intervalos de 7 días entre los mismos, como por ejemplo aplicación en los días 1, 8 y 15 del primer ciclo - cada uno en diferentes sitios de aplicación - durante cada ciclo de tratamiento. Cada parche se utilizó durante 7 días, después se reemplazó por un parche nuevo para completar un total de 21 días de uso continuo. A esto siguió un intervalo sin tratamiento de 7 días antes de comenzar el próximo período de tratamiento con aplicación de un total de tres parches, aplicando cada uno con un intervalo de 7 días. Si los parches se perdían o se despegaban en más de un 40%, se aplicaba un parche nuevo. Los parches se aplicaron sobre la piel limpia, seca intacta y preferiblemente sin pelo del abdomen inferior, debajo del ombligo, comenzando con el lado derecho en el primer ciclo de tratamiento, luego alternando los lados. Determinación de variables farmacodinámicas La variable farmacodinámica primaria es la proporción de mujeres con su ovulación inhibida. De acuerdo con el denominado método de Hoogland, la ovulación requiere un crecimiento folicular mayor de 13mm y la subsiguiente ruptura del ovario, más una concentración de progesterona en suero > 5nmol/l que coincide con la ruptura del folículo. Según sigue, se dice que se inhibe la ovulación cuando el folículo es menor de 13mm y la concentración de progesterona en suero es menor de 5nmol/l en el momento de la ruptura del folículo. Determinación de variables farmacocinéticas Parámetros farmacocinéticos fueron por ejemplo el área bajo la curva de concentración de droga en el tiempo durante el período durante el que se usa el parche AUC(0-i68h), Cmax, tmax, y l°s factores de acumulación dentro de cada ciclo, como p.ej. aquellos que se determinaron mediante la AUC(o-i68n. del 3er parche/AUC(o-ißßh) del 1er parche dentro de ciclo 1 o 2, o factores de acumulación entre dos ciclos, como por ejemplo la AÜC(0-i68h) del 3er parche en el ciclo 2/AUC(o-i68h. del 3er parche en ciclo 1. Las AUC se calcularon de acuerdo con la regla trapezoidal lineal. Se determinaron las concentraciones en suero de estrógeno y progestina, incluyendo etinilestradiol y gestodeno, a través de todo el estudio para evaluar las características farmacocinéticas del parche.Los puntos de muestreo fueron el día 18 del último ciclo pretratamiento y los días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 y 22 del ciclo 1 así como los días 1 (antes de aplicar el nuevo parche), 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 y 22 del ciclo 2.

Las concentraciones de etinilestradiol y gestodeno se determinaron utilizando métodos convencionales conocidos en el arte. Específicamente, la concentración de etinilestradiol se determinó mediante cromatografía gaseosa usando espectrometría de masas en el modo de ionización química como método de detección después de la extracción de etinilestradiol desde suero acidificado y la derivatización consecuti-va.Las concentraciones de gestodeno se determinaron mediante radioinmunoensayo usando un antisuero de conejo y gestodeno marcado con 3H. Después de la incubación y centrifugación, el precipitado que se obtuvo se redisolvió con NaOH. El ensayo tiene un límite inferior de detección de aproximadamen-te 250pg/ml. Resultados La variable farmacodinámica primaria fue la proporción de mujeres con inhibición de la ovulación. La actividad de los ovarios se suprimió de manera efec-tiva, es decir; Sin actividad de los ovarios : ciclo 1: 78%, ciclo 2: 56%. Actividad potencial: ciclo 1: 15%, ciclo 2: 22%. FLS no activa: ciclo 1: 4%, ciclo 2: no; FLS activa: ciclo 1: 4%, ciclo 2: 22% Durante todo el estudio no hubo casos de ovulación. La inhibición de la ovulación, definida como un puntaje de Hoo-gland inferior a 6 (ovulación) , fue suficiente para todas las voluntarias en el conjunto de datos por protocolo duran-te todo el estudio. Las concentraciones de progesterona se suprimieron adecuadamente hasta menos de 2,5nmol/l en cada uno de los ciclos de tratamiento. Los niveles medios de estradiol en sangre fueron menores de 20pg/ml todos los días en los que se aplicó un parche. Resul tados farmacocinéticos En todas las muestras anteriores a la dosficación, las concentraciones en suero de etinilestradiol (EE) y gestodeno (GSD) fueron menores que el límite de detección (LOQ: lOpg/ml para EE, 250pg/ml para GSD) . Después de administrar la medicación de prueba, las concentraciones en suero de EE y GSD se pudieron medir durante al menos 168 horas en todos los sujetos. Véanse los resultados en las tablas 2 y 3 así como en la figura 1. Tabla 2. Media de los parámetros farmacocinéticos de etinilestradiol (EE) Ciclo 1 Ciclo 2 Parámetro far¬ Unidad Semana Semana Semana Semana macocinético 1 3 1 3 Cmax pg/ml 45,6 50,4 45,2 48,0 Tmax h 48 24 48 48 AUC(0-168h) ng x h/ml 5,3 6,1 5,1 5,8 Tabla 3. Media de los parámetros farmacocinéticos de gesto- deno (GSD) Ciclo 1 Ciclo 2 Parámetro farma¬ Unidad Semana Semana Semana Semana cocinético 1 3 1 3 Cmax pg/ml 1564 3896 2219 4416 Tmax h 144 48 96 48 AUC(0-168h) ng x h/ml 194 524 302 598 Ejemplo 4 Comparación de formulación de adhesivo de poliisobutileno y acrilico en humanos . Se llevó a cabo un estudio cruzado al azar, para determinar el promedio de administración diaria de etinilestradiol (EE) y gestodeno (GSD) desde tres formulaciones de parche transdérmico diferentes (A-C) en voluntarias saludables postmenopáusicas después de una única administración. Otra meta fue comparar la aplicación transdérmica con la de la inyección intravenosa. Las formulaciones de prueba fueron las siguientes: Formulación A (Poliisobutileno) Poliisobutileno Adhesivo 97,15mg MA-24A Formulación B (Poliisobutileno, 70% de formulación A) Formulación C (Acrilato) El estudio se llevó a cabo de acuerdo con los siguientes parámetros : Los parches se administraron mediante una única aplicación transdérmica con un período de uso de 7 días por prueba. Después de extraer el parche en cada prueba de trata- miento se dejó una semana de purificación. Se administró una dosis de 60µg EE y 75µg de GSD por vía intravenosa en una vez . Se realizó un muestreo de sangre para las mediciones de cinética 72 horas después de la administración intravenosa y durante un período de 12 días después de la aplicación transdérmica según se describe en el ejemplo 3. La determinación de niveles en sangre de GSD y EE se llevó a cabo de acuerdo con el ejemplo 3. Resultados: Las máximas concentraciones de gestodeno se dan en la siguiente tabla que indica la diferencia de las formulaciones de poliisobutileno A y B y la formulación acrílica. La figura muestra el transcurso del tiempo de la media de los niveles en suero de gestodeno.

Parámetro Formulación Formulación Formulación A B C Cmax [pg/ml] : 2082 1995 1277 tmax [h] : 168 144 156 AUC ( 0-7d) : 243 257 155 [h*ng/ml] Los resultados indican que la administración de droga de la formulación C, que incluyó una capa que contenía droga de un acrilato en combinación con un potenciador de penetra- ción, es significativamente inferior a la administración de la droga desde las formulaciones A y B. Ejemplo 5 Se muestran capas que contenían droga con l,9mg de gestodeno y 0,9mg de etinilestradiol y compuestas de diferentes mezclas de polímeros (A a M)

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una composición para administración transdérmica que comprende una capa que contiene droga que consiste en gestodeno o un éster del mismo y un vehículo que se selec- ciona entre el grupo que consiste en poliisobutilenos, polibutenos, poliisoprenos, poliestirenos, polímeros de bloque estireno isopreno estireno, polímeros de bloque estireno butadieno estireno y mezclas de los mismos, donde dicho gestodeno o un éster del mismo está presente en una cantidad que varía entre 0,5 % y 3 % en peso de la capa que contiene droga y donde la capa que contiene droga comprende menos del 0,5% en peso de dimetilisosorbide.
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, donde la capa que contiene droga comprende además un adhesi-vo que se seleccionan entre el grupo que consiste en resinas de hidrocarburo, resinas de colofonia y resinas de terpeno.
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, donde el adhesivo es un éster de colofonia.
4. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el gestodeno (o un éster del mismo) está completamente disuelto en la capa que contiene droga.
5. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la capa que contiene droga comprende menos del 2% en peso de polivinilpirrolido- na, metilcelulosa, etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la capa que contiene droga es transparente.
7. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la capa que contiene droga comprende menos del 2% en peso de un potenciador de penetración a través de la piel o un mejorador de permeación a través de la piel.
8. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un estrógeno.
9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, donde el estrógeno está presente en la capa que contiene droga en una cantidad que varía entre 0,5 % a 10 % en peso de la capa que contiene droga.
10. La composición de acuerdo con la reivindicación 9, donde el estrógeno está presente en la capa que contiene droga en una cantidad que varía entre 0,75 % a 5 % en peso de la capa que contiene droga.
11. La composición de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 a 10, donde el estrógeno es etinilestradiol.
12. El uso de una composición según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para inhibir la ovulación en una mujer.
13. ün método para inhibir la ovulación en una mujer que comprende la administración tópica en la piel o en la mucosa de la mujer de una composición como la definida en una de las reivindicaciones 1 - 11.
14. Un sistema terapéutico transdermal que consiste esencialmente de d) una capa de soporte; e) al menos una capa que contiene droga como las definidas en las reivindicaciones 1 - 11; y f) opcionalmente un revestimiento que se puede separar o una capa protectora
15. El sistema terapéutico transdermal de acuerdo con la reivindicación 14, donde el gestodeno o un éster del mimmo está presente en una dosis de 1 a 3 mg.
16. El sistema terapéutico transdermal de acuerdo con la reivindicación 15, donde el gestodeno o un éster del mimmo está presente en una dosis de 1,5 a 2,5 mg.
17. El sistema terapéutico transdermal de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 - 16 y que comprende ade-más un estrógeno, donde la relación másica de tal gestodeno o un éster del mismo a tal estrógeno está en el rango de 4 a 0,5.
18. El sistema terapéutico transdermal de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 - 17, donde el gestodeno o un éster del mismo es gestodeno.
19. El sistema terapéutico transdermal de acuerdo con una de las reivindicaciones 17 o 18, donde el estrógeno es etinilestradiol.
20. El sistema terapéutico transdermal de acuerdo con la reivindicación 19, que contiene una dosis de 1,9 mg de gestodeno, una dosis de 0,9 mg de etinilestradiol y 97,2 mg de poliisobutileno combinado con un adhesivo.
21. El sistema terapéutico transdermal de acuerdo con la reivindicación 19, que contiene una dosis de 1,9 mg de gestodeno, una dosis de 0,6 mg de etinilestradiol y 97,2 mg de poliisobutileno combinado con un adhesivo.
22. Un conjunto que comprende 1 a 11 unidades de dosificación, donde la unidad de dosificación comprende una composición como la definida en las reivindicaciones 1 - 11
23. Uso de un sistema terapéutico transdermal como el definido en una de las reivindicaciones 14 - 21 en la inhibición de la ovulación en una mujer.
24. ün método para inhibir la ovulación en una mujer que comprende la administración tópica en la piel o en la mucosa de una mujer del sistema terapéutico transdermal como el definido en una de las reivindicaciones 14 - 21.