MXPA06006219A - Amidas del acido delta-amino-gamma-hidroxi-omega-aril-alcanoico, y su uso como inhibidores de renina - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a novedosas amidas delácido d-amino-?-hidroxi-?-aril-alcanoico de la Fórmula (I) (ver Fórmula (I)):o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

Description

AMIDAS DEL ACIDO DELTA-AMINO-GAMMA-HIDROXI-OMEGA-ARIL- ALCANOICO. Y SU USO COMO INHIBIDORES DE RENIÑA La invención se refiere a novedosas amidas del ácido d-amino-?-hidroxi-?-aril-alcanoico de la Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; en donde: R1, R2, R3, R4, independientemente unos de otros, son hidrógeno; halógeno; hidroxilo, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está sustituido por: halógeno, ciano, hidroxilo, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono que está sustituido por halógeno o por hidroxilo, alqueniloxilo de 2 a 7 átomos de carbono, cicloalcoxilo de 3 a 7 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono S-oxidado, amino, N-mono-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-am ino, N, N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono- amino, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, amino que está N , N-disustituido por alquileno de 2 a 7 átomos de carbono, por alquileno de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- ó N'- alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-aza-alquileno de 2 a 7 átomos de carbono, por oxa-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, por tia-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, o por tia-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono S-oxidado, carboxilo libre o esterificado o amidado, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, heteroarilo hidrogenado, o por oxo; o son alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o son alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono que está sustituido por: halógeno, ciano, hidroxilo, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono que está sustituido por halógeno o por hidroxilo, alqueniloxilo de 2 a 7 átomos de carbono, cicloalcoxilo de 3 a 7 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono S-oxidado, amino, N-mono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N , N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono- amino, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, amino que está N , N-disustituido por alquileno de 2 a 7 átomos de carbono, por alquileno de 2a 7 átomos de carbono insustituido o N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o N ' - alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-aza-alquileno de 2 a 7 átomos de carbono, por oxa-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, por tia-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, o por tia-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono S-oxidado, carboxilo libre o esterificado o amidado, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o por heteroarilo hidrogenado; o son alqueniloxilo de 2 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alqueniloxilo de 2 a 7 átomos de carbono, cicloalcoxilo de 3 a 7 átomos de carbono; alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; o heteroarilo hidrogenado; o R3 junto con R4 forman alquilendioxilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un anillo de benzo ó ciclohexeno fusionado encima; X es metileno; hidroxi-metileno; O; NH; S; SO; ó S02; R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo ó heteroarilo; R6 es amino; N-mono-amino de 1 a 7 átomos de carbono; N,N-di-amino de 1 a 7 átomos de carbono; N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, o representa un grupo de la fórmula -N R10COCH R11 NR12R13, y el último puede estar presente ya sea en la configuración (D), (L), ó (D,L) racémica, pero de preferencia en la forma L; R7 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo ó heteroarilo; R8 es hidrógeno; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está sustituido por: halógeno, ciano, hidroxilo, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono que está sustituido por halógeno o por hidroxilo, alqueniloxilo de 2 a 7 átomos de carbono, cicloalcoxilo de 3 a 7 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono S-oxidado, amino, N-mono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N, N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono- amino, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, amino que está N , N-disustituido por alquileno de 2 a 7 átomos de carbono, por alquileno de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o N'-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-aza-alq ui leño de 2 a 7 átomos de carbono, por oxa-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, por tia-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, o por tia-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono S-oxidado, carboxilo libre o esterificado o amidado, o es alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, heteroarilo hidrogenado; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo; heteroarilo, o heteroarilo hidrogenado; R9 representa alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, o un grupo de la Fórmula -COCH R14R11 R12, el cual puede estar presente ya sea en la configuración (D), (L), ó (D,L) racémica, pero de preferencia en la forma L; o un grupo de la fórmula -CH20-COR15; R10 es hidrógeno; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo ó heteroarilo; R11 es hidrógeno; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo ó heteroarilo; R12 y R13, independientemente uno del otro, son hidrógeno; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está sustituido por: halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono S-oxidado, por amino-carbonilo, por N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, por N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo; por N , N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, o por amino-carbonilo que está disustituido por alquileno de 2 a 7 átomos de carbono; o son cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; ariio, ó heteroari lo; R14 es hidrógeno; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo ó heteroarilo; y R15 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aril- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo ó heteroarilo. Las sales de los compuestos que tengan grupos formadores de sales son en especial las sales de adición de ácido, las sales con bases, o en donde estén presentes varios grupos formadores de sales, también pueden ser las sales mixtas o las sales internas. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables o no tóxicas de los compuestos de la Fórmula I. En un sentido más amplio, la invención se refiere también a las sales que no son adecuadas para propósitos terapéuticos, y que se pueden utilizar, por ejemplo, en el aislamiento o en la purificación de los compuestos libres de la Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Terapéuticamente, solamente se utilizan las sales que sean farmacéuticamente aceptables y no tóxicas, y por consiguiente, estas sales son las preferidas. Los compuestos de la presente invención poseen dos o más centros asimétricos, dependiendo de la elección de los sustituyentes. Sin embargo, la presente invención abarca cualesquiera posibles d iaestereoisómeros, enantiómeros, e isómeros geométricos, y mezclas de los mismos, por ejemplo racematos. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, tienen los siguientes significados, a menos que se definan de otra manera. Halógeno es en particular halógeno de un número atómico no mayor de 35, tal como flúor, cloro, o bromo, y también incluye yodo. Alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono es, por ejemplo, formilo, o de preferencia alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono, tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, o pivaloílo. Se prefiere alcanoílo de 2 a 5 átomos de carbono. Alquilo de 1 a 7 átomos de carbono es, en particular, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo. Se prefieren metilo y etilo. Alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono es, en particular, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxilo, etoxilo, propiloxilo normal, isopropiloxilo, butiloxilo normal, y butiloxilo terciario. Se prefieren metoxilo y etoxilo. Alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono es, en particular, alquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, y es, por ejemplo, 2-propenilo ó 1-, 2-, ó 3-butenilo. Se prefiere alquenilo de 3 a 5 átomos de carbono. Cicloalcoxilo de 3 a 7 átomos de carbono es, por ejemplo, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo, y cicloheptiloxilo. Se prefieren ciclo- propiloxilo, ciclopentiloxilo , y ciclohexiloxilo. Tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono S-oxidado es, por ejemplo, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, 0 alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo. Alquileno de 2 a 7 átomos de carbono es, por ejemplo, de cadena recta o ramificada, y es en particular metileno, etileno, propileno, y butileno, y también 1,2-propileno, 2-metil-1 ,3-propileno, y 2, 2-d i m eti 1-1 ,3-propileno. Se prefiere alquileno de 2 a 5 átomos de carbono. Aza-alquileno de 2 a 7 átomos de carbono es, por ejemplo, alquileno de 2 a 3 átomos de carbono-aza-alquileno de 3 a 4 átomos de carbono, tal como 3-aza-pentileno. Oxa-alquileno de 2 a 7 átomos de carbono es, por ejemplo, alquileno de 2 a 3 átomos de carbono-oxa-alquileno de 3 a 4 átomos de carbono, tal como 3-oxa-pentileno. Tia-alquileno de 2 a 7 átomos de carbono es por ejemplo, alquileno de 2 a 3 átomos de carbono-tia-alquileno de 3 a 4 átomos de carbono, tal como 3-tia-pentileno. Carboxilo esterificado es, por ejemplo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, aril-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, o heteroaril-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo.

Carboxilo amidado es, por ejemplo, amino-carbonilo, N-mono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, N,N-di-amino de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-am i no-carboni lo, am ino-carbonilo que está N , N-disustituido por alquileno de 2 a 7 átomos de carbono, por alquileno de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o N'-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-aza-alquileno de 2 a 7 átomos de carbono, por oxa-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, por tia-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, o por tia-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono S-oxidado. Cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Arilo es, por ejemplo, fenilo, bifenililo, o naftilo. Arilo está insustituido o sustituido, por ejemplo mono-, di-, ó tri-sustituido, por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, ciano, nitro, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, y por trifluoro-metilo. Heteroarilo es, por ejemplo, un radical de aza-, diaza-, triaza-, oxadiaza-, ó tetra-aza-arilo de 5 miembros opcionalmente benzo-f usionado, o un radical de aza- ó diaza- arilo de 6 miembros. Los radicales de heteroarilo de 5 miembros apropiados son, por ejemplo, los radicales de monoaza-, diaza-, triaza-, tetra-aza-, mono-oxa-, ó mono-tia-arilo cíclico, tales como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, y tienilo, mientras que los radicales de seis miembros apropiados y adecuados son en particular piridilo. Heteroarilo está insustituido o sustituido, por ejemplo mono-, di-, ó tri-sustituido, por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, ciano, nitro, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, y por trifluoro-metilo. Pirrolilo es, por ejemplo, 2- ó 3-pirrolilo. Pirazolilo es 3- ó 4-pirazolilo. Imidazolilo es 2- ó 4-imidazolilo. Triazolilo es, por ejemplo, 1 ,3,5-1 H-triazol-2-ilo ó 1 ,3,4-triazol-2-ilo. Tetrazolilo es, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo; furilo es 2- ó 3-furilo, y tienilo es 2- ó 3-tienilo, mientras que el piridilo adecuado es 2-, 3-, ó 4-piridilo. Heteroarilo hidrogenado es, por ejemplo, un radical de aza-, diaza-, triaza-, oxadiaza-, ó tetra-aza-arilo parcial o completamente hidrogenado de 5 miembros, opcionalmente benzo-f usionado, o un radical de aza- ó diaza-arilo de 6 miembros. Los radicales de heteroarilo de 5 miembros hidrogenados apropiados son, por ejemplo, los radicales de monoaza-, diaza-, triaza-, tetra-aza-, mono-oxa-, ó mono-tia- arilo cíclico, tales como pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, triazolinilo, triazilidinilo, dihidro- ó tetrahidro-furilo, y dihidro- ó tetrahidro-tienilo, mientras que los radicales de 6 miembros apropiados y adecuados son en particular piridinilo ó piperidinilo. Heteroarilo hidrogenado está insustituido o sustituido, por ejemplo, mono-, di-, ó tri-sustituido, por un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxilo, ciano, nitro, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, y por trifluoro-metilo. Alquilendioxilo de 2 a 7 átomos de carbono es, por ejemplo, oxi-alquilenoxilo de 2 a 7 átomos de carbono, tal como oxi-metilenoxilo, oxi-etilenoxilo, oxi-propilenoxilo, u oxi-butilenoxilo. Se prefiere alquilendioxilo de 2 a 5 átomos de carbono. Los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibidores de enzimas, ya sea mediante el bloqueo directo de la función enzimática, o bien mediante la liberación de un componente activo de la molécula de profármaco progenitora, que inhibe la función de la enzima objetiva. En particular, inhiben, directa y/o indirectamente, la acción de la enzima natural renina. Ésta última pasa desde los ríñones hacia la sangre, en donde efectúa la disociación del angiotensinógeno, liberando el decapéptido angiotensina I, que luego se disocia en los pulmones, en los riñones, y en otros órganos, para formar el octapéptido angiotensinógeno II. El octapéptido aumenta la presión sanguínea, tanto directamente mediante vasoconstricción arterial, como indirectamente mediante la liberación desde las glándulas adrenales de la hormona de retención de ¡on de sodio aldosterona, acompañado por un aumento en el volumen del fluido extracelular. El aumento se atribuye a la acción de la angiotensina II. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina provocan una reducción en la formación de la angiotensina I. Como un resultado, se produce una cantidad más pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esta hormona peptídica activa es la causa directa del efecto hipotensivo de los inhibidores de reniña. La acción de los inhibidores de renina se demuestra, entre otras cosas, experimentalmente, por medio de pruebas in vitro, es decir, por ejemplo, mediante la reducción en la formación de angiotensina I a partir del sustrato natural angiotensinógeno, o mediante la reducción de la disociación de los sustratos no endógenos adecuados, midiéndose en varios sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto con sustrato de renina sintética o natural). Entre otras, se utilizan las siguientes pruebas in vitro.

Inhibición de la renina humana determinada mediante un ensayo de Transferencia de Energía de Resonancia con Fluorescencia (FRET). Se incuba la renina humana recombinante (expresada en células de ovario de hámster chino, y purificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 4 nM, con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones, durante 1 hora a temperatura ambiente, en regulador de tris-HCI 0.1M, pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05M, EDTA 0.5 m M , y CHAPS al 0.05 por ciento. Se agrega el sustrato de péptido sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys (DABCYL)-Arg9 hasta una concentración final de 2 µM, y se registra el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 340 nanómetros, y a una longitud de onda de emisión de 485 nanómetros, en un espectrofluorímetro de microplaca. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina como una función de la concentración del compuesto de prueba.

Inhibición de la renina humana determinada mediante una cuantif icación de HPLC de los productos de la disociación enzimática. Se incuba la renina humana recombinante (expresada en células de ovario de hámster chino y purificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 1 nM, con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones, durante 1.5 horas a 37°C, en Tris/HCl 0.1 M, pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.05M, EDTA 0.5 mM, y CHAPS al 0.025 por ciento (peso/volumen). Se agrega el sustrato de péptido sintético Ac-I le-H is-Por-Phe-His-Leu-Val-I le-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] hasta una concentración final de 5 µM. La reacción enzimática se detiene mediante la adición de 6 microlitros de ácido trifluoro-acético al 1.0 por ciento. El producto de la reacción se separa mediante HPLC, y se cuantifica mediante medición espectrofotométrica a una longitud de onda de 505 nanómetros. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina como una función de la concentración del compuesto de prueba.

Inhibición de la renina humana mediante un Ensayo de Proximidad de Cintilación (SPA). La renina humana recombinante (expresada en células de ovario de hámster chino, y purificada empleando métodos convencionales) en una concentración de 3.3 nM, 125I-NVP-AJI891-NX-1 (0.27 µ C i/m i I i I ¡tro) , y perlas de estreptavidina-SPA (0.67 miligramos/mililitro), se incuban con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2.0 horas a temperatura ambiente, en Tris/HCl 0.1 M, pH de 7.4, conteniendo NaCI 0.5 M y Brij35 al 0.5 por ciento (peso/volumen). Al final del tiempo de incubación, las placas se centrifugan (55 g, 60 segundos), y se cuentan en un lector Wallac MicroBeta. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de desplazamiento del radioligando que se enlaza con la renina como una función de la concentración del compuesto de prueba.

Sistemas de Prueba in vivo: En animales deficientes en sal, los inhibidores de renina provocan una reducción en la presión sanguínea. La renina humana difiere de la renina de otras especies. Con el objeto de probar los inhibidores de la renina humana, se utilizan primates (titíes, Callithrix jacchus) , debido a que la renina humana y la renina de primate son sustancialmente homologas en la región enzimáticamente activa. Entre otras, se utiliza la siguiente prueba in vivo: se prueban los compuestos de prueba en titíes normotensivos de ambos sexos que tienen un peso corporal de aproximadamente 350 gramos, que están conscientes, y se les deja mover libremente y en sus jaulas normales. Se miden la presión sanguínea y el ritmo cardíaco mediante un catéter en la aorta descendente, y se registran radio étricamente. La liberación endógena de renina se estimula mediante la combinación de una dieta baja en sal de una semana, y una sola inyección intramuscular de furosemida (ácido 5-(amino-sulfonil)-4-cloro-2-[(2-f uranil-metil)-amino]-benzoico) (5 miligramos/ kilogramo). Dieciséis horas después de la inyección de furosemida, se administran los compuestos de prueba ya sea directamente en la arteria femoral utilizando una cánula de inyección, o bien en la forma de una suspensión o solución, por medio de un tubo esofágico hacia adentro del estómago, y se evalúa su acción sobre la presión sanguínea y el ritmo cardíaco. En la prueba in vivo descrita, los compuestos de la presente invención tienen una acción hipotensiva en dosis de aproximadamente 0.003 a aproximadamente 0.3 miligramos/ kilogramo intravenosamente, y en dosis de aproximadamente 0.31 a aproximadamente 30 miligramos/kilogramo oralmente. Los compuestos de la presente invención también tienen la propiedad de regular, en especial reducir, la presión intraocular. El grado de reducción en la presión infraocular después de la administración de un ingrediente farmacéuticamente activo de la Fórmula (I) de conformidad con la presente invención, se puede determinar, por ejemplo, en animales, por ejemplo conejos o monos. En seguida se describen dos procedimientos experimentales típicos que ilustran la presente invención, pero no pretenden limitarla de ninguna manera. La prueba in vivo sobre un conejo del tipo "Fauve de Bourgogne", para determinar la actividad reductora de la presión intraocular de las composiciones tópicamente aplicadas, se puede diseñar, por ejemplo, como sigue. Se mide la presión intraocular (IOP) utilizando un tonómetro de aplanamiento, tanto antes del experimento como a intervalos de tiempo regulares. Después de que se administra un anestésico local, se aplica tópicamente el compuesto de prueba adecuadamente formulado en una concentración precisamente definida (por ejemplo, del 0.000001 al 5 por ciento en peso) a un ojo del animal en cuestión. El ojo contralateral se trata, por ejemplo, con suero fisiológico. Los valores medidos así obtenidos se evalúan estadísticamente. Las pruebas in vivo en monos de la especie Macaca Fascicularis, para determinar la actividad reductora de la presión infraocular de las composiciones tópicamente aplicadas, se puede llevar a cabo, por ejemplo, como sigue. Se aplica el compuesto de prueba adecuadamente formulado en una concentración precisamente definida (por ejemplo, del 0.000001 al 5 por ciento en peso) a un ojo de cada mono. El otro ojo del mono se trata de una manera correspondiente, por ejemplo, con suero fisiológico. Antes de iniciar la prueba, los animales se anestesian con inyecciones intramusculares, por ejemplo, de quetamina. A intervalos de tiempo regulares, se mide la presión intraocular (IOP). La prueba se lleva a cabo y se evalúa de acuerdo con las reglas de la "buena práctica de laboratorio" (GLP). De conformidad con lo anterior, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la prevención, tratamiento, o demora de progreso para detener la hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía, insuficiencia renal (aguda y crónica) posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad, y trastornos cognoscitivos. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la prevención, tratamiento, o demora de progreso para detener la hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía, insuficiencia renal (aguda y crónica) posterior a infarto, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía, y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, estados de ansiedad, y trastornos cognoscitivos. El grupo de compuestos mencionados más adelante no debe considerarse como exclusivo; más bien, por ejemplo, con el objeto de reemplazar las definiciones generales con definiciones más específicas, se puede intercambiar partes de estos grupos de compuestos por las definiciones dadas anteriormente, o se pueden omitir, según sea apropiado. R1 preferido es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono. R2 y R3 preferidos son alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono. R4 preferido es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono. R5 y R7 preferidos son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. R6 preferido es amino. R8 preferido es amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.

R9 preferido es alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo de la fórmula -COCH R14N R1 R12, que puede estar presente ya sea en la configuración (D), (L), ó (D,L) racémica, pero de preferencia en la forma L; o un grupo de la fórmula -CH20-COR15; y R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R11 y R12, independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R15 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R10, R11, R12, R 3, y R14 preferidos son hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R15 preferido es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. X preferido es metileno. La invención se refiere en especial a un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono ó alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R6 es amino; R7 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R8 es am i no-carbon i I-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R9 es alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo de la fórmula -COCH R14N R11 R12, que puede estar presente ya sea en la configuración (D), (L), ó (D,L) racémica, pero'de preferencia en la forma L; o un grupo de la fórmula -CH20-COR15, y R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 y R13, independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R15 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y X es metileno.

La invención se refiere en general a un compuesto de la Fórmula (IA): , en donde las variables R1 a R15 y X tienen los significados dados anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención se refiere en especial a un compuesto de la Fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 y R4 son hidrógeno; R2 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propiloxilo; R3 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxilo; R5 y R7, independientemente uno del otro, son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como isopropilo; R6 es amino; R8 es amino-carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como 2-amino-2,2-dimetil-etilo; R9 es alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula -COCH R14NR12R13, en donde R14 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como isopropilo o isobutilo, o fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, tal como bencilo; R 2 y R13 son hidrógeno, y X es metileno.

La invención se refiere especialmente a un compuesto de la Fórmula (IB): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 y R9 tienen los significados dados anteriormente en cada caso.

La invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (IC): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 es alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula -CQCHR14NH2, en donde R14 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como isopropilo o isobutilo, o fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, tal como bencilo. Cuando anteriormente en la presente o más adelante en la presente se hace referencia a un compuesto de la Fórmula (I), de la misma manera se abarca un compuesto de la Fórmula (IA), (IB), y (IC). La invención se refiere específicamente a los compuestos de la Fórmula I mencionados en los Ejemplos, y a las sales de los mismos, en especial a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a la fabricación de un compuesto de la Fórmula (I) ó (IA) ó (IB) ó (IC), respectivamente, o una sal del mismo, en donde las variables R1 a R5 y R7 a R1s y X tienen los significados definidos anteriormente, y R6 es amino, el cual comprende: reducir un compuesto de la Fórmula (II a): en donde Y es azido (N3), o una sal del mismo, y aislar un compuesto de la Fórmula (I) o una sal del mismo. La reducción se lleva a cabo en la presencia de un catalizador de hidrogenación. La presente invención también se refiere a la fabricación de un compuesto de la Fórmula (I) ó (IA) ó (IB) ó (IC), respectivamente, o una sal del mismo, en donde las variables R1 a R8 y R10 a R15 y X tienen los significados definidos anteriormente, la cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II b): en donde R6' es amino ó N-mono-amino de 1 a 7 átomos de carbono protegido; N,N-di-amino de 1 a 7 átomos de carbono; N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; o representa un grupo de la Fórmula -NR10COCHR11NR12R13, y este último puede estar presente ya sea en la configuración (D), (L), ó (D,L) racémica, pero de preferencia en la forma L; R12 es hidrógeno, y R13 es amino protegido, o una sal del mismo, con un compuesto de la Fórmula (II c), R9-Y1, en donde Y1 es hidroxilo ó un grupo reactivo; o una sal del mismo; remover los grupos protectores correspondientes; y aislar un compuesto de la Fórmula (I) o una sal del mismo. Las reacciones descritas anteriormente en la presente y más adelante en la presente, se llevan a cabo de una manera conocida por sí misma, por ejemplo en ausencia, o usualmente en la presencia de un solvente o diluyente adecuado, o una mezcla de los mismos, llevándose a cabo la operación como sea necesario, con enfriamiento, a temperatura ambiente, o con calentamiento, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -80°C hasta la temperatura de ebullición del medio de reacción, en especial de aproximadamente -10°C a aproximadamente + 200°C, y si es necesario, en un recipiente cerrado, bajo presión, en una atmósfera de gas inerte, y/o bajo condiciones anhidras. La reducción de un compuesto de la Fórmula (II a) se lleva a cabo, por ejemplo, mediante hidrogenación, en la presencia de un catalizador de hidrogenación.

Un catalizador adecuado para la hidrogenación es de metales, por ejemplo níquel, hierro, cobalto, o rutenio, o de metales nobles o sus óxidos, tales como paladio o rodio o sus óxidos, opcionalmente soportados sobre un portador adecuado, tal como sulfato de bario, óxido de aluminio, o carbón activado, o en la forma de catalizadores de esqueleto, por ejemplo níquel de Raney, pero en especial complejos homogéneos o heterogéneos de metal- ó metal noble-ligando. Un catalizador preferido es Pd/C. Estos catalizadores son en especial complejos de rutenio o sales de rutenio, tales como haluros de Ru(ll), tales como RuCI2, Ru2CI2, ó RuHCI, alcanoilatos inferiores de Ru(ll) opcionalmente halogenados, tales como Ru(OAc)2 ó Ru(OOC-CF3)2, con (S)-bis-(2,2'-difen il-fosf ¡no)- 1 , 1 '-binaftilo (S-BINAP) o derivados del mismo que contengan, en lugar de fenilo, radicales de fenilo sustituidos, tales como p-tolilo ó p-metoxi-fenilo, y también complejos de rutenio con (S)-bis-(2,2'-difenil-fosfino)-5,5'-dimetil-d¡fen¡lo, y similares. La hidrogenación con complejos de este tipo de preferencia se lleva a cabo en solventes inertes o mezclas de solventes, por ejemplo alcoholes, tales como alcanoles inferiores, o haluros de alquilo, tales como cloruro de metileno, en un intervalo de presión de aproximadamente 1 a 100 bar, de preferencia de 20 a 30 bar, y en un intervalo de temperatura de aproximadamente 10°C a 80°C, de preferencia de 15°C a 25°C. La hidrogenación se lleva a cabo a temperaturas de 0°C a 250°C, de preferencia desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 100°C, y a presiones de hidrógeno de 1 a 200 bar. La reacción de un compuesto de la Fórmula (II b) con un compuesto de la Fórmula (II c) se lleva a cabo, por ejemplo, siguiendo los métodos conocidos por sí mismos. Para la fabricación de un compuesto de la Fórmula (I), en donde R9 es alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, o un grupo de la fórmula -COCH R14R11 R12, el cual puede estar presente ya sea en la configuración (D), (L), ó (D,L) racémica, pero de preferencia en la forma L; la reacción de un compuesto de la Fórmula (II b) con un compuesto de la Fórmula (II c) es una acilación, mientras que, para la fabricación de un compuesto de la Fórmula (I), en donde R9 es un grupo de la Fórmula -CH20-COR15; la reacción de un compuesto de la Fórmula (II b) con un compuesto de la Fórmula (II c) es una eterificación. Una acilación correspondiente se lleva a cabo, por ejemplo, en la presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos, hidruros, amidas, alcanolatos, carbonatos, trifenil-metilidas, di-alquilo inferior-amidas, amino-alquil-amidas, o alquilo inferior-silil-amidas, naftalen-aminas, alquilo inferior-aminas, heterociclos básicos, hidróxidos de amonio, y aminas carbocíclicas de metales alcalinos. Los ejemplos que se pueden mencionar son hidróxido de sodio, hidruro de sodio, amida de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terbytóxido de potasio, carbonato de potasio, trifenil-metilida de litio, di-isopropil- amida de litio, 3-(amino-propil)-amida de potasio, bis- (trimetil-silil)-amida de potasio, dimetil-amino-naftaleno, di-ó tri-etil-amina, o etil-di-ísoprop i I-amina, N-metil-piperidina, piridina, hidróxido de bencil-trimetil-amonio, 1,5-diazabiciclo-[4.3.0]-non-5-eno (DBN), y 1 , 8-diaza-biciclo-[5.4.0]-undec-7-eno (DBU). Un grupo reactivo Y1 es, por ejemplo, halógeno, tal como cloro, bromo, o yodo, sulfonilo sustituido, o un grupo de la Fórmula R9-CO-0- ó R9-S02-0-. La acilación correspondiente se lleva a cabo, por ejemplo, en ia presencia de uno de los agentes de condensación acostumbrados. Los agentes de condensación acostumbrados son, por ejemplo, carbodi-imidas, por ejemplo dietil-, dipropil-, ó N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-carbodi-imida, o en particular biciclo-hexil-carbonildi-imida, y también los compuestos de carbonilo adecuados, por ejemplo carbonil-di-imidazol , compuestos de 1 ,2-oxazolio, por ejemplo 3'-sulfonato de 2-eti l-5-f en i I- 1 ,2-oxazolio y perclorato de 2-terbutil-5-metil-¡soxazolio, o un compuesto de acilamino adecuado, por ejemplo 2-etoxi-1-etoxi-carbonil-1 ,2-dihidro-quinolina, y también los derivados de ácido fosfórico activados, por ejemplo azida de difenil- fosforilo, cianuro de dietil-fosforilo, N-fenil-fosforamido- clorhidatos de fenilo, cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)- fosfinoílo, o hexafluoro-fosfato de 1 -benzotriazoliloxi-tris- (dimetil-amino)-fosfonio. Si se desea, se agrega una base orgánica, por ejemplo una tri-alquilo inferior-amina que tenga radicales voluminosos, por ejemplo etil-di-isopropil-amina, ó una base heterocíclica," por ejemplo piridina, 4-dimetil-amino-piridina, o de preferencia N-metil-morfolina. Una eterificación correspondiente se lleva a cabo, por ejemplo, siguiendo los métodos conocidos por sí mismos. La eterificación se puede llevar a cabo, por ejemplo, en la presencia de una base, un hidruro, hidróxido, o carbonato de metal alcalino, o de una amina. Inversamente, los éteres correspondientes, tales como los compuestos de alcoxilo inferior, se pueden disociar, por ejemplo, por medio de ácidos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo los ácidos halohídricos de ácido bromhídrico o yodhídrico, los cuales convenientemente pueden estar presentes en la forma de haluros de piridinio, o por medio de ácidos de Lewis, por ejemplo los haluros de los elementos del grupo principal III, o los sub-grupos correspondientes. Estas reacciones se pueden llevar a cabo, si es necesario, con enfriamiento o calentamiento, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 100°C, en la presencia o en ausencia de un solvente o diluyente, bajo un gas inerte y/o bajo presión, y si es apropiado, en un recipiente cerrado. La remoción de los grupos de protección de amino se lleva a cabo siguiendo, por ejemplo, los métodos conocidos por sí mismos, en especial empleando los métodos que se aplican a la fabricación de péptidos o proteínas. Por ejemplo, el grupo Boc se remueve en la presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico, en un solvente inerte o en una mezcla de solventes, tal como en un éter, por ejemplo dioxano. El aislamiento de un compuesto de la Fórmula (I) se lleva a cabo de acuerdo con los métodos de aislamiento convencionales, tales como mediante cristalización del compuesto resultante de la Fórmula (I) a partir de la mezcla de reacción, o mediante cromatografía de la mezcla de reacción. El proceso para la fabricación de los compuestos de la Fórmula (I) y las sales de los mismos, por ejemplo, se puede ilustrar mediante los ejemplos de procesamiento que, de la misma manera, junto con el método para preparar los compuestos de la Fórmula (I), son otro aspecto de la presente invención. El material de partida de los compuestos de las Fórmulas (II a), (II b), y (II c) es conocido o se puede preparar empleando y aplicando los métodos conocidos por sí mismos en la técnica. La fabricación de los compuestos de la Fórmula (II a), por ejemplo, se describe en los ejemplos de procesamiento. Los compuestos de las Fórmulas (II a) y (II b) se pueden preparar, por ejemplo, empleando los métodos descritos en la Patente Europea Número EP 678503A1; el asunto objeto correspondiente en relación con la fabricación de este material de partida, se incorpora a la presente como referencia. En vista de la estrecha relación entre el compuesto novedoso en la forma libre y en la forma de sus sales, en el texto anterior y más adelante, se debe entender que el compuesto libre o sus sales también significan, de una manera correspondiente y conveniente, las sales correspondientes o el compuesto libre. Las sales de los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos de la Fórmula (I) se obtienen mediante el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de iones adecuado. Las sales de adición de ácido se pueden convertir en los compuestos libres de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente básico adecuado. Las sales de adición de ácido resultantes se pueden convertir en otras sales de una manera conocida por sí misma, por ejemplo mediante su tratamiento con una sal de metal adecuada, tal como una sal de sodio, bario, o plata, de un ácido diferente, en un solvente adecuado en el que sea insoluble la sal inorgánica formada, y que por consiguiente, se elimine del equilibrio de la reacción. Los compuestos de la Fórmula (I), incluyendo una sal de los mismos, también se pueden obtener en la forma de un hidrato, o pueden incluir al solvente utilizado para la cristalización (solvatos). Como un resultado de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y en la forma de sus sales, anteriormente en la presente y más adelante en la presente, cualquier referencia a los compuestos libres y a sus sales, debe entenderse incluyendo también a las sales y compuestos libres correspondientes, respectivamente, según sea apropiado y conveniente. La invención se refiere en especial a una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, respectivamente, la cual comprende un compuesto de la Fórmula (I) ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: (i) un antagonista del receptor ATi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un bloqueador beta, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un bloqueador del canal de calcio, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) un inhibidor de la sintasa de aldosterona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) un antagonista del receptor de aldosterona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vii) un inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii)un antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ix) un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (x) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xi) un inhibidor de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xii) un agente anti-diabético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xiii)un agente hipolipidémico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (xiv) un agente contra la obesidad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere en especial a una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, respectivamente, la cual comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en : (i) un antagonista del receptor ATT, O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un bloqueador beta, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un bloqueador del canal de calcio, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) un inhibidor de la sintasa de aldosterona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) un antagonista del receptor de aldosterona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vii) un inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii)un antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ix) un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La combinación de acuerdo con la presente invención de la misma manera comprende cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "cuando menos un agente terapéutico" significará que, en adición al compuesto de la Fórmula (l), se pueden combinar uno o más, por ejemplo dos, y además tres, ingredientes activos, como se especifican de acuerdo con la presente invención. Se entiende que los antagonistas del receptor AT! (también denominados como antagonistas del receptor de angiotensina II) son los ingredientes activos que se enlazan con el subtipo del receptor AT^ del receptor de angiotensina II, pero que no dan como resultado la activación del receptor. Como una consecuencia de la inhibición del receptor AT-i, estos antagonistas, por ejemplo, se pueden emplear como anti-hipertensivos, o para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva. La clase de antagonistas del receptor ATT comprende a los compuestos que tienen diferentes características estructurales, y se prefieren esencialmente los que no son peptídicos. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en valsarían (ver la Patente Europea Número EP 443983), losartan (ver la Patente Europea Número EP 253310), candesartan (ver la Patente Europea Número EP 459136), eprosartan (ver la Patente Europea Número EP 403159), irbesartan (ver la Patente Europea Número EP 454511), olmesartan (ver la Patente Europea Número EP 503785), tasosartan (ver la Patente Europea Número EP 539086), telmisartan (ver la Patente Europea Número EP 522314), el compuesto con la designación E-1477 de la siguiente fórmula: el compuesto con la designación SC-52458 de la siguiente fórmu y el compuesto con la designación ZD-8731 de la siguiente fórmula: o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los antagonistas del receptor ATT preferidos son los agentes que se han comercializado, y más preferiblemente es valsarían, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La interrupción de la degradación enzimática de la angiotensina II hasta la angiotensina II con los denominados inhibidores de ACE (también denominados como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), es una variante de éxito para la regulación de la presión sanguínea, y también un método terapéutico para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva. La clase de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina comprende a los compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en alacepril, benazepril, benazeprilato, captopril, ceronapril, cilazapri!, delapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, moveltopril, perindopril, quinapril, quinapriiato, ramipril, ramiprilato, espirapril, temocapril, trandolapril, y zofenopril, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina preferidos son los agentes que se han comercializado, y se prefieren más benazepril, enalapril, lisinopril, y en especial ramipril. Un bloqueador beta en esta combinación de preferencia es un representante seleccionado a partir del grupo que consiste en un bloqueador-ß 1 selectivo tal como atenolol, bisoprolol (en especial su fumarato), metoprolol (en especial su hemi-(R, R)-fumarato o su fumarato), además acetutolol (en especial su clorhidrato), esmolol (en especial su clorhidrato), celiprolol (en especial su clorhidrato), taliprolol, o acebutolol (en especial su clorhidrato), un bloqueador-ß no selectivo, tal como oxprenolol (en especial su clorhidrato), pindolol, además propanolol (en especial su clorhidrato), bupranolol (en especial su clorhidrato), penbutolol (en especial su sulfato), mepindolol (en especial su sulfato), carteolol (en especial su clorhidrato), o nadolol, y un bloqueador-ß con una actividad bloq uead ora-a, tal como carbedilol; o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La clase de bloqueadores del canal de calcio (CCBs) comprende esencialmente dihidro-piridina (DHPs), y los que no son dihidro-piridinas, tales como los bloqueadores del canal de calcio de tipo de diltiazem y del tipo verapamil. Un bloqueador del canal de calcio útil en esta combinación es de preferencia un representante de dihidro-piridina seleccionado a partir del grupo que consiste en amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, y nivaldipina, y de preferencia es un representante que no sea dihidro-piridina, seleccionado a partir del grupo que consiste en flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil, y verapamil, y en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todos estos bloqueadores del canal de calcio se utilizan terapéuticamente, por ejemplo, como fármacos contra la hipertensión, contra la angina de pecho, o anti-arrítmicos. Los bloqueadores del canal de calcio preferidos comprenden amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, y verapamil, o, por ejemplo, dependiendo del bloqueador del canal de calcio específico, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se prefieren en especial como dihidro-piridinas, amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en especial su besilato, y además el maleato de la misma. Un representante especialmente preferido de los que no son dihidro-piridinas es verapamil, o una sal farmacéuticamente aceptable, en especial su clorhidrato. La sintasa de aldosterona es una enzima que convierte la corticosterona en aldosterona mediante la hidroxilación de corticosterona para formar 18-OH-corticosterona, y de 18-OH-corticosterona hasta aldosterona. Se sabe que la clase de inhibidores de sintasa de aldosterona se aplica para el tratamiento de hipertensión y aldosteronismo primario, y comprende tanto a los inhibidores de sintasa de aldosterona esteroidales como no esferoidales, prefiriéndose más los últimos. Se da preferencia a los inhibidores de sintasa de aldosterona comercialmente disponibles, o a los inhibidores de sintasa de aldosterona que han sido aprobados por las autoridades de salud . La clase de inhibidores de sintasa de aldosterona comprende a los compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en anastrozol, fadrozol (incluyendo su enantiómero ( + ), así como exemestano, o en el caso en que sea aplicable, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El inhibidor de sintasa de aldosterona no esferoidal más preferido es el enantiómero ( + ) de fadrozol (Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4617307 y 4889861) de la Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, su clorhidrato. Un antagonista del receptor de aldosterona esferoidal preferido es epierenona (ver la Patente Europea Número EP 122232 A) de la Fórmula: o espironolactona. Los compuestos que tienen un efecto inhibidor tanto sobre la enzima convertidora de angiotensina como sobre la endopeptidasa neutra, denominados como inhibidores dobles de ACE/NEP, se pueden utilizar para el tratamiento de patologías cardiovasculares. Un inhibidor doble de enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) preferido es, por ejemplo, omapatrilato (ver la Patente Europea Número EP 629627), fasidotril, o fasidotrilato (ver la Patente Europea Número EP 419327), ó Z 13752A (ver la Publicación Internacional Número WO 97/24342), o si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un antagonista de endotelina preferido es, por ejemplo, bosentan (ver la Patente Europea Número EP 526708 A), enrasentan (ver la Publicación Internacional Número WO 94/25013), atrasentan (ver la Publicación Internacional Número WO 96/06095), en especial clorhidrato de atrasentan, darusentan (ver la Patente Europea Número EP 785926 A), BMS 193884 (ver la Patente Europea Número EP 702012 A), sitaxentan (ver la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5594021), en especial sitaxsentan sódico, YM 598 (ver la Patente Europea Número EP 882719 A), S 0139 (ver la Publicación Internacional Número WO 97/27314), J 104132 (ver la Patente Europea Número EP 714897 A ó la Publicación Internacional Número WO 97/37665), y además tezosentan (ver la Publicación Internacional Número WO 96/19459), o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado a partir del grupo que consiste en amilorida, clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclorotiazida, y clorotalidona. Se prefiere hidroclorotiazida. Un inhibidor de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa es, por ejemplo, digoxina. Un agente anti-diabético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, por ejemplo, insulina, derivados de insulina, y miméticos; secretagogos de insulina, tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo glipizida, gliburida, y Amarilo; los ligandos insulinotrópicos del receptor de sulfonil-urea, tales como meglitinidas, por ejemplo nateglinida y repaglinida; los ligandos del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR); los inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1B (PTP-1B), tales como PTP-112; los inhibidores de GSK3 (quinasa de sintasa de glicógeno-3) , tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, y NN-57-05445; los ligandos RXR, tales como GW-0791 y AGN-194204; los inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; los inhibidores de la fosforilasa de glicógeno A, tales como BAY R3401; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1), análogos de GLP-1, tales como Exendina-4 y miméticos de GLP-1; e inhibidores de DPP-IV (dipeptidil-peptidasa IV), tales como LAF237. Otros compuestos anti-diabéticos específicos son descritos por Patel Mona en Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, en las Figuras 1 a 7, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Un agente hipolipidémico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, por ejemplo, el de los inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (H MG-CoA)-reductasa, por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, y rivastatina; los inhibidores de la sintasa de escualeno; los ligandos de FXR (receptor farnesojde X) y LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico, y aspirina. Un agente contra la obesidad es, por ejemplo, orlistato. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea, antes, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma formulación farmacéutica. De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona una combinación terapéutica, por ejemplo un estuche, un estuche de partes, por ejemplo, para utilizarse en cualquier método definido en la presente, que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse de una manera concomitante o en secuencia con cuando menos una composición farmacéutica que comprende cuando menos otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad, o agentes contra la hipertensión. El estuche de partes puede comprender instrucciones para su administración . De una manera similar, la presente invención proporciona un estuche de partes que comprende: (i) una composición farmacéutica de la invención; y (ii) una composición farmacéutica que comprende cuando menos un agente terapéutico, en especial un compuesto seleccionado a partir de los componentes de combinación anteriormente especificados, tales como un anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad, un agente contra la hipertensión, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la forma de dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii). De la misma manera, la presente invención proporciona un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos un agente terapéutico, seleccionándose en especial esta sustancia de fármaco a partir de los componentes de combinación anteriormente especificados, tales como un antidiabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad, o un agente contra la hipertensión, por ejemplo como se indica en lo anterior. De preferencia, se administra un compuesto de la invención a un mamífero que lo necesite. De preferencia, se utiliza un compuesto de la invención para el tratamiento de una enfermedad que responda a la modulación de la actividad de la renina. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un compuesto de la Fórmula (I) para utilizarse como un medicamento. De la misma manera, la presente invención se refiere a un método para la inhibición de la actividad de la renina en mamífero, o para la prevención, tratamiento, o demora de progreso para detener una enfermedad o condición como se especifica anteriormente, cuyo método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ya sea solo o junto con cuando menos un agente terapéutico. La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo LifeCycle Patents Internacional (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. Cualquier persona experta en la materia está absolutamente capacitada para identificar a los agentes activos, y, basándose en estas referencias, de la misma manera está capacitada para fabricar y probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba'convencionales, tanto in vitro como in vivo. Los nuevos compuestos de la Fórmula (I) pueden estar presentes, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas, las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de la sustancia activa, si es necesario junto con vehículos inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables, y los cuales sean adecuados para su administración enteral, por ejemplo oral, o parenteral, en especial para la prevención y el tratamiento de una condición o enfermedad como se describe anteriormente en la presente y más adelante en la presente. Las presentes preparaciones farmacéuticas que, si así se desea, pueden contener otras sustancias farmacológicamente activas, se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización, y pueden contener de aproximadamente el 0.1 por ciento al 100 por ciento, en especial de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 50 por ciento de los liofilizados, para aproximadamente el 100 por ciento de la sustancia activa. De la misma manera, ia invención se refiere al uso de los compuestos de la Fórmula (I), de preferencia para la preparación de composiciones farmacéuticas, en especial para la prevención y el tratamiento de una condición o enfermedad como se describe anteriormente en la presente y más adelante en la presente. De la misma forma, la invención se refiere a un método para la prevención o el tratamiento de una condición o enfermedad como se da a conocer anteriormente en la presente y más adelante en la presente, el cual comprende administrar a un paciente (incluyendo a un ser humano) que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológica- mente activo de la presente invención, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La dosificación puede depender de varios factores, tales como la vía de administración, la especie, la edad, y/o la condición del individuo. Las dosis diarias que se van a administrar están entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 10 miligramos/kilogramo en el caso de la administración oral, y de preferencia entre aproximadamente 20 miligramos y aproximadamente 500 miligramos para animales de sangre caliente con un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención descrita anteriormente; sin embargo, no pretenden limitar su alcance de ninguna manera. Las temperaturas se indican en grados Celsius.

El proceso para la fabricación de los compuestos de la Fórmula (I) y las sales de los mismos, por ejemplo, se puede ilustrar por medio del siguiente esquema de reacción: Hidrogenación del grupo azida hasta la amina primaria libre: Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 1 (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamo¡l-2-metil-propil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido acético.

?^ Se agrega Pd/C al 10 por ciento (20 miligramos, Engelhard 4505) a una solución de (1 S ,2S,4S)-2-azido-1 -[(S)- 2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4- metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido acético (55 miligramos, 0.09 milimoles) en MeOH (3 mililitros) y HCI 1N (1 mililitro) bajo Ar. Luego la suspensión se agita bajo una atmósfera de H2 durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre Celite, y se evapora el solvente. Después de la adición de dietil-éter, se obtiene la sal de clorhidrato deseada de (1 S,2S,4S)-2-amino-1 -[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido acético como un sólido incoloro. MS (LC/MS): 594.3 [M + H] + . Rf (CH2CI2/MeOH, 9:1): 0.09.

El material de partida se puede preparar, por ejemplo, como sigue: (1S,2S,4S)-2-azido-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamo¡l)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benci l]-5-m eti l-hexi l-éster del ácido acético.

Se agregan trietil-amina (37 microlitros, 0.26 millmoles, 1.5 equivalentes), anhídrido acético (25 microlitros, 0.26 milimoles, 1.5 equivalentes), y DMAP (0.3 miligramos, 0.002 milimoles, 0.01 equivalentes) a una solución de (2-carbamoil-2-metil-propil)-amida del ácido (2S,4S,5S,7S)-5-azido-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metox¡-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil-nonanoico (100 miligramos, 0.17 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) bajo Ar. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se agrega agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El secado de los extractos combinados (Na2S04) y la evaporación del solvente, proporcionan el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (10 gramos de Si02, CH2Cl2/MeOH, 95:5), para dar el producto deseado como un aceite incoloro. MS (LC/MS): 620.1 [M + H]+ - R, (CH2C l2/M eO H , 9:1): 0.36.

Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con los procedimientos experimentales descritos anteriormente: (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido propiónico.

MS (LC/MS): 608.1 [M + H]+ - R, (CH2CI2/M eOH , 9:1): 0.20. (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamo¡l)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propox?) bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido propión i co.

MS (LC/MS): 622.2 [M + H]+ - Rf (CH2C l2/M eO H , 9:1): 0.19. (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡) ben ci l]-5-m etil-hexil-éster del ácido butírico.

MS (LC/MS): 636.3 [M + H]+ - Rf (C H2C l2/M eO H , 9:1): 0.19. (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido isobutírico.

MS (LC/MS): 622.2 [M + H]+ - Rf (C H2C l2/M eO H , 9:1): 0.21. (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)- ben c¡ l]-5-m etil -hexi l-éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico.

S (LC/MS): 636.3 [M + H]+ - R, (CH2CI2/ eO H , 9:1): 0.28.

Ejem pío 2 (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-prop¡l-carbamoil)-3-met¡l-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido (S)-2-am ino-3-metil butírico.

Se agrega Pd/C al 10 por ciento (9 miligramos, Engelhard 4505) a una solución del (1 S ,2S ,4S)-2-azido-1 -[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4~metoxi-3-(3-metox¡-propox¡)-bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido (S)-2-amino-3-metil-butírico (32 miligramos, 0.05 milimoles) en MeOH (2 mililitros) y HCI 1N (1 mililitro) bajo Ar. Luego la suspensión se agita bajo una atmósfera de H2 durante 14 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre Celite, y se evapora el solvente. Después de la adición de dietil-éter, se aisla el producto como un sólido incoloro. MS (LC/MS): 651.3 [M + H]+ - tR (HPLC, columna C18, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H20): 3.27 minutos.

El material de partida se puede preparar, por ejemplo, como sigue: (1S,2S,4S)-2-azido-1-[(S)-2-(2-carbamo¡l-2-met¡l-prop¡l-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido (S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-met i I-butírico.

Se agrega diciclohexil-carbodi-imida (39 miligramos, 0.19 milimoles, 1.1 equivalentes) a una mezcla de N-Boc-valina (38 miligramos, Q.17 milimoles), (2-carbamoil-2-metil-propil)-amida del ácido (2S.4S ,5S,7S)-5-azido-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-8-metil-nonanoico (100 miligramos, 0.17 milimoles), y 4-dimetil-am ino-piridina (21 miligramos, 0.17 milimoles) en CH2CI2 (2 mililitros) a 0°C bajo Ar. La mezcla de reacción se agita durante 14 horas, se agrega una solución saturada de NaHC03, y la mezcla se extrae con CH2CI2. Los extractos combinados se secan (Na2S04), y se evapora el solvente. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (10 gramos de Si02, CH2CI2 hasta CH2CI2/MeOH, 95:5), proporciona el producto deseado como un aceite incoloro. tR (HPLC, columna C18, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H20): 6.70 minutos - Rf (C H2CI2/M eO H , 9:1): 0.55. (1S,2S,4S)-2-azido-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benci l]-5-m eti l-hexi l-éster del ácido (S)-2-am ino-3-metil-butírico.

A 0°C, se agrega HCI 2M (0.47 mililitros, 0.93 milimoles, 12 equivalentes) a una solución de (1S,2S,4S)-2-azido-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido (S)-2-terbutoxi-carbonil-amino-3-metil- butírico (60 miligramos, 0.077 milimoles) en MeOH (2 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 horas, se agrega una solución saturada de NaHC03, y la mezcla se extrae con CH2CI2. El secado (Na2S04) y la evaporación del solvente proporcionan el producto crudo, el cual se somete a cromatografía en columna por evaporación instantánea (10 gramos de Si02, CH2CI2/Me0H, 9:1), para dar el producto como un aceite incoloro. MS (LC/MS): 677.4 [M + H]+ - tR (HPLC, columna C18, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H20): 4.67 minutos.

Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con los procedimientos experimentales descritos anteriormente: (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido (S)-2-am ino-4-metil-pentanoico.

MS (LC/MS): 665.3 [M + H]+ - tR (HPLC, columna C18, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H20): 3.47 minutos. (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-3-meti!-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi) bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido (S)-2-am ino-3-f enil propiónico.

MS (LC/MS): 699.3 [M + H]+ - tR (HPLC, columna C18, del 20 al 100 por ciento de CH3CN/H20): 3.51 minutos.

Claims (10)

1. REIVINDI CACION E S Un compuesto de la Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; en donde: R1, R2, R3, R4, independientemente unos de otros, son hidrógeno; halógeno; hidroxilo, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está sustituido por: halógeno, ciano, hidroxilo, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono que está sustituido por halógeno o por hidroxilo, alqueniloxilo de 2 a 7 átomos de carbono, cicloalcoxilo de 3 a 7 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono S-oxidado, amino, N-mono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N , N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, amino que está N , N-disustituido por alquileno de 2 a 7 átomos de carbono, por alquileno de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- ó N'- alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-aza-alquileno de 2 a 7 átomos de carbono, por oxa-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, por tia-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, o por tia-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono S-oxidado, carboxilo libre o esterificado o amidado, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, heteroarilo hidrogenado, o por oxo; o son alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; o son alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono que está sustituido por: halógeno, ciano, hidroxilo, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono que está sustituido por halógeno o por hidroxilo, alqueniloxilo de 2 a 7 átomos de carbono, cicloalcoxilo de 3 a 7 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono S-oxidado, amino, N-mono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N , N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, amino que está N , N-disustituido por alquileno de 2 a 7 átomos de carbono, por alquileno de 2a 7 átomos de carbono insustituido o N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o N'- alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-aza-alquileno de 2 a 7 átomos de carbono, por oxa-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, por tia-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, o por tia-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono S-oxidado, carboxilo libre o esterificado o amidado, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o por heteroarilo hidrogenado; o son alqueniloxilo de 2 a 7 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alqueniloxilo de 2 a 7 átomos de carbono, cicloalcoxilo de 3 a 7 átomos de carbono; alcanoílo de 1 a 7. átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; o heteroarilo hidrogenado; o R3 junto con R4 forman alquilendioxilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un anillo de benzo ó ciclohexeno fusionado encima; X es metileno; hidroxi-metileno; O; NH; S; SO; ó S02; R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo ó heteroarilo; R6 es amino; N-mono-amino de 1 a 7 átomos de carbono; N,N-di-amino de 1 a 7 átomos de carbono; N- alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino; N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, o representa un grupo de la fórmula -N R1 °COCH R11 N R12R13, y el último puede estar presente ya sea en la configuración (D), (L), ó (D,L) racémica, pero de preferencia en la forma L; R7 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo ó heteroarilo; R8 es hidrógeno; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está sustituido por: halógeno, ciano, hidroxilo, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono que está sustituido por halógeno o por hidroxilo, alqueniloxilo de 2 a 7 átomos de carbono, cicloalcoxilo de 3 a 7 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono S-oxidado, amino, N-mono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N , N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono- amino, N-alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, amino que está N , N-disustituido por alquileno de 2 a 7 átomos de carbono, por alquileno de 2 a 7 átomos de carbono insustituido o N'-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- o N'- alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-aza-alquileno de 2 a 7 átomos de carbono, por oxa-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, por tia-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, o por tia-alquileno de 1 a 7 átomos de carbono S-oxidado, carboxilo libre o esterificado o amidado, o es alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, heteroarilo hidrogenado; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo; heteroarilo, o heteroarilo hidrogenado; R9 representa alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, o un grupo de la Fórmula -COCH R14R11 R12, el cual puede estar presente ya sea en la configuración (D), (L), ó (D,L) racémica, pero de preferencia en la forma L; o un grupo de la fórmula -CH20-COR15; R10 es hidrógeno; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo ó heteroarilo; R1 es hidrógeno; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo ó heteroarilo; R12 y R13, independientemente uno del otro, son hidrógeno; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono que está sustituido por: halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono S-oxidado, por amino-carbonilo, por N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, por N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo; por N, N-di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-carbonilo, o por amino-carbonilo que está di sustituido por alquileno de 2 a 7 átomos de carbono; o son cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo, ó heteroarilo; R14 es hidrógeno; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo ó heteroarilo; y R15 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; heteroaril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; arilo ó heteroarilo.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono ó alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R6 es amino; R7 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R8 es amino-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R9 es alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo de la fórmula -COCHR14N R11 R12, que puede estar presente, ya sea en la configuración (D), (L), ó (D,L) racémica, pero de preferencia en la forma L; o un grupo de la fórmula -CH20-COR15, y R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 y R13, independientemente uno del otro, son hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R15 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y X es metileno.
3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, de la Fórmula (IA): en donde las variables R1 a R15 y X tienen los todos los significados definidos en la reivindicación 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, de la Fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 y R4 son hidrógeno; R2 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propiloxilo; R3 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxilo; R5 y R7, independientemente uno del otro, son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como isopropilo; R6 es amino; R8 es amino-carbonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como 2-amino-2,2-dimetil-etilo; R9 es alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula -COCHR14NR12R13, en donde R14 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como isopropilo o isobutilo, o fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, tal como bencilo; R12 y R13 son hidrógeno, y X es metileno.
5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, de la Fórmula (IB): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 es alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula -COCHR14NH2, en donde R14 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como isopropilo o isobutilo, o fenil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, tal como bencilo.
6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir del grupo que consiste en: (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-benc¡l]-5-metil-hexil-éster del ácido acético; (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamoiI-2-metil-prop¡l-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido propiónico; (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido butírico; (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)- bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido isobutírico; (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil- carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metox i -propoxi )- bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico; (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil- carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)- benc¡l]-5-metil-hexil-éster del ácido (S)-2-amino-3-metil- butírico; (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamoil-2-metil-propil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico; y (1S,2S,4S)-2-amino-1-[(S)-2-(2-carbamoü-2-metil-propil-carbamoil)-3-metil-butil]-4-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propox¡)-bencil]-5-metil-hexil-éster del ácido (S)-2-amino-3-fenil-propiónico.
7. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para el tratamiento del cuerpo animal y humano.
8. 8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención o demora de progreso para detener la hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía, insuficiencia renal (aguda y crónica) posterior a infarto, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefr?patía, vasculopatía, y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal, hiperaldosteronismo, estados de ansiedad, y trastornos cognoscitivos.
9. 9. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un vehículo.
10. 10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, la cual comprende además cuando menos un agente terapéutico seleccionado a partir del grupo que consiste en: (i) un antagonista del receptor AT r o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un bloqueador beta, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un bloqueador del canal de calcio, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) un inhibidor de la sintasa de aldosterona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) un antagonista del receptor de aldosterona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vii) un inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii)un antagonista del receptor de endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ix) un diurético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (x) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xi) un inhibidor de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xii) un agente anti-diabético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (xiii)un agente hipolipidémico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (xiv) un agente contra la obesidad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.