MXPA06004344A

MXPA06004344A - Alcanaminas de dihidrobenzofuranilo y metodos para usar los mismos como agentes del sistema nervioso central.

Info

Publication number: MXPA06004344A
Application number: MXPA06004344A
Authority: MX
Inventors: Gary Paul Stack
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2003-10-24
Filing date: 2004-10-22
Publication date: 2006-06-05
Also published as: AU2004284072A1; US7728155B2; AR046603A1; BRPI0415769A; EP1675842A1; JP2007509167A; US20050124692A1; WO2005040146A1; TW200522942A; CA2541472A1

Abstract

Se proporcionan compuestos de la formula (1) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos: (ver formula 1) que son agonistas y agonistas parciales del subtipo 2c de receptores de serotonina del cerebro. Los compuestos, y composiciones que contienen los compuestos, pueden usarse para tratar una variedad de trastornos del sistema nervioso central tales como esquizofrenia.

Description

ALCANAMINAS DE DIHIDROBENZOFURANILO Y METODOS PARA USAR LOS MISMOS COMO AGENTES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados novedosos de 1- (2, 3 , -dihidro-l-benzofuran-2-il) alcanamina que actúan como agonistas y agonistas parciales del receptor 5-HT2cr procesos para su preparación, y su uso en la medicina. ANTECEDENTES DE LA INVENCION La esquizofrenia afecta aproximadamente a 5 millones de personas. Los tratamientos más prevalentes para la esquizofrenia son actualmente los antipsicóticos atipicos los cuales combinan el antagonismo del receptor de dopamina (D2) y serotonina (5-H 2A) · A pesar de las mejoras reportadas en eficacia y responsabilidad por efectos secundarios de los antipsicóticos atipicos con relación a los antipsicóticos típicos, estos compuestos no parecen tratar adecuadamente todos los síntomas de las esquizofrenia y se compañan con efectos secundarios problemáticos tales como ganancia de peso (Allison, D. B., et . al., Am. J. Psychiatry, 156: 1686-1696,1999; Masand, ?. S., Exp. Opin. Pharmacother . 1:377-389, 2000; Whitaker, R. , Spectrum Life Sciences. Decisión Resources. 2: 1-9,2000). Los antipsicóticos atipicos también se enlazan con alta afinidad a los receptores 5-HT2c y funcionan como antagonistas Ref . : 172040 del receptor 5-HT2c o agonistas inversos. La ganancia de peso es un efecto colateral problemático asociado con los antipsicóticos atipicos tales como clozapina y olanzapina, y se ha sugerido que el antagonismo de 5-HT2c sea responsable de una ganancia de peso aumentada. De manera inversa, la estimulación del receptor 5-HT2c se sabe que resulta en una ingesta alimenticia disminuida y peso corporal (Walsh et . al., Psychopharmacology 124:57-73, 1996; Co en, P. J. , et . al., Human Psychopharmacology 10:385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S., et. al., ASPET resumen, 2000). Diversas líneas de evidencia apoyan un rol para el agonismo del receptor 5-HT2c o el agonismo parcial como un tratamiento para la esquizofrenia. Los estudios sugieren que los antagonistas 5-HT2c incrementarán los niveles sinápticos de dopamina y pueden ser efectivos en modelos animales de la enfermedad de Parkinson (Di Matteo, V., et . al., Neuropharmacology 37:265-272, 1998; Fox, S. H. , et . al., Experimental Neurology 151: 35-49, 1998). Ya que los síntomas positivos de la esquizofrenia se asocian con niveles crecientes de dopamina, los compuestos con acciones opuestas a aquellas de los antagonistas 5-HT2C tales como los agonistas 5-HT2c y los agonistas parciales, deben reducir los niveles de la dopamina sináptica. Los estudios recientes han demostrado que los agonistas 5-HT2C disminuyen los niveles de dopamina en la corteza prefrontal y en nucleus accumbens (Millan, M. J. , et. al., Neuropharmacology 37:953-955, 1998; Di Matteo, V. , et. al., Neuropharmacology 38:1195-1205, 1999; Di Giovanni, G. , et . al., Synapse 35:53-61, 2000), regiones del cerebro que se cree que median los efectos antipsicóticos críticos de fármacos como la clozapina. Sin embargo, los agonistas de 5-HT2c no disminuyen los niveles de dopamina en el estriato, la región del cerebro más cercanamente asociada con los efectos secundarios extrapiramidales . Además, un estudio reciente demuestra que los agonistas 5-HT2c disminuyen el encendido en el área tegmental ventral (VTA) , pero no en la substancia negra. Los efectos diferenciales de los agonistas de 5-HT2c en la trayectoria rnesolímbica con relación a la trayectoria nigroestriatal , sugieren que los agonistas de 5-HT2c tiene selectividad límbica, y será menos probable que produzcan efectos secundarios extrapiramidales asociados con los antipsicóticos típicos. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a ciertos derivados de dihidrobenzofuranil alcanamina y para su uso en la medicina. En un aspecto, la invención se refiere a derivados de 1- (2 , 3 -dihidro-l-benzofuran-2 -il) alcanamina novedosos que actúan como agonistas o agonistas parciales del receptor 5-HT2c. Los compuestos pueden usarse, por ejemplo, para tratar esquizofrenia y los trastornos concomitantes del ánimo y deterioros cognitivos de la esquizofrenia. Los compuestos de la presente invención son preferiblemente menos probables para producir los incrementos en el peso corporal asociados con antipsicóticos atipicos actuales. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para el tratamiento de obesidad y sus morbilidades conjuntas. En ciertas modalidades, la invención se refiere a los compuestos de formula 1 : Fórmula 1 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 hasta 6 átomos de carbono, o alquilcicloalquilo de 4 hasta 12 átomos de carbono que tienen de .3 hasta 6 carbonos en el anillo cicloalquilo; alternativamente R y R' pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo que contiene 2-5 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono en el anillo es reemplaza opcionalmente por nitrógeno, azufre u oxígeno.

R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 hasta 6 átomos de carbono, o perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono; R3a y R3b son, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, o perfluoroalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono; dos substituyentes adyacentes seleccionados de R4 y R5, o R5 y R6, o Re y R7, junto con los átomos de carbono al cual se enlazan, forman una porción cíclica seleccionados de un cicloalquilo monociclico de 3 hasta 8 átomos de carbono, un cicloalquilo puenteado de 5 hasta 10 átomos de carbono, un heterocicloalquilo de 3 hasta 8 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 5 hasta 10 átomos de carbono, o un heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde la porción cíclica heterocicloalquilo o cicloalquilo monocíclica puede ser opcionalmente substituido a un átomo de carbono sencillo con un cicloalquilo de 3 hasta 5 átomos de carbono o un heterocicloalquilo de 3 hasta 5 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno, o azufre, para formar un grupo espirocíclico ; los substituyentes R4 hasta R7 restantes son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, arilo de 5 hasta 10 átomos de carbono, ariloxi de 5 hasta 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre, alquenilo de 2 hasta 8 átomos de carbono, alcanoilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 hasta 6 átomos de carbono, carboalcoxi de 2 hasta 6 átomos de carbono, carboxamido, alcanamido de 2 hasta 6 átomos de carbono, alcansulfonamido de 1 hasta 6 átomos de carbono, amino, monoalquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono por porción de alquilo, cicloalquilo de 3 hasta 8 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 3 hasta 8 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; y n es 1, 2 ó 3; en donde cualquier grupo cieloalquilo o heterocicloalquilo es saturado o saturado parcialmente, y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede opcionalmente ser substituido con 1 hasta 5 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, o perfluoroalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono . En ciertas otras modalidades, la invención se refiere a métodos para tratar a un paciente que padece una condición seleccionada de esquizofrenia, trastorno de esquizofreniforme , trastorno esquizoafectivo , trastorno por desilusión, trastorno sicótico inducido por substancia, psicosis inducida por L-DOPA, psicosis asociada con demencia Alzheimer, psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson, psicosis asociada con la enfermedad de cuerpo Le y, demencia, deficiencia de la memoria, deficiencia intelectual asociada con la enfermedad de Alzheimer, trastornos bipolares, trastornos depresivos, episodios del ánimo, trastornos de la ansiedad, trastornos del ajuste, trastornos del comer, epilepsia, trastornos del sueño, migrañas, disfunción sexual, abuso de substancia, adicción al alcohol y varios otros fármacos, incluyendo cocaína y nicotina, trastornos gastrointestinales, obesidad, o una deficiencia del sistema nervioso central asociada con trauma, apoplejía, o lesión de la espina dorsal que incluye administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todavía en otras modalidades, la invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS La presente invención se refiere a derivados de l-(2,3,~ dihidro-l-benzofuran-2-il) alcanamina novedosos que son agonistas o agonistas parciales del subtipo 2c de los receptores de serotonina del cerebro. El término "alquilo", como se usa en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburo alif tico que tiene hasta 8 átomos de carbono, preferiblemente 1 hasta 6 átomos de carbono, y más preferiblemente 1 hasta 4 átomos de carbono. El término "alquilo" incluye pero no se limita a, cadenas rectas y ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, y isohexilo. En algunas modalidades, el grupo alquilo es preferiblemente ramificado que tiene 3 hasta 8 átomos de carbono . El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 hasta 3 átomos de carbono. El término "alquenilo" , como se usa en la presente se refiere a una cadena de hidrocarburo recta o ramificada alifática que tiene 2 hasta 8 átomos de carbono que pueden contener 1 hasta 3 enlaces dobles. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen vinilo, prop-l-enilo, alilo, metalilo, but-l-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, o 3 , 3-dimetilbut-l-enilo. En algunas modalidades, el alquenilo es preferiblemente un alquenilo ramificado de 3 hasta 8 átomos de carbono. El término "cicloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un anillo de hidrocarburo saturado o parcialmente saturado que contiene 3 hasta 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 hasta 8 átomos de carbono, y más preferiblemente 5 hasta 7 átomos de carbono . A menos que se establezca explícitamente de otra manera en la presente, los grupos cicloalquilo pueden ser monociclicos o bicíclicos . Preferiblemente, el cicloalquilo es monociclico. Los grupos biciclicos cicloalquilo son preferiblemente puenteados que contienen de 5 hasta 10 átomos de carbono. "Puenteado" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene al menos un enlace carbono-carbono entre 2 átomos de carbono no adyacentes del anillo cicloalquilo . Preferiblemente, el grupo cicloalquilo está saturado, el grupo cicloalquilo puede ser substituido o no substituido como se describe en la presente. El término "alquilcicloalquilo" , como se usa en la presente, se refiere al grupo -R~cicloalquilo, donde el cicloalquilo es como se define arriba y R es una porción alquilo que tiene 1 hasta 6, preferiblemente 1 hasta 4, y más preferiblemente 1 hasta 3 átomos de carbono. El término "heterocicloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo de 3 hasta 8 miembros, y más preferiblemente 5 hasta 7 miembros en el cual 1 hasta 3 átomos de carbono del grupo cicloalquilo se reemplazan con un heteroátomo independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno, o azufre. El grupo heterocicloalquilo puede ser saturado o parcialmente saturado, y a menos que establezca de otra manera puede ser monocíclico o bicxclico (tal como puenteado) . Preferiblemente, el heterocicloalquilo es monocíclico. El grupo heterocicloalquilo puede ser substituido o no substituido como se describe de aquí en adelante. "Parcialmente saturado", como se usa en la presente se refiere a un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo no aromático que contiene al menos un doble enlace y preferiblemente uno o dos enlaces dobles . El término "espirocíclico" , como se usa en la presente, se refiere a 2 grupos cicloalquilo opcionalmente substituidos, 2 grupos heterocicloalquilo opcionalmente substituidos, o un grupo cicloalguilo opcionalmente substituido y un grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituido que se unen por un átomo de carbono sp3 sencillo ,que es el único miembro común de los anillos unidos. El término "arilo" , como se usa en la presente se refiere a un anillo carbocíclico aromático de 5 hasta 10 miembros. A menos que se establezca de otra manera, el arilo puede ser monocíclico o bicíclico, y puede ser substituido o no substituido. Los grupos arilo monocíclicos preferiblemente tiene 5, 6, ó 7 miiembros y los grupos arilo bicíclico tiene 8, 9 ó 10 miembros. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo y naftilo. El término "ariloxi", como se usa en la presente, se refiere al grupo Ar-O-, en donde Ar es un grupo arilo de 5 hasta 10 átomos de carbono descrito previamente El término "heteroarilo" , como se usa en la presente, a menos que se establezca de otra manera, se refiere a un carbono monocíclico o bicíclico de 5 hasta 10 miembros que contiene un anillo aromático que- tiene de 1 hasta 3 de sus miembros en el anillo independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los anillos monocíclicos preferiblemente tienen de 5 hasta 6 miembros y anillos bicíclicos preferiblemente tienen estructuras de anillo de 8 hasta 10. el grupo heteroarilo puede ser substituido o no substituido como se describe de aquí en adelante. Los ejemplos de heteroarilos incluyen pero no se limitan a, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, quinolilo, iscquinolilo, quinoxalinilo, o quinazolinilo . El término "perfluoroalquilo" , como se usa en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifática recta o ramificada de 1 hasta 6 átomos de carbono y preferiblemente 1 hasta 3 átomos de carbono, en el cual todos los hidrógenos se reemplazan con flúor. El término "alcanamido" , como se usa en la presente, se refiere al grupo R-C(=0)- H- donde R es un grupo alquilo de 1 hasta 5 átomos de carbono . El término "alcanoilo" , como se usa en. la presente, se refiere al grupo R-C (=0) - donde R es un grupo alquilo de 1 hasta 5 átomos de carbono . El término "alcanoiloxi" , como se usa en la presente, se refiere al grupo R-C(=0)-0- donde R es un grupo alquilo de 1 hasta 5 átomos de carbono. El término "alcansulfonamido" , como se usa en la presente, se refiere al grupo R-S(0)2-NH- donde R es un grupo alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono. El término "alcoxi" , como se usa en la presente, se refiere al grupo R-0- donde R es un grupo alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono .

El término "perfluoroalcoxi" , como se usa en la presente, se refiere al grupo R-O donde R es un grupo perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono. Los términos "monoalquilamino" y "dialquilamino" , como se usa en la presente, respectivamente se refiere a -NHR y -NRRa, donde R y Ra son independientemente seleccionados de un grupo alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono. El término "carboxamido" , como se usa en la presente, se refiere al grupo NH2-C (=0) - . El término "carboalcoxi" , como se usa en la presente, se refiere al grupo R-0-C(=0)~ donde R es un grupo alquilo de 1 hasta 5 átomos de carbono. El término "carboxi" , como se usa en la presente, se refiere al grupo -COOH. Los términos "halógeno" , o "halo" , como se usa en la presente, se refiere a cloro,' bromo, flúor o yodo. El término "substituido", como se usa en la presente, se refiere a una porción, tales como una porción arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o espirocíclico que tienen desde 1 hasta alrededor de 5 substituyentes, y más preferiblemente desde 1 hasta alrededor de 3 substituyentes independientemente seleccionados de un halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, o perfluoroalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, los substituyentes preferidos son un átoo de halógeno, un alquilo inferior, un perfluoroalquilo de 1 hasta 3 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 hasta 3 átomos de carbono o un perfluoroalcoxi de 1 hasta 3 átomos de carbono . Los términos "cantidad efectiva" y "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en la presente, se refiere a la cantidad de un compuesto de la fórmula 1 que, cuando se administra al paciente, es efectiva para al menos tratar parcialmente una condición de la cual el paciente padece. Tales condiciones incluyen, pero no se limitan a, esquizof enia, trastornos esquizoafectivo, trastornos esquizofreniforme, psicosis inducida por L-DOPA, trastorno bipolar, obesidad, trastornos compulsivo obsesivo, depresión, trastornos de pánico, trastornos del sueño, trastornos del comer y epilepsia. El término "sales farmacéuticamente aceptables" o "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a · sales derivadas para tartar un compuesto de la fórmula 1 con un ácido orgánico o inorgánico tales como, por ejemplo, acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malonico, mandélico, málico, oxálico, propionico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicolico, pirüvico, metansulfónico, etansulfónico, toluensulfónico, salicílico, benzoico, o similarmente ácido aceptablemente conocidos. El término "paciente", como se usa en la presente, se refiere a un mamífero. Los términos "administrar" , "administrado" , o "administración", como se usa en la presente, se refiere ya sea a administrar directamente un compuesto o composición a un paciente, o administrar un derivado o análogo de profármaco del compuesto al paciente, el cual forma una cantidad equivalente del compuesto o substancia activo dentro del cuerpo del paciente . Los términos "tratar" o "tratamiento" , como se usa en la presente, se refiere a aliviar inhibir, prevenir, mejorar y/o aliviar parcialmente o completamente la condición. Los términos "padecer" o "padecimiento" como se usa en la presente se refiere a una o más condiciones que a un paciente se le ha diagnosticado con, o que se sospecha que lo tiene . En ciertas modalidades, la invención se refiere a los compuestos de fórmula 1 : Fórmula 1 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 hasta 6 átomos de carbono, o alquilcicloalquilo de 4 hasta 12 átomos de carbono que tienen de 3 hasta 6 carbonos en el anillo cicloalquilo; alternativamente R y R' pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo que contiene 2-5 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono en el anillo es reemplaza opcionalmente por nitrógeno, azufre u oxígeno; R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 hasta 6 átomos de carbono, o perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono; R3a y R3b son, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, o perfluoroalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono; dos substxtuyentes adyacentes seleccionados de R4 y R5, o R5 y Rs, o Rs y R7, junto con los átomos de carbono al cual se enlazan, forman una porción cíclica seleccionados de un cicloalquilo monocíclico de 3 hasta 8 átomos de carbono, un cicloalquilo puenteado de 5 hasta 10 átomos de carbono, un heterocicloalquilo de 3 hasta 8 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemen e seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 5 hasta 10 átomos de carbono, o un heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemen e seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde la porción cíclica heterocicloalquilo o cicloalquilo monocíclica puede ser opcionalmente substituido a un átomo de carbono sencillo con un cicloalquilo de 3 hasta 5 átomos de carbono o un heterocicloalquilo de 3 hasta 5 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, para formar un grupo espirocíclico; los substituyentes R4 hasta R7 restantes son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, arilo de 5 hasta 10 átomos de carbono, ariloxi de 5 hasta 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, alquenilo de 2 hasta 8 átomos de carbono, alcanoilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 hasta 6 átomos de carbono, carboalcoxi de 2 hasta 6 átomos de carbono, carboxamido, alcanamido de 2 hasta 6 átomos de carbono, alcansulfonamido de 1 hasta 6 átomos de carbono, amino, monoaIquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono por porción de alquilo, cicloalquilo de 3 hasta 8 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 3 hasta 8 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; y n es 1 , 2 ó 3 ; en donde cualquier grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo es saturado o saturado parcialmente, y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede opcionalmente ser substituido con 1 hasta 5 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, o perfluoroalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono. En ciertas otras modalidades, la invención se refiere a los compuestos de formula 1 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 hasta 6 átomos de carbono; alternativamente R y R' pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo que contiene 2-5 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono en el anillo es reemplaza opcionalmente por nitrógeno, azufre u oxígeno; R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 hasta 6 átomos de carbono, 0 perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono; R3a y R23 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, o perfluoroalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono; dos substituyentes adyacentes seleccionados de R4 y R5, o R5 y R6, o Re y R7, junto con los átomos de carbono al cual se enlazan, forman una porción cíclica seleccionados de un cicloalquilo monocíclico de 3 hasta 8 átomos de carbono, un cicloalquilo puenteado de 5 hasta 10 átomos de carbono, un heterocicloalquilo de 3 hasta 8 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 5 hasta 10 átomos de carbono, o un heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; los substituyentes R4 hasta R7 restantes son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono, perf luoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono , alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono , perf luoroalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono , alquenilo de 2 hasta 8 átomos de carbono , alcanoilo de 2 hasta 6 átomos de carbono , alcanoiloxi de 2 hasta 6 átomos de carbono, carboalcoxi de 2 hasta 6 átomos de carbono, carboxamido, alcanamido de 2 hasta 6 átomos de carbono, alcansulfonamido de 1 hasta 6 átomos de carbono, amino, nranoalquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, o dialquilaira.no de 1 hasta 6 átomos de carbono por porción de alquilo; y n es 1, 2 ó 3 ; en donde cualquier grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo es saturado o saturado parcialmente, y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede opcionalmente ser substituido con 1 hasta 5 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno , hidroxilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono , perf luoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono , alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono , o perf luoroalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono . Otras modal idades de la invención se dirigen a los compuestos de Fórmula 1 en donde n es 1 , R' es hidrógeno , y R , R1 y R2 son, independientemente , hidrógeno , alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono , o perf luoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono . En otra modalidad , R , R ' , R1, y R2 de la fórmula 1 son preferiblemente cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono y más preferiblemente hidrógeno. En otra modalidad, R3a y R3b son preferiblemente cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de 1 hasta 3 átomos de carbono y más preferiblemente hidrógeno. En ciertas modalidades de la invención, los substituyentes R4 hasta R7 restantes (esto es, no fusionados) son cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 5 átomos de carbono, ariloxi de 5 hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 hasta 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 hasta 8 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, arilo de 5 hasta 10 átomos de carbono, o heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre. En otras modalidades de la invención, los substituyentes R4 hasta R7 restantes (esto es, no fusionados) son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi ' de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 8 átomos de carbono, alcanoilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 hasta 6 átomos de carbono , carboalcoxi de 2 hasta S átomos de carbono , carboxamido , alcanamido de 2 hasta 6 átomos de carbono , alcansulfonamido de 1 hasta 6 átomos de carbono, amino, monoalquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, o dialquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono por porción de alquilo, y más preferiblemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 hasta - 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, o perfluoroalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono. En ciertas otras modalidades de la invención, R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono, o alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, y R6 y R7 junto con los átomos de carbono al cual se enlazan, forman un cicloalquilo monocíclico de 3 hasta 8 átomos de carbono, un cicloalquilo puenteado de 5 hasta 10 átomos de carbono , un heterocicloalquilo de 3 hasta 8 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno , oxígeno , y azufre , un arilo de 5 hasta 10 átomos de carbono , o un heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno , oxígeno , y azufre . En modal idades preferidas adicionales de la invención, R6 y R7 , j unto con los átomos de carbono al cual se enlazan, forman un cicloalquilo puenteado de 5 hasta 10 átomos de carbono, un cicloalquilo monocíclico de 3 hasta 8 átomos de carbono , o un arilo de 5 hasta 10 átomos de carbono opcionalmente substituido con 1 hasta 5 substituyentes , cada uno independientemente seleccionados de grupos alquilo, halógeno, o alcoxi; R4 y R5 son, independientemente hidrógeno, alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, o halógeno; y R, R1, y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono. En ciertas otras modalidades de la invención, R6 y R7, junto con los átomos de carbono al cual se enlazan, forman un cicloalquilo puenteado de 5 hasta 10 átomos de carbono o un cicloalquilo monocíclico de 3 hasta 8 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno hasta 3 substituyentes, cada uno independientemente seleccionados de grupos alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, halógenos, o grupos alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono; R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 4 átomos de carbono, o halógeno; y R, R1, y R2 son cada uno hidrógeno. En otras modalidades de la invención, R6 y R7, junto con los átomos de carbono al cual se enlazan, forman un grupo cicloalquilo puenteado de 5 hasta 8 átomos de carbono opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, cada uno independientemente seleccionados de grupos alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, halógenos, o grupos alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono y R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 hasta 4 átomos de carbono y R, R1, y R2 son cada uno hidrógeno. En otras modalidades de la invención, R4 y R5, o R5 y R6, junto con los átomos de carbono al cual se enlazan, forman un cicloalquilo puenteado de 5 hasta 10 átomos de carbono o un cicloalquilo monocíclico de 3 hasta 8 átomos de carbono opcionalmente substituido con 1 hasta 3 substituyentes, cada uno independientemente seleccionados de grupos alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, halógenos, o grupos alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono y R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alcoxi de 1 hasta 4 átomos de carbono o alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono y R, R1, y R2 son cada uno hidrógeno. Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo y naftxlo, y grupos de heteroarilo preferidos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, piri idinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, y quinazolinilo . Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 1 , 3 -dioxolanilo, 1, 2-dioxolanilo, tetrahidrotiof en-ilo, 1, 3-ditiolanilo, 1, 2 -ditiolanilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo , tetrahidropiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1 ,3-dioxanilo, 1, 2-dioxanilo, tetrahidropiranilo, 1,4-ditianilo, 1 , 3-ditianilo, 1 , 2 -ditianilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, 1 , 3-oxatiolanilo, isoxazolidinilo, 1,2-oxatiolanilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, 1 , -oxatianilo, 1 , 3-tiazinanilo, 1, 3-oxazinanilo, 1 , 3-oxatianilo, 1,2-tiazinanilo, 1 , 2-oxazinanilo, y 1 , 2-oxatianilo . Todavía en modalidades preferidas adicionales de la invención, los compuestos de formula 1 son: (+) -1- (3 , 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1- (3,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metanamina, (-) -1- (3,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1- (2 , 3 , 6, 7, 8 , 9-hexahidronafto [1, 2-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1- (2,3,6,7,8, 9-hexahidronafto [1,2-b] furan-2-il) metanamina, (-)-l-(2,3,6,7,8, 9-hexahidronafto [1,2-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1- (5-metil-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan- 2-il) metanamina, (+) -1- (5-metil-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2 -i1) metanamina, (-) -1- (5-metil-3 , 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1- (2 , 3 -dihidronafto [1, 2-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1- (2 , 3-dihidronafto [1 , 2-b] furan-2-il) metanamina, (- ) -1- (2 , 3-dihidronafto [1,2-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1- (2,3,5,6,7, 8-hexahidronafto [2 , 3-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1- (1,2,6,7,8, 9-hexahidronafto [2 , 1-b] furan-2-il) metanamina, (9-metoxi-4-oxatetraciclo [9.2.1. O2,10. O3'7] tetradeca- 2,7, 9-trien-5-il) metilamina, (+) -1- (5-metoxi-2,3,6,7,8,9~hexahidro~6,9~ etanonafto [1,2-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1- (5-metoxi-2,3,6,7,8,9-hexahidro-6,9-etanonafto [1 , 2 -b] furan-2-il) metanamina, (-) -1- (5-metoxi-2 ,3,6,7,8, 9-hexahidro-6 , 9-etanonafto [1,2 -b] furan-2-il) metanamina, (2R*) -1- [ (2R*) -3, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4,5-b] furan-2-il] etilamina, (+) -1- (5-cloro-2, 3 -dihidronafto [1,2-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1- (5-cloro-2 , 3 -dihidronafto [1,2-b] furan-2-il) -N-metilmetanamina, (+) -1- (4-cloro-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2 -il) metanamina, (-) -1- (4-cloro-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2 -il)metanamina, (+) -1- (4-cloro-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2 -il) me anamina, (+) -1- ( -cloro-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5~b] furan-2-11) -N-metilraetanamina, (+) -1- (5-cloro-3 ,6,7, 8-tetra idro-2H-indeno [ , 5-b}furan- 2 -il) metanamina, (-) -1- (5-cloro-3 , 6,7, 8~tetrahidro~2H-indeno [ , 5-b] furan-2-il) metanamina, o (+) -1- (5-cloro-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il) metanamina . Los compuestos de la fórmula 1 tienen afinidad para la actividad agonista o agonitas parcial del subtipo 2c de los receptores de la serotonina del cerebro y son asi de interés para el tratamiento de trastornos mentales que incluyen trastornos psicóticos tales como esquizofrenia que incluye del tipo paranoide, tipo desorganizado, tipo catatónico y tipo no diferenciado, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno por desilución, trastorno psicótico inducido por subtancias ' y trastorno psicótico no especificado de otra manera; psicosis inducida por L-DOPA; psicosis asociada con demencia por Alzheimer, psicosis asociada con enfermedad de Parkinson, psicosis asociada con enfermedad de cuerpo de Lewy, trastornos bipolares tal como el trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotimico, trastornos depresivos tal como el trastorno mayor depresivo, trastorno distimico, trastorno del ánimo inducido por substancias y trastornos depresivo no especificado de otra manera; episodios anímicos tales como episodio depresivo mayor, episodio maniaco, episodio mixto y episodio hipomaniaco; trastornos de la ansiedad tal como ataque de pánico, agorafobia, trastornos del pánico, fobia especifica, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno por tensión postraumática, trastorno por tensión aguda, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de ansiedad inducido por substancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera; trastorno por el ajuste tales como trastornos de ajuste con ansiedad y/o ánimo deprimido; trastorno de deficiencia intelectual tal como demencia, enfermedad de Alzheimer, y deficiencia de memoria; trastornos del comer (por ejemplo, hiperfagia, bulimia o anorexia nerviosa) y combinaciones de estos trastornos mentales que pueden estar presente en un mamífero. Por ejemplo, los trastornos del ánimo tales como trastornos depresivos o trastorso bipolares se acompañan a menudo de trastornos psicóticos tales como la esquizofrenia. Una descripción más completa de las trastornos mentales antes mencionados se pueden encontrar en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994) , que se incorpora en la presente como referencia para su totalidad.

Los compuestos de fórmula 1 también son de interés para el tratamiento de la epilepsia; migrañas; disfunción sexual; trasotrnos del sueño; abuso de substancias, adicción que incluye el alcohol y diversas drogas incluyendo cocaína y nicotina, trastornos gastrointestinales, tales como mal funcionamiento de la movilidad gastrointestinal y obesidad, con sus comorbilidades consecuentes que incluyen diabetes de tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, apoplejía, osteoartritis, apnea del sueño, enfermedad de la vesícula biliar, gota, algunos cánceres, alguna infertilidad y mortalidad temprana. Los compuestos de la fórmula 1 también se pueden usar para tratar deficiencias del sistema nervioso central asociadas, por ejemplo, con trauma apoplejía y lesiones de la médula espinal. Los compuestos de la fórmula 1 por lo tanto se pueden usara para mejorar o inhibir la degradación adicional de la actividad del sistema nervioso central durante o después de una enfermedad o trauma en cuestión. Se incluyen en estas mejoras el mantenimiento o mejora en las habilidades motoras y de movilidad, control, coordinación y resitencia. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona por lo tanto métodos de tratamiento que incluyen prevención, inhibición, o alivio de cada una de las enfermadades antes mencionadas en un mamífero preferiblemente en un humano, los métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1 a un paciente que se sospecha que padece de tal malestar. En otras modalidades, la invención se refiere a composiciones que comprenden al menos un compuesto de fórmula l o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables . Tales composiciones incluyen composiciones farmacéuticas para el tratamiento o control de estados o condiciones de enfermedad del sistema nervioso central. En ciertas modalidades, las composiciones comprenden mezclas de uno o más de los compuestos de fórmula 1. Ciertos compuestos de fórmula 1 contienen átomos de carbono estereogénicos u otros elementos quirales y dan lugar así a los estereoisómeros, que incluyen enantiómeros y diastereómeros . En modalidades preferidas, esta invención se refiere a todos los estereoisómeros de los derivados de 1-(2,3~di idro-l-benzofuran-2-il)alcanamina, así como mezclas de los estereoisómeros. A lo largo de esta solicitud, el nombre del producto en donde la configuración absoluta de un centro asimétrico no se indica, se pretende que abarque los estereoisómeros individuales así como mezclas de estereoisómeros. Cuando sea necesario distinguir los enantiómeros uno del otro y del racemato, se utiliza el signo de la rotación óptica [ (+) , (-) y {+) ] . Además a lo largo de esta solicitud, las designaciones R* y S* se usan para indicar la estereoquímica relativa, al emplear la convención de Chemical Abstracts la cual asigna automáticamente R* al centro asimétrico numerado más bajo. En donde se prefiere un enantiomero, puede suministrarse en algunas modalidades substancialmente libre del enantiomero correspondiente. Así, un enantiómero substancialmente libre del enantiómero correspondiente, se refiere a un compuesto que se aisla o se separa por medio de técnicas de separación o se prepara libre del enantiómero correspondiente. "Substancialmente libre" como se usa en la presente, significa que el compuesto se hace de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En modalidades preferidas, el compuesto se hace de al menos de alrededor de 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades de la invención, el compuesto se hace hasta de al menos alrededor de 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar a partir de mezclas racemicas por cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica incluyendo cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) y la formación y cristalización de sales quirales o enantiómeros preferidos se pueden preparar por los métodos aquí descritos. Los métodos para la preparación de enantiómeros preferidos se describen por ejemplo en Jacques, et al., Bnantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) , cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Esta invención también proporciona procesos para preparar un compuesto de la fórmula 1 o una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos cuyos procesos incluyen uno de lo siguiente: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 7 en donde R1, R2, R3, R4, Rs, Rs, y R7 son como se definen en la reivindicación 1, con azida de sodio y reducen el producto para dar un compuesto de la fórmula 1 en donde n es 1 y R y R' son ambos H; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 7 como se define arriba con una amina de la fórmula NHRR' donde R y R' son como se definen en la reivindicación 1 para dar el compuesto correspondiente de la fórmula 1 en donde n es 1; o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 7 como se define arriba con cianuro de sodio seguido por reducción para dar un compuesto de la fórmula 1 en donde n es 2 y R y R' son ambos H; d) convertir un compuesto de la fórmula 1 como se define en la reivindicación 1 para una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa; o e) aislar un enantiómero o diastereómero específico de un compuesto de la fórmula 1 o una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos como se define en la reivindicación 1 de una mezcla del mismo. Los derivados de 1- (2 , 3 -dihidro-l-benzofuran-2- il) alcanamina de la fórmula 1 pueden prepararse como se ilustra en el esquema de reacción I . Esquema de reacción I Proc. A: 1. a) NaN3, DMSO y b) reducción, o 2. HRR'/DMSO Proc. B: 1. a) MaCN/DMSO y b) ¾/5% Rh en Al203, NH40H Las variables usadas son como se definen por 1 fórmula 1, a menos que se denote de otra manera. El fenol (2) substituido apropiadamente es alquilado con un bromuro de alilo substituido apropiadamente y una base adecuada tal como carbonato de potasio en un solvente tal como N,N-dimetilformamida . Alternativamente, el fenol (2) puede alquilarse con un alcohol (3) substituido apropiadamente utilizando condiciones Mitsunobu. Los fenoles, bromuros de alilo, y alcoholes de alilo apropriados para la síntesis de los compuestos de la fórmula 1 son ya sea comercialmente disponibles o pueden fácilmente prepararse por una persona de experiencia en el arte. El éter de alilo (4) resultante se trata en reflujo de mesitileno u otros solvente de alta ebullición adecuado para proporcionar el producto reconfigurado Claisen. El 2 -alilo fenol (5) representa un intermediario en el cual la epoxidación del enlace doble con ácido 3-cloroperoxibenzoico en diclorometano es seguido por tratamiento del intermediario epoxi fenol resultante con una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en un solvente como metanol, para inducir la ciclización para dar el 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metanol (6). El tratamiento de (6) con cloruro de p-toluensulfonilo y una base adecuada tal como piridina proporciona el tosilato (7) . La conversión de (7) hasta la amina (1) puede realizarse por tratamiento con azida de sodio en un solvente tal como dimetilsulfóxido seguido por reducción de la azida, o por tratamiento directo con una amina substituido apropiadamente para proporcionar los compuestos de la fórmula (1) en la cual n = 1. Alternativamente, el desplazamiento del tosilato (7) con cianuro de sodio en DMSO seguido por reducción catalítica del nitrilo correspondiente proporciona las aminas primarias de la fórmula (1) en donde n = 2. La reacción subsecuente con el alquilo o cicloalquilo apropiado puede usarse para generar las aminas secundarias o terciarias. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula 1 pueden prepararse en una manera estereoselectiva como se ilustra en el esquema de reacción II.

La protección del fenol (5) con un grupo protector adecuado, tal como bencilo, al tratar con bromuro de bencilo y una base adecuada, tal como carbonato de potasio, en un solvente tal como N, N-dimetilformamida da el éter de bencilo (8) . El tratamiento de (8) utilizando la metodología existente conocida por una persona ordinaria en el arte para la oxidación estereoselectiva de enlaces dobles, tales como la dihidroxilación asimétrica S arpless (A-D) , proporciona el diol (9) en forma estereoquimicamente enriquecida. Hay muchos métodos disponibles para una persona ordinaria en el arte para la transferencia de la información estereoquímica presente en (9) en los compuestos de la fórmula (1) con retención de integridad estereoquímica. Un método- tal involucra la desprotección del éter de bencilo con paladio catalítico en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno (45 psi (3.1635 kg/cm2) ) en un solvente tal como metanol para proporcionar el triol (10). La formación de 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metanol (6) previamente descrita puede realizarse por tratamiento de (9) con bromuro de hidrógeno en ácido acético para proporcionar el intermediario vecinal bromuro de acetoxi seguido por ciclización con una base adecuada tal como carbonato de potasio en un solvente tal como metanol . Alternativamente, los compuestos de la fórmula 1 pueden prepararse por medio de mono-protección selectiva del diol (9) con un grupo protector adecuado como se ilustra en el esquema de reacción III. Esquema de reacción III El tratamiento de (9) con cloruro de tert- butildimetilsililo en presencia de una base adecuada tal como imidazol en un solvente tal como N,N, -dimetilformamida seguido por desprotección del éter de bencilo, como se describe previamente, con paladio catalítico en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno para dar fenol (12) . La cicloheshidratación de (12) usando condiciones Mitsunobu estándar, tales como trifenilfosfina, en presencia de dietilazodicarboxilato en un solvente tal como tolueno proporciona el 2 , 3-dihidro-l-benzofuran~2-il) metanol (13) protegido como el éter sililo. La eliminación del éter sililo en (13) usando condiciones estándar tales como flururo de tetrabutilamonio en un solvente tal como tetrahidrofurano luego proporciona el alcohol (6) , el cual puede convertirse a los compuestos de la fórmula 1 como se describe previamente (Esquema de reacción I) . En lugar de un grupo protector, el diol (9) puede convertirse al derivado mono-tosilado (12a) para tratamiento con cloruro de p-toluensulfonilo y una base adecuada tal como piridina para dar el producto deseado como se ilustra en el esquema de reacción IV. Esquema de reacción IV La desprotección del éter de bencilo con paladio catalítico con carbono da fenol (12b) seguido por ciclodeshidratación con trifenilfosfina en presencia de dietilazodicarboxilato como previamente se describe proporciona el anteriormente mencionado 4- metilbencensulfonato de 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metilo (7) . Una ruta adicional para la producción de compuestos estereoquímicamente enriquecidos de la fórmula 1 como se ilustra en el esquema de reacción V. Esquema de reacción V Paladio o transposición catalizada por metal transición del enlace doble presente en el éter de bencilo 2-alilo (8) descrito previamente usando un catalizador apropiado tal como diclorobis (acetonitrilo) paladio (II) en diclorometano proporciona el derivado estireno (14) . El tratamiento de (14) con dióxido de selenio en dioxano proporciona el derivado carbonilo (15) . La reducción del carbonilo al alcohol alílico (16) pueden realizarse para tratamiento con un agente reductor apropiado tal como borohidruro de tetrabutilamonio en un solvente tal como diclorometano. El alcohol alilico (15) proporciona un intermediario adecuado para la introducción estereoselectiva de oxigenación que permite la transferencia de la integridad estereoquímica en los compuestos de la fórmula (1) . La reacción de epoxidación asimétrica Sharpless (A-E) es un método general para la epoxidación estereoselectiva de alcohols alilicos, y tratamiento de (16) bajo las condiciones apropiadas proporcionan alcohol epoxi (17) con un grado alto de estereoselectividad. El alcohol presente en (17) puede entonces tosilarse con cloruro de p-toluensulfonilo como se describió previamente para dar derivados (18) . La desporteccion del éter de bencilo con abertura regioselectiva concomitante del epóxido, manteniendo la información estereoquímica introducida por la Sharpless A-E, se realiza bajo las condiciones apropiadas para el tratamiento de (18) con paladio en carbono bajo una atmósfera de hidrógeno en un solvente tal como etanol . La ciclodes idratación usando condiciones Mitsunobu como previamente se describe entonces proporciona 4-metilbencensulfonato de 2 , 3 -dihidro-1-benzofuran-2-il) metilo (7) En ciertas modalidades, la invención se refiere a composiciones que comprenden al menos un compuesto de la fórmula 1, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, aquellos descritos en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) , la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos portadores que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y son biológicamente aceptable . Los compuestos de la fórmula 1 pueden administrarse oralmente o parenteralmente , puro, o en combinación con portadores farmacéuticos convencionales . Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más substancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, rellenadores, mejoradores de flujo, auxiliares de compresión, aglutinantes, agentes desintegrantes de tabletas, materiales encapsulantes . En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el ingrediente- activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias y se compacta en forma y tamaño deseado. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de baja fusión y resinas de intercambio de iones . Los portadores líquidos pueden usarse en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un portador líquido farmacéuticamente acceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable . El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente adecuados tales como, por ejemplo, solubilizantes, emulsificantes, soluciones amortiguadoras, conservadoras, edulcorantes, agentes saborizantes , agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmo-reguladores . Ejemplos adeucados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente contienen aditivos como arriba, por ejemplo derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetil celulosa de sodio) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alocoholes polihídricos por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo aceite de cacahuate fraccionado y aceite de cacahuate) . Para administración parenteral, el portador también puede ser un éster de aceite tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidas estériles son usados en composiciones de forma líquida estéril para administración parenteral . El portador líquido para composiciones presurizadas pueden ser hidrocarburo halogenado u otros propelentes f rmacéuticamente aceptables . Las composiciones líquidas farmacéuticas que son soluciones o suspensiones estériles pueden administrarse, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse intravenosamente. Las composiciones para la administración oral pueden ser ya sea en forma líquida o sólida . Los compuestos de la fórmula 1 pueden administrarse rectalmente o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Para administración por inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial , los compuestos de la fórmula 1 pueden formularse en una solución acuosa o parcialmente acuosa, la cual puede entonces utilizarse en forma de un aerosol . Los compuestos de la fórmula 1 también pueden administrarse transdermalmente a través del uso de un parche transdermico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, no es tóxico para la piel, y permite administración del agente para absorción sistémica en el torrente sanguíneo por medio de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones semisólidas o líquidas, viscosas de ya sea el tipo agua en aceite o aceite en agua. Las pastas que comprenden polvos dispersantes de absorción en petróleo o petróleo hidrofílico que contienen el ingrediente activo también pueden ser adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos pueden usarse para liberar el ingrediente activo en el torrente sanguíneo tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura. Preferiblemente la composición farmacéutica es una forma de dosis unitaria, por ejemplo co.mo tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, o supositorios. En tal forma, la composición se subdivide en dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, viales, ampolletas, jeringas prellenadas o saquitos que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta por si mismo, o puede ser el número apropiado de cualesquiera tales composiciones en forma empacada . La cantidad proporcionada a un paciente variará dependiendo de lo que se administra, el propósito de la administración, tales como profilaxis o terapia, y el estado del paciente, la manera de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la fórmula 1 se proporcionan a un paciente que ya padece de una enfermedad una cantidad suficiente para cura o al menos aliviar parcialmente los síntomas y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para realizar esto se define como una "cantidad terapéuticamente efectiva" . Las dosis a usarse en el tratamiento de un caso especifico deben ser subjetivamente determinadas por el médico que atiende. Las variables involucradas incluyen la condición específica y su talla, edad y patrón de respuesta del paciente. El tratamiento de abuso de substancias sigue el mismo método de administración de fármaco subjetivo bajo la guía del médico que atiende. La dosis diaria usual depende del compuesto especifico, método de tratamiento y condición tratada. La dosis diaria usual es de 0.01-1000 mg/kg para aplicación oral, preferiblemente de 0.5-500 mg/kg, y 0.1-100 mg/kg para aplicación parenteral, preferiblemente de 0.5-50 mg/kg. Los compuestos pueden administrarse oralmente, rectalmente, parenteralmente o tópicamente a la piel y mucosa. En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a profármacos de compuestos de la fórmula 1. El término "profármaco" como se usa en la presente, significa un compuesto que se convierte in vivo para medios metabólicos (por ejemplo por hidrólisis) para un compuesto de la fórmula 1. Varias formas de profármacos son conocidas en el arte tales como aquellos descritos en, por ejemplo, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed) . "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capitulo 5,113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) , cada uno de los cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad.

Intermediario 1: éter de bencilo de 5-alil-2,3-dihidro-lH-inden-4-ilo A una suspensión de carbonato de potasio (23.49 g, 0.170 mol) en ?,?-dimetilformamida (350 mL) se agregó indan-4-ol (7.60 g, 0.057 mol) seguido por bromuro de alilo (8.22 g, 0.068 mol) y la mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1000 mL) para disolver cualesquiera sólidos y se extrajo con éter dietilo (3 x 250 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (4 x 500 mL) , cloruro de sodio acuoso (400 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió in vacuo para dar 4- (aliloxi) indano. El éter de alilo se disolvió en mesitileno (40 mL) y se calentó a reflujo durante 8 h. La eliminación del solvente in vacuo proporciona 5-alilindan-4-ol, el cual se volvió a disolver en ?,?-dimetilformamida (250 mL) . El carbonato de potasio (14.28 g, 0.103 mol), bromuro de bencilo (6.48 g, 0.038 mol), y yoduro de tetrabutilamonio (2.54 g, 0.007 mol) se agregaron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1000 mL) para disolver cualesquiera sólidos y se extrajo con éter dietilo (3 x 250 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (4 x 500 mL) , cloruro de sodio acuoso (400 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió in vacuo para dar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:9) proporciona 10.22 g (68%) de éter de bencilo de 5-alil-2,3-dihidro-lH-inden-4-ilo como un aceite amarillo pálido. Rf = 0.45 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:19); Análisis Calculado para C19H2oO: C, 8G.32; H, 7.63. Encontrado: C, 85.90; H, 7.49. Intermediario 2: (+) -3- [4- (benciloxi) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-il] ropan- 1,2 -diol A una suspensión de AD-mezcla-a (53.00 g) en agua (200 mL). a 0°C se agregó lentamente a una solución de éter de bencilo de 5-alil-2 , 3 -dihidro-lH-inden-4-ilo (10.00 g, 37.8 mmol) en alcohol tert-butílico (200 mL) y la mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se apagó por la adición de sulfito ácido de sodio y se diluyó con agua (500 mL) y acetato de etilo (400 mL) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 250 mL) , cloruro de sodio acuoso (400 mL) , se secó (sulfato de magnesio) , y el solvente se removió in vacuo para dar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, acetato de etilo: hexanos 1: 1) da 9.10 g (91%, 31% ee) de (+) -3- [4-(benciloxi) -2 , 3 -dihidro-lH-inden-5-il] propan-1 , 2 -diol como un aceite incoloro. Rf= 0.3 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:1); Análisis Calculado para C19H22C>3 : C, 76.48; H, 7.43. Encontrado: C, 76.14; H, 7.52. Intermediario 3: (~) -1- [4- (benciloxi) -2, 3-dihidro-lH-inden-5-il] -3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}propan-2-ol A una solución de (+) -3- [4- (benciloxi) -2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il] propan-lr 2-diol (9.10 g, 30.5 mmol) en N, N-dimetilformamida (150 mL) se agregó cloruro de tert-butildimetilsililo (4.83 g, 32.04 mmol) seguido por imidazol (2.49 g, 36.60 mmol) y la mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó con metanol (5 mL) y se diluyó con éter de dietilo (500 mL) . La capa orgánica se lavó con cloruro de hidrógeno acuoso (200 mL, 0.5 N) , agua (3 x 200 mL) , cloruro de sodio acuoso saturado (200 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:4) da 9.20 g (73%) de (+) -1- [4- (benciloxi) -2,3 -dihidro-lH-inden-5-il] -3 -{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi }propan-2-ol como un aceite incoloro. Rf= 0.37 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:4); Análisis Calculado para C25H3SO3SÍ : C, 72.77; H, 8.79. Encontrado: C, 72.3; H, 8.48. Intermediario 4: (+) -5- (3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}-2-hidroxipropil) indan-4-ol A una solución de (+) -1- [4- (benciloxi) -2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il] -3- { [tert-butil (dimetil) silil] oxi }propan-2-ol (9.20 g, 22.29 mmol) en etanol (200 mL) se agregó paladio en carbono (1.00 g, 10% en peso) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de ¾ (50 psi (3.515 kg/cm2) ) durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró (celite) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite crudo . La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:6) da 6.78 g (94%) de (+) -5- (3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi} -2-hidroxipropil) indan-4-ol como un aceite incoloro. Rf= 0.47 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:3); Análisis Calculado para C18H30O3Si : C, 67.03; H, 9.38. Encontrado: C, 66.01; H, 9.33. Intermediario 5: (+) -tert-butil (dimetil) (3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2 -ilmetoxi) silano A una solución de (+) -5- (3- { [tert-butil (dimetil) silil] oxi} -2 -hidroxipropil ) indan-4-ol (6.78 g, 21.02 mmol) en tetrahidrofurano (210 mL) se enfrió hasta 0°C se agregó trifenilfosfina (5.79 g, 22.07 mmol) seguido por dietilazodicarboxilato (3.84 g, 22.07 mmol) y la mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó por la adición de agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuo para dar un sólido crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:7) proporciona 2.93 g (46%) de (+) -tert-butil (dimetil) (3,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-ilmetoxi) silano como un aceite incoloro. Rf= 0.86 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:5); Análisis Calculado para C18H2802Si : C, 71.0; H, 9.27. Encontrado: C, 69.77; H, 9.21. Intermediario 6: (+) 3 , 6 , 7 , 8-tetra idro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-ilmetanol A una solución de (+) -tert-butil (dimetil) (3,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-ilmetoxi) silano (2.93 g; 9.62 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se enfrió hasta 0°C se agrego fluoruro de tetrabutilamonio (10.6 mL, 1.0 M de solución en tetrahidrofurano) y la mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (400 mL) , se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se removió in vacuo para dar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:3) proporciona 1.67 g (91 %) de (+) -3, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-ilmetanol como un aceite incoloro. Rf= 0.63 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:2); Análisis Calculado para Ci2H1402 : C, 75.76; H, 7.42. Encontrado: C, 74.46; H, 7.44.

Intermediario 7: (+) 3, 6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-ilmetilcarbamato de bencilo A una solución de (+) -1- (3, 5, 7, 8~tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il) metanamina (0.568 g, 3.00 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se enfrió hasta 0°C se agregó diisopropiletilamina (0.427 g, 3.30 mmol) seguido por cloroformiato de bencilo (0.538 g, 3.15 mmol) y la mezcla de reacción se permitió agitar a 0°C durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó por la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con éter dietilo (2 x 150 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (100 mL) , se secó (sulfato de magnesio) , y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:9) proporciona 0.663 g (68%) de 3,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-ilmetilcarbamato de (+) -bencilo como un sólido blanco. ¾= 0.30 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:9); pf 99-101°C; Análisis Calculado para C20H21NO3 : C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33. Encontrado: C, 73.82; H, 6.53; N, 4.25. Separación CLAR quiral de 3,6,7,8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-ilmetilcarbamato de (+) -bencilo (Chiralcel OJ, isopropanol : hexano 7:3) proporciona 2 fracciones. Fracción 1 (Tr = 13.237 min, Chiralcel OJ, isopropanol: hexanos 3:7) ; Fracción 2 (Tr = 16.526 min, Chiralcel OJ, isopropanol : hexanos 3:7) Intermediario 8: éter de bencilo de 2-alil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-ilo El tratamiento de 2-alil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalen-l-ol (18.48 g, 0.098 mol) con carbonato de potasio (41.46 g, 0.300 mol), bromuro de bencilo (18.81 g, 0.110 mol), y yoduro de tetrabutilamonio (7.39 g, 0.020 mol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 1 proporciona 24.05 g (88%) de éter de bencilo de 2-alil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-ilo como un aceite amarillo pálido. Rf= 0.39 (sílice, acetato de etilo : hexanos 1:19); Análisis Calculado para C20H22O 0.2?2?·: C, 85.19; H, 8.01. Encontrado: C, 84.95; H, 7.75. Intermediario 9: (+) -3- [1- (benciloxi) -5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2 -il] ropan-1,2 -diol El tratamiento de éter de bencilo de 2-alil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-ilo (11.02 g, 0.040 mol) con AD-mezcla-a (55.42 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 2 da 9.6 g (78%, 32% ee) de (+) -3- [1- (benciloxi) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il] propan-1 , 2-diol como un aceite incoloro. Rf= 0.42 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:1); Análisis Calculado para C20H24O-0.5H20: C, 74.74; H, 7.84. Encontrado: C, 74.39; H, 7.60.

Intermediario 10: (+) -1- [1- (benciloxi) -5, 6,7, 8-tetrahidronaf alen-2 -il] -3- [tert-butil (dimetil) silil] oxi}propan-2-ol El tratamiento de (+) -3- [1- (benciloxi) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il]propan-l,2~diol (9.6 g, 0.031 mol) con cloruro de tert-butildimetilsililo (4.86 g, 0.032 mol) e imidazol (2.51 g, 0.037 mol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 3 proporciona 7.93 g (61%) de (+) -1- [1- (benciloxi) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2 -il] -3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi }propan-2-ol como un aceite incoloro. Rf= 0.63 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:3); ¾ RMN (DMSO-ds) d? 7.48 (d, 2H) ; 7.35 (m, 3H) ; 7.03 (d, 1H) ; 6.78 (d, 1H) ; 4.77 (q, 2H) ; 4.55 (d, 1H) ; 3.75 (m, 1H) ; 3.45 (m, 2H) ; 2.85 (dd, 1H) ; 2.69 (m, 4H) , 2.51 (dd, 1H) ; 1.68 (m, 4H) ; 0.8 (s, 9H) ; 0.0 (d, 6H) . Intermediario 11: (+) -2 - (3 -{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi} -2 -hidroxipropil) -5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-ol El tratamiento de (+) -1- [1- (benciloxi) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il] -3 - { [tert-butil (dimetil) silil] oxi}propan-2-ol (7.93 g, 0. 019 mol) con paladio en carbono (10 % en peso, 0.80 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 4 da 5.75 g (92%) de (+) -2- (3- { [tert-butil (dimetil) silil] oxi} -2-hidroxipropil) -5, 6, 7, 8 -tetrahidronaftalen-l-ol como un aceite incoloro. Rf= 0.55 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:3); Análisis Calculado para C1.9H32O3SÍ 0.3C4H8O2: C, 66.84; H, 9.55. Encontrado: C, 66.47; H, 9.74. Intermediario 12: [+) tert-butil (2,3,6,7,8,9-hexahidronafto [1,2-b] furan-2 -ilmetoxi) dimetilsilano El tratamiento de ( +) -2- (3- { [tert-butil (dimetil ) silil] oxi } -2-hidroxipropil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-ol (5.75 g, 0.017 mol) con trifenilfosfina (4.71 g, 0.018 mol) y dietilazodicarboxilato (3.12 g, 0.018 mol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 5 proporciona 4.38 g (80%) de (+) -tert-butil (2,3,6,7,8, 9-hexahidronafto [1 , 2-b] furan-2 -ilmetoxi) dimetilsilano como un aceite incoloro. Rf= 0.71 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:5); Análisis Calculado para C19H30O2SÍ: C, 71.64; H, 9.49. Encontrado: C, 71.4; H, 9.62. Intermediario 13: (+) -2 , 3 , 6, 7, 8, 9 -hexahidronafto [1, 2 -b] furan-2 -ilmetanol El tratamiento de (+) -tert-butil (2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidronafto [1, 2-b] furan-2 -ilmetoxi) dimetilsilano (4.38 g; 0.014 mol) con fluoruro de tetrabutilamonio (16.5 mL, solución en tetrahidrofurano 1.0 M) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 6 proporciona 1.9 g (67%) de (+) -2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidronafto [1, 2-b] furan-2-ilmetanol como un aceite incoloro. Rf= 0.12 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:4) ; Análisis Calculado para Ci3H1602 0.1H2O: C, 75.77; H, 7.92. Encontrado: C, 75.77; H, 7.93. Intermediario 14: 4-metilbencensulfonato de (+) -2 , 3 / 6, 7, 8, 9-hexahidronafto [1,2-b] furan-2 -ilmetilo A una solución de (+) -2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidronafto [1, 2 -b] furan-2 -ilmetanol (1.37 g, 6.71 mmol) en diclorometano (50 mL) se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (2.56 g, 13.41 mmol), 4- (dimetilamino) piridina (0.164 g, 1.34 mmol), y trietilamina (1-70 g, 16.77 mmol) y la mezcla de reacción se permitió agitar a 40°C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (250 mL) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 150 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó (sulfato de magnesio) , y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:5) da 2.05 g (85%) de 4-metilbencensulfonato de (+) -2,3, 6,7,8, 9-hexahidronafto [1,2-b] furan-2 -ilmetilo como un aceite incoloro. Rf= 0.5 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:4) ; Análisis Calculado para C20H22O4S : C, 67.01; H, 6.19. Encontrado: C, 66.50; H, 6.27. Intermediario 15: 2 , 3 , 6 , 7, 8, 9 -hexahidronafto [1, 2 -b] furan-2 -ilmetilcarbamato de (+) -bencilo El tratamiento de (+) -1- (2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidronafto [1, 2-b] furan-2-il)metanamina (0.846 g, 4.16 mmol) con diisopropiletilamina (0.592 g, 4.58 mmol) seguido por cloroformiato de bencilo (0.745 g, 4.37 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 7 proporciona 1.11 g (79%) de 2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidronafto [1 , 2-b] furan-2-ilmetilcarbamato de (+) -bencilo como un sólido blanco. Rf= 0.39 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:4) ; pf 88-90°C; XH RMN (DMSO-de) d? 7.49 (t, 1H) ; 7.33 (m, 4H) ; 6.87 (d, 1H) ; 6.50 (d, 1H) ; 5.0.2 (s, 2H) ; 4.76 (m, 1H) ; 3.20 (m, 3H) ; 2.83 (dd, 1H) ; 2.62 (s, 2H) ; 2.49 (m, 2H) ; 1.67 (m, 4H) . Separación CLAR quiral de 2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidronafto [1 , 2 -b] furan-2-ilmetilcarbamato de (+) -bencilo (Chiralcel OJ, isopropanol: hexano 9:1) proporciona 2 fracciones. Fracción 1 (Tr = 11.576 min, Chiralcel OD, isopropanol: hexanos 1:9); Fracción 2 (Tr = 14.729 min, Chiralcel OD, isopropanol: hexanos 1:9) Intermediario 16: 5-alil-4- (benciloxi) -7-metiliiidano El tratamiento de 7-metilindan-4-ol (10.00 g, 0.067 mol) con carbonato de potasio (37.3 g, 0.270 mol) y bromuro de alilo (9.80 g, 0.081 mol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 1 proporciona 4- (aliloxi) -7-metilindano . Se puso a refujo el éter de alilo en mesitileno generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 1 da 5-alil-7-metilindan-4-ol . El tratamiento del fenol con carbonato de potasio (27.99 g, 0.203 mol) y bromuro de bencilo (12.70 g, 0.074 mol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 1 proporciona 8.41 g (45%) de 5-alil-4- (benciloxi) -7-metilindano como un aceite incoloro. Rf= 0.42 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:19); Análisis Calculado para C2oH220 0.3H2O: C, 84.65; H, 8.03. Encontrado: C, 84.64; H, 7.78. Intermediario 17: (+) -3- [4- (benciloxi) -7-metil-2,3-dihidro-lH-inden-5-il] ropan-1, 2-diol El tratamiento de 5-alil-4- (benciloxi) -7-metilindano (8.41 g, 0.030 mol) con AD-mezcla-a (42.29 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 2 proporciona 9.12 g (97%, 26% ee) de (+) -3- [4- (benciloxi) -7-metil-2 , 3 -dihidro-lH-inden-5-il] propan-1, 2-diol como un sólido blanco. Rf = 0.45 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:1); pf 77-80°C; Análisis Calculado para C20H24O3 : C, 76.89; H, 7.74. Encontrado: C, 76.79; H, 7.7. Intermediario 18: 4-metilbencensulfonato de (+) - (5-metil-3,6/7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il) metilo A una solución de (+) -3- [4- (benciloxi) -7-metil-2, 3-dihidro-lH-inden-5-il]propan-l, 2-diol (9.12 g, 0.029 mol) en piridina anhidro (290 mL) se enfrió hasta 0°C se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (5.84 g, 0.031 mol) y la mezcla de reacción se permitió agitar a 0°C durante 12 h. La mezcla de reacción se apagó por la adición de agua (10 mL) y la mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (800 mL) y se lavó con cloruro de hidrógeno acuoso (4 x 1000 mL, 2.0 N) , agua (500 mL) , cloruro de sodio acuoso saturado (500 mL) , se secó (sulfato de magnesio) , y el solvente se removió in vacuo para proporcionar 4-metilbencensulfonato de (+) -3- [4- (benciloxi) -7-metil-2, 3-dihidro-lH-inden-5-il] -2-hidroxipropilo como un sólido crudo. El tratamiento del tosilato con paladio en carbono (10% en peso, 1.50 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 11 proporciona 4-metilbencensulfonato (+) -2-hidroxi~3- (4-hidroxi-7-metil-2 , 3 -dihidro-lH-inden-5-il) propilo. El tratamiento del fenol con trifenilfosfina (10.17 g, 0.039 mol) y dietilazodicarboxilato (6.75 g, 0.039 mol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 12 da 9.44 g (91%) de 4-metilbencensulfonato de (+) - (5-metil-3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metil como un sólido blanco. Rf = 0.62 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1: 4); pf 61-64°C; Análisis Calculado para C2oH2204S : C, 67.01; H, 6.19. Encontrado: C, 67.02; H, 6.15. Intermediario 19: (5-metil-3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il)metilcarbamato (+) -bencilo El tratamiento de (+) -1- (5-metil-3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metanamina (2.28 g, 11.2 mmol) con diisopropiletilamina (2.16 g, 16.7 mmol) seguido por cloroformiato de bencilo (2.19 g, 12.8 mraol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 15 da 4.05 g (81%) de (5-metil-3 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-2H-indeno [ , 5 -b] furan-2-il) metilcarbamato de (+) -bencilo como un sólido blanco. Rf= 0.33 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:4); pf 109-113°C; Análisis Calculado para C2iH23N03 : C, 74.75; H, 6.87; N, 4.15. Encontrado: C, 74.42; H, 6.91; N, 4.10. Separación CLAR quiral de (5-metil-3 , 6, 7 , 8~tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2 -il) metilcarbamato de (+) -bencilo (Chiralcel OJ, metanol) proporciona 2 fracciones. Fracción 1 (Tr = 19.001 min, Chiralcel OJ, metanol); Fracción 2 (Tr = 23.125 min, Chiralcel OJ, metanol) Intermediario 20: (5-metil-3, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2 -il)metilcarbamato de (+) -bencilo El aislamiento de la fracción 1 obtenida de la separación CLAR quiral (Chiralcel OJ, metanol) de (5-metil-3,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metilcarbamato de (+) -bencilo proporciona (5-metil-3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2 -il) metilcarbamato de (+) -bencilo como un sólido blanco. [ ]D25 = +36.02 (c 10.0 en cloroformo); pf 128-131; Análisis Calculado para C21H23NO3 0.2H2O: C, 73.96; H, 6.92; M, 4.11. Encontrado: C, 73.86; H, 6.73; M, 4.07. Intermediario 21: (5-metil-3, 6, 7, 8-tetra idro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2 -il)metilcarbamato de (+) -bencilo El aislamiento de la fracción 2 obtenida de la separación CLAR quiral (Chiralcel OJ, metanol) de (5-metil-3,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2 -il) metilcarbamato de (+) -bencilo proporciona (5-metil-3 , 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2 -il) metilcarbamato de (+) -bencilo como un sólido blanco. [a] D25 = -37.00 (c 10.0 en cloroformo); pf 128-131°C; Análisis Calculado para C21H23NO3-0.2H20 : C, 73.96; H, 6.92; N, 4.11. Encontrado: C, 73.77; H, 6.77; N, 4.05. Intermediario 22: (+ ) -1- [1- (benciloxi) -2 -naftill -3 -{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}propan-2-ol El tratamiento de 2-alil-l- (benciloxi) naftaleno (15.00 g, 54.7 mmol) con AD-mezcla-oc (76.54 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 2 proporciona 16.00 g (69%) de (+) -3 - [1- (benciloxi) -2-naftil] ropan-1, 2-diol como un aceite. El tratamiento del diol con cloruro de tert-butildimetilsililo (8.60 g, 57.1 mmol) e imidazol (4.42 g, 64.9 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 3 da 19.3 g (83%, 42% ee) de (+) -1- [1- (benciloxi) -2-naftil] -3- { [tert-butil (dimetil) silil] oxi }propan-2-ol como un aceite incoloro. Análisis Calculado para C26H34O3SÍ 0.5H2O: C, 72.35; H, 8.17. Encontrado: C, 72.34; H, 8.16. Intermediario 23: (+) - tert-butil (2 , 3 -dihidronafto [1, 2 -b] furan-2-ilmetoxi) dimetilsilano El tratamiento de (+) -1- [1- (benciloxi) -2-naftil] -3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi }propan-2-ol (19.00 g, 45.0 mtnol) con paladio en carbono (10% en peso, 1.90 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 4 proporciona 13.2 g (91%) de (_+) -2- (3- { [tert- butil (dimetil) silil] oxi}-2-hidroxipropil) -1-naftol como un aceite. El tratamiento del fenol con trifenilfosfina (10.52 g, 40.1 mmol) seguido por dietilazodicarboxilato (6.98 g, 40.1 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 4 proporciona 5.49 g (44%) de (+) -tert- butil (2 , 3-dihidronafto [1, 2-b] furan-2-ilmetoxi) dimetilsilano como un aceite incoloro. Análisis Calculado para Ci9H2602Si: C, 72.56; H, 8.33. Encontrado: C, 72.23; H, 8.61. Intermediario 24: (+) -2 - (azidometil) -2 , 3 -dihidronafto [1, 2 - b] furano El tratamiento de (+) -tert-butil (2 , 3 -dihidronafto [1, 2- b] furan-2-ilmetoxi) dimetilsilano (2.70 g; 8.59 mmol) con fluoruro de tetrabutilamonio (9.4 mL, solución en tetrahidrofurano 1.0 M) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 6 da (+)-2,3- dihidronafto [1, 2-b] furan-2-ilmetanol . El tratamiento del , alcohol con cloruro de p-toluensulfonilo (1.64 g, 8.59 mmol), 4- (dimetilamino) iridina (0.105 g, 0.86 mmol), y trietilamina (1.67 g, 12.89 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 14 proporciona 4- metilbencensulfonato de (+) -2 , 3-dihidronafto [1, 2-b] furan-2- ilmetilo. A una solución del tosilato en dimetilsulfóxido (50 mL) se agregó azida de sodio (0.558 g, 8.59 ramol) y la mezcla de reacción se permitió agitar a 70 °C durante 12 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con éter dietilo (2 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (4 x 75 mL) , cloruro de sodio acuoso saturado (75 mL) , se secó (sulfato de magnesio) , y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:9) proporciona 1.38 g (71%) de (+)-2- (azidometil) -2 , 3-dihidronafto [1 , 2-b] furan como un aceite incoloro. ¾= 0.46 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:9); Análisis Calculado para ?^??^? 0.1¾O: C, 68.77; H, 4.97; N, 18.51. Encontrado: C, 68.4; H, 4.62; N, 18.12. Intermediario 25: 2, 3-dihidronafto [1,2 -b] furan-2 -ilmetilcarbamato de (+) -bencilo El tratamiento de (+) -1- (2 , 3-dihidronafto [1 , 2-b] furan-2-il) metanamina (1.19 g, 5.97 mmol) con diisopropiletilamina (0.849 g, 6.57 mmol) seguido por cloroformiato de bencilo (1.07 g, 6.27 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 7 proporciona 1.80 g (90%) de 2 , 3-dihidronafto [1 , 2-b] furan-2 -ilmetilcarbamato de (+) -bencilo como un sólido blanco. Rf= 0.47 (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:4); pf 110-112°C ; Análisis Calculado para C2iHi9N03 : C, 75.66; H, 5.74; N, 4.2. Encontrado: C, 75.4; H, 5.57; , 4.12. Separación CLAR quiral de 2,3-dihidronafto [1 , 2-b] furan-2-ilmetilcarbamato de (+) -bencilo (Chiralcel OJ, etanol) proporciona 2 fracciones. Fracción 1 (Tr = 19.572 min, Chiralcel OJ, etanol); Fracción 2 (Tr = 30.782 min, Chiralcel OJ, etanol). Intermediario 26: 2 , 3 , 5 , 6, 1, 8-hexahidronafto [2, 3-b] furan-2-ilmetilcarbamato de (+) -bencilo El tratamiento de a mezcla de éter de bencilo de 1-alil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-ilo y éster de bencilo de 3-alil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-ilo (26.12 g, 0.094 mol) con 7AD-mezcla-a (131.36 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 2 proporciona a mezcla de' (¿) -3- [3- (benciloxi) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il]propan-l,2-diol y (+) -3- [2- (benciloxi) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il] propan-1 , 2-diol . El tratamiento del diol (5.00 g, 16.00 mmol) con cloruro de tert-butildimetilsililo (2.65 g, 17.6 mmol) e imidazol (1.31 g, 19.2 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 3 proporciona (+) -1- [3- (benciloxi) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il] -3- [tert-butil (dimetil) silil] oxi}propan-2-ol y (+) -1- [2- (benciloxi) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il] -3- { [tert-butil (dimetil) silil] oxi}propan-2-ol . El tratamiento del éter de bencilo (5.2 g, 12.2 mmol) con paladio en carbono (10% en peso, 0.52 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 4 da (+) -3- (3- { [tert-butil (dimetil) silil] oxi } -2-hidroxipropil) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol y (+) -1- (3- { [tert-butil (dimetll) silil] oxi } -2-hidroxipropil) -5,6,7,8-tetrahidronaf alen-2-ol . El tratamiento del fenol (4.32 g, 12.8 mmol) con trifenilfosfina (4.04 g, 15.4 mmol) y dietilazodicarboxilato (2.58 g, 15.4 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 5 proporciona (+) -tert-butil (2,3,5,6,7, 8-hexahidronafto [2,3-b] furan-2-ilmetoxi) dimetilsilano y (+) -tert-butil (1,2,6, 7, 8, 9-hexahidronafto [2, 1-b] furan-2-ilmetoxi) dimetilsilano . El tratamiento del dihidrobenzofurano (2. 82 g, 8.91 mmol) con fluoruro de tetrabutilamonio (10.0 mL, solución en tetrahidrofurano 1.0 M) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 6 proporciona (+) -2í3,5,6,7,8-hexahidronafto[2,3-b]furan-2-ilmetanol y (+) -1,2,6,7,8,9-hexahidronafto [2,1-b] furan-2-ilmetanol. El tratamiento del alcohol (2.53 g, 12.4 mmol) con cloruro de p-toluensulfonilo (3.54 g, 18.6 mmol), 4- (dimetilamino)piridina (0.151 g, 1.24 mmol), y trietilamina (2.26 g, 22.3 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 14 proporciona 4-metilbencensulfonato de (+) -2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidronafto [2 , 3-b] furan-2-ilmetilo y 4-metilbencensulfonato de (+) -1,2,6,7,8, 9-hexahidronafto [2 , 1-b] furan-2-ilmetilo. El tratamiento del tosilato (3.00 g, 8.37 mmol) con azida de sodio (1.63 g, 25.1 ¦ mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 24 proporciona (+) -2- (azidometil) -2,3,5,6,7, 8-hexahidronafto [2 , 3-b] furano y (+) -2- (azidometil) -1,2,6,7,8, 9-hexahidronafto [2 , 1-b] furano . El tratamiento de la azcia con paladio resultante en carbono (10% en peso, 0.191 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 proporciona (+) -1- (2,3,5,6,7, 8-hexahidronafto [2 , 3-b] furan-2-il) metanamina y (+)-l-(l,2,6,7,8,9-hexahidronafto [2 , 1-b] furan-2 -il) metanamina . El tratamiento de la amina (1.34 g, 6.57 mmol) con diisopropiletilamina (2.12 g, 16.44 mmol) y cloroformiato de bencilo (1.23 g, 7.23 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 7 da 2,3,5,6,7,8 -hexahidronafto [2 , 3-b] furan-2 -ilmetilcarbamato de (+) -bencilo y 1 , 2 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidronafto [2 , 1-b] furan-2-ilmetilcarbamato de (+) -bencilo. Separación CLAR quiral de los isómeros constitucionales (Chiralcel OJ, etanol) proporciona 2,3,5,6,7, 8-hexahidronafto [2 , 3-b] furan-2 -ilmetilcarbamato de bencilo como un sólido blanco, pf 114-115°C; Análisis Calculado para C21H23NO3 : C, 74.75; H, 6.87; N, 4.15. Encontrado : C, 74.7; H, 6.95; N, 4.12. Intermediario 27: (1R*,4S*) -5- (aliloxi) -8-metoxi-l,2,3, 4-tetrahidro-1,4-metanonaftaleño El tratamiento de (IR* , 4S*) -8-metoxi-l , 2,3, 4-tetrahidro-l,4-metanonaftalen-5-ol (14.61 g, 0.077 mol) con carbonato de potasio (31.84 g, 0.23 mol) y bromuro de alilo (10.68 g, 0.088 mol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 1 proporciona 15.8 g (89%) de (IR*, 4S*) -5- (aliloxi) -8-metoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-1 , 4-metanonaftaleno como un aceite incoloro. Análisis Calculado para Ci5H1802 0.3¾O: C, 76.44; H, 7.95. Encontrado: C, 76.43; H, 7.79. Intermediario 28: (IR* ,4S*) -6-alil-8 -metoxi-1/ 2 ,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen- 5 -ol El tratamiento de (IR*, 4S*) -5- (aliloxi) -8-metoxi- I, 2 , 3 , 4-tetrahidro-1, 4-metanonaftaleno (15.8 g, 0.069 mol) se puso a reflujo en mesitileno generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 1 da 12.58 g (80%) de (IR*, 4S*) -6-alil-8 -metoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l, 4-metanonaftalen-5-ol como un aceite incoloro. Análisis Calculado para C20H22O 0.2H2O: C, 77.02; H, 7.93. Encontrado: C, 76.68; H, 7.88. Intermediario 29: (IR* , 4S*) -6-alil-5- (benciloxi) -8-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidro-l , -metanonaftaleno El tratamiento de (IR* , 4S*) -6-alil-8-metoxi-1 , 2,3,4-tetrahidro-1 , 4-metanonaftalen-5-ol (14.2 g, 61.66 mmol) con carbonato de potasio (34.09 g, 0.247 mol), bromuro de bencilo (11.07 g, 64.74 mmol), y yoduro de tetrabutilamonio (0.224 g, 6.166 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 1 proporciona 17.86 g (90%) de (1R*,4S*) -6-alil-5- (benciloxi) -8-raetoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-1 , -metanonaftaleno como un aceite incoloro. Análisis Calculado para C22H24O2 0.5¾O: C, 80.21; H, 7.65. Encontrado: C, 79.81; H, 7.48. Intermediario 30: (2S*) -3- [ (1R*,4S*) -5- (benciloxi) -8-metoxi-1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-1,4-metanonaftalen- 6 - il] ropan-1 , 2-diol El tratamiento de (IR* , 4S*) -6-alil-5- (benciloxi) -8-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l, 4-metanonaftaleno (17.80 g, 55.55 mmol) con AD-mezcla-a (77.77 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 2 proporciona 13.99 g (71%) de (2S*) -3- [ (IR* , 4S*) -5- (benciloxi) -8-metoxi-1,2,3, 4-tetrahidro-l , 4-metanonaftalen-6-il] propan-1 , 2-diol como un aceite incoloro. Análisis Calculado para C22H26O4 0.3¾O : C, 73.43; H, 7.45. Encontrado: C, 73.23; H, 7.7. Intermediario 31: 4-metilbencensulfonato de [ (2R*, 6R*, 9S*) -5-metoxi-2, 3,6,7,8, 9 -hexahidro-6 , 9 -metanonafto [1, 2-b] furan-2-il]metil El tratamiento de (2S*) -3- [ (IR* , 4s*) -5- (benciloxi) -8-metoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l, 4-metanonaftalen-6-il] propan-1 , 2-diol (13.95 g, 39.56 mmol) con cloruro de p-toluensulfonilo (8.25 g, 43.92 mmol) en piridina anhidra (350 mL) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 18 da 4-metilbencensulfonato de (2S*) -3- [ (1R*,4S*) -5- (benciloxi) -8-metoxi-l, 2 , 3 , -tetrahidro-l, 4-metanonaftalen-6-il] -2-hidroxipropilo. El tratamiento del tosilato con paladio en carbono (10% en peso, 1.6 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 4 proporciona 12.77 g (77%) de 4-metilbencensulfonato de (2S*) -2-hidroxi-3- [ (1R*,4S*) -5-hidroxi-8-metoxi-l , 2,3, 4-tetrahidro-l , 4-metanonaf alen-6-il]propilo. El tratamiento del fenol (12.73 g, 30.4 mmol) con trifenilfosfina (8.78 g, 33.5 mmol) seguido por dietilazodicarboxilato (5.83 g, 33.5 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 5 proporciona 7.67 g (48%) de 4-metilbencensulfonato de [ (2R* , 6R* , 9S*) -5-metoxi-2 ,3, 6 , 7 , 8 , 9-hexahidro- 6 , 9-metanona to [1 , 2-b] furan-2-il] metil como un aceite incoloro. Análisis Calculado para C22H2405S : C, 65.98; H, 6.04. Encontrado: C, 65.61; H, 5.92. Intermediario 32: 6-alil-5- (benciloxi) -8-metoxi-l, 2, 3, -tetrahidro-1,4-etanonaf aleno El tratamiento de 8-metoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l, 4-etanonaftalen-5-ol (11.30 g, 0.055 mol) con carbonato de potasio (22.94 g, 0.166 mol) y bromuro de alilo (7.36 g, 0.061 mol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 1 proporciona 5- (aliloxi) -8-metoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l , 4-etanonaftaleno . El tratamiento del éter de alilo en mesitileno a reflujo generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 1 da 6-alil-8-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l , 4-etanonaftalen- 5-ol . El tratamiento del fenol con carbonato de potasio (20.04 g, 0.145 mol), bromuro de bencilo (9.09 g, 0. 053 mol), y yoduro de tetrabutilamonio (1.79 g, 0.005 mol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 1 proporciona 15.05 g (82%) de S-alil-5- (benciloxi) -8-metoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1 , 4-etanonaftaleno como un aceite incoloro. Análisis Calculado para C23H26O2 0.1H20 : C, 82.16; H, 7.85. Encontrado: C, 81.98; H, 7.71. Intermediario 33: (+) -3- [5- (benciloxi) -8-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidro-1, 4-etanonaftalen- 6 -il] ropan- 1 , 2-diol El tratamiento de 6-alil-5- (benciloxi) -8-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1 , 4-etanonaftaleno (15.00 g, 44.8 mmol) con AD-mezcla-oc (62.79 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 2 proporciona 15.85 g (96%, 36% ee) de (+) -3- [5- (benciloxi) -8-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro- I, 4-etanonaftalen-6-il]propan-l, 2-diol como un aceite incoloro. Análisis Calculado para C23H28O4 0.4¾0 : C, 73.53; H, 7.73. Encontrado: C, 73.14; H, 7.59. Intermediario 34: 4-metilbencensulfonato de (+)-3-[5- (benciloxi) - 8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1, 4-etanonaftalen-6 -il] -2-hidroxipropilo El tratamiento de (_+) -3- [5- (benciloxi) -8-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l,4-etanonaftalen-6-il]propan-l, 2-diol (15.82 g, 0.043 mol) con cloruro de p-toluensulfonilo (9.00 g, 0.047 mol) en piridina anhidro (400 mL) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 18 da 20.12 g (90%) de 4-metilbencensulfonato de (+) -3- [5- (benciloxi) -8-metoxi-1 , 2,3, 4-tetrahidro-l, 4-etanonaftalen-6-il] -2-hidroxipropilo como un aceite incoloro. Análisis Calculado para C3oH340sS 0.5H2O: C, 67.77; H, 6.64. Encontrado: C, 67.86; H, 6.55. Intermediario 35: 4-metilbencensulfonato de (+) -2 -hidroxi-3- (5 -hidroxi- 8-metoxi-1,2,3,4- tetrahidro- 1, 4-etanonaftalen-6-il)propilo El tratamiento de 4-metilbencensulfonato de (+)-3-[5- (benciloxi) - 8 -metoxi-1 , 2,3, 4-tetrahidro-l , 4-etanonaftalen-6-il] -2-hidroxipropilo (20.00 g, 38.3 mmol) con paladio en carbono (10% en peso, 2.0 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 4 proporciona 15.18 g (92%) de 4-metilbencensulfonato de (+) -2-hidroxi-3- (5-hidroxi-8 -metoxi-1 , 2,3, 4-tetrahidro-l , 4-etanonaftalen-6-il) propilo como un aceite café. Análisis Calculado para C23H280SS: C, 63.34; H, 6.56. Encontrado: C, 62.98; H, 6.66. Intermediario 36: 4-metilbencensulfonato de (+) - (5-metoxi-2 , 3, 6, 7, 8, 9-hexahidro-6, 9-etanonafto [1, 2-b] furan-2 -il) metilo El tratamiento de -metilbencensulfonato de (+) -2-hidroxi-3 - (5-hidroxi- 8 -metoxi-1,2,3,4 -1etrahidro-1,4-etanonaftalen-6-il) propilo (15.14 g, 35.0 mmol) con trifenilfosfina (10.10 g, 38.5 mmol) seguido por dietilazodicarboxilato (6.71 g, 38.5 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 5 proporciona 10.9 g (75%) de 4-metilbencensulfonato de [+) - (5-metoxi-2 , 3,6,7,8, 9-hexahidro-6 , 9-etanonafto [1, 2-b] furan-2-il) metilo como un sólido blanco, pf 136-141°C; Análisis Calculado para C23H260SS: C, 66.64; H, 6.32. Encontrado: C, 66.53; H, 6.51. Intermediario 37: 2-alil-4-cloro-l-naftol A una solución de 4-cloro-l-naftanol (17.8 g, 0.10 mol) en ?,?-dimetilformamida (600 mL) se agregó hidruro de sodio (4.4 g, 0.11 mol) y la mezcla se agitó durante 30 min. El bromuro de alilo (14.5 g, 0.12 mol) se agregó y la mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 20 . El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo (500 mL) , se lavó con agua (2 x 250 mL) , cloruro de sodio acuoso saturado (250 mL) , se secó (sulfato de sodio) y se concentró para un aceite café. El aceite se volvió a disolver en mesitileno (1000 mL) y se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite crudo. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, hexanos) proporciona 20.0 g (91%) de 2-alil-4-cloro-l-naftol como un sólido blanco, pf 55-57°C; Análisis Calculado para C^HuClO: C, 71.40; H, 5.07. Encontrado: C, 71.26; H, 5.15.

Intermediario 38: (+) -3 - [1- (benciloxi) -4-cloro-2-naftil] propan-1, 2-diol A una solución de -alil-4-cloro-l-naftol (20.0 g, 0.091 mol) en ?,?-dimetilformamida (700 mL) se agregó hidruro de sodio (60% en peso, 4.39 g, 0.11 mol) y la mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 30 min. Bromuro de bencilo (18.8 g, 0.11 mol) luego se agregó y la mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite crudo. El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (500 mL) y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 250 mL) , cloruro de sodio acuoso saturado (250 mL) , se secó (sulfato de sodio) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, diclo ometano : hexanos 1:4) proporciona 23.0 g (82%) de 2-alil-l- (benciloxi) -4-cloronaftaleno como un aceite café ligero. El tratamiento del éter de bencilo con AD-mezcla-oc (104.3 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 2 proporciona 24.0 g (94%) de (+)-3-[l- (benciloxi) -4-cloro-2-naftil] propan-1 , 2-diol como un sólido blanco, pf 69-71°C Análisis Calculado para C20HisClO: C, 70.07; H, 5.59. Encontrado: C, 68.01; H, 5.47.

Intermediario 39: 4-metilbencensulfonato de (+)-3-[l- (benciloxi) -4-cloro-2-naftil] -2 -hidroxipropilo El tratamiento de (+) -3- [1- (benciloxi) -4-cloro-2-naftil]propan-l, 2-diol (24 g, 0.07 mol) con cloruro de p-toluensulfonilo (14 g, 0.074 mol) en piridina (600 mL) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 18 da 27.9 g (80%) de 4-metilbencensulfonato de (+) -3- [1- (benciloxi) -4-cloro-2-naftil] -2 -hidroxipropilo como un sólido blanco. pf 85-87°C; Análisis Calculado para C27H25C105S : C, 65.25; H, 5.07. Encontrado: C, 65.37; H, 4.97.

Intermediario 40: (5-cloro-2, 3 -dihidronafto [1, 2-b] furan-2 -il)metilcarbamato de (+) -bencilo El tratamiento de (+) -1- (5 -cloro-2 , 3-dihidronafto [1, 2 -b] furan-2 -il) metanamina (0.83 g, 3.07 mmol) con diisopropiletilamina (1.20 g, 9.28 mmol) seguido por cloroformiato de bencilo (0.79 g, 4.60 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 7 proporciona 1.00 g (89%) de (5-cloro-2 , 3 -dihidronafto [1 , 2 -b] furan-2 -il) metilcarbamato de (+) -bencilo como un sólido blanco, pf 117-119°C; Análisis Calculado para C2iH18ClN03 0.5 ¾0: C, 66.93; H, 5.08; N, 3.72. Encontrado: C, 66.81; H, 4.96; N, 3.67.

Intermediario 41: (5-cloro-2, 3-dihidronafto [1,2-b] furan-2-il)metilcarbamato de (_+) -metilo El tratamiento de (+) - (5-cloro-2 , 3-dihidronafto [1, 2-b] furan-2 -il) raetilamina (2.60 g, 9.62 mmol) con diisopropiletilamina (3.73 g, 28.85 mmol) y cloroformiato de metilo (1.36 g, 9.62 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 7 proporciona 2.60 g (93%) de (5-cloro-2, 3-dihidronafto [1,2-b] furan-2-il) metilcarbamato de (+) -metilo como un sólido blanco, pf 128-130°C; Análisis Calculado para Ci5H14ClN03 : C, 61.76; H, 4.84; N, 4.80. Encontrado: G, 61.43; H, 4.87; N, 4.68.

Intermediario 42: 1- (aliloxi) -4-cloro-2-metoxibenceno El tratamiento de 4-cloro-2 -metoxifenol (40.00 g, 0.25 mol) en N,N dimetilformamida (600 mL) con hidruro de sodio (60% en peso, 12.0 g, 0.30 mol, ) seguido por bromuro de alilo (40.54 g, 0.34 mol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 37 proporciona 50.0 g (99%) de 1- (aliloxi) -4-cloro-2-metoxibenceno como un aceite café ligero. ¾ R N (CDC13) d? 6.80 (m, 3H) ; 6.08 (m, 1H) ; 5.35 (dd, 2H) ; 4.60 (dd, 2H) ; 3.85 (e, 3H) .

Intermediario 43: 2-alil-4-cloro-6-metoxifenol El tratamiento de 1- (aliloxi) -4-cloro-2-metoxibenceno (50 g, 0.25 mol) en mesitileno a reflujo (1500 mL) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 1 proporciona 44.7 g (89%) de 2-alil-4-cloro-6-metoxifenol como un aceite amarillo pálido. ½ RM (CDC13) en 6.78 (m, 2H) ; 6.00 (m, 1H) ; 5.65 (s, 1H) ; 5.10 (m, 2H) ; 3.85 (S, 3H) ; 3.40 (dd, 2H) .

Intermediario 44: trifluorometansulfonato de 2-alil-4-cloro-6 -metoxifenilo A una solución de 2-alil-4-cloro-6~metoxifenol (24.8 g, 0.125 mol) en diclorometano (500 mL) se enfrió hasta 0°C se agregó diisopropiletilamina (28.3 mL 0.162 mol) seguido por trifluorometansulfónico anhídrido (45.8gr 0.162 mol) y la mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (500 mL) y la capa orgánica se lavó con cloruro de hidrógeno acuoso (1.0 N, 2 x 500 mL) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (500 mL) , y cloruro de sodio acuoso saturado (500 mL) , se secó (sulfato de sodio) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, hexanos) da 30.0 g (75%) de trifluorometansulfonato de 2-alil-4-cloro-6-metoxifenilo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (CDC13) en 6.90 (s, 2H) ; 5.90 (m, 1H) ; 5.20 (m, 2H) ; 3.90 (s, 3H) ; 3.45 (dd, 2H) .

Intermediario 45: 6-cloro-4-metoxiindano Al 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (130 mL, 0.5 M en tetrahidrofurano) se enfrio hasta 0°G se agregó trifluorometansulfonato de 2-alil-4-cloro-6-metoxifenilo (16.5 g, 0.050 mol) en tetrahidrofurano (100 mL) , aducto de diclorometano de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferrocen] aladio (II) (1.5 g, 1.84 mmol) , y fosfato de potasio (16.0 g, 0.075 mol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h. La mezcla de reacción se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y el hidróxido de sodio acuoso (2.5 N, 30 mL) se agregó seguido por peróxido de hidrógeno (30% en peso, 25 mL) y se agitó continuamente durante 1 h. El solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, hexanos) proporciona 6.2 g (68%) de 6-cloro-4-metoxiindano como un sólido blanco, pf 38-40°C; Análisis Calculado para CioHuClO: C, 65.76; H, 6.07. Encontrado: C, 66.08; H, 6.11.

Intermediario 46: 6 -cloroindan-4 -ol Al 6-cloro-4-metoxiindano (12.0 g, 0.072 mol) se agregó bromuro de hidrógeno (30 % en peso en ácido acético, 325 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (750 mL) , se lavó con agua (3 x 500 mL) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 500 mL) , cloruro de sodio acuoso saturado (500 mL) , se secó (sulfato de sodio) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite café . La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, dielorómetaño) proporciona 10.5 g (80%) de 6-cloroindan-4-ol como un sólido amarillo pálido, pf 56-59°C; Análisis Calculado para C9H8C10 0.2H2O: C, 62.77; H, 5.50. Encontrado: C, 62.75; H, 5.26.

Intermediario 47: 4- (aliloxi) -6-cloroindano El tratamiento de 6-cloro-4-indanol (6.5 g, 0.0385 mol) con hidruro de sodio (2.12 g, 0.053 mol) seguido por bromuro de alilo (6.99 g, 0.058 mol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 37 proporciona 4- (aliloxi) -6-cloroindano un aceite café. 1H RMN (CDC13) d? 6.82 (s, 1H) ; 6.62 (s, 1H) ; 6.00 (m, 1H) ; 5.40 (dd, 1H) ; 5.30 (dd, 1H) ; 4.50 (dd, 2H) ; 2.90 (t, 2H) ; 2.85 (t, 2H) ; 2.10 (m, 2H) .

Intermediario 48: 5-alil-6-cloroindan-4-ol El tratamiento de 4- (aliloxi) -6-cloroindano (8.0 g, 0.038 mol) en mesitileno a reflujo (270 mL) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 1 proporciona 4.5 g (56%) de 5-alil-6-cloroindan-4-ol como un aceite incoloro el cual se solidificó en un sólido blanco durante el reposo. pf 37-39°C; Análisis Calculado para Ci2H13ClO 0.1H2O: G, 68.48; H, 6.32. Encontrado: C, 68.54; H, 6.29.

Intermediario 49: 5-alil-4- (benciloxi) - 6-cloroindano El tratamiento de 5-alil-6-cloroindan-4-ol (4.5 g, 0.0216 mol) con hidruro de sodio (60% en peso, 1.32 g, 0.033 mol) seguido por bromuro de bencilo (6.0 g, 0.035 mol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 38 da 5.76 g (89%) de 5-alil-4- (benciloxi) -6-cloroindano como un aceite incoloro. 1H RMN (CDC13) d? 7.40 (m, 5H) ; 7.05 (s, 1H) ; 6.00 (m, 1H) ; 5.00 (m, 2H) ; 4.90 (s, 2H) ; 3.53 (dd, 2H) ; 2.90 (m, 4H) ; 2.05 (m# 2H) .

Intermediario 50: (+ ) -3 - [4- (benciloxi) -6-cloro-2 , 3 -dihidro-IH-inden- 5- il] ropan- 1, 2-diol El tratamiento de 5-alil-4- (benciloxi) -6-cloroindano (5.76 g, 0.0193 mol) con AD-mezcla-oc (27.0 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 2 da 5.76 g (91%) de (+) -3- [4- (benciloxi) -6-cloro-2, 3-dihidro-lH-inden- 5 -il] propan- 1, 2-diol como un sólido blanco, pf 101-104°C; Análisis Calculado para Ci9H2i03Cl : C, 68.57; H, 6.36. Encontrado : C, 68.24; H, 6.33.

Intermediario 51: 4-metilbencensulfonato de (+)-3-[4- (benciloxi) -6 -cloro-2 , 3 -dihidro- ??-inden- 5-il] -2-hidroxipropilo El tratamiento de (+) -3- [4- (benciloxi) -6-cloro-2, 3-dihidro-1-inden-5-il] propan-1, 2-diol (5.60 g, 0.0168 mol) con cloruro de p-toluensulfonilo (3.70 g, 0.0194 mol) en piridina (200 mL) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 18 proporciona 6.30 g (77%) de 4-metilbencensulfonato de (+) -3- [4- (benciloxi) -6-cloro-2, 3-dihidro-17-inden-5-il] -2-hidroxipropilo como un aceite amarillo ligero. ¾ RMN (DMS0-d5) d? 7.65 (d, 2H) ; 7.40 (m, 7H) ; 7.05 (s, 1H) ; 5.25 (s, 1H) ; 4.90 (s, 2H) ; 3.80 (m, 3H) ; 2.90 (m, 2H) ; 2.80 (ra, 3H) ; 2.65 (dd, 1H) ; 2.40 (s, 3H) ; 2.00 (m, 2H) .

Intermediario 52: 4-metilbencensulfonato de (+_) -3- (6-cloro-4-hidroxi-2,3-dihidro- 1H-inden- 5-i1) -2 - idroxipropilo El tratamiento de 4-metilbencensulfonato de (+) -3- [4-(benciloxi) -6-cloro-2 , 3-dihidro-lH-inden~5-il] -2-hidroxipropilo (6.30 g, 0.013 mol) con paladio en carbono (5% en peso, 0.51 g) y cloruro de hidrógeno (3.4 mL, 4 M en isopropanol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 4 proporciona 4.7 g (91%) de 4-metilbencensulfonato de (+) -3- (6-cloro-4-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) -2-hidroxipropilo como un sólido amarillo ligero. pf 125-127°C Análisis Calculado para Ca9H21Cl05S 0.1H2O: C, 57.24; H, 5.36. Encontrado: C, 56.92; H, 5.23.

Intermediario 53: 4-metilbencensulfonato de (+) - (4-cloro-3 , 6 , 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2 -il)metilo El tratamiento de 4-metilbencensulfonato de (+) -3- (6-cloro-4-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il) -2-hidroxipropilo (4.7 g, 0.012 mol) con trifenilfosfina (4.64 g, 0.018 mol) y diisopropilazodicarboxilato (3.57 g, 0.018 mol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 5 da 4.09 g (91%) de 4-metilbencensulfonato de (+) - (4-cloro-3 , 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2 -il) metilo como un sólido blanco, pf 95-97 °C; Análisis Calculado para C19H19CIO4S : C, 60.23; H, 5.05. Encontrado: C, 60.12; H, 4.97.

Intermediario 54: (4-cloro-3 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il)metilcarbamato de (+) -bencilo El tratamiento de (+) -1- (4 -cloro-3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il)metanamina (1.11 g, 4.27 mmol) con diisopropiletilamina (1.65 g, 12.8 mmol) seguido por cloroformiato de bencilo (0.87 g, 5.12 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 7 proporciona 1.5 g (98%) de (4-cloro-3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2 -il) metilcarbamato de (+) -bencilo como un sólido blanco. pf 127-130 °C; Análisis Calculado para C20H20CINO3 : C, 67.13; H, 5.63; N, 3.91. Encontrado: C, 67.03; H, 5.42; N, 3.80. Separación CLAR quiral de (4~cloro-3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metilcarbamato de (+) -bencilo (Chiralcel OD, metanol : agua 9:1) proporciona 2 fracciones. Fracción 1 (Tr = 12.714 min Chiralcel OD, metanol: agua 9:1); Fracción 2 (Tr = 16.644 min, Chiralcel OD, metanol: agua 9:1) . Intermediario 55: (4-cloro-3 , 6, 7 , 8- tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2- l)metilcarbamato de (+) -metilo El tratamiento de sal clorhídrica de (+) -1- (4-cloro-3,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2 -il) metanamina (0.60 g, 2.3 mmol) con diisopropiletilamina (0.89 g, 6.9 mmol) y cloroformiato de metilo (0.44 g, 4.6 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 7 proporciona 0.6 g de (4-cloro-3 , 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metilcarbamato de (+) -metilo como sólido blanco, pf 139-141°C; Análisis Calculado para Ci4H16ClN03 : C, 59.68; H, 5.72; N, 4.97. Encontrado: C, 58.99; H, 5.72; N, 4.86. Intermediario 56: (+) -3- [2- (benciloxi) -5-cloro-3-metoxifenil] propan- 1, 2 -diol El tratamiento de 2-alil-4-cloro-6-metoxifenol (20.0 g, 0.1 mol) con hidruro de sodio (4.7 g, 0.117 mol) y bromuro de bencilo (22.3 g, 0.13 mol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 38 proporciona 28.0 g de l-alil-2 - (benciloxi) -5-cloro-3-metoxibenceno como un aceite amarillo pálido. El tratamiento del éter de bencilo con AD-mezcla-a (132.0 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 2 proporciona 20.2 (65%) g de (+) -3- [2- (benciloxi) -5-cloro-3-metoxifenil] propan-1, 2 -diol como un sólido blanco, pf . 65-68 °C Análisis Calculado para Ci7Hi9Cl0 : C, 63.26; H, 5.93. Encontrado: C, 75.17; H, 6.31. Intermediario 57: 4-metilbencensulfonato de (+) - (5 -cloro-7 -metoxi-2 , 3 -dihidro-l-benzofuran-2-il)metilo El tratamiento de (+) -3- [2- (benciloxi) -5-cloro-3-metoxifenil] propan-1 , 2 -diol (32.28 g, 0.1 mol) con cloruro de p-toluensulfonilo (21 g, 0.11 mol) en piridina (1000 mL) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 18 proporciona 4-metilbencensulfonato de (+) -3- [2- (benciloxi) -5 -cloro-3-metoxifenil] -2-hidroxipropilo. El tratamiento del tosilato con paladio en carbono (5% en peso, 2.32 g) y cloruro de hidrógeno (19 mL, 4.0 M en isopropanol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 4 da 4-metilbencensulfonato de (+) -3 - (5-cloro-2-hidroxi-3 -metoxifenil) -2-hidroxipropilo. El tratamiento del fenol con trifenilfosfina (23.6 g, 0.09 mol) y azodicarboxilato de diisopropilo (18.2 g, 0.09 mol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 5 da 28.2 g (76%) de 4-metilbencensulfonato de (+) - (5-cloro-7-metoxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-2-il)metilo como un sólido amarillo pálido. pf 99-102 °C; Análisis Calculado para Ci7H17C105S: C, 55.36; H, 4.65. Encontrado: C, 55.35; H, 4.62.

Intermediario 58: 4-metilbencensulfonato de (+) - (6-alil-5-cloro-7-hidroxi-2 , 3 -dihidro-l-benzofuran-2-il) metilo El tratamiento de 4-metilbencensulfonato de (+_) - (5-cloro-7-metoxi-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metilo (22.1 g, 0.06 mol) con bromuro de hidrógeno (30% en peso en ácido acético, 400 mL) seguido por carbonato de potasio (4.15 g, 0.03 mol) proporciona 4-metilbencensulfonato de (_+) - (5-cloro-7-hidroxi-2 , 3 -dihidro-l-benzofuran-2 -il) metilo como un aceite café. El tratamiento del fenol con hidruro de sodio (3.2 g, 0.053 mol) y bromuro de alilo (6.4 g, 0.053 mol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 37 proporciona 4-metilbencensulfonato de (+) - [7- (aliloxi) -5-cloro-2 , 3 -dihidro- 1 -benzofuran-2 -il] metilo . El tratamiento del éter de alilo en mesitileno a reflujo (250 mL) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 1 proporciona 4.5 g (19%) de 4-metilbencensulfonato de (+) - (6-alil-5-cloro-7-hidroxi-2 , 3 -dihidro- 1 -benzofuran-2 -il ) metilo como un sólido amarillo pálido, pf 128-131°C; Análisis Calculado para Ci9HlsC105S : C, 57.79; H, 4.85. Encontrado: C, 58.28; H, 4.68.

Intermediario 59: 4-metilbencensulfonato de (+) - (5-cloro-3 , 6 , 7, 8- tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan- 2 -il) metilo El tratamiento de 4-metilbencensulfonato de (_+) - (6-alil-5-cloro-7-hidroxi-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2-il) metilo (4.5 g, 11.4 mmol) con diisopropiletilamina (2.18 mL, 12.5 mmol) seguido por trifluorometansulfónico anhídrido (2.11 g, 12.5 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 44 da 4.8 g (81%) de 4-metilbencensulfonato de (+) - (6-alil-5-cloro-7- { [ (trifluorometil) sulfonil] oxi } -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-2 -il) metilo como un aceite café. El tratamiento del triflato con 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (25 mL, 0.5 M en tetrahidrofurano) seguido por aducto de diclorometano de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio(II) (0.3 g, 0.37 mmol) , y fosfato de potasio (2.96 g, 13.9 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 45 proporciona 1.4 g (40%) de 4-metilbencensulfonato de (+) - (5-cloro-3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2 -il) metilo como un sólido blanco, pf 82-84°C; Análisis Calculado para C19H19C104S : C, 60.23; H, 5.05. Encontrado: C, 60.59; H, 5.06.

Intermediario 60: (5-cloro-3 , 6, 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2 -il)metilcarbamato de (+) -bencilo El tratamiento de (+) -1- (5-cloro-3 , 6, 7, 8~tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2 -il) metanamina (0.51 g, 1.96 mmol) con diisopropiletilamina (0.76 g, 5.88 mmol) seguido por cloroformiato de bencilo (0.50 g, 2.94 mmol) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Intermediario 7 proporciona 0.58 g (84%) de (5-cloro-3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2 ~il) metilcarbamato de (_+) -bencilo como un sólido blanco. pf 118-121°C; Análisis Calculado para C20H2oClN03: C, 67.13; H, 5.63; N, 3.91. Encontrado: C, 66.95; H, 5.93; N, 3.82. Separación CLAR quiral de (5-cloro-3 , 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metilcarbamato de (+) -bencilo (Chiralpak AD, hexano: isopropanol 9:) proporciona 2 fracciones. Fracción 1 (Tr = 11.191 min, Chiralpak AD, hexano: isopropanol 9:1) ; Fracción 2 (Tr = 12.735 min, Chiralpak AD, hexano: isopropanol 9:1) . Ejemplo 1: (+) -1- (3 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il) metanamina A una solución de (+) -3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [ , 5-b] furan-2 -ilmetanol (0.500 g, 2.63 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se agregó trifenilfosfina (1.03 g, 3.94 mmol), ftalimida (0.58 g, 3.94 mmol) seguido por dietilazodicarboxilato (0.687 g, 3.94 mmol) y la mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 12 . La reacción se apagó por la adición de agua (5 mL) y el solvente se removió in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, acetato de etilo: hexanos 1:3) proporciona 0.65 g de (+) -2- (3 , 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-ilmetil) -lH-isoindol- 1 , 3 (2H) -diona como un sólido blanco (pf 131-135°C) . El sólido se volvió a disolver en metanol (10 mL) y monohidrato de idracina (0.153 g, 3.06 mmol) se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h, cloruro de hidrógeno concentrado (12.1 M, 3 mL) se agregó y se calentó se continuó durante 1 h adicional . La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (150 mL) y el hidróxido de sodio acuoso (2.5 N, 10 mL) . La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de magnesio) y el solvente se removió in vacuo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, 10% hidróxido de amonio acuoso/metanol : acetato de etilo 1: 19) proporciona - un aceite incoloro. El aceite se volvió a disolver en isopropanol (1 mL) y cloruro de hidrógeno (1.0 N en éter de dietilo, 5 mL) se agregó. El precipitado resultante se filtró, se lavó (éter de dietilo) , y se secó para proporcionar 0.42 g (71%) de sal clorhídrica de (+) -1- (3, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4,5-b] furan-2-il) metanamina como un sólido blanco. pf >230°C (dec) ; Análisis Calculado para Ci2Ha5 OHCl : C, 53.85; H, 7.14; W, 6.21. Encontrado: C, 63.64; H, 7.25; M, 6.02.

Ejemplo 2: (+) -1- (3, 6,7, 8-tetra idro-2H-indeno [4,5-b] furan-2-il)metanamina ? una solución de 0.190 g de fracción 1 obtenida de la separación CLAR quiral de 3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-ilmetilcarbamato de {+) -bencilo (Chiralcel OJ, isopropanol ; exano 7:3) en etanol (25 mL) se agregó paladio én carbono (10% en peso, 0.05 g) y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi (3.515 kg/cm2) ) durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró (celite) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite crudo. El aceite se volvió a disolver en isopropanol (1 mL) y cloruro de hidrógeno (1.0 N en éter de dietilo, 5 mL) se agregó. El precipitado resultante se filtró, se lavó (éter de dietilo), y se secó para proporcionar 0.102 g (76%) de sal clorhídrica de (+) -1- (3 , 6, 7 , 8~tetrahidro~2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il) metanamina como un sólido blanco. [a] D2S = +39.00 (c 10.0 en metanol) ; Análisis Calculado para C12H1SN0HC1: C, 63.85; H, 7.14; N, 6.21. Encontrado: C, 63.87; H, 7.34; N, 6.14.

Ejemplo 3: (+) -1- (3, 6, 7, 8-tetrahidro-2H- indeno [4, 5-b] furan-2-i1)metanamina El tratamiento de 0.410 g de la fracción 2 obtenida de la separación CLAR quiral de (bencilo 3 , 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2 -ilmetilcarbamato (Chiralcel OJ, isopropanol :hexano 7:3) con paladio en carbono (10% en peso, 0.05 g) generalmente de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 2 da 0.235 g (83%) de sal clorhídrica de (+) -1- (3,6,7, 8 -tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2 -il) metanamina como un sólido blanco. [a] D25 = +39.98 (c 10.0 en metanol) ; Análisis Calculado para Ci2Hi5NOHCl : C, 63.85; H, 7.14; N, 6.21. Encontrado: C, 63.81; H, 7.07; N, 6.14.

Ejemplo 4: (±) -1- (2 , 3 , 6 , 7, 8, 9-hexahidronafto [1, 2-b] furan-2 -il) metanamina El tratamiento de 4-metilbencensulfonato de (±) -2 , 3, 6, 7, 8 , 9-hexahidronafto [1, 2-b] furan-2 -ilmetilo (2.05 g, 5.72 mmol) con azida de sodio (0.929 g, 14.30 mmol) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el intermediario 24 dio (+) -2- (azidometil) -2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidronafto [1, 2-b] furano. El tratamiento de la azida con paladio en carbono (10 % en peso, 0.094 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 proporcionó 0.917 g (67%) de la (+) -1- (2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidronafto [1, 2-b] furan-2 -il) metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato . pf >220 °C (dec . ) ; Análisis Calculado para Ci3H17NOHCl - 0.1 H20: C, 64.15; H, 7.50; N, 5.75. Encontrado': C, 64.41; H, 7.64; N, 5.67.

Ejemplo 5: (+) -1- (2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidronafto [1, 2 -b] furan-2 -i1)metanamina El tratamiento de 0.285 g de la fracción 1 obtenida de la separación de CLAR quiral de 2,3,6,7,8,9-hexahidronafto [1, 2-b] furan-2 -ilmetilcarbamato de bencilo (Chiralcel OJ, isopropanol: hexano 9:1) con paladio en carbono (10% en peso, 0.03 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 proporcionó 0.088 g (43%) de (+) -1- (3, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il) metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato. [ ]D25 = +35.2 (c 10.0 en metanol) ; pf >220°C (dec); ¾ RMN (D SO-d6) d H 8.12 (s, 3H) ; 6.91 (d, 1H) ; 6.56 (d, 1H) ; 4.96 (m, 1H) ; 3.29 (m, 1H) ; 3.14 (m, 1H) ; 2.95 (m, 2H) ; 2.65 (m, 2H) ; 2.5 (m, 2H) ; 1.70 (m, 4H) .

Ejemplo 6: ( - ) -1- (2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 9 -hexahidronafto [1, 2 -b] furan-2 -il) metanamina El tratamiento de 0.650 g de la fracción 2 obtenida de la separación de CIAR quiral de 2 , 3 , 6, 7, 8 , 9-hexahidronafto [1, 2-b] furan-2-ilmetilcarbamato de (+) -bencilo (Chiralcel OJ, isopropanol : hexano 9:1) con paladio en carbono (10 % en peso, 0.07 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 proporcionó 0.326 g (70%) de (-) -1- (3, 6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato . [a]D2S = -37.8 (c 10.0 en metanol) ; pf >220°C (dec) ; ¾ RMN (DMSO-ds) d H 8.12 (s, 3H) ; 6.91 (d, 1H) ; 6.56 (d, 1H) ; 4.96 (m, 1H) ; 3.29 (m, 1H) ; 3.14 (m, 1H) ; 2.95 (m, 2H) ; 2.65 (m, 2H) ; 2.5 (m, 2H) ; 1.70 (m, 4H) . Ejemplo 7: (±) -1- (5-metil-3, 6,7,8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il)metanamina El tratamiento de 4-metilbencensulfonato de (+) - (5-metil-3, 6, 7, 8 -tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il) metilo (0.862 g, 2.40 mmol) con azida de sodio (0.469 g, 7.21 mmol) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el intermediario 24 dio azida de (+) - (5-metil-3 , 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il ) metilo . El tratamiento de la azida con paladio en carbono (10 % en peso, 0.055 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 dio 0.460 g (80%) de (+) -1- (5-metil-3, 6, 7, 8 -tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il ) metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato. pf >200°C (dec); Análisis Calculado para C13Hi7N0HCl : C, 65.13; H, 7.57; N, 5.84. Encontrado: C, 64.97; H, 7.61; N, 5.67.

Ejemplo 8: (+) - 1- (5-metil-3 , 6 , 7 , 8- tetra idro-2H-indeno [4, 5 -b] furan-2 -il)metanamina El tratamiento de (5-metil-3 , 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2 -il) metilcarbamato de (+) -bencilo (0.93 g, 2.74 mmol) con paladio en carbono (10%, 0.093 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 proporcionó 0.427 g (65%) de (+) -1- (3 , 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato . [ ]D25 = +48.0 (c 10.0 en metanol) ; pf >220°C; Análisis Calculado para CX3H17NOHCl 0.1 ¾0: C, 64.64; H, 7.59; N, 5.80. Encontrado: C, 64.63; H, 7.63; N, 5.76.

Ejemplo 9: (-) -1- (5-metil-3, 5, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2 -il)metanamina El tratamiento de (5 -metil - 3 , 6 , 7 , 8 - 1etrahidro- 2H-indeno [4 , 5 -b] furan-2 - il ) metilcarbamato de (-) -bencilo (1.39 g, 4.12 mmol) con paladio en carbono (10 % en peso, 0.139 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 proporcionó 0.862 g (87%) de ( - ) - 1- ( 3 , 6 , 7 , 8 - 1etrahidro- 2H-indeno [ , 5 -b] furan-2 -il) metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato. [a] D2S = +48.6 (c 10.0 en metanol) ,- pf >220°C; Análisis Calculado para Ci3Hi7NOHCl 0.1 H20: C, 64.64; H, 7.59; N, 5.80. Encontrado: C, 64.62; H, 7.66; N, 5.77.

Ejemplo 10: (±) -1- (2, 3 -dihidronafto [1,2 -b] furan-2 -il)metanamina El tratamiento de (2 - (azidometil) -2 , 3 -dihidronafto [1 , 2 -b] furano (1.61 g, 7.15 mmol) con paladio en carbono (10 % en peso, 0.160 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 proporcionó 1.48 g (88%) de (±) -1 - (2 , 3 -dihidronafto [1 , 2 -b] furan-2-il) metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato . pf >250°C (dec.) ; Análisis Calculado para C13H13NOHC I : C, 66.24; H, 5.99; N, 5.94. Encontrado: C, 66.23; H, 6.07; N, 5.77.

Ejemplo 11: (+) -1- (2 , 3 -dihidronafto [1, 2 -b] furan-2 -il)metanamina El tratamiento de 0.83 g de la fracción 1 obtenida de la separación de CLAR quiral de 2 , 3 -dihidronafto [1, 2 -b] furan-2 -ilmetilcarbamato de (+)bencilo (Chiralcel OJ, etanol) con paladio en carbono (10 % en peso, 0. 083 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 proporciona 0.452 g (77%) de (+) -1- (2 , 3-dihidronafto [1, 2-b] furan-2 -il) metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato. [a] D25 = +10.85 (c 9.95 en metanol) ; pf >250°C; Análisis Calculado para Ci3H13NOHCl : C, 66.24; H, 5.99; N, 5.94. Encontrado: C, 66.03; H, 5.95; N, 5.87.

Ejemplo 12: (-) -1- (2, 3 -dihidronafto [1,2-b] furan-2-il)metanamina El tratamiento de 1.22 g de la fracción 2 obtenida de la separación de CLAR quiral de 2 , 3 -dihidronafto [1 , 2 -b] furan-2 -ilmetilcarbamato de (±) -bencilo (Chiralcel OJ, etanol) con paladio en carbono (10 % en peso, 0.122 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 proporciona 0.498 g (58%) de (-) -1- (2 , 3 -dihidronafto [1 , 2-b] furan-2 -il) metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato . [a]D25 = -13.23 (c 9.75 en metanol) ; pf >250°C; Análisis Calculado para C13H13NOHCl : C, 66.24; H, 5.99; N, 5.94. Encontrado: C, 65.88; H, 5.93; N, 5.86.

Ejemplo 13: (+) -1- (2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidronafto [2 , 3 -b] furan-2 -i1) metanamina El tratamiento de 2 , 3 , 5 , 6, 7 , 8-hexahidronafto [2 , 3-b] furan-2 -ilmetilcarbamato de (±) -bencilo (1.00 g, 2.96 nrmol) con paladio en carbono (10 % en peso, 0.100 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 proporciona 0.643 g (91%) de (±) -1- (2, 3 , 5, 6, 7, 8-hexahidronafto [2 , 3 -b] furan-2 -il) metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato . pf >225°C Análisis Calculado para C13H17NOHCl : C, 65.13; H, 7.57; N, 5.84. Encontrado: C, 65.0; H, 7.87; N, 5.77.

Ejemplo 14: (±) -1- (1, 2 , 6 , 7 , 8 , 9 -hexahidronafto [2 , 1-b] furan-2 -il)metanamina El tratamiento de 1, 2, 6, 7, 8, 9-hexahidronafto [2, 1-b] furan-2 -ilmetilcarbamato de (+) -bencilo (1.00 g, 2.96 mmol) obtenido de la separación de CIAR quiral (Chiralcel OJ, etanol) de 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidronafto [2 , 3 -b] furan-2 -ilmetilcarbamato de (±) -bencilo y 1,2,6,7,8,9-hexahidronafto [2 , 1-b] furan-2 -ilmetilcarbamato de (±) -bencilo con paladio en carbono (10 % en peso, 0.100 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 proporciona 0.455 g (64%) de (+) -1- (1, 2 , 6, 7, 8, 9-hexahidronafto [2 , 1-b] furan-2-il) metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato. pf >225°C; Análisis Calculado para Ci3Hi7NOHCl : C, 65.13; H, 7.57; N, 5.84. Encontrado: C, 64.64; H, 7.68; N, 5.8. Ejemplo 15: (9-metoxi-4-oxatetraciclo [9.2.1. O2'10. O3'7] tetradeca-2,7, 9-trien-5-il)metilamina El tratamiento de 4-metilbencensulfonato de [ (2R*, 6R* , 9S*) -5-metoxi-2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidro- 6 , 9-metanonafto [1, 2 -b] furan-2 -il] metilo (1.2 g, 2.30 mmol) con azida de sodio (0.78 g, 11.99 mraol) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el intermediario 24 dio (2R*, 6R*, 9S*) -2- (azidometil) -5-metoxi-2 , 3 ,6,7,8,9- hexahidro- 6, 9-metanonafto [1, 2-b] furano. El tratamiento de la azida con paladio en carbono (10% en peso, 0.10 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 dio 0.45 g (53%) de (9-metoxi-4- oxatetracielo [9.2.1. o2,10. O3'7] tetradeca-2 , 7, 9-trien-5- il) metilamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato . pf >200°C (dec) ; Análisis Calculado para ¾e?2??02?01 : C, 63.94; H, 7.15; N, 4.97. Encont ado: C, 64.68; H, 7.63; N, 4.5. La separación de los estereoisómeros de (9-metoxi-4- oxatetraciclo [9.2.1. O2'10. O3'7] tetradeca-2 , 7, 9~trien-5- il) metilamina proporciona tres compuestos con >99% de pureza óptica.

' Ejemplo 16 El diastereoisómero de (9 -metoxi - -oxat etraciclo [9.2.1. O2,10. O3'7] tetradeca-2 ,7,9-trien-5-il) metilamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato. [cc]D25 = +77.00 (c 10.00 en metanol) ; pf >180°C (dec) ; Análisis Calculado para C15H19N02HC1 : C, 63.94; H, 7.15; N, 4.97. Encontrado: C, 63.54; H, 7.21; N, 4.95.

Ejemplo 17 El diastereoisómero de (9-metoxi-4-oxatetraciclo [9.2.1. O2'10. O3'7] tetradeca-2 , 7 , 9-trien- 5 -il) metilamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato . [a] D25 = -74.5 (c 10.00 en metanol) ; pf >150°C (dec) ; Análisis Calculado para C15H19NO2HCI 0.1 ¾0: G, 63.53; H, 7.18; N, 4.94. Encontrado: C, 63.28; H, 7.07; N, 4.58. Ejemplo 18 El diastereoisómero de (9 -metoxi -4 -oxat etraciclo [9.2.1. O2'10. O3,7] tetradeca-2 , 7 , 9 -trien- 5-il ) met ilaminacomo un sólido blanco, sal de clorohidrato. [a]D2S = +7.3 (c 8.91 en metanol) ; pf >150°C (dec) ; Análisis Calculado para CiSH19N02HCl 0.2 H20: C, 63.13; H , 7.21; N, 4.91. Encontrado: C, 62.87; H, 6.93; N, 4..69. Ejemplo 19: (±) -1- (5 -metoxi-2, 3 , 6 , 7, 8, 9-hexahidro-6, 9-etanonafto [1,2-b] furan-2-il)metanamina El tratamiento de 4-metilbencensulfonato de (±) - (5-metoxi-2 ,3,6,7,8, 9-hexahidro-6 , 9-etanonafto [1,2-b] furan-2 -il)metilo (5.45 g, 13.1 mmol) con azida de sodio (3.419 g, 52.6 mmol) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el intermediario 24 dio (+) -2- (azidometil) -5-metoxi-2 ,3,6,7,8, 9-hexahidro-6 , 9-etanonafto [1 , 2-b] furano . El tratamiento de la azida con paladio en carbono (10 % en peso, 0.350 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 dio 2.88 g (74%) de (±) -1- (5-metoxi-2 ,3,6,7,8, 9-hexahidro-6 , 9-etanonafto [1,2 -b] furan-2-11) metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato . pf >210°C; Análisis Calculado para Ci6H2iN02HCl : C, 64.97; H, 7.5; N, 4.74. Encontrado: C, 64.71; H, 7.69; N, 4.54.

Ejemplo 20: (+) -1- (5 -metoxi-2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 9 -hexahidro-6 , 9 -etanonafto [1,2-b] furan-2 -il) metanamina El tratamiento de (±) -1- (5-metoxi-2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidro- 6 , 9-etanonafto [1, 2-b] furan-2-il) metanamina (2.5 g, 8.45 mmol) con diisopropiletilamina (2.73 g, 21.12 mmol) seguido por cloroformiato de bencilo (1.73 g, 10.14 mmol) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el intermediario 7 proporciona 3.08 g (93%) de (5-metoxi-2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidro-6 , 9-etanonafto [1 , 2 -b] furan-2-il) metilcarbamato de (±) -bencilo como un aceite incoloro. La separación de CIAR quiral de (5-metoxi~2 ,3,6,7,8, 9-hexahidro-6, 9-etanonafto [1, 2-b] furan-2-il) metilcarbamato de (±) -bencilo (Chiralcel OJ, metanol) proporciona dos fracciones. La fracción 1 (Rt = 13.252 min. , Chiralcel OJ, metanol); La fracción 2 (Rt = 18.196 min., Chiralcel OJ, metanol) . El tratamiento de 0.460 g de la fracción 1 obtenida de la separación de CLAR quiral de (5-metoxi-2 ,3,6,7,8, 9-hexahidro-6 , 9-etanonafto [1,2-b] furan-2 - il) metilcarbamato de (±) -bencilo (Chiralcel OJ, metanol) con paladio en carbono (10% en peso, 0.05 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 proporciona 0.304 g (88%) de (+) -1- (5-metoxi-2 , 3 , 6 , 7, 8 , 9-hexahidro-6, 9-etanonafto [1,2-b] furan-2-il)metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato. [oc]D25 = +40.03 (c 9.99 en metanol); pf >220°C; Análisis Calculado para C16H2iN02HCl : C, 64.97; H, 7.5; N, 4.74. Encontrado: C, 64.62; H, 7.79; N, 4.54.

Ejemplo 21: (-) -1- (5-metoxi-2, 3 , 6, 7 , 8 , 9 -hexahidro-6, 9-etanonafto [1,2-b] furan-2-il)metanamina El tratamiento de 1.91 g de la fracción 2 obtenida de la separación de CLAR quiral de (5-metoxi-2 ,.3 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidro-6 , 9-etanonafto [1 , 2-b] furan-2-il) metilcarbamato de (±) -bencilo (Chiralcel OJ, metanol) con paladio en carbono (10 % en peso, 0.20 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 proporciona 1.18 g (82%) de (-) -1- (5-metoxi-2,3,6,7,8, 9-hexahidro-6, 9-etanonafto [1 , 2-b] furan-2-il) metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato. [ ]D25 = -40.98 (c 10.01 en metanol); pf >220°C; Análisis Calculado para Ci6H2iN02HCl : C, 64.97; H, 7.5; N, 4.74. Encontrado: C, 64.61; H, 7.56; N, 4.53.

Ejemplo 22: (2R*) -1- [ (2R*) -3, 6, 7, 8- tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] £uran-2 -il] etilamina A una solución de indan-4-ol (6.71 g, 50.00 mmol) en tolueno (500 mL) se enfrió a 0°C se agregó trifenilfosfina (14.43 g, 55.00 mmol) seguido por die ilazodicarboxilato (9.58 g, 55.00 mmol) y finalmente 3-buten-2-ol (3.97 g, 55.00 mmol) . La mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 3 h . La mezcla de reacción se apagó por la adición de agua (10 mL) y el solvente se removió in vacuo para dar un sólido crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, acetato de etilo: hexanos 1: 99) dio (±) -4 - [ (1-met ilprop- 2 -enil ) oxi] indano . El tratamiento del éter de alilo en mesitileno a reflujo generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el intermediario 1 proporcionó 5 - [ ( 2E ) -but - 2 -enil] indan-4 -ol . A una solución de la olefina (7.74 g, 41.1 mmol) en dicloromet ano (400 mL) se enfrió a 0°C se agregó ácido 3 - el oroperoxibenzoi co (25.34 g, 0.103 mol) . La mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se re-disolvió en metanol (400 mL) . El carbonato de potasio (28.42 g, 0.206 mol) se agregó y la mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante 1 h.

El solvente se removió in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo (250 mL) y agua (500 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (250 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 250 mL) , cloruro de sodio acuoso saturado (200 mL) , se secaron (sulfato de magnesio) , y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (sílice, acetato de etilo: hexanos 2:3) proporcionó (2s*) -1- [ (2R*) -3 , 6, 7, 8-tetrahidro - 2H- indeno [ , 5 -b] furan- 2 - il ] et ilamina . El tratamiento del alcohol (3.05 g, 14.93 mmol) con cloruro de p - toluensul fonilo (4.27 g, 22.40 mmol) en piridina (150 mL) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el intermediario 18 dio 4-met ilbencensul fonato de ( ls* ) -1 -met il - 2 - [ ( 2R* ) - 3,6,7,8 - t etrahidro-2H- indeno [4, 5-b] furan-2-il] etilo. El tratamiento de tosilato (4.55 g, 12.7 mmol) con azida de sodio (3.30 g, 50.8 mmol) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el intermediario 24 proporcionó (2R* ) -2 - [ ( 2 S * ) - 2 -azidopropil] -3,6,7, 8 -tetrahidro- 2H- indeno [4,5-b] furano. El tratamiento de la azida con paladio en carbono (10% en peso, 0.290 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 dio 2.29 g (75%) de (2R*) -1- [ (2R*) -3, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2 -il] etilamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato . pf >250°C; Análisis Calculado para C13H17NOHCI : C, 65.13; H, 7.57; N, 5.84. Encontrado: C, 65.16; H, 7.69; N, 5.63.

Ejemplo 23: (±) -1- (5-cloro-2, 3-dihidronafto [1,2-b] furan-2-i1)metanamina El tratamiento de 4-metilbencensulfonato de (±)-3-[l- (benciloxi) -4-cloro-2-naftil] -2 -hidroxipropilo (4.6 g, 9.26 mmol) con paladio en carbono (5% en peso, 0.50 g) y cloruro de hidrógeno en isopropanol (4.0 M, 4.0 mL) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el intermediario 4 proporcionó 4-metilbencensulfonato de (±) -3- (4-cloro-l-hidroxi-2-naftil) -2 -hidroxipropilo. El tratamiento del fenol con trifenilfosfina (3.5 g, 13.3 mmol) seguido por diisopropilazodicarboxilato (2.69 g, 13.3 mmol) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el intermediario 5 proporcionó 4-metilbencensulfonato de (±) - (5-cloro-2 , 3 -dihidronafto [1, 2-b] furan-2-il) metilo como un aceite incoloro. El tratamiento de tosilato con azida de sodio (1.1 g, 16.4 mmol) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el intermediario 24 dio azida de (±) - (5-cloro-2, 3-dihidronafto [1, 2 -b] furan-2-il) metilo como un aceite café pálido. El tratamiento de la azida con platino sulfurado en carbono (5 % en peso, 0. 15 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 proporciona 1.07 g (43%) de (±) -1- (5-cloro-2,3-dihidronafto [1, 2-b] furan-2 -il) metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato . pf 269-271°C; Análisis Calculado para Ci3Hi2ClNOHCl 0.8 H20: C, 54.87; H, 5.17; N, 4.92. Encontrado: C, 54.68; H, 4.78; N, 4.79.

Ejemplo 24: (±) -1- (5-cloro-2 , 3 -dihidronafto 11, 2 -b] furan-2 -il) -N-metilmetanamina A una suspensión de hidruro de aluminio litio (95 % en peso, 0.45 g, 11.25 mmol) en tetrahidrofurano (45 mL) se agregó (5-cloro-2 , 3-dihidronafto [1, 2-b] furan-2-il) metilcarbamato de (±) -metilo (1.16 g, 3.98 mmol) y la mezcla de reacción resultante se permitió agitar a temperatura ambiente durante 40 h. La mezcla de reacción se diluyó con tetrahidrofurano (150 mL) , se apagó con cloruro de amonio saturado (50 mL) , y la capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) , cloruro de sodio acuoso saturado (50 mL) , se secó (sulfato de magnesio) , y el solvente sé removió in vacuo para proporcionar un aceite crudo. La purificación por cromatografía instantánea (sílice, metanol : diclorometano 1: 39) proporciona un aceite café ligero. El aceite se re-disolvió en tetrahidrofurano (50 mL) y cloruro de hidrógeno acuoso (1.0 N, 1 mL) se agregó. El precipitado resultante se filtró, se lavó (dietil éter) , y se secó para proporcionar 0.23 g (20%) de (±) -1- (5-cloro-2 , 3-dihidronafto [1 , 2-b] furan-2-il) -N-metilmetanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato . pf 224-226°C; Análisis Calculado para Ci4H14ClN0HCl 0.1 ¾0: C, 58.80; H, 5.36; N, 4.90. Encontrado: C, 58.65; H, 5.30; N, 4.84.

Ejemplo 25: (+) -1- (4-cloro-3 , 6 , 7 , 8- tetra idro-2H- iixdeno [4, 5-b] furan-2 -il)metanamina El tratamiento de 4-metilbencensulfonato de (±)-(4-cloro-3 ,6,7, 8-tetrahidro~2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metilo (4.0 g, 10.6 mmol) con azida de sodio (2.75 g, 42.2 mmol) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el intermediario 24 dio azida de (±) - (4-cloro-3 , 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metilo . El tratamiento de la azida con platino sulfurado en carbono (5 % en peso, 0.63 g) seguido por cloruro de hidrógeno (3 mL, 4 M en isopropanol) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 proporciona 2.1 g (76%) de (±)-l-(4-cloro-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato. pf 251-254°C; Análisis Calculado para C12H14CINOHCI : C, 55.40; H, 5.81; , 5.38. Encontrado: C, 55.10; H, 5.68; N, 5.29.

Ejemplo 26: (- ) -1- (4-cloro-3 , 6, 7, 8- tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il)metanamina El tratamiento de 0.34 g de la fracción 1 obtenida de la separación de CLAR quiral de (4-cloro-3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metilcarbamato de (±) -bencilo (Chiralcel OD, metanol : agua 9: 1) con paladio en carbono (5 % en peso, 0.13 g) y cloruro de hidrógeno (4.0 M en isopropanol, 0.7 mL) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 dio 0.23 g (93%) de (-) -1- (4-cloro-3 ,6,7, 8 -tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2 -il) metanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato . pf 265-268°C; [a] D25 = -51.96 (c 10 en metanol); Análisis Calculado para C12H14C1N0HC1 0.5 H20: C, 53.55; H, 5.99; N, 5.20. Encontrado: C, 53.50; H, 5.59; N, 4.99.

Ejemplo 27: (+) -1- (4-cloro-3 , 6, 7 , 8- etrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2 -il)metanamina El tratamiento de 0.26 g de la fracción 2 obtenida de la separación de CLAR quiral de (4-cloro-3, 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metilcarbamato de (±) -bencilo (Chiralcel OD, metanol: agua 9: 1) con paladio en carbono (5 % en peso, 0.10 g) y cloruro de hidrógeno (4.0 M en isopropanol, 0.7 mL) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 dio 0.18 g (95%) de (+) -1- (4 -cloro-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-iDmetanamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato . pf 265-268°C; [a] D25 = +54.02° (c 10 en metanol) ; 7Análisis Calculado para C12H14C1N0HC1 0.5 H20: C, 53.55; H, 5.99; N, 5.20. Encontrado: C, 53.27; H, 5.54; N, 5.01.

Ejemplo 28: (±) -1- (4-cloro-3 , 6 , 7 , 8 - tetrahidro-2H- indeno [4, 5 -b] furan-2 -il) -N-metilmetanamina El tratamiento de (4-cloro-3 , 6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metilcarbamato de (+) -metilo (0.60 g, 2.12 mmol) con hidruro de aluminio litio (95 % en peso, 0.35 g, 8.75 mmol) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 24 proporciona 0.15 g (30%) de (+) -1- ( -cloro- 3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) -N-metilmetanamina como un sólido blanco, pf 58-60°C; Análisis Calculado para Ci3H16CINO: C, 65.68; H, 6.78; N, 5.89. Encontrado: C, 65.31; H, 6.79; N, 5.52.

Ejemplo 29: (+) -1- (5-cloro-3 , 6 , 7 , 8 - tetrahidro-2H- indeno [4, 5 -b] furan-2 -il)metanamina El tratamiento de 4-metilbencensulfonato de (+) - (5-cloro-3 ,6,7, 8 -tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2 -il) metilo (1.4 g, 3.70 mmol) con azida de sodio (0.96 g, 14.78 mmol) generalmen e de conformidad al procedimiento descrito por el intermediario 24 dio ácido de (±) - ( 5 - cloro -3,6,7, 8 - 1 e rahidro-2H- indeno [4 , 5 -b] furan-2 -il) metilo como un aceite crudo. El tratamiento de la azida con platino sulfurado en carbono (5 % en peso, 0.15 g) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 2 proporciona 0.74 g (77%) de (±)-l- (5-cloro-3,6,7, 8 - t etrahidro - 2H- indeno [4 , 5-b] furan-2 -il ) met anamina como un sólido blanco, sal de clorohidrato . pf 270°C (dec) ; Análisis Calculado para C12H14CINOHCI : C, 55.4; H, 5.81; N, 5.38. Encontrado: Ejemplo 30: ( - ) - 1 - ( 5 - cloro - 3 , 6 , 7 , 8 - tetrahidro - 2H-indeno [4 , 5 -b] furan-2 -il) metanamina A 0.3 g de la . fracción 1 obtenida de la separación de CLAR quiral de ( 5 - cloro - 3 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro - 2H- indeno [4 , 5-b] furan-2 -il) met ilcarbamato de (+) -bencilo (Chiralpak AD , hexano : isopropanol 9: 1) se agregó bromuro de hidrógeno (30 % en peso en ácido acético, 7 mL) y la mezcla de reacción se permitió agitar durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter (20 mL) y el precipitado resultante se filtró, se lavó (dietil éter) , y se secó para proporcionar 0.192 g (76%) de (-)-l-(5-cloro-3,6,7,8- tetrahidro- 2H- indeno [4 , 5 -b] furan-2-i 1 ) met anamina como un sólido blanco, sal de bromohidrato . pf >330 °C; [a]D25 = -43.5° (c 10 en metanol) ; Análisis Calculado para Ci2Hi ClN0HBr : C, 47.32; H , 4.96; N, 4.6. Encontrado: C, 46.97; H, 4.76; N, 4.5. Ejemplo 31: ( + ) - 1 - ( 5 - cloro - 3 , 6 , 7 , 8 - te trahidro - 2H-indeno [ 4 , 5 -b] furan-2 - il ) metanamina El tratamiento de 0.12 g de la fracción 2 obtenida de la separación de CLAR quiral de (5-cloro-3,6,7,8 - tetrahid o-2H-indeno [4 , 5 -b] furan-2 -il ) met ilcarbamato de (±) -bencilo (Chiralpak AD, hexano : isopropanol 9:1) con bromuro de hidrógeno (30 % en peso in ácido acético, 7 mL) generalmente de conformidad al procedimiento descrito por el ejemplo 30 dio 0.066 g (64%) de ( + ) - 1 - ( 5 - cloro - 3 , 6 , 7 , 8 -t etrahidro - 2H- indeno [4 , 5-b] furan-2 -il) metanamina como un sólido blanco, sal de bromohidrato. pf >330°C; [C .D25 = +4-2.9° (c 10 en metanol) ; Análisis Calculado para Ci2H14ClNOHBr : C, 47.32 ; H, 4.96; N, 4.6. Encontrado: C, 46.98; H, 4.77; N, 4.55.

Ejemplo 32: Determinación del enlace de afinidad y actividad de agonistas de los compuestos de la fórmula 1 La habilidad de los compuestos de esta invención que actúan como agonistas 5HT2C y agonistas parciales se establecen usando diversos procedimientos de prueba farmacológica estándar; los procedimientos usados y los resultados obtenidos se proporcionan a continuación. En los procedimientos de prueba, 5-HT aparece para 5 -hidroxit iptamina , mCPP aparece para meta-clorofenilpiperazina, y DOI aparece para 1~(2,5-dimetoxi -4-yodofenil) isopropilamina . Para evaluar la afinidad de los diversos compuestos de la fórmula 1 por el receptor 5-HT2c/ la línea celular CHO (ovario de hámster chino) transfectado con el ADNc que expresa el receptor 5-hidroxitriptamina- 2 C (h5-HT2C) humano se mantiene en DMEM (Medio Eagle Modificado de Dulbecco) suministrado con suero de becerro fetal, glutamina y los marcadores: guaninafosforilbo.sil transferasa (GTP) , y hipoxantinetimidina (HT) . Las células se dejaron crecer hasta confluencia en placas de cultivo grandes con cambios intermedios de los medios y división. Al alcanzar la confluencia, se cosecharon las células por raspado. Las células cosechadas se suspendieron en un volumen medio de solución salina amortiguada de fosfato fisiológica fresca (PBS) y se centrifugaron a baja velocidad (900 x g) . Esta operación se repitió una vez. Las células recolectadas luego se homogeneizaron con un politrón en un ajuste de #7 por 15 segundos en diez volúmenes de 50 mM y Tris. HCl , pH 7.4 y 0.5 mM EDTA. Se centrifugó lo homogeneizado a 900 x g por 15 minutos para retirar las partículas nucleares y otros desechos celulares. Se descartó el paletizado y se volvió a centrifugar el fluido sobrenadante a 40,000xg por 30 minutos. El peletizado resultante se volvió a suspender en un volumen pequeño de la solución amortiguadora Tris . HCl y el contenido de proteína del tejido se deteminó en alícuotas de volumen desde 10-25 microlitros (µ?.) . Se usó la albúmina de suero de bovino (BSA) como en el estándar en la determinación de proteínas por el método de Lowry et al., (J- Biol . Chem. , 193:265 (1951). El volumen de las membranas de células suspendidas se ajustó con solución amortiguadora de 50 mM Trsi.HCL que contiene ácido ascórbico a 0.1%, pargilina 10 mM y 4 mM CaCl2 para dar una concentración de proteína de tejido de 1-2 mg por mi de suspensión. La suspensión de la membrana de preparación (muchas veces concentrada) formó alícuotas en volúmenes de 1 mi y se almacenó a ~70°C hasta que se usó en experimientos posteriores de enlace. Se efectuaron mediciones de enlace en un formato de placas de microtitulacion de 96 pozos en un volumen total de 200 µ?_ . Se agregaron a cada pozo: 60 µ?? de solución amortiguadora de incubación hecha en solución amortiguadora 50 mM, Tris.HCl, pH7.4 y que contenía 4mM CaCl2; 20µ?, a [125] DOI ( S . A . , 2000 Ci/mmol, NEN Life Science) . La constante de disociación KD a [125I]DOI en el receptor de serotonina humano 5-HT2c fue de 0.4 nM por el enlace de saturación con concentraciones crecientes de [125I]DOI. La reacción se inició p'or la adición final de 100 µL de suspensión de tejido que contiene 50 g de proteína del receptor. Se midió el enlace no específico en presencia de DOI sin etiquetar 1 µ? agregado en un volumen de 20.0 µL . Se agregaron los compuestos de prueba en 20.0 µL . Se incubó la mezcla a una temperatura ambiente por 60 minutos . Se detuvo la incubación por filtración rápida. Se filtró por completo el complejo del receptor y ligando enlazado en un unilfiltro de 96 pozos con un cosechador Packard® Filtermate 196. El complejo enlazado capturado en el disco del filtro se secó en un horno al vacío calentado a 60°C y se midió la radioactividad por escintilación liquida con un escintilador 40 µ?? Microscint-20 en un Packard TopCount® equipado con seis (6) detectores de fotomul tipl icador . El enlace específico se define como el enlace de radioactividad total menos la cantidad enlazada en presencia de DOI sin etiquetar 1 µ? . El enlace en presencia de concentraciones variables de los fármacos de prueba se expresa como un porcentaje del enlace especifico en ausencia del fármaco. Luego se grafican estos resultados como log % enlazado contra la concentración logarítmica del fármaco de pruebas. Un análisis de regresión no lineal de los puntos de datos produce los valores IG50 y K± de los compuestos de prueba con un 95% de límites de confianza. Alternativamente, una línea de regresión lineal de declinación de los puntos de datos se gráfica a partir de la cual el valor de IC50 se puede leer fuera de la curva y el valor K± se determina al resolver la siguiente ecuación: IC50 i_= 1+ L/KD en donde L es la concentración de ligando radioactivo usado y KD es la constante de disociación de ligando para el receptor ambas expresadas en nM . Los siguientes ¾ (intervalo de confianza en 95%) se suministran par diversos compuestos de referencia: Compuesto Ki Ritanserina 2. 0 (1 .3 - 3. .1) nM Cetanserina 94 .8 (70 .7 - 127.0) nM Mianserina 2. 7 (1.9 - 3.8 n'M Clozapina 23 .2 (16 .0 - 34.0) nM Metiotepina 4. s (4 .0 - 6. 0 nM Metisergide 6. 3 (4 .6 - 8. 6) nM Loxapina 33 .0 (24E ; . o -- 47.0) nM mCPP 6. 5 (4 .8 - 9. 0) nM DOI 6. 2 (4 .9 - 8. 0) nM La capacidad de los compuestos de fórmula I para producir una respuesta agonista en el 5-HIT2c del cerebro se evalúa al determinar su efecto en la movilización del calcio usando el siguiente procedimiento: Se cultivaron células CHO que expresan establemente el receptor humano 5-H 2C en un medio Dulbecco modificado de Eagle (DMEM) complementado con suero de bovino fetal al 10% y aminoácidos no esenciales . Se colocaron placas en células a una densidad de 40K células/pozo en placas de pared negra con fondo transparente de 96 pozos, 24 horas previas a la evaluación de la movilización con calcio estimulada con el receptor 5-HT2c- Para los estudios con el calcio, se cargaron células con el colorante indicador de calcio Fluo-3-?? en solución salina amortiguada de Hank (HBS) por SO minutos a 37°C. Se lavaron las células con HBS a temperatura ambiente y se transfieren a un lector de placas de imagen fluorométricas (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para la adquisición de imágenes de calcio. Se logro la excitación a 488 nM con un láser del Ion de Argón y se usó un filtro de emisión de 510-560 nm. Se capturaron las imágenes por fluorescencia y las intensidades relativas en intervalos de un segundo y las células se estimularon por la adición del agonista después de mediciones en 10 líneas base usando el módulo de fluidez interno del FLIPR. Un incremento en las cuentas de fluorescencia corresponde con un incremento en el calcio intracelular . Para la evaluación de la farmacología del agonista, se determinaron los cambios en el calcio en respuesta a concentraciones diferentes de agonista usando un cálculo máximo menos mínimo de los datos de cuentas de fluorescencia en bruto. Luego se expresaron los cambios del calcio como un porcentaje de la respuesta observada con una concentración máxima efectiva de los valores 5-?? y EC50 que se estimaron por un análisis de regresión no lineal de las curvas de respuesta de % de concentración logarítmica máxima de 5-HT usando la función logística de 4 parámetros. Se proporcionan los siguientes EC50 para diversos compuestos de referencia: Compuestos EC50 5-HT 0.5 nM DOI 0.5 nM mCPP 5.4 nM Los resultados de los procedimientos de prueba experimental estándar descritos en los párrafos anteriores fueron como siguen.

Afinidad 5-HT2c Función 5-HT2c compuesto Ki (nM) EC50 (nM) Emax (%) Ej emplo 1 10 31 90 Ej emplo 2 28 8 75 Ejemplo 3 5 0.9 100 Ejemplo 4 8 76 80 Ej emplo 5 17 38 70 Ej emplo 6 11 3 100 Afinidad 5-HT2c Función 5-HT2c compuesto K± <nM) EC50 <nM) Emax (%) E emplo 7 6 19 95 Ejemplo 8 6 8.3 100 Ejemplo 9 11 11 100 Ejemplo 10 29 20 90 Ejemplo 11 15 5.7 65 Ejemplo 12 16 2 90 Ejemplo 13 99 Ejemplo 14 19 ' 34 100 Ejemplo 15 9 17 100 Ejemplo 16 85 Ejemplo 17 8 10 100 Ejemplo 18 82 Ejemplo 19 7 25 100 Ejemplo 20 22 91 60 Ejemplo 21 4 0.8 90 Ejemplo 22 13 15 80 Ejemplo 23 5 28 90 Ejemplo 24 7 91 60 Ejemplo 25 12 4.4 80 Ejemplo 26 16 88 80 Afinidad 5-HT2c Función 5-HT2c compuesto Ki (nM) EC50 (nM) Emax (%) Ejemplo 27 4 56 60 Ejemplo 28 11 Ejemplo 29 4 5.8 100 Ejemplo 30 6 234 80 Ejemplo 31 1 10 40 La descripción entera de cada una de las patentes, solicitudes de patente y publicación citada o descrita en este documento se incorpora en la presente como referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción dé la invención.

Claims

Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones

1. Un compuesto de la fórmula 1 : Fórmula 1 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; caracterizado porque R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 hasta 6 átomos de carbono, o alquilcicloalquilo de 4 hasta 12 átomos de carbono que tienen de 3 hasta 6 carbonos en el anillo cicloalquilo; alternativamente R y R' pueden tomarse juntos con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un anillo que contiene 2-5 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de carbono en el anillo es reemplaza opcionalmente por nitrógeno, azufre u oxigeno. R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 hasta 6 átomos de carbono, o perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono; R3a y R3b son, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, o perfluoroalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono; dos substituyentes adyacentes seleccionados de R4 y R5 , o R5 y Rs, o Rs y R7 , junto con los átomos de carbono al cual se enlazan, forman una porción cíclica seleccionada de un cicloalquilo monocíclico de 3 hasta 8 átomos de carbono, un cicloalquilo puenteado de 5 hasta 10 átomos de carbono, un heterocicloalquilo de 3 hasta 8 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 5 hasta 10 átomos de carbono, o un heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde la porción cíclica heterocicloalquilo o cicloalquilo monocíclica puede ser opcionalmente substituido a un átomo de carbono sencillo con un cicloalquilo de 3 hasta 5 átomos de carbono o un heterocicloalquilo de 3 hasta 5 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, para formar un grupo espirocíclico ; los substituyentes R4 hasta R7 restantes son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 hasta .8 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, arilo de 5 hasta 10 átomos de carbono, ariloxi de 5 hasta 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, alquenilo de 2 hasta 8 átomos de carbono, alcanoilo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 hasta 6 átomos de carbono, carboalcoxi de 2 hasta 6 átomos de carbono, carboxamido, alcanamido de 2 hasta 6 átomos de carbono, al cansul fonamido de 1 hasta 6 átomos de carbono, amino, monoalquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono por porción de alquilo, cicloalquilo de 3 hasta 8 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 3 hasta 8 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; y n es 1 , 2 ó 3 ; en donde cualquier grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo es saturado o saturado parcialmente, y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede opcionalmente ser substituido con 1 hasta 5 substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, o perfluoroal coxi de 1 hasta 6 átomos de carbono.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, ' es hidrógeno, y R, R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono o perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono;

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R, R' , R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, carac e izado porque R, R' , R1 y R2 son cada uno hidrógeno.

5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque R3a y R3b son cada uno seleccionados de hidrógeno y alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono.

6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque los substituyentes R4 hasta R7 restantes son cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, ariloxi de 5 hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 hasta 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que tiene 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 5 hasta 10 átomos de carbono, o heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que tiene 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre .

7. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque R4 y R5 , son, independientemente, hidrogeno, halógeno, alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono, o alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono.

8. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque R4 y R5 son, independientemente hidrógeno, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 4 átomos de carbono, o halógeno.

9. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8 caracte izado porque Rs y R7 , junto con los átomos de carbono al cual se enlazan, forman un cicloalquilo monocíclico de 3 hasta 8 átomos de carbono, un cicloalquilo puenteado de 5 hasta 10 átomos de carbono, un heterocicloalquilo de 3 hasta 8 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, arilo de 5 hasta 10 átomos de carbono, o un heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre.

10. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque R6 y R7 forman un cicloalquilo puenteado de 5 hasta 10 átomos de carbono, un cicloalquilo monociclico de 3 hasta 8 átomos de carbono, o un arilo de 5 hasta 10 átomos de carbono opcionalmente substituidos con 1 hasta 5 subst ituyentes , cada uno independientemente seleccionados de, grupos alquilo, halógeno o alcoxi.

11. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque Rs y R7 , junto con los átomos de carbono al cual se enlazan, forman un cicloalquilo puenteado de 5 hasta 10 átomos de carbono o un cicloalquilo monociclico de 3 hasta 8 átomos de carbono opcionalmente substituidos con 1 hasta 5 substituyentes cada uno independientemente seleccionados de los grupos alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, halógenos o grupos alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono.

12. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque R6 y R7 junto con los' átomos de carbono al cual se enlazan, forman un grupo cicloalquilo puenteado de 5 hasta 8 átomos de carbono opcionalmente substituidos con 1 hasta 3 substituyentes cada uno independientemente seleccionado de grupos alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, halógenos, o grupos alcoxi de 1 hasta 4 átomos de carbono.

13. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque 2 subst ituyentes adyacentes seleccionados R4 y R5 , o R5 y R6, o Re y R7 , junto con los átomos de carbono a los cuales se enlaza, forman una porción cíclica seleccionada de cicloalquilo monocíclico de 3 hasta 8 átomos de carbono, un cicloalquilo puenteado de 5 hasta 10 átomos de carbono, un heterocicloalquilo de 3 hasta 8 miembros que tienen 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno, y azufre, arilo de 5 hasta 10 átomos de carbono, o un heteroarilo de 5 hasta 10 miembros que tiene de 1 hasta 3 heteroátomos cada uno independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y los substituyentes R4 hasta R7 restantes son, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono, perfluoroalguilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 hasta 8 átomos de carbono, alcanoílo de 2 hasta 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 hasta 6 átomos de carbono, carboalcoxi de 2 hasta 6 átomos de carbono, carboxamido, alcanamido de 2 hasta 6 átomos de carbono, alcansulfonamido de 1 hasta 6 átomos de carbono, amino, monoalquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono, o di lquilamino de 1 hasta 6 átomos de carbono por porción alquilo; caracterizado porque cualquier grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo es saturado o saturado parcialmente, y cualquier grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo puede opcionalment e substituirse con 1 hasta 5 subst i tuyent es independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono, o perfluoroalcoxi de 1 hasta 6 átomos de carbono .

1 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 hasta 6 átomos de carbono y y R1 y R2 son cada uno hidrógeno .

15. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 14, caracterizado porque n es 1.

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de los siguientes: (+) -1- (3,6, 7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il) metanamin , (+)-l- (3,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-i1) metanamina, (-) -1- (3,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1- (2,3,6,7, 8 , 9-hexahidronafto [1,2-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1- (2 , 3 , 6 , 7 , 8 , 9-hexahidronafto [1 , 2-b] furan-2-il) metanamina, (-)-l- (2,3,6,7,8, 9-hexahidronafto [1,2-b] furan-2-i1) metanamina, (+) -1- (5-metil-3 , 6, 7 , 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan- 2- l) metanamina, (+) -1- (5-metil-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metanamina, (-) -1- (5-metil-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2 -il) metanamina, (+) -1- (2 , 3-dihidronafto [1 , 2-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1- (2 , 3-dihidronafto [1 , 2-b] furan-2-il) metanamina, (- ) -1- (2 , 3-dihidronafto [1 , 2-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1- (2,3,5,6,7, 8-hexahidronafto [2 , 3-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1- (l,2,6,7,8,9-hexahidronafto[2,l-b] furan-2-il ) metanamina, (9-metoxi-4-oxatetraciclo [9.2.1.0 2,10 . O3'7] tetradeca- 2,7, 9-trien-5-il) metilamina, (+) -1- (5-metoxi-2 , 3 , S , 7 , 8 , 9-hexahidro-6 , 9-etanonafto [1 , 2-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1- (5-metoxi-2 , 3 , 6,7, 8 , 9-hexahidro-6 , 9-etanonafto [1,2-b] furan-2-il) metanamina, (-) -1- (5-metoxi-2, 3 ,6,7,8 , 9-hexahidro-6, 9-etanonafto [1 , 2-b] furan-2-il) metanamina, (2R*) -1- [ (2R*) -3,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il] etilamina, (+) -1- (5-cloro-2 , 3-dihidronafto [1,2-b] furan-2-il ) metanamina, (+) -1- (5-cloro-2, 3-dihidronafto [1,2-b] furan-2-il) -N-metilmetanamina, (+) -1- (4-cloro-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4, 5-b] furan-2-il) metanamina, ( -) -1- (4-cloro-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2 -il) metanamina, (+) -1- (4-cloro-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [ , 5-b] furan-2-il) metanamina, (+) -1-. (4-cloro-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [ , 5-b] furan-2-il) -N-metilmetanamina, (+) -1- (5-cloro-3 , 6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [ , 5-b} furan- 2-il) metanamina, (- ) -1- (5-cloro-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan-2-il) metanamina, o (+) -1- (5-cloro-3 ,6,7, 8-tetrahidro-2H-indeno [4 , 5-b] furan2-il) metanamina; o una sal farmacéutic mente aceptable del mismo .

17. Un método para tratar a un paciente que sufre de esquizofrenia, trastorno de esquizof enia, trastorno esqui zoafect ivo , trastorno por desilusión, trastorno sicótico inducido por substancias, psicosis inducida por L-DOPA, psicosis asociada con demencia Alzheimer, psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson, psicosis asociada con la enfermedad de cuerpo Lewy, demencia, deficiencia de la memoria, o trastorno de la deficiencia intelectual asociada con la enfermedad de Alzheimer caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula 1 de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el paciente sufre de esquizofrenia.

19. Un método para tratar a un paciente que padece de trastornos bipolares, trastornos depresivos, episodios del ánimo, trastornos de la ansiedad, trastornos del ajuste, o trastornos del comer caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula 1 de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la condición es trastorno depresivo, trastorno bipolar o episodio del ánimo.

21. Un método para tratar a un paciente que padece de epilepsia, trastornos del sueño, migrañas, disfunción sexual, adicción a drogas, adicción al alcohol, trastornos gastrointestinales, u obesidad caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo .

22. Un método para tratar a un paciente que padece de una deficiencia del sistema nervioso central asociada con trauma, apoplejía, o lesión de la espina dorsal caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéu icamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1 de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

23. Una composición caracterizada porque comprende al menos un compuesto de la fórmula 1 de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

24. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende uno de los siguientes: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 7 en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son como se definen en la reivindicación 1, con azida de sodio y reducen el producto para dar un compuesto de la fórmula 1 en donde n es 1 y R y R' .son ambos H; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 7 como se define arriba con una amina de la fórmula NHRR' donde R y R' son como se definen en la reivindicación 1 para dar el compuesto correspondiente de la fórmula 1 en donde n es 1; o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 7 como se define arriba con cianuro de sodio seguido por reducción para dar un compuesto de la fórmula 1 en donde n es 2 y R y R' son ambos H; d) convertir un compuesto de la fórmula 1 como se define en la reivindicación 1 para una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa; o e) aislar un enantiómero o diastereómero especifico de un compuesto de la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como se define en la reivindicación 1 de una mezcla del mismo.