MXPA06002528A - Metodos relacionados con rages y composiciones para tratar lesiones glomerulares - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona métodos, composiciones y artículos de fabricación para inhibir el inicio de y el tratamiento de lesiones glomerulares. La presente invención se basa en el bloqueo de la función del RAGE y/o el RAGE G82S.

Description

MÉTODOS RELACIONADOS CON RAGEs Y COMPOSICIONES PARA TRATAR LESIONES GLQMERULARES CAMPO DE LA INVENCIÓN La glomerulosclerosis segmental focal primaria o secundaria (FSGS - focal segmental glomerulosclerosis) abarca un rango de enfermedades caracterizadas por la fibrosis glomerular y tubulointestinal que frecuentemente progresa, sin pausas, a una cicatrización y fallas renales irreversibles en pacientes humanos (1) . Los casos secundarios de FSGS pueden emerger a la luz de enfermedades crónicas (hemodinámicas, inmunológicas o metabólicas) . Sin embargo, en ambos casos de enfermedad primaria y secundaria, a pesar de muchos años de estudio, no existe una opinión definitiva de los mecanismos moleculares que son subyacentes a estos padecimientos. Como tal, no se han ilustrado ideas para evitar/tratar estos padecimientos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Sin embargo, los pasos para identificar objetivos terapéuticos racionales para estos estudios pueden provenir de estudios animales. El desarrollo de FSGS por agentes que inciten las trayectorias vinculadas a la fibrosis glomerular e hiperpermeabilidad son útiles como un medio para rastrear los eventos iniciales y las consecuencias posteriores, amplificadas de las proteinuria y la cicatrización renal. En este contexto, numerosos estudiosos han empleado la administración de agentes tales como puromicina o adriamicina (ADR) a ratas, para inducir procesos análogos a FSGS humana en el riñon (2-4) . Además, otros estudios en ratas han incluido la inducción de Nefritis pasiva de Heymann como un medio para inducir las lesiones glomerulares irreversibles (5) . En conjunto, estos estudios en ratas se han frustrado por la incapacidad de vincular con precisión la activación de células específicas a la patogénesis y/o progresión de GS tras la inducción de la enfermedad. Hubo una escasez de modelos de ratón para el estudio de enfermedades de tipo FSGS hasta la primera descripción de toxicidad inducida por ADR en ratones (6-7) . En el 2000, Wang y colegas reportaron el impacto de la ADR hasta 42 días (6 semanas) después de la administración de la ADR (9) . Los ratones machos BALB/c, 20 a 25 gm, fueron inyectados con ADR, 10.5 mg/kg, por inyección IV. Estas investigaciones ocurrieron cuidadosamente con el transcurso de los eventos en los ratones tratados con ADR y se observó lo siguiente (9) . Primeramente, se desarrolló proteinuria abierta en todos los ratones el día 5. La proteinuria persistió a lo largo de 6 semanas de estudio. Solamente 35.7% de ratones desarrollaron hematuria pero 53.6% desarrollaron leucocituria. En segundo lugar, los niveles de albúmina de suero fueron consistentemente menores en ratones tratados con 7ADR contra controles que comienzan una semana después del tratamiento de ADR. En tercer lugar, el despeje de creatinina declinó con el tiempo y disminuyó significativamente en comparación con los ratones de control 4 semanas después de ADR. En cuarto lugar, en la semana 6, ocurrió atrofia tubular y formación de cilindros intratubulares con expansión intersticial y se observó extensamente en la corteza. Hubo FGS extensa y fibrosis intersticiales severas e inflamación. Se observó una esclerosis global en muchos glomérulos. En quinto lugar, por EM, ocurrió la eliminación de los procesos de pie de los podocitos. En la semana 1, la eliminación f e segmental, pero global en la semana 6. Los ratones de control fallaron en demostrar anormalidad alguna de las células epiteliales en cualquier punto. Considerablemente, en este estudio, se examinaron la infiltración e inflamación celulares. En sexto lugar, en los momentos iniciales y posteriores se incrementaron significativamente las células T de ADR, CD4+ y CD8+ y macrófagos en los ríñones de los ratones tratados con ADR. Estos tipos de células se encontraron tanto en el intersticio así como también en los glomérulos posteriores a la lesión. Se observó la infiltración de células inflamatorias mucho antes de la ADR, dentro de las primeras 24 horas, y persistió hasta semanas después de la ADR. Estos descubrimientos apoyan la premisa de que la inflamación, al menos en parte, contribuyen como una activación inicial, y/o factor de progresión posterior en las trayectorias moleculares que conducen a perturbación glomerular sostenida, fibrosis y albuminuria que convergen en una disfunción renal . Estos estudios resaltaron que incluso 6 semanas después de la ADR, las lesiones renales progresivas, la proteinuria y un despeje disminuido de la creatinina fueron características de las enfermedades. Además, se develaron nuevas ideas en los mecanismos pro-inflamatorios en el proceso de enfermedad por la examinación del transcurso del tiempo de infiltración celular después de la ADR. Otros estudios, de hecho, han confirmado la infiltración de células inflamatorias dentro del riñon tratado con ADR (9) . De hecho, la observación de que la FSGS humana es tipificada por la diferenciación de los podocitos en las células de tipo MP, junto con la infiltración de células inflamatorias provenientes de la periferia (linfocitos MP y T) en el intersticio, regiones periglomerulares y glomérulos (1, 10-12) es compatible con el concepto expuesto en el modelo de ratones inducido por ADR de FSGS, es decir, es plausible que los estímulos inflamatorios contribuyen notablemente a la patogénesis y/o progreso de FSGS. Paralelamente con la disfunción renal progresiva y la cicatrización en los síndromes de FSGS primario o secundario en pacientes humanos (y modelos de ratón) , las lesiones y el agotamiento de podocitos glomerulares, sucediendo una "insuficiencia" de podocitos y colapso capilar, se han involucrado como pasos importantes en el desarrollo de FSGS (13, 14) . En la mayoría de los casos de síndrome nefrótico, la eliminación del proceso de pie de podocito se considera una manifestación inicial de la lesión, y es seguida de un espectro continuo de la lesión de podocitos progresivo caracterizado por la vacuolización, formación de pseudoquistes, desprendimiento de podocitos provenientes provenientes de la GBM; procesos que conducen a una pérdida irreversible/apoptosis de los podocitos (15) . La evidencia clave de que los podocitos no son meros espectadores, sino más bien participantes activos en las trayectorias moleculares de las lesiones, se resaltó por los estudios recientes en ratones transgénicos de sobreexpresión de TGF-ß. En esos ratones, la sobreregulación marcada de Smad 7 se observó en los podocitos dañados. Tanto la TGF-ß como Smad7 estuvieron asociados con la apoptosis en los podocitos cultivados. En el caso anterior, la activación de quinasa de MAP p38 y caspasa-3 fueron pasos intermediarios clave en la apoptosis inducida por TGF-ß. En este último caso, la transubicación nuclear suprimida del factor de sobrevivencia celular NF-kB condujo a una apoptosis (16) de podocitos inducida por Smad7. Estos estudios resaltan el concepto de que la activación de la señalización celular y la modulación de la expresión genética en los podocitos pueden ser eventos iniciales en el desarrollo de FSGS, y consecuentemente, pueden contribuir a la patogénesis de esta enfermedad. Es importante observar que el concepto de papeles clave en los podocitos en la patogénesis/progreso de la disfunción glomerular tiene paralelos en la diabetes. La diabetes es un ambiente altamente complejo en el cual las múltiples trayectorias de contribución, ta es como acumulación/activación de Productos terminales de Glicación Avanzada, la activación de PKC, especialmente la isoforma ß, así como también la hiperglicemia misma se encuentran implicadas en la patogénesis de este padecimiento (17-19) . Cada vez hay más evidencias de que los podocitos se ven perturbados inicialmente en la diabetes, y de que sus productos, tales como VEGF, pueden contribuir a la disfunción celular en este padecimiento (20-25) . Como en los padecimientos de FSGS y de tipos FSGS, el caso del podocito como espectador contra agente contribuidor para la patogénesis y progresión de lesiones glomerulares sigue probándose rigurosamente. Aunque se ha involucrado a los RAGEs (Receptor for Advanced Glycated Endproducts - Receptor de productos terminales glicados avanzados) para tratar los síntomas de la diabetes (35) , la literatura no proporciona una base para concluir que la inhibición de la unión de los RAGEs a sus ligantes puede desempeñar un papel para tratar o evitar lesiones glomerulares .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para inhibir el inicio de una lesión glomerular en un paciente que comprende administrarle al paciente una cantidad profilácticamente eficaz de un agente que inhibe la unión entre el RAGE y RAGE G82S y un ligante de los mismos. Esta invención proporciona además un método para tratar una lesión glomerular en un paciente que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o RAGE G82S y un ligante de los mismos.

Esta invención proporciona además un método para inhibir el inicio de la glomerulosclerosis, proteinuria o albunuria en un paciente que comprende administrarle al paciente una cantidad profilácticamente eficaz de un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o RAGE G82S y un ligante de los mismos. Esta invención proporciona además un método para tratar la glomerulosclerosis, proteinuria o albunuria en un paciente que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o RAGE G82S y un ligante de los mismos . Esta invención proporciona además un artículo de fabricación que comprende un material de empaquetamiento que tiene en el mismo un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o RAGE G82S y un ligante de los mismos, donde el material de empaquetamiento ha fijado al mismo una etiqueta que indica el uso del agente para inhibir el inicio de la lesión glomerular en un paciente. Esta invención proporciona además un artículo de fabricación que comprende un material de empaquetamiento que tiene en el mismo un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o RAGE G82S y un ligante de los mismos, donde el material de empaquetamiento ha fijado al mismo una etiqueta que indica el uso del agente para inhibir el inicio de la glomerulosclerosis, proteinuria o albuminuria en un paciente . Esta invención proporciona además un artículo de fabricación que comprende un material de empaquetamiento que tiene en el mismo un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o RAGE G82S y un ligante de los mismos, donde el material de empaquetamiento ha fijado al mismo una etiqueta que indica el uso del agente para tratar una lesión glomerular en un paciente. Finalmente, esta invención proporciona un artículo de fabricación que comprende un material de empaquetamiento que tiene en el mismo un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o RAGE G82S y un ligante de los mismos, donde el material de empaquetamiento ha unido al mismo una etiqueta que indica el uso del agente para tratar la glomerulosclerosis, proteinuria o albuminuria en un paciente .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Administración de ADR a ratones BALB/c: efectos de sRAGE. Los ratones BALB/c fueron tratados con ADR o control (salmuera) . Los ratones tratados con ADR recibieron sRAGE o PBS. A las 2 semanas posteriores a la ADR, se determinó la relación de peso del riñón/peso corporal y el área mesangial y la . fracción mesangial/glomerular. N=5 ratones/grupo. Se indican las consideraciones estadísticas en las figuras. Figura 2. Administración de ADR a ratones BALB/c: efectos de sRAGE. Los ratones BALB/c fueron tratados con ADR o control (salmuera) . Los ratones tratados con ADR recibieron sRAGE o PBS. 6 semanas después de la ADR, se determinó la relación de peso del riñón/peso corporal y el área mesangial y la fracción mesangial/glomerular. N=5 ratones/grupo. Se indican las consideraciones estadísticas en las figuras. Figura 3. El bloqueo de RAGE suprime la albuminuria después de la administración de la ADR. 2 y 6 semanas después de la ADR, se determinó la relación albúmina/creatinina. N=5 ratones/grupo. Se indican las consideraciones estadísticas en las figura.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Agente" debe incluir, sin limitantes, un compuesto orgánico, un ácido nucleico, un polipéptido, un lípido, y un carbohidrato. Los agentes incluyen, por ejemplo, agentes que son conocidos con respecto a la estructura y/o función, y aquellos que no son conocidos respecto a la estructura o función. "Anticuerpo" debe incluir, a manera de ejemplo, tanto anticuerpos de generación natural como anticuerpos de generación no natural. Específicamente, este término incluye anticuerpos policlonales como monoclonales, y fragmentos de unión de antígeno de los mismos. Además, este término incluye anticuerpos quiméricos y anticuerpos totalmente sintéticos, y fragmentos de unión de antígeno de los mismos . Como se utiliza en la presente, "inhibir" cuando es utilizado en conexión con la unión entre el RAGE y/o RAGE G82S con un ligante de los mismos, debe referirse a reducir tal unión. En una modalidad, "inhibir" debe referirse a eliminar tal unión. "Inhibir" el inicio de un padecimiento debe referirse a disminuir la probabilidad del inicio del padecimiento, o a evitar el inicio del padecimiento totalmente. En la modalidad preferida, inhibir el inicio de un padecimiento se refiere a evitar su inicio totalmente . "Materia" debe referirse a cualquier animal, tal como un ser humano, primate no humano, ratón, rata, conejillo de Indias o conejo. "Tratar" un padecimiento debe referirse a disminuir, detener o invertir la progresión del padecimiento. En la modalidad preferida, tratar un padecimiento significa revertir la progresión del padecimiento, idealmente al punto de eliminar el padecimiento mismo. Como se utiliza en la presente, mejorar un padecimiento y tratar un padecimiento es equivalente.

Modalidades de la Invención Esta invención proporciona métodos para inhibir el inicio de y tratamiento de lesiones glomerulares. Esta invención se basa en el descubrimiento sorprendente de una correlación entre lesiones glomerulares supresoras en un paciente no diabético y la función de bloqueo del RAGE y/o RAGE G82S. Específicamente, esta invención proporciona un método para inhibir el inicio de una lesión glomerular en un paciente que comprende administrarle al paciente una cantidad profilácticamente eficaz de un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o RAGE G82S y un ligante de los mismos . En una modalidad del presente método, la lesión glomerular se encuentra asociada con una eliminación reducida de las toxinas. En otra modalidad, la lesión glomerular se encuentra asociada con glomerulosclerosis. En una modalidad adicional, la lesión glomerular se encuentra asociada con proteinuria. En una modalidad aún adicional, la lesión glomerular se encuentra asociada con albuminuria. En la modalidad preferida del presente método, el paciente es un ser humano. En una modalidad, el paciente se ve aquejado por la diabetes. En otra modalidad del presente método, el paciente se ha estado aquejado por la diabetes durante menos de 20 años. En una modalidad adicional, el paciente no se ve afligido con diabetes. En una modalidad aún adicional, el paciente está recibiendo o se encuentra próximo a recibir una droga de quimioterapia. En una modalidad aún adicional, la droga de quimioterapia es adriamicina. En una modalidad aún adicional, la droga de quimioterapia se selecciona a partir de lo siguiente: 5-fluorouracilo; Actinomicina D; Alfa interferón; Bléomicina; Cisplatina; Ciclofosfamida; Dexametasona; Doxorubicina; Epoetina alfa; Etoposida; Gleevec; Herceptina; Interferón alfa; Interleuquina-2; Interleuquina-11; Metotrexato; Neupogen; Mostaza de Nitrógeno; Paclitaxel; Prednisolona; Prednisona; PROCRIT; Rituximab; Tamoxifen; Talidomida; Vinblastina; y Vincristina. Se abarcan drogas de quimioterapia adicionales, y se listan en chemocare.com (http : //www. chemocare .com/bio/default . sps) . En una modalidad de la presente invención, el agente es RAGE soluble. En otra modalidad, el agente es RAGE G82S soluble. En una modalidad adicional, el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE. En una modalidad aún adicional, el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE G82S. Esta invención proporciona además un método para tratar una lesión glomerular en un paciente que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o RAGE G82S y un ligante de los mismos. En una modalidad del presente método, la lesión glomerular se encuentra asociada con la eliminación reducida de toxinas. En otra modalidad, la lesión glomerular se encuentra asociada con la glomerulosclerosis . En una modalidad adicional, la lesión glomerular se encuentra asociada con proteinuria. En una modalidad aún adicional, la lesión glomerular se encuentra asociada con albuminuria. En la modalidad preferida del presente método, el paciente es un ser humano. En una modalidad, el paciente no se ve aquejado de diabetes. En otra modalidad, el paciente está recibiendo o está próximo a recibir una droga de quimioterapia. En una modalidad adicional, la droga de quimioterapia es adriamicina. En una modalidad aún adicional, la droga de quimioterapia se selecciona a partir de lo siguiente: 5-fluorouracilo; Actinomicina D; Alfa interferón; Bleomicina; Cisplatina; Ciclofosfamida; Dexametasona; Doxorubicina; Epoetina alfa; Etoposida; Gleevec; Herceptina; Interferón alfa; Interleuquina-2; Interleuquina-11; Metotrexato; Neupogen; Mostaza de Nitrógeno; Paclitaxel; Prednisolona; Prednisona; PROCRIT; Rituximab; Tamoxifen; Talidomida; Vinblastina; y Vincristina. Se abarcan drogas de quimioterapia adicionales, y se listan en chemocare.com (http : //www. chemocare . co /bio/default . sps) . En una modalidad de la presente invención, el agente es RAGE soluble. En otra modalidad, el agente es RAGE G82S soluble. En una modalidad adicional, el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE. En una modalidad aún adicional, el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE G82S. Esta invención proporciona además un método para inhibir el inicio de la glomerulosclerosis, proteinuria o albunuria en un paciente que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o RAGE G82S y un ligante de los mismos . En la modalidad preferida del presente método, el paciente es un ser humano. En una modalidad, el paciente se ve aquejado con diabetes. En otra modalidad del presente método, el paciente se ha visto aquejado de diabetes durante menos de 20 años. En una modalidad adicional, el paciente no se ve aquejado con diabetes. En una modalidad aún adicional, el paciente no se ve aquejado de diabetes. En una modalidad aún adicional, el paciente está recibiendo o próximo a recibir una droga de quimioterapia. En una modalidad aún adicional, la droga de quimioterapia es adriamicina. En una modalidad aún adicional, la droga de quimioterapia se selecciona a partir de lo siguiente: 5-fluorouracilo; Actinomicina D; Alfa interferón; Bleomicina; Cisplatina; Ciclofosfamida; Dexametasona; Doxorubicina; Epoetina alfa; Etoposida; Gleevec; Herceptina; Interferón alfa; Interleuquina-2; Interleuquina-11; Metotrexato; Neupogen; Mostaza de Nitrógeno; Paclitaxel; Prednisolona; Prednisona; PROCRIT; Rituximab; Tamoxifen; Talidomida; Vinblastina; y Vincristina. Se abarcan drogas de quimioterapia adicionales, y se listan en chemocare.com (http : //www. chemocare . com/bio/default . sps) . En una modalidad de la presente invención, el agente es RAGE soluble. En otra modalidad, el agente es RAGE G82S soluble. En una modalidad adicional, el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE. En una modalidad aún adicional, el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE G82S. Esta invención proporciona además un método para tratar glomerulosclerosis, proteinuria o albunuria en un paciente que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o RAGE G82S y un ligante de los mismos . En la modalidad preferida del presente método, el paciente es un ser humano. En una modalidad, el paciente se ve aquejado con diabetes. En otra modalidad, el paciente está recibiendo o próximo a recibir una droga de quimioterapia. En una modalidad aún adicional, la droga de quimioterapia es adriamicina. En una modalidad aún adicional, la droga de quimioterapia se selecciona a partir de lo siguiente: 5-fluorouracilo; Actinomicina D; Alfa interferón; Bleomicina; Cisplatina; Ciclofosfamida Dexametasona; Doxorubicina; Epoetina alfa; Etoposida Gleevec; Herceptina; Inferieron alfa; Interleuquina-2 Interleuquina-11; Metotrexato; Neupogen; Mostaza de Nitrógeno; Paclitaxel; Prednisolona; Prednisona; PROCRIT; Rituximab; Tamoxifen; Talidomida; Vinblastina; y Vincristina. Se abarcan drogas de quimioterapia adicionales, y se listan en chemocare.com (http : //www. chemocare . com/bio/default . sps) . En una modalidad de la presente invención, el agente es RAGE soluble. En otra modalidad, el agente es RAGE G82S soluble. En una modalidad adicional, el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE. En una modalidad aún adicional, el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE G82S. Determinar una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de agente puede realizarse con base en datos de animales que utilizan métodos computacionales rutinarias. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz contiene entre aproximadamente 1 ng y aproximadamente 1 g de proteína, según sea aplicable. En otra modalidad, la cantidad efectiva contiene entre aproximadamente Ing y aproximadamente Ig de proteína, según sea aplicable. En una modalidad adicional, la cantidad eficaz contiene entre aproximadamente 100 ng y aproximadamente 10 mg de la proteína, según sea aplicable. En una modalidad aún adicional, la cantidad eficaz contiene- entre aproximadamente lµg y aproximadamente lmg de proteína, según sea aplicable. En una modalidad aún adicional, la cantidad eficaz contiene entre aproximadamente 10µg y aproximadamente 100 µg de la proteína, según sea aplicable. En una modalidad aún adicional, la cantidad eficaz' contiene entre aproximadamente 100 µg y aproximadamente 10 mg de la proteína, según sea aplicable. En una modalidad aún adicional, la cantidad eficaz de agente, donde el agente es RAGE soluble, se le administra al paciente a una tasa desde aproximadamente 2 µg/kg/hr hasta aproximadamente 100 µg/kg/hr (por ejemplo, aproximadamente, 5, 10, 25, 50 o 75 µg/kg/hr) . En esta invención, la administración de agentes puede efectuarse o realizarse utilizando cualquiera de los diversos métodos y sistemas de suministro conocidos por aquellos expertos en la materia. La administración puede realizarse, por ejemplo, intravenosamente, oralmente, mediante implante, transmucosalmente, transdérmicamente, intramuscularmente, y subcutáneamente. Los siguientes sistemas de suministro, que emplean un cierto número de portadores farmacéuticos utilizados rutinariamente, son solamente representativos de las muchas modalidades abarcadas para administrar las presentes composiciones. Los sistemas de suministro de droga inyectables incluyen soluciones, suspensiones, geles, microesferas e inyectables poliméricos, y pueden comprender excipientes tales como agentes de alteración de solubilidad (por ejemplo, etanol, propilenglicol y sacarosa) y polímeros (por ejemplo, policaprilactonas y PLGA's). Los sistemas implantables incluyen varillas y discos, y pueden contener excipientes tales como PLGA y policarprilactona. Los sistemas de suministro oral incluyen tabletas y cápsulas. Estos pueden contener excipientes tales como aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa. pirilodona de polivinilo, otros materiales celulósicos y almidón) , diluyentes (por ejemplo, lactosa y otros azúcares, almidón, fosfato de dicalcio y materiales celulósicos) , agentes desintegrantes (por ejemplo, polímeros de almidón y materiales celulósicos) y agentes lubricantes (por ejemplo, estearatos y talco) . Los sistemas de suministro transmucosal incluyen parches, tabletas, supositorios, dispositivos intrauterinos, geles y crema, y pueden contener excipientes tales como solubilizadores y reforzadores (por ejemplo, propilenglicol, sales biliares y aminoácidos) , y otros portadores (por ejemplo, polietilenglicol, esteres, de ácido graso y derivados, y polímeros hidrofílicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa y ácido halurónico) . Los sistemas de suministro dérmico incluyen, por ejemplo, geles acuosos y no acuosos, cremas, múltiples emulsiones, microemulsiones, liposomas, ungüentos, soluciones acuosas y no acuosas, lociones, aerosoles, bases y polvos de hidrocarburo, y pueden contener excipientes tales como solubilizadores, reforzadores de permeación (por ejemplo, ácidos grasos, esteres de ácido graso, alcoholes grasos y aminoácidos) , y polímeros hidrofílicos (por ejemplo, policarbofil y polivinilpirolidona) . En una modalidad, el portador farmacéuticamente aceptable es un liposoma o un reforzador transdérmico.

Las soluciones, suspensiones y polvos para sistemas de suministro reconstituibles incluyen vehículos tales como agentes en suspensión (por ejemplo, gomas, zantanos, celulósicos y azúcares) , humectantes (por ejemplo, sorbitol) , solubilizadores (por ejemplo, etanol, agua, PEG y propilenglicol) , agentes tensioactivos (por ejemplo, sulfato de laurilo de sodio, Spans, Tweens, y piridina de cetilo) , conservadores y antioxidantes (por ejemplo, parabenos, vitaminas E y C, y ácido ascórbico) , agentes anti-solidificación, agentes de recubrimiento, y agentes quelantes (por ejemplo, EDTA) . En una modalidad de esta invención, el sistema de suministro utilizado comprende más que agua solamente, o más que regulador solamente. Esta invención proporciona además un artículo de fabricación que comprende un material de empaquetamiento que tiene al interior un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o RAGE G82S y un ligante de los mismos, donde el material de empaquetamiento ha fijado al mismo una etiqueta que indica el uso del agente para inhibir el inicio de lesiones glomerulares en un paciente. Esta invención proporciona además un artículo de fabricación que comprende un material de empaquetamiento que tiene al interior un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o RAGE G82S y un ligante de los mismos, donde el material de empaquetamiento ha fijado al mismo una etiqueta que indica el uso del agente para inhibir el agente de glomerulosclerosis, proteinuria o albuminuria en un paciente. En la modalidad preferida de los presentes artículos de fabricación, el paciente es un ser humano. En una modalidad, el paciente se ve aquejado por la diabetes. En otra modalidad de los presentes métodos, el paciente se ha estado aquejado por la diabetes durante menos de 20 años. En una modalidad adicional, el paciente no se ve afligido con diabetes. En una modalidad aún adicional, el paciente está recibiendo o se encuentra próximo a recibir una droga de quimioterapia. En una modalidad aún adicional, la droga de quimioterapia es adriamicina. En una modalidad aún adicional, la droga de quimioterapia se selecciona a partir de lo siguiente: 5-fluorouracilo; Actinomicina D; Alfa interferón; Bleomicina; Cisplatina; Ciclofosfamida; Dexametasona; Doxorubicina; Epoetina alfa; Etoposida; Gleevec; Herceptina; Interferón alfa; Interleuquina-2; Interleuquina-11; Metotrexato; Neupogen; Mostaza de Nitrógeno; Paclitaxel; Prednisolona; Prednisona; PROCRIT; Rituximab; Tamoxifen; Talidomida; Vinblastina; y Vincristina. Se abarcan drogas de quimioterapia adicionales, y se listan en chemocare.com (http : //www. chemocare . com/bio/default . sps) . En una modalidad de los presentes artículos de fabricación, el agente es RAGE soluble. En otra modalidad, el agente es RAGE G82S soluble. En una modalidad adicional, el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE. En una modalidad aún adicional, el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE G82S. Esta invención proporciona además un artículo de fabricación que comprende un material de empaquetamiento que tiene en el mismo un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o RAGE G82S y un ligante de los mismos, donde el material de empaquetamiento ha fijado al mismo una etiqueta que indica el uso de un agente para tratar una lesión glomerular en un paciente. Finalmente, esta invención proporciona un artículo de fabricación que comprende un material de empaquetamiento que tiene en el mismo un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o el RAGE G82S y un ligante de los mismos, donde el material de empaquetamiento ha fijado al mismo una etiqueta que indica el uso de un agente para tratar la glomerulosclerosis, proteinuria o albuminuria en un paciente. En la modalidad preferida de los presentes artículos de fabricación, el paciente es un ser humano. En una modalidad, el paciente no se ve aquejado por la diabetes. En otra modalidad, el paciente está recibiendo o se encuentra próximo a recibir una droga de quimioterapia. En una modalidad adicional, la droga de quimioterapia es adriamicina. En una modalidad aún adicional, la droga de quimioterapia se selecciona a partir de lo siguiente: 5- fluorouracilo; Actinomicina D; Alfa interferón; Bleomicina; Cisplatina; Ciclofosfamida; Dexametasona; Doxorubicina; Epoetina alfa; Etoposida; Gleevec; Herceptina; Interferón alfa; Interleuquina-2; Interleuquina-11; Metotrexato; Neupogen; Mostaza de Nitrógeno; Paclitaxel; Prednisolona; Prednisona; PROCRIT; Rituximab; Tamoxifen; Talidomida; Vinblastina; y Vincristina. Se abarcan drogas de quimioterapia adicionales, y se listan en chemocare.com (http : //www. chemocare . com/bio/default . sps) . En una modalidad de los presentes artículos de fabricación, el agente es RAGE soluble. En otra modalidad, el agente es RAGE G82S soluble. En una modalidad adicional, el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE. En una modalidad aún adicional, el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE G82S. Esta invención se ilustra en la sección de Detalles Experimentales que viene a continuación. Esta sección se publica para ayudar a la comprensión de la invención pero no pretende, ni debe interpretarse por, limitar de manera alguna la invención expuesta en las reivindicaciones que vienen a continuación.

Detalles Experimentales Métodos Estudios Animales Los ratones machos BALB/c con una edad de seis meses recibieron una dosis intravenosa de adriamicina (ADR), 10.5 mg/kg. Inmediatamente después de la inyección de ADR, los ratones recibieron una vez al día la administración de RAGE soluble de ratón, el dominio de unión de ligante extracelular de RAGE, 100 µg por día, comenzando inmediatamente a la hora del tratamiento de ADR, y continuó hasta el día del sacrificio.

Estudios morfológicos Los ratones disectados se fijaron en formalina regulada (10%) durante toda la noche y después se procesaron rutinariamente por microscopía de luz . Los tejidos incorporados por parafina fija se cortaron (grosor de 3 µm) y se instalaron en rebanadas recubiertas con silano de 3-aminopropiltrietoxi (Sigma) seguido de incubación a 37°C durante toda la noche. Las vistas microscópicas de luz después del teñido con ácido periódico Schiff (PAS) se examinaron en una computadora y la cuantificación de áreas de matriz mesangial y glomerulal se realizó utilizando un microscopio Zeiss y sistema de análisis de imagen (MediaCybernetics) . Para calcular el - - área mesangial, solamente se incluyeron regiones sin núcleos . Se seleccionaron cuarenta glomérulos provenientes de cada animal aleatoriamente en las secciones teñidas (20 de la región exterior y 20 de la región interior) . La morfometría se realizó por investigadores sin visualización del protocolo experimental.

Estudios funcionales Se obtuvo una colección de veinticuatro horas de orina proveniente de cada animal utilizando cajas metabólicas . La albúmina de orina y la creatinina se determinaron utilizando las pruebas de Albuwell M y creatinina por Exocell (Philadelphia, PA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Análisis estadístico Se reporta la media ± el error estándar (SE -standard error) de la media. La significatividad estadística (definida como p<0.05) se determinó por ANOVA. Donde se indica, se empleó un análisis post-hoc utilizando la prueba t de Dunnett que usa StatView 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkely, CA) .

Resultados RAGE y activación celular Fue en el contexto de los papeles de las células inflamatorias y los podocitos en la patogénesis de FSGS que se especuló primeramente un papel para el Receptor de AGE (RAGE) . El RAGE es un miembro de ligante múltiple de la superfamilia de inmunoglobulina de moléculas de superficie celular (26-27) que embraga distintas moléculas; la interacción de RAGE de ligante activa las trayectorias de señalización (tales como NF-kB; p44/p42, p38 y SAPK/JNK MAP quinasas; cdc42/rac; y JAK/STAT, por ejemplo) (28-33) que son requeridas para los efectos mediados por RAGE.

Notablemente, la eliminación de la cola citosólica de RAGE imparte un efecto negativo dominante en las células cultivadas e in vivo. El RAGE se expresa principalmente en el podocito en el glomérulo. Los descubrimientos que han demostrado que el sitio principal de la expresión de RAGE en el glomérulo es el podocito, a niveles bajos en la homeostasis (34) ; la expresión de RAGE de podocitos se sobreregula en la diabetes humana y de ratones (34) . A fin de abordar el concepto de que el RAGE pueda estar involucrado en la patogénesis de la FSGS mediada por ADR, se administró una sola inyección de ADR, 10.5 mg/kg, para ratones machos BALB/c con una edad de 6 semanas. Los ratones tratados con ADR recibieron una administración diaria de RAGE soluble de ratón, el dominio de unión de ligante extracelular de RAGE, 100 µg por día, comenzando inmediatamente al momento del tratamiento de ADR, y continuó hasta el día del sacrificio. Otros ratones tratados con ADR recibieron el vehículo, PBS. En las semanas 2 y 6 posteriores a la ADR, las relaciones de peso del riñón/peso corporal disminuyeron significativamente en los ratones tratados con sRAGE vs los tratados co PBS . La examinación del área mesangial en las semanas 2 y 6 después de la ADR reveló que de manera dependiente del tiempo, la administración de ADR estuvo asociada con el área mesangial incrementada, y la fracción de área glomerular/matriz mesangial incrementada por teñido de PAS (Figura 1&2, respectivamente) . En las semanas 2 y 6, la administración de sRAGE dio como resultado un área mesangial significativamente disminuida y el área mesangial/glomerular se comparó con el tratamiento de PBS (Figura 1&2, respectivamente) . La prueba clave de estos conceptos fue el grado en el cual el bloqueo del RAGE suprimiría el desarrollo de la albuminuria. Los ratones fueron colocados en cajas metabólicas y se recogió 24 horas de orina. Se determinaron los niveles de orina de albúmina y creatinina; los resultados se reportan como µg de albúmina/µg de creatinina. A las 2 semanas después de ADR, los ratones tratados con PBS exhibieron un incremento de «=10 veces en la albúmina/creatinina de orina en comparación con los ratones tratados con salmuera que no recibieron ADR (809.55±365.85 vs . 85.78+17.56 albúmina/creatinina; p<0.01) (Figura 3) . En los ratones que recibieron ADR y sRAGE, los niveles de albúmina/creatinina se redujeron notablemente (191.08+49.93; p<0.05 vs . los ratones tratados con PBS recibieron ADR) (Figura 3) . A las seis semanas, los resultados fueron similarmente sorprendentes. Los ratones tratados con PBS que recibieron ADR exhibieron albúmina/creatinina de orina de 1,362.96+987.97 vs. 84.47+49.93 en ratones de control que no recibieron ADR; p<0.01 (Figura 3). En presencia de sRAGE, la albuminuria mediada con ADR se redujo significativamente, a 249.76+283.19 µg de albúmina/creatinina; p <0.01 vs . PBS/ADR (Figura 3) . Tomados conjuntamente, estos descubrimientos soportan fuertemente la hipótesis de que la activación del RAGE contribuye importantemente a mecanismos vinculados a lesiones glomerulares. La administración del RAGE soluble entregó una protección significativa contra los índices morfológicos y funcionales de las lesiones glomerulares después de la administración de los agentes de inducción de glomerulosclerosis. El bloqueo del RAGE se propone como un nuevo medio para evitar las lesiones glomerulares en esta clase de enfermedades .

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Claims (70)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
2. REIVINDICACIONES 1. Un método para inhibir el inicio de una lesión glomerular en un paciente que comprende administrarle al paciente una cantidad profilácticamente eficaz de un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o el RAGE G82S y un ligante de los mismos . 2. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque la lesión glomerular se encuentra asociada con la eliminación reducida de toxinas provenientes del paciente.
3. 3. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque la lesión glomerular se encuentra asociada con la glomerulosclerosis.
4. 4. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque la lesión glomerular se encuentra asociada con la proteinuria.
5. 5. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque la lesión glomerular se encuentra asociada con la albuminuria.
6. 6. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente es un ser humano.
7. 7. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque el paciente se ve aquejado con diabetes .
8. 8. El método según la reivindicación 7, caracterizado porque el paciente se ve aquejado con diabetes durante menos de 20 años.
9. 9. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque el paciente no se ve aquejado con diabetes .
10. 10. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque el paciente está recibiendo o se encuentra próximo a recibir una droga de quimioterapia.
11. 11. El método según la reivindicación 10, caracterizado porque la droga de quimioterapia es adriamicina.
12. 12. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente es RAGE soluble.
13. 13. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente es RAGE G82S soluble.
14. 14. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE.
15. 15. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE G82S.
16. 16. Un método para tratar una lesión glomerular en un paciente que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o el RAGE G82S y un ligante de los mismos .
17. 17. El método según la reivindicación 16, caracterizado porque la lesión glomerular se encuentra asociada con la eliminación reducida de toxinas provenientes del paciente.
18. 18. El método según la reivindicación 16, caracterizado porque la lesión glomerular se encuentra asociada con la glomerulosclerosis.
19. 19. El método según la reivindicación 16, caracterizado porque la lesión glomerular se encuentra asociada con la proteinuria.
20. 20. El método según la reivindicación 16, caracterizado porque la lesión glomerular se encuentra asociada con la albuminuria.
21. 21. El método según la reivindicación 16, caracterizado porque el paciente es un ser humano.
22. 22. El método según la reivindicación 21, caracterizado porque el paciente no se ve aquejado con diabetes.
23. 23. El método según la reivindicación 21, caracterizado porque el paciente está recibiendo o se encuentra próximo a recibir una droga de quimioterapia.
24. 24. El método según la reivindicación 23, caracterizado porque la droga de quimioterapia es adriamicina.
25. 25. El método según la reivindicación 16, caracterizado porque el agente es RAGE soluble.
26. 26. El método según la reivindicación 16, caracterizado porque el agente es RAGE G82S.
27. 27. El método según la reivindicación 16, caracterizado porque el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE.
28. 28. El método según la reivindicación 16, caracterizado porque el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE G82S.
29. 29. Un método para inhibir el inicio de glomerulosclerosis, proteinuria o albunuria en un paciente que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o el RAGE G82S y un ligante de los mismos.
30. 30. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque el paciente es un ser humano.
31. 31. El método según la reivindicación 30, caracterizado porque el paciente se ve aquejado con diabetes .
32. 32. El método según la reivindicación 31, caracterizado porque el paciente se ve aquejado con diabetes durante menos de 20 años.
33. 33. El método según la reivindicación 30, caracterizado porque el paciente no se ve aquejado con diabetes .
34. 34. El método según la reivindicación 30, caracterizado porque el paciente está recibiendo o se encuentra próximo a recibir una droga de quimioterapia.
35. 35. El método según la reivindicación 34, caracterizado porque la droga de quimioterapia es adriamicina.
36. 36. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque el agente es RAGE soluble.
37. 37. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque el agente es RAGE G82S soluble.
38. 38. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE.
39. 39. El método según la reivindicación 29, caracterizado porque el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE G82S.
40. 40. Un método para tratar la glomerulosclerosis, proteinuria o albunuria en un paciente que comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o el RAGE G82S y un ligante de los mismos.
41. 41. El método según la reivindicación 40, caracterizado porque el paciente es un ser humano.
42. 42. El método según la reivindicación 41, caracterizado porque el paciente no se ve aquejado con diabetes .
43. 43. El método según la reivindicación 41, caracterizado porque el paciente está recibiendo o se encuentra próximo a recibir una droga de quimioterapia.
44. 44. El método según la reivindicación 43 , caracterizado porque la droga de quimioterapia es adriamicina.
45. 45. El método según la reivindicación 40, caracterizado porque el agente es RAGE soluble.
46. 46. El método según la reivindicación 40, caracterizado porque el agente es RAGE G82S soluble.
47. 47. El método según la reivindicación 40, caracterizado porque el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE.
48. 48. El método según la reivindicación 40, caracterizado porque el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE G82S.
49. 49. Un artículo de fabricación que comprende un material de empaquetamiento que tiene en el mismo un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o el RAGE G82S y un ligante de los mismos, caracterizado porque el material de empaquetamiento ha fijado al mismo una etiqueta que indica el uso de un agente para inhibir el inicio de lesiones glomerulares en un paciente.
50. 50. Un artículo de fabricación que comprende un material de empaquetamiento que tiene en el mismo un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o el RAGE G82S y un ligante de los mismos, caracterizado porque el material de empaquetamiento ha fijado al mismo una etiqueta que indica el uso de un agente para inhibir el inicio de la glomerulosclerosis, proteinuria o albuminuria en un paciente.
51. 51. El artículo según la reivindicación 49 o 50, caracterizado porque el paciente es un ser humano.
52. 52. El artículo según la reivindicación 51, caracterizado porque el paciente se ve aquejado con diabetes .
53. 53. El artículo según la reivindicación 52, caracterizado porque el paciente se ha visto aquejado con diabetes durante menos de 20 años.
54. 54. El artículo según la reivindicación 51, caracterizado porque el paciente no se ve aquejado con diabetes .
55. 55. El artículo según la reivindicación 51, caracterizado porque el paciente está recibiendo o se encuentra próximo a recibir una droga de quimioterapia.
56. 56. El artículo según la reivindicación 55, caracterizado porque la droga de quimioterapia es adriamicina.
57. 57. El artículo según la reivindicación 49 o 50, caracterizado porque el agente es RAGE soluble.
58. 58. El artículo según la reivindicación 49 o 50, caracterizado porque el agente es RAGE G82S soluble.
59. 59. El artículo según la reivindicación 49 o 50, caracterizado porque el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE soluble.
60. 60. El artículo según la reivindicación 49 o 50, caracterizado porque el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE G82S soluble.
61. 61. Un artículo de fabricación que comprende un material de empaquetamiento que tiene en el mismo un agente que inhibe la unión entre el RAGE y el RAGE G82S y un ligante de los mismos, caracterizado porque el material de empaquetamiento ha fijado al mismo una etiqueta que indica el uso de un agente para tratar una lesión glomerular en un paciente.
62. 62. Un artículo de fabricación que comprende un material de empaquetamiento que tiene en el mismo un agente que inhibe la unión entre el RAGE y/o el RAGE G82S y un ligante de los mismos, caracterizado porque el material de empaquetamiento ha fijado al mismo una etiqueta que indica el uso de un agente para tratar la glomerulosclerosis, proteinuria o albuminuria en un paciente.
63. 63. El artículo según la reivindicación 61 o 62, caracterizado porque el paciente es un ser humano.
64. 64. El artículo según la reivindicación 63 , caracterizado porque el paciente no se ve aquejado con diabetes .
65. 65. El artículo según la reivindicación 63, caracterizado porque el paciente está recibiendo o se encuentra próximo a recibir una droga de quimioterapia.
66. 66. El artículo según la reivindicación 65, caracterizado porque la droga de quimioterapia es adriamicina.
67. 67. El artículo según la reivindicación 61 o 62, caracterizado porque el agente es RAGE soluble.
68. 68. El artículo según la reivindicación 61 o 62, caracterizado porque el agente es RAGE G82S soluble.
69. 69. El artículo según la reivindicación 61 o 62, caracterizado porque el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE soluble.
70. 70. El artículo según la reivindicación 61 o 62, caracterizado porque el agente es un anticuerpo dirigido al RAGE G82S soluble.