MXPA06000641A - Composicion farmaceutica nasal de piribedil. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica nasal de Piribedil incluida en la forma de una solucion o polvo.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA NASAL DE PIRIBEDIL La presente invención se refiere - ' a , una • composición farmacéutica ^para la - admini stración- 5 nasal de piribedil. - Piribedil es un combatiente, de --dopamina él cual estimula los receptores de dopamina y' las. '¦·.:,¦ vías .. .aéreas - · dopaminérgicas periféricas y 'ce ebrales. - _-.¦¦ '· 0 Hasta ahora ' el piribedil se ha ' administrado per la vía oral en la forma . de .tabletas de liberación prolongada a ingerirse con medio ' vaso de agua . ' Las dichas tabletas " . de ' piribedil son útiles en. el tratamiento de. déficit 5 neuros.ensorial y cognoscitivo patológico crónico , en el . aciente de edad avanzada, en el tratamiento auxiliar de- claudicación intermitente en arteriopatías. oclusivas crónicas en las •extremidades inferiores y en el tratamiento de 0 enfermedad de Parkinson. - . - -Piribedil también puede administrarse mediante la vía inyectable a fin de mejorar las manifestaciones dolorosas . de arteriopatías en - 'ataque isquémico, algunas veces en asociación con 5 ."el tratamiento quirúrgico.; Los estudios' farmacocinéticas en : humanos han mostrado'. que la biodisponibilidad de piribedil mediante la vía oral es' baja en. relación a la vía • parenteral- y _está sujeta a variación . considerable dentro de uno y el mismo individuo y de un -individuo a otro.- " . ;. La forma actualmente comercializada de .piribedil es una forma de .liberación prolongada que permite la absorción gradual y .liberación del ingrediente act ivo . Los' estudios cinéticos en . humanos han mostrado que, para ia dosis de 50 mg, los. niveles terapéuticos se esparcen durante un período de una duración de más 24 horas. - - Sin ' embargo, especialmente para el tratamiento de enfermedad de Parkinson, la' baja biodisponibilidad-. de piribedil y las variaciones .ínter- e intra-indi iduales en concentración han. 'dado como resultado la búsqueda de una nueva formulación que .permita que. se resuelvan, esos problemas. Además, '¦ fue especialmente deseable para tales pacientes con Parkinson que una forma de rápida acción se '" elabore disponible para el staff médico a fin de tratar los ataques agudos mu frecuentes en aquellos -pacientes, especialmente .para ..el rápido . alivio de aquinesia.

Las' composiciones farmacéuticas . de . ¦ la .presente invención hacen posible no solamente que ¦ resuelva los "problemas conocidos de. la forma de liberación prolongada sino también . ofrecen un servicio médico superior que permite especialmente que .la . calidad de vida de pacientes se mejore. .'Siendo altamente . va sculari z ada , la mucosa nasal se ' .-.adecúa especialmente bien a la rápida absorción de piribedil ' con. la condición de ¦ que la forma ' farmacéutica se una a las características de este ingrediente activo. ¦ Más''- especialmente, las . composiciones farmacéuticas ; de -acuerdo a la invención.; se caracterizan porque comprenden piribedil o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo, opcionalmente una - ; ciclodextrina , y uno o más excipientes; farmacéuticamente aceptables. ' - Las composiciones farmacéuticas ; de ' acuerdo a" la invención se . proporcionan en la forma ' de soluciones acuosas , o ; polvos que pueden administrarse a humanos . con la ayuda- de un dispositivo adecuado que permite la cantidad de ;. piribedil. que se requiere para obtener el efecto terapéutico adecuado a suministrar en cada rociador .." "¦.'.· - ' ' ' - ?- - ¦ En. las -composiciones farmacéuticas de - acuerdo a la invención, -el piribedil se encuentra en la forma de . base ó una .sal farmacéuticamente aceptable. -¦· - , .. , ' , 5 El piribedil. se utiliza , preferentemente en la forma de la base .. .. / -' , Las ci clodextriña s que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas : de acuerdo a la invención son más .específicamente, ß- 10 ; ciclodext riñas . ¦" Entre las ß-ciclodext riñas pueden mencionarse, '. sin implicar ninguna -limitación, ß - ciclodext riñas, metiladas o : parcialmente metiladas ,. hidroxipropil-p-ciclodextrina_ y. éter sulfobut ilo- 3-ciclodextrina. " Las ' ciclodextrinas preferidas son ciclodextrinas parcialmente metiladas y al azar.. La ciclodextrina parcialmente metilada y al azar, es preferentemente ciclodextrina en donde el grado de'-, sustitución por grupos metilo es aproximadamente 1:7 { RAMEB ) En ·' soluciones nasales, - 'se da ' preferencia . ; a . .la adición de ¦ciclodextrinas. ¦ ¦ '.La cantidad de piribedil - (equivalente de - base) ; en " las ¦- composiciones-. farmacéuticas de acuerdo a la invención,. que- son soluciones varía de -25 10 a 500 mg, preferentemente- de 100 a 400 mg y la cantidad de ciclodextriña varia de 75 a 3750 mg, preferentemente de, 75.0 a 3000 mg, par una solución acuosa, final-de 10 mi. .' -. Preferentemente, para una: solución acuosa final . de 10".' mi, la cantidad de piribedil (equivalente de; base) es 100 mg y la cantidad de ciclodextrina parcialmenté metilada (RAMEB) es .750 mg 1 V . " Las' soluciones acuosas pueden volverse isotónicas por adición de cloruro sódico, por ejemplo.. El- pH de las soluciones acuosas se ajusta preferentemente a 6 por la adición de · ácido clorhídrico.. '- \ - " ' . En- las composiciones farmacéuticas .de acuerdo a la invención que son polvos, la cantidad de piribedil varía, de 0.1· a 20 mg, preferentemente dé l a 10 mg, y la cantidad de ciclodextrina varía de 7.5 a 75 mg . -·¦¦' ' Los estudios clínicos llevados a" cabo en los pacientes ' con Parkinson utilizando · las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención han mostrado excelente tolerancia' en húmanos, ..mejor . biodisponibilidad y eficacia aumentada . en 'comparación a la forma oral actualmente comercializada. , .· ' . - 6 — .'·..;.'.·'. . Los siguientes-.' Ejemplos ilustran la invención sin limitarla en ninguna manera.

EJEMPLO 1: Formulación de Solución : Base -de piribedil.. .'. 100 mg - RAMEB .' ·· . · - - 50 mg Cloruro sódico ..68 mg 1N ácido -. clorhídrico q.s pH 6 . Agua ' purificada, q.s.....": 10 mi Esta composición farmacéutica . se administra utilizando ' una 'bomba medidora - que - suministra 100 ,µ? de solución, o 1 mg de base de piribedil, en cada rociador. ¦ ' ' - ¦.'-· EJEMPLO 2 : Formulación de Solución: Base de piribedil 400 mg RAMEB... .' '. ..3000 .mg Cloruro sódico.................. .....65 mg 1N ácido clorhídrico, q.s . pH 6 ". Agua purificada, q.s... ". :...'. ...10 mi Esta composición,' . farmacéutica se administra , utilizando una bomba medidora que suministra 100 µ? de solución, o 4 mg de base de piribedil, en. cada rociador.

EJEMPLO 3 : Formulación, en Polvo : ' Base de piribedil..... 2 mg RAMEB....... .*. ....... ..15 mg Manitol...'...... 3 mg Esta composición . farmacéutica se administra utilizando un rociador en polvo que - .· suministra 20 mg de 'solución,. ' o 2 mg de base de piribedil', en cada rociador.

EJEMPLO 4: Formulación en Polvo: Base de piribedil, micronizada .10 mg . Manitol 5 mg Esta composición farmacéutica se administra utilizando un rociador en polvo . que suministra 15 mg de solución, o 10 ¦ mg de base de piribedil, en cada rociador.

EJEMPLO 5: Formulación en Polvo: Monometanosulfonato de .piribedil : 2.65 mg Lactosa. '. 17.35 mg ¦ ' ; ' · - '.8 -· ¦¦ ¦ ¦¦[ ,. · .Esta composición. farmacéutica , se _. administra utilizando un rociador en' polvo que ; -. .. suministra 20 rag de polvo, o 2 rag de base .de - pi ibedil, en~cadá. rociador. ' ·'¦¦- ; ¦ 5 ; ; .. · ¦'. ' .'¦·' - - " · ' ~ 1 , , ¦:'.·¦' .. ' ¦' - ESTUDIOS CLÍNICOS ESTUDIO DE CINÉTICA, TOLERANCIA Y BIODISPONIBILIDAD EN VOLUNTARIOS SALUDABLES Se llevó · a cabo un - estudio . en - 24 ¦ : 10 voluntarios saludables a ¦" fin ' de valorar la tolerancia local . de la composición farmacéutica -de acuerdo a la invención y también la cinética de la formulación. Este" estudio se llevó a cabo utilizando . la ¦ formulación . descrita en. el "Ejemplo 1, se. administró con la ayuda de una. bomba medidora que ... - suministra 100- 'µ?· de solución en cada rociador.

- . Las dosis de piribedil probadas son como sigue: . 0.1 mg, - 0.25 mg, 0.5 mg, ; 1' mg . y . 2 mg, se . administró utilizando dos rociadores cada uno de ICC µ?. Por medio de esta prueba ha sido posible mostrar que la tolerancia local . de la composición farmacéutica de acuerdo a la- invención es . muy , 25 buena hasta los 2 mg de dosis.' Los resultados de los parámetros de cinética han mostrado lo siguiente: '· La máxima concentración (C .max) :. en ¦ los 2 . mg de dosis es aproximadamente 14 ng/ml. -Esta ; dosis corresponde a la mínima concentración de plasma eficaz ¦ encontrada" que tiene, un efecto terapéutico- . en - los temblores de -pacientes con ·- Parkinsoff "cuando los últimos se trataron por la via , inyectable . . ¦ ; -. - '-. La dicha máxima concentració se .obtiene 15 a 25 . minutos ' después -· de la administración. - - - .. De '. estos resultados . ha sido posible deducir que- ¦ la biodisponibilidad de piribedil administrado, por la vía nasal es de 50 a 70%.

Claims (7)

1. . REIVINDICACIONES ' . 1. Composición farmacéutica en la 'forma de una solución acuosa o .polvo' para . la . administración nasal de piribedil, caracterizada 5 porque -comprende : - ;. piribedil o una. sal farmacéuticamente aceptable del . mi smo , '",· - . · opcionalment e una ciclodextrina , - uno o más-' excipientes 0 . farmacéuticamente aceptables.
2. 2. Composición, farmacéutica -según :1a reivindicación 1, caracterizada porque el .piribedil se encuentra en la forma de. la base. .
3. 3. ¦'. ¦ Composición farmacéutica según ya sea 5 la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada . porque - la ciclodextrina es -una ß-; ciclodextrina parcialmente métilada.
4. 4. Composición farmacéutica - según- la reivindicación 3, caracterizada - porque la 0 · ciclodextrina es una 3-ciclodextrina. en donde el grado. de sustitución por - grupos ' metilo es aproximadamente 1..7- . . . . " . -
5. 5.; Composición farmacéutica según . - c alquiera- de las ' reivindicaciones : 1 -a .4 , 5, "caracterizada porque," para una solución -acuosa final de 10 mi'/ ' la cantidad de piribedil es de 10 a 500 mg para" una cantidad de ciclodextrina de desde 75 a 3750 mg. : '
6. 6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque, cuando la,.' composición se encuentra en forma . de polvo, la - cantidad de piribedil es · de 0.1 mg a 20 mg por una cantidad de ciclodextrina de desde
7. 7.5 a 75 mg.