MXPA06000051A - Pirimidinas utiles como moduladores de canales ionicos dependientes de voltaje. - Google Patents
Pirimidinas utiles como moduladores de canales ionicos dependientes de voltaje.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a compuestos utilizados como inhibidores de canales de iones de voltaje. La invencion tambien prevee de composiciones farmaceuticas aceptables que comprenden los compuestos de la invencion y metodos para usar las composiciones en el tratamiento de varios desordenes.
Description
PIRIMIDINAS ÚTILES COMO MODULADORES DE CANALES IÓNICOS DEPENDIENTES DE VOLTAJE CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de canales de sodio y canales de calcio dependientes del voltaje. La invención ofrece también composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y métodos para utilizar las composiciones en el tratamiento de varios trastornos. - ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de sodio son esenciales para la generación de potenciales de acción en todas las células excitables tales como neuronas y miocitos . Desempeñan funciones esenciales en tejido excitable incluyendo el cerebro, músculos lisos del tracto gastrointestinal, músculo esquelético, el sistema nervioso periférico, médula espinal y vías respiratorias. Desempeñan también funciones esenciales en varias enfermedades tales como epilepsia (Véase Moulard, B. Y D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" [Epilepsia y bloqueadores de los canales de sodio] Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91)), dolor (Véase, Waxman, S. G., S. Dib-Hajj, et al., (1999) "Sodium channels and pain" [Canales de sodio y dolor] Proc Nati Acad Sci USA 96 (14) : 7635-9 y Waxman, S. G. , T. R. Cummins, et al., (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review" [Canales de sodio dependientes del voltaje y la patogénesis molecular del dolor: una reseña] J Rehabil Res Dev 37 (5): 517-28), miotonia (Véase, Meóla, G. Y V. Sansone (2000) , "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" [Terapia en trastornos miotónicos y en canalopatias musculares] Neurol Sci. 21 ( 5 ) : S953-61 and Mankodi, A. Y C.A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" [Síndromes miotónicos] Curr Opin Neurol 15 ( 5 ) : 545-52 ) , ataxia (Véase, Meisler, M. H. , J. A. Kearney, et al., (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" [Mutaciones de canales de sodio dependientes del voltaje en trastornos del movimiento y epilepsia] Novartis Found Symp 241:72-81), esclerosis múltiple (Véase, Black, J. A., S. Dib-Hajj, et al., (2000) "Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with múltiple sclerosis" [El canal de sodio específico para neurona sensorial SNS es anormalmente expresado en cerebros de ratones con encefalomielitis alérgica experimental y en humanos con esclerosis múltiple] Proc Nati Acad Sci USA 97 (21) : 11598-602 , y Renganathan, M . , M. Gelderblom, et al., (2003) "Expression of Na (v) 1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" [La expresión de canales de sodio Na (v) 1.8 perturba los patrones de disparo de las células de purkinje cerebelares] Brain Res 959 (2) : 235-42) , intestino irritable (Véase, Su, X., R. E. Wachtel, et al., (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia" [Sensibilidad a la capsaicina y corrientes de sodio dependientes del voltaje en neuronas sensoriales colónicas de ganglios de raiz dorsal de rata] Am J Physiol 277(5 Pt 1) : G1180-8, y Laird, J. M. , V. Souslova, et al., (2002) "Déficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Navl.8 (SNS/PN3) - nuil mice" [Déficits en dolor visceral e hiperalgesia referida en ratones deficientes en Navl.8 (SNS/PN3)] J Neurosci 22 (19) : 8352-6) , incontinencia urinaria y dolor visceral (Véase, Yoshimura, N. S . , Seki, et al., (2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" [La participación de canal de sodio resistente a tetrodotoxina Na (v) 1.8 (PN3/SNS) en modelo de rata de dolor visceral] J Neurosci 21 (21) : 8690-6) , asi como un conjunto de disfunciones psiquiátricas tales como ansiedad y depresión (Véase, Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" [Actualización de lamotrigina y su uso en trastornos del humor] Ann Pharmacother 36(5) : 860-73) . Los canales de Na dependientes del voltaje comprenden una familia de genes que consiste de 9 subtipos diferentes (NaVl .1-NaVl .9) . como se muestra en la Tabla 1, estos subtipos muestran localización especifica para tejido y diferencias funcionales (Véase, Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" [Resurgimiento de investigación en materia de canales de sodio] Annu Rev Physiol 63:871-94). Tres miembros de la familia de genes (NaVl .8 , 1.9/ 1.5) son resistentes al bloqueo por bloqueadores de canal de Na bien conocidos TTX, que demuestran una especificidad para subtipo en esta familia de genes. Un análisis mutacional ha identificado el glutamato 387 como residuo critico para enlace de TTX (Véase, Noda, M. , H. Suzuki, et al., (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" [Una mutación de un solo punto confiere insensibilidad a la tetrodotoxina y saxitoxina en el canal de sodio II] FEBS Lett 259 ( 1 ): 213-6) . Tabla I (Abreviaturas: CNS = sistema nervioso central, PNS = sistema nervioso periférico, DRG = ganglio de raíz dorsal, TG = ganglio trigeminal ) : Isoforma Tejido TTX IC50 de Na NaVl.l Sistema nervioso central, 10 nM Sistema nervioso periférico, Soma de neuronas NaVl.2 Sistema nervioso central, 10 nM Alto en axones NaVl .3 Sistema nervioso central, Embriónico, nervios lesionados 15 nM
NaVl .4 músculo esquelético 25 nM NaVl .5 Corazón 2 µ? NaVl .6 Sistema nervioso central, 6 nM Generalizado, más abundante NaVl .7 Sistema nervioso periférico, 25 nM ganglio de raíz dorsal, terminales NaV1.8 Sistema nervioso periférico, >50 µ? neuronas pequeñas en Ganglio de raiz dorsal y ganglio trigeminal NaVl .9 Sistema nervioso periférico, 1 µ? neuronas pequeñas en ganglio de raiz dorsal y Ganglio trigeminal
(Tabla 1, continuación... ) Isoforma Indicaciones NaVl .1 Dolor, epilepsia, neurodegeneración NaVl .2 Neurodegeneración Epilepsia NaVl .3 Dolor NaVl .4 Miotonia NaVl .5 Arritmia QT largo NaVl.6 Dolor, trastorno del movimiento NaVl.7 Dolor, trastornos neuroendocrinos NaV1.8 Dolor NaV1.9 Dolor En general, los canales de sodio dependientes del voltaje (NaVs) son responsables de iniciar la fase ascendente rápida de potenciales de acción en tejido excitable en el sistema nervioso que transmiten las señales eléctricas que conforman y codifican las sensaciones de dolor normales y aberrantes. Antagonistas de los canales de NaV pueden atenuar estas señales de dolor y son útiles para tratar varias condiciones de dolor incluyendo, sin limitación, dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio y dolor neuropático. Agonistas conocidos de NaV tales como TX, lidocaina (Véase, Mao, J. Y L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief" [Lidocaina sistémica para aliviar el dolor neuropático] Pain 87(1): 7-17.) bupivacaina, fenitoina (Véase, Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" [Anticonvulsivos en dolor neuropático: justificación y evidencia clínica] Eur J Pain 6 (Supl A): 61-8), lamotrigina (Véase, Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache- and trigeminal neuralgia" [Fármacos anti-epilépticos en el manejo de cefalea en racimo y neuralgia trigeminal] Headache 41 Supl 1: S25-32 y Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" [Anti-convulsivos en dolor neuropático: justificación y evidencia clínica] Eur J Pain 6 (Suplemento A): 61-8), y carbamazepina (Véase, Backonja, M. M. (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" [Uso de anticonvulsivos para el tratamiento de dolor neuropático] Neurology 59 (5 supl 2): S14-7), han mostrado que son útiles para mitigar el dolor en seres humanos y modelos de animales. La hiperalgesia (sensibilidad extrema a algo doloroso) que se desarrolla en presencia de lesión tisular o inflamación refleja, al menos en parte, un incremento de la excitabilidad de neuronas aferentes primarias de umbral alto que enervan el sitio de la lesión. La activación de canales de sodio sensibles al voltaje es crítica para la generación y propagación de potenciales de acción neuronales. Existe una evidencia cada vez mayor que indica que la modulación de las corrientes de NaV es ún mecanismo endógeno utilizado para controlar la excitabilidad neuronal (Véase, Goldin A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" [Resurgimiento de la investigación en materia de canales de calcio] Annu Rev Physiol 63:871-94). Varios canales de sodio dependientes del voltaje cinética y farmacológicamente distintos se encuentran en neuronas de ganglio de raíz dorsal (DRG) . La corriente resistente a TTX es insensible a concentraciones micromolares de tetrodotoxina y presenta una activación y desactivación cinética lenta y un umbral de activación más polarizado en comparación con otros canales de sodio dependientes del voltaje. Las corrientes de sodio resistentes a TTX están primariamente restringidas a una sub-población de neuronas sensoriales probablemente involucradas en la nocicepción. Específicamente, corrientes de sodio resistentes a TTX son expresadas casi exclusivamente en neuronas que tienen un diámetro de cuerpo celular pequeño; y causan el surgimiento de axones conductores lentos de diámetro pequeño y que responden a la capsaicina. Una evidencia experimental muy importante demuestra que los canales de sodio resistentes a TTX son expresados en fibras C y son importantes para la transmisión de información nociceptora a la médula espinal, la administración intratecal de oligo-desoxinucleótidos de antisentido que enfocan una región única de canal de sodio resistente a TTX (NaV1.8) resultaron en una reducción significativa de la hiperalgesia inducida por PGE2 (Véase, Khasar, S. G . , M. S. Gold, et al., (1998) "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat" [Una corriente de sodio resistente a la tetrodotoxina media el dolor inflamatorio en la rata] Neurosci Lett 256(1) : 17-20) . Más recientemente, una linea de ratones noqueados fue generada por Wood y colaboradores, la cual no presentaba NaV1.8 funcional. La mutación tiene un efecto analgésico en pruebas que evalúan la respuesta del animal al agente inflamatorio carragenano (Véase, Akopian, A. N., V. Souslova, et al. (1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways" [El canal de sodio resistente a la tetrodotoxina SNS tiene una función especializada en las vías del dolor] Nat Neurosci 2(6) : 541-8). Además, se observó un déficit tanto de mecanorecepción como de termorecepción en estos animales. La analgesia mostrada por los imitantes noqueados en cuanto a NaVl .8 es consistente con las observaciones sobre la función de corrientes resistentes a TTX en la nocicepción. La hibridación in situ inmunohistoquimica y experimentos de electrofisiologia in vitro han mostrado todos que el canal del sodio NaVl .8 es selectivamente localizado en las neuronas sensoriales pequeñas del ganglio de raiz dorsal y ganglio trigeminal (Véase, Akopian, A. N., L. Sivilotti, et al (1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons" [Un canal de sodio dependiente del voltaje resistente a la tetrodotoxina expresado por neuronas sensoriales] Nature 379 ( 6562 ): 257-62 ) . La función primaria de estas neuronas es la detección y transmisión de estímulos nociceptores . Evidencia de antisentido e inmunohistoquimica soporta también la función de NaVl .8 en dolor neuropático (Véase, Lai, J. , M. S. Gold, et al., (2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaVl.8" [Inhibición del dolor neuropático por expresión disminuida del canal de sodio resistente a la tetrodotoxina, NaV1.8] Pain 95 (1-2) : 143-52, y Lai, J. , J. C. Hunter, et al., (2002) "Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin- resistant sodium channels in sensory neurons" [Bloqueo de dolor neuropático por enfoque de antisentido de canales de sodio resistentes a la tetrodotoxina en neurnonas sensoriales] ethods Enzymol 314:201-13). La proteina NaVl .8 es regulada de manera ascendente a lo largo de fibras de C no dañadas adyacentes a la lesión al nervio. Un tratamiento de antisentido impide la redistribución de NaVl.8 a lo largo del nervio y revierte el dolor neuropático. Conjuntamente, el noqueo génico y los datos de antisentido soportan una función para NaVl .8 en la detección y transmisión de dolor inflamatorio y neuropático. En estados de dolor neuropático existe un remodelado de distribución de canales de Na y subtipo. En el nervio lesionado, la expresión de NaVl.8 y NaVl.9 es reducido en gran medida mientras que la expresión en la sub-unidad sensible TTX NaVl.3 es regulado de manera ascendente de 5 a 10 veces (Véase, Dib-Hajj, S. D., J. Fjell, et al., (1999) "Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in the chronic constriction injury model of neuropathic pain" [Plasticidad de la expresión de canales de sodio en neuronas de ganglio de raiz dorsal en el modelo de dolor neuropático por lesión por constricción crónica]. Pain 83 (3) : 591-600) . El curso temporal del incremento de NaVl .3 es paralelo al surgimiento de la álodinia en modelos de animales después de una lesión nerviosa. La biofisica del canal NaVl.3 es diferente en la medida en que muestra un recebado muy rápido después de inactivación después de un potencial de acción. Esto permite tasas sostenidas de disparo alto como se observa frecuentemente en el nervio dañado (Véase, Cummins, T. R. , F. Aglieco, et al., (2001) "NaVl.3 sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a marranalian cell line and in spinal sensory neurons" [Canales de sodio NaVl .3 : recebado rápido e inactivación lenta en estado cerrado despliegan diferencias cuantitativas después de expresión en linea de células de mamífero y en neuronas sensoriales espinales] J Neurcsci 21(16): 5952-61). NaVl .3 es expresado en los sistemas centrales y periféricos del ser humano. NaVl.9 es similar a NaVl .8 en la medida en que se localiza selectivamente en neuronas sensoriales pequeñas del ganglio de raíz dorsal y ganglio trigeminal (Véase, Fang, X., L. Djouhri, et al., (2002). "The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1.9 (NaN) in nociceptive primary afferent neurons" [La presencia y función de canal de sodio resistente a tetrodotoxina Na (v) 1.9 (NaN) en neuronas aferentes primarias nociceptoras] . J Neurosci 22(17): 7425-33). Tiene una velocidad lenta de inacción y una dependencia de voltaje desplazada a la izquierda para activación (Véase, Dib-Hajj, S., J. A. Black, et al. (2002) "NaN/NaV1.9: a sodium channel with unique properties" [NaN/NaVl .9 : un canal de sodio con propiedades únicas] Trends Neurosci 25(5): 253-9). Estas dos propiedades biofísicas permiten a NaVI . desempeñar una función en el establecimiento del potencial de membrana en reposo de neuronas nociceptoras . El potencial de membrana en reposo de NaV1.9 que expresa células se encuentra en el rango de -55 a -50 mV en comparación con -65 mV para la mayoría de las demás neuronas perifaricas y centrales. Esta despolarización persistente se debe en gran medida a la activación de bajo nivel sostenida de canales NaV1.9. Esta despolarización permite que las neuronas alcancen más fácilmente el umbral para potenciales de acción de disparo en respuesta a estímulos nociceptores . Compuestos que bloquean el canal NaVl .9 pueden desempeñar una función importante en el establecimiento del punto establecido para la detección de estímulos dolorosos. En estados de dolor crónico, el nervio y terminaciones nerviosas pueden hincharse y volverse hipersensibles presentando una alta frecuencia de disparo de potencial de acción con estimulación leve o aun sin estimulación. Estos hinchados nerviosos patológicos se conocen como neuromas y los canales de Na primarios expresados en ellos son NaVl .8 y NaVl .7 (Véase, Kretschmer, T. , L. T. Happel, et al . , (2002) "Accumulation of PNl and PN3 sodium channel in painful human neuroma - evidence from immunocytochemistry" [Acumulación de canales de sodio PNl y PN3 en neuromas humanos dolorosos - evidencia de inmunocitoquímica] Acta Neurochir ( ien) 144(8): 803-10; NaVl.6 y NaVl .7 están también expresados en neuronas de ganglios de raíz dorsal y contribuyen al pequeño componente sensible a TTX observado en estas células. NaVl.7 en particular puede por consiguiente ser un blanco de dolor potencial además de su función en la excitabilidad neuroendocrina (Véase, Klugbauer, N., L. Lacinova, et al., (1995) "Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin- sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells" [Estructura y expresión funcional de un nuevo miembro de la familia de canales de sodio activados por voltaje sensibles a la tetrodotoxina de células neuroendocrinas humanas] Embo J 14 (6) : 1084-90) . NaVl.l (Véase, Sugawara, T., E. Mazaki-Miyazaki, et al., (2001) "Navl .1 mu~ations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures" [Mutaciones Navl.l causan ataques de fiebre asociados con ataques parciales sin fiebre] Neurology 57 (4): 703-5) y NaVl.2 (Véase, Sugawara, . , Y. Tsurubuchi, et al., (2001) "A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na (v) 1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction" [Una mutación de error de sentido del gen de subunidad alfa II de canal de Na+ Na (v) 1.2 en un paciente con ataques febriles y afebriles causa disfunción de canal] Proc Nati Acad Sci USA 98 (11) : 6384-9) han sido relacionados con condiciones epilépticas incluyendo ataques febriles. Existen más de 9 mutaciones genéticas en NaVl.l asociadas con ataques febriles (Véase, Meisler, M. H. , J. A. Kearney, et al., (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement. disorders and epilepsy" [Mutaciones de canales de sodio dependientes del voltaje en trastornos del movimiento y epilepsia] Novartis Found Symp 241:72-81). Antagonistas para NaVl .5 han sido desarrollados y utilizados para tratar arritmias cardiacas. Un defecto genético en NaVl .5 que produce un componente no desactivante mayor a la corriente ha sido relacionado con QT largo en el hombre y el anestésico local oralmente disponible mexilitina ha sido utilizado para tratar esta condición (Véase, Wang, D. W. , K. Yazawa, et al., (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels" [Enfoque farmacológico de canales de sodio mutantes de QT largo] J Clin Invest 99(7): 1714-20). Varios bloqueadores de los canales de Na se están utilizando actualmente o bien están en proceso de prueba en la clínica para tratar la epilepsia (Véase, Moulard, B. Y D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium c annel lockers" [Epilepsia y bloqueadores de los canales de calcio] Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91), dolor agudo (Véase, Wiffen, P., S. Collins, et al., (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" [Fármacos anticonvulsivos para dolor agudo y crónico] Cochrane Datábase Syst Rev 3) , dolor crónico (Véase, Wiffen, P. , S. Collins, et al., (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" [Fármacos anticonvulsivos para dolor agudo y crónico] Cochrane Datábase Syst Rev 3, y Guay, D. R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronic pain" [Agentes adjuntivos en el manejo del dolor crónico] Pharmacotherapy 21(9): 1070-81), dolor inflamatorio (Véase, Gold, M. S. (1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia" [Corrientes de Na+ resistentes a la tetrodotoxina e hiperalgesia inflamatoria] Proc Nati Acad Sci USA 96 (14) : 7645-9) , y dolor neuropático (Véase, Strichartz, G. R. , Z. Zhou, et al., (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" [Concentraciones terapéuticas de anestésicos locales muestran la función potencial de los canales de sodio en el dolor neuropático] Novartis Found Symp 241: 189-201, y Sandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger, et al., (2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section" [Monoterapia con lamotrigina para el control de la neuralgia después de sección de nervios] Acta Anaesthesiol Scand 46 (10) : 1261-4) ; arritmias cardiacas (Véase, An, R. H.r R. Bangalore, et al., (1996) "Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels" [Bloqueo por lidocaína de canales de Na+ humanos mutantes LQT-3] Circ Res 79(1): 103-8, y Wang, d. W., K. Yazawa, et al., (1997) "Pharmacological targeting on long QT mutant sodium channels" [Enfoque farmacológico de canales de sodio mutantes de QT largos] J Clin Invest 99(7): 1714-20); neuroprotección (Véase, Taylor, C. P. Y L. S. Narasimhan (1997) "Sodium channels and therapy of central nervous system diseases" [Canales de sodio y terapia de enfermedades del sistema nervioso central] Adv Pharmacol 39: 47-98) y como anestésicos (Véase, Strichartz, G. R. , Z. Zhou, et al., (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" [Concentraciones terapéuticas de anestésicos locales muestran la función potencial de los canales de sodio en el dolor neuropático] Novartis Found Symp 241: 189-201). Los canales del calcio son proteínas de subunidades múltiples que abarcan membranas que permiten la entrada de Ca desde el medio externo y la despolarización concurrente del potencial de membrana de célula. Los canales de calcio han sido clasificados tradicionalmente con base en sus características funcionales tales como bajo voltaje o alto voltaje activado y sus características cinéticas (L, T, N, P, Q) . La capacidad de clonar y expresar las subunidades de canal de calcio ha provocado una comprensión mejorada de la composición de canal que produce estas respuestas funcionales. Existen tres tipos de subunidades primarias que conforman los canales de calcio - l, a2d, y ß. La subunidad al es la subunidad que contiene el poro de canal y el sensor de voltaje, a2 es primariamente extracelular y está enlazado con disulfuro a la subunidad de transmembrana d, ß es una subunidad no glicosilada encontrada en la región citoolásmica de la subunidad al del canal de Ca. Hoy en dia se considera que los varios subtipos de canales de calcio están conformados por las siguientes subunidades especificas: • Tipo L, que comprende las subunidades aic iDaiF, ó ais, a2d Y ß33 · Tipo N, que comprende las subunidades ??, a2d, ß1)3 • Tipo P, que comprende las subunidades ??, a2d, ß43 • Tipo Q, que comprende las subunidades a1A (variante de empalme) a2d, ß42 • Tipo R, que comprende las subunidades aiE, a2d, ß¾ · Tipo T, que comprende las subunidades a1G r a1H ó oc Los canales del calcio desempeñan una función central en la liberación de neurotransmisores . El influjo de Ca en la terminal pre-sináptica de un proceso nervioso se une y produce una cascada de interacciones proteina-proteina (sintaxina 1A, 3NAP-25 y sinaptotagmina) que termina finalmente con la fusión de una vesícula sináptica y la liberación del paquete de neurotransmisor. El bloqueo de los canales de calcio pre-sinápticos reduce el influjo de Ca y produce una disminución X3 cúbica en la liberación de neurotransmisores . El canal de Ca de tipo N (CaV2.2) es altamente expresado en las terminales de nervio pre-sináptico del ganglio de raiz dorsal puesto que forma una sinapsis con las neuronas del cuerno dorsal en lámina I y II. Estas neuronas a su vez tienen grandes números de canales de Ca de tipo N en sus terminales pre-sinápticas puesto que forman sinapsis en neuronas de segundo y tercer orden. Esta via es muy importante para transmitir la información de dolor al cerebro . El dolor puede ser dividido aproximadamente en tres tipos diferentes: dolor agudo, dolor inflamatorio y dolor neuropático. El dolor agudo tiene una función protectora importante porque mantiene el organismo seguro contra estímulos que pueden producir un daño tisular. Ataques térmicos, mecánicos o químicos tienen el potencial de causar un daño importante al organismo si no se toman en cuenta. El dolor agudo sirve para remover rápidamente el individual del entorno dañino. El dolor agudo por su naturaleza misma general es de corta duración y muy intenso. El dolor inflamatorio por otra parte puede durar períodos mucho mayores y su Intensidad es más gradual. La inflamación puede ocurrir por muchas razones incluyendo daño tisular, respuesta autoinmune, e invasión por patógenos. El dolor inflamatorio es mediado por una "sopa inflamatoria" que consiste de sustancia P, histaminas , ácido, prostaglandina, bradiquinina, CGRP, citocinas, ATP, y liberación de neurotransmisores . La tercera clase de dolor es el dolor neuropático el cual incluye el daño al nervio que resulta en una reorganización de las proteínas neuronales y circuitos lo que produce un estado "sensibilizado" patológico que puede producir un dolor crónico durante años. Este tipo de dolor no proporciona ningún beneficio de adaptación y es particularmente difícil de tratar con las terapias existentes. El dolor, particularmente el dolor neuropático y no controlable es una necesidad médica no satisfecha. Millones de personas padecen de dolor severo no bien controlado con las terapias actuales. Los fármacos actuales utilizados para tratar el dolor incluyen AINEs, inhibidores de COX2, opioides, antidepresivos tricíclicos y antíconvulsivos . El dolor neuropático ha sido particularmente difícil de tratar puesto que no responde bien a los opioides sino hasta dosis muy altas. La gabapentina es actualmente el fármaco preferido para el tratamiento de dolor neuropático aún cuando funcional solamente en el 60% de los pacientes en donde muestra una eficacia modesta. Sin embargo, el fármaco es muy seguro y los efectos colaterales son generalmente tolerables aún cuando la sedación es un problema en dosis más altas. El canal de Ca de tipo N ha sido validado en el hombre por infusión intratecal de la toxina Ziconotida para el tratamiento de dolor insoportable, dolor causado por cáncer, dolor resistente a los opioides y dolor neuropático y severo. La toxina tiene una tasa de éxito de 85% para el tratamiento del dolor en seres humanos con mayor potencia que la morfina. Un antagonista de canal de Ca de tipo N oralmente disponible abarcaría una parte mucho mayor del mercado del dolor. La Ziconotida provoca la desgranulación de mastocitos y produce efectos colaterales centrales dependientes de la dosis. Estos efectos incluyen mareo, nistagmo, agitación y dismetría. Se observa también hipotensión ortostática en ciertos pacientes en dosis elevadas. El riesgo primario para este blanco involucra los efectos colaterales sobre el sistema nervioso central observados con la ziconotida en dosis elevadas. Estos efectos colaterales incluyen mareo, nistagmo, agitación y dismetría. Se observa también hipotensión ortostática en ciertos pacientes en dosis elevadas. Se cree que esto puede deberse a la desgranulación de mastocitos inducidos por la ziconotida y/o sus efectos sobre el ganglio simpático que como el ganglio de raíz dorsal expresa también el canal de Ca de tipo N. Compuestos dependientes del uso que bloquean preferentemente en el rango de frecuencias más altas >10 Hz serian útiles para minimizar estos problemas potenciales de efectos colaterales. La tasa de disparo en el hombre de los eferentes simpáticos se encuentra dentro del rango de 0.3 Hz. Las neuronas del sistema nervioso central pueden disparar a frecuencias altas pero generalmente lo hacen solamente en ráfagas cortas de potenciales de acción. Aún con la selectividad proporcionada por la dependencia del uso, una selectividad intrínseca contra el canal de calcio de tipo L sigue siendo necesaria puesto que esta involucrado en la contracción de músculo liso vascular y cardiaco. Desafortunadamente, de conformidad con lo descrito arriba, la eficacia de los blogueadores utilizados actualmente para los canales de sodio y para los canales de calcio para los estados de enfermedad descritos arriba ha sido limitada en gran medida por los efectos colaterales. Estos efectos colaterales incluyen varias perturbaciones del sistema nervioso central como por ejemplo visión borrosa, mareo, náusea y sedación así como arritmias cardiacas que amenazan potencialmente la vida e insuficiencia cardiaca. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de desarrollar antagonistas adicionales de canales de Na y antagonistas de canales de Ca preferentemente los que presentan una mayor potencia y un menor número de efectos colaterales. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora que compuestos de esta invención y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como inhibidores de los canales de sodio dependientes del voltaje. Estos componentes tienen la fórmula general I:
o bien un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, Rz, R4 y el anillo A son de conformidad con lo definido aquí. Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o mitigar la severidad de varias enfermedades, trastornos o condiciones, incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático o dolor inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas de racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable e incontinencia. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Descripción General de Compuestos de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I útiles como inhibidores de los canales de sodio dependientes del voltaje:
I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rz es -C(0)R3, -C(0)OR3, ó Rzl; Rl es -C(0)N(R' )2, -S02R' , -S02NHR' , -NH302R' , -P(0) (OP )2, -C (0) (CN) R' , un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 0, S ó N, o un piran-4-ona-ilo opcionalmente sustituido; R1 y R2 son cada uno, independientemente entre ellos, hidrógeno o bien un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático Ci_6, anillo de arilo de 5-6 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre o bien un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; o bien R1 y R2, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 heteroátomos . seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre en donde R1, R2 o cualquier anillo formado por R1 y R2 conjuntamente, están cada uno independientemente opcionalmente sustituidos en uno o varios átomos de carbono con 1-4 ocurrencias con -R5 y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R6; el anillo A es un anillo de arilo de 5-6 miembros o bien es un anillo de arilo biciclico de 8-10 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o bien es un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 0-5 ocurrencias con -R7 y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R8; cada ocurrencia de R3, R4, R5 y R7 es independientemente Q-Rx; en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno C1-C6 en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S, ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN, a condición que cuando Rz sea -OR3, entonces Q-Rx esté unido al átomo de oxígeno a través de un átomo de carbono; en donde cada ocurrencia de R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático CX-Q opcionalmente sustituido; y cada ocurrencia de R' se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático Ci-s, arilo Ce-io, un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos de anillo o un anillo heterociclilo que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, o en donde R y R' conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual están unidos, o dos ocurrencias de R' conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; y cada ocurrencia de R6 ó R8 es independientemente R' , -COR' , -C02 (alifático Ci-6) , -C0N(R' )2, ó -SC2R' , a condición que cuando Rz sea R3, entonces R3 esté unido al átomo de carbono del grupo carbonilo a través de un átomo otro que oxigeno, preferentemente a través de un átomo de carbono . En ciertas otras modalidades [KG1] , para compuestos de la invención en donde Rs es -R3 de conformidad con lo descrito en forma general arriba y aquí: a) cuando el anillo A es fenilo insustituido, R3 es metilo, y R4 es =S o bien -SMe, entonces R1 y R2 conjuntamente no pueden ser N-morfolino, N-pirrolidinilo, ni piperazinilo opcionalmente sustituido; b) cuando el anillo A es N-morfolino, R3 es H, y R4 es Cl ó Me, entonces R1 no es Et, cuando R2 es 4-Cl-fenilo o R1 y R2, conjun amente, no pueden ser N-morfolino; cuando el anillo A es N-pirrolidinilo y R3 es H, entonces : i) cuando R4 es -N (CH3) COPh, entonces R1 y R2, conjuntamente, no pueden ser pirrolidinilo; y ii) cuando R4 es Cl, entonces R1 no es Et, cuando R2 es 4-Me-fenilo; cuando el anillo A es N-piperidinilo, R3 es hidrógeno, y R4 es metilo, entonces R1 y R2, conjuntamente, no pueden ser N-piperidinilo; cuando el anillo A es piperazinilo opcionalmente sustituido, R3 es hidrógeno, y R4 es cloro, entonces cuando R1 es Et, entonces R2 no es 4-Cl-fenilo 4-Me-fenilo, ni 4-F-fenilo, o bien R1 y R2, conjuntamente, no pueden ser tiomorfolino; cuando el anillo A es 2, 5-dimetil-lH-pirrol-l-ilo, R3 es hidrógeno y R4 es OMe, entonces cuando R1 es Me, R2 no es bencilo; cuando el anillo A es l-oxido-4-tiomorfolinilo, R3 es hidrógeno y R4 es OEt, entonces R1 y R2, conjuntamente, no pueden ser piperizinilo; cuando R3 es CH3 o fenilo opcionalmente sustituido, R1 es hidrógeno, R2 es fenilo, metilo, etilo, COR' , NR' ó CONHR' opcionalmente sustituido, y R4 es = S, Me, SMe ó SCH2 C02Me, SCII2CN, entonces el anillo A no es fenilo insustituido ni 4-Cl-fenilo; cuando R3 es C¾, R1 es hidrógeno, R2 es etilo y R4 es hidrógeno, entonces el anillo A no es N-pirrolidinilo, piperazin-l-ilo, N-morfolinilo, ni 1-piperidinilo; cuando R3 es N(R')2, R1 es hidrógeno, R2 es 3-,5-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, metilo, ciclohexilo opcionalmente sustituido, 3-C1, 4-OMe-bencilo, 4-Ac-fenilo, etilo, i-propilo, 4-OEt-fenilo, 4-OMe-fenilo, bencilo, o bien (CH2) 2OR, y R4 es CH3, hidrógeno o SMe, entonces el anillo A no es fenilo insustituido, pipericinilo, piperazinilo opcionalmente insustituido, morfolinilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, 5, 8-dihidro-l, 7-naftiridin-7 ( 6H) -ilo, ni 5, 6-dihidro-8-imidazo [1, 2-a] pirazin-7-ilo; cuando R3 es -CH=CHN (CH3) 2, CH3, - (CH2) 2-N-morfolino, - (C¾)2-OMe, -(CH2)2-OH, -CH2OMe, n-butilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, CH2S02Me, (CH2)2-N e, - (CH2) 2-N- (4-metilpiperazilo) , - (CH2) 2-NOCHE-piridin-3-ilo, - (C¾) 2-NOCHE-CH2-piridin-3-ilo, 1-metil-lH-imidazol-2-ilo, 5-amino-l, 2-dimetil-lH-imidazol-4-ilo, 4- (dimetilamino) fenilo, 3, 4- (metilendioxi) fenilo, -CH2=CH2, -CH=CH2, o bien -CH (CN) COOEt, R1 es hidrógeno, R2 es bencilo o etilo opcionalmente sustituido, R4 es SMe o hidrógeno, entonces el anillo A no es fenilo insustituido ni pirrolidinilo opcionalmente sustituido; cuando R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno, o 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, R3 es Me o fenilo insustituido, entonces R4 no es SMe, =S , Me, ni fenilo insustituido; cuando R1 es hidrógeno y R2 es bencilo opcionalmente sustituido, entonces R3 no es 3, 4, 5-trimetoxifenilo; cuando R1 y R2 son ambos hidrógeno, el anillo A es (2-fluorofenilmetil) -IH-pirazolo [3, 4-b] iridin-3-ilo, R3 es etilo o 2-etoxietilo, entonces R4 no es hidrógeno; cuando R1 es hidrógeno, R2 es benzoilo, entonces R3, R4 y anillo A no son simultáneamente fenilo insustituido; cuando R1 y R2 son ambos hidrógeno, el anillo A es 4-(4'-morfolinil) -5-metil-2-feniltieno [2, 3-d] pirimidin-6-iló,
4-amino-5-metil-2-feniltieno [2 , 3-d] pirimidin-6-ilo, 4-(4- (4-fluorofenil) -piperazil) -5-metil-2-feniltieno [2, 3-d] pirimidin-6-ilo, 4- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) amino- 5-metil-2-feniltieno [2, 3-d] pirimidin-6-ilo, 4- (N-pirrolidinil ) -5-metil-2-feniltieno [2, 3-d] pirimidin-6-ilo o fenilo insustituido, R3 es metilo, entonces R4 no es metilo ni SMe; cuando R1 y R2 son ambos hidrógeno, R3 es metilo, R4 es =S o fenilo insustituido, entonces el anillo A no es fenilo insustituido; y r) cuando R1 y R2, conjuntamente forman un anillo N- pirrolidinilo, R3 es -NHC¾ (4-trifluorometilfenilo) , R4 es H, entonces el anillo A no es N-pirrolidinilo, 3,4- dimetoxifenilo, 2-metoxifenilo, tiofen-3-ilo, ni tiofen- 2-ilo. Para ciertas otras modalidades [KG2] , cuando Rz en compuestos de la fórmula I es C (0) N (R' ) 2, entonces: a) cuando R1 y R2 son ambos hidrógeno, entonces N(R')2 no es NH2 ni NH-C (=NH)NH2; b) cuando Ri es hidrógeno, metilo o etilo, y R2 es -(CH2)2- 0H, - (CH2) 2-OAc, 3, 5-diclorofenilo, o bencilo, R4 es hidrógeno o metilo, el anillo A es fenilo insustituido, entonces N (R' ) 2 no es H2, HNH2, NHMe, NH (CH2) 2-0H, ó NH- bencilo; c) cuando R1 es hidrógeno y R2 es metilo, R4 es OH, el anillo A es fenilo insustituido, entonces N(R')2 no es NHMe; d) cuando el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, R1 es hidrógeno y R2 es fenilo opcionalmente sustituido, R4 es fenilo opcionalmente sustituido o naftilo insustituido, entonces N(R')2 no es N¾; e) cuando R1 y R2 son ambos hidrógeno, N (R' ) 2 es NH2, NH- (fenilo opcionalmente sustituido), (alifático Cl-6 opcionalmente sustituido) (fenilo opcionalmente sustituido), o bien NH (6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il) , R4 es hidrógeno, entonces el anillo A no es 1-imidazolilo, 1-piperidilo, fenilo insustituido, 2-oxo-imidazolidin-l-ilo opcionalmente sustituido ni 1- [ (2-fluorofenil) metil] -lH-indazol-3-ilo; cuando R1 es hidrógeno, R2 es fenilo opcionalmente sustituido, el anillo A es fenilo insustituido, R4 es metilo o hidrógeno, entonces (R' ) 2 no es NHEt, N(Et)2, NH (fenilo opcionalmente sustituido), cuando R1 es hidrógeno, R2 es 2-piridinilo, el anillo A es fenilo insustituido, R4 es hidrógeno, entonces N (R' ) 2 no es N-morfolinilo; cuando R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o alifático C1- , N (R' ) 2 es NH (alifático Cl-4) o (alifático Cl-4) 2, R4 es hidrógeno, entonces el anillo A no es N-piperidilo ni N-piperazilo opcionalmente sustituido; cuando R1 es hidrógeno, R2 es 4-clorofenilo, el anillo A es fenilo insustituido, R4 es metilo, entonces N (R' ) 2 no es NHCH2-furan-2-ilo; el anillo A no es 2-formil-pirrolidin-l-ilo, hidroximetil-pirrolidin-l-ilo opcionalmente sustituido, hidroxipiperidinilo, ni hidroximetilpiperidinilo; los compuestos siguientes son excluidos: R2 N(R')2 R Anillo A H ciclohexilo N-morfolinilo H fenilo opcionalmente sustituido H ciclohexilo N-morfolinilo H N- opcionalmente pirrolidinilo sustituido H ciclohexilo N-morfolinilo H Fenilo opcionalmente sustituido H ciclohexilo NMe2 o H N-morfolino opcionalmente NH (ciclohexil sustituido o o bencilo opcionalmente sustituido) H H NH (6, 7, 8, 9- H Piridinilo tetrahidro- 5H- benzociclohep ten-6-ilo) H 4-nrtrofenilo 4- metilo Fenilo metilpiperazi lo metilo metilo NH- H Fenilo tetrazolilo H ¦ciclo exilo NH (bencilo o H N-pipera ilo opcionalmente ciclohexilo opcionalmente sustituido o opcionalmente sustituido 0 bencilo sustituido) imidazol-l-ilo ó 2- hidroxipirroli lo H bencilo NH (ciclohexil H 2 , 3-dihidro- opcionalmente o lH-isoindol-2- sustituido opcionalmente ilo sustituido) opcionalmente sustituido
H bencilo NH- H 2 , 3-dihidro- opcionalmente piridilmetilo lH-isoindol-2- sustituido ilo H bencilo NH- H 2- opcionalmente piridilmetilo aminocarbonil- sustituido ó NHCH2CH2-N- pirrolidin-1- morfolino ilo ó N- morfolino ó 1H- imidazo [4,5- c] iridin- ( 6- C02Me) - 4,5,6,7- tetrahidro-1- ilo ó 1,2, 3, 4, 6,7- hexahidro-3- ???-5?- pirazolo [4,3- c] iridin-5- ilo (arilo o H 3, 4-dihidro-heteroarilo) (1H)-alifático Cl- isoquinolin-2- 4 sustituido ilo ó 5,6- dihidroimidazo [1,2- a] irazin- 7 (8H) -ilo ó 5, 8-dihidro- 1,7- naftiridin- 7 (6H) -ilo ó 5, 7-dihidro- 6H- pirrolo [3,4- b] iridin-6- ilo ó 2,3- dihidro-??- indol-l-ilo ó 4,5, 6,7- tetrahidro- isoxazolo [4,5- c] iridin-5- ilo ó 6,7- dihidrotiazolo [5,4- c] piridin- (4H) -5-ilo
H bencilo NH-piridin-2- H 1-piperidinilo opcionalmente ilmetilo sustituido cuando R1 es H o aiifático Ci_ opcionalmente sustituido, R2 es bencilo opcionalmente sustituido, R4 es metoxi, entonces el anillo A no es N-piperazilo opcionalmente sustituido, 3 , 4-dihidro- (1H) -isoquinolin-2-ilo, 5,6- dihidroimidazol [1, 2-a] pirazin-7 (8H) -ilo ni 6,7- dihidrotieno [3, 2-c] piridin-5- (4H) -2-ilo; m) cuando R1 y R2 son ambos metilo, R4 es hidrógeno, el anillo A es 4- [ (naft-2-il) sulfonil] piperazilo, entonces N(R')2 no es NHOH ni NH-O- (tetrahidro-2H-piran-2-il) ; n) cuando R1 es hidrógeno, R2 es bencilo opcionalmente sustituido, R es hidrógeno, N (R' ) 2 es NHC¾ (piridin-2- il) , entonces el anillo A no es 3- (hidroximetil) 2- (1H) - isoquinolinilo; y o) cuando R~ es hidrógeno, R2 es (arilo o heteroarilo) alifático Ci_4 sustituido, R4 es hidrógeno, entonces el anillo A no es 3 , 4-dihidro- ( 1H) -isoquinolin-2-ilo, 5,6- dihidroimidazo [1, 2-a] pirazin-7 (8H) -ilo, 5, 8-dihidro-l, 7- naftiridin-7 (6H) -ilo, 5, 7-dihidro-6H-pirrolol [3, 4- b] iridin-6-ilo, 2 , 3-dihidro-lH-indol-l-ilo, 4,5,6,7- tetrahidro-isoxazolo [4, 5-c] iridin-5-ilo ni 6,7- dihidrotiazolo [5, 4-c]piridin- (4H) -5-ilo; y p) cuando R1 y- R2 conjuntamente, son 4- (2- naftalenilsulfonil) -1-piperazinil, el anillo A es 4- (2- naftalenilsulfonil) -1-piperazinilo ó 4- (2- naftalenilsulfonil) amino-piperidinilo y R4 es hidrógeno, entonces R3 no es NH-O- (tetrahidro-2H-piran-2-ilo) ni NHOH. En ciertas otras modalidades, cuando Rz es Rl de conformidad con lo descrito en términos generales arriba y aqui: a) cuando Rl es tetrazolilo, R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno, entonces el anillo A no es 1-pirrolidinilo Insustituido, 1-piperidinilo, N-morfolinilo, 1- azepanilo, ni fenilo. En ciertas otras modalidades, cuando Rz es Rzl de conformidad con lo descrito en términos generales arriba y aquí: a) cuando Rzl es -P(0) (OR')2 y R' es alifático Ci_4, R1 y R2 son ambos hidrógeno, y R4 es hidrógeno, metilo, aniño, - OCH2OH, entonces el anillo A no es 1- [ (2- fluorofenil ) metil] -IH-pirazolo [ 3 , 4-b] piridin-3-ilo ni fenilo insustituido . En ciertas otras modalidades, cuando R es Rl de conformidad con lo descrito generalmente arriba y aqui: a) cuando Rzl es -SO2NHR' y R' es hidrógeno, R1 y R2 son ambos hidrógeno, R4 es amino, entonces el anillo A no es N-morfolino . En ciertas otras modalidades [KG3] , para compuestos de la invención en donde Rz es -OR3 de conformidad con lo descrito generalmente arriba y aqui: a) cuando R3 es etilo; R4 es hidrógeno; el anillo A es fenilo insustituido, y R1 es hidrogeno, entonces R2 no es 2-piridinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -CH2C02H, -CH2CN, n-propilo, metilo, etilo, - CH2 ( -OMe-fenilo) , -CH2CON (Me) CH2Ph, -CH2C=CH, CH2CH2OMe, -CH2CH=CH2, ó -(CH2)3OH; b) cuando R3 es etilo, R4 es hidrógeno; el anillo · A es tienilo; y R1 es hidrógeno; entonces R2 no es fenilo opcionalmente sustituido; c) cuando R3 es etilo, R4 es hidrógeno; el anillo A es fenilo insustituido; entonces cuando R1 es metilo, etilo, CH2CH2Ph, -CH2CH2morfolino, -CH2CH2NEt2, n-butilo, o fenilo opcionalmente sustituido, entonces R2 no es -CH2CH2CK, -C¾CN, ni -CH2OH2OAo, o R1 y R2 conjuntamente no son piperidinilo opcionalmente sustituido, morfolino o tiomorfolino; cuando R3 es etilo; R4 es NH2, Cl, Me, ó Br, el anillo A es fenilo insustituido o morfolino, y R1 es hidrógeno, entonces R2 no es fenilo opcionalmente sustituido ni COR' ; cuando R3 es etilo, R4 es hidrógeno; y el anillo A es fenilo insustituido, entonces R1 y R2 no son simultáneamente metilo; cuando R3 es metilo, entonces el anillo A, R4, y R1 y R2 conjuntamente, no son simultáneamente piperidinilo; cuando R3 es etilo, R1 es hidrógeno, R2 es fenilo insustituido, y R4 es metilo o tiomorfolino, entonces el anillo A no es fenilo insustituido, 4-OMe-fenilo, 2-piridinilo, 4-Cl-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3, 4-diclorofenilo, 4-Me-fenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 4-OH-fenilo ni 3CF3_, 4-Cl-fenilo; cuando R3 es etilo, metilo o isopropilo, R1 es hidrógeno o etilo, y R2 es etilo, COCH3, isopropilo, -CH2CH2CN, bencilo, -CH=CH2NEt2, -CH2CH2COOEt, ó R1 y R2, conjuntamente son piperazinilo, y R4 es hidrógeno, entonces el anillo A no es piperazinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo, morfolino ni piperidinilo; cuando R3 es etilo y R1 es hidrógeno, entonces R2 no es ciclohexilo opcionalmente sustituido; cuando R3 es metilo y R4 es N (Me) COPh, entonces el anillo ? y R1 y R2, conjuntamente, no son simultáneamente N-pirrolidinilo; cuando R3 es etilo, R4 es fenilo opcionalmente sustituido, el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, y R1 es hidrógeno, entonces R2 no es naftilo opcionalmente sustituido, metilo, fenilo opcionalmente sustituido, o R1 y R2, con untamente no son morfolino; cuando R3 es etilo, entonces cuando uno de R1 y R2, conjuntamente o el anillo A es piperazinilo opcionalmente sustituido, entonces el otro de R1 y R2, conjuntamente o el anillo A no es tiomorfolino ni morfolino; R1 y R2, conjuntamente, y el anillo A no son simultáneamente morfolino ni tiomorfolino; cuando R3 es metilo, R4 es hidrógeno u OMe, el anillo A es fenilo insustituido, y R1 es hidrógeno, entonces R2 no es metilo, 2, 3-dimetilfenilo, ni 3-CF3fenilo; cuando R3 es etilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo insustituido, entonces: i) R1 y R2 conjuntamente no forman 1-pirrolidinilo, 4- metilpiperazinilo ni l-piperidilo; ii) R1 y R2 ambos no son hidrógeno, metilo ni etilo; iii) cuando R1 es hidrógeno, entonces R2 no es 2- hidroxietilo . En otras modalidades, para compuestos de la invención de Rz es -C (0) R3, de conformidad con lo descrito en .términos generales arriba y en subgrupos aqui, R3 está unido al átomo de carbono del grupo carbonilo a través de un átomo otro que oxigeno o nitrógeno. En otras modalidades, para compuestos de la invención en donde Rz es -C(0)R3, de conformidad con lo descrito generalmente arriba y en subgrupos aqui, para R4, Q no es 0 ni S, en donde Rx es opcionalmente furrio sustituido o tiofeno . En otras modalidades, pera compuestos de la invención en donde Rz es -C(0)R3, de conformidad con lo descrito generalmente arriba y en subgrupos aqui, cuando R1 es hidrógeno, R2 es un grupo otro que NR' . 2. Compuestos y Definiciones Los compuestos de esta invención incluyen los generalmente descritos arriba y son ilustrados adicionalmente por las clases, subclases y especies divulgadas aqui. Como se utiliza aqui, las definiciones siguientes aplicarán a menos que se indique lo contrario. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos son identificados de conformidad con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics [Manual de Química y Física] , Septuagésima quinta Edición. Además, los principios generales de química orgánica son descritos en "Organic Chemistry" [Química Orgánica] , Thomas Sorrel, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March' s Advanced Organic Chemistry" [Química Orgánica Avanzada de March] , 5a Edición, Ed. : Smith, M.B. y March, J. , John Wiley & Sons, Nueva York; 2001, cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia. De conformidad con lo descrito aquí, compuestos de la presente invención pueden opcionalmente estar sustituidos con uno o varios sustituyentes, tales como los ilustrados generalmente arriba, o bien de conformidad con lo ejemplificado por clases, subclases y especies particulares de la invención. Se observará que la expresión "opcionalmente sustituido" se utiliza de manera intercambiable con la expresión "sustituido o insustituido" . En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término . "opcionalmente" o no, hace referencia al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. ? menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más que una posición en una estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado dentro de un grupo especificado, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Combinaciones de sustituyentes contempladas dentro del marco de esta invención son preferentemente las combinaciones que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que no son sustancialmente alterados cuando están sometidos a condiciones que permiten su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación y uso para uno o varios de los propósitos divulgados aqui. En ciertas modalidades, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es un compuesto que no es sustancialmente alterado cuando es mantenido a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad o de otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. El término "alifático" o "grupo alifático", de conformidad con lo utilizado aquí, se refiere a una cadena de hidrocarburo de cadena recta (es decir, sin ramificación) o ramificada, sustituida o insustituida totalmente saturada o que contiene una o varias unidades de insaturación, o bien un hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico totalmente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático (se conoce también aquí como "carbociclo" "cicloalifático" o "cicloalquilo") , que tiene un punto de fijación único con el resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen de 1 a 20 átomos de carbono alifáticos. En ciertas modalidades, los grupos alifáticos contienen de 1 a 10 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades, los grupos alifáticos .contienen de 1 a 8 átomos de carbono alifáticos . En otras modalidades, los grupos alifáticos contienen de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos y en otras modalidades, los grupos alifáticos contienen de 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. En ciertas modalidades, el término "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monociclico o a un hidrocarburo C8-Ca2 biciclico totalmente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático; que tiene un solo punto de fijación sobre el resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillo biciclico tiene de 3 a 7 miembros . Grupos alifáticos adecuados incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo ramificados o lineales, sustituidos o insustituidos e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) alquilo ó
(cicloalquil) alquenilo. El término "heteroalifático", como se utiliza aquí, se refiere a grupos alifáticos en donde uno o dos átomos de carbono están reemplazados independientemente por uno o varios átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o insustituidos , ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos, e incluyen grupos "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifáticos" ó "heterocíclico" . El término "heterociclo", "heterociclilo",
"hctcrocicloalifático", o "heterocíclico" de conformidad con lo utilizado aquí se refiere a sistemas de anillos no aromáticos, monocíclicos , bicíclicos o tricíclicos en donde uno o varios miembros de anillo es un heteroátomo seleccionado de manera independiente. En ciertas modalidades, el grupo "heterociclo", "heterociclilo",
"heterocicloalifático" o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros de anillo en donde uno o varios miembros de anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "heteroátomo" se refiere a uno o varios de los siguientes: oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o, un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3, 4-dihidro-2fí-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) , o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) . El término "insaturado", como se utiliza aquí, significa que una porción tiene una o varias unidades de insaturación. El término "alcoxi" o "tioalquilc", como se utiliza aqui, se refiere a un grupo alquilo, de conformidad con lo previamente definido, fijados sobre la cadena de átomo de carbono a través de un átomo de oxigeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo") . Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" se refieren a alquilo, alquenilo o alcoxi, según el caso, sustituido con uno o varios átomos de halógeno. El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br ó I . El término "arilo" utilizado solo o como parte de una porción mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monociclicos , biciclicos y triciclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" puede utilizarse en forma intercambiable con el término "anillo de arilo". El término "arilo" se refiere también a los sistemas de anillos de heteroarilo de conformidad con lo definido abajo. El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de una porción mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monociclicos, biciclicos y triciclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene un o varios heteroátomos, y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo. El término ""heteroarilo" puede utilizarse de manera intercambiable con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático" . ün grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o varios sustituyentes . Sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan entre halógeno; R°; -OR°; -SR°; 1, 2-metilen-dioxi; 1, 2-etilencioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; - (CH2) i-2 (Ph) , opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -N02, -CN; -N(R°)2; NR°C(0)R°; -NR°C(0)N(R°)2; -NR°C02R°; -NR°NR°C (O) R°; NR°NR°C(0)N(R°)2; -NR°NR°C02R°; -C (O) C (O) R°; -C (O) CH2C (O) R°; -C02R°; -C(0)R°; -C(0)N(R°)2; -OC (O) N (R°) 2; -S(0)2R°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NR°S02N(R°)2; -NR°S02R°; -C (=S) N (R°) 2; -C (=NH) -N (R°) 2; ó - (CH2) ?-2-NHC (O) R° en donde cada ocurrencia independiente R° se selecciona entre hidrógeno, alifático Ci 6 opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterociclico de 5-6 miembros, fenilo, -O(Ph), ó -CH2(Ph), o bien, a pesar de la defunción arriba, dos ocurrencias independientes de R°, en el mismo sustituyen e o en sustituyentes diferentes, conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual cada grupo R° está unido, forman un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. Sustituyentes opcionales del grupo alifático de R° se seleccionan entre N¾, NH(alifático C1-4) , N (alifático C1-4) 2, halógeno, alifático Ci_4, OH, O (alifático C1-4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático Ci_4) , O (haloalifático Ci_4) , o haloalifático C1-4, en donde cada uno de los grupos alifáticos Ci_4 anteriores de R° es insustituido . Un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterocíclico/aromático puede contener uno o varios sustituyentes. Sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan entre los listados arriba para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 (alquilo) , ó =NR*, en donde cada R* se selecciona independientemente entre hidrógeno y un alifático Ci_5 opcionalmente sustituido. Sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* se seleccionan entre NH2, NH (alifático Ci_4) , N (alifático Ci_4)2, halógeno, alifático Ci_4, OH, 0 (alifático Ci_4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático Ci_4) , 0(halo alifático C1-4) , ó halo (alifático C1-.4) , en donde cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R~ es insustituido . Sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan entre -R+, -N (R+) 2, -C(0)R+, -C02R+, -CfO)C(0)R+, -C (0) CH2C (0) R+, -S02R+, -S02N (R+) 2, -C (=S) N (R+) 2, -C (=NH) -N (R+) 2, ó -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un alifático CT_6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -C¾(Ph) opcionalmente sustituido, - (C¾) 1-2 (Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH ( Ph) Opcionalmente sustituido; o bien un anillo heteroarilo o heterociclico de 5-6 miembros insustituido que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxigeno, nitrógeno o azufre o, a pesar de la defunción arriba, dos ocurrencias independientes de R+, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) cada grupo R+ está unido, forman un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. Sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo fenilo de R+ se seleccionan entre NH2, NH (alifático C1-4) , N (alifático C1-4)2, halógeno, alifático Ci_4, OH, O (alifático C1-4) , N02, CN, C02H, C02 (alifático C1-4) , 0 (halo alifático CA_4) ó halo (alifático Ci_4) , en donde cada uno de los grupos alifáticos Ci-4 anteriores de R+ es insustituido . El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono recta o ramificada que puede estar totalmente saturada o una o varias unidades de insaturación y tiene dos puntos de fijación sobre el resto de la molécula. De conformidad con lo presentado con detalles arriba, en ciertas modalidades, dos ocurrencias independientes de R° (ó R+ o cualquier otra variable definida de manera similar aquí), se toman conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) cada variable está unida para formar un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. Anillos de ejemplo formados cuando dos ocurrencias independientes de R° (ó R+ o cualquier otra variable definida de manera similar aqui) se toman conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) cada variable está unida incluyen los siguientes, sin limitarse a ellos: a) dos ocurrencias independientes de R° (o bien R+ o cualquier otra variable definida aqui de manera similar) que están unidas al mismo átomo y conjuntamente con el átomo forman un anillo, por ejemplo, N(R°)2, en donde ambas ocurrencias de R° se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, o morfolin-4-ilo; y b) dos ocurrencias independientes de R° (ó R+, o cualquier otra variable definida de manera similar aqui) unidas a átomos diferentes y tomadas con untamente con ambos átomos para formar un anillo, por ejemplo, en donde un grupo fenilo está sustituido con dos ocurrencias de 0R°
estas dos ocurrencias de R° se toman conjuntamente con los átomos de oxigeno a los cuales están unidas para formar un anillo que contiene oxigeno de 6 miembros fusionados:
Se observará que otros anillos pueden ser formados cuando dos ocurrencias independientes de R° (ó R+, o cualquier otra variable definida de manera similar aqui) se toman conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) cada variable está unida y que los ejemplos detallados arriba no se contemplan como limitativos. ? menos que se indique lo contrario, las estructuras ilustradas aqui se contemplan también para incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas , y geométricas (o conformacionales ) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de enlaces dobles (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por consiguiente, isómeros estcreoquimicos estereoquimico sencillos asi como mezclas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales ) de los presente compuestos están dentro del alcance de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricás de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras ilustradas aqui se contemplan también para incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o varios átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto en cuanto al reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido 13C ó 14C están dentro del alcance de la presente invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos. 3. Descripción de Compuestos de Ejemplo: En ciertas modalidades de la presente invención, R' es hidrógeno . En ciertas modalidades de la presente invención, R' se selecciona independientemente entre un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático Ci_ s, arilo e-ior un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene de 3 a 10 átomos de anillo. En ciertas modalidades de la presente invención, R' es un grupo alifático Ci-a opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, R' es un grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido con halo, OH, COOH, CN, Oalquilo Ci_4. 0 bien, R' es un grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido con un anillo heterociclico de 5-6 miembros que contiene sustituyentes opcionales. Ejemplos de tal anillo heterociclico incluye, por ejemplo, tetrahidrofuranilo , piranilo, piperidinilo, y piperazinilo . 0 bien, R' es un grupo alifático C1 _ 4 opcionalmente sustituido con un grupo arilo que contiene sustituyentes opcionales. En otras modalidades de la presente invención, R' es un grupo arilo C6-io opcionalmente sustituido. Grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. En ciertas otras modalidades de los compuestos de la invención, R' es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 10 átomos de anillo. Anillos heteroarilo adecuados incluyen anillos heteroarilo de 5 miembros como por ejemplo pirrolilo, tienilo y tiazolilo . O bien, R' es un anillo heterociclilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de anillo. Tales anillos incluyen, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo y piperazinilo. En otras modalidades de la presente invención, dos ocurrencias de R' conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) están unidas, forman un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. En ciertas modalidades, dos ocurrencias de R' conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) están unidas forman un anillo cicloalquilo de 5-8 miembros. En ciertas otras modalidades, dos ocurrencias de R' con untamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) están unidos, forman un anillo heterociclilo de 5-8 miembros. En ciertas otras modalidades, dos ocurrencias de R' conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) están unidas forman un anillo heterociclilo de 5-8 miembros que tiene de' 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. En ciertas otras modalidades, dos ocurrencias de R' conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) están unidas forman un anillo arilo o forman un anillo de 5 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. En ciertas modalidades de la presente invención, R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático Ci_ 6, un anillo arilo de 5-6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre o un anillo de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente. insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno o azufre; o bien R1 y R2 , conjuntamen e cor. el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre en donde R1, R2 o cualquier anillo formado por R1 y R2 conjuntamente, están cada uno independientemente opcionalmente sustituidos en uno o varios átomos de carbono con 0-4 ocurrencias -R5, y en uno o más átomos de nitrógeno sustituibles con -R6. En ciertas modalidades de la presente invención, ni R1 ni R2 es hidrógeno. 0 bien, R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo alifático Ci_6 opcionalmente sustituido . En ciertas otras modalidades de la presente invención, ni R1 ni R2 es hidrógeno, y R1 y R2, cada uno independientemente, se seleccionan entre un anillo arilo de 5 ó 6 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O ó S ; y anillo de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O ó S; o un grupo alifático C1- opcionalment e sustituido, en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático C1- están opcionalmente reemplazadas con NR, 0, (C0}0, 0(C0), NR(CO) , (CO)NR, S02 (NR) , ó (NR) S02. En otras modalidades de la presente invención, tanto R1 como R2 son un grupo alifático Ci_4 opcionalmente sustituido, en donde una o varias unidades de metileno en el grupo alifático C1- están opcionalmente reemplazadas con NR, O, (C0)0, 0(C0) , NR(CO), (CO)NR, S02 (NR) , ó (NR) S02. En otras modalidades preferidas, uno de R1 y R2 es un grupo alifático C1-.4 opcionalmente sustituido, en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático C1- 4 está (n) opcionalmente reemplazada (s) con NR, 0, (C0)0, 0(C0) , NR(CO), (CO)NR, S02 (NR) , ó (NR)S02. Los grupos R1 y R2 preferidos son metilo, etilo, ciclopropilo , n-propilo, propenilo, ciclobutilo, (CO)OCH2CH3, (CH2)2OCH3, CH2 (CO) OCH2CH3, CH2 (CO) OCH3, CH (CH3) CH2CH3, ó t-butilo, ó n-butilo opcionalmente sustituido. Grupos R1 y R2 más preferidos incluyen los grupos mostrados abajo en la Tabla 2. En otras modalidades de la presente invención, R1 y R2 son ambos alifáticos C1-.4 o R1 y R2 conjuntamente forman un anillo heterociclico de 5-6 miembros. R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo o propilo; o bien R1 y R2 forman conjuntamente 1-pirrolidinilo o 1-piperidinilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, R1 y R2 ambos son simultáneamente metilo o etilo. En otras modalidades de los compuestos de la presente invención, R1 y R2 son ambos alifáticos Ci_4 o R1 y R2 con untamente forman un anillo he erociclico de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos . R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo, propilo; o bien R1 y R2, conjuntamente forman un 1-azetidinilo , 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-piperazinilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 y R2 ambos son metilo o etilo, o bien R1 y R2 , conjuntamente forman un anillo 1-pirrolidinilo. En una modalidad, R1 y R2 son simultáneamente metilo o etilo. En otras modalidades de los compuestos de la presente invención, R1 y R2 son ambos simultáneamente alifático C1-4. R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo o propilo. En otras modalidades de los compuestos de la presente invención, R1 y R2 son ambos alifáticos Ci_ o bien R1 y R2 conjuntamente forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos de nitrógeno. R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo, propilo; o bien R1 y R2, conjuntamente, forman 1-pirrolidinilo ó 1-piperazinilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 y R2, ambos son metilo o etilo, o bien R1 y R2, conjuntamente forman un anillo 1-pirrolidinilo , R3 es etilo o propilo. En otra modalidad, R1 y R2 ambos son metilo o etilo. En una modalidad de la presente invención, R1 y R2 son ambos alifáticos Ci- o bien R1 y R2 conjuntamente forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos de nitrógeno. R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo, propilo; o bien R1 y R2, conjuntamente forman 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, o bien 2,5-dihidropirrolilo. Preferentemente, R1 y R2 son ambos metilo o etilo. En una modalidad de la presente invención,- R1 y R2 son ambos alifáticos Ci-4 o bien R1 y R2 conjuntamente forman un anillo hete ociclico de 4-6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos de nitrógeno. R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo, propilo; o bien R1 y R2, conjuntamente forman 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 2 , 5-dihidro-lH-pirrolilo, 1-piperidinilo, o 1-piperazinilo opcionalmente sustituido. En una modalidad, R1 y R2 son ambos alifáticos Ci_4. Preferentemente, R1 y R2 son ambos metilo o etilo. En una modalidad de la presente invención, R1 y R2 son ambos alifáticos Ci_4. Preferentemente, R1 y R2 son ambos metilo o etilo. En otras modalidades de la presente invención, uno de R1 o R2 es hidrógeno, y el otro de R1 ó R2 es un grupo alifático C1-.4 opcionalmente sustituido, en donde una o varias unidades de metileno en el grupo alifático C1-4 está(n) opcionalmente reemplazada con NR, 0, (CO) 0, 0 (CO) , NR(CO), (CO)NR, S02 (NR) , ó (NR) S02. En una modalidad de la presente invención, R1 es hidrógeno o alifático Ca_6, y R2 es alifático Ci_6 opcionalmente sustituido, o bien R1 y R2 conjuntamente forman un anillo saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde dicho anillo contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre 0 ó N. En una modalidad preferida, R1 es hidrógeno o alifático C1-6 y 2 es alifático Ci_6 opcionalmente sustituido, furanilmetilo , alilo o bencilo o bien R1 y R2 conjuntamente es 4 -carboetoxi- 1-piperidinilo, 2-metilpiperidinilo, 2-hidroximetilpiperidinilo, 3-hidroxipiperidinilo, 4 -isobutilcarbamato-1-piperidinilo , 3-dietilaminocarbonil-l-piperidinilo , 1- piperidilo, 1-pirrolidinilo, 2-carboetoxipirrolidinilo , N-morfolino, 3 , 5-dimetil-N-morfolino, 4-metilpipera zinilo , 4-hidroxietil piperazinilo , 1-pirrolilo, 2 , 4-dihidro-l-pirrolilo, 1-azetidinilo ó 1-azepanilo. Preferentemente, R1 es hidrógeno o alifático Ci_4 y R2 es alifático Ci_4, furanilmetilo , alilo o bencilo, o bien R1 y R2 conjuntamente es 4-carboetoxi-l-piperidinilo, 2-metilpiperidinilo, 4-isobutilcarbamato-l-piperidinilo , 3-dietilaminocarbonil-l-piperidinilo, 1-piperidilo , 1-pirrolidinilo , 2-carboetoxipirrolidinilo , 4-metilpiperazilo, 2 , 4-dihidro-l-pirrolilo, 1-azetidinilo ó 1-azepanilo. 0 bien, R1 es hidrógeno o alifático C1-4 y R2 es alifático Ca-4, furanilmetilo , alilo o bencilo, o bien R1 y R2 conjuntamente son 4-carboetoxi-l-piperidinilo , 2-metilpiperidinilo, 1 -piperidinilo, 1-pirrolidinilo , 4-metilpiperazilo, 2 , 4-dihidro-l-pirrolilo ó 1-azetidinilo . En otra modalidad de la presente invención, R1 y R2 son ambos metilo, o bien R1 y R2 conjunt mente forman 1-pirrolidinilo , N-morfolinilo , 1-piperidilo ó 4-metil piperidilo. Preferentemente, R1 y R2 son ambos metilo o bien R1 y R2 conjuntamente forman 1-pixrolidinilo, N-morfolinilo, 1-piperidilo, o 4-metil piperidilo. O bien R1 y R2 son ambos metilo. O bien R1 y R2 co juntamente forman 1-pirrolidinilo , N-morfolinilo , 1-piperidilo, o bien 4-metil piperidilo, preferentemente, 4-metil piperidilo . En otra modalidad de la presente invención, uno de R1 y R2 es hidrógeno, alifático Ci_ , y el otro de R1 y R2 es alifático C1-4 , o bencilo, o bien R1 y R2, conjuntamente forman un anillo 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o bien N-morfolinilo . Preferentemente, uno de R1 y R2 es hidrógeno, metilo o etilo y el otro de R1 y R2 es metilo, etilo o bencilo. En otras modalidades de la presente invención, uno de 1 ó R2 es hidrógeno y el otro de R1 ó R2 es un anillo arilo de 5-6 miembros que tiene de 0 a 5 het eroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o bien un anillo de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre. En otras modalidades, uno de R1 ó R2 es hidrógeno, y el otro de R1 ó R2 es un grupo alifático Ci-4 opcionalment e sustituido, en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático Ci_4 están opcionalmente reemplazadas con NR, O, (CO) O, 0 ( CO ) , NR(CO) , (CO) NR, S02 (NR) , ó (NR) S02. En modalidades de la presente invención, en donde R1 ó R2 es un anillo arilo de 5 ó 6 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O, ó S, o bien un anillo de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O ó S, grupos R1 y R2 preferidos se seleccionan entre:
V
t
za zb donde R5 y R6 son de conformidad con lo previamente definido y Z es 0-4. Anillos más preferidos incluyen los anillos mostrados abajo en la Tabla 2. En otras modalidades de la presente invención, R1 y R2, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre u oxigeno, en ciertas modalidades preferidas, R1 y R2 con untamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclilo de 3-8 miembros seleccionado entre:
ee ff
en donde R5 y R6 son de conformidad con lo previamente definido y z es 0-4. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, R1 y R2 conjuntamente son un anillo azetidinilo opcionalmente sustituido (bb) , O bien, R1 y R2 conjuntamente son un anillo piperidinilo opcionalmente sustituido (ee) . 0 bien R1 y R2 conjuntamente son un anillo piperazinilo opcionalmente sustituido (dd) . 0 bien R1 y R2 conjuntamente son un anillo pirrolidinilo opcionalmente sustituido (gg) . En otra modalidad preferida de la presente invención, R1 y R2, conjuntamente son pirrolidin-l-ilo (ff) , piperidin-l-ilo (ee) , piperazin-l-ilo (dd) , o morfolin-4-ilo (ee) opcionalmente sustituido. En ciertas otras modalidades de los compuestos de la presente invención, R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo alifático Ci_6 opcionalmente sustituido, o bien R1 y R2 conjuntamente forman un anillo pirrolidinilo opcionalmente sustituido . En ciertas otras modalidades de los compuestos de la presente invención, R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo alifático Ca_6 opcionalmente sustituido, o bien R1 y R2 conjuntamente forman un anillo piperidinilo opcionalmente sustituido . El ciertas otras modalidades de los compuestos de la presente invención, R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo alifático Ci_6 opcionalmente sustituido, o bien R1 y R2 conjuntamente forman un anillo piperazinilo opcionalmente sustituido . En ciertas otras modalidades de los compuestos de la invención, R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo alifático Ci-6 opcionalmente sustituido, o R1 y R2 conjuntamente forman un anillo azetidinilo opcionalmente sustituido . En ciertas otras modalidades de los compuestos de la presente invención, R1 y R2 son cada uno independientemente un grupo alifático Ci-6 opcionalmente sustituido, R1 y R2 conjuntamente forman un anillo pirrolidinilo opcionalmente sustituido, un anillo piperidilo opcionalmente sustituido, un anillo dihidropirrolidinilo opcionalmente sustituido o bien un anillo azetidinilo opcionalmente sustituido. En la presente invención, cuando R1 ó R2 es un anillo arilo de 5-6 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre, o bien un anillo de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o bien cuando R1 y R2 con untamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, cada anillo es independientemente opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 0-4 ocurrencias de -R5, y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R6.
En modalidades preferidas de la presente invención, z es 0-3. En otras modalidades preferidas, z es 0 y el anillo está insustituido . Grupos R5 preferidos, cuando están presentes, son halógeno, CN, NO2, o bien un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre · los siguientes: alquilo Ci_s, arilo, arilalquilo (Ci-s) , -N(R')2, ~C¾N (R' )2, OR' , -C¾OR' , SR' , -CH2SR' , COOR' , -NRCCR' , NRC(0)OR', - (CH2) 2 (R/ ) 2, - (CH2) 20R' , -(CH2) 2SR' , -COR', -CON(R' )2, ó -S(0)2N(R' )2. En modalidades más preferidas, grupo-s R5 son cada uno independientemente Cl, Br, F, CF3, CHF2, Me, Et, propilo, CN, N02, -N (alquilo Ci_4)2, -O (alquilo d-4)0CH3, -CONH2, -NHC (O) alquilo C1-4, NHC (O) (heterociclilo C5-6) , -NHC (O) Oalquilo C1-4, NHC(0)0(heterociclilo C5_6) , -C (O) Oalquilo C1-4, C (O) O (heterociclilo C5-6) , OH, -CH2OH, -NHCO alquilo C1-4, -NHC (O) (heterociclilo C5_6) , -S02NH2, ó S02N (alquilo Ci_ )2. En ciertas modalidades, grupos R5 son cada uno independientemente Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, N02, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2f -0 (CH2) 2OCH3, -C0NH2, COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, - NHC (O) 0 (iPr) , NHC (O) O=tetrahidrofurañilo, -S02NH2, S02N (CH3) 2piperidinilo, piperazinilo, morfolino, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. Grupos R5 más preferidos incluyen los grupos mostrados abajo en la Tabla 2. En modalidades preferidas, grupos R6 son hidrógeno, o bien un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci-6, arilo, arilalquilo Ci-s, -N(R')2, -CH2N(R')2, -CH2OR', -CH2SR', - (CH2) 2N (R' ) 2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -C(0)OR', CON(R')2/ ó S(0)2N(R')2. En modalidades más preferidas, grupos R5 son cada uno independientemente H, Me, CF3, etilo, propilo, butilo, pentilo, CO (alquilo Ci_6) , -CONH2, -C (0) (alquilo C1-C4) , -C(0) (heterociclilo C5-6) r -C (0) 0 (alquilo C1-C4) ,
C (0) C (heterociclilo C5_6) , -CH20H, -S02NH2, S02N(CH3)2, o bien fenilo opcionalmente sustituido. Grupos R6 más preferidos incluyen los grupos mostrados abajo en la Tabla 2. En ciertas modalidades de la presente invención, R1 y R2 son idénticos . En ciertas modalidades de la presente invención, Rz es -C (0) R3. En otras modalidades, Rz es -C (O) 0R3. En ciertas otras modalidades, R es -S02R' , -S02NHR' , -NHS02R' , -P(0)(0R')2, ó -C(0)N(CN)R'. En otras modalidades, Rz es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 0, S ó N, o bien pirano-4-ona-ilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades de la presente invención, Rz es un anillo oxazolilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades, Rz es -C(0)R3, en donde R3 es un grupo alquilo Ci_ 6 opcionalmente sustituido. En otras modalidades, Rz es -C(0)R3, en donde R3 es un grupo alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido o un anillo arilo opcionalmente sustituido con 1-5 ocurrencias de Q-Rx. En otras modalidades de la presente invención, Rz es un anillo arilo opcionalmente sustituido con 0-5 ocurrencias de Q-Rx. O bien Rz es R' . En otras modalidades de la presente invención, R es C (0) R en donde R3 es un grupo alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido, un anillo arilo opcionalmente sustituido con 0-5 ocurrencias de Q-RK, un piran-4-ona-ilo opcionalmente sustituido o bien un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, S ó N. En otras modalidades de la presente invención, Rz es R' , -C (O) R3, en donde R3 es un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo arilo opcionalmente sustituido con 0-5 ocurrencias de Q-Rx, un piran-4-ona-ilo opcionalmente sustituido, o bien un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre 0, S ó N. En otras modalidades de la presente invención, Rz es P' , C (O) R3 en donde R3 es -N (R' ) 2, C (0) R3 en donde R3 es un grupo alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido, un anillo arilo opcionalmente sustituido con 0-5 ocurrencias de Q-Rx, un piran-4-ona-ilo opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre 0, S ó N.
En otras modalidades, Rz es -C(0)R3, C(0)OR3, CN, o un grupo alquilo Ci-Cg opcionalmente sustituido en donde 0-5 átomos de carbono han sido opcionalmente reemplazados con O, N, S o carbonilo. Grupos Rz preferidos son de conformidad con lo mostrado abajo en la Tabla 2. Grupos Rz preferidos son de conformidad con lo mostrado abajo en la Tabla 2. En otras modalidades de la presente invención, R3 está unido al átomo de carbono del grupo carbonilo a través de un átomo otro que oxigeno o nitrógeno. En otras modalidades de la presente invención, R3 se define adicionalmente como -CF2H, -CF3, -CHC12, -CHBr2, CH2CH, -CH20R' , -CH2SR' , -CH2N(R' )2, ó bien como Q-Rx; en donde Q es una cadena alquilideno C2-C6 opcionalmente sustituido en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRSC2NR, O, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN, a condición que Q esté unido al átomo de carbono del grupo carbonilo a través de un átomo de carbono . En otras modalidades de la presente invención, R3 se define adicionalmente como -CF2H, -CF3 -CHC12, -CHBr2, CH2CN, -CH2OR' , -CH2SR' , -CH2N (R' ) 2, o bien como Q-Rx; en donde Q es un enlace, y Rx es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C2-8, arilo Ce-io- un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos de anillo, o bien un anillo heterociclilo que tiene de 3 a 10 átomos de anillo. En otras modalidades, R3 es hidrógeno o bien un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci_6, arilo, arilalquilo (Ci_6) , -N(R')2, -CH2N(R' )2, -CH20R' , -CH2SR' , -(CH2)2N(R' )2, -(CH2)20R', -(CH2)2SR\ -COR', -CON(R')2, ó -S(0)2N(R' )2. En todavía otras modalidades preferidas, R3 es H, Me, CF3, etilo, propilo, butilo, pentilo, CO (alquilo C1-C4) , -CONH2, -COO (alquilo C1-C4) , -CH2OH, -S02NH2, S02N(CH3)2, o fenilo opcionalmente sustituido. Los grupos R3 más preferidos incluyen los grupos mostrados abajo en la Tabla 2. En ciertas modalidades dé la presente invención, R4 es hidrógeno. En otras modalidades, R4 es un grupo alquilo Ci-Cg opcionalmente sustituido. En otras modalidades, R4 es un grupo arilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades, R4 es hidrógeno, o un grupo alquilo C^- e opcionalmente sustituido . En modalidades preferidas, R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci-e, arilo, arilalquilo (Ci_6) , -N(R')2, -CH2N(R' )2, OR' , -CH2OR' , SR' , -CH2SR' , COOR' , -NRCOR' , - (CH2) 2N (R' ) 2, -(CH2)2OR', - (CH2)2SR' , -COR', -CON(R')2, o bien -S (0) 2N (R' ) 2. En ciertas modalidades preferidas, R4 es H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, N02, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0(CH2)20CH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3 , -SO2NH2, S02N(CH3)2, piperidinilo, piperizinilo, morfolino, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi C1-.4, fenilo, feniloxi , , bencilo o benciloxi. Los grupos R4 más preferidos incluyen los grupos presentados abajo en la Tabla 2. De conformidad con lo descrito generalmente arriba para la presente invención, un anillo A es un anillo arilo de 5 a 6 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 0-5 ocurrencias de -R7, y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R8. En otras modalidades de la presente invención, el anillo A es un anillo de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 0-5 ocurrencias de -R7, y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R8. En ciertas modalidades de la presente invención, el anillo A es un anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirrolilo, piperidinilo, indolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirazolilo, benzopirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, tienilo, benzotienilo, furanoilo, benzofuranoilo ó triazinilo, cada uno opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 0-5 ocurrencias de -R7, y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R8. Se observará que el anillo A puede estar fijado sobre el anillo pirimidilo a través de un átomo de carbono o nitrógeno disponible (por ejemplo, un anillo tlazol puede estar fijado en la posición 2, en la posición 4 o en la posición 5) . En ciertas modalidades preferidas, el anillo A es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo ó 4-piridilo opcionalmente sustituidos:
a b c d
en donde y es 0-5 y R7 es de conformidad con lo definido generalmente arriba. En modalidades preferidas, y es 0-3. En otras modalidades preferidas, y es 0 y el anillo A es insustituido . En otra modalidad de la presente invención, el anillo A es:
aa. En otras modalidades de la presente invención, el anillo A es un anillo piperidilo opcionalmente sustituido o un anillo pirrolilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades de la presente invención, el anillo A es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos, un anillo piperidilo opcionalmente sustituido, o un anillo pirrolilo opcionalmente sustituido. En otras modalidades de la presente invención, el anillo A es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 ocurrencias de Q-Rx, en donde Q se selecciona entre un enlace, 0, N, y Rx es R' . En otras modalidades de la presente invención, el anillo A es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 ocurrencias de Q-Rx, un anillo imidazolilo opcionalmente sustituido, un anillo pirazolilo opcionalmente sustituido, un anillo piperidilo opcionalmente sustituido, un anillo pirrolilo opcionalmente sustituido, o un anillo indolilo opcionalmente sustituido . En otras modalidades de la presente invención, el anillo A es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos, un anillo piperidilo opcionalmente sustituido, un anillo pirrolilo opcionalmente sustituido. O bien, el anillo A es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 ocurrencias de Q-RK en donde Q se selecciona entre un enlace 0, N y Rx es R' . En ciertas modalidades de la presente invención, el anillo A es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos, un anillo piperidilo opcionalmente sustituido, un anillo pirrolilo opcionalmente sustituido, un anillo tienilo opcionalmente sustituido o bien el anillo A es un anillo fenilo opcionalmente sustituido con 1-5 ocurrencias de Q-R, en donde Q se selecciona entre un enlace 0, N y Rx se selecciona entre R' . En modalidades preferidas, grupos R7 son hidrógeno, halógeno, CN, NO2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo 1-5, haloalquilo, arilo, arilalquilo (Ci-s) ,
N(R')2, -CH2N (R' ) 2, 0R' , -CH20R' , SR' , -CH2SR' , C00R' , -NRC0R' , -(CH2)2N(R' )2, -(CK2)20R', -(CH2)2SR', -COR', -CON (R' ) 2 Ó -S (0) 2N (R' ) 2 · En modalidad más preferidas, los grupos R7 son cada uno independientemente H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, N02, -C00H, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -C0MH2, -COOCH3, -OH, -CH20H, -CHF2, -NHCOCH3, -S02NH2, S02 (CH3) 2f piperidinilo, piperizinilo, morfolino, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi C1-.4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. Los grupos R7 más preferidos incluyen cualquiera de los mostrados abajo en la Tabla 2. En modalidades preferidas, los grupos R8 son hidrógeno o bien un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Cx-g, arilo, arilalquilo (C1-6) , N(R')2, -CH2N(R' )2, -CH2OR' , -CH2SR' , - (CH2) 2N (R' ) 2, -(CH2)2OR', - (CH2)2SR' , -COR', -CON (R' ) 2, ó -S (0) 2N (R' ) 2. En modalidades más preferidas, los grupos R8 son cada uno independientemente H, Me, CF3, etilo, propilo, butilo, pentilo, CO (alquilo Ci_4) , -CO H2, -C00 (alquilo C1-C4) , -CH2OH, -S02NH2, S02 (CH3) 2, o bien fenilo opcionalmente sustituido. Los grupos R8 más preferidos incluyen los grupos mostrados abajo en la Tabla 2. En una modalidad de la presente invención, el anillo A es fenilo que tiene hasta un sustituyente Q-R , en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-Cg en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, "NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, RS02NR, 0, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, o CN. Preferentemente, el anillo A es un fenilo sustituido en posición 2, en donde dicho sustituyente es Q-Rx, en donde Q es un enlace. En otra modalidad de la presente invención, el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 miembros, o bien anillo heterociclilo de 6 miembros. Un anillo A preferido incluye fenilo o bien un heteroarilo de 5 miembros que tiene un heteroátomo, en donde dicho anillo A tiene hasta 2 sustituyentes Q-Rx, en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-C5 en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRSO2, S02NR, NRS02NR, 0, S ó NR; y cada ocurrencia de Rz se selecciona independientemente entre R' , halógeno, O2 o CN. 0 bien, el anillo A es fenilo, piperidilo o pirrolilo opcionalmente sustituido. Modalidades preferidas son las modalidades en las cuales el anillo A tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, OH, OCF3, ó alifático CX-A . O bien el anillo A es fenilo, 1-piperidilo, ó 1-pirrolilo, en donde el anillo A tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo u OH. En otra modalidad de la presente invención, el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 miembros o heterociclilo de 6 miembros. El anillo A preferido incluye fenilo que tiene hasta un sustituyente Q-Rx, en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno C3.-C6 en donde esta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN. O bien, el anillo A es un fenilo opcionalmente sustituido por halo, u OH. En otra modalidad de la presente invención, el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, anillo heterocíclico o heteroarilo de 5-6 miembros. El anillo A preferido incluye fenilo o un heteroarilo de 5 miembros que tiene un heteroátomo, en donde dicho anillo A tiene hasta dos sustituyentes Q-R , en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno d-Cg en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, RCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRSO2NR, O, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, o CN. O bien, el anillo A es fenilo, l-pirrolidilo, o 1-pirrolilo, que tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OCF3, o alifático C1-4 . En otra modalidad, el anillo A es fenilo que tiene hasta dos sustituyentes Q-Rx, en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ca-C3 en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRSO2, S02NR, NRS02NR, 0, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, O2 ó CN. Preferentemente, el anillo A es fenilo que tiene hasta dos sustituyente seleccionados entre halo, OH, OMe, 0CF3 o alifático C1-4. En otra modalidad, el anillo A es arilo o bien heteroaromático o heterociclilo de 5-10 miembros, que tienen hasta 4 sustituyentes Q-Rx, en donde Q es en enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-Cg en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S Ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, O2 ó CN. Preferentemente, el anillo A es fenilo, indolilo, o pirrolilo que tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OMe, OCF3 ó alifático C1-4. 0 bien, el anillo A es fenilo o pirrolilo que tienen hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OMe, OCF3, o alifático C1-4. 0 bien, el anillo A es fenilo o pirrolilo que tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OMe, OCF3, o alifático Ci_ . En otra modalidad, el anillo A es fenilo, 1-piperidinilo, 1-pirrolilo, tienilo, 2-metil-indol-l-ilo, 3,4-metildioxifenilo, que tiene hasta dos sustituyentes R7 seleccionados entre H, Cl, Br, F, CF3, CN, Me, -SMe, Et, -OH, OCH3, OCF3, -C(0)C¾ o feniloxi. Preferentemente, el anillo A es fenilo, 1-piperidinilo, 1-pirrolilo, tienilo, 2-metil-indol-l-ilo, 3, 4-metildioxifenilo, que tiene hasta dos sustituyentes R7 seleccionados entre H, Cl, Br, F, CF3, CN, Me, -SMe, Et, -OH, -0CH3, -0CF3, -C (O) CH3, o feniloxi. O bien, el anillo A es fenilo, 1-piperidinilo, 1-pirrolilo, tienilo, 2-metil-indol-l-ilc, 3, 4-metildioxifenilo, que tiene hasta dos sustituyentes R7 seleccionados entre H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, -OH, -OCH3, -OCF3, o feniloxi. O bien, el anillo A es fenilo, 1-piperidilo o 1-pirrolilo, que tiene hasta dos sustituyentes R7 seleccionados entre H, Cl, Br, F, CF3, Me, -OH, -OCF3, ó feniloxi.
En otra modalidad, la presente invención ofrece compuestos de fórmula IA, fórmula IB o fórmula IC:
IC
en donde R1 es -S02R' , -S02NHR' , -NHS02R' , -P (O) (OR' ) 2, -C (O) N (CN) R' , un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre 0, S ó N, o un piran-4-ona-ilo opcionalmente sustituido. En una modalidad de compuestos de fórmula IA, R1 y R2 ambos son alifático Ci_4 opcionalmente sustituido, R3 es alifático Ci-4, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido. R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo o propilo. R3 preferido incluye etilo, propilo o butilo. El anillo A preferido incluye fenilo que tiene hasta un sustxtuyente Q-Rx, en donde Q es un enlace o bien una cadena alquilideno C1-C6 en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRSO2 , S02NR, NRS02NR, O, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02 ó CN. En una modalidad de compuestos de la fórmula IB, R1 y R2 ambos son alifático Ci_ opcionalmente sustituido, R3 es alifático Ci-4, R4 es hidrógeno y el anillo A es un anillo arilo, heteroarilo o heterociclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo o propilo. R3 preferido incluye etilo, propilo o butilo. El anillo A preferido incluye fenilo o bien un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-6 miembros que tiene un átomo de anillo de nitrógeno, en donde el anillo A tiene hasta un sustituyente Q-Rx, en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-Ce en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas con CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRSO2, S02NR, NRS02NR, O, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02 ó CN. En una modalidad de compuestos de la fórmula IC, R1 y R2 ambos son alifático C1-4 opcionalmente sustituido, Rzl es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados entre O y N, R4 es hidrógeno, y el anillo A es un fenilo opcionalmente sustituido. R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo o propilo. El anillo A preferido incluye fenilo que tiene hasta un sustituyente Q-R, en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-C3 en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opoionalir.ente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02/ NRS02/ S02NR, NRS02NR, 0, S, ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02 o CN. En una modalidad de compuestos de fórmula IA, R1 y R2 son ambos alifáticos Ci_4, o bien R1 y R2 conj ntamente forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros, R3 es alifático C1-4 opcionalmente sustituido o arilo, R4 es hidrógeno y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido. R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo o propilo; ó R1 y R2, conjuntamente forman 1-pirrolidinilo ó 1-piperidinilo opcionalmente sustituido. R3 preferido incluye etilo, propilo, butilo o fenilo opcionalmente sustituido. El anillo A preferido incluye fenilo que tiene hasta un sustituyente Q-Rx, en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-Cs en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, - NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, 0, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02 ó CN. En otra modalidad, R1 y R2 ambos son metilo o etilo, R3 es etilo o propilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo sustituido en posición 2, en donde dicho sustituyente es Q-Rx, en donde Q es un enlace. En una modalidad de la fórmula IB, R1 y R2 son ambos alifático ci-4/ R1 y R2 conjuntamente forman un anillo heterociclico de 3-6 miembros que tiene hasta dos heteroátomos , R3 es alifático Cx_4 opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 miembros, o heterociclilo de 6 miembros. R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo, propilo; o bien R1 y R2 conjuntamente forman 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo ó 1-piperazinilo opcionalmente sustituido. R3 preferido incluye etilo, propilo, o butilo opcionalmente sustituido. El anillo A preferido incluye fenilo o un heteroarilo de 5 miembros que tiene un heteroátomo, en donde dicho anillo A tiene hasta dos sustituyentes Q-Rx, en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno C1-C6 en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, RC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRSO2 R, O, S, ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02 o CN. En una modalidad, R1 y R2 ambos son metilo o etilo, o R1 y R2 conjuntamente forman un anillo 1-pirrolidinilo, R3 es etilo o propilo, R4 es · hidrógeno, y el anillo A es fenilo, piperidilo o plrrolilo o cionalmerite sustituido. Modalidades preferidas son las modalidades en las cuales el anillo A tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OCF3, o alifático
C1-4. En una modalidad, R1 y R2 ambos son metilo o etilo, R3 es etilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo, 1-piperidilo, ó 1-pirrolilo, en donde el anillo A tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo u OH. En una modalidad de fórmula IC, R1 y R2 son ambos alifáticos C1-4, Rzl es un heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos, R4 es hidrógeno, y el anillo A es un fenilo opcionalmente sustituido. R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo o propilo. Rzl preferido incluye oxazolilo opcionalmente sustituido. El anillo A preferido incluye fenilo que tiene hasta un sustituyente Q-R, en donde Q es un enlace, o bien es una cadena alquileno ??-?ß en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRSO2, S02NR, NRS02NR, 0, S ó N4; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre Rr , halógeno, N02 ó CN. En una modalidad de compuestos de fórmula IA, R1 y R2 son ambos alifáticos C1-4, R3 es alifático C1-4 opcionalmente sustituido, R4 .es hidrógeno, y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido. R1 y R2 preferidos incluyen metilo o etilo. R3 preferido incluye etilo opcionalmente sustituido o propilo. El anillo A preferido incluye fenilo que tiene hasta un sustituyente Q-Rx, en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-C6 en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, MRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, 0, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02 o CN. En una modalidad de compuestos de fórmula ??, R1 y R2 son ambos metilo o etilo, R3 es etilo o propilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido con halo, u OH. En una modalidad de fórmula IB, R1 y R2 son ambos alifáticos C1-4 , o R1 y R2, conjuntamente forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros que tiene hasta dos heteroátomos de nitrógeno, R3 es alifático C1-4 opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 miembros. R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo y propilo; o bien R1 y R2, conjuntamente forman 1-pirrolidinilo o 1-piperazinilo opcionalmente sustituido. R3 preferido incluye etilo, propilo, o butilo opcionalmente sustituido. El anillo A preferido incluye fenilo o un heteroarilo de 5 miembros que tiene un heteroátorno, en donde dicho anillo A tiene hasta dos sustituyentes Q-Rx, en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-Cs en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR NRS02NR, 0, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02 ó CN. En una modalidad, R1 y R2, ambos son metilo o etilo, ó R1 y R2, conjuntamente, forman un anillo pirrolidinilo, RJ es etilo o propilo, R4 es hidrógeno y el anillo A es fenilo, piperidilo o pirrolilo opcionalmente sustituido. Modalidades preferidas son las modalidades en las cuales el anillo A tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, 0CF3, o alifático Ci_4. En una modalidad, R1 y R2 ambos son metilo o etilo, R3 es etilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo, 1-piperidilo, o 1-pirrolilo, en donde el anillo A tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo u OH. En una modalidad de compuestos de fórmula IA, R1 y R2 son ambos alifáticos Ci-4 o R1 y R2 conj ntamente forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros, R3 es alifático Ca_4 opcionalmente sustituido o arilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 miembros, o heterociclilo de 6 miembros. R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo o propilo; ó R1 y R2, conjuntamente forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros que tiene hasta dos heteroátomos de nitrógeno, incluyendo 1-a zetidinilo, 1-pirrolidinilo , ó 2,5-dihidropirrolilo . R3 preferido incluye etilo, propilo, butilo, o fenilo opcionalmente sustituido. El anillo A preferido incluye fenilo que tiene hasta un sustituyente Q-Rx, en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno CN-Ce en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRSC'2 , S02NR, NRS02NR, O, S ó MR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02 ó CN. En una modalidad de compuestos de fórmula IA, R1 y R2 son ambos metilo o etilo, R3 es etilo o propilo, R es hidrógeno, y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido con halo, u OH. En una modalidad de fórmula IB, R1 y R2 son ambos alifático Ci_4 o R1 y R2 con untamente forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros que tiene hasta dos heteroátomos de nitrógeno, R3 es alifático C-14 opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclico de 5-6 miembros o un anillo heteroarilo. R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo, propilo; R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo, propilo; o bien R1 y R2, conjuntamente forman 1-azetidinilo, , 1-pirrolidinilo, 2, 5-dihidro lH-pirrolilo, 1-piperidinilo ó 1-piperazinilo opcionalmente sustituido. R preferido incluye etilo, propilo o butilo opcionalmente sustituido. El anillo A preferido incluye fenilo o un heteroarilo de 5 miembros que tiene un heteroátomo, en donde dicho anillo A tiene hasta dos sustituyentes Q-Rx, en donde Q es un enlace o bien es una cuando alquilideno Ci-g en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, RS02, S02NR, NRS02NR, O, S, ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN. En una modalidad de fórmula IB, R1 y R2 son ambos alifáticos C1-.4, R3 es etilo, propilo o butilo, R4 es hidrógeno, el anillo A es fenilo, 1-pirrolidilo, o 1-pirrolilo, que tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OCF3, o alifático Ci_4. En una modalidad de fórmula IB, R1 y R2 son ambos metilo o etilo, R3 es etilo, R4 es hidrógeno, el anillo A es fenilo, 1-pirrolidilo, o 1-pirrolilo, que tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, 0CF3 ó alifático C1-. . El anillo A preferido en esta modalidad incluye 1-piperidilo ó 1-pirrolilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad de fórmula IC, R1 y R2 son ambos alifáticos Ci_4, Rzl es un heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos , R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido. R1 y R2 preferidos incluyen metilo, etilo o propilo. RZl preferido incluye oxazolilo, ciano o alifático-oximetilo opcionalmente sustituido. El anillo A preferido incluye fenilo que tiene hasta un sustituyente Q-Rx, en donde Q es un enlace o- bien es una cadena alquilideno C1-C6 en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S, ó NR; y cada ocurrencia de R se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN. En una modalidad, R1 y R2 son ambos alifático C1-.4, R3 es alifático C1-4, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo que tiene hasta dos sustituyentes Q-Rx, en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci_6 en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02MR, NRSQ2NR, O, S, ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN. En una modalidad, R1 y R2 son ambos metilo o etilo, R3 es propilo, n-butilo o isobutilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo que tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OMe, OCF3, o alifático Ci_4. En una modalidad, R1 y R2 son ambos alifático C1- 4 , o bien R1 'y R2, conjuntamente forman un anillo heterociclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene hasta 2 heteroátomos , R3 es alifático x-4r R4 es hidrógeno, y el anillo A es arilo o bien heteroaromático o heterociclilo de 5-10 miembros que tiene hasta cuatro sustituyentes Q-R , en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-C6 en donde hasta dos unidades metileno no adyacente de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S, ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN. En una modalidad, R1 y R2 son ambos alifáticos C1-4 , o bien R1 y R2 conjuntamente forman un anillo heterociclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene hasta dos heteroátomos, R3 es alifático C1- 4 o bien R1 y R2 con untamente forman un anillo heterociclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene hasta dos heteroátomos, R3 es alifático C1- , R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo, indolilo o pirrolilo que tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OMe, 0CF3 , ó alifático C1- .
En una modalidad, R1 y R2 son ambos metilo o etilo, o bien R1 y R2 conjuntamente forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido, R3 es metilo o etilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo o pirrolilo con hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OMe, OCF3/ ó bien alifático Ci_4. En una modalidad, R1 y R2 son ambos metilo o etilo, o R1 y R2 conjuntamente forman un anillo pirrolidinilo o 3-hidroxi-piperidinilo, R3 es metilo o etilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo o pirrolilo que tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OMe, OCF3, o alifático Cx-4. En una modalidad de la fórmula IC, R1 y R2 son ambos alifático C1-4, Rzl es fenilo opcionalmente sustituido o heteroaromático de 5 miembros con hasta tres heteroátomos , R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo con hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OMe, OCF3/ alifático Ci_4 o bien, Rzl en esta modalidad es C(0)NH (alifático Ci_4) -En una modalidad de fórmula I, R1 y R2 son ambos metilo o etilo, R21 es fenilo opcionalmente sustituido u oxadiazolilo, R4 es hidrógeno y el anillo A es fenilo que tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OMe, OCF3, o alifático Ci_4. En otra modalidad, el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido y compuestos de la fórmula HA o fórmula IIB se proporcionan :
en donde R1, R2, R3, R7 e y son de conformidad con lo definido generalmente arriba y en subgrupos aqui. En ciertas modalidades preferidas, ni R1 ni R2 es hidrógeno. En ciertas otras modalidades, ni R1 ni R2 es hidrógeno, y R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre un anillo arilo de 5 ó 6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, ó S; un anillo de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O ó S; o bien un grupo alifático Ci-4 opcionalmente sustituido, en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático Ci_4 están opcionalmente reemplazadas con NR, O, (CO) O, O (CO) , NR(CO) , (CO)NR, S02(NR) ó (NR) S02. En modalidades más preferidas, tanto como R1 como R2 son grupos alifáticos Ci_4 opcionalmente sustituidos, en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático C1-.4 están opcionalmente reemplazadas con NR, 0, (CO) O, 0 (CO) , NR(CO), (CO) NR, S02 (NR) o bien (NR)S02. En otras modalidades preferidas, cuando R1 y R2 son un grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido, en donde una o más unidades metileno en el grupo alifático C1-. están opcionalmente reemplazados con NR, O, (CO)O, 0(CO) , NR(CO), (CO)NR, S02(NR) ó (NR) S02, grupos R1 y R2 preferidos están opcionalmente sustituidos por metilo, etilo, ciclopropilo, n-propilo, propenilo, ciclobutilo, (CO)OCH2CH3, (CH2)2OCH3, CH2 (CO) OCH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH (CH3) CH2CH3, o t-butilo ó n-butilo. Grupos R1 y R2 especialmente preferidos incluyen los mostrados abajo en la Tabla 2. En otras modalidades preferidas, uno de R1 ó R2 es hidrógeno y el otro de R1 ó R2 es un anillo arilo de 5-6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo de 3-7 miembros saturado o parcial insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En otras modalidades, uno de R1 ó R2 es hidrógeno, y el otro de R1 ó R2 es un grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido, en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático C1-4 están opcionalmente reemplazadas por NR, O, (C0)0, O(CO) , NR(CO), (CO)NR, S02 (NR) ó (NR) S02. Para las modalidades descritas arriba y aquí en donde R1 ó R2 es un anillo arilo de 5 ó 6 miembros con 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, ó S, o bien un anillo de 3 a 7 miembros saturado o parcial insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, ó S, grupos R1 y R2 preferidos se seleccionan entre
a
1
m n o
Q . r s t
u w X aa bb en donde R5 y R6 son de conformidad con lo previamente definido y z es 0-4. Anillos más preferidos incluyen los mostrados abajo en la Tabla 2. En otras modalidades, para compuestos de fórmula IIA o fórmula IIB, R1 y R2, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre u oxigeno. En ciertas modalidades preferidas, R1 y R2 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos y forman un grupo heterociclilo de 3-8 miembros seleccionado entre :
ce dd ee
ff gg en donde R5 y R6 son de conformidad con lo previamente definido y z es 0-4. En otras modalidades preferidas, para compuestos de fórmula IIA o fórmula IIB, R1 y R2 conjuntamente son pirrolidin-l-ilo (ff) , piperidin-l-ilo (dd) , piperazin-l-ilo (ce) , morfolin-4-ilo (ee) opcionalmente sustituido. De conformidad con lo descrito generalmente arriba, cuando R1 ó R2 es un anillo arilo de 5-6 miembros, con 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre o un anillo de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitro, oxigeno o azufre, o cuando R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre, el anillo puede estar sustituido con hasta 4 ocurrencias independientes de R5. En modalidades preferidas, z es 0-2. En otras modalidades preferidas, z es 0 y el anillo está insustituido. Grupos R5 preferidos, cuando están presentes, son halógeno, CN, N02, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci_6, arilo, arilalquilo (Cx-s) , -N(R')2, CH2N(R')2, OR' , -CH2OR' , SR' , -CH2SR' , COOR' , -NRCOR' , NRC (O)OR' , -(CH2)2N(R' )2, - (CH2) 2OR' , - (CH¿) 2SR' , -COR', -CON (R' ) 2, -S (O) 2N (R' ) 2. En modalidades más preferidas, los grupos R5 son cada uno independientemente Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, N02, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHC0CH3, -S02MH2, S02N (CH3) 2 r piperidinilo, piperazinilo, morfolinc, o bien un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi . Grupos R5 más preferidos incluyen los mostrados abajo en la Tabla 2. En modalidades preferidas, grupos R6 son hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci_6, arilo, arilalquilo (Ci_6) , N(R')2, -CH2N(R')2, -CH2OR' , -CH2SR' , - (CH2)2N(R' )2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -C(0)OR', CON (R' ) 2, ó -S (0)2N(R' )2. En modalidades más preferidas, grupos R6 son cada uno independientemente H, Me, CF3, etilo, propilo, butilo, pentilo, CO (alquilo Ci_4) , -CONH2, -COO (alquilo Ca_4) , -CH2OH, -S02NH2, S02N (CH3)2, o fenilo opcionalmente sustituido. Grupos R6 más preferidos incluyen los mostrados abajo en la Tabla 2. En otras modalidades, para compuestos de fórmula HA de conformidad con lo descrito generalmente arriba y en subconj untos aquí, R3 está unido al átomo de carbono del grupo carbonilo a través de un átomo otro que oxigeno o nitrógeno . En otras modalidades para compuestos de fórmula general HA o fórmula HE, R3 es definido además como -CF2H, -CF3, -CHC12, -CHBr2, CH2CN, -CII20R' , -CH2SR' , -CH2N(R')2, o como Q-Rx; en donde Q es una cadena alquilideno C2-C6 opcionalmente sustituido en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, RNRCO , NRCOf NRC02, NRCO R, SO, S02, NRS02, S02NR, RS02NR, O, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, o CN, a condición que Q esté unido al átomo de carbono del grupo carbonilo a través de un átomo de carbono. En otras modalidades preferidas, para compuestos de fórmula general IIA o de fórmula IIB, R3 es definido además adicionalmente como Q-Rx, en donde Q es un enlace y Rx es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C2-8 , arilo Ce-io, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos de anillo . En otras modalidades preferidas, R3 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci_6, arilo, arilalquilo (Ci-s) , -CH2N(R')2, -CH2OR' , -CH2SR' , - (CH2) 2N (R' ) 2, - (CH2)2OR' , ó - (CH2)2SR' . En otras modalidades preferidas, para compuestos de fórmula general IIA o de fórmula general IIB, R3 se define adicionalmente como -CH2H, -CF3, -CHC12, -CHBr2, CH2CN, -C¾OR' , -CH2SR' , -CH2N(R')2 ó como Q-Rx; en donde Q es un enlace, y Rx es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C2-8, arilo C6_i0, un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene de 3 a 30 átomos de anillo. En otras modalidades preferidas, R3 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci-e, arilo, arilalquilo;C:,-6) , -N(R')2, -CH2N(R')2, CH2OR' , -CH2SR' , -(CH2)2N(R' )2, - (CH2}2OR' , -(CH2)2SR' , -COR', -CON(R')2, ó -S (0) 2N (R' ) 2-En otras modalidades preferidas, R3 es H, Me, CF3, etilo, propilo, butilo, pentilo, CO (alquilo Ci-C4) , -C0NH2, C00 (alquilo Ci-C4) , -CH20H, -S02NII2, S02N(CH3)2, o fenilo opcionalmente sustituido. Grupos R3 más preferidos incluyen los mostrados abajo en la Tabla 2. En modalidades preferidas, R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci_6, arilo, arilalquilo (C-g) , -N(R' )2, -CH2N(R')2, OR' , -CH20R' , SR' , -CH2SR' , COOR' , -NRC0R' , - (CH2) 2N (R' ) 2, - (CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -C0N(R')2, ó -S (0) 2N (R' ) 2. En modalidades más preferidas, R4 es H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, N02, -C00H, NH2, -N(CH3)2, N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 20CH3, -C0NH2, -COOCH3, -OH, -CH20H, -NHC0CH3, -S02NH2, S02N(CH3)2, piperidilo, piperazinilo, morfolino o bien un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi . Grupos R4 más preferidos incluyen los mostrados abajo en la Tabla 2. En modalidades preferidas, y es 0-2. En otras modalidades preferidas, y es 0 y el anillo A está insustituido . En modalidades preferidas, grupos R7 son hidrógeno, halógeno, CN, N02, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci-$, haloalquilo, arilo, arilalquilo (??-ß) r -N(R' )2, -CH2N(R')2, -0R' , -CH2OR' , SR' , -CH2SR' , COOR' , -NRCOR' , - (CH2)2N(Rf )2, - (CH2)2OR' , ~(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2, ó -S (0) 2N (R' ) 2 · En modalidades más preferidas, grupos R7 son cada uno independientemente H, Cl, Br, F, CF3, -CHF2, Me, Et, CN, N02, -COOH, NH2, -N(CH3)2f -N(Et)2r -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3/ -C0NH2 , -COOCH3 , -OH, -OCF3 , -CH20H , -NHCOCH3 , -S02NH2, S02N(CH3)2, piperidinilo, piperizinilo, morfolino o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi Ci-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. Grupos R7 más preferidos incluyen los mostrados abajo en la Tabla 2. En otra modalidad, compuestos de fórmula IIB tienen al menos una de las características siguientes y preferentemente todas las características siguientes: a. R1 es hidrógeno o alifático Ci_6 y R2 es alifático Ci_6 opcionalmente sustituido, o bien R1 y R2, conjuntamente forman un anillo insaturado de 4-7 miembros opcionalmente sustituido en donde dicho anillo contiene opcionalmente un segundo heteroátomo seleccionado entre 0 y N; b. R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, CH2CCH, -CH2C(0)CH3, piran-2-ilmetilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo, ciclohexilo, 3- clorofenilo, ó 3-tolilo; c. el anillo A es fenilo, 1-piperidinilo, l-pirrolilo, tienilo, 2-metil-indol-l-ilo, 3, 4-metildioxifenilo, que tiene hasta dos sustituyentes R7 seleccionados entre H, Cl, Br, F, CF3r CN, Me, -SMe, Et, -OH, -OCH3, -OCF3, - C (O) CH3, o feniloxi. En otra modalidad, compuestos de la fórmula IIB tienen al menos una de las características siguientes, y preferentemente todas las características siguientes: a. R1 es hidrógeno o alifático x-6 y R2 es alifático Ci-6 opcionalmente sustituido, furanilmetilo, alilo o bencilo, o R1 y R2, conjuntamente es 4-carboetoxi-l- piperidinilo , 2-metilpiperidínilo, 2- hidroximetilpiperidinilo, 3-hidroxipiperidinilo, 4- isobutilcarbamato-l-piperidinilo, 3-dietilaminocarbonil- 1-piperidinilo, 1-piperidilo, 1-pirrolidinilo, 2- carboetoxipirrolidinilo, N-morfolino, 3, 5-dimetil-N- morfolino, 4-metilpiperazinilo, 4-hidroxietil piperazinilo, 1-pirrolilo, 2, 4-dihidro-l-pirrolilo, 1- azetidinilo ó 1-azepanilo; b. R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, CH2CCH, -CH2C(0)CH3, piran-2-ilmetilo, fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3-clorofenilo opcionalmente sustituido ó 3-tolilo; c. el anillo A es fenilo, 1-piperidinilo, 1-pirrolilo, tienilo, 2-metil-indol-l-ilo, 3, -metildioxifenilo, con hasta dos sustituyentes R7 seleccionados entre H, Cl, Br, F, CF3, -CHF2, CN, Me, -SMe, Et, -OH, -OCH3, -OCF3, - C(0)CH3, o feniloxi. En otra modalidad, los compuestos de fórmula IIB tienen al menos una de las características siguientes, preferentemente todas las características siguientes: a. R1 es hidrógeno o alifático C1? y 2 es alifático C1?, furanilmetilo, alilo o bencilo, o bien R1 y R2 conjuntamente es 4-carboetoxi-l-piperidinilo, 2- metilpiperidinilo, 4-isobutilcarbamato-1-piperidinilo, 3-dietilaminocarbonil-l-piperidinilo, 1-piperidilo, 1- pirrolidinilo, 2-carboetoxipirrolidinilo, 4- metilpiperazilo, 2, -dihidro-l-pirrolilo, 1-azetidinilo ó 1-azepanilo; b. R3 es metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo ó 3-tolilmetílo; c. R4 es hidrógeno; d. el anillo A es fenilo, 1-piperidinilo, 1-pirrolilo, tienilo, 2-me-il-indol-l-ilo, 3, 4-metildioxifenilo, que tiene hasta dos sustituyentes R7 seleccionados entre H, Cl, Br, F, CF3, -CHF2, Me, Et, -OH, -OCH3, -OCF3, o feniloxi . En otra modalidad, compuestos de fórmula IIB tienen al menos una de las características siguientes y preferentemente todas las características siguientes: a. R1 es hidrógeno o alifático C1-4 y R2 es alifático C1-4, furanilmetilo, alilo o bencilo, o bien R1 y R2 conjuntamente es 4-carboetoxi-i-piperidinilo, 2- metilpiperidinilo, 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 4- metilpiperazilo, 2 , 4-dihidro-l-pirrolilo, ó 1- azetidinilo; b. R3 es metilo, etilo o propilo; c. R4 es hidrógeno; d. el anillo A es fenilo, 1-piperidilo o 1-pirrolilo, que tiene hasta 2 sustituyentes R7 seleccionados entre H, Cl, Br, F, CF3, -CHF2, Me, -OH, -OCF3, feniloxi. En otras modalidades preferidas, y es 1 y los compuestos tienen la fórmula general ????:
en donde R1, R2, R3 y R4 son de conformidad con lo descrito en términos generales arriba y aquí, y R7 es halógeno, CN, N02, o bien un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci_4, arilo, aralquilo, -N(R')2, -CH2N (R' ) 2 / -OR' , -CH2OR' , -3R' , -CH23R' , -COOR' , -NRCCR' , -CON (R' ) 2r ó -S (0) 2 (R' ) 2. En otra modalidad, compuestos tienen la fórmula general IIIA en donde R7 es hidrógeno. En otras modalidades preferidas, compuestos de la invención son definidos de conformidad con la fórmula IIIA y uno o varios de R1, R2, R3 ó R4, o todos ellos son definidos adicionalmente de conformidad con uno o varios de los grupos siguientes o todos ellos: a. R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre un anillo arilo de 5 ó 6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, 0 o bien S; un anillo de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, 0 o bien S; o bien un grupo alifático C1-. opcionalmente sustituido, en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático Ci_4 están opcionalmente reemplazados con NR, O, (CO)O, 0(00), NR(CO), (CO)NR, S02(NR), ó (NR) S02; b. R3 está unido al átomo de carbono del grupo carbonilo a través de un átomo otro que oxigeno o nitrógeno; o c. R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C s, arilo, arilalquilo (Ci-g) , -N (R' ) 2, -CH2N (R' ) 2, OR' , - CH20R' , SR' , -CH2SR' , C00R' , -NRC0R' , - (CH2) 2N (R' ) - (CH2)2OR' , - (CH2) 2SR' , -COR', -C0N(R' ) 2 o bien S(0)2N(R' )2- En otras modalidades preferidas, compuestos de la presente invención son definidos de conformidad con la fórmula IIIA y uno o varios de R1, R2, R3 ó R4 o todos ellos son definidos adicionalmente de conformidad con uno o varios de los gps siguientes, o todos ellos: a. R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre un anillo arilo de 5 ó 6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, 0 o bien S; un anillo de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, 0 o bien S; o bien un grupo alifático Ci_.i opcionaIntente sustituido, en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático Cx-4 están opcionalmente reemplazados con NR, O, (CO)O, 0(C0), NR(CO), (CO)NR, S02(NR), ó (NR) S02; b. R3 es -CF2H, -CF3, -CHC12, -CHBr2, C¾CN, -CH2OR' , -CH2SR' , -CH2N(R' )2/ o bien como Q-RK; en donde Q es una cadena alquilideno C2-C6 opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN, a condición que Q esté unido al átomo de carbono del grupo carbonilo a través de un átomo de carbono; o c. R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci-e, arilo, arilalquilo(Ci_6) , -N(R' )2, -CH2N(R')2, OR' , - CH2OR' , SR' , -CH2SR' , COOR' , -NRCOR' , - (CH2) 2N (R' ) 2, - (CH2) 2OR' , - (CH2) 2SR' , -COR' , -CON(R')2 o bien S (0)2N(R' )2- En otras modalidades preferidas, compuestos de la presente invención se definen de conformidad con . la fórmula IIIA y uno o varios de R1 , R2, R3 ó R4 o todos ellos son definidos adicionalmente · de conformidad con uno o varios de los grupos siguientes, o todos ellos: a. R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre un anillo arilo de 5 ó 6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o bien S; un anillo de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o bien S; o bien un grupo alifático Ci_4 opcionalmente sustituido, en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático C1-4 están opcionalmente reemplazados con NR, 0, (C0)0, 0(C0), NR(CO), (CO)NR, S02(NR), ó (NR) S02; b. R3 es -CF2H, -CF3, -CHC12, -CHBr2, CH2CN, -CH20R' , -CH2SR' , -CH2N(R')2, ó Q-Rx; en donde Q es un enlace, y Rx es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C2-8/ arilo ?e-??^ un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos de anillo, o un anillo heterociclilo que tiene de 3 a 10 átomos de anillo; o c. R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci-6, arilo, arilalquilo(C1-6) , -N(R')2, -CH2N (R' ) 2, OR' , - CH2OR' , SR' , -CH2SR' , COOR' , -NRCOR' , - (CH2) 2N (R' ) 2, - (CH2) OR' , -;CH2)2SR', -COR', -CON (R' ) 2 o bien S(0)2N(R' )2- En otras modalidades preferidas, compuestos de la presente invención son definidos de conformidad con la fórmula IIIA y uno o varios de R~, R2, R3 ó R4 o todos ellos son definidos adicionalmente de conformidad con uno o varios de los grupos siguientes, o todos ellos: a. R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre un anillo arilo de 5 ó 6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o bien S; un anillo de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, 0 o bien S; o bien un grupo alifático C1- opcionalmente sustituido, en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático C1- están opcionalmente reemplazados con NR, O, (CO)O, O (CO) , NR(CO), (CO)NR, S02 (NR) , ó (NR) S02; b. R3 es hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo i-e, arilo, arilalquilo (Ci-g) , -N(R')2, -CH2N(R' )2, -CH2OR' , -CH2SR' , - (CH2) 2N (R' ) 2, - (CH2) 2OR' , - (CH2)2SR' , -COR', -CON (R' ) 2 ó -S (O) 2N (R' ) 2; o c. R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci_6, arilo, arilalquilo(C:_6) , -N(R' )2, -CH2N (R' )2, OR' , - CH2OR' , SR' , -CH2SR' , COOR' , - RCGR' , - (CH2) 2N (R' ) 2, - (CH2)2OR', ~(CH2)2SR', -COR', -C0N(R')2 o bien S(0)2N(R' )2. En otras modalidades preferidas, compuestos de la presente invención son definidos de conformidad con la fórmula IIIA y uno o varios de R1, R2, R3, R4 ó R7 o todos ellos son definidos adicionalmente de conformidad con uno o varios de los grupos siguiente, o todos ellos: a. R1 y R2 son cada uno independientemente metilo, etilo, ciclopropilo, n-propilo, propenilo, ciclobutilo, (CO)OCH2CH3, (CH2)2OCH3, CH2 (CO) OCH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH (CH3) CH2CH3, ó t-butilo, ó n-butilo opcionalmente sustituido; b. R3 es H, Me, CF3, etilo, propilo, butilo, pentilo, CO (alquilo Ci_4) , -CONH2, -COO (alquilo Ci_4) , -CH2OH, - S02NH2, S02N (CH3) 2 , o fenilo opcionalmente sustituido; c. R4 es H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, N02, -COOH, KH2, - N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 20CH3, -C0NH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -KHCOCH3 , - SO2NH2 , -S02N(CH3)2, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, o un grupo opcionalmente sustituido. seleccionado entre alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi; o d. R7 es Cl, Br, F, CF3, -CHF2, Me, Et, CN, N02, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -C0NH2, -C00C¾, -0H, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, -302N (CH3) 2, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi Cj_4/ . fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. En otras modalidades preferidas, compuestos de la presente invención son definidos de conformidad con la fórmula IIIA y uno o varios de R1, R2, R3, R4 ó R7 o todos ellos son definidos adicionalmente de conformidad con uno o varios de los grupos siguientes o todos ellos: a. R1 y R2 son cada uno independientemente metilo, etilo, ciclopropilo, n-propilo, propenilo, ciclobutilo, (CO)OCH2CH3, (CH2)2OCH3, CH2 (CO) 0CH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH (CH3) CH2CH3, ó t-butilo, ó n-butilo opcionalmente sustituido; b. R3 es H, Me, CF3, etilo, propilo, butilo, pentilo, CO (alquilo C^) , -C0NH2, -COO (alquilo Ci_4) , -CH20H, - S02NH2, S02N (CH3) 2, o fenilo opcionalmente sustituido; c. R4 es H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, N02, -C00H, NH2, - N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -C0NH2, -C00CH3, -OH, -CH20H, -NHC0CH3, -S02MH2, -S02N(CH3)2, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi C1-4 , fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi; o bien d. R7 es hidrógeno. En otra modalidad, componentes de la fórmula IIIA tienen al menos uno de las características siguientes y preferentemente todas ellas: a. R1 y R2 son ambos metilo, o bien R1 y R2 conjuntamente forman 1-pirrolidinilo, N-morfolinilo, 1-piperidilo o 4- metil piperidilo; b. R7 es hidroxi, metoxi, o hidrógeno; c. R4 es hidrógeno; y d. R3 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, but-l-en-4-ilo, ciclopentiletilo, o fenilo. En otra modalidad, compuestos de la fórmula IIIA tienen el menos una de las características siguientes, y preferentemente todas ellas : a. R1 y R2 son arabos metilo; o R1 y R2 conjuntamente forman 1-pirrolidinilo, N-morfolinilo, 1-piperidilo ó 4-metil piperidilo; b. R7 es hidroxi o hidrógeno; c. R4 es hidrógeno; y d. R3 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, but-l-en-4-ilo, ciclopentiletilo o fenilo. En otra modalidad, compuestos de la fórmula IIIA tienen al menos una de las características siguientes y preferentemente todas ellas: a . R1 y R2 son ambos metilo; b. R7 es hidroxi; c. R4 es hidrógeno; y d. R3 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo o but-l-en-4-ilo . En otra modalidad, compuestos de la fórmula IIIA tienen al menos una de las características siguientes y preferentemente todas ellas: a . R1 y R2 son ambos metilo; b. R7 es hidroxi; c. R4 es hidrógeno; y d. R3 es fenilo opcionalmente sustituido, preferentemente fenilo insustituido . En otra modalidad, compuestos de la fórmula IIIA tienen al menos una de las características siguientes y preferentemente todas ellas: a. R1 y R2 conjuntamente forman 1-pirrolidinilo, N- morfolinilo, 1-piperidilo ó 4-metil piperidilo; b. R7 es hidroxi ; c. R4 es hidrógeno; y d. R3 es etilo o propilo. En otra modalidad, compuestos de la fórmula IIIA tienen al menos una de las características siguientes y preferentemente todas ellas: a. R1 y R2 son ambos metilo ó R1 y R2 con untamente forman 4-metil piperidinilo; b. R7 es hidroxi; c. R4 es hidrógeno; y d. R3 es etilo, propilo, butilo, isobutilo o but-l-en-4- ilo . En otra modalidad compuestos de la fórmula IIIA tienen al menos una de las características siguientes y preferentemente todas ellas: a. uno de R1 y R2 es hidrógeno, alifático Ci_4, y el otro de R1 y R2 es alifático Ci_4 o bencilo, o bien R1 y R2 conj ntamente forman un anillo 1-pirrolidinilo, 1- piperidinilo, o N-morfolinilo; b. R3 es alifático Ci_4; c. R7 es hidrógeno; y d. R4 es alifático Ci~4, fenilo, piridilo o tienilo. En otra modalidad, compuestos de la fórmula IIIA tienen al menos una de las características siguientes y preferentemente todas ellas: a. uno de R1 y R2 es hidrógeno, metilo o etilo, y el otro de R1 y R2 es metilo, etilo o bencilo; b. R3 es etilo o propilo; c. R7 es hidrógeno; y d. R4 es metilo, fenilo, piridilo o tienilo. En otras modalidades preferidas, y es 1 y los compuestos tienen la fórmula general IIIB: ??? en donde R1, R2, R3 y R4 son de conformidad con lo descrito generalmente arriba y aqui, y R7 es halógeno, CN, N02, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci-4, arilo, aralquilo, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -KRCOR' , -CON (R' )2, S02R' ó S02 (R' )2. En otras modalidades preferidas, compuestos de la invención son definidos de conformidad con la fórmula IIIB, y uno o varios de R1, R2, R3 ó R4 o todos ellos están definidos adicionalmente de conformidad con uno o varios de los grupos siguientes, o bien todos ellos: a. R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre un anillo arilo de 5 ó 6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O ó S; un anillo de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, 0 ó S; o bien un grupo alifático Ci_4 opcionalmente sustituido en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático Ci-4 está (n) opcionalmente reemplazada (s) con NR, O, (CO)O, 0(C0), NR(CO), (CO)NR, S02 (NR) ó (NR)S02;
b. cada ocurrencia de R3 es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Cj._6, arilo, arilalquilo (¾~6) , C¾OR' , -CH2SR' , - (CH2) 2N (R' ) 2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', ó CON(R' )2; Y ' c. cada ocurrencia de R4 es independientemente hidrógeno, halógeno, CN, N02, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci_g, arilo, arilalquilo (Ci_6) , -N(R')2, -CH2N(R')2, OR' , -CH2OR' , SR' , -CH2SR' , COOR' , - NRCOR' , - (CH2) 2N (R' ) 2, -(C¾)2OR', -(CH2)2SR', -COR', - CON (R' ) 2r S02Rr ó -S02N(R')2. En otras modalidades preferidas, compuestos de la presente invención son definidos de conformidad con la fórmula IIIB, y uno o varios de R1, R2, R3 ó R4 o todos ellos, están definidos adicionalmente de conformidad con uno o varios de los grupos siguientes, o todos ellos: a. R1 y R2 son cada uno independientemente metilo, etilo, ciclopropilo, n-propilo, propenilo, ciclobutilo, (CO)OCH2CH3, (CH2)2OCH3, CH2 (CO) OCH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH (CH3) CH2CH3, o t-butilo, ó n-butilo opcionalmente sustituido; b. cada ocurrencia de R3 es Me, CF3, etilo, propilo, butilo, pentilo, CO (alquilo Ci-z) , -CONH2, -C00 (alquilo Cx-C^J , - CH2OH, o fenilo opcionalmente sustituido o bencilo; y c. cada ocurrencia de R4 es H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, N02, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -CO (alquilo C1-C4) -CON¾, -COOCH3, -OH, -C¾OH, - NHCOCH3, -SC2 (alquilo Ci~C4) , -S02NH2, -S02N(CH3)2, piperidinilo, piperizinilo, morfolino o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi Ci-<¡, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi . En otras modalidades preferidas, compuestos de la presente invención son definidos de conformidad con la fórmula IIIB, y uno o varios de R1, R2, R3, R4 ó R7 o todos ellos, son definidos adicionalmente de conformidad con uno o varios de los grupos siguientes: a. R1 y R2 son cada uno independientemente metilo, opcionalmente sustituido, etilo, ciclopropilo, n- propilo, propenilo, ciclobutilo, (CO)OCH2CH3, (CH2)2OCH3, CH2(CO)OCH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH (CH3) CH2C¾, ó t-butilo, ó n-butilo; b. cada ocurrencia de R3 es Me, CF3, etilo, propilo, butilo, pentilo, CO (alquilo C1-4) , -CONH2, -C00 (alquilo Ci_C4) , - CH2OH, o fenilo opcionalmente sustituido o bencilo; c. cada ocurrencia de R4 es H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, N02, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 20CH3, -CO (alquilo C1-C4) -C0NH2, -COOCH3, -OH, -CH20H, NHCOCH3, -S02 (alquilo C1-C4) , -S02NH2, -S02N(CH3)2, piperidinilo, piperizinilo, morfolino o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi; y d. R7 es Cl, Br, F, CF3, Me, Et, propilo, n-butilo, t- butilo, CN , N02, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0(CH2)2OCH3, -C0 (alquilo C1-C4) , -CONH2, CON(CH3)2, - COOCH3, -0H, -SCH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02 (alquilo C1-C4) , - SO2NH2 , -S02N (CH3) 2 , piperidinilo, piperizinilo, morfolino, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi . En otra modalidad, compuestos de fórmula IIIB tienen al menos una de las características siguientes y preferentemente todas ellas : a. uno de R1 y R2 es hidrógeno, alifático Ci_4, y el otro de R1 y R2 es alifático Ci_4 o bencilo, o bien R1 y R2 conj ntamente forman un anillo l-pirrolidinilo, 1- piperidinilo ó N-morfolinilo; b. R3 es alifático C1-4; c. R7 es hidrógeno; y d. R4 es alifático Ci_4, fenilo, piridilo o tienilo. En otra modalidad, compuestos de la fórmula IIIB tienen al menos una de las características siguientes, y preferentemente todas ellas: a. uno de R1 y R2 es hidrógeno, metilo, o etilo, y otro de R1 y R2 es metilo, etilo o bencilo; b. R3 es etilo o propilo; c. R7 es hidroge; y d. R4 es metilo, fenilo, piridilo o tienilo. En otra modalidad, el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido y compuestos de la fórmula IIC se proporcionan:
nc
en donde R1, R2, R3, R7 e y son de conformidad con lo definido en general arriba y en subgrupos aquí; y en donde Rzl es -S02R' , -S02NHRf , -NHS02R' , -P(0)(0R')2, - C(0)N(CN)R' , o anillo opcionalmente sustituido seleccionado enti
z-a z-b z«c z-d
En ciertas modalidades, Rzl es -S02R' , -SC^NHR' , -NHS02Rr , -P (O) (OR' ) 2, -C(0)N(CN)R' . Rzl preferidos incluyen -302NHR' , -NHS02R' , ó -C (0) N (CN) R' . En ciertas modalidades preferidas, Rzl es -S02R' , -NHS02R' , ó C(0)N(CN)R'. En ciertas otras modalidades, Rzl es un anillo seleccionado entre :
Z-C
35-e s=f
en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con R' u OR' . En otras modalidades preferidas, compuestos de la presente invención son definidos de conformidad con la fórmula IIC, y uno o varios de R1, R2, ó R4, o todos ellos, se definen adicionalmente de conformidad uno o varios de los grupos siguientes, o todos ellos: a. R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre un anillo arilo de 5 a 6 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, 0, ó S; un anillo de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 etercátomos seleccionados independientemente entre N, 0 ó S; o bien un grupo alifático Ci-4 opcionalmente sustituido en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático Ci_4 están opcionalmente reemplazadas por NR, 0, (C0)0, 0(C0), NR(CO), (CO)NR, S02 (NR) ó (NR) S02; y b. cada ocurrencia de R es independientemente hidrógeno, halógeno, CN, N02, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci_6, arilo, arilalquilo (Ci_ s) , - (R' ) 2, -CH2N (R' )2, OR' , -CK20R' , SR' , -CH2SR' , COOR' , -NRCOR' , -(CH2)2N(R' )2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', - COR', -C0N(R')2/ S02R', ó -S02N(R')2. En otras modalidades preferidas, compuestos de la invención son definidos de conformidad con la fórmula IIC, y uno o varios de R1, R2 o R4 o todos ellos, se definen adicionalmente de conformidad con uno o varios de los grupos siguientes, o todos ellos: a. R1 y R2 son cada uno independientemente metilo opcionalmente sustituido, etilo, ciclopropilo, n- propilo, propenilo, ciclobutilo, (CO) OCH2CH3, (CH2)20CH3f C¾ (CO) 0CH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH(CH3) CH2CH3, ó t-butilo, ó n-butilo; y b. cada ocurrencia de R4 es H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, N02 -C00H, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -CO (alquilo C 1-C4} , -C0NH2, -COOH3, -OH, -CH20H, -NHCOCH3, -S02 (alquilo C1-C4) , -S02NH2, -S02N(CH3)2, piperidinilo, piperizinilo, morfolino o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi C1-.4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. En otras modalidades preferidas, compuestos de la presente invención son definidos de conformidad con la fórmula IIC, y uno o varios de R1, R2, R4 ó R7, o todos ellos, se definen adicionalmente de conformidad con uno o varios de los grupos siguientes, o todos ellos: a. R1 y R2 son cada uno independientemente metilo opcionalmente sustituido, etilo, ciclopropilo, n- propilo, propenilo, ciclobutilo, (CO)OCH2CH3, (CH2)20CH3, CH2 (CO) OCH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH (CH3) CH2CH3, ó t-butilo, ó n-butilo; b. cada ocurrencia de R4 es H, Cl,. Br, F, CF3, Me, Et, CN, NO, -COOH, NH2, -N(C¾)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -CO (alquilo Ci-C4) , -C0NH2, -COOCH3, OH, -CH20H, -NHCOCH3, -S02(alquilo C1-C4) , -S02NH2, -S02N(CH3)2, piperidinilo, piperizinilo, morfolino, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi Ci_4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi; y c. R7 es Cl, Br, F, CF3, 0CF3, Me, Et, propilo, n-butilo, t- butilo, CN, N02, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0(CH2)2OCH3, -CO (alquilo Ci'-C4) , -C0NH2, CON(CH3)2, - C00CH3, -OH, -SCH3, -CH20Hf -NHC0CH3, -S02 (alquilo C1-C4) , -S02N¾, -S02N(CH3)2, piperidinilo, piperizinilo, morfolino o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi . En otra modalidad, el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, y compuestos de fórmula IIIC se proporcionan:
nic en donde R1, R2, R3 y R7 son de conformidad con lo definido en general arriba y en subgrupos aquí; y en donde Rzl es -S02R' , -NHS02R' , -C(0)N(CN)R' opcionalmente sustituido seleccionado entre:
z-dd s-ee 2
En ciertas modalidades de fórmula IIIC, R1 y R2 son idénticos y son ambos metilo o etilo. O bien, R1 y R2, conjuntamente, forman 1-piperidilo, 1-piperazilo ó 1-pirrolidinilo .
En ciertas modalidades, el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, y componentes de IVC se proporcionan:
IVC Rz2 es ciano o halo, R7, y R1, R2 y R4 son de conformidad con lo definido arriba. En ciertas modalidades de compuestos de la fórmula IVC, cuando R1 y R2 ambos son simultáneamente hidrógeno, entonces el anillo A no es —^~~^)—X—^ ^ , en donde X es O, NH, S, ó CH2, y cada uno de dos anillos fenilo es opcionalmente sustituido . En ciertas modalidades de · fórmula IVC, se excluyen los compuestos siguientes: R1 R2 Rl R4 Anillo A H 4-piridilo F H 2-F-4-Cl-fenilo
H 3-metil-piridin- 4-ilo I H 2-F-4-Cl-fenilo
H quinolin-6-ilo F H 3-formilfenilo
H Quinolin-6-ilo Br H 3-cianofenilo
H lH-indazol-6-il Cl H 2-CF3-fenilo
H -CH2-CCH Br H fenilo H H Br H fenilo H H F H fenilo H fenllo CN H Fenilo H fenilo CN H 4-Cl-fenilo H 4-tolilo CN H 4-Cl-fenilo H Ph CN H 4-OMe-fenilo H 4-tolilo CN H fenilo H 3-tolilo CN H fenilo H 3-Cl-fenilo CN H fenilo H H CN H fenilo H metoxietilo CN H fenilo H alilo CN H fenilo ' H ciclopropilo CN H fenilo H 1-naftilo CN H fenilo H -CH2-C(0)NH2 CN H fenilo H -CH2C (0) OEt CN H fenilo Me cianometilo CN H fenilo H 3-CF3-fenilo CN H fenilo H isobutilo Cl H fenilo H H Cl H fenilo H pH Cl H fenilo H acilo Br H fenilo H acilo CN H fenilo H 6-quinolinil Br H 4-O e-fenilo H 6-quinolinil Br H 3-Cl-fenilo H 6-quinolinil Br H 3-Br-fenilo H 6-quinolinilo Br H 3-OMe-fenilo
H 6-quinolinilo Br H 3-CF3-4-Cl-fenilo
H 6-quinolinilo Br H 3-CF3-4-Cl-fenilo
H 6-quinolinilo Br H 4-cianofenilo
H 6-quinolinilo F H 4-N02-fenilo
H 6-quinolinilo F H 3-N02-fenilo
H 6-quinolinilo F H 4-N (Me2) -fenilo
H 6-quinolinilo F H 4- (N-morfolino) - fenilo En ciertas otras modalidades de fórmula IVC, se excluyen los compuestos siguientes: R1 y R2 conjuntamente Ral R4 Anillo A forman : N-morfolino F H fenilo 2H-pi idazin- Cl H fenilo 3-ona-l-ilo N-piperidilo Cl H fenilo N-morfolino Cl H fenilo N-piperidilo Cl H 4-N02-fenilo
N-morfino CN H 2-OH-fenilo
Ejemplos representativos de compuestos de conformidad con lo descrito arriba y aqui se presentan a continuación en la Tabla 2. Los compuestos descritos en esta invención son útiles como inhibidores como canales iónicos, preferentemente canales de sodio dependientes del voltaje y canales de calcio de tipo N. En ciertas modalidades de ejemplo, compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de NaVl .2. En ciertas modalidades de ejemplo, compuestos de la invención son útiles como inhibidores de NaVl .5. En ciertas modalidades de ejemplo, compuestos de la invención son útiles como inhibidores de NaVl .8. En otras modalidades, compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de NaV 1.8 y CaV2.2. En otras modalidades, compuestos de esta invención son útiles como inhibidores de CaV2.2. En otras modalidades, compuestos de esta invención con útiles como inhibidores dobles de NaVl .8 y un canal iónico sensible a TTX como por ejemplo NaVl .3 ó NaVl .7. Tabla 2 Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto número número
i
?? Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto número número Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto
Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto
Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto número número i Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto n
25 Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto
Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto
Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto
Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto
?? Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto
Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto número número Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto
Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto
Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto
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Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto
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Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto número número
?? Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto número número Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto número número
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Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto
Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto número Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto
Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto
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Compuesto. Compuesto Compuesto Compuesto
?? Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto número número
4. Metodología Sintética General: Los compuestos de esta invención pueden prepararse en general a través de métodos conocidos por parte de las personas con experiencia en la materia para compuestos análogos, según lo ilustrado en el siguiente esquema general, y por medio de los ejemplos de preparación que siguen.
El esquema I abajo muestra las condiciones generales para la síntesis de compuestos de las fórmulas IB, IIB, IIIB a través de amidinas y malonatos de alcoxialquilidina . Esquema I :
El tratamiento del malonato de alcoxialquilidina apropiado 1 (véase abajo, Esquema III) con una amidina 2, 4, 6 (véase abajo, Esquema II) genera las pirimidinonas correspondientes 3, 5, 7. La clorinación subsiguiente y el desplazamiento nuceofílico con la amina R^RH proporcionan las pírimidinas IB, IIB, IIIB. El Esquema II abajo presenta la síntesis de las amidinas requeridas 2, 4, 6 que son necesarias para la preparación IB, IIB, IIIB en el Esquema I arriba. Esquema II:
El tratamiento de nitrilos 2a, 4a, 4c con hexametildisilazida de litio, seguido por desililación, genera amidinas 2, 4, 6. Alternativamente, la reacción de Pinner 2a, 4a, 4c genera amidinas 2, 4, 6. El Esquema II abajo presenta la síntesis de los malonatos de alcoxialquilidina 1 requeridos para la preparación de IB IIB, IIIB en el Esquema I arriba.
El tratamiento de malonatos la con el ortoformado apropiado proporciona malonato de alcoxialquilidina 1. El Esquema IV abajo muestra la síntesis de IB, IIB, IIIB a través de reacciones de acoplamiento cruzado utilizando halopirimidinas C2. Esquema IV:
El tratamiento de malonato de alcoxialquilidina 1 con urea genera carboxiuracilo 8, el cual es subsiguientemente convertido en dicloropir imidina 9 con oxicloruro de fósforo. La amidacíón se lleva a cabo en la posición 4 para proporcionar 2-cloropirimidina 10, con acoplamiento de Susuki en C2 proporcionando las pirimidinas IB, IIB, IIIB deseadas . En esquema V abajo ilustra la síntesis de pirimidinas sustituidas C2 aza utilizando halopirimidinas C2, a través del desplazamiento en C2 de la pirimidina con un nucleófilo heteroát orno entrante. Esquema V:
El tratamiento de cloropirimidina 10 con la amina nucleofílica apropiada en presencia de un removedor de protones genera 11; en casos en los cuales la amina entrante no es suficientemente nucleofílica, la generación del anión amina con base fuerte como por ejemplo hidruro de sodio seguido por arilación con electrófilo 10 proporciona 11. El Esquema VI abajo presenta la síntesis de los compuestos IA utilizando halopirimidinas C5. Esquema VI :
El tratamiento del alquinoato apropiado 12 o ketoéster 13 con una amidina genera pirimidinona 14, que es sometida a brominación electrofilica en C5 para proporcionar bromopirimidinona 15. La clorinación con oxicloruro de fósforo por desplazamiento con una amina adecuada proporciona 17. La metalación C5 seguida por reacción con un aldehido proporciona hidroxipirimidina 18 que puede ser fácilmente oxidada por Mn(IV) para proporcionar IA.
El Esquema VII abajo presenta la síntesis de los compuestos IC, IIC, IIIC a través de una estrategia Suzuki en tándem. Esquema VII :
La clorinación de bromouracilo 19 proporciona diclorobromopirimidina 20, que es sometida a aminación en C4 por tratamiento con la amina apropiada R1R2NH . Ocurre un acoplamiento cruzado Suzuki en C5 para proporcionar 2-cloropirimidina 22, la cual es subsiguientemente sometida a acoplamiento cruzado con boronatos 23a, 23b, 23c para proporcionar IC, IIC, IIIC.
El Esquema VIII abajo muestra la síntesis de análogos nitrilo C5 de 26, 28, 30 utilizando malononitrílos 24. Esquema VIII :
El tratamiento de malonitrilo de alcoxialquilidina 24 con amidinas 2, 4, 6 proporciona las 5-cianopirimidinonas 25, 27, 29. La clorinación y aminación en C4 por tratamiento con amina R-^NH proporciona los derivados ciano C5 26, 28, 30 que son ellos mismos precursores útiles para IC, I C, IIIC. En Esquema IX ilustra la preparación de derivados IB 31, 32, 33, 34 que facilitan también la síntesis de los compuestos IA.
Esquema IX:
La saponificación de IB proporciona carboxilato C5 31 (véase abajo, Esquema X) ; alternativamente la reducción utilizando hidruro de litio aluminio proporciona alcohol 32 que puede ser o bien derivado utilizando una síntesis de éter de illiamson o bien oxidado utilizando Mn(IV) para obtener aldehido 34. Además de la formación de IA por medio de adición de Grignard y reoxidación, el aldehido 34 es útil como se muestra en el Esquema X (véase abajo) . El Esquema X muestra la utilidad de carboxilato 31 en la preparación de derivados C5 IC e IV, por ejemplo derivados C5 34 y sistemas heteroarilo C5 33, 36, 37. Esquema X: 1) LiAlH4 2) Mn02 1) SOCI2 2) H£ NH2
La alquilación de carbonato 31 {véase arriba. Esquema IX) proporciona IB, con conversión subsiguiente en aldehido 32 y reacción con tosilmetilisocianuro proporcionando oxazoles 33.
Alternativamente, la activación del carboxilato C5 de 31 y la reacción con un nucleófilo adecuado proporciona derivados amidos C5 34, mientras que la reacción del carboxilato activado con hidrazina proporciona hidrazuro 35. El hidrazuro
35 puede ser convertido en varios heterociclos, como por ejemplo triazoles 36 y oxadiazoles 37. El Esquema XI muestra la utilidad adicional de nitrilo 26 en la preparación de oxadiazoles. Esquema XI :
El tratamiento de nitrilo 26 con hidrocloruro de hidroxilamina y la acidación subsiguiente y ciclodeshidratación un con cloruro de acilo proporciona 1,3, 4-oxadiazoles . Aún cuando ciertas modalidades de ejemplos se ilustran y describen arriba y aquí, se observará que un compuesto de la presente invención puede ser preparado de conformidad con los métodos descritos generalmente arriba utilizando materiales industriales apropiados por métodos generalmente disponibles a una persona con conocimientos en la materia. 5. Usos, Formulación y Administración Composiciones farmacéuticamente aceptables Como se comentó arriaba, la presente invención ofrece compuestos que son inhibidores de los canales de iones sodio dependientes del voltaje y por consiguiente los presente compuestos son útiles para el tratamiento y enfermedades, trastornos y condiciones incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas de racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos siquiátr
Claims (1)
- REIVINDICACIONES compuesto que tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 y R2 son cada uno, independientemente entre ellos, hidrógeno o bien un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático Ci_6, anillo arilo de 5-6 miembros que tiene de 0 a 5 hetercátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre o bien un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; o bien R1 y R2, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre en donde R1, R2 o cualquier anillo formado por R1 y R2 conjuntamente, están cada uno independientemente opcionalmente sustituidos en uno o varios átomos de carbono con 1-4 ocurrencias con -R5 y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R6 el anillo ? es un anillo de arilo de 5-6 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o bien es un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 0-5 ocurrencias con -R7 y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R8; cada ocurrencia de R3, R4, R5 y R7 es independientemente Q-Rx; en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-Cg en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, MRC02, NRCONR, SO, SG2, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S, ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN; en donde cada ocurrencia de R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático Ci_s opcionalmente sustituido; y cada ocurrencia de R' se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático Ci_ 8 , arilo Cg-io/ un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos de anillo o un anillo heterociclilo que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, o en donde R y R' conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual están unidos, o dos ocurrencias de R' conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; y cada ocurrencia de R6 ó R8 es independientemente R' , -COR', -C02 (alifático Ci-6) , -CON (R' ) 2, ó -S02R' , a condición que R3 esté unido al átomo de carbono del grupo carbonilo a través de un átomo otro que oxigeno, y a condición además que: a) cuando el anillo A es fenilo insustituido, R3 es metilo, y R4 es =S o bien -SMe, entonces R1 y R2 conjuntamente no pueden ser -morfolino, N- pirrolidinilo, ni piperazinilo opcionalmente sustituido; b) cuando el anillo A es N-morfolino, R3 es H, y R4 es Cl ó Me, entonces R1 no es Et , cuando R2 es 4-C1- fenilo o R1 y R2, conjuntamente, no pueden ser N-morfolino; c) cuando el anillo A es N-pirrclidinilo y R3 es H, entonces : i) cuando R4 es -N (CH3) COPh, entonces R1 y R2, conjuntamente, no pueden ser pirrolidinilo; y ii) cuando R es Cl, entonces R1 no es Et, cuando R2 es 4-Me-fenilo; cuando el anillo A es N-piperidinilo, R3 es hidrógeno, y R4 es metilo, entonces R1 y R2, conjuntamente, no pueden ser N-piperidinilo; cuando el anillo A es piperazinilo opcionalmente sustituido, R3 es hidrógeno, y R4 es cloro, entonces cuando R1 es Et, entonces R2 no es 4-Cl-fenilo, 4-Me-fenilc, ni 4-F-fenilo, o bien R1 y R2, conjuntamente, no pueden ser tiomorfolino; cuando el anillo A es 2, 5-dimetil-lH-pirrol-l-ilo, R3 es hidrógeno y R4 es OMe, entonces cuando R1 es Me, R2 no es bencilo; cuando el anillo A es l-oxido-4-tiomorfolinilo, R3 es hidrógeno y R4 es OEt, entonces R1 y R2, conjuntamente, no pueden ser piperizinilo; cuando R3 es CH3 o fenilo opcionalmente sustituido, R1 es hidrógeno, R2 es fenilo, metilo, etilo, COR' , NR' ó CONHR' opcionalmente sustituido, y R4 es = S, Me, SMe ó SCH2 C02Me, SCH2CN, entonces el anillo A no es fenilo insustituido ni 4-Cl-fenilc; cuando R3 es CH3, R1 es hidrógeno, R2 es etilo y R4 es hidrógeno, entonces el anillo A no es N-pirrolidinilo, piperazin-l-ilo, N-morfolinilo, ni 1-piperidinilo ; cuando R3 es N (R' ) 2r R1 es hidrógeno, R2 es 3-,5-Cl-fenilo, 4-Cl-feniio, metilo, ciclohexilo opcionalmente sustituido, 3-C1, 4-OMe-bencilo, 4-Ac-fenilo, etilo, i-propilo, 4-OEt-fenilo, 4-OMe-fenilo, boncilo, o bien (CH2) 2OR, y R4 es CH3, hidrógeno o SMe, entonces el anillo A no es fenilo insustituido, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente insustituido, morfolinilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, 5,8-dihidro-1, 7-naftiridin-7 ( 6H) -ilo, ni 5, 6-dihidro-8-imidazo [1, 2-a] pirazin-7-ilo; cuando R3 es -CH=CHN (CH3) 2, CH3, - (C¾) 2-N-morfolino, -(CH2)2-OMe, -(CH2)2-OH, -CH2O e, n-butilo, piridin- 2-ilmetilo, piridin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, CH2S02Me, -(CH2)2-NMe, - (CH2) 2-N- ( 4-metilpiperazilo) , - (CH2) 2-NOCHE-piridin-3-ilo, - (CH2) 2-NOCHE-CH2-piridin-3-ilo, l-metil-lH-imidazol-2-ilo, 5-amino-1, 2-dimetil-lH-imidazol-4-ilo, 4- (dimetilamino) fenilo, 3, 4- (metilendioxi ) fenilo, CH2=CH2, -CH=C¾, o bien -CH (CN) COOEt, R1 es hidrógeno, R2 es bencilo o etilo opcionalmente sustituido, R4 es SMe o hidrógeno, entonces el anillo A no es fenilo insustituido ni pirrolidinilo opcionalmente sustituido; cuando R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno, o 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, el anillo A es fenilo opcionalrr.ente sustituido, R3 es Me o fenilo insustituido, entonces R4 no es SMe, =S, Me, ni fenilo insustituido; cuando R1 es hidrógeno y R2 es bencilo opcionalmente sustituido, entonces R3 no es 3,4,5-trimetoxifenilo; cuando R1 y R2 son arabos hidrógeno, el anillo A es (2-fluorofenilmetil) -IH-pirazolo [3, 4-fa] iridin-3-ilo, R3 es etilo o 2-etoxietilo, entonces R4 no es hidrógeno; cuando R1 es hidrógeno, R2 es benzoilo, entonces R3, R4 y anillo A no son simultáneamente fenilo insustituido; cuando R1 y R2 son ambos hidrógeno, el anillo A es 4- (4' -morfolinil) -5-metil-2-feniltieno [2, 3-d] irimidin-6-ilo, 4-amino-5-metil-2-feniltieno [2, 3-d] irimidin-6-ilo, 4- (4- (4-fluorofenil) -piperazil) -5-metil-2-feniltieno [2, 3-d] pirimitíin-6-ilo, 4- ( 4 , 6-dimetil-pirimidin-2-il) amino-5-metil-2-feniltieno [2, 3-d] pirimidin-6-ilo, 4- (N-pirrolidinil) -5-metí1-2-feniltieno [2, 3-d] pirimidin-6-ilo o fenilo insustituido, R3 es metilo, entonces R4 no es metilo ni SMe; q) cuando R1 y R2 son ambos hidrógeno, R3 es metilo, R4 es =S o fenilo insustituido, entonces el anillo A no es fenilo insustituido; r) cuando R1 y R2, conjuntamente forman un anillo N- pirrolidinilo, R3 es -NHCH2 ( 4-trifluorometilfenilo) , R4 es H, entonces el anillo A no es N- pirrolidinilo, 3, -dimetoxifenilo, 2-metoxifenilo, tiofen-3-ilo, ni tiofen-2-ilo . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3- 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre u oxigeno. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3- 8 miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre: en donde z es 0-4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde R1 y R2 , con untamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman el anillo bb, dd, ee, ff ó gg. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde tanto R1 como R2 son un grupo alifático Ci_4 opcionalmente sustituido, en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático Ci_ está(n) opcionalmente reemplazada (s) con i\R, O, (CO)O, O(CO), R(CO), (CO)NR, S02(NR), ó (NR)S02. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde uno de ' R1 ó R2 es hidrógeno, y el otro de R1 ó .R2 es un grupo alifático Ci_4 opcionalmente sustituido en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático CI-A está (n) opcionalmente reemplaza (s) con NR, O, (CO) O, 0 (CO) , NR(CO), (CO)NR, S02 (NR) ó (NR)S02. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, en donde los grupos R1 y R2 se seleccionan entre metilo, etilo, ciclopropilo, n-propilo, propenilo, ciclobutilo, (CO)OCH2CH3, (CH2)2OCH3, CH2 (CO) OCH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH (CH3) GH2CH3 ó t-butilo ó n-butilo. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 ó 7, en donde R1 y R2 son idénticos. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde uno de R1 ó R2 es hidrógeno y el otro de R1 ó R2 es un anillo arilo de 5-6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre o un anillo de 3-7 miembros saturado o parcial saturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno o azufre. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde uno de R1 ó R2 es hidrógeno y el otro de R1 ó R2 se selecciona entre: j k 1 I n o p U T W X y z za zb. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 ó 10 , en donde R6 es hidrógeno, o un grupo opcionalmente seleccionado entre alquilo Ci-6, arilo, arilalquilo ( Ci _ 6), -N(R')2, -C¾N(R')2, -CH2OR', -CH2SR' , - (CH2) 2N (R' ) 2, - (CH2)2OR' , - (CH2) 2SR' , -COR', -CON(R')2 ó -S (0)2N(R' )2. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, en donde Rs es independientemente H, Me, CF3, etilo, propilo, butilo, pentilo, CO (alquilo Ci-n) , -CON¾ , COO (alquilo C1-4) , -CH2OH, -S02N¾, S02N(CH3)2, o fenilo opcionalmente sustituido. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Cx_ 6, arilo, arilalquilo (d-e) , -N (R' ) 2, -CH2N(R' )2, OR' , -CH20R' , SR' , -CH2SR' , -COOP , -NRCOR' , - (CH2) 2N (R' )2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2, ó -S (0) 2N (R' ) 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en donde R4 es H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, N02, -COOH, NH2, -N(CH3)2/ -N(Et)2, -N(ÍPr)2, -0 (CH2) 2QCH3, -CONH2 , -COOCH3, -OH, -CH20H, -MHCOCH3, -3O2 H2, S02N(CH3)2, piperidilo, piperizinilo, morfolino, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi Ca-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R3 es -CF2H, -CF3,-CHC12, -CHEr2 , CH2CN, -CH20R' , -CH2SR' , -CH2N(R' )2 o bien Q-Rx; en donde Q es una cadena alquilideno C2-6 opcionalmente sustituido en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02 , S02NR, NRS02NR, 0, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02 o CN, a condición de que Q esté unido al átomo de carbono del grupo carbonilo a través de un átomo de carbono . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en donde R3 es -CF2H, -CF3, -CHC12, -CHBr2, CH2CN, - CH2OR' , -CH2SR' , -CH2N (R' ) 2, o Q-R ; en donde Q es un enlace y R es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C2-u, arilo, C6_io, un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos de anillo, o anillo heterociclilo que tiene de 3 a 10 átomos de anillo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R3 es hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci_6, arilo, arilalquilo (Cx-s) , -N(R')2, -CH2N (R' ) 2, -CH20R' , (C¾)2SR', (CH2)2N(R' )2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', - CON(R' )2 ó -S(0)2N(R' )2. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, en donde R3 es H, Me, CF, etilo, propilo, butilo, pentilo, CO (alquilo Ci-C4) , -CONH2, -COO (alquilo Ci_C4 ) , -C¾OH, -S02NH2, S02N(CH3)2, o fenilo opcionalmente sustituido . 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el anillo ? se selecciona entre anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirrolilo, piperidinilo, indolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirazolilo, benzopirazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benztizolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, tienilo, benzotienilo, furanoilo, benzofuranoilo, o triazinilo, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con y ocurrencias de -R7, y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R8, en donde y e 0-5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en donde el anillo A se selecciona entre fenilo, piperidilo, tiofenilo, indolilo o pirrolidinilo, en donde el anillo A tiene 0-2 ocurrencias de -R7 y 0-1 ocurrencia de -R8 en un átomo de nitrógeno sustituible. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, en donde el anillo A es fenilo, piperidilo o pirrolidinilo . El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en donde el anillo A se selecciona entre: a b c d en donde y es 0-5. El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde y es 0-2. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, en donde y es 0 y el anillo A está insustituido . 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, en donde cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, N02, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci-e, arilo, arilalquilo (Ci_5) , -N(R' )2, -CH2N(R')2, CR' , -CH20R' , - CH20R' , SR' , -CH2SR' , COOR' , -NRCOR' , - (CH2)2N(R' )2, - (CH2) 2OR' , - (CH2)23R' , -COR', -CON (R' ) 2, ó -S(0)2N(R' )2. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en donde cada R7 es independientemente H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, N02, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N (iPr) 2, - O (CH2) 2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, - S02NH2, S02N (CH3) 2, piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi Ci_4/ fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, en donde R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci-6, arilo, arilalquilo (Ci~ e) , -N(R')2, -CH2N (R' ) 2, -CH2OR' , -CH2SR' , - (CH2) 2N (?.' ) 2, - (CH2) 2OR' , - ;CH2) 2SR' , -COR', -CON(R')2, ó -S (O) 2N (R' ) 2. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, en donde cada R8 es independientemente H, Me, CF3, etilo, propilo, butilo, pentilo, CO (alquilo C1-C4) , - CONH2 , -C00 (alquilo C1-C4) , -CH2OH, -S02NH2, S02N(CH3)2, o fenilo opcionalmente sustituido. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 y R2, ambos, son alifático Ca-4 opcionalmente sustituido, R3 es alifático C1-4 , R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, en donde R1 y R2 son ambos metilo, etilo, o propilo, R3 es etilo, propilo o butilo, y el anillo A es fenilo que tiene hasta un sustituyente Q-Rx, en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-Cg en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRSO2 , S02NR, NRSO2NR, O, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02 ó CN. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, R1 y R2 son ambos alifático Ci_ o R1 y R2 conjuntamente forman un anillo heterociclico de 5-6 miembros, R3 es alifático Ci-4 opcionalmente sustituido o arilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, en donde R1 y R2 son metilo, etilo o propilo, o bien R1 y R2 forman 1-pirrolidinilo opcionalmente sustituido ó 1-piperidinilo, R3 es etilo opcionalmente sustituido, propilo, butilo o fenilo y el anillo A es fenilo que tiene hasta un sustituyente Q-Rx , en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-Ce en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO , C02, COCO , CONR , OCONR , NRNR , NRNRCO , NRCO , NRC02, NRCONR , SO , S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, 0, S ó NR ; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02 ó CN . El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, en donde, R1 y R2 son metilo o etilo, R3 es etilo o propilo, R4 es hidrógeno y el anillo A es fenilo sustituido en posición 2, en donde dicho sustituyente es Q-Rx , en donde Q es un enlace. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son ambos alifáticos C1-4, R3 es alifático C1-4 opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, en donde R1 y R2 incluyen metilo o etilo, R3 es etilo opcionalmente sustituido o propilo, el anillo A es fenilo que tiene hasta un sustituyente Q-R , en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-C6 en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S, ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, en donde R1 y R2 son ambos metilo o etilo, R3 es etilo o propilo, R4 es hidrógeno y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido con halo, u OH. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son ambos alifático C3.-4 o R1 y R2 conjuntamente forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros, R3 es alifático I-A opcionalmente sustituido o arilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 miembros o heterociclilc de seis miembros. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, en donde R1 y R2 son ambos metilo, etilo o propilo; ó R1 y R2, conjuntamente forman un anillo 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilc, ó 2, 5-dihidropirrolilo, R3 es etilo, propilo, butilo o fenilo opcionalmente sustituido, y el anillo A es fenilo que tiene hasta un sustituyente Q- Rx, en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-C6 en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CO R, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02 R, O, S, ó NR; y cada ocurrencia de R'' se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, en donde R1 y R2 son ambos metilo o etilo, R3 es etilo o propilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido con halo o OH. 0. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son ambos alifático C1-4, R3 es alifático C1-4, R4 es hidrógeno y el anillo A es fenilo que tiene hasta dos sustituyentes Q-Rx, en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno i~ 6 en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazados por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, O, S, ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN. 1. E1 compuesto de conformidad con la reivindicación 40, en donde R1 y R2 son ambos metilo o etilo, R3 es propilo, n-butilo, .o isobutilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo que tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OMe, OCF3, o alifático Ci_ 4 - 2. Un compuesto que tiene la fórmula IB: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 y R2 son cada uno, independientemente entre ellos, hidrógeno o bien un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático Ci-g, anillo arilo de 5-6 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre o bien un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; o bien R1 y R2, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre en donde R1, R2 o cualquier anillo formado por R1 y R2 conjuntamente, están cada uno independientemente opcionalmente sustituidos en uno o varios átomos de carbono con 1-4 ocurrencias con -R5 y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R6; el anillo A es un anillo de arilo de 5-6 miembros que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno , oxigeno o azufre, o bien es un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 0-5 ocurrencias con -R7 y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R8; cada ocurrencia de R3, R4, R5 y R7 es independientemente Q-Rx; en donde Q es un enlace o bien es una cadena alquilideno Ci-Cg en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02 , NRCONR, SO, S02, NR302, S02NR, NRS02NR, O, S, ó R; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN; en donde cada ocurrencia de R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático Ci_6 opcionalmente sustituido; y cada ocurrencia de R' se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático Ci_ 8, arilo ?e-??/· un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos de anillo o un anillo heterociclilo que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, o en donde R y R' conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual están unidos, o dos ocurrencias de R' conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; y cada ocurrencia de R6 ó R8 es independientemente R' , -COR', -C02 (alifático d_6) , -C0N(R')2, ó -S02R' , a condición que: a) cuando R3 es etilo; R4 es hidrógeno; el anillo A es fenilo insustituido, y R1 es hidrogeno, entonces R2 no es 2-piridinilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, -CH2CO2H , -CH2CN , n-propilo, metilo, etilo, -CH2(4-OMe- fenilo) , -CH2CON (Me) CH2Ph, -CH2C=CH, CH2CH2OMe, -CH2CH=CH2, ó -(CH2)3OH; b) cuando R3 es etilo, R4 es hidrógeno; el anillo A es tienilo; y R1 es hidrógeno; entonces R~ no es fenilo opcionalmente sustituido; cuando R3 es etilo, R4 es hidrógeno; el anillo A es fenilo insustituido; entonces cuando R1 es metilo, etilo, CH2CH2Ph, CH2CH2morfolino, -CH2CH2NEt2, n-butilo, o fenilo opcionalmente sustituido, entonces R2 no es -CH2CK2C , -CH2CN, ni -CH2CH2OAc, o R1 y R2 conjuntamente no son piperidinilo opcionalmente sustituido, morfolino o tiomorfolino; cuando R3 es etilo; R4 es NH2, Cl, Me, ó Br, el anillo A es fenilo insustituido o morfolino, y R1 es hidrógeno, entonces R2 no es fenilo opcionalmente sustituido ni COR' ; cuando R3 es etilo, R4 es hidrógeno; y el anillo A es fenilo insustituido, entonces R1 y R2 no son simultáneamente metilo; cuando R3 es metilo, entonces el anillo A, R4, y R1 y R2 conjuntamente, no son simultáneamente piperidinilo; cuando R3 es etilo, R1 es hidrógeno, R2 es fenilo insustituido, y R4 es metilo o tiomorfolino, entonces el anillo A no es fenilo insustituido, 4-OMe-fenilo, 2-piridinilo, 4-Cl-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3, 4-diclorofenilo, 4-Me-fenilo, 3, 5-diclorofenilo, 4-OH-fenilo ni 3CF3-, 4-C1-fenilo; cuando R3 es etilo, metilo o isopropilo, R1 es hidrógeno o etilo, y R2 es etilo, COCH3, isopropilo, -CH2CH2CN, bencilo, -CH=CH2NEt2/ -CH2CH2COOEt, ó R1 y R2, conjuntamente son piperazinilo, y R4 es hidrógeno, entonces el anillo A no es piperazinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo, morfolino ni piperidinilo; cuando R3 es etilo y R1 es hidrógeno, entonces R2 no es ciclohexilo opcionalmente sustituido; cuando R3 es metilo y R4 es N (Me) COPh, entonces el anillo A y R1 y R2, conjuntamente, no son simultáneamente N-pirrolidinilo ; cuando R3 es etilo, R4 es fenilo opcionalmente sustituido, el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, y R1 es hidrógeno, entonces R2 no es naftilo opcionalmente sustituido, metilo, fenilo opcionalmente sustituido, o R1 y R2, conjuntamente no son morfolino; 1) cuando R3 es etilo, entonces cuando uno de R1 y R2, conjuntamente o el anillo A es piperazinilo opcionalmente sustituido, entonces el otro de R1 y R2, conjuntamente o el anillo A no es tiomorfolino ni morfolino; m) R1 y R2, conjuntamente, y el anillo A no son simultáneamente morfolino ni tiomorfolino; o) cuando R3 es metilo, R4 es hidrógeno u OMe, el anillo A es fenilo insustituido, y R1 es hidrógeno, entonces R2 no es metilo, 2,3- dimetilfenilo, ni 3-CF3fenilo; p) cuando R3 es etilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo insustituido, entonces: i) R1 y R2 conjuntamente no forman 1- pirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo ni 1- piperidilo; ii) R~ y R2 ambos no son hidrógeno, metilo ni etilo; iii) cuando R1 es hidrógeno, entonces R2 no es 2-hidroxietilo . 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre u oxigeno. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, en donde R1 y R2 con ntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre : dd ee Mi JJ en donde z es 0-4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, en donde R1 y R2, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman el anillo bb, dd, ee, ff ó gg. 6. E1 compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde tanto R1 como R2 son un grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido, en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático Ci_4 está (n) opcionalmente reemplazada (s) con NR, O, (CO) O, 0 (CO) , NR(CO) , (CO)NR, S02 (NR) , ó (NR) S02. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde uno de R1 ó R2 es hidrógeno, y el otro de R1 ó R2 es un grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático C1-4 está(n) opcionalmente reemplaza (s) con NR, 0, (CO) 0, 0(C0), NR(CO) , (CO)NR, S02 (NR) ó (NR) S02. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46 ó 47, en donde los grupos R1 y R2 se seleccionan entre metilo, etilo, ciclopropilo, n-propilo, propenilo, ciclobutilo, (CO)OCH2CH3, (CH2)2OCH3, CH2 (CO) OCH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH (CH3) CH2CH3 ó t-butilo ó n-butilo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46 ó 48, en donde R1 y R2 son idénticos. 0. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde uno de R1 ó R2 es hidrógeno y el otro de R1 ó R2 es un anillo arilo de 5-6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre o un anillo de 3-7 miembros saturado o parcial saturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxigeno o azufre. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, en donde uno de R1 ó R2 es hidrógeno y el otro de R1 ó R2 se selecciona entre: b e d i m n o p Y w X y za El compuesto de conformidad con la reivindicación 44 ó 51, en donde R6 es hidrógeno, o un grupo opcionalmente seleccionado entre alquilo Ci_6, arilo, arilalquilo (Ci_ e) r -N(R')2, -CH2N(R')2, -CH2OR' , -CH2SR' , - (CH2) 2N (R' ) 2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR' , -CON(R')2 ó -S (0) 2N (R' ) 2 · El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, en donde R6 es independientemente H, Me, CF3, etilo, propilo, butilo, pentilo, CO (alquilo C1-.4) , -C0NH2, C00 (alquilo Ci_ ) , -CH2OH, -S02NH2, S02N(CH3)2, o fenilo opcionalmente sustituido. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde R4 es hidrógeno, halógeno, CN, 02 , o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci_ 6, arilo, arilalquilo (Cx-g) , -N(R')2/ -CH2N(R')2, OR' , -CH20R' , SR' , -CH2SR' , -C00R' , -NRCOR' , - (CH2) 2N (R' ) 2, - (CH2) 20R' , - (CH2) 2SR' , -COR', -CON (R' ) 2, ó -S (O) 2 (R' ) 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, en donde R4 es H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, N02, - COOH, NH2, -N(CH3)2/ -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, - C0NH2, -COOCH3, -OH, -CH20H, -NHCOCH3, -S02NH2, S02N (CH3) 2 , piperidilo, piperizinilo, morfolino, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi Ci fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde R3 es -CF2H, -CF3,-CHC12, -CHBr2, CH2CN, - CH20R' , -CH2SR' , -CH2N(R')2 o bien Q-R ; en donde Q es una cadena alquilideno C2_6 opcionalmente sustituido en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02 R, 0, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02 o CN, a condición de que Q esté unido al átomo de carbono del grupo carbonilo a través de un átomo de carbono . 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, en donde R3 es -CF2H, -CF3, -CHC12, -CHBr2, CH2CN, - CH20R' , -CH2SR' , -CH2N (R' ) 2, o Q-Rx; en donde Q es un enlace y Rx es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C2_8, arilo, Ce-io/- un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos de anillo, o anillo heterociclilo que tiene de 3 a 10 átomos de anillo. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde R3 es hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci_6, arilo, arilalquilo(Ci_6) , -N(R')2, -CH2N(R')2, -CH2OR' , (C¾)2SR', (CH2)2N(R' )2, - (CH2)2OR' , - (CH2)2SR' , -COR', -C0N(R' )2, ó -S (0) 2N (R' ) 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, en donde R3 es H, Me, CF, etilo, propilo, butilo, pentilo, CO (alquilo C1-C4)., -C0NH2, -C00 (alquilo Ci_C ) , -CH20H, -S02NH2, S02N (CH3) 2, o fenilo opcionalmente sustituido . El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde el anillo A se selecciona entre anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirrolilo, piperidinilo, indolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirazolilo, benzopirazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benztizolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, tienilo, benzotienilo, furanoilo, benzofuranoilo, o triazinilo, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con y ocurrencias de -R7, y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R3, en donde y e 0-5. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, en donde el anillo A se selecciona entre fenilo, piperidilo, t.i.ofenilo, indolilo o pirrolidinilo, ¦ en donde el anillo A tiene 0-2 ocurrencias de -R7 y 0-1 ocurrencia de -R8 en un átomo de nitrógeno sustituible. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, en donde el anillo A es fenilo, piperidilo o pirrolidinilo . 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, en donde el anillo A se selecciona entre: a b c d en donde y es 0-5. 6 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, en donde y es 0-2. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, en donde y es 0 y el anillo A está insustituido . 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 64, en donde cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, NO2 , o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci_6 , arilo, arilalquilo ( Ci-s ) , -N ( R' ) 2 , -CH2N ( R' ) 2 , OR' , -CH2OR' , - CH2OR ' , SR' , -CH2 SR' , COOR ' , -NRCOR' , - ( CH2 ) 2 (R' ) 2 , - (C¾)20R' , -(CH2)2SR', -COR', -CON ( R' )2, ó -S ( O ) 2N (R' ) 2 · 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66, en donde cada R7 es independientemente H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, N02, -COOH, N¾, -N(CH3)2, -N(iPr)2, - 0(CH2)20CH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, - S02NH2, S02N (CH3) 2 r piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 64, en donde R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-6, arilo, arilalquilo (Ci_ 6), -N ( R' ) 2 , -CH2N( R' ) 2 , -CH2OR' , -CH2SF , - ( CH2 ) 2N (R' ) 2, - ÍCH2)20R' , - (CH2)2SR' , -COR' , -C0N(R')2, ó -S ( O ) 2N ( R' ) 2 . 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, en donde cada R8 es independientemente H, Me, CF3, etilo, propilo, butilo, pentilo, C0(alquilo C1-C4) , CONH2 , -COO (alquilo 0?-04) , -C¾OH, -S02NH2, S02N ( CH3 ) 2 , o fenilo opcionalmente sustituido. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde R1 y R2 son ambos alifáticos Ci_ opcionalmente sustituidos, R3 es alifático C1-4, R4 es hidrógeno, y el anillo A es arilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo, o anillo heterociclico . El compuesto de conformidad con la reivindicación 70, en donde R1 y R2 son ambos metilo, etilo, o propilo, R3 es etilo, propilo o butilo, el anillo A es fenilo o un anillo heteroarilo o heterociclilo de 5-6 miembros que tiene un átomo de anillo de nitrógeno en donde el anillo A tiene hasta un sustituyente Q-R , en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-Cg en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, CO2 , COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCO R, SO, S02, NRSO2 , S02NR, RSO2NR, 0, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02 ó CN. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde R1 y R2 son ambos alifático Ci_4, o bien R1 y R2 conjuntamente forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene hasta dos heteroátomos, R3 es alifático C1-4 opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 miembros, o heterociclilo de 6 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, en donde R1 y R2 son ambos metilo, etilo, propilo; o bien R1 y R2 con untamente forman 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 1-piperazinilo opcionalmente sustituido, R3 es etilo, propilo o butilo opcionalmente sustituido, el anillo A es fenilo o un heteroarilo de 5 miembros que tiene un heteroátomo, en donde dicho anillo A tiene hasta dos sustituyentes Q-Rx, en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-Cg en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazados por CO, CO2 , COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, RCONR, SO, S02, NRSO2 , S02NR, NRSO2NR , 0, S, ó R; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN. El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, en donde R1 y R2 son metilo o etilo, ó R1 y R2, conjuntamente forman un anillo pirrolidinilo, R3 es etilo o propilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo, piperidilo, o pirrolilo opcionalmente sustituido, en donde el anillo A tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OCF3, o alifático Ca_4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, en donde R1 y R2 ambos son metilo o etilo, R3 es etilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo, 1-piperidilo ó 1-pirrolilo, en donde el anillo A tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo u OH. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde R1 y R2 son ambos alifático Ci_4 ó R1 y R2 son ambos alifático Ci_4 ó R1 y R2 conjuntamente forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos de nitrógeno, R3 es alifático Ci-¿ opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo de 5 miembros . 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, en donde R1 y R2 son ambos metilo, etilo, propilo; ó R1 y R2 con untamente forman 1-pirrolidinilo ó 1- piperazinilo opcionalmente sustituido, R3 es etilo, propilo o butilo opcionalmente sustituido, el anillo A es fenilo o un heteroarilo de 5 miembros que tiene un heteroátomo en donde dicho anillo A tiene hasta dos sustituyentes Q-Rx, en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-Ce en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02 R, 0, S, ó NR; y cada ocurrencia de R se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, en donde R1 y R2 ambos son metilo o etilo, ó Rx y R2f conjuntamente forman un anillo 1-pirrolidxnxlo , R es etilo o propilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo, piperidilo, o pirrolilo, opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OCF3, o alifático Ci_4. . El compuesto de conformidad con la reivindicación 78, en donde R1 y R2 son ambos metilo o etilo, R3 es etilo, R4 es hidrógeno y el anillo A es fenilo, 1-piperidilo ó 1-pirrolilo, en donde el anillo A tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo u OH. 0. E1 compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde R1 y R2 son ambos alifático C1-4 ó R1 y R2 conjuntamente forman un anillo heterociclico de 4-6 miembros que tiene hasta dos heteroátomos de nitrógeno, R3 es alifático C1-.4 opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclico de 5-6 miembros o un anillo heteroarilo . 1. El compuesto de conformidad con la reivindicación 80, en donde R1 y R2 son ambos metilo, etilo, propilo; o bien R1 y R2 conjuntamente forman 1-azetidinilo opcionalmente sustituido, 1-pirrolidinilo,' 2 , 5-dihidro- IH-pirrolilo, 1-piperidinilo, ó 1-piperazinilo, R3 es etilo, propilo o butilo opcionalmente sustituido y el anillo A es fenilo o un heteroarilo de 5 miembros que tiene un heteroátomo, en donde dicho anillo A tiene hasta dos sustituyentes Q-Rx en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci_C6 en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, 0, S, ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN. 82. El compuesto de conformidad con la reivindicación 81, en donde R1 y R2 son ambos alifáticos C1-.4 , R3 es etilo, propilo o butilo, R4 es hidrógeno, el anillo A es fenilo, 1-pirrolidilo, o 1-pirrolilo, que tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OCF3, o alifático C1-4 . 83. El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, en donde R1 y R2 son ambos metilo o etilo, R3 es etilo, R4 es hidrógeno, el anillo A es fenilo, 1-pirrolidilo o 1-pirrolilo, que tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, 0CF3 o alifático Ci_4. 84. El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, en donde el anillo A es 1-piperidilo ó 1-pirrolilo opcionalmente sustituido. 85. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde R1 y R2 son ambos alifático C1-4 , o bien R1 y R2 conjuntamente forman un anillo heterociclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene hasta dos heteroátomos, R3 es alifático C1- , R4 es hidrógeno, y el anillo A es arilo o un heteroaromático de 5-10 miembros o heterociclilo, con hasta cuatro sustituyentes Q-R':, en donde Q .es un enlace o bien es una cadena alquilideno Cj¡-6, de hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazados por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, KRCONR, SO, S02, NRSO2, S02 R, NRSO2NR, O, S, ó R; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN. El compuesto de conformidad con la reivindicación 85, en donde R1 y R2 son ambos alifático Ci_4 ó bien R1 y R2 conjuntamente forman un anillo heterociclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene hasta 2 heteroátomos, R3 es alifático C1-4, R4 es hidrógeno y el anillo A es fenilo, indolilo o pirrolilo que tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, O e, OCF3 ó alifático Ci_ . El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, en donde R1 y R2 son ambos metilo o etilo o R1 y R2. forman conjuntamente un anillo pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido, R3 es metilo o etilo, R4 es hidrógeno, y el anillo A es fenilo o pirrolilo que tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OMe, OCF3, o alifático Ci_ 4 · El compuesto de conformidad con la reivindicación 87, en donde R1 y R2 son ambos metilo o etilo, o bien R1 y R2 conjuntamente forman un anillo pirrolidinilo o 3-hidroxi-piperidinilo, , R3 es metilo o etilo, R4 es hidrógeno y el anillo A es fenilo o pirrolilo que tiene hasta dos sustituyentes seleccionados entre halo, OH, OMe, OCF3, o alifático Ci_4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 42, que tiene la fórmula ???? o la fórmula IIIB: ??? IHB. Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 42, un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un agente terapéutico adicional, ün método para el tratamiento o la mitigación de la severidad de una enfermedad, trastorno o condición que se selecciona entre dolor agudo, crónico, neuropático, o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas de racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciáticos, dolor de espalda, dolor de cabeza o dolor de cuello, dolor severo o intenso, dolor nociceptor, dolor irruptivo, dolor post-quirúrgico, dolor causado por cáncer que comprende el paso de administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: RZ es -C(0)R3, -C(0)0R3, Ó RZ1; RZL es -C(0)N(R')2, -S02R' , -S02NHR' , -NHS02R' , P (O) (OR' ) 2, -C(0)N(CN)R' , un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 hetercátomos seleccionados entre O, S ó N, o un piran-4-ona-ilo opcionalmente sustituido; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático Ci_6r un anillo arilo de 5-6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o un anillo de 3-7 miembros saturado o parcial insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, ó azufre; o bien R1 y R2, con untamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-8 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R1, R2, o cualquier anillo formado por R1 y R2, conjuntamente están cada uno independientemente opcionalmente sustituidos en uno o varios átomos de carbono con 0-4 ocurrencias de -R5 y en .uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R6; el anillo ? es un anillo arilo de 5-6 miembros o un anillo arilo biciclico de 8-10 miembros, que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, o un anillo de 3-7 miembros saturado o parcial insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, o azufre, opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 0-5 ocurrencias de -R7 y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R8; cada ocurrencia de R3, R4, R5 y R7 es independientemente Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-Cg en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NR R, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, 0, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre Rr , halógeno, N02 ó CN, a condición de que cuando Rz sea -OR3, entonces Q-Rx esté unido al átomo de oxigeno a través de un átomo de carbono; en donde cada ocurrencia de R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático Ci_6 opcionalmente sustituido; y cada ocurrencia de R' se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático Ci-8, arilo C5-io, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos de anillo, o en donde R y R' conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) están unidos, o dos ocurrencias de R' conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) están unidos, forman un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo dé 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; y cada ocurrencia de R6 ó R8 es independientemente R' , - COR', -C02 (alifático Ci_6) , -CON (R' ) 2, ó -S02R' , a condición que cuando Rz sea R3, entonces R3 esté unido al átomo de carbono del grupo carbonilo a través de un átomo diferente de oxigeno, preferentemente a través de un átomo de carbono. 2. El método de conformidad con la reivindicación 91, en donde la enfermedad, condición o trastorno participa en la activación o hiperactividad de canales de sodio dependientes del voltaje. 3. El método de conformidad con la reivindicación 92, en donde la enfermedad, condición o trastorno participa en la actividad o hiperactividad de canales de calcio dependientes del voltaje. 4. El método de conformidad con la reivindicación 91, en donde la enfermedad, condición o trastorno es dolor agudo, crónico, neuropático, o inflamatorio. 5. El método de conformidad con la reivindicación 91, en donde la enfermedad, condición o trastorno es dolor radicular, ciáticos, dolor de espalda, dolor de cabeza, o dolor de cuello. El método de conformidad con la reivindicación 91, en donde la enfermedad, condición o trastorno es dolor severo o intenso, dolor agudo, dolor post-quirúrgico, dolor de espalda o dolor causado por cáncer. Un método para inhibir la actividad de uno o varios de KaVl .1 , NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaVl.6, aVl .7 , NaV1.8, NaVl. ó CaV2.2 en: (a) un paciente; o (b) una muestra biológica; dicho método comprende la administración a dicho paciente o la puesta en contacto de dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Rz es -C(0)R3, -C(0)OR3, ó Rzl; Rzl es -C (0) N (R' ) 2, -SC2R' , ~S02NHR' , -NHS02R' , P (O) (0R' ) 2, -C (0)N (CN) R' , un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre 0, S ó N, o un piran-4-ona-ilo opcionalmente sustituido; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, o. un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático Ci-6, un anillo arilo de 5-6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de 3-7 miembros saturado o parcial insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, ó azufre; o bien R1 y R2, con untamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-8 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde R1, R2, o cualquier anillo formado por R1 y R2, conjuntamente están cada uno independientemente opcionalmente sustituidos en uno o varios átomos de carbono con 0-4 ocurrencias de -R5 y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -Rb; el anillo ? es un anillo arilo de 5-6 miembros o un anillo arilo bicíclico de 8-10 miembros, que tiene de 0 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de 3-7 miembros saturado o parcial insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, o azufre, opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 0-5 ocurrencias de -R7 y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R8; cada ocurrencia de R3, R4, R5 y R7 es independientemente Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-C6 en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02r COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02 , NRCONR, SO, S02, NRS02, SC2NR, RS02NR, O, S ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02 ó CN, a condición de que cuando Rz sea -OR3 , entonces Q-Rx esté unido al átomo de oxigeno a través de un átomo de carbono ; en donde cada ocurrencia de R se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático Ca_6 opcionalmente sustituido; y cada ocurrencia de R' se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-8, arilo C6-io, un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos de anillo, o en donde R y R' conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) están unidos, o dos ocurrencias de R' conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) están unidos, forman un anillo cicloalquilo, heterociclilc, arilo o heteroarilo de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; y cada ocurrencia de R6 ó R8 es independientemente R' , - COR', -C02 (alifático Ci_6) , -CON(R' )2, ó -S02R' , a condición que cuando R sea R3, entonces R3 esté unido al átomo de carbono del grupo carbonilo a través de un átomo diferente de oxigeno, preferentemente a través de un átomo de carbono . 98. El método de conformidad con la reivindicación 91 ó 97, en donde Rs es -C(0)R3. 99. El método de conformidad con la reivindicación 91 ó 97, en donde R es -C(0)OR3. 100. El método de conformidad con la reivindicación 91 ó 97, en donde Rz es Rzl. 101. El método de conformidad con la reivindicación 91 ó 97, en donde R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo eterociclilc de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre u oxigeno. 102. El método de conformidad con la reivindicación 101, en donde R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido seleccionado eircre : aa bb cc gg . hli jj en donde z es 0-4. 103. El método de conformidad con la reivindicación 102, en donde R1 y R2 con untamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo bb, dd, ee, ff ó gg . 104. El método de conformidad con la reivindicación 91 ó 97, en donde tanto RJ como R2 son un grupo alifático Ci_4 opcionalmente sustituido, en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático Ci- a están opcionalmente reemplazados con NR, O, (CO) 0, 0 (CO) , NR(CO), (CO)NR, S02(NR) ó (NR) S02. 105. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde uno de R1 o R2 es hidrógeno- y el otro de R1 ó R2 es un grupo alifático Ci-4 opcionalmente sustituido, en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático Ci_4 está (n) opcionalmente reemplazada (s) con NR, 0, (C0)0, 0(C0), NR(CO) , (CO)NR, S02 (NR) ó (NR) S02. 106. El método de conformidad con la reivindicación 104 ó 105, en donde los grupos R1 y R2 se seleccionan entre metilo, etilo, ciclopropilo, n-propilo, propenilo, ciclobutilo, (CO)OCH2CH3, (CH2)20CH3, CH2 (CO) 0CH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH (CH3) CH2CH3 ó t-butilo, o n-butilo. 107. El método de conformidad con la reivindicación 104 ó 106 en donde R1 y R2 son idénticos. 108. El método de conformidad con la reivindicación 91 ó 97, en donde uno de R1 ó R2 es hidrógeno y el otro de R1 y R2 es un anillo arilo de 5-6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre ó un anillo de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre. 109. El método de conformidad con la reivindicación 108, en donde uno de R1 ó R2 es hidrógeno y el otro de R1 ó R2 se selecciona entre: a b I u za zb. . El método de conformidad con la reivindicación 102 ó 109, en donde R6 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci- 6, arilo, arilalquilo (Cx-e) , -N(R')2, -CH2N (R' ) 2, -CH2OR' , -CH2SR' , ~ (CH2)2N(R' )2, -(CH2)2OR', - (CH2)2SR' , -COR', - CON(R' )2, ó -S(0)2N(R' )2. 111. El método de conformidad con la reivindicación 110, en donde R6 es independientemente H, Me, CF3, etilo, propilo, butilo, pentilo, CO (alquilo Ci_4) , -CONH2, COO (alquilo Ci~C4) , -CH2OH, -S02NH2, S02N(CH3)2, o fenilo opcionalmente sustituido. 112. El método de conformidad con la reivindicación '91 ó 97, en donde R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N02, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci-6, arilo, arilalquilo (Ci_g) , -N(R')2, CH2N(R')2, ORr , -CH20R' , SR' , -CH2SR' , COOR' , - RCOR' , - (C¾)2N(R')2, -(C¾)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2, Ó -S (0)2N (R' )2. 113. El método de conformidad con la reivindicación 112, en donde R4 es H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, N02, - COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 2OCH3, - C0NH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, S02N (CH3) 2, piperidinilo, piperizinilo, morfolino, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi C1-. , fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi . 114. El método de conformidad con la reivindicación 91 ó 97, en donde R3 es -CF2H, -CF3, -CHC12, -CHBr2, CH2CN, - CH2OR' , -CH2SR' , -CH2N(R')2, o bien como Q-Rx; en donde Q es una cadena alquilideno C2-C6 opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazadas por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRSO2NR, O, S, ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN, a condición que Q esté unido al átomo de carbono del grupo carbonilo a través de un átomo de carbono . 15. El método de conformidad con la reivindicación 114, en donde R3 es -CF2H, -CF3, -CHC12, -CHBr2, CH2C , - CH2OR' , -CH2SR' , -CH2N (R' ) 2 ó Q-Rx; en donde Q es un enlace y Rx es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifáticos C2-8, arilo C6-IOA un anillo heteroarilo que tiene 5-10 átomos de anillo o un anillo heterociclilo que tiene 3-10 átomos de anillo. 16. El método de conformidad con la reivindicación 91 ó 97, en donde R3 es hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci_6, arilo, arilalquilo (Ci_6) , -N (R7 )2, -CH2N (R' ) 2, -CH2OR' , -CH2SR' , - (CH2) 2N (Rf ) 2 , -(CH2)2ORí , -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2, ó -S (0)2N(R' )2. 17. El método de conformidad con la reivindicación 116 en donde R3 es H, Me, CF3, etilo, propilo, butilo, pentilo, CO (alquilo C1-C4) , -CON¾, -C00 (alquilo Cx-C4) , -CH2OH, -S02 H2, S02N (CH3) 2, o fenilo opcionalmente sustituido . 118. El método de conformidad con la reivindicación 91 ó 97, en donde el anillo A se selecciona entre anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirrolilo, piperidinilo, indolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirazolilo, benzopirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benztizolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, benzisoxazolilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, tienilo, benzotienilo, furanoilo, benzofuranoilo ó triazinilo, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido en un uno o varios átomos de carbono con y ocurrencias de -R7, y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R8, en donde y es 0-5. 119. El método de conformidad con la reivindicación 118, en donde el anillo A se selecciona entre fenilo, piperidilo, tiofenilo, indolilo, o pirrolidinilo, en donde el anillo A tiene 0-2 ocurrencias de -R7 o 0-1 ocurrencias de -R8 en un átomo de nitrógeno substituible. 120. El método de conformidad con la reivindicación 119, en donde el anillo A es fenilo, piperidilo, o pirrolidinilo . 121. El método de conformidad con la reivindicación 118, en donde el anillo A se selecciona entre: b c d en donde y es 0-5. 122. El método de conformidad con la reivindicación 118, en donde y es 0-2. 123. El método de conformidad con la reivindicación 122, en donde y es 0 y el anillo A está insustituido . 124. El método de conformidad con la reivindicación 118, en donde cada R7 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, O2, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-6 , arilo, arilalquilo (Ci_6) -N(R')2, -CH2N(R')2, OR' , -CH2OR' , SR' , -CH2SR' , COOR' , -NRCOR' , - (CH2)2N(R' )2, - (C¾) 2OR' , - (CH2)2SR' , -COR', -CON (R' )2, ó -S (0)2N (R' )2. 125. El método de conformidad con la reivindicación 124, en donde cada R7 es independientemente H, Cl, Br, F, CF3 Me, Et, CN, N02, COOH, NH2, -N(CH3)2, -N (Et) 2, - N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, - NHCOCH3, -S02NH2, S02N(CH3)2, piperidinilo, piperazinilo , morfolino, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi Ci_4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. 126. El método de conformidad con la reivindicación 125, en donde cada R8 se selecciona independientemente entre hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci_6, arilo, arilalquilo (Ci_ 6) , -N(R' )2, -CH2N(R')2, -CH2OR', -CH2SR' , - (CH2) 2N (R' ) 2, - (CH2)2OR' , - :CH2) 2SR' , -COR', -CON (R' ) 2, ó -S (0) 2N (R' ) 2. 127. El método de conformidad con la reivindicación 126, en donde cada R8 es independientemente H, Me, CF3, etilo, propilo, butilo, pentilo, C0 (alquilo Ci_6) , C0NH2, -C00 (alquilo Ci-6) , -CH20H, -S02N¾, S02N(CH3)2, o bien fenilo opcionalmente sustituido. 128. Un compuesto que tiene la fórmula IC: IC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Rsl es halo, ci ano, -S02R' , -S02NHR' , -NHS02R' , -P(0) (OR' )Zr -C(0)N(CN)R' , un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre 0, S ó N, o un piran- 4-ona-ilo opcionalmente sustituido; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático Ci-6, un anillo arilo de 5-6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre, un anillo de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno, o azufre; o bien R y R", conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R1, o cualquier anillo formado por R1 y R2 conjuntamente están cada uno independientemente opcionalmente sustituidos en uno o varios átomos de carbono con 0-4 ocurrencias de -R5, y en uno o varios de nitrógeno sustituibles con -R6; el anillo A es un anillo arilo de 5-69 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre o un anillo de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre, opcionalmente sustituido en uno o varios átomos de carbono con 1-5 ocurrencias de -R7 y en uno o varios átomos de nitrógeno sustituibles con -R8; cada ocurrencia de R3, R4, R5 y R7 es independientemente Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena alquilideno Ci-C3 en donde hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente reemplazados por CO, C02, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, MRCO, NRC02, NRCONR, SO, S02, NRS02, S02NR, NRS02NR, 0, S, ó NR; y cada ocurrencia de Rx se selecciona independientemente entre R' , halógeno, N02, ó CN; en donde cada ocurrencia de R se selecciona independientemente entre hidrógeno y un grupo alifático Ci-6 opcionalmente sustituido; y cada ocurrencia de R' se selecciona independientemente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático Ci-e, arilo ??-??, un anillo heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos de anillo o un anillo heterociclilo que tiene de 3 a 10 átomos de anillo, o en donde R y R' conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) están unidos, o dos ocurrencias de R' conjuntamente con el (los) átomo (s) al cual (a los cuales) están unidos forman un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxigeno o azufre; y cada ocurrencia de Rs ó R8 es, independientemente R' , - COR', -C02 (alifático Ci_6) , -CON (R' ) 2, ó -S02R' ; a condición que: a) cuando Rzl es tetrazolilo, R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido, R4 es hidrógeno, entonces el anillo ? no es 1- pirrolidinilo, insustituido, 1-piperidilo, N- morfolinilo, 1-azepanilo, ni fenilo; b) cuando Rzl es -P(0) (OR')2 y R' es alifático Ci_ , R1 y R2 son ambos hidrógeno y R4 es hidrógeno, metilo, aniño, -OCH2OH, entonces el anillo A es 1- [ (2- fluorofenil) metil] -IH-pirazolo [3, 4-b] piridin-3-il ni fenilo sustituido; c) cuando Rzl es -S02NHR' y R' es hidrógeno, R1 y R2 son ambos hidrógeno, R4 es amino, entonces el anillo A no es N-morfolino . 129. El compuesto de conformidad con la reivindicación 128, en donde Rzl es -S02R' , -S02NHR' , ó -NHS02R' - 130. El compuesto de conformidad con la reivindicación 128, en donde Rzl es -P(O) (0R')2. 131. El compuesto de conformidad con la reivindicación 128, en donde Rzl es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre 0, S, ó N. 132. El compuesto de conformidad con la reivindicación 131, en donde Rzl es un anillo oxazolilo, triazolilo, tiofenilo, furanilo o tetrazolilo opcionalmente sustituido . 133. El compuesto de conformidad con la reivindicación 128, en donde Rzl es un piran-4-ona-ilo opcionalmente sustituido . 134. El compuesto de conformidad con la reivindicación 128, en donde Rzl es -C(0)N(CN)R' . 135. El compuesto de conformidad con la reivindicación 128, que tiene la fórmula IIC: en donde y e 0-5; Rzl es halo, -S02Rf , -S02NHR' , -NHS02R' , -P(0) (OR')2/ - C (0) N (CN) R' , o un anillo opcionalmente sustituido seleccionado entre : z-a z-b z-c z«d z-e s-f, 136. El compuesto de conformidad con la reivindicación 135, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre un anillo arilo de 5 ó 6 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, ó S ; un anillo de 3-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, ó S ; o un grupo alifático C1- opcionalmente sustituido en donde una o varias unidades metileno en el grupo alifático Ci_4 están opcionalmente reemplazadas por NR, O, (CO)O, 0 (CO) , NR(CO) , (CO)NR, S02 (NR) ó (NR) S02. 137. El compuesto de conformidad con la reivindicación 136, en donde R1 y R2 son, cada uno independientemente, metilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo, n- propilo, propenilo, ciclobutilo, (CO)OCH2CH3, (CH2)2OCH3, CH2 (CO) OCH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH ( CH3 ) CH2CH3 , ó t-butilo, ó n-butilo. 138. El compuesto de conformidad con la reivindicación 137, en donde R4 es, independientemente, hidrógeno, halógeno, CN, 02, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo Ci_6, arilo, arilalquilo (Ci_ 6) , -N(R')2, -CH2N (R' ) 2, OR' , -CH2OR' , SR' , -CH2SR' , COOR' , -NRCOR', - (CH2) 2N (R' )2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', - COR', -CON(R')2, S02R' , ó -S (O) 2N (R ) 2. 139. El compuesto de conformidad con la reivindicación 138, en donde R4 es H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, N02f -COOH, NH2, -N(CH3)2/ ~N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, - CO (alquilo Ca-C4) , -C0NH2, -COOCH3, -OH, -CH20H, NHCOCH3, -S02 (alquilo C1-C4) , -S02NK2, S02N(CH3)2, piperidinilo, piperizinilo, morfolino, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi C1-4 , fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. 140. El compuesto de conformidad con la reivindicación 135, en donde R7 es Cl, Br, F, CF3, OCF3, Me, Et, propilo, n-butilo, t-butilo, CN, N02, -COOH, NH2, - N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (C¾) 20CH3, -CO (alquilo Ci- C4) , -C0NH2, C0N(CH3)2, -COOCH3, -OH, -SCH3, -CH20H, - NHCOCH3, -S02 (alquilo C1-C4) , -S02NH2, -S02N(CH3)2, piperidinilo, piperizinilo, morfolino o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alcoxi C1-4, fenilo, feniloxi, bencilo o benciloxi. 141. El compuesto de conformidad con la reivindicación 135, que tiene la fórmula IIIC: fflC en donde Rzl es -S02R' , -NHS02R' , -C (O) N (CN) R' , o un anillo opcionalmente sustituido seleccionado entre: z-dd z-ee z-íf 142. El compuesto de conformidad con la reivindicación 141, en donde R1 y R2 son idénticos, y son ambos metilo o etilo, o bien, R1 y R2 conjuntamente forman 1- piperidilo, 1-piperazilo, ó 1-pirrolidinilo . 143. Un compuesto seleccionado a partir de la Tabla 2. 144. Una composición que comprenden un compuesto de conformidad con la reivindicación 128 ó 142, y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable . 145. La composición de conformidad con la reivindicación 144, que comprende además un agente terapéutico.
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